JP2603324B2 - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物 - Google Patents

抗高コレステロール血性テトラゾール化合物

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JP2603324B2 JP63502491A JP50249188A JP2603324B2 JP 2603324 B2 JP2603324 B2 JP 2603324B2 JP 63502491 A JP63502491 A JP 63502491A JP 50249188 A JP50249188 A JP 50249188A JP 2603324 B2 JP2603324 B2 JP 2603324B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
補酵素Ａ（HMG-CoA）レダクターゼの有効阻害物質であ
り、従って高コレステロール血症、高リポタンパク血症
及びアテローム硬化症の治療または予防に有用である新
規テトラゾール化合物を提供する。本発明はまた該テト
ラゾール化合物を製造する新規方法およびそれらの製造
における一定の中間体を提供する。
2.開示の陳述 エンドー（A.Endo）ほかによりジャーナル・オブ・ア
ンチバイオチックス（Journal of Antibiotics），29,1
346〜1348（1976）に開示された天然発酵生成物、、コ
ンパクチン（Compactin）（Ｒ＝Ｈ）、およびアルバー
ツ（A.W.Alberts）ほかによりプロシーディングズ・オ
ブ・ザ・ナシヨナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Proc.Natl.Acad.Sci）U.S.A.,77,3957（1980）に開示
されたメビノリン（Mevinolin）（Ｒ＝CH3）は、ヒトを
含む哺乳動物中のコレステロール合成調整の律速酵素お
よび自然点である酵素HMG−CoAレダクターゼの阻害によ
りコレステロール生成物を制限する非常に活性な抗高コ
レステロール血剤である。コンパクチン（Ｒ＝Ｈ）およ
びメビノリン〔Ｒ＝CH3；またロバスタチン（lovastati
n）として知られる〕は次に示す構造： を有する。
高コレステロール血症の治療に有用な多くの構造的に
関連する合成化合物もまた特許および他の刊行物中に開
示された。最も密接に関連する合成技術は次のとおりで
ある： ミスチュイ（S.Mistui）ほかに対し1980年４月15日に
発行された米国特許第4,198,425号には高脂質血症の治
療に有用な、一般式、 （式中、Ａは直接結合、メチレン、エチレン、トリメ
チレンまたはビニレン基を表わし、R3、R4およびR5は種
々の置換基を表わす） を有する新規メバロノクラトン誘導体が開示されてい
る。
1981年３月４日に公表された欧州特許出願 EP-24,34
8号には構造、 〔式中、ＡはＨまたはメチルであり、Ｅは直接結合、−
CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−または−CH＝CH−であ
り、 R1、R2およびR3はそれぞれ種々の置換基を表わす〕 を有する新規低コレステロール血および低脂肪血性化合
物並びにラクトン環の加水分解開裂から生ずる相当する
ジヒドロキシ酸が開示されている。
ウィラード（A.K.Willard）ほかに対する1983年３月
１日に発行された米国特許第4,375,475号には前記EP24,
348号特許出願と実質的に同様の構造が開示され、それ
に一致する。
1983年１月５日に公表された欧州特許出願EP-68,038
号には構造、 を有する分割されたトランス鏡像体、および相当するジ
ヒドロキシ酸またはその薬学的に許容される塩、その製
造法およびそれらの薬学的組成物が開示され、特許請求
されている。
1984年６月７日に公表された国際特許出願W084/02131
号には構造、 〔式中、 ＲおよびR0の１つは であり、他は一級または二級のC1-6アルキル、C3-6シク
ロアルキルあるいはフェニル−(CH2)n−であり； Ｘは−(CH2)n−または−CH＝CH− であり； ｎは０、１、２または３であり； Ｚは であり； R4、R5、R5aおよびR6は種々の置換基を表わす〕 を有するメバロノラクトンの類似体が記載されている。
1984年８月２日に公表された国際特許出願WO 84/0290
3号には構造 〔式中、 Ｘは−(CH2)n−， であり； ｎは０、１、２または３であり、ｑはともに０である
かまたは１つが０であり他が１であり、 である〕 を有するメバロノラクトン類似体が記載されている。
1985年５月22日に公表された欧州特許出願EP-142,146
号には構造、 〔式中、Ｅは−CH2−CH2−、−CH＝CH−または−(C
H2)3−であり、Ｚは （式中、点線は０、１または２個の二重結合の存在が可
能な二重結合を表わす） である〕 を有するメビノリン様抗高コレステロール血剤のオキソ
類似体が開示されている。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、28、347〜358（1985）中にストッカー
（G.E.Stokker）ほかが一連の５−置換3,5−ジヒドロキ
シペンタン酸およびそれらの誘導体の製造および試験を
報告している。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、29、159〜169（1986）にホフマン（W.F.H
offman）ほかは一連の７−（置換アリール）−3,5−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン（ヘプタン）酸およびそれら
のラクトン誘導体の製造および試験を開示している。報
告された系列中の好ましい化合物の１つは構造、 を有する。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、29、170〜181（1986）中にストッカー
（G.E.Stokker）ほかは一連の７−〔3,5−二置換（1,
1′−ビフェニル）−２−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸およびそれらのラクトン類の合成を報告
している。この論文に報告された２つの好ましい化合物
は構造、 を有する。
ウェレイング（J.R.Wareing）に対する1986年９月23
日に発行された米国特許第4,613,610号には高リポタン
パク血症およびアテローム硬化症の治療に有用な、一般
式、 （式中、Ｘは−(CH2)n，−CH＝CH−，−CH＝−CH−CH2
−または−CH2−CH−＝CH−であり、ｎは0,1,2または３
であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびＺは種々の
置換基を表わす〕 を有するメバロノラクテンのピラゾール類似体およびそ
の誘導体が記載されている。
前記特許および論文のいずれにも本発明の化合物を製
造する可能性を開始または示唆していない。
本化合物中にテトラゾール部分を結合する特有の構造
特徴は前記技術とは実質的に異なるけれども、有効なNM
G−CoA活性を示す。
発明の概要 本発明は式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6、tet、ｎ並びに
Ａは後記のとおりである） を有する新規化合物を提供し、それは酵素３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（HMG−CoA）レダク
ターゼの有効阻害物質であり、高コレステロール血症、
高リポタンパク血症およびアテローム硬化症の治療に有
用である。本発明はまた有用な中間体およびそれらの製
法、並びに式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
発明の説明 本発明は酵素HMG−CoAレダクターゼの阻害物質であ
り、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および
アテローム硬化症の治療に有用であり、式、 （式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； tetは であり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； Ａは であり； R7は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）ア
ルキルまたは（２−メトキシエトキシ）メチルであり； Ｘは−OHまたは＝０であり、 R8は水素、加水分解可能なエステル基または非毒性の
薬学的に許容される塩を形成するカチオンである〕 を有する新規テトラゾール化合物を提供する。
本発明はまた式Ｉの化合物を製造する方法および式Ｉ
の化合物の製造における中間体を提供する。
こゝにおよび請求の範囲に用いた「C1-4アルキル」、
C1-6アルキル」および「C1-4アルコキシ」という語は
（特に別記しないかぎり）非枝分れまたは枝分れ鎖のア
ルキルまたはアルコキシ基例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシルなどを表わす。好ましくはこれら
の基は１〜４個の炭素原子を含み、最も好ましくはそれ
らは１個または２個の炭素原子を含む。こゝにおよび請
求の範囲に用いた置換基「C1-4アルコキシ（低級）アル
キル」中の「（低級）アルキル」という語は１〜４個の
炭素原子を含む非枝分れまたは枝分れ鎖アルキル基を表
わし、好ましくは２個の炭素原子を含む。個々の場合に
特に示さなければ、こゝにおよび請求の範囲を用いた
「ハロゲン」という語には塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素が包含されるものとし、こゝにおよび請求の範囲中
に用いた「ハロゲン化物」という語には、塩化物、臭化
物およびヨウ化物アニオンが包含されるものとする。こ
ゝにおよび請求の範囲中に用いた「非毒性の薬学的に許
容される塩を形成するカチオン」という語には非毒性の
アルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム、アンモニウム塩、並びに非毒性
アミン例えばトリアルキルアミン、ジベンジルアミン、
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
およびカルボン酸の塩の形成に使用された他のアミンと
の塩が包含されるものとする。特に示さなければ、こゝ
におよび請求の範囲中に用いた「加水分解性エステル
基」という語には生理学的に許容され、生理学的条件下
に加水分解できるエステル基例えばC1-6アルキル、フェ
ニルメチルおよびピバロイルオキシメチルが包含される
ものとする。
式Ｉの化合物において、二重結合はすべて、こゝにお
よび請求の範囲中に用いた構造式中に示されるようにト
ランス配置、すなわち（Ｅ）、にあるものとする。
本発明の化合物が１つまたは２つの不斉炭素原子を有
することができるので、本発明にはこゝにおよび請求の
範囲中に記載される式Ｉの化合物の可能な鏡像体および
ジアステレオマー形態のすべてが包含される。不斉の２
つの中心を含む式Ｉの化合物はRR、RS、SRおよびSS鏡像
体として示される４つの可能な立体異性体を生ずること
ができ、４鏡像体はすべて本発明の範囲内にあると考え
られる。殊に、３および５−位にヒドロキシ基をもつ２
つの不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は、（3R、5
S）、（3S、5R）、（3R、5R）および（3S、5S）立体異
性体として示される４つの可能な立体異性体を生ずるこ
とができる。こゝにおよび請求の範囲中に用いた
「（±）−エリトロ」という語には（3R、5S）および
（3S、5R）鏡像体の混合物が包含されるものとし、
「（±）−トレオ」という語には（3R、5R）および（3
S、5S）鏡像体の混合物が包含されるものとする。単一
呼称例えば（3R、5S）の使用にはおゝむね１つの立体異
性体が包含されるものとする。式Ｉの化合物のラクトン
形態はまた、４および６−位における２つの不斉炭素原
子を有し、生ずる４立体異性体は（4R、6S）、（4S、6
R）、（4R、6R）および（4S、6S）立体異性体として示
すことができる。こゝにおよび請求の範囲中に用いた
「トランス」ラクトンという語には（4R、6S）および
（4S、6R）鏡像体の混合物が包含されるものとし、「シ
ス」ラクトンという語には（4R、6R）および（4S、6S）
鏡像体の混合物が包含されるものとする。異性体の混合
物は本質的に知られた方法、例えば分別結晶、吸着クロ
マトグラフィーまたは他の適当な分離法により個々の異
性体に分離することができる。生ずるラセミ化合物は適
当な塩形成基の導入後常法で、例えば光学活性塩形成剤
とのジアステレオマー塩の混合物を形成し、混合物をジ
アステレオマーに分離し、分離した塩を遊離化合物に転
化することにより鏡像体に分離することができる。可能
な鏡像体形態はまたキラル高圧液体クロマトグラフィー
カラムによる分別により分離することができる。
式Ｉの化合物の（＋）異性体の製造を望むならば、本
発明の合成（±）異性体を当業者によく知られた分割法
により分割することができる。この一般クラスの化合物
における分割操作の例としてウィラード（A.K.Willar
d）ほかに対する1983年３月１日発行の米国特許第4,37
5,475号には過剰のｄ−（＋）−α−メチルベンジルア
ミン（またはｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン）
によるラセミ（±）トランスラクトンの分割、生じた２
ジアステレオマーアミンの分離および相当する例えばナ
トリウム塩への加水分解が記載されている。生じた塩は
次いで常法により相当する酸、エステルおよびラクトン
に転化することができる。好ましくは、式Ｉの化合物の
光学活性鏡像体を立体選択性合成操作により製造するこ
とができ、その若干がこゝに記載される。光学活性試薬
をこゝに記載される適当な中間体と組合せて用いると式
Ｉの化合物の所望の鏡像体が生ずる。
式Ｉの化合物が主に元素分析により確認されるように
種々の量の溶媒を含むことが明らかであるので、本発明
は式Ｉの化合物の溶媒和物を包含するものとする。若干
の場合に、生成物が実際の溶媒和物であることができる
と思われるが、他の場合に生成物は単に付着溶媒を保持
し、または溶媒和物と若干の付着溶媒との混合物である
ことができる。好ましくは溶媒和物が水であり、最も好
ましくは１〜３モルの水である。下記実施例は分析に合
せた溶媒の量が示され、融点は特に示さなければ溶媒和
生成物の融点である。
式Ｉの化合物中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立
に、好ましくは水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC
1-4アルコキシである。より好ましくはR1およびR4は水
素であってR2、R3、R5およびR6は独立に水素、フルオ
ロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、最も好まし
くはR1およびR4は水素であってR2、R3、R5およびR6は独
立に水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで
ある。ｎが０、１または２であることが好ましく、より
好ましくはｎは１である。好ましくはtetは1H−テトラ
ゾール−５−イルまたは１−置換−1H−テトラゾール−
５−イルである。より好ましくはtetは１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル、１−エチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル、１−メチルエチル−1H−テトラゾール
−５−イルまたは１−（２−メトキシエトキシ）メチル
−1H−テトラゾール−５−イルであり、最も好ましくは
tetは１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルであ
る。Ｘが−OHまたは＝０であることが好ましく、最も好
ましくはＸは−OHである。好ましくはR8は水素、C1-6ア
ルキルまたは薬学的に許容されるカチオンである。最も
好ましくは、R8は薬学的に許容されるカチオン、殊にナ
トリウムまたはカリウムである。
Ａがヒドロキシ基をもつ２つの不斉炭素原子を含む式
Ｉの化合物中、エリトロ異性体が好ましく、（3R、5S）
異性体が最も好ましい。Ａがラクトン形態中に２つの不
斉炭素原子を含む式Ｉの化合物においてトランス異性体
が好ましく、（4R、6S）異性体が最も好ましい。
式Ｉの化合物は種々の操作により、好ましくは式IIa
またはIIb 〔式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり；
R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキル、
（２−メトキシエトキシ）メチル、またはR7a（R7aはト
リフェニルメチルである） である〕 の化合物から出発して製造することができる。
式IIaおよびIIbの化合物は、適宜置換されたベンゾフ
ェノンIIIから、反応式図１に示されるように四置換オ
レフィンIVへのアルドール縮合、およびテトラゾールエ
ステルＶへの転化次いでテトラゾール部分のアルキル化
並びに化合物VIおよびVII中のエステル基の還元とその
後生じたアルコールVIIIおよびIXの酸化により製造する
ことができる。
反応図式Ｉ中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前
記のとおりである。式IIIの、適宜置換されたベンゾフ
ェノンはルイス酸により触媒された置換フェニルの一般
的な、よく知られたフリーデル・クラフツ反応により、
例えば四塩化炭素中で塩化アルミニウムで約０℃で製造
することができる。非常に多くのベンゾフェノン類が知
られ、それらの製造は技術的に記載され、他の多くが市
販されている。例えば、式IIIの多くの出発物質はオラ
ー（G.01ah）により「フリーデル・クラフツおよび関連
反応（Friedel-Crafts and Related Reactions）」;vo
l.3、パート１および２、インターサイエンス・パブリ
ッシャーズ（Interscience Publishers,New York）、19
64およびその中の参照文献中に記載されている。フリー
デル・クラフツ反応はベンゾフェノン類の混合物を生ず
ることができ、そのように製造されれば混合物を公知の
常法により分離することができる。
式IIIの適当なベンゾフェノンを氷酢酸および有機溶
媒例えばベンゼンまたはトルエンを含む溶媒混合物中で
触媒、好ましくはβ−アラニンの存在下に、シアノ酢酸
エチルで処理することができる。反応を溶媒の還流温度
で進行させ、生ずる水をディーン・スターク（Dean-Sta
rk）トラップまたは類似の装置で、四置換オレフィンIV
の生成が実質的に終るまで共沸点に除去する。次いで化
合物IV中のニトリル基を、アジドトリブチルスタンナン
との反応を無溶媒または不活性有機溶媒例えばベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン中溶媒の還流温度で行なう
ことにより、化合物Ｖの複素環テトラゾール部分に転化
させる。
式Ｖの1H−テトラゾール化合物を次に、当業者によく
知られた方法により、種々のアルキル化剤でアルキル化
することができる。従って、式Ｖの1H−テトラゾールを
非反応性溶媒例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テルおよびN,N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの
混合物中、−30℃〜約50℃の温度で強塩基例えば水素化
ナトリウム次いでアルキル化剤例えばヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、ブロモトリフェニルメタンなどで、または
イソブチレンで強酸例えば硫酸の存在下に処理すること
ができる。温度は臨界的でなく、通常、用いるアルキル
化剤による。この非特異的アルキル化生成物はアルキル
化生成物の異性体混合物を生じ、それを常法例えば結晶
化またはクロマトグラフィーにより分離して所望の１−
置換テトラゾール化合物VIおよび２−置換テトラゾール
化合物VIIを得ることができる。
使用される反応条件と特異的アルキル化剤との組合せ
が主に１つの異性体を生成できることは当業者により認
められよう。例えば、R1およびR4がパラーフルオロであ
り、R2、R3、R5およびR6が水素である式Ｖの化合物のと
き、化合物Ｖをイソブチレンでアルキル化すると、実施
例32に示されるように、主に２−異性体テトラゾールを
生ずる。あるいは、アルキル化反応の条件を変えて、所
望のテトラゾールVIおよびVIIを約1:1〜約5:1の種々の
比で生成させることができる。R7が水素である式Ｉの化
合物の製造を望むときに、保護基例えばトリフェニルメ
チルを有する化合物Ｖをアルキル化することが好まし
い。この場合に、実施例106に示されるように、化合物V
IIの２−異性体が主に生成される。後に、保護基を除去
するとR7が水素である式Ｉの化合物が得られる。従っ
て、アルキル化生成物VIおよびVIIの相対量が用いる反
応条件および試薬により影響されることができることは
当業者に明らかであろう。
式VIおよびVIIのテトラゾールエステルは次いで、混
合物として一緒に、または好ましくは標準的技術による
分離後個々に、一連の公知の反応によりそれぞれアルコ
ールVIIIおよびIXに転化することができる。１反応経路
によれば、式VIの化合物を初めに常法例えば塩基加水分
解、すなわち水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水
酸化ナトリウムにより、加水分解される。生じた酸（す
なわち実施例４）は次いで塩化メチレン中で還流温度
で、試薬例えば塩化オキサリルと反応させることにより
アシルクロリドに転化され（実施例6A）、生じたアシル
クロリドを還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチ
ウムでテトラヒドロフラン中で−78℃で還元すると式VI
IIのアルコールが生ずる。式IXのアルコールは、エステ
ルVIのアルコールVIIIへの転化に用いたと類似の一連の
反応により式VIIのエステルから製造することができ
る。あるいは、そしてより好ましくは、アルコールVIII
およびIXは、相当するエステルVIおよびVIIから一段階
で、還元剤例えば水素化ジイソブチルリチウムで非還元
性不活性溶媒例えば塩化メチレン中で、低温好ましくは
約−78℃で還元することにより製造することができる。
式VIIIおよびIXのアリルアルコールの混合物は普通の
酸化剤例えばクロロクロム酸ピリジニウムにより非反応
性溶媒好ましくは塩化メチレン中で室温で容易に酸化す
ることができる。より好ましくは、分離された式VIIIお
よびIXのアリルアルコールを個々に、同様に酸化して式
IIaおよびIIbの相当するアリルアルデヒドを生成するこ
とができる。
式Ｉの化合物は式IIaまたはIIbの化合物から、数種の
新規中間体を経由する種々の代替反応図式により製造す
ることができる。ｎが０、１または２である式Ｉの化合
物の製造が必然的に３つの新規アルデヒド中間体を包含
することは当業者により理解されよう。従って、ｎ＝０
である式Ｉの化合物の製造を望むならば、式IIaまたはI
Ibの化合物はこゝに記載されるように適当なアニオンア
ルキル化が行われる。しかし、ｎ＝１または２の式Ｉの
化合物の製造を望むならば、反応図式２および３にそれ
ぞれ示されるように、１−異性体に対する必要な新規な
同属アルデヒドＸおよびXI並びに２−異性体に対するア
ルデヒドXIIおよびXIIIを製造するためにウィツチヒ（W
ittig）反応が行なわれる。
反応図式２および３中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およ
びR7は前記のとおりであり、R7またはR7a（R7aはトリフ
ェニルメチルである）であることができる。例えば反応
図式２において、式IIaのアリルアルデヒドを非反応性
溶媒例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
1,2−ジメトキシエタンなどの中でトリフェニルホスホ
ラニリデンアセトアルデヒドで処理することができる。
反応の温度は臨界的ではなく、室温から溶媒の還流温度
までで行なうことができる。便宜上、反応を還流温度で
行なうことが好ましい。反応条件および式IIaの化合物
の当量当りに用いるトリフェニルホスホラニリデンアセ
トアルデヒドの当量数が臨界的であることは当業者によ
り理解され認められよう。単に１当量または１当量より
わずかに多いウィッチヒ試薬を用いてしかし反応条件例
えば時間、温度、添加法などが注意深く制御されなけれ
ばジエンアルデヒドＸおよびトリエンアルデヒドXIの混
合物を生ずることができる。アルデヒドＸおよびXIの割
合はもちろん反応条件による。記載される特定実施例、
実施例８、において一般式IIaの相当するアルデヒドか
ら約9:1の一般式ＸおよびXIのアルデヒドが生じた。ま
たウィッチヒ反応を用いて、ウィッチヒ試薬１当量未満
を用いて主にジエンアルデヒドＸを生成させることによ
り化合物の選択性反応および分離を容易にすることがで
きる 例えば、実施例69に記載されるように、半当量の
ウィッチヒ試薬の使用が所望のジエンアルデヒドＸおよ
び未反応アルデヒドIIaが得られ、次にそれを一層容易
に分離することができた。好ましくは、反応は例えば実
施例77に記載されるように、制御反応条件下に約１当量
のウィッチヒ試薬で行ない、検出可能量（NMRによる）
の同族トリエンアルデヒド生成することなく所望のジエ
ンアルデヒドＸを生成させる。しかし、式XIのトリエン
アルデヒドの製造を望むならば、式IIaのアルデヒドの
反応は少なくとも２当量のウィッチヒ試薬で行なうか、
あるいはジエンアルデヒドＸをさらに当量のウィッチヒ
試薬と反応させて式XIのトリエンアルデヒドを生成させ
る。従って、ｎが１または２である所望の同族体アルデ
ヒドＸおよびXIの製造をそれぞれ適当な量のウィッチヒ
試薬および反応条件を用いて望むように制御できること
は当業者により容易に理解されることができる。
式IIbのアルデヒドの相当する同族体、式XIIのジエン
アルデヒドおよび式XIIIのトリエンアルデヒドへの転化
は、反応図式３に示されるように、式ＸおよびXIのアル
デヒドの製造に記載したと同様の操作により行なうこと
ができる。反応図式２および３のビニル系アルデヒドの
若干が容易かつ便宜に分離され、他は一層困難であるこ
とが理解されよう。アルデヒドがここに使用されるクロ
マトグラフィー系により分離困難であった特定の場合
に、アルデヒド例えばアルデヒドＸおよびXIの混合物を
次の段階に用い、そこでジエンおよびトリエン化合物の
分離および確認をクロマトグラフィーまたは他の普通の
技術により一層容易に行なうことができる。
Ｘが−OHである式Ｉの化合物は式IIa、IIb、Ｘ、XI、
XIIまたはXIIIの化合物から反応図式４に示される一般
反応経路により製造することができる。論議のために、
反応図式２および３のすべてのアルデヒドが１つの式に
組合わされ、式XIV（式中、ｎは０、１または２であ
り、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりであ
る）の化合物として示される。
反応図式４において、R9が加水分解性エステル基例え
ばメチル、エチルおよびｔ−ブチルエステルである式XV
の終りから２番目の中間体は式XIVの相当するアルデヒ
ドから、例えば実施例10および90に記載されるように、
その場に生じたアセト酢酸エステルのジアニオンとの反
応により製造することができる。反応は不活性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン中で−78℃〜約０℃、好まし
くは約−78〜−40℃の低温で、反応が実質的に終るまで
行なうことができる。式XVの化合物が式XIVのアルデヒ
ドの混合物から製造されたならば、式XVの、殊にｎが１
および２である化合物の分離を、この段階で常法により
有利に分離および単離することがでる。
式XVのケトンエステルは、よく知られた還元剤例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルボラン、ジボラン、
アンモニアボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリジン
ボラン、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、また
はカルボン酸エステル基を還元または加水分解しない他
の類似の還元剤によるケトン基の還元により式Iaのジヒ
ドロキシエステルに還元することができる。好ましくは
還元は、式Ｉの化合物の好ましいエリトロ異性体の生成
を最大化するために二段階立体特異的還元により立体特
異的に行なわれる。式XVの化合物の立体特異的還元は三
置換アルキルボラン好ましくはトリエチレンボラン、あ
るいはアルコキシジアルキルボラン好ましくはメトキシ
ジエチルボランまたはエトキシジエチルボラン〔テトラ
ヘドロン・レターズ（Ttoprahedron Letters）、28、15
5（1987）〕で、約−70℃ないし約室温の温度で行なわ
れる。生じた錯体は次いで、水素化ホウ素ナトリウム
で、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタン、好ましくは
テトラヒドロフラン中で約−50〜約−78℃の温度で還元
される。還元は次にメタノールの添加により終えられ
る。立体特異的還元から生じた式Iaの化合物のエリトロ
配置にヒドロキシ基をもつ２つの不斉炭素原子を含有す
る。従って、ここに用いた条件下のケトン基の還元は主
に式Iaの化合物のエリトロ異性体および少量の、好まし
さの少ないトレオ異性体を生ずる。生じたエリトロート
レオ異性体の比は、用いた特定化合物および用いた反応
条件により変動する。通常、この比は約9:1〜9.8:0.2で
ある。しかし、非特異的還元の使用は通常、異性体の1:
1混合物を生ずる。しかし、異性体の混合物を分離し、
常法により精製し、次いで当業者によく知られた常法で
一般式Ｉの化合物に転化することができる。
Ｘが−OHであり、R8が水素（IC）、加水分解性エステ
ル（Ia）または非毒性の薬学的に許容される塩を形成す
るカチオン（Ib）であるとＡが規定されおよびＡがラク
トンの形態（Id）にある式Ｉの化合物は反応図式５に示
されるように製造され、望むならば相互転化させること
ができる。
反応図式５ 反応図式５において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、tet
およびｎは前記のとおりであり、R9は加水分解性エステ
ル基であり、M はカチオンである。式Iaの化合物から
の式Ibの化合物の製造は、好ましくは塩基例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムによ
る塩基加水分解により、有機溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、エタノールおよびメタノール中で０〜約50℃の温
度で行なわれる。カチオンの形態は通常、使用される水
酸化物の相当するカチオンにより決定される。しかし、
望むならばカチオンをイオン交換樹脂による処理により
他のカチオンに交換することができる。
式Icの化合物は普通のラクトン化法により、例えば酸
を不活性有機溶媒例えばベンゼン、トルエンおよびキシ
レン中で加熱し、生ずる水を共沸的に除去することによ
り、または不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼン、
ジエチルエーテルまたは塩化メチレン中で式Icの化合物
を乾燥剤例えばNa2SO4,MgSO4またはモレキュラーシーブ
の存在下に酸例えばｐ−トルエンスルホン酸で処理する
ことにより式Idの相当するラクトンに還元することがで
きる。好ましくは、ラクトン化はカルボキシル基を実施
例に記載されるようにカルボジイミドで、不活性溶媒例
えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは塩化メチレン
または酢酸エチル中で、約室温で活性化することにより
行ない式Idのラクトンを生成させる。ヒドロキシ基をも
つ２つの炭素原子の相対立体化学配置が式Icにおいてエ
リトロとして達成されればラクトン化は式Idの好ましい
トランスラクトンを生じ、そうでないとラクトン化はト
ランスおよびシスラクトンの混合物を生ずる。
生じた式Idのラクトンは、望むならば塩基または酸で
加水分解してそれぞれ式Idまたは式Icの化合物を生成さ
せることができ、あるいはラクトンをアルコールの存在
下に加水分解して式Iaの化合物を生成させることができ
る。
置換基Ａの規定中、Ｘが＝Ｏである式Ｉの化合物は反
応図式６に示されるように式XIVの適当なアルデヒドと
式XVIのホスホナート化合物との反応により生成させる
ことができる。
反応図式６において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、tet
およびｎは前記のとおりであり、R9は加水分解性エステ
ル基である。式Iaの化合物の製造は反応図式６に示され
るように、不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、塩化
メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど中
で、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で、適
当な有機塩基の存在下に行なうことができる。適当な有
機塩基には第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、1,4−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（〔DABCO」）、1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（「DB
U〕）、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン
（「DBN」）などが包含される。生じたR9が加水分解性
エステル基である式Ieの化合物は望むならば常法により
加水分解して、ここに記載され反応図式５に例示された
R8置換基にR9が転化された式Ｉの化合物を生成させるこ
とができる。
他の反応経路において、ｎが１であり、Ｘが−OHであ
り、tetが１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルで
ある好ましい態様の式Ｉの化合物を反応図式７に記載さ
れる操作により製造することができる。
反応図式７においいてR1、R2、R3、R4、R5およびR6は
前記のとおりであり、R9は加水分解性エステル基であ
り、R10はｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｚは （式中、R12はC1-4アルキルであり、R13は非置換あるい
は１または２個のC1-4アルキルまたはクロロ置換基によ
り置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、クロロまた
はヨードである）である。ここに、1987年２月25日に提
出した米国特許出願第018,558号に、並びに我々および
我我の同僚、ニーラカンタン・バラスブラマニアンほか
（Neelakantan Balalsubramanian and Perer J.Brown）
により提出された（同日に）一部継続米国特許出願（CT
-1890A）中に記載される式XVIIのホスホニウム塩または
式XVIIaのホスホン酸エステルは、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters），25,2435（1984）およ
び米国特許第4,571,428号に記載された操作により製造
される式VIIIのシリル保護アルデヒドと反応させて式XI
Xのシリル保護化合物を製造することができる。反応は
不活性有機溶媒例えばテトロヒドロフランおよびN,N−
ジメチルホルムアミド中で強塩基例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムまたはカリウムｔ
−ブトキシドの存在下に、約−78℃〜約０℃の温度で行
なうことができる。式XIXの化合物は次いで周知操作例
えば48％フッ化水素酸により、好ましくはテトラブチル
アンモニウムフルオリドで、不活性有機溶媒例えばテト
ラヒドロフランおよびアセトニトリル中で容易に脱シリ
ルして式Ifのエリトロ化合物（式Iaの一層好ましい態様
の化合物）を生成させることができる。R9置換基は次い
で、ここに記載され反応図式５中に示されるR8置換基に
転化することができる。
式Ｉの化合物の主に１つの立体異性体を製造すること
を望むとき、光学的に純粋な出発物質を用いることが好
ましい。Ｘが−OHである式Ｉの化合物の１異性体の製造
できる種々の操作が反応図式８、９および10に例示され
る。Ａが として示される式Ｉの化合物の最も好ましい異性体は
（3R,5S）異性体であり、Ａが として示される式Ｉの化合物が最も好ましい異性体は
（4R,6S）異性体である。反応図式５に示したように相
互変換できるので、式Ｉの化合物に対する前記Ａの規定
の単に１つを有することが必要であることが理解されよ
う。光学的に純粋な出発物質の使用を例示するため、式
Ｉの化合物の好ましい態様例えば式Ifの化合物の（3R,5
S）異性体の３合成経路による製造が反応図式８、９お
よび10に示される。
反応図式８において、R1、R2、R3、R4、R5、R6は前記
のとおりであり、R10はｔ−ブチルジフェニルシリルで
ある。出発物質XXおよびXXIIは公知であり、それらの製
造はテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、23、4302（1982）および米国特許第4,613,610号に
それぞれ記載されている。式XVIIまたは式XVIIaの化合
物を式XXの化合物と不活性有機溶媒中で反応させて式XX
Iの化合物を生成させることができ、次いでそれを酢
酸、テトラヒドロフランおよび水を含む溶媒混合物中で
酸を加水分解し、次いで塩化メチレン中でクロロクロム
酸ピリジニウムで穏酸化すると式XXIIIの所望のトラン
スラクトンを生ずることができる。あるいは、式XXIII
のトランスラクトンを、式XVIIの化合物と式XXIIの化合
物との縮合により直接生成させることができる。アセト
ニトリル中の48％フッ化水素酸による、好ましくはテト
ラブチルアンモニウムフルオリドによる脱シリル化は式
Igの化合物の（4R,6S）鏡像体を生じ、望むならば次い
でそれを式Ifの化合物の（3R,5S）鏡像体に転化させる
ことができる。
第２の立体特異的経路が反応図式９に示され、図式
中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりであ
り、R9は加水分解性エステル基であり、R10はｔ−ブチ
ルジメチルシリルである。式Xaのジエンアルデヒドをシ
アン化ナトリウムで処理することができ、それにより生
じたシアンヒドリンを式XXIVのテトラヒドロピラニル
（THP）誘導体に転化させる。式XXVIの化合物は、初め
に強塩基例えばｎ−ブチルリチウムで処理した式XXIVの
化合物と式XXVのヨードエステルとを反応させることに
より製造することができる。R10がｔ−ブチルジメチル
シリルであり、R9がメチルである光学的に純粋な保護さ
れたヨードヒドリンXXVの製造はテトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Letters）、25、2951（1985）中に
記載されている。保護基の除去は酸加水分解により行な
うことができ、式XXVIIのケトアルコールが生ずる。こ
こに記載したように水酸化ホウ素ナトリウム−トリエチ
ルボランまたは水酸化ホウ素ナトリウム−アルコキシジ
アルキルボランを用いる式XXVIIの化合物の立体特異的
還元を用いて５−ケト基を所望（5S）立体化学に還元す
ると式Ifの化合物の（3R,5S）鏡像体を生ずることがで
きる。従って、反応図式９は３−位に適当に置換した炭
素原子を与えた光学的に純粋な出発物質XXVを用いて５
−ケト官能の立体特異的還元を指向することによる式Ｉ
の化合物の（3R,5S）の異性体の製造法を提供する。
第３の立体特異的経路は反応図式10に示され、図式
中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR9は前記のとおりで
ある。式XXVIIIの出発物質は公知であり、その製造はテ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），25,
5031（1984）に記載されている。式XXVIIIの化合物を初
めに非求核性塩基、好ましくはリチウムジイソプロピル
アミドで、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で処
理し、生じたエノラートを次いで式Xaのアリルアルデヒ
ドと反応させると式XXIXのトリフェニルエステルが生ず
る。式XXIXの化合物をメタノール中でナトリウムメトキ
シドで処理すると式XXXのメチルエステルを分離させる
ことができる。式XXXのメチルエステルを、非求核性塩
基例えばリチウムジイソプロピルアミドで同反応容器中
で発生させた酢酸ｔ−ブチルのアニオンと反応させる
と、それにより式XXXIのケトエステルが生成される。あ
るいは式XXXIの化合物の製造を、式XXIXのトリフェニル
エステルのｔ−ブチルエステルのアニオンによる直接処
理により行なうことができる。生じた式XXXIのケト官能
基を、ここに記載されるように水酸化ホウ素ナトリウム
−トリエチルボランまたは水素化ホウ素ナトリウム−ア
ルコキシジアルキルボランによる選択性立体特異的還元
を用いて式Ifの化合物（3R,5S）鏡像体を製造すること
ができる。従って、反応図式10は、５−位中に適当な置
換炭素原子を与えた光学的に純粋な出発物質XXVIIIを用
いて３−ケト官能基の立体特異的還元を指向することに
よる式Ｉの化合物の（3R,5S）異性体を製造する方法を
提供する。R1およびR4がフルオロであり、R2、R3、R5お
よびR6が水素であるここに記載した特定実施例において
主に（3R,5S）鏡像体である式Ifの化合物の製法が提供
される。
本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は構
造、 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； Ａは であり； R7は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）ア
ルキルまたは（２−メトキシエトキシ）メチルであり； Ｘは−OHまたは＝０であり； R8は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学
的に許容される塩を形成するカチオンである〕 を有する。
本発明のより好ましい態様において、式Ｉの化合物は
構造、 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
り；R7はC1-4アルキルであり；R8は水素、C1-6アルキル
または非毒性の薬学的に許容できる塩を形成する塩であ
る〕 を有する。殊に好ましい態様においてR7はメチルであ
る。
本発明の他のより好ましい態様において、式Ｉの化合
物は構造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
り；R7はC1-4アルキルである） を有する。殊に好ましい態様においてR7はメチルであ
る。
現在本発明の殊に好ましい化合物と思われるものは、 （ａ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸エチル、 （ｂ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的
に許容される塩、 （ｃ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウム、 （ｄ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸の（3R,5S）鏡像体またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩、 （ｅ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウムの（3R,5S）鏡像
体、 （ｆ）トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｇ）トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｈ）11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジ
ヒドロキシ−10−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−6,8,10−ウンデカトリエン酸またはその非毒
性の薬学的に許容される塩、 （ｉ）11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジ
ヒドロキシ−10−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−6,8,10−ウンデカトリエン酸ナトリウム、 （ｊ）トランス−６−〔４−４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−
イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｋ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的
に許容される塩、 （ｌ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウム、 （ｍ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−５−オキソ−6,8−ノナジエン酸またはその非毒
性の薬学的に許容される塩、 （ｎ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−５−オキソ−6,8−ノナジエン酸ナトリウム、 （ｏ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸またはその
非毒性の薬学的に許容される塩、 （ｐ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム、 （ｑ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸エチル、 （ｒ）9,9−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩、 （ｓ）9,9−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム、 （ｔ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的
に許容される塩、 （ｕ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウム、 （ｖ）9,9−ビス（２−４−ジメチルフェニル）−3,5−
ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬
学的に許容される塩、 （ｗ）9,9−ビス（２−４−ジメチルフェニル）−3,5−
ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウム、 （ｘ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−〔１−（２−メトキシエトキシ）メチル
−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸
またはその非毒性の薬学的に許容される塩、 （ｙ）9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒ
ドロキシ−８−〔１−（２−メトキシエトキシ）メチル
−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸
ナトリウム、 （ｚ）9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩、 （aa）9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム、 （bb）9,9−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩、 （cc）9,9−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム、 である。
他の観点において、本発明は式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； tetは であり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチルまたはR7a（R7aは
トリフェニルメチルである）である〕 の新規中間体を提供する。
好ましい態様において、式XIVの化合物は構造、 〔式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;n
は０〜２（０および２を含む）の整数であり；R7はC1-4
アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキルまたは（２
−メトキシエトキシ）メチルである〕 を有する。
より好ましい態様において、式XIVの化合物は構造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
り；R7はC1-4アルキルである） を有する。殊に好ましい態様においてR7はメチルであ
る。
他のより好ましい態様において、式XIVの化合物は構
造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
り；R7はC1-4アルキルである〕 を有する。殊に好ましい態様においてR7はメチルであ
る。
なお他の観点において、本発明は式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;n
は０〜２（０および２を含む）の整数であり;tetは であり；R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）ア
ルキル、（２−メトキシエトキシ）メチルまたはR7a（R
7aはトリフェニルメチルである）であり；R9は加水分解
性エステル基である〕 の新規中間体を提供する。
好ましい態様において、式XVの化合物は構造、 〔式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;n
は０〜２（０および２を含む）の整数であり；R7はC1-4
アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキルまたは（２
−メトキシエトキシ）メチルであり；R9は加水分解性エ
ステル基である〕 を有する。
より好ましい態様において、式XVの化合物は構造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであ
り；R7はC1-4アルキルである） を有する。殊に好ましい態様においてR7はメチルであ
る。
式Ｉの化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル補酵素Ａ（HMG−CoA）レダクターゼ、コレステロ
ールの生合成における律速酵素、の拮抗阻害物質であ
り、従ってヒトを含め動物中のコレステロール生合成の
選択的抑制剤である。従って、それらは高コレステロー
ル血症、高リポタンパク血症およびアテローム硬化症の
治療に有用である。式Ｉの化合物の生物活性は次の３つ
の異なる生物試験で示すことができる。
試験A:ミクロソームHMG−CoAレダクターゼの試験管内阻
害 未処理の、完全に活性化したミクロソーム形態のラッ
ト肝臓HMG−CoAレダクターゼ（サブユニットMW約100,00
0ドルトン）をパーカー（Parker）ほか、バイオケミカ
ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニュケ
ーションズ（Biochem.Biophy.Res.Commun.），125、629
〜635（1984）に記載されたように調製し、検定に対す
る酵素源として用いた。HMG−CoAレダクターゼ活性は基
本的にシャピロ（Shapiro）ほか、ビオシミカ・エ・ビ
オフィジカ・アクタ（Biochem.Biophys,Acta）、370、3
67〜377（1974）の方法によりインゲプリツェンほか（I
ngebritsen and Gibson）、メソーズ・イン・エンチモ
ロジー（Meth.Enzymol.）71、486〜497（1981）により
記載された変形法で測定したが、内部標準3H−メバロノ
ラクトンは検定の終了後に加えた。この操作において酵
素はNADPHの存在下に基質〔３−14C〕−HMG−CoAからの
生成物14C−メバロナートの形成を測定することにより
検定される。14C−メバロナートはそのラクトンに転化
され、シリカ薄層クロマトグラフィー〔ワットマン（Wh
atman）LK5D:50:50ベンゼン：アセトン中で展開〕によ
り内部標準としての3H−メバロノラクトンの存在下に分
離される。検定は、生成物形成が時間および酵素濃度に
関して一次である条件下に行なった。
レダクダーゼ阻害を測定するため、水またはジメチル
スルホキシドに溶解し、緩衝液Ａ（50mMイミダゾール・
HCl、250mM−NaCl、1mM−EDTA、1mM−EGTA、5mM−DTT、
20μＭロイペプチン、pH＝7.2）中に希釈した試験化合
物をミクロソーム（80〜160μｇタンパク質、緩衝液Ａ
中）の分割量とともに、次いでｄ、ｌ−〔３−14C〕−H
MG−CoA（0.33mM:2.0dpm/ピコモル）およびNADPH（3.0m
M）を添加してインキュベートした。表１中の各化合物
に対する50％阻止濃度（IC50）は、２回検定した各試験
化合物の少なくとも４希釈を用いて測定した酵素活性対
阻害物質対数濃度における低下率の一次回帰線から計算
した。
試験B:分離した肝細胞コレステロール生合成検定 無傷実質肝細胞を、コレスチラミン含有食または正常
食を与えたおすウィスター（Wistar）ラット（180〜280
g）から、セグレン（Seglen）によりメソーズ・イン・
セル・バイオロジー（Methods in Cell Biology）、
〔プレスコット（D.Prescott）編〕Vol.13、pp.29〜8
3、アカデミック・プレス（Academic Press,New York）
（1976）に実質的に記載されたコラゲナーゼ灌流を用い
て分離した。細胞調製物は生存力（トリパンブルー排
除）が90％を超えたときのみ用いた。コレステロール生
合成はインゲブリツェン（Ingebritsen）ほか、ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.C
hem.）、254、9986〜9989（1979）により全（細胞プラ
ス培地）３β−ヒドロキシステロール中への〔3H〕−水
からの3Hの肝細胞による取込みとして測定した。肝細胞
ステロールおよび脂質をケイテス（Kates）によりテク
ニクス・イン・リピドロジー（Techniques in Lipidolo
gy）、〔ケイテス（M.Kates）編〕、pp.349、360〜36
3、ノース・ホランド・パブリシング社（North Holland
Publ.Co.,Amsterdam）、1972に記載された方法の変形
により分離した。ステロールを分離するため、細胞をメ
タノール：クロロホルム：水（2:1:0.8）で抽出し、ク
ロロホルム相を分離し、ベンゼンで抽出して微量の水を
除き、次いで窒素下に乾燥した。残留物を75℃でメタノ
ール：水（9:1）中の0.30N−NaOHでけん化した。アルカ
リ性混合物を次いで石油エーテルで３回抽出すると非け
ん化脂質が得られ、それは遊離および初めにエステル化
されたコレステロールを含有する。抽出物を担体コレス
テロール（0.1mg）および10％ベンゼンの存在下、窒素
下に乾燥し、残留物をアセトン：エタノール（1:1）に
溶解する。最後に、３β−ヒドロキシステロールを過剰
のジギトニンで沈殿させ、沈殿をアセトンで洗浄し、窒
素下に乾燥し、トルエン：メタノール（1:1）中に溶解
する。3H−標識ステロールを液体シンチレーションによ
り定量し、計数効率に対して補正する。若干の試験にお
いて、14C−コレステロールを回収の指標として初期抽
出物に加え、それは平均80±３％であった。
コレステロール合成の阻害を測定するため、新たに分
離した細胞の重複または三重複分割量を、炭酸水素塩お
よびHEPES緩衝液pH7.35、プラス２％ウシ血清アルブミ
ンを含むイーグル（Eagle）最小必須培地中に95％O2＋
５％CO2雰囲気下に懸濁させた（2.0ml中100mgの細胞正
味重量）。細胞を、ナトリウム塩の水溶液またはラクト
ンのジメチルスルホキシド溶液として加えた試験化合物
の分割量とともにまたはその存在なく10分間前インキュ
ベートした。対照はビヒクルのみを与えた。次いで
〔3H〕−水（1.0mCi毎mlインキュベーション容積）また
は２−14C−アセタート（0.5μCi毎mlインキュベーショ
ン容積）をそれぞれに加え、細胞を定振とう下に37°で
60分間インキュベートした。これらの条件はトリチウム
または14Cのステロール中への時間線型取込みを生じ
た。表２に示される試験化合物によるステロール生合成
の阻害に対するIC50は阻害物質の少くとも４濃度を用い
た％阻害（対照と比較）対対数濃度の直線回帰曲線から
計算した。従って、試験Ｂはコレステロールの細胞内合
成を阻害する試験物質の能力を測定する。
試験C:ラット中の生体内急性コレステロール生合成阻害 おすウィスター（Wister）ラット（160〜200g、ケー
ジ当り、２匹収容）を正常食〔ピュリナ・ラット・チャ
ウ（Purina Rat Chow）および水、任意量〕で少くとも
７日逆照明スケジュール（7:00am〜5:00pm暗黒）で維持
した。食物は投薬の15時間前に除いた。化合物を8:00am
に、試験化合物のナトリウム塩、ラクトン類またはエス
テルの水またはプロピレングリコール溶液0.5〜1.0mlを
用いて胃内挿入により投与した。対照は等容積のビヒク
ルを与えた。
試験物質を与えた30分後にラットに〔１−14C〕酢酸
ナトリウム（１〜3mCi/ミリモル）約120μCi毎体重kgを
含む0.9％NaCl0.9mlを腹腔内に注射した。60分の取込み
期間後、ラットを剖検し、肝臓および血液試料を得た。
ヘパリン＋EDTA処理血液の遠心分離により得た血漿の分
割量（1.0ml）および肝臓ホモジネートの分割量（0.50g
の肝臓湿潤量に相当する）を放射性標識３β−ヒドロキ
システロールの測定のためにとった。肝臓試料に対する
ステロールの分離は肝細胞操作（試験Ｂ）に対して記載
したケイテス（Kates）の方法に従ったが、血漿試料は
直接けん化し、次いでジギトニン沈殿性ステロールを分
離した。14C標識したステロールを液体シンチレーショ
ン計数により定量した（効率補正）。肝臓中および血漿
コレステロール中に取込まれた14Cの平均阻害率を処理
動物の群について計算し、同時に行なった対照に対する
平均値と比較した。
従って、試験Ｃは経口投与でラット中の生体内コレス
テロールの新規生合成を抑制する試験物質の能力に関す
る情報を与える。例えば、試験Ｃを用いると、実施例12
の化合物が血漿および肝臓コレステロールの両方につい
て0.08mg/kgの50％阻止量（ED50）を生じ、参照物質メ
ビリノンに対して0,04mg/kgのED50値が得られ、それは
類似の操作を用いてメビノリンに対して得られた値に匹
敵した〔アルバーツ（Alberts）ほか、プロシーディン
グズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミィー・オブ・サ
イエンス（Proc.Natl.Acad.Sci.）、77、3957〜3961（1
980）〕。
前記試験管内および生体内試験Ａ、ＢおよびＣの結果
は、式Ｉの化合物がコレステロール生合成を阻害し、従
って高コレステロール血症の治療に有用であることを示
す。
他の態様において、本発明は式Ｉの少くとも１種の化
合物を薬学的担体または希釈剤と組合せて含む薬学的組
成物を包含する。
他の態様において、本発明は動物に式Ｉの少くとも１
種の化合物の有効コレステロール阻止量を投与すること
を含む、それを必要とする動物中のコレステロール生合
成を阻害する方法に関する。
治療使用には、式Ｉの薬学的に活性な化合物は通常、
必須活性成分として少くとも１種の前記化合物を、固体
または液体の薬学的に許容される担体と、および場合に
より薬学的に許容される補助剤および賦形剤と関連して
含む薬学的組成物として標準的および普通の手法を用い
て投与される。
薬学的組成物は経口、非経口または直腸坐剤により投
与することができる。種々の薬学的形態を用いることが
できる。従って、固体担体が使用されれば、調製物は錠
剤になし、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセ
ル中に置かれ、あるいはトローチまたはロゼンジの形態
であることができる。固体担体は普通の賦形剤例えば結
合剤、充填剤、錠剤化滑尺剤、崩壊剤、潤滑剤などを含
むことができる。錠剤は望むならば常法によりフィルム
コートすることができる。液体担体が使用されれば、調
製物はシロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、注射用
無菌ビヒクル、水性または非水性液体懸濁物の形態であ
ることができ、あるいは使用前に水または他の適当なビ
ヒクルによる再構成用乾燥生成物であることができる。
液体調製物は普通の添加剤例えば懸濁化剤、乳化剤、非
水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤並びに着香剤お
よび（または）着色剤を含むことができる。非経口投与
に対しビヒクルは通常、少くとも大部分無菌水を含む
が、しかし塩溶液、グルコース溶液などを用いることが
できる。注射可能懸濁液もまた使用することができ、そ
の場合に普通の懸濁化剤を使用できる。普通の保存剤、
緩衝剤などもまた非経口剤形に加えることができる。薬
学的組成物は適当な量の活性成分、すなわち本発明によ
る式Ｉの化合物、を含む所望の調製物に適する普通の方
法により調製される。
式Ｉの化合物の薬量は患者の体重、投与の方式のよう
な因子だけでなく、また所望のコレステロール生合成の
阻害程度、および使用される個々の化合物の力価によ
る。使用される個々の薬量（および１日当りに投与する
回数）に対する決定は医師の裁量内にあり、コレステロ
ール生合成の満足な阻害または低下のための本発明の個
々の環境に対する薬量の力価決定により変えることがで
きる。各経口薬量単位は活性成分を約0.01〜約10mg/kg
体重、最も好ましくは約0.05〜約2mg/kg体重の量で含
む。活性成分は、好ましくは１日１〜４回等用量で投与
される。しかし、通常小薬量を投与し、治療下の宿主に
対する最適薬量が決定されるまで薬量を徐々に増加させ
る。
式、 式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりであ
る） を有する本発明のより好ましい態様の化合物を製造する
殊に好ましい方法は、1987年２月25日に提出した米国特
許出願第018,558号に、および我々および我々の同僚、
ニーラカンタン・パラスブラマニアンほか（Neelakanta
n Balasubramanian and Peter J.Brown）により（同日
に）提出された相当する一部継続米国特許出願第（CT-1
890A）中に記載されている。
式IIcの化合物は種々の操作により、好ましくは式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
あり、R11は水素、C1-6アルコキシカルボニルまたはメ
チルである） の化合物から製造することができる。
式XXXIIの化合物の使用は反応図式１中に記載された
アルキル化混合物を回避する有効かつ選択的な方法を与
える。
式XXXIIの化合物は式IIIの適宜置換されたベンゾフェ
ノンから、反応図式11に示されるように、式XXXIIIの適
当に５−置換した１−メチルテトラゾールでアルキル化
し、次いで生じたXXXIVの第三級アルコールの脱水によ
り製造することができる。
反応図式11において、R1、R2、R3、R4、R5、R6および
R11は前記のとおりである。式IIIの適宜置換されたベン
ゾフェノン類は一般に、よく知られたフリーデル・クラ
フツ反応により製造することができる。R11が水素であ
る式XXXIIIの出発物質は市販されているがR11がC1-6ア
ルコキシカルボニルまたはメチルである出発物質は、1,
5−ジメチルテトラゾールと強塩基例えばブチルリチウ
ムとを約−70〜０℃の温度で反応させ、生じたそれらの
アニオンをこゝに記載のように、好ましくはそれぞれク
ロロギ酸エチルまたはヨウ化メチルに加えるかまたはそ
れで処理することにより製造することができる。
式XXXIIIの適当な５−置換１−メチルテトラゾールを
強塩基剤例えばｎ−ブチルリチウムで、約−20〜約−78
℃、好ましくは約−40〜約−78℃の温度で不活性有機溶
媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2
−ジメトキシエタンなど中で処理することができる。生
じた式XXXIIIのアニオンを次いで式IIIの所望のベンゾ
フェノンで処理すると式XXXIVの相当する第三級アルコ
ールを生成させることができる。
式XXXIIの化合物は式XXXIVの化合物から普通の脱水操
作により製造することができる。脱水は式XXXIVのアル
コールを適当な不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼ
ンまたはキシレン中で少量の有機酸または鉱酸例えばｐ
−トルエン酸または硫酸とともに乾燥剤例えばNa2SO4、
MgSO4、モレキュラー・シーブなどの存在下に加熱する
ことにより行なうことができ、あるいは、好ましくは生
ずる水をディーン・スタークトラップまたは類似の装置
で共沸的に除去する。あるいは式XXXIVのアルコールを
簡単に約190℃の温度で硫酸水素カリウムとともに加熱
することができる。
R11がエトキシカルボニルである特定例において、１
−メチル−５−テトラゾリル酢酸エチルと式IIIのベン
ゾフェノンとの反応を四塩化チタンおよび四塩化炭素の
存在下に行なって、一段階で式XXXIIの相当するオレフ
ィンを直接生成させることができる。
式IIcの好ましいアルデヒドは操作に使用されるR11置
換基により式XXXIIの化合物から種々の操作により製造
することができる。従って、R11がエトキシカルボニル
（XXXIIa）、水素（XXXIIc）またはメチル（XXXIId）で
ある式XXXIIの化合物を反応図式12に示されるように式I
Icのアルデヒドに転化できることは当業者により理解さ
れよう。
反応図式12においてR1、R2、R3、R4、R5およびR6は前
記のとおりである。式XXXIIbのアルコールは、好ましく
は式XXXIIaのテトラゾールエステルを、還元剤例えば水
素化ジイソブチルアルミニウムで非還元性不活性溶媒例
えば塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン中で低温
度、好ましくは約−78℃で、還元することにより一段階
で製造することができる。生じた式XXXIIbのアリルアル
コールを次いで普通の酸化剤例えばクロロクロム酸ピリ
ジニウムにより非反応性溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、中で室温で容易に酸化して式IIcの所望のアルデヒ
ドを生成させることができる。式XXXIIcの化合物を、そ
の場で不活性有機溶媒例えばテトラヘドロフランまたは
1,2−ジメトキシエタン中で強塩基例えばｎ−ブチルリ
チウムで生成させた式XXXIIcのアニオンをギ酸エチルで
処理することにより直接式IIcのアルデヒドに転化させ
ることができる。
式IIcの化合物はまた式XXXIIdの化合物から、初めに
式XXXIIdの化合物を触媒例えばアゾビスイソブチロニト
ロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの存在下に四塩化炭
素中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、次いで生じ
た式XXXIIeのアリルブロミドを２−ニトロプロパンと反
応させることにより、こゝにおよびオルガニック・シン
セシス・コレクティブ・ボリウムIV（Org.Syn.Coll.Vo
l.IV）、932に記載された一般操作により製造すること
ができる。あるいは、式XXXIIeのアリルブロミドを式XX
XIIbのアルコールから、四臭化炭素およびトリフェニル
ホスフィンによる処理により製造することができる。
式Ifの化合物を製造する他の好ましい操作において、
反応図式13に示されるように、式XVIIおよびXVIIaの中
間体が提供される。
反応図式13において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R12、R13およびＸは前記のとおりである。式XXXIIeのア
リルブロミドを普通の方法で、不活性有機溶媒例えばシ
クロヘキサン中でホスフィン類例えばトリフェニルホス
フィンと反応させて式XVIIのホスホニウム塩を生成させ
ることができる。あるいは式XXXIIeのアリルブロミドを
普通の方法で、亜リン酸エステル例えば亜リン酸トリメ
チルおよび亜リン酸トリエチルと溶媒なくまたは不活性
有機溶媒中で、好ましくは溶媒なく、反応させて式XVII
aのホスホン酸エステルを生成させることができる。
式XVIIまたはXVIIaの中間体を、次いで反応図式７に
示される一連の反応により式Ifの化合物に転化させるこ
とができる。
本発明の式IfおよびIgの化合物を製造する他の殊に好
ましい方法は式、 （式中、R16およびR17はそれぞれC1-4アルキルであるか
またはR16およびR17はそれらが結合している炭素原子と
一緒にシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルであり、R19は水素、C1-4アルキルまたは金属カ
チオンである） を有する実質的にシス形態にある中間体の使用である。
式XXXVaおよびXXXVbの化合物の製造および使用は、ウィ
リアム・テイ・ハンほか（William.T.Han and John J.W
right）により提出された（同日に）米国特許（CT-192
8）に記載されている。
こゝに記載した式XXXVa、XXXVbの置換1,3−ジオキサ
ン化合物および他の類似の化合物もまた次に示されるよ
うに、 ４および６−位に２つの不斉炭素原子を含み、生ずる４
立体異性体は（4R、6S）、（4S、6R）、（4R、6R）およ
び（4S、6S）立体異性体として示すことができる。用い
た「トランス」−1,3−ジオキサンという語は（4R、6
R）および（4S、6S）鏡像体の混合物を含むものとし、
「シス」−1,3−ジオキサンという語は（4R、6S）およ
び（4S、6R）鏡像体の混合物を含むものとする。式Igの
ラクトン化合物の最も好ましい鏡像体が偶然1,3−ジオ
キサン中間体の最も好ましい鏡像体と同様の（4R、6S）
立体異性呼称を有するので、可能な混同を回避するため
に追加の「トランス」または「シス」の呼称が付記され
ている。
式XXXVaおよびXXXVbの化合物は反応図式14に示される
ように、式XXXVIのアルデヒドとアセト酢酸のエステル
とを反応させ、次いでケトンまたはケタールを式XXXVII
Iの化合物と反応させ、次に生じた式XXXIXの1,3−ジオ
キサンを加水分解し、式XXXXの酸を適宜分割することに
より製造することができる。
反応図式14において、R14およびR15はそれぞれ独立に
水素、C1-6アルキルまたはフェニル（場合により１また
は２個のC1-4アルキル、ハロゲン、C1-4アルコキシまた
はトリフルオロメチルにより置換されていることができ
る）であり、R18は加水分解性エステル基であり、ｍは
０または１であり、R16およびR17は前記のとおりであ
る。
式XXXVIIのケトエステルはアセト酢酸のエステルと式
XXXVIのアルデヒドとを、当業者により知らされた操作
により、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中
で、約０〜−約78℃の温度で、塩基例えば水素化ナトリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびｎ−ブチル
リチウムの存在下に反応させることにより製造すること
ができる。
ｍ＝０およびｍ＝１である式XXXVIの出発物質は公知
であるかまたは公知方法により容易に製造することがで
きる。ｍ＝１である式XXXVIの出発物質はまた、ｍ＝０
である式XXXVIの化合物とウィッチヒ試薬例えばトリフ
ェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとの反応、お
よびよく知られた他の方法により製造することができ
る。式XXXVIの出発物質中の二重結合（ｍ＝０）または
二重結合（ｍ＝１）の相対配置がトランス、シスまたは
それらの混合物であることができることは当業者により
理解されよう。各幾何異性体（Ｅ）または（Ｚ）の相対
量は商業的入手性または製造に使用される反応条件によ
り決定されよう。こゝに記載する特定実施例において、
主にトランス（Ｅ）異性体を含む混合物が使用された。
小割合の他の異性体が反応図式14に示される一連の反応
を通して存在できるとしても、二重結合が酸化され、そ
れによりオゾン分解反応中に除去されるので異性体の相
対量が臨界的でないことは当業者に明らかであろう。
式XXXVIIのケトエステルはよく知られた還元剤による
ケトン基の還元により式XXXVIIIのジヒドロキシエステ
ルに還元することができる。好ましくは、還元は、式XX
XVIIIのジヒドロキシエステルの好ましいエリトロ異性
体の生成を最大にするために、二段階立体特異的還元に
より立体特異的に行なわれる。立体特異的還元は、三置
換アルキルボラン好ましくはトリエチルボランまたはト
リ−ｎ−ブチルボラン、あるいはアルコキシジアルキル
ボラン好ましくはメトキシジエチルボランまたはエトキ
シジエチルボラン〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron Letters）、28、153（1987）〕で、−70℃ないし
約室温の温度で行なわれる。生じた錯体を次いで水素化
ホウ素ナトリウムで、不活性有機溶媒例えばテトラヒド
ロフラン、シエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシメ
タン、好ましくはテトラヒドロフラン、中で約−50〜約
−78℃の温度で還元する。次いで還元を水性過酸化水素
および緩衝液を添加するかまたは添加せず、メタノール
の添加により終らせる。式XXXVIIIの化合物の若干は知
られ、米国特許第4,248.889号（1981年２月３日発行）
および米国特許4,650,880号（1987年３月17日発行）に
記載されている。
式XXXIXの化合物は式XXXVIIIの化合物から、ケトン例
えば２−プロパノン、３−ペンタノン、シクロペンタノ
ンおよびシクロヘキサノンを適当な不活性有機溶媒例え
ばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で約20℃ないし
使用溶媒の還流温度の温度で、少量の有機酸、鉱酸また
は樹脂酸例えばｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の存
在下に反応させ、場合により形成される水を乾燥剤例え
ばNa2SO4、MgSO4およびモレキュラーシーブで、あるい
はディーン・スタークトラップまたは類似の装置による
共沸除去により除去することにより製造することができ
る。式XXXVIIIの化合物とケトンとの反応はまた溶媒の
存在なく行なうことができる。あるいは、式XXXIXの化
合物の前記反応をケタール例えば2,2−ジメトキシプロ
パン、1,1−ジメトキシ−シクロヘキサンなどで行なう
ことができる。
R19が加水分解性エステル基、好ましくはC1-4アルキ
ルである式XXXVaの化合物は式XXXIXの相当する化合物か
ら、常法を用いてオレフィン基をアルデヒド基に酸化す
ることにより製造することができる。あるいは、式XXXI
Xを初めに塩基加水分解により式XXXXの化合物に加水分
解し、次いでそれを酸化するとR19が水素である式XXXVa
の化合物が得られる。殊に便宜な酸化法は不活性有機溶
媒例えばメタノール、酢酸エチルおよび塩化メチレン中
の式XXXIXまたはXXXXの化合物とオゾンとの約−50〜約
−78℃の温度における反応である。オゾンとの反応が反
応混合物の着色により終了すると、中間体オゾニドを穏
和な還元剤例えばジメチルスルフィドおよびトリフェニ
ルホスフィンの添加により分解して式XXXVaの所望のア
ルデヒドが得られる。
式XXXVbの好ましいシス−（4R、6S）アルデヒドは式X
XXXの相当するラセミ酸から、普通の分割法例えば適当
な塩形成基の導入後の分別結晶により製造することがで
きる。光学活性塩形成剤例えば（1S、2R）−エフェドリ
ンおよびα−メチルベンジルアミンで形成される生じた
ジアステレオ異性体塩の混合物を分離し、分離した分割
された塩を式XXXVbの化合物に転化させる。好ましくは
塩形成剤は（1S、2R）−エフェドリンであり、分離の方
法は分別結晶による。分割は不活性有機溶媒中で、好ま
しくは分割された塩が溶液から結晶化できる炭化水素−
アルコール溶媒の混合物、例えばヘキサン−メタノール
混合物中で行なうことができる。望むならば、式XXXVb
の酸をR19が金属カチオンである塩に、またはR19がC1-4
アルキルである加水分解性エステル基に転化させること
ができる。
式XXXXIVa、XXXXIVbおよびIgの最も好ましい抗高コレ
ステロール血性化合物は、こゝにおよびオウリアム・テ
ィ・ハンほか（William T.Han and John J.Wright）に
より提出された（同日に）米国特許出願（CT-1928）中
に記載される一般操作により式XXXVaまたはXXXVbの化合
物から製造することができる。式XXXVaのアルデヒドの
使用は反応図式15に示され、式XXXVbのキラルアルデヒ
ドの使用は反応図式16に示される。
反応図式15および16において、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R16、R17およびR19は前記のとおりである。
Ｚは （式中、R12はC1-4アルキルであり、R13は非置換あるい
は１または２個のC1-4アルキルまたはクロロ置換基によ
り置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、クロロまた
はヨードである）である。式XVIIのホスホニウム塩およ
び式XVIIaのホスホン酸エステルの製造は、ここにおよ
び図式13に記載される。R19がC1-4アルキルであるそれ
ぞれ式XXXXIIまたはXXXXIIIの化合物を生ずる式XVIIま
たはXVIIaの化合物と式XXXVaまたは式XXXVbの化合物と
の反応は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド中で、強塩基例えばｎ−
ブチルリチウムの存在下に約−50〜約78℃の温度で行な
うことができる。式XVIIまたはXVIIaの化合物と、R19が
水素である式XXXVaまたはXXXVbの化合物との反応を行な
うとき、強塩基例えばｎ−ブチルリチウム２当量の使用
が好ましい。あるいは、式XXXVaまたはXXXVbの化合物の
塩を調製し、次いでそれを式XVIIまたはXVIIaの化合物
および強塩基で処理することができる。添加の方法、塩
形成およびイリドの調製は当業者によく知られている。
式XXXXIIまたはXXXXIIIのテトラゾール化合物はよく知
られた操作例えば、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中で穏和な酸例えば0.2N−HClおよび0.5N−HClに
より容易に保護基を除いて式XXXXIVaのエリトロ化合物
または式XXXXIVbの（3R,5S）化合物を生成させることが
でき、次いでそれを当業者によく知られた普通の方法で
式Igのトランス化合物または式Igの（4R,6S）化合物に
転化させることできる。
なお他の観点において、本発明は構造、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
あり、R20は水素、C1-6アルキルまたは金属カチオンで
あり、R21はC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、
フェニルC1-6アルキル、ヒドロキシフェニルC1-6アルキ
ル、アミドC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC
1-6アルキル、イミダゾール−４−イル−C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルチオC1-6アルキルまたはインドール−
３−イルC1-6アルキルであり、アミドエステル部分はＬ
−配置にある） を有する式Ｉの化合物の好ましい態様のプロドラッグ形
態を提供する。
式XXXXVの化合物において、R1、R2、R3、R4、R5およ
びR6は独立に、好ましくは水素、ハロゲン、C1-4アルキ
ルまたはC1-4アルコキシである。より好ましくはR1およ
びR4は水素であってR2、R3、R5およびR6は独立に水素、
フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、最も
好ましくはR1およびR4は水素であってR2、R3、R5および
R6は独立に水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであ
る。R20が水素、C1-2アルキルまたは金属カチオンであ
ることが好ましい。R21はC1-4アルキル、ヒドロキシC
1-2アルキル、フェニルC1-2アルキル、ヒドロキフェニ
ルC1-2アルキル、アミドC1-2アルキル、C1-2アルコキシ
カルボニルC1-2アルキル、イミダゾール−４−イルC1-2
アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキルまたはインド
ール−３−イルC1-2アルキルであり、アミドエステル部
分はＬ−配置にある。３および５−位にヒドロキシ基を
もつ２つの不斉炭素原子を有する式XXXXVの立体異性体
は好ましくはエリトロであり、最も好ましくは立体異性
体は式XXXXVの（3R、5S）化合物である。
式XXXXVの化合物は本発明の化合物のプロドラッグで
あり、それらは全身性投与後に有用な抗高コレステロー
ル血性物質に生化学的に転化される。式XXXXVの最も好
ましいアミド酸およびアミドエステル誘導体はボルドウ
ィン（Baldwin）他に対する米国特許第4,678,806号（19
87年７月７日）に記載され、反応図式17に最も好ましい
異性体に対して例示される一般操作により式Igの（4R、
6S）化合物から製造することができる。
反応図式17において、R1、R2、R3、R4、R5、R6および
R21は前記のとおりであり、R9は加水分解性エステル基
である。ここに記載された式Igの化合物は適当なＬ−ア
ミノ酸のエステルと不活性有機溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中で、好ましくは溶媒の還流温度で反応させて式
XXXXVIの化合物を生成することができる。R20が水素ま
たは金属カチオンである式XXXXVの化合物の製造を望む
ならば式XXXXVの化合物を普通の方法で希水酸化アルカ
リ例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで制御
条件下に加水分解して式XXXXVの化合物を生成させるこ
とができる。
本発明のプロドラッグ化合物は非経口的または、好ま
しくは経口的にカプセル、錠剤、注射可能調製物の形態
で、または本発明の化合物に対し記載された形態で投与
することができる。経口薬量単位は１日１〜４回等用量
で投与される約0.01〜約10mg/kg体重の量で活性成分を
含む。
式XXXXVの化合物はまた、胆汁酸を胃腸管中の非再吸
収性形態に結合できる薬学的に許容される非毒性のカチ
オン性ポリマー例えばコレスチラミン、コレスチポール
およびポリ〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピ
ル）イミノトリメチレンジハライド〕と共投与すること
ができる。ポリマーと本発明の化合物との相対量は約1
0:1〜約10,000:1である。
特定態様の説明 以下の実施例において、温度はすべて摂氏度である。
融点はトーマス・フーバー（Thomas-Hoover）毛管融点
測定装置で記録され、沸点は特有圧力（mmHg）で測定さ
れ、両温度は未補正である。プロント磁気共鳴（1HNM
R）スペクトルはブルカー（Bruker）AM300、ブルカーWM
360またはバリアン（Varian）Ｔ−60CW分光計で記録し
た。スペクトルはすべて特記しなければCDCl3、DMSO-d6
またはD2O中で測定し、化学シフトは内部標準テトラメ
チルシラン（TMS）の低磁場δ単位で報告され、プロト
ン間結合定数はヘルツ（Hz）で報告される。分裂パタン
は次のように示される:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,
四重線;m,多重線;br,ブロードピーク;dd,二重線の二重
線。炭素−13核磁気共鳴（13CNMR）スペクトルはブルカ
ーAM300またはブルカーWM360分光計で記録し、ブロード
バンドプロトン デカップリングした。スペクトルはす
べて内部重水素ロック法で示さなければCDCl3、DMSO-d6
またはD2O中で測定し、化学シフトはテトラメチルシラ
ンから低磁場δ単位で報告される。赤外（IR）スペクト
ルはニコレット（Nicolet）MX-1FT分光計で、ポリスチ
レンフィルムの1601cm-1に対し校正した4000cm-1から40
0cm-1まで測定し、逆センチメートル（cm-1）で報告さ
れる。相対強度は次のように示される:s（強）、ｍ
（中）およびｗ（弱）。旋光▲〔α〕25 D▼はパーキン
・エルマー（Perkin-Elmer）241旋光計でCHCl3中示した
濃度で測定した。
ガスクロマトグラフィー・質量スペクトル（GS-MS）
はフィニイガン（Finnigan）4500ガスクロマトグラフィ
ー・四重極質量分析計で70eVのイオン化電位で測定し
た。質量スペクトルはまた高速原子衝撃（FAB）法を用
いてクレイトス（Kratos）MS-50装置で記録した。質量
データはフォーマット：親イオン（Ｍ+）またはプロト
ン化イオン（Ｍ＋Ｈ）+、で示される。
分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）はプレコート
シリカゲルプレート（60F-254）で行ない、UV光、ヨウ
素蒸気および（または）次の試薬：（ａ）メタノール性
リンモリブデン酸（２％）および加熱、（ｂ）試薬
（ａ）、次に5M−H2SO4中の２％硫酸コバルトおよび加
熱、の１つによる発色を用いて可視化した。カラムクロ
マトグラフィー（またフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーとして示される）はガラスカラム中の微粉砕シリカ
ゲル（シリカゲル−Ｈ上32〜63μｍ）および示した溶媒
により大気圧より若干高い圧力を用いて行なった。オゾ
ン分解反応はウエルスバッハ（Welsvach）オゾネータT-
23型を用いて行なった。溶媒の蒸発はすべて減圧下に行
なった。用いたヘキサンおよびヘキサン類という語には
米国化学会（American Chemical Society）により規定
された異性体C6炭化水素の混合物も含まれ、「不活性」
雰囲気という語は、特に示さなければアルゴンまたは窒
素雰囲気である。
実施例１ ２−シアノ−3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−プロペン酸エチル 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン20.0g（92ミリモ
ル）、シアノ酢酸エチル11.0g（97ミリモル）の乾燥ベ
ンゼン100mlおよび氷酢酸20mlの混合溶媒中の触媒量の
β−アラニン（0.9g）を含む混合物を還流し、ディーン
・スターク水トラップを用いて水を分離した。水の分離
は初めの２時間の間（捕集水層0.4ml）速かったが、し
かしその後は遅かった。共沸蒸留を14日間続けた。ヘキ
サン類中10％EtOAc（v/v）で溶離した分析用TLC〔メル
ク（Merck）プレート、0.25mmシリカゲルプレート−
Ｆ〕はRf＝0.2（所望生成物）およびRf＝0.45（4,4′−
ジフルオロベンゾフェノン出発物質）に２スポットを示
した。粗反応混合物を水（40ml×２）で洗浄し、水性洗
液を合せてEtOAc（150ml×２）で抽出した。有機層を合
せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮すると生成物が淡
色立方晶結晶として結晶化した。粗生成物を捕集し、1:
1のヘキサン類中のEtOAc（v/v）で洗浄し、次いで8:1
（ヘキサン類：酢酸エチルv/v）から再結晶すると分析
的に純粋な表題化合物16.2g（56.3％）が得られた；融
点＝114〜116℃。
IR（KBr）νmax:3000（ｓ）,2225（ｓ）,1931（vs）,
1605（ｓ）,1513（ｓ）,1250（ｓ）,844（ｓ），cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:1.19（3H,t,J＝7.1Hz）,4.18（2H,
q,J＝7.1Hz）,7.08-7.15（6H,m）,7.40-7.42（2H,m）； 13C NMR(CDCl3)δ:13.75,62.27,104.05,116.69,115.5
3（d,2JC-F＝22.7Hz）,115.88（d,2JC-F＝22.7Hz）,13
1.64（d,3JC-F＝9.1Hz）,132.66（d,3JC-F＝9.1Hz）,13
4.25,134.31,134.36,164.01,（d,1JC-F＝252.9Hz）,16
4.52,（d,1JC-F＝254.0Hz）,166.65ppm. 元素分析；計算値 （C18H13NO2F2）： C,69.01;H,4.15;N,4.47, 測定値;C,68.91;H,4.15;N,4.62, 実施例２ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル 乾燥50ml丸底フラスコに２−シアノ−3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル5.0g（1
6.0ミリモル）、次にアジドトリブチルスタンナン〔Re
v.Trav.Chim.,81、202〜５（1962）に記載された操作に
従って調製〕8.0g（24.1ミリモル）および試薬用トルエ
ン2.0mlを装入した。不均一混合物を防護壁の背後の油
溶中でかくはんして加熱還流（110℃）した。固体出発
物質は徐々に溶解して淡色濃厚シロップ状物質を形成
し、均一な混合物を20時間かくはん還流した。CHCl3中
の20％MeOH（v/v）で溶離した分析用TLCはRf＝0.26
（条）に生成物を示した。粗反応混合物を等容積のジエ
チルエーテルで希釈し、激しくかくはんしたKFの飽和水
溶液（200ml、48％HBF42mlを含む）中へ注加した。嵩高
な沈殿（Bu3SnF）が混合後すぐに認められ、加水分解を
16時間進行させた。懸濁液を濾過し、濾液をEtOAc（100
ml×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥
し、減圧下に濃縮した。表題化合物が濃縮液から結晶化
し、白色の分析的に純粋な物質4.54g（77％）が得られ
た；融点＝159〜161℃。
IR（KBr）νmax:3438（br）,1713（vs）,1600（ｓ）,
1510（ｓ）,1238（ｓ）,844（ｓ）cm-1；1 H NMR(CDCl3)δ:0.92（3H,t,J＝7.6Hz）,3.98（2H,q,J
＝7.6Hz）,7.3-6.7（6H,m）,10（1H,v.br.）； 13C NMR(CDCl3)δ:166.52,163.54,（d,1JC-F＝250.7H
z）,163.46（d,1JC-F＝262.7Hz）,157.14,136.40,134.7
4,131.71（d,2JC-F＝67.2Hz）,131.59（d,2JC-F＝66.4H
z）,115.75（d,3JC-F＝18.9Hz）,115.45（d,3JC-F＝18.
9Hz）,62.11,13.47ppm. 元素分析；計算値 （C18H14F2N4O2）： C,60.27;H,4.06;N,15.50. 分析値;C,60.67;H,3.96;N,15.72. 実施例３ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チルおよび3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プ
ロペン酸エチル A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル0.5g（1.40ミリモル）の乾燥ベンゼン100ml中の
アルゴン下の45℃の溶液に水素化ナトリウム100mg（鉱
油中60％、2.5ミリモル）を一度に加えた。帯灰色懸濁
液を45℃で30分間かくはんし、次いでヨウ化メチル1ml
（16.1ミリモル）を加え、フラスコをゴム栓でシールし
た。アルキル化を40〜45℃で合計４日間進行させた。ヘ
キサン中の20％EtOAcで２回溶離した分析用TLCは単に２
つの異性体生成物をRf＝0.16（主異性体４）およびRf＝
0.22（小量異性体５）を示した。粗反応混合物を等容積
の水で洗浄し、水相をジエチルエーテル50mlで１回逆抽
出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃
縮すると粗生成物が得られた。１−異性体:2−異性体に
対する生成物比はガスクロマトグラフィーにより、およ
び1HNMR分光法により約5.6:1であると測定された。
上記のように製造された粗生成物混合物（5.0g）を熱
酢酸エチル20ml中へとり、それに熱ヘキサン類40mlを加
えた。透明溶液を室温に徐冷すると表題化合物2.16g（5
2％）が無色大針状晶として得られた；融点＝144〜145
℃。
IR（KBr）νmax:1713（br）,1600（ｓ）,1513（ｓ）,
1325（ｓ）,1163（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8（8H,m）,4.06（2H,q,J＝7.
1Hz）,3.68（3H,s）,1.00（3H,t,J＝7.1Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:165.44,163.6（d,1JC-F＝250.7H
z）,163.4（d,1JC-F＝252.9Hz）,156.85,152.37,135.8
8,131.32（d,3JC-F＝8.3Hz）,115.94（d,9JC-F＝21.9H
z）,115.64（d,2JC-F＝22.7Hz）,61.84,33.76,13.59pp
m. 元素分析；計算値 （C19H16F2N4O2）： C,61.62;H,4.35;N,15.13. 測定値;C,61.63;H,4.45;N,15.21. B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−メ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル 段階Ａ中の再結晶の濾液から得られる残留物（2.0g）
（約等部の１−および２−メチル異性体を含む）をシリ
カゲル（35g）クロマトグラフィーにより精製した。適
当な画分を捕集し、蒸発させると結晶生成物が得られ
た。ヘキサン類−酢酸エチル混合物（9:1;v/v）から再
結晶すると表題の化合物が得られた；融点117〜118℃。
IR（KBr）νmax:1713（vs）,1600（ｓ）,1506（ｓ）,12
50（sh）,1225（vs）,850（ｍ）cm-1；1 H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8（8H,m）,4.20（3H,s）,406
（2H,q,J＝7.1Hz）,0.99（3H,t,J＝7.1Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:167.12,163.02（d,1JC-F＝272.6H
z）,163.03（d,1JC-F＝225.7Hz）,162.80,152.59,137.0
3（d,4JC-F＝4Hz）,135.96（d,4JC-F＝3Hz）,131.94
（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.08（d,3JC-F＝8.3Hz）,120.4
8,115.37（d,2JC-F＝21.9Hz）,115.26（d,2JC-F＝22.7H
z）61.41,39.40,13.61ppm. 元素分析；計算値 （C19H16F2N4O2）： C,61.62;H,4.35;N,15.13. 測定値;C,61.77;H,4.44;N,15.38. 実施例４ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸 3,3−ビス（４−フルオロフェニル−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チル4.0g（10.8ミリモル）の、メタノール20mlとテトラ
ヒドロフラン20mlとの混合物中の０℃（氷水浴）の溶液
にH2O中の３モル水酸化リチウムの溶液（9ml）を加え
た。けん化反応を一夜（約16時間）進行させると透明な
均一溶液が生じた。ヘキサン類中の30％酢酸エチル（v/
v）で２回溶離した分析用TLCは所望生成物を原点に示し
た。粗反応混合物を３モルHCl溶液10mlの添加により酸
性になし、有機物質を２回酢酸エチル（20ml×２）中へ
抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に
濃縮すると生成物が淡黄色固体として得られた。
EtOAc−ヘキサン類混合物（1:9;v/v）から再結晶すると
表題の化合物3.8g（100％）が得られた；融点＝205〜20
6℃。
IR（KBr）νmax:3438（br）,2900（br）,1725（ｓ）,
1713（ｓ）,1600（ｓ）,1501（ｓ）,1231（vs）,1156
（ｓ）,850（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.9-6.4（8H,m）,3.68（3H,s）,;13 C NMR(CDCl3)δ:166.57,163.3（d,1JC-F＝249.9Hz）,
163.03（d,1JC-F＝250Hz）,155.68,152.61,135.58,134.
74,131.75（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.28（d,3JC-F＝9.1H
z）,117,115.7（d,2JC-F＝22.6Hz）,115.4（d,2JC-F＝2
2.6Hz）,33.6ppm. 元素分析；計算値 （C17H12F2N4O2）： C,59.05;H,3.53;N,16.37. 測定値;C,59.54;H,3.58;N,16.27. 実施例５ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸 実施例４の一般操作を、しかしそれに用いた3,3−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチルの代
りに3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−
メチル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン
酸エチルを用いて繰返すと、酢酸エチル−ヘキサン類か
らの再結晶後に表題化合物が実質的に定量的収率で得ら
れた；融点＝154〜155℃。
IR（KBr）νmax:3438（br）,3000（br）,1675（ｓ）,
1600（ｓ）,1503（ｓ）,1231（ｓ）,1225（ｓ）,1150
（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ:7.33-7.28（2H,m）,7.05-
6.96（4H,m）,6.87（2H,t,J＝8.64Hz）,4.23（3H,s）； 13C NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ:168.70,163.05,（d,1JC-F
＝248.4Hz）,163.07,162.66（d,1JC-F＝249.9Hz）,151.
81,136.81,136.22,131.83（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.20
（d,3JC-F＝8.3Hz）,121.04,115.24（d,2JC-F＝21.9H
z）,115.14（d,2JC-F＝21.1Hz）ppm. 元素分析；計算値 （C17H12F2N4O2）： C,59.65;H,3.53;N,16.37. 測定値;C,59.56;H,3.59;N,16.36. 実施例６ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペニル
クロリド 乾燥（0.1mmHg、80℃）3,3−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペン酸3.8g（11.0ミリモル）の乾燥塩化
メチレン20ml中の溶液に精製塩化オキサリル（CaH2上で
再蒸留）4ml（46.0ミリモル）を一度に加えた。反応混
合物を徐々に還流温度に２時間温ためた。混合物を減圧
下に蒸発させて揮発性溶媒を除去し、次いで過剰の塩化
オキサリルを減圧（20mmHg）下に室温で２時間および高
真空（0.1mmHg）下に50℃で16時間除去すると表題の化
合物が得られた。
B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノー
ル 段階Ａで製造されたアシルクロリドをテトラヒドロフ
ラン150mlに溶解し、アルゴン下に−78℃に冷却した。
この淡褐色溶液に−78℃で水素化したアルミニウムリチ
ウムをTHF溶液（1.0モル）で8.0ml加えた。15分後に分
析用TLCはRf＝0.23（ヘキサン類中50％EtOAc、v/v）に
単に１つの移動スポットを示した。粗反応混合物を2M−
H2SO4（20ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（40ml×
２）で抽出した。有機相を合せてMgSO4上で乾燥し、減
圧下に濃縮すると表題の化合物3.64g（100％）が得られ
た。粗アリルアルコールをさらに精製することなく直ち
に次の段階に用いた。MS（CI）:m/e＝328,（Ｍ＋
Ｈ）+： IR（KBr）νmax:3388（v.br）,1600（ｓ）,1501
（ｓ）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）,750（ｓ），
cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.5-6.9（8H,m）,4.52（2H,br）,3.
42（3H,s）,3.75（1H,br,D2O交換性）； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.5-6.9（8H,m）,5.23（1H,t,J＝
5.5Hz）,4.27,（2H,d,J＝5.5Hz）,354（3H,s）ppm; C.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル 粗アリルアルコール3.64g〔段階Ｂで製造〕の塩化メ
チレン40ml中の室温で激しくかくはんした溶液にクロロ
クロム酸ピリジニウム2.6g（12.0ミリモル）を一度に加
えた。分析用TLCはその直後にRf＝0.34に約50％の生成
物並びにRf＝0.14に出発物質（50％EtOAc:ヘキサン類v/
vで溶離）を示した。酸化を室温で合計16時間進行させ
るとその間に出発物質がすべて消費され、TLCは生成物
のみを示した。粗反応懸濁液をシリカゲルの層に通して
濾過し、ヘキサン類中の10％（v/v）酢酸エチル１お
よびヘキサン類中の20％（v/v）酢酸エチル１で洗浄
した。減圧下に濃縮すると所望生成物が結晶化し、表題
化合物2.7g（74％）が得られた；融点＝141〜42℃。MS
（CI）:m/e＝326,（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3075（ｍ）,2875（ｍ）,1675（ｓ）,
1600（ｓ）,1501（ｓ）,1238（ｓ）,1156（ｓ）,850
（ｓ）,750（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:9.63（1H,s）,9.5-6.9（8H,m）,3.7
4（3H,s），13 C NMR(CDCl3)δ:188.92,165.44,164.68（d,1JC-F＝25
4.4Hz）,164.10（d,1JC-F＝255.9Hz）,151.34,134.31,1
33.77（d,3JC-F＝8.3Hz）,132.69,132.23（d,3JC-F＝7.
5Hz）,123.70,116.26（d,2JC-F＝21.9Hz）,116.18（d,2
JC-F＝22.7Hz）,34.10ppm; 元素分析；計算値 （C17H12F2N4O）： C,62.58;H,3.71;N,17.17. 測定値;C,62.41;H,3.85;N,16.98. 実施例７ 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール 実施例６の段階A,BおよびＣの一般操作を、しかし段
階Ａに用いた3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペン酸の代りに3,3−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペン酸〔実施例５で製造〕を用いて繰返
すと表題の化合物がガム質固体として76％の通算収率で
得られた。MS（CI）:m/e＝326,（Ｍ＋Ｈ）+。
IR（KBr）νmax:2863（ｍ）,2750（ｗ）,1681（ｓ）,
1600（ｓ）,1503（ｓ）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,835
（ｓ）,752（ｓ），cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:9.65,7.34-7.30（2H,m）,7.15（2H,
t,J＝8.5Hz）,7.01-6.96（2H,m）,6.88（2H,t,J＝8.4H
z）,4.29（3H,s）； 13C NMR(CDCl3)δ:190.08,164.30（d,1JC-F＝254.4H
z）,163.5（d,1JC-F＝252.17Hz）,163.20,161.37,135.5
5,133.49,133.66（d,3JC-F＝7.6Hz）,132.38（d,3JC-F
＝9.1Hz）,131.40,127.54,115.86（d,2JC-F＝26.4Hz）,
115.57（d,2JC-F＝28.7Hz）,39.55ppm; 元素分析；計算値 （C17H12F2N4O） C,62.58;H,3.71;N,17.17. 測定値;C,62.27;H,4.22;N,15.83. 実施例８ 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル0.70g（2.1ミリモル）とトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド0.72g（2.5ミリモル）とのアルゴン
下、室温の乾燥混合物に乾燥ベンゼン20mlを加えた。懸
濁液をアルゴン雰囲気下に還流温度に温ため、反応を還
流温度で30分間進行させた。ヘキサン類中の20％酢酸エ
チル（v/v）で４回溶離した分析用TLCは生成物に対する
単に１つのスポットをRf＝0.15に示した。粗反応混合物
をヘキサン類で飽和したシリカゲルカラム上に注加し
た。所望生成物をヘキサン類中の20％EtOAc（v/v）1.5l
で溶離するとTLCにより均一と思われる表題化合物0.67g
（89％）が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:9.53（1H,d,J＝7,5Hz）,7.47（1H,
d,J＝15.7Hz）,7.4-8.8,m）,5.80（1H,dd,J1＝7.4Hz,J2
＝15、7Hz）,4.11（2H,q,J＝7.1Hz）,3.58（3H,s）,1.2
6（3H,t,J＝7.1Hz）ppm. 前記生成物のプロトンNMR（300MHz）はそれが7,7−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−2,4,6−ヘプタトリエナー
ル約10％を副生物として含有することを示し、その除去
は容易でなかった。この物質をさらに精製することなく
次の製造に用いた。
実施例９ 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 実施例８の一般操作を、それに用いた3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−プロペナールの代りに3,3−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−2H
−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール〔実施
例７で製造〕0.67g（21.0ミリモル）を用いて繰返し
た。反応をトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒド0.64g（21.0ミリモル）で行なうと表題の化合物0.6
6g（90.5％）が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:9.57（1H,d,J＝6.8Hz）,7.50（1H,
d,J＝16.5Hz）,7.3-6.8,（8H,m）,5.94（1H,dd,J＝6.8,
16.5Hz）,4.30（3H,s）ppm. 実施例10 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチルおよび11,11−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−10−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−オ
キソ−6,8,10−ウンデカトリエン酸エチル A.9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル NaH（0.64g、16.0ミリモル）（鉱油中60％）の乾燥テ
トラヒドロフラン20ml中の、アルゴン下の冷却懸濁液
（０℃、氷水浴）にアセト酢酸エチル2.04ml（16.0ミリ
モル）を４等部で加えた。均一透明溶液を０℃で30分間
かくはんし、次いで2.5モルn-BuLi 6.4ml（16.0ミリモ
ル）を15分間にわたり滴加した。橙色のジアニオン溶液
を０℃でさらに１時間かくはんした。氷水浴を−78℃の
アセトン−ドライアイス浴に換え、ジアニオンを套管に
より5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタ
ジエナール（2.82g、8.01ミリモル）を含むテトラヒド
ロフラン（20ml）溶液中へ移した。分析用TLCはRf＝0.1
5（ヘキサン類中の50％ EtOAc）に主所望生成物およびR
f＝0.2に少量生成物を示した。粗反応混合物を1N-HCl40
mlで希釈し、水層を酢酸エチル（50ml×２）で抽出し
た。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し
た。所望生成物をフラツシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによりヘキサン類中の20％ EtOAc（v/v）で
溶離して精製すると表題の化合物2.26g（58.5％）が得
られた。MS（CI）:m/e＝483,（Ｍ＋Ｈ）+。
IR（KBr）νmax:3450（v.br）,1738（ｓ）,1725（ｓ）,
1606（ｓ）,1513（vs）,1225（ｓ）,1163（ｓ）,844
（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8（8H,m）,6.72（1H,d,J＝1
5.6Hz）,4.63（1H,m）,4.17（2H,q,J＝7.1Hz）,4.13（1
H,m）,3.60（3H,s）,3.52（1H,d,J＝3.9Hz,D2O交換
性）,3.47（2H,s）,2.74（2H,d,J＝6.0Hz）,1.26（3H,
t,J＝7.1Hz）ppm; 13C NMR(CDCl3)δ:164.21,135.98,132.34（d,3JC-F＝
8.3Hz）,131.45（d,3JC-F＝9.1Hz）,115.74（d,2JC-F＝
21.9Hz）,115.74（d,2JC-F＝21.1Hz）,100.86,67.61,6
1.58,49.85,49.07,33.56,14.10ppm. B.11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシ−10−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−３−オキソ−6,8,10−ウンデカトリエン酸エチル 段階Ａのシリカゲルカラムをさらに溶離すると少量の
生成物（Rf＝0.2）が得られた。フラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーを、ヘキサン類中の20％EtOAcを溶
離溶媒として繰返すと表題の化合物が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:7.4-7.1（4H,m）,6.9−6.8（4H,
m）,6.58（1H,d,J＝15.5Hz）,6.31（1H,dd,J＝10.7,15.
0Hz）,5.80,1H,dd,J＝10.7,15.4Hz）,5.66（1H,dd,J＝
5.5,15.1Hz）,4.64（1H,m）,4.18（2H,q,J＝6.9Hz）,3.
58（3H,s）,3.46（2H,s）,3.02（1H,m）,2.75−2.72（2
H,m）,1.27（3H,t,J＝6.9Hz）ppm. 実施例11 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル（2.19g、4.53
ミリモル）（高真空下に30℃で48時間乾燥）の無水テト
ラヒドロフラン40ml中のアルゴン下の０℃（氷水浴）の
溶液にテトラヒドロフラン中のトリエチルボラン溶液
（4.8ml、4.8ミリモル）を一度に加えた。混合物をアル
ゴン下で合計１時間かくはんした。冷却水浴をアセトン
−ドライアイス浴に換え、反応混合物にNaBH4（0.20g、
5.3ミリモル）を一度に加えた。反応懸濁液を−78℃で
２時間かくはんすると透明均一な淡黄色溶液が生じた。
粗反応混合物を1N−HCl40mlで希釈し、次にEtOAc（40ml
×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、
減圧下に濃縮すると生成物が濃厚シロップ状物質として
得られ、それをさらにメタノール300mlで希釈し、溶液
を室温で16時間放置した後減圧下に蒸発させた。粗生成
物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりヘ
キサン類中の30％EtOAc2lを溶離溶媒として用いて精製
した。適当な画分を捕集し、蒸発させると表題の化合物
1.48g（68％）が得られた。MS（CI）;m/e＝485,（Ｍ＋
Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3438（ｓ）,1734（ｓ）,1600（ｓ）,15
13（ｓ）,1225（ｓ）,1163（ｓ）,844（ｓ），cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.4-7.3（4H,m）,7.04（2H,t,J＝
8.9Hz）,6.9-6.7（2H,m）,6.52（1H,dd,J＝1,15.2Hz）,
5.16（1H,dd,J＝5.6,15.7Hz）,4.89（1H,d,J＝4.8Hz）,
4.72（1H,d,J＝5.5Hz）,4.13（1H,m）,4.04（2H,q,J＝
7.2Hz）,3.85（1H,m）,3.75（3H,s）,2.42（1H,dd,J＝
4.6,15Hz）,2.28（1H,dd,J＝8.3,15Hz）,5.5（1H,m）,
4.2（1H,m）,1.17（3H,t,J＝7.2Hz）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:171.02,163.51,163.05,153.03,1
45.34,139.46,136.34,132.2（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.0
（d,13JC-F＝9.1Hz）,125.14,121.64,115.41（d,2JC-F
＝20.4Hz）,115.13,（d,2JC-F＝21.1Hz）,67.79,64.76,
59.50,44.10,42.34,33.44,14.01ppm. 元素分析；計算値 （C25H26F2N4O4）： C,61.98;H,5.41;N,11.56. 測定値;C,61.51;H,5.67;N,11.12. 実施例12 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒドロ
キシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−6,8−ノナジエン酸エチル（1.231g、2.54ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン35ml中の０℃の溶液に1N−Na
OH溶液2.54ml（1.0当量）を滴加した。添加速度は反応
混合物の色が濃こはく色または帯赤色に変わるのを防ぐ
ように十分遅くすべきである。反応混合物を30分間０℃
でかくはんすると透明均一溶液が生じた。反応混合物を
室温に温ため、さらに１時間けん化を進行させた。CHCl
3中の20％MeOH（v/v）で溶離した分析用TLCはRf＝0.2に
所望の生成物を示した。有機溶媒の大部分を約10℃で減
圧（20mmHg）下に蒸発させた。生じた濃厚シロップ状物
質を水4mlで希釈し、次いで溶液を0.01mmHgで凍結乾燥
すると、約１モルの水を含むと思われるナトリウム塩と
して表題化合物1.126g（100％）が得られた；融点＞100
℃、分解。
IR（KBr）νmax:3400（v,br）,1600（ｓ）,1575
（ｓ）,1513（ｓ）,1438（ｓ）,1404（ｓ）,1225
（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.3-7.4（4H,m）,7.06（1H,br,D2
O交換性）,7.00-7.06（2H,m）,6.87-6.91（2H,m）,6.49
（1H,d,J＝15.7Hz）,5.13（1H,dd,J＝5.4,15.7Hz）,5.0
5（1H,br,D2O交換性）,4.14（1H,m）,3.74（3H,s）,3.6
2（1H,m）,1.99（1H,dd,J＝3.7,13.5Hz）,1.80（1H,dd,
J＝8.5,13.5Hz）,1.43,（1H,m）,1.30（1H,m）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:175.87,161.85（d,1JC-F＝246.1
Hz）,161.37（d,1JC-F＝246.9Hz）,153.08,144.97,139.
88,136.40,135.51,132.22（d,3JC-F＝8.3Hz）,130.97
（d,3JC-F＝8.3Hz）,124.66,121.74,115.42（d,2JC-F＝
21.9Hz）,115.12（d,2JC-F＝23.4Hz）,68.23,65.71,44.
50,43.55,33.45ppm; 元素分析；計算値 （C23H21F2N4O4NaH2O）： C,55.64;H,4.67;N,11.28. 測定値;C,55.24;H,4.65;N,10.85. 実施例13 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン A.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル
（0.64g、1.32ミリモル）のテトラヒドロフラン25ml中
の０℃の溶液に1.0モルNaOH溶液1.32mlを加えた。淡黄
色懸濁液を０℃で２時間かくはんすると透明淡黄色溶液
が生じた。粗反応混合物を水性HCl（2N）溶液5mlで希釈
し、有機物質を酢酸エチル（40ml×２）中へ抽出した。
有機抽出物を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮す
ると淡黄色ガム質物質が得られた。粗ジヒドロキシ酸を
高真空下に厳密に乾燥（0.01mmHg:室温、24時間）した
後次の段階に供した。
B.トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン 前記段階Ａの乾燥酸を乾燥塩化メチレン100ml中にア
ルゴン下に室温で溶解させ、次に１−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ
−トルエンスルホナート1.7g（4.0ミリモル）を加え
た。ラクトン化は、ヘキサン類中の50％酢酸エチルで３
回溶離した分析用TLC（Rf＝0.12）により示されるので1
5分未満で終えた。溶媒の大部分を減圧下に蒸発させ、
残留物を水（40ml）で洗浄し、次いで酢酸エチル（40ml
×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、
減圧下に濃縮すると生成物0.54g（89.7％）が得られ
た。生成物の純試料はシリカゲルの短層に通しヘキサン
類中の40％酢酸エチル（v/v）で溶離することにより得
られ、約２モルの水を含むと思われる表題の化合物が得
られた。MS（CI）:m/e＝438,（Ｍ＋Ｈ）+。
IR（KBr）νmax:3425（br）,1738（v.s.）,1600
（ｓ）,1513（ｓ）,1225（vs）,1156（ｓ）,1038
（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.26-7.21（2H,m）,7.14（2H,d,J＝
8.7Hz）,6.86（4H,d,J＝6.8Hz）,6.72（1H,dd,J＝0.8,1
5.6Hz）,5.34（1H,dd,J＝7.1,15.6Hz）,5.18（1H,m）,
4.37（1H,m）,3.57（3H,s）,2.68（1H,dd,J＝4.5,18H
z）,2.60（1H,ddd,J＝3.63,2.5,18Hz）,2.44（1H,d,J＝
2.6Hz,D2O交換性）,2.00（1H,dt,J＝18,1.7Hz）,1.79
（1H,td,J＝2.7,18Hz）ppm; 13C NMR(CDCl3)δ:169.20,163.,162.5,153.20,148.8
1,135.61,134.95,132.45,（d,3JC-F＝8Hz）,132.52,13
1.51（d,3JC-F＝8Hz）,130.04,120.44,115.95,（d,2J
C-F＝21.9Hz）,115.83（d,2JC-F＝21.9Hz）,75.67,62.5
4,38.58,35.58,33.64ppm; 元素分析；計算値 （C23H20F2N4O32H2O）： C,58.22;H,5.10;N,11.81. 測定値;C,59.06;H,4.45;N,11.25. 前記ラクトンの試料をシクロヘキサン−ベンゼンから
結晶化すると表題の化合物が約１モルのベンゼンを含む
結晶固体として得られた；融点＝105〜106℃。
元素分析；計算値 （C23H20F2N4O3C6H6）： C,67.48;H,5.07;N,10.85. 測定値;C,67.44;H,5.23;N,10.59. 実施例14 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−メチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル A.9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル 実施例10、段階Ａの一般操作を、それに用いた5,5−
ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエナール
の代りに5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−
（２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル）−2,4−
ペンタジエナール0.66g（1.87ミリモル）を用いて繰返
し、それによりシリカゲルクロマトグラフィー後に表題
の化合物0.53g（59％）が得られた。
B.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−メチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 前記段階Ａの生成物をトリエチルボランおよび水素化
ホウ素ナトリウムで、実施例11に記載した一般操作に従
って処理すると、シリカゲルクロマトグラフィーによる
精製後に表題の化合物0.37g（69.5％）が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:7.30-7.22（2H,m）,7.07（2H,t,J＝
6.7Hz）,6.89-6.86（2H,m）,6.78（2H,t,J＝8.7Hz）,6.
66（1H,d,J＝15.5Hz）,5.39（1H,dd,J＝6.3,15.5Hz）,
4.41（1H,m）,4.2（1H,m）,4.27（3H,s）,4.18（2H,q,J
＝7.1Hz）,3.92（1H,br,D2O交換性）,3.69（1H,br,D2O
交換性）,2.47-2.42（2H,m）,1.66-1.58（2H,m）,1.26
（3H,t,J＝7.1Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:172.29,162.52（d,1JC-F＝249.9H
z）,161.94（d,1JC-F＝248.4Hz）,145.74,137.59,137.3
3,136.87,132.37,（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.69（d,3JC-F
＝8.3Hz）,128.53,124.90,115.50（d,2JC-F＝21.1Hz）,
115.2（d,2JC-F＝20Hz）,72.11,68.07,60.74,42.52,41.
73,39.42,14.17ppm. 実施例15 （±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−10−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8,10−ウンデカトリエン酸
エチルおよび（±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−10−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8,10−ウンデ
カトリエン酸ナトリウム A.（±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−3,5−ジヒドロキシ−10−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−6,8,10−ウンデカトリエン
酸エチル 実施例11の一般操作を、しかしそれに用いた9,9−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−オ
キソ−6,8−ノナジエン酸エチルの代りに11,11−ビス
（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−10−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−オキソ
−6,8,10−ウンデカトリエン酸エチル〔実施例10,段階
Ｂで製造〕0.12gを用いて繰返すと、それによりシリカ
ゲルクロマトグラフィー後に表題の化合物50mg（42％）
が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8（8H,m）,6.57（1H,d,J＝1
5.4Hz）,6.29（1H,dd,J＝10,8,15.1Hz）,5.80（1H,dd,J
＝10,7,15.4Hz）,5.07（1H,dd,J＝5,7,15.1Hz）,4.44
（1H,q,J＝5.8Hz）,4.24（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7.1H
z）,3.83（1H,br,D2O交換性）,3.65（1H,br,D2O交換
性）,3.58（3H,s）,2.47（2H,d,J＝6.3Hz）,1.62（2H,
m）,1.28（3H,t,J＝7.1Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:172.43,162.87（d,1JC-F＝257.46H
z）,162.47（d,1JC-F＝249.91Hz）,153.45,146.20,138.
62,135.98,135.50,133.98,132.39（d,3JC-F＝8.3Hz）,1
31.48（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.18,129.80,129.16,121.9
5,115.75（d,2JC-F＝22.0Hz）,115.67（d,2JC-F＝22.0H
z）,71.72,68.34,60.82,42.45,41.57,33.54,14.16ppm. B.（±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−3,5−ジヒドロキシ−10−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−6,8,10−ウンデカトリエン
酸ナトリウム 段階Ａの生成物を実施例12に記載した一般操作により
けん化すると表題の化合物が定量的収率で得られた。1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.5-6.8（8H,m）,6.44（1H,d,J＝1
5.5Hz）,6.17（1H,dd,J＝11.4,14.8Hz）,5.7（2H,m）,
4.14（1H,q,J＝5.5Hz）,3.7（2H,br,D2O交換性）,3.67
（3H,s）,3.90（1H,m）,2.02（1H,d,J＝11.7Hz）,1.84
（1H,dd,J＝8.6,14.4Hz）,1.46（1H,m）,1.29（1H,m）p
pm. 13C NMR(DMSO-d6)δ:176.12,152.81,141.50,136.25,1
35.62,134.02,132.35,132.24,127.72,128.04,122.17,11
5.48（d,2JC-F＝21.9Hz）,115.19（d,2JC-F＝21.1Hz）,
68.31,65.73,44.59,43.57,33.40ppm. 実施例16 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（２−メチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン 実施例13、段階Ａおよび段階Ｂの一般操作を、しかし
それに用いた（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フル
オロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸エチルの代りに9,9−ビス（４−フルオロフェニル）
−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−メチル−2H−テトラ
ゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル370mgを
用いて繰返すと、シリカゲルクロマトグラフィー後に表
題化合物146mg（44％）が得られた。MS（CI）:m/e＝43
9,（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3438（v.br）,1731（ｓ）,1600
（ｓ）,1503（vs）,1219（vs）,1153（ｓ）,1056
（ｍ）,1031（ｍ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.29-6.82（8H,m）,6.69（1H,d,J＝
15.6Hz）,5.44（1H,dd,J＝9.0,15.6Hz）,5.24（1H,m）,
4.27（3H,s）,4.30（1H,m）,4.21（1H,s,D2O交換性）,
3.69（1H,br.sD2O交換性）,2.6-2.4（2H,m）,2.1-1.7
（2H,m）； 13C NMR(CDCl3)δ:169.94,162.70（d,1JC-F＝249.2H
z）,162.12（d,1JC-F＝249.9Hz）,147.68,147.47,132.2
7,136.11,132.36（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.71（d,3JC-F
＝8.3Hz）,131.17,131.10,130.88,128.62,124.28）、11
5.52（d,2JC-F＝20.4Hz）,114.95（d,2JC-F＝21.9Hz）,
76.16,62.33,39.49,38.66,35.99ppm; 元素分析；計算値 （C23H20F2N4O32H2O）： C,58.22;H,5.10;N,11.81. 測定値;C,58.92;H,4.62;N,11.21. 実施例17 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−メチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム 実施例12の一般操作を、それに用いた（±）−エリト
ロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒド
ロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−6,8−ノナジエン酸エチルの代りに9,9−ビス（４
−フルオロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２
−メチル−2H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナ
ジエン酸エチルを用いて繰返すと、それにより凍結乾燥
後に表題化合物が、約１モルの水を含有すると思われる
ナトリウム塩として定量的収率で得られた。
IR（KBr）νmax:3413（v.br）,1600（ｓ）,1575
（ｓ）,1500（ｓ）,1400（ｓ）,1219（ｓ）,1088（ｓ）
cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.36-6.82（8H,m）,6.50（1H,d,J
＝15.5Hz）,5.28（1H,dd,J＝5.8,15.5Hz）,5.0（1H,br,
D2O交換性）,4.9（1H,br,D2O交換）,4.28（3H,s）,4.13
（1H,d,J＝5.94Hz）,3.64（1H,m）2.03（1H,dd,J＝3.6,
14.9Hz）,1.85（1H,dd,J＝8.7,14.9Hz）,1.5-1.2（2H,
m）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:176.25,103.18,161.47,（d,JC-F
＝240Hz）,143.15,137.60,136.40,125.48,115.12,114.4
6,68.52,56.84,44.61,43.55ppm; 元素分析；計算値 （C23H21F2N4O4NaH2O）： C,55.64;H,4.67;N,11.29. 測定値;C,55.22;H,4.79;N,11.21. 実施例18 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
５−オキソ−6,8−ノナジエン酸フェニルメチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロプ−２−エナ
ール（2.50g、7.7ミリモル）、６−（ジメチルホスホ
ノ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサン酸フェニル
メチル（3.93g、11ミリモル）、および無水臭化リチウ
ム（1.40g）をアセトニトリル中で混合し、1,8−ジアゾ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデク−７−エン（1.2ml、8.0ミ
リモル）を加えた。混合物をアルゴン下に23℃で44時間
かくはんした後減圧で濃縮した。残留物をCH2Cl2（50m
l）と氷冷H3PO4（100ml）との間に分配させた。有機層
を水（２×50ml）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸
発させると橙色発泡体4.2gが得られ。粗生成物をシリカ
上に予め吸収させ、シリカゲル（10〜40）カラム上で、
40％酢酸エチル／ヘキサンを溶離溶媒として３回フラッ
シュクロマトグラフを行なうと表題の化合物0.36gが得
られた。MS（CI）:m/e＝545,（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3440（OH）,1735cm-1（Ｃ（＝０）OC
H2）； 1H NMR(CDCl3)δ:2.50（d,2H,C-2またはＣ−４CH2,J
＝6.2）,2.63（d,2H,C-2またはC-4CH2,J＝5.9）,3.33
（s,1H,OH）,3.50（S,3H,NCH3）,4.42（m,1H,CHOH）,5.
09（s,2H,−OCH2）,5.80（d,1H,C-5オレフィンH,J＝1
6）,6.85-7.34（m,13H,ArH）,7.52（d,1H,C-7オレフィ
ンH,J＝16）． 実施例19 （±）−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−５−オキソ−6,8−ノナジエン酸ナトリウム 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−５−オキソ−6,8−ノナジエン酸フェニルメチル（0.3
4g、0.62ミリモル）をテトラヒドロフラン（4ml）およ
び水（1ml）に溶解した。1N水酸化ナトリウム（0.62m
l、0.62ミリモル）を加え、溶液を24℃で６時間かくは
んした。混合物を水（10ml〕で希釈し、ジエチルエーテ
ル（３×50ml）で洗浄した。水性部分を凍結乾燥すると
表題の化合物0.17g（52％）が得られた；融点＝166〜18
0℃（分解）。
IR（KBr）νmax:1585cm-1（COO-） 1H NMR(DMSO-d6)δ:1.76（dd,1H,C-4 CH,J＝8.4,1
6）,1.97（dd,1H,C-4 CH,J＝3.5,16）,2.42（m,1H,C-2
CH2）,3.71（s,3H,NCH3）,3.93（m,1H,CHOH）,5.80（d,
1H,C-6オレフィンH,J＝16）,6.89-6.94（m,2H,ArH）,7.
06-7.12（m,2H,ArH）,7.30（d,1H,C−７オレフィンH,J
＝16）7.38-7.41（m,4H,ArH）． 元素分析；計算値 （C23H19F2N4O4Na 3.5H2O）： C,51.21;H,4.86;N,10.39. 測定値;C,51.44;H,3.97;N,9.46. 実施例20 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（１
−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−２
−プロペン酸エチルおよび3,3−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テト
ラゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（１−メチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル）
−２−プロペン酸エチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル（2.6
g、7.3ミリモル）〔実施例２で製造〕の乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド20ml中のアルゴン下に冷却した（−78
℃、ドライアイス−アセトン）溶液にNaH（0.44g、11.0
ミリモル；鉱油中60％）、次いで試薬用２−ヨードプロ
パン（2.0ml、20.0ミリモル）を一度に加えた。濃厚反
応混合物をアルゴン下に−78℃で30分間かくはんし、混
合物を16時間にわたり徐々に室温に温ためた。ヘキサン
類中の50％酢酸エチルで１回溶離した分析用TLCはRf＝
0.86に単に１つのスポットを示した。白色懸濁液を半飽
和ブライン40ml、次いで酢酸エチル20mlで希釈した。水
層を酢酸エチル（２×20ml）で洗浄した。有機層を合せ
てMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘキサン類中
の８％（v/v）酢酸エチルで４回溶離した分析用TLCはRf
＝0.38（21）およびRf＝0.49（21a）に２つのスポット
を示した。所望生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによりヘサン類中の８％EtOAcで溶離して精製し
た。速い移動生成物を捕集すると表題の化合物1.64g（5
6.5％）が得られた。MS（CI）:m/e＝399,（Ｍ＋Ｈ）+； 1H NMR(CDCl3)δ:7.29-6.85（8H,m）,4.94（1H,七重
線,J＝6.7Hz）,4.09（2H,q,J＝6.9Hz）,1.50（6H,d,J＝
6.8Hz）,1.01（3H,t,J＝6.9Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:167.04,163.20（d,1JC-F＝248.4H
z）,162.82（d,1JC-F＝240Hz）,152.65,136.85,136.19,
131.83（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.04（d,3JC-F＝8.3Hz）,
115.97,115.85,115.34（d,2JC-F＝21.9Hz）,115.11（d,
1JC-F＝21.9Hz）,61.38,56.48,22.04,13.68ppm; B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペン酸エチル 前記段階Ａのシリカゲルカラムをさらにヘキサン類中
の８％EtOAcで溶離すると遅い移動生成物（Rf＝0.38）
が得られた。適当な画分を捕集すると表題の化合物0.95
g（32.7％）が得られた。MS（CI）:m/e＝399,（Ｍ＋
Ｈ）+； 1H NMR(CDCl3)δ:7.25-6.85（8H,m）,4.30（1H,七重
線,J＝6.8Hz）,4.04（2H,q,J＝7.1Hz）,1.26（6H,d,J＝
6.8Hz）,1.01（3H,t,J＝7.1Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:165.6,162.7（d,1JC-F＝200Hz）,1
55.7,135.8,134.2,132.1（d,3JC-F＝8.3Hz）,131.0（d,
3JC-F＝6.8Hz）,115.8（d,2JC-F＝21.9Hz）,115.7（d,2
JC-F＝21.9Hz）,61.81,51.07,22.18,13.61ppm; 実施例21 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（１
−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−２
−プロペナール A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペン酸 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペン酸エチル（0.95g、2.39ミリモル）のテ
トラヒドロフランおよびメタノールの1:1（v/v）混合物
20mlの冷（０℃）溶液にLiOHの水溶液（4.0ml、３モ
ル）を一度に加えた。反応混合物を０℃で15分間かくは
んし、次いで室温に温ためた。けん化を室温でさらに４
時間進行させると非常に淡色の透明溶液が生じた。粗反
応混合物を2M−H2SO412mlで希釈し生成物をジエチルエ
ーテル（40ml×２）中へ抽出した。有機層を合せてMgSO
4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、次に高真空（0.01mmH
g）下に室温で24時間厳密乾燥すると表題化合物が得ら
れた。該プロペン酸をさらに精製することなく次の段階
に用いた。
B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペノイルクロリド 段階Ａで製造された乾燥酸の乾燥塩化メチレン20ml中
の室温の溶液に塩化オキサリル（CaH2上で再蒸留した）
4mlを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に２時間還流
すると淡褐色溶液が生じた。揮発性溶媒の大部分を減圧
下に蒸発させ、最後の少量の塩化オキサリルを高真空
（0.01mmHg）下に室温で12時間除去すると表題の化合物
が得られた。
C.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペノール 段階Ｂで製造された酸クロリドを乾燥テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、次いで水素化アルミニウムリチウム
（テトラヒドロフラン中、1.0モル）1.8mlをアルゴン雰
囲気下に−78℃で徐々に加えた。ヘキサン類中30％EtOA
c（v/v）で１回溶離した分析用TLCはRf＝0.46にアルコ
ール生成物を示した。粗反応混合物を希H2SO4(H2O中2
N）に注加し、所望生成物をジエチルエーテル３部（40m
l×３）で抽出した。有機抽出物を合せてMgSO4上で乾燥
し、減圧下に濃縮すると表題の化合物1.07gが得られ、
それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
D.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペナール 段階Ｃで製造されたアリルアルコール（0.96g）を乾
燥塩化メチレン45mlに室温で溶解し、この激しくかくは
んした溶液にクロロクロム酸ピリジニウム0.64g（2.96
ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を４時間かくは
んした後、ヘキサン類中の10％EtOAc（v/v）で１回、ヘ
キサン類中の20％EtOAc（v/v）で２回溶離した分析用TL
CはRf＝0,22に１つの主生成物スポットを示した。粗混
合物を約1 1/2インチ厚さのシリカゲル層に注ぎ、ヘキ
サン類中の20％EtOAcで溶離すると表題化合物0.51g（53
％）が得られた。MS（CI）:m/e＝355,（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例22 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（１
−メチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−２
−プロペナール 実施例21、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの一般操作を、そ
れに用いた3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
〔１−（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−
イル〕−２−プロペン酸エチルの代りに3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−〔２−（１−メチルエチ
ル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロペン酸
エチルを用いて繰返し、それにより表題化合物が88％収
率で得られた。
実施例23 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール
−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル
および11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−10−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8,10−ウンデカ
トリエン酸エチル A.5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−2,4−ペンタジエナールおよび7,7−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−６−〔１−（１−メチルエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル〕−2,4,6−ヘプタトリエナー
ル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−２−プロペナール（0.51g,1.4ミリモル）およびトリ
フェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（0.48g,1.
6ミリモル）のアルゴン下の室温の乾燥混合物に乾燥ベ
ンゼン24mlを加えた。淡褐色の懸濁液を激しくかくはん
し、約120℃の油浴中で加熱した。混合物を速やかに加
熱し、還流を一夜（約16時間）続けた。ヘキサン類中の
20％EtOAc（v/v）で５回溶離した褐色溶液の分析用TLC
は単に１つのスポットをRf＝0.26に示し；出発アルデヒ
ドの根跡が検出されなかった。粗反応混合物をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフにかけヘキサン類中の25 E
tOAc（v/v）約１で溶離した。適当な画分が表題化合
物0.54g（99％）を生じ、それはTLCにより均一であっ
た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用い
た。
B.9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチ
ルおよび11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−５−
ヒドロキシ−10−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8,10−ウンデ
カトリエン酸エチル テトラヒドロフラン（2.5ml）中のアセト酢酸エチル
（0.36ml、2.8ミリモル）のジアニオンを、実施例10に
記載したようにNaH（0.11g,2.8ミリモル）（鉱油中60
％）およびヘキサン中の2.5M−ｎ−BuLi（1.2ml、3.0ミ
リモル）を用いて０℃でアルゴン下に発生させた。ジア
ニオン溶液を−78℃に冷却した後、套管により、段階Ａ
で製造されたジエナールおよびトリエナール化合物0.52
g（1.4ミリモル）を含む−78℃のテトラヒドロフラン
（5ml）溶液中へ移した。反応混合物を−78℃でアルゴ
ン下に15分間かくはんした。ヘキサン類中の50％EtOAc
で２回溶離した分析用TLCは主に１スポットをRf＝0.41
に、および小量成分をRf＝0.47に示した。淡褐色の反応
混合物を2M−H2SO45mlで希釈し、EtOAc（40ml×２）で
抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に
濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによりヘキサン類中の20％EtOAc（v/v）を溶離溶媒と
して用いて精製し分離した。Rf＝0.41を有する適当な画
分を合せて蒸発させると表題化合物、9,9−ビス（４−
フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−〔１−（１
−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−３
−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル0.29g（41％）が得
られた。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29-7.25（2H,m）,7.12（2H,t,J＝
8.64Hz）,6.93-6.81（4H,m）,6.75（1H,d,J＝15.5Hz）,
5.27（1H,dd,J＝5.64,15.5Hz）,4.62（1H,br.q,J＝5.7H
z）,4.29（1H,七重線,J＝6.6Hz）,4.17（2H,q,J＝9.1H
z）,3.46（2H,br.s）,2.72（2H,d,J＝6.0Hz）,1.26（3
H,t,J＝9.1Hz）,1.3-1.2（6H,br.ハンプ）ppm. Rf＝0.47を有する適当な画分を合せて蒸発させると表
題化合物、11,11−ビス（４−フルオロフェニル）−５
−ヒドロキシ−10−〔１−（１−メチルエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル）−３−オキソ−6,8,10−ウン
デカトリエン酸エチル0.13g（17.3％）が得られた。
1HC NMR(CDCl3)δ:7.29-7.22（2H,m）,7.20-7.10（2
H,m）,6.91-6.80（4H,m）,6.59（1H,d,J＝15.4Hz）,6.2
9（1H,dd,J＝10.7,15.4Hz）,5.70（1H dd,J＝10.7,15.4
Hz）,5.84（1H,dd,J＝9.9,15.5Hz）,4.62（2H,br）,4.2
7（1H,七重線,J＝6.6Hz）,4.17（2H,q,J＝7.0Hz）,3.46
（2H,s）,3.1（1H,br,D2O交換性）,2.75-2.69（2H,m）,
1.26（3H,t,J＝7.0Hz）,1.38-1.05（6H,br.ハンプ，イ
ソプロピル基上の束縛回転）ppm. 実施例24 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル
および7,7−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシ−６−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラ
ゾール−５−イル〕−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチ
ル 実施例23、段階Ａの一般操作を、それに用いた3,3−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（１−メチ
ルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロ
ペナールの代りに3,3−ビス（４−フルオロフェニル）
−２−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−２−プロペナールを用いて繰返すと、そ
れにより主に5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４
−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラゾール−５
−イル〕−2,4−ペンタジエナールが82％収率で得られ
た;MS（CI）:m/e＝381,（Ｍ＋Ｈ）+。この生成物を次い
で実施例23、段階Ｂの一般操作を行ない、それにより、
若干の分離できない7,7−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−６−〔２−（１−メチルエチ
ル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−３−オキソ−６
−ヘプテン酸エチルを含む9,9−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−８−〔２−（１−メチルエ
チル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−３−オキソ−
6,8−ノナジエン酸エチルが69.7％収率で得られた。1 H NMR(CDCl3)δ:7.31-7.11（2H,m）,7.10−7.04（2H,
m）,6.91-6.78（4H,m）,6.72（1H,d,J＝15.5Hz）,5.46
（1H,dd,J＝5.91,15.7Hz）,4.95（1H,七重線,J＝6.8H
z）,4.64（1H,br.s）,4.17（2H,q,J＝7.2Hz）,3.46（2
H,s）,2.75−2.72（2H,m）,1.49（6H,d,J＝6.8Hz）,1.2
8（6H,t.J＝7.2Hz）ppm. 実施例25 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（１−メチルエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジ
エン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチ
ル0.29g（057ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン6ml
中の０℃（氷水浴）のアルゴン下の溶液にテトラヒドロ
フラン中のトリエチルボラン（1.0モル溶液）0.65mlを
加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で１時間かくはんし
た後、それをアルゴン下に−78℃（ドライアイス−アセ
トン浴）に冷却した。この淡黄色溶液に固体NaBH4（25m
g、0.66ミリモル）を加え、還元を−78℃で２時間進行
させた。還元を無水CH3OH26μｌの添加により促進させ
た。さらに１時間後、ヘキサン類中の1:1（v/v）EtOAc
で１回溶離した分析用TLCは出発物質の完全な消失を示
した。低温反応混合物を1M-H2SO420mlで希釈し、有機物
質をEtOAc（40ml×２）中へ抽出した。有機層を合せてM
gSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮すると淡黄色シロップ状
物質が得られた。シロップ状物質をMeOH 200ml中に再び
溶解し、溶液を室温で一夜放置した。ヘキサン類中の50
％EtOAcで２回溶離した分析用TLCは主に１つの主スポッ
トをRf＝0.32に示した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによりヘキサン類中の30％（v/v）EtOAcを用いて
精製すると表題の化合物0.23g（79％）が得られた。
IR（KBr）νmax:3438（v.br）,1731（ｓ）,1600
（ｓ）,1503（ｓ）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）,
750（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.29-7.25（2H,m）,7.12（2H,t,J＝
8.6Hz）,6.61-6.93（4H,m）,6.73（1H,d,J＝15.8Hz）,
5.25（1H,dd,J＝15.8,6.5Hz）,4.42（1H,q,J＝5Hz）,4.
30（1H,七重線,J＝6.7Hz）,4.22（1H,m）,4.22（2H,v.b
r.D2O交換性）,4.16（2H,q.J＝7.2Hz）,2.47-2.45（2H,
m）,1.57（2H,m）,1.26（3H,t,J＝7.2Hz）,1.4-1.0（6
H,br,イソプロピル基上の束縛回転）； 13C NMR(CDCl3)δ:172.26,162.8（d,1ＪC-F＝250.7H
z）,162.41（d,1ＪC-F＝250.7Hz）,152.10,146.19,138.
44,137.88,135.98,135.40,132.32（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,
131.72（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,127.61,121.81,115.71（d,
2ＪC-F＝21.1Hz）,115.48（d,2ＪC-F＝21.1Hz）,71.63,
68.20,60.77,50.78,42.29,41.68,24-20（v.br 束縛回
転に基くイソプロピルシグナルに対する）,14.14ppm; 元素分析：計算値 （C27H30F2N4O4）： C,59.11;H,6.25;N,10.21. 測定値;C,60.40;H,5.66;N,9.91. 実施例26 （±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−10−〔１−（１−メチルエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8,10−ウン
デカトリエン酸エチル 実施例25の一般操作を、それに用いた9,9−ビス（４
−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチルの代りに11,11
−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−10
−〔１−（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕−３−オキソ−6,8,10−ウンデカトリエン酸エ
チル（0.13g、0.24ミリモル）を用いて繰返すと、それ
により表題の化合物140mgが得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:7.29-7.22（2H,m）,7.13（2H,t,J＝
8.6Hz,6.92-6.80（4H,m）,6.58（1H,d,J＝15.4Hz）,6.2
7（1H,dd,J＝10.7,15.1Hz）,5.70（1H,dd,J＝10.6,15.5
Hz）,5.66（1H,dd,J＝5.8,15.4Hz）,4.43（1H,q,J＝6.0
Hz）,4.27（1H,七重線,J＝6.5Hz）,4.24（1H,m）,4.15
（2H,q,J＝7.2Hz）,3.91（1H,br,D2O交換性）,3.78（1
H,br,D2O交換性）,2.48-2.43（2H,m）,1.65-1.58（2H,
m）,1.42-1.32および0.97-0.67（v.br.ハンプイソプロ
ピルシグナルに対する）,1.26（3H,t,J＝7.2Hz）ppm. 実施例27 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（１−メチルエ
チル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジ
エン酸エチルおよび（±）−エリトロ−7,7−ビス（４
−フルオロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−６−〔２
−（１−メチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−６−ヘプテン酸エチル 実施例25の一般操作を、それに用いた9,9−ビス（４
−フルオロフェニル）−５−ジヒドロキシ−８−〔１−
（１−メチルエチル）−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチルの代りに、若
干の7,7−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシ−６−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル〕−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル
を含む9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシ−８−〔２−（１−メチルエチル）−2H−テトラ
ゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸
エチル〔実施例24で製造〕を用いて繰返すと、それによ
りシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、表題化合
物がそれぞれ53％および38％の収率で得られた。
それぞれ、 1H NMR(CDCl3)δ:7.28-7.23（2H,m）,7.07（2H,t,J＝
8.6Hz）,6.86-6.71（4H,m）,6.66（1H,d,J＝15.7Hz）,
5.45（1H,dd,J＝6.4,15.8Hz）,4.95（1H,七重線,J＝6.7
Hz）,4.43（1H,br）,4.22（1H,br）,4.16（2H,q,J＝7.2
Hz）,3.90（1H,br,D2Ｏ交換性）,3.64（1H,br.D2Ｏ交換
性）,2.47-2.43（2H,m）,1.67-1.60（2H,m）,1.48（6H,
d,J＝6.7Hz）,1.25（3H,t,J＝7.2Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:172.32,163.77,162.53（d,1ＪC-F
＝248.4Hz）,161（d,1ＪC-F＝247.6Hz）,145.61,137.8
8,137.05,136.28,132.38（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.64
（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.19,131.08,128.36,125.42,11
5.58（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,114.67（d,2ＪC-F＝21.9H
z）,72.15,68.08,60.74,56.41,42.54,41.73,22.04,14.1
7ppm、および 1H NMR(CDCl3)δ:7.30-7.26（2H,m）,7.07（2H,t,J＝
8.6Hz）,6.94-6.70（2H,m）,6.83-6.77（2H,m）,4.92
（1H,七重線,J＝6.7Hz）,4.24（1H,m）,4.92（1H,m,ヒ
ドロキシ基の１つに隣接するメチルプロトン）、4.14
（2H,q,J＝7.1Hz）,4.00（1H,d,J＝6.5Hz,D2Ｏ交換
性）,3.54（1H,d,J＝2.5Hz）,2.45-2.42（2H,m）,1.85
（2H,t,J＝6.1Hz）,1.48（3H,d,J＝6.8Hz）,1.47（3H,
d,J＝6.8Hz）,1.25（3H,t,J＝7.1Hz）， 13C NMR(CDCl3)δ:172.18,162.91,162.51（d,1ＪC-F
＝248.4Hz）,162.00（d,1ＪC-F＝246.9Hz）,146.44,13
7.33,135.98,131.26（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.19（d,3
ＪC-F＝8.3Hz）,128.33,115.52（d,2ＪC-F＝21.1Hz）,1
14.73（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,71.31,67.77,60.65,56.50,
41.85,41.45,21.98,14.18ppm. 実施例28 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（１−メチルエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジ
エン酸ナトリウム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（１−メチルエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジ
エン酸エチル（230mg、0.45ミリモル）のテトラヒドロ
フラン10ml中の０℃（氷水浴）の溶液に1N−NaOH溶液45
0ml（1.0当量）を加えた。乳濁液を０℃で１時間かくは
んすると透明均一な溶液が生じた。ヘキサン類中の50％
EtOAcで２回溶離した分析用TLCは原点に単に１つの不動
スポットを示した。揮発性溶媒の大部分を減圧下に10〜
15℃で除去し、水溶液を高真空下に０℃で凍結乾燥する
と表題の化合物が定量的収率で得られた；融点＞120
℃、分解。
IR（KBr）νmax:3438（v.br）,1600（ｓ）,1581
（ｓ）,1513（ｓ）,1400（ｓ）,1225（ｓ）,1160
（ｓ）,838（ｓ）cm-1；1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.41-7.29（4H,m）,7.07-6.91（4H,
m）,6.53（1H,d,J＝15.6Hz）,5.06（1H,dd,J＝5.4,15.7
Hz）,4.48（1H,七重線,J＝6.6Hz）,4.14（1H,q,J＝5.9H
z）,3.64（1H,m）,3.8-3.2（2H,br.ハンプ）,2.02（1H,
dd,J＝3.6,15.0Hz）,1.84（1H,dd,J＝8.4,14.9Hz）,1.5
-1.3（1H,m）,1.3-1.1（1H,m）,1.15（6H,br.s,束縛回
転を示したイソプロピルシグナル）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:176.30,161.82,（d,1ＪC-F＝24
6.1Hz）,161.41（d,1ＪC-F＝246.9Hz）,151.53,144.45,
139.87,136.11,135.45,132.14（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,13
1.28（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,125.39,122.23,115.44（d,2
ＪC-F＝21.9Hz）,115.05（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,68.14,6
5.68,50.05,44.48,43.48,22.06ppm; 元素分析：計算値 （C25H25F2N4O4Na 2H2O）： C,55.35;H,5.39;N,10.32. 測定値:C,54.63;H,4.79;N,9.35. 実施例29 （±）−エリトロ−11,11−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−10−〔１−（１−メチルエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,8,10−ウン
デカトリエン酸ナトリウム 実施例26の生成物に実施例28の一般的操作を行ない、
それにより表題の化合物が定量的収率で得られた；融点
＞100℃ 分解。
IR（KBr）νmax:3425（v.br）,1600（ｓ）,1575（sh,
s）,1513（ｓ）,1400（ｓ）,1225（ｓ）,1163（ｓ）,83
8（ｓ）cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.42-7.30（4H,m）,7.14-7.03（2
H,m）,6.92-6.87（2H,m）,6.46（1H,d,J＝15.4Hz）,6.1
7（1H,dd,J＝14.8,15.4Hz）,5.72（1H,dd,J＝5.2,14.9H
z）,5.61（1H,dd,J＝10.9,15.3Hz）,5.0（1H,br）,4.48
（1H,七重線,J＝6.6Hz）,4.12（1H,m）,3.64（1H,br）,
2.01（1H,d,J＝12.6Hz）,1.84（1H,dd,J＝8.0,14.3H
z）,1.6-0.8（6H,v.br.ハンプ、束縛回転を示したイソ
プロピルシグナル）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:175.93,162（d,1ＪC-F＝250H
z）,161（d,1ＪC-F＝250Hz）,151.35,144.71,141.56,13
6.09,135.57,133.82,132.31（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.4
1（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,128.65,127.61,122.58,115.46
（d,2ＪC-F＝21.1Hz）,115.14（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,6
8.41,65.83,50.11,44.65,43.51,22.07（v.brイソプロピ
ル炭素に対するシグナル）ppm. 実施例30 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（１−メチルエ
チル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジ
エン酸ナトリウム 実施例27で製造された9,9−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（１−メチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナ
ジエン酸エチルを実施例28の一般的操作により処理し、
それにより表題の化合物が定量的収率で得られた；融点
＞120℃、分解。
IR（KBr）νmax:3438（v.br）,1600（ｓ）,1513
（ｓ）,1483（ｍ）,1400（ｍ）,1321（ｓ）,1225
（ｓ）,1188（ｓ）,1156（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.29-7.22（4H,m）,6.95（2H,t,J
＝8.8Hz）,6.84-6.78（2H,m）,6.53（1H,d,J＝15.6H
z）,5.34（1H,dd,J＝5.6,15.6Hz）,5.02（1H,七重線,J
＝6.7Hz）,4.15（1H,q,J＝5.9Hz）,3.65（1H,q,J＝4.0H
z）,3.37（2H,br.s,D2Ｏ交換性）,2.04（1H,dd,J＝15.
0,3.5Hz）,1.85（1H,dd,J＝8.6,15.1Hz）,1.40（6H,d,J
＝6.7Hz）,1.47-1.23（2H,br.ハンプ）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:176.28,162.88,161.59（d,1Ｊ
C-F＝246.13Hz）,160.94（d,1ＪC-F＝245.4Hz）,143.2
0,139.49,137.81,136.26,132.06（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,1
31.30（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,130.93,126.00,125.85,115.
32（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,114.46（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,
79.09,68.53,65.83,55.72,44.64,43.53,30.36,21.69pp
m. 元素分析：計算値 （C25H25F2N4O4Na 2H2O）： C,55.35;H,5.39;N,10.32. 測定値:C,55.96;H,4.86;N,10.27. 実施例31 （±）−エリトロ−7,7−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−６−〔２−（１−メチルエ
チル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−６−ヘプテン
酸ナトリウム 実施例27で製造された7,7−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−3,5−ジヒドロキシ−６−〔２−（１−メチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−６−ヘプテ
ン酸エチルを実施例28の一般操作により処理し、それに
より表題の化合物が定量的収率で得られた；融点＞120
℃、分解。
IR（KBr）νmax:3438（s,v.br）,1600（ｓ）,1575
（ｓ）,1512（ｓ）,1406（ｓ）,1225（ｓ）,1156
（ｓ）,838（ｓ）cm-1； 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.41-7.36（2H,m）,7.23（2H,t,J
＝8.7Hz）,6.93（2H,t,J＝8.8Hz）,6.86-6.82（2H,m）,
4.98（1H,七重線,J＝6.7Hz）,4.67（1H,t,J＝6.7Hz）,
3.76（1H,m）,3.35（br.s,D2Ｏ交換性）,1.99（1H,dd,J
＝3,15.0Hz）,1.80-1.63（3H,m）,1.41（3H,d,J＝6.4H
z）,1.38（3H,d,J＝6.5Hz）； 13C NMR(DMSO-d6)δ:176.42,161.34（d,1ＪC-F＝244.
6Hz）,160.7（d,1ＪC-F＝237.1Hz）,162.25,143.93,13
7.88,136.44,131.11（d,3ＪC-F＝8.0Hz）,130.85（d,3
ＪC-F＝8.0Hz）,114.97（d,2ＪC-F＝21.1Hz）,114.33
（d,2ＪC-F＝21.1Hz）67.76,65.80,55.40,43.12,42.89,
30.33,21.78,21.58ppm（非等価イソプロピルシグナ
ル）； 元素分析：計算値 （C23H23F2N4O4Na H-3）： C,55.42;H,5.05;N,11.24. 測定値:C,56.01;H,4.94;N,10.79. 実施例32 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（1,1
−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
２−プロピル酸エチル 3,5−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−プロピル酸エチル10gの
乾燥ジエチルエーテル250ml中の−50℃に冷却したかく
はん懸濁液に液体イソブチレン（予めドライアイス−ア
ルコール浴中で気体物質から凝縮した）60mlを徐々に加
えた。かくはんおよび冷却を続け、濃H2SO450mlを徐々
に注意深く加えた。次いで混合物をステンレス鋼パー
（Parr）容器中に密閉し、−30℃で40時間かくはんし
た。圧力を放出した後、混合物を徐々に、注意深く過剰
の飽和NaHCO3溶液に加えた。水性混合物をジエチルエー
テルで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、減圧で濃縮すると表
題の化合物7.8g（67.8％）が得られた、融点143〜140
℃。
IR（KBr）νmax:3438（v.br）,1738（ｓ）,1625
（ｓ）,1600（ｓ）,1240（ｓ）,1225（ｓ）,842（ｓ）c
m-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.29-7.24（2H,m）,7.07-6.84（6H,
m）,4.10（2H,q）,1.59（9H,s）,1.03（3H,t）ppm. 元素分析：計算値 （C21H22F4N4O2）： C,64.07;H,5.38;N,13.58. 測定値:C,64.15;H,5.25;N,13.58. 実施例33 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（1,1
−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
２−プロペナール A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（1,1−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペノール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（1,1−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペン酸エチル（2.0g、4.8ミリモル）の
乾燥塩化メチレン（10ml）中のアルゴン下に−78℃でか
くはんした溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶
液（塩化メチレン中の1.0モル溶液）10mlを３分間にわ
たり加えた。還元をアルゴン下に−78℃で２時間進行さ
せた。ヘキサン類中の20％（v/v）酢酸エチルで２回溶
離した分析用TLCはRf＝0.42における出発物質がなく、
所望生成物に対するRf＝0.14に主スポットを示した。粗
反応混合物を（−78℃で）2N−HCl 10mlで希釈し、酢酸
エチル（40ml×２）で抽出した。有機層を合せてMgSO4
上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、室温で高真空下に一夜
乾燥すると表題の化合物が得られ、それをさらに精製す
ることなく次の段階に用いた。
1H NMR(60MHz)(CDCl3)δ:7.4-6.9（8H,m）,9.7（1/
4H,s,少量のアルデヒド,4.6（2H,d,J＝6Hz）,1.56（9H,
s）ppm. B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（1,1−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペナール 段階Ａで製造された粗アリルアルコールを乾燥塩化メ
チレン60mlに溶解し、この室温でアルゴン下に激しくか
くはんした溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（1.2g、
5.5ミリモル）を一度に加えた。わずかに発熱性の酸化
を室温で２時間進行させた。ヘキサン類中の20％（v/
v）酢酸エチルで２回溶離した分析用TLCはRf＝0.35にア
ルデヒドを示した。粗反応混合物をシリカゲルカラム上
でクロマトグラフにかけてヘキサン類中の５％（v/v）
酢酸エチル１で溶離するとTLC均一生成物1.59g（89
％）が得られた。EtOAc−ヘキサン類混合物から再結晶
すると純粋な表題化合物が得られた；融点131〜133℃。
IR（KBr）νmax:3488（ｍ）,1669（ｓ）,1600（ｓ）,
1508（ｓ）,1475（ｍ）,1231（ｓ）,1219（ｓ）,1156
（ｓ）,850（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:9.72（1H,s）,7.38-7.33（2H,m）,
7.12（2H,t,J＝8.6Hz）,7.00-6.84（4H,m）,1.63（9H,
s）； 13C NMR(CDCl3)δ:190.14,164.27（d,1ＪC-F＝246.1H
z）,163.35（d,1ＪC-F＝240Hz）,162.5,160.9,135.82,1
33.58,（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,132.26（d,3ＪC-F＝8.3H
z）,128.4,115.85（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,115.22（d,2Ｊ
C-F＝21.9Hz）,63.95,29.24ppm; 元素分析：計算値 （C20H18F2N4O）： C,65.21;H,4.92;N,15.21. 測定値:C,65.33;H,4.93;N,15.44. 実施例34 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔２−（1,1
−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
2,4−ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（1,1−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペナール（1.59g、4.3ミリモル）の乾燥
ベンゼン60ml中のアルゴン下の温かくはん溶液にトリフ
ェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（1.45g、4.7
ミリモル）を一度に加えた。試薬は温（55℃）溶液に速
やかに溶解し、均一混合物を徐々に加熱し16時間還流し
た。ヘキサン類中の20％（v/v）酢酸エチルで５回溶離
した分析用TLCはRf＝0.52に所望生成物を示した。粗反
応生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにか
け、ヘキサン類中の10％（v/v）酢酸エチルで溶離する
と生成物1.7gが得られた。EtOAc−ヘキサン類混合物か
ら再結晶すると純粋な表題化合物が得られた；融点＝17
1〜174℃。
IR（KBr）νmax:3000（ｓ）,1675（ｓ）,1669（ｓ）,
1600（ｓ）,1508（ｓ）,1225（ｓ）,1159（ｓ）,1119
（ｓ）,842（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:9.55（1H,d,J＝7.4Hz）,7.50（1H,
d,J＝15.6Hz）,7.33-7.26（2H,m）,7.18-7.13（2H,m）,
6.92-6.79（4H,m）,5.96（1H,dd,J＝7.5,15.6Hz）,1.63
（9H,s）； 13C NMR(CDCl3)δ:193.38,163.5（d,1ＪC-F＝240H
z）,162.5（d,1ＪC-F＝240Hz）,154.5,151.5,149.49,13
7.0,135.5,132.81（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,132.05（d,3Ｊ
C-F＝8Hz）,115.80（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,114.98（d,2
ＪC-F＝21.9Hz）,64.3,29.23ppm; 元素分析：計算値 （C22H20F2N4O）： C,66.99;H,5.10;N,14.18. 測定値:C,67.14;H,5.17;N,14.55. 実施例35 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（1,1−ジメチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナ
ジエン酸エチル A.9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−〔２−1,1−ジメチルエチル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エ
チル 乾燥テトラヒドロフラン8ml中のアセト酢酸エチル（4
00μｌ、3.1ミリモル）のジアニオンの溶液を実施例10
に記載したように、NaH（鉱油中60％）130mg（3.2ミリ
モル）およびヘキサン類中の2.5M−BuLi（1.27ml、3.2
ミリモル）を０℃でアルゴン下に用いて発生させた。橙
色のジアニオン溶液を−78℃に冷却した後、套管により
5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔２−（1,1
−ジメチルエチル）−2H−テトラゾール−５−イル）−
2,4−ペンタジエナール（0.96g、2.4ミリモル）を含む
−78℃のテトラヒドロフラン（12ml）溶液中へ移した。
反応混合物を−78℃で５分間かくはんした。ヘキサン類
中の50％（v/v）EtOAcで１回溶離した分析用TLCはRf＝
0.35に主生成物スポットを示した。反応混合物を1N−HC
l20mlで希釈し、有機物質をEtOAc（20ml×２）で抽出し
た。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せ、高真空（0.001mmHg）下に室温で一夜（16時間）乾
燥すると表題の化合物が得られ、それをさらに精製する
ことなく次の段階に用いた。
B.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（1,1−ジメチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナ
ジエン酸エチル 段階Ａの粗ケトンを乾燥テトラヒドロフラン10mlにア
ルゴン下に０℃に溶解した。この淡褐色の溶液にテトラ
ヒドロフラン中の1.0モルトリエチレンボラン3.0mlを加
えた。混合物を０℃で1.5時間かくはんした後、それを
−78℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却した。この
かくはん溶液にNaBH4120mg（3.2ミリモル）を加え、還
元を−78℃で３時間進行させた。冷反応混合物を1N−HC
l10mlで希釈し、生成物を酢酸エチル（40ml×２）中へ
抽出した。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、蒸発乾固
した。粗生成物を無水メタノール200mlに再び溶解し、
溶液を16時間かくはんし、ヘキサン類中の50％（v/v）
酢酸エチルで１回溶離した分析用TLCはRf＝0.31におけ
る単に１つの主スポットを示した。ヘキサン類中の10〜
20％EtOAcを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行なうと表題化合物1.07g（83.5％）が得ら
れた。
IR（KBr）νmax:3438（ｓ）,2988（ｓ）,1731（ｓ）,
1600（ｓ）,1503（v.s）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,838
（ｓ）,750（ｓ）cm-1； 1H NMR(CDCl3)δ:7.28-7.24（2H,m）,7.07（2H,t,J＝
8.6Hz）,6.86-6.73（4H,m）,6.69（1H,d,J＝15.7Hz）,
5.48（1H,dd,J＝6.3,15.8Hz）,4.44（1H,m）,4.23（1H,
m）,4.16（2H,q,J＝7.0Hz）,3.85（2H,br,D2交換性）,
3.50（1H,br,D2交換性）,2.48-2.45（2H,m）,1.69-1.54
（2H,m）,1.59（9H,s）,1.26（3H,t,J＝7.0Hz）； 13C NMR(CDCl3)δ:172.38,162.5（d,1ＪC-F＝249.2H
z）,161.82（d,1ＪC-F＝248.4Hz）,145.53,137.96,136.
96,136.29,132.35（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.61（d,3Ｊ
C-F＝7.6Hz）,128.39,125.58,115.31（d,2ＪC-F＝21.9H
z）,114.59（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,72.24,68.10,63.75,6
0.75,42.52,41.62,29.16,14.15ppm. 元素分析：計算値 （C28H32F2N4O4H2O）： C,61.75;H,6.29;N,10.28. 測定値:C,61.22;H,6.03;N,10.02. 実施例36 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（1,1−ジメチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナ
ジエン酸ナトリウム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（1,1−ジメチル
エチル）−2H−テトラゾール−５−イル−6,8−ノナジ
エン酸エチル（330mg、0.63ミリモル）のテトラヒドロ
フラン6ml中の０℃の溶液に１モルNaOH溶液630μｌを加
えた。混濁懸濁液を０℃で30分間、次いで室温でさらに
2.5時間かくはんすると透明均一な溶液が生じた。ヘキ
サン類中の50％（v/v）酢酸エチルで１回溶離した分析
用TLCは原点における不動スポット以外に出発物質を示
さなかった。揮発性溶媒の大部分を減圧下に約10〜15℃
で蒸発させた。生成物のナトリウム塩の溶液を高真空下
に凍結乾燥すると表題の化合物320mg（定量的）が得ら
れた；融点＞120℃、分解。
IR（KBr）νmax:3413（v,br）,1600（ｓ）,1575（ｓ）,
1503（ｓ）,1338（ｓ）,1225（ｓ）,1156（ｓ）,838
（ｓ）cm-1；1 H NMR（DMSO-d6）δ:7.29（4H,d,J＝7.2Hz）,6.95（2
H,t,J＝8.9Hz）,6.83-6.78（2H,m）,6.53（1H,d,J＝15.
5Hz）,5.37（1H,dd,J＝5.6,15.6Hz）,5.0（1H,br D2Ｏ
交換性）,4.16（1H,q,J＝6.1Hz）,3.67（1H,m）,3.37
（1H,br.D2Ｏ交換性,2.05（1H,dd,J＝15.1,3.5Hz）,1.8
6（1H,dd,J＝8.6,15.1Hz）,1.53-1.29（2H,m）,1.54（9
H,s）；13 C NMR（DMSO-d6）δ:176.40,162.50,161.54（d,1Ｊ
C-F＝246.1Hz）,160.98（d,1ＪC-F＝259.7Hz）,143.15,
139.54,137.87,136.23,132.0（d,3ＪC-F＝8.3Hz）,131.
25（d,3ＪC-F＝7.6Hz）,125.91,115.31（d,2ＪC-F＝21.
9Hz）,114.43（d,2ＪC-F＝21.9Hz）,68.45,65.75,63.3
5,44.64,43.52,28.53ppm. 元素分析：計算値（C26H27F2N4O4NaH2O）： C,56.11;H,5.61;N,10.07. 測定値:C,56.96;H,5.06;N,9.99. 実施例37 4,4′−ジフルオロ−3,3′−ジメチルベンゾフェノン ２−フルオロトルエン（8ml、73ミリモル）を、塩化
アルミニウム（61.43g、460ミリモル）と四塩化炭素（1
35ml）との０℃で激しくかくはんした混合物に加えた。
10分後四塩化炭素（75ml）中の２−フルオロトルエン
（92ml、837ミリモル）を４時間にわたり滴加し、混合
物を０℃で２時間かくはんした。注:2フルオロトルエン
の添加後自然に激しい反応が起った。混合物を−20℃に
冷却し、2N−HCl（250ml）でクエンチした。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、乾燥した（NgSO4）。溶媒を
蒸発により除去し、残留物をベンゼン（200ml）に溶解
し、水（200ml）および酢酸（50ml）を加えた。15時間
かくはん後、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、蒸発
させた。エタノールから結晶化すると表題の化合物50g
（49％）が得られた；融点128〜130℃。
IR（KBr）νmax:1650cm-1．1 H NMR（CDCl3）δ:7.66（d,J＝7.3Hz,2H）,7.58（m,2
H）,7.09（t,J＝8.8Hz,2H）,2.32（s,6H）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）： C,73.16;H,4.91. 測定値:C,72.96;H,4.80. 実施例38 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（2.55g、26ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の−78℃の溶液にｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液12.5ml、31.2
ミリモル）を加え、混合物を15分間かくはんした。乾燥
テトラヒドロフラン（20ml）中の4,4′−ジフルオロ−
3,3′−ジメチルベンゾフェノン（5g、20.3ミリモル）
を加え、混合物を１時間かくはんし、次いで2N−HCl（2
50ml）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×50ml）
で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り20％（v/v）EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精
製すると生成物3.7g（53％）が得られた。EtOAc−ヘキ
サン類から再結晶すると表題の化合物が得られた；融
点、41〜42℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.20（d,J＝7.1Hz）,2M）,7.10（m,
2H）,6.88（t,J＝8.6Hz,2H）,4.84（s,1H）,3.77（s,3
H）,3.71（s,2H）,2.20（s,6H）； 元素分析：計算値（C18H18F2N4O）： C,62.79;H,5.27;N,16.27. 測定値:C,62.73;H,5.32;N,16.16. 実施例39 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタ
ノール（3.58g、10.9ミリモル）と硫酸水素カリウム（5
30mg）との混合物を195℃で1.5時間加熱した。混合物を
70℃に冷却し、クロロホルム（50ml）を加えた。不溶性
物質を濾過により除き、濾液を蒸発させた。残留物をEt
OAc−ヘキサンから結晶化すると表題の化合物3.38g（10
0％）が得られた；融点＝138〜139℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.20-6.80（m,6H）,6.65（s,1H）,
3.56（s,3H）,2.28（s,3H）,2.18（s,3H）． 元素分析：計算値（C18H16F2N4）： C,66.25;H,4.95;N,17.17. 測定値:C,66.15;H,5.05;N,17.24. 実施例40 3,3−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペナール 1,1−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）エテン（3.
58g、11.0ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（20m
l）中の−78℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中の2.5M溶液5.3ml;13.25ミリモル）を加え、混合物を
−78℃で0.5時間かくはんした。ギ酸エチル（1.33ml;1.
22g,16.5ミリモル）を加え、混合物を25℃に１時間にわ
たり温ため、次いで2N−HCl（250ml）でクエンチした。
水相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機層を合せ
て乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィーにより20％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用
いて精製すると表題化合物2.2g（57％）が発泡体として
得られた。MS（CI）:m/e＝355、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1660cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:9.62（s,1H）,7.25-7.05（m,3H）,
6.85-6.65（m,3H）,3.73（s,3H）,2.34（s,3H）,2.13
（s,3H）． 元素分析：計算値（C19H16F2N4O）： C,64.41;H,4.56;N,15.82. 測定値:C,64.60;H,4.70;N,15.62. 実施例41 5,5−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4
−ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペナール（2.12g、5.98ミリモル）とトリフェニ
ルホスホラニリデンアセトアルデヒド（1.89g、6.22ミ
リモル）とのアルゴン雰囲気下の混合物に乾燥ベンゼン
（26ml）を加えた。懸濁液をアルゴン下に油浴中で速や
かに加熱還流した。固体は還流温度で速やかに溶解し、
色が暗褐色になった。反応を還流温度で合計６時間進行
させた。ヘキサン類中の20％（v/v）酢酸エチルで10回
溶離した分析用TLCはRf＝0.35に所望生成物を示した。
粗反応混合物をシリカゲルの短層に注加し、ヘキサン類
中の20％（v/v）酢酸エチル2lで溶離すると表題の化合
物（TLC均一）2.12g（93.3％）が得られた。MS（CI）:m
/e＝381、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1679（ｓ）,1606（ｓ）,1591（ｓ）,15
00（ｓ）,1438（ｍ）,1250（ｓ）,1231（ｓ）,1138
（ｓ）,1125（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:9.53（1H,d,J＝7.47Hz）,7.44（1H,
d,J＝16.0Hz）,7.15-7.09（3H,m）,6.9-6.7（3H,m）,5.
80（1H,dd,J＝15.6,7.44Hz）,3.55（3H,s）,2.33（3H,
d,J＝1.9Hz）,2.11（3H,d,J＝1.8Hz）；13 C NMR（CDCl3）δ:192.51,162.4（d,1ＪC-F＝250.7H
z）162.0（d,1ＪC-F＝250Hz）,152.23,152.57,147.82,1
34.88,134.83,134.37,133.77（d,3ＪC-F＝6.04Hz）,13
3.19,（d,3ＪC-F＝6.04Hz）,131.94,130.04（d,3ＪC-F
＝8.31Hz）,129.32（d,3ＪC-F＝8.31Hz）,126.22,126.0
0,119.57,115.66（d,3ＪC-F＝23.4Hz）,115.59（d,2Ｊ
C-F＝23.41Hz）,33.64,14.59,14.36ppm; 元素分析：計算値（C21H18F2N4O）： C,66.31;H,4.77;N,14.73. 測定値:C,66.36;H,4.71;N,14.15. 実施例42 9,9−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５
−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中のアセト酢酸エチ
ルのジアニオン（1.42ml、11.1ミリモル）の溶液を実施
例10に記載したようにNaH（鉱油中60％）450mg（11.3ミ
リモル）およびヘキサン中の2.5M−ｎ−BuLi4.5ml（11.
1ミリモル）を用いて０℃でアルゴン下に発生させた。
橙色のジアニオン溶液を−78℃に冷却した後套管により
5,5−ビス（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）2,4−
ペンタジエナール（2.12g、5.6ミリモル）を含む−78℃
のテトラヒドロフラン（15ml）溶液中へ移した。反応混
合物を−78℃で15分間かくはんした。ヘキサン類中の50
％（v/v）酢酸エチルで１回溶離した分析用TLCはRf＝0.
16に主生成物を示した。反応混合物を1N−HCl20mlで希
釈し、有機残留物を酢酸エチル（30ml×２）で抽出し
た。有機層を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧に濃縮する
と淡色のシロップ状物質が得られた。粗生成物をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけヘキサン類中
の35％（v/v）酢酸エチルで溶離すると表題の化合物1.3
9g（48.7％）が得られた。MS（CI）:m/e＝511、（Ｍ＋
Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3219（v.s,br）,3000（ｓ）,1744
（ｓ）,1719（ｓ）,1500（ｓ）,1325（ｍ）,1250
（ｓ）,1231（ｓ）,1119（ｓ）,1035（ｓ）,735（ｓ）c
m-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.1-7.0（3H,m）,6.8-6.6（3H,m）,
6.68（1H,d,J＝15.63Hz）,5.30（1H,dd,J＝5.76,15.63H
z）,4.63（1H,br）,4.18（2H,q,J＝6.96Hz）,3.54（3H,
s）,3.44（2H,s）,2.93（1H,br,D2Ｏ交換性）,2.65-2.7
5（2H,m）,2.29（3H,d,J＝1.65Hz）,2.08（3H,d,J＝1.4
1Hz）,1.27（3H,t,J＝6.96Hz）；13 C NMR（CDCl3）δ:166.66,161.52（d,1ＪC-F＝248.40
Hz）,161.13（d,1ＪC-F＝250.66Hz）,153.53,148.08,13
5.64,135.26,135.03,133.44（d,3ＪC-F＝4.53Hz）,132.
71,（d,3ＪC-F＝4.53Hz）,129.58（d,3ＪC-F＝8.31H
z）,128.73（d,3ＪC-F＝7.55Hz）,128.36,125.33,125.4
4,120.47,115.21（d,2ＪC-F＝21.90Hz）,67.93,61.59,4
9.86,49.07,33.56,14.46（d,3ＪC-F＝11.33Hz）,14.33,
14.09ppm; 元素分析：計算値（C27H28F2N4O4H2O）： C,61.36;H,5.72;N,10.60. 測定値:C,62.47;H,5.59;N,8.23. 実施例43 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−３−
メチルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエ
ン酸エチル 実施例42において製造された9,9−ビス（４−フルオ
ロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−オキソ
−6,8−ノナジエン酸エチル（1.39g、2.7ミリモル）を
トラヒドロフラン30ml中に、アルゴン下に０℃（氷水
溶）で溶解した。この黄色溶液にテトラヒドロフラン中
のトリエチルボラン溶液（テトラヒドロフラン中1M）3m
l（3.0ミリモル）を一度に加えた。溶液を０℃で１時間
かくはんした後、それを−78℃（ドライアイス−アセト
ン浴）に冷却した。このかくはん淡黄色溶液に乾燥NaBH
4（0.12g、3.2ミリモル）を加え、反応を−78℃でさら
１時間進行させた。−78℃の粗反応混合物を1N−HCl20m
lで希釈し、冷懸濁液を室温に温ためた。有機残留物を
酢酸エチル（30ml×２）で抽出し、有機層を合せてMgSO
4上で乾燥し、減圧下に濃縮すると濃厚シロップ状物質
が得られた。粗物質をメタノール250ml中に再び溶解
し、溶液を室温で16時間放置した。メタノール溶液の分
析用TLC〔ヘキサン類中の50％（v/v）酢酸エチルで２回
溶離した〕はRf＝0.10に生成物を示した。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン類中の
20％（v/v）酢酸エチルで溶離して精製した。適当な画
分を捕集し、表題の化合物0.95g（68％）が得られた。M
S（CI）:m/e＝513、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3438（ｓ）,3000（ｓ）,1735（ｓ）,15
00（ｓ）,1441（ｓ）,1250（ｓ）,1230（ｓ）,1119
（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.08-7.02（3H,m）,6.77（1H,t,J＝
8.91Hz）,6.69-6.63（2H,m）,6.66（1H,d,J＝15.7Hz）,
5.31（1H,dd,J＝6.12,15.7Hz）,4.42（1H,br）,4.22（1
H,br）,4.16（2H,q,J＝7.2Hz）,3.80（1H,br.D2Ｏ交換
性）,3.72（1H,br.D2Ｏ交換性）,3.56（3H,s）,2.45（2
H,d,J＝6.12Hz）,2.28（3H,d,J＝1.65Hz）,2.08（3H,d,
J＝1.5Hz）,1.8-1.57（2H,m）,1.26（3H,t,J＝7.2H
z）；13 C NMR（CDCl3）δ:172.47,161.1（d,1ＪC-F＝248.4H
z）,153.66,147.5,137.66,137.31,135.78,133.36,132.6
8（d,3ＪC-F＝6.04Hz）,129.58,（d,3ＪC-F＝8.31Hz）,
128.68（d,3ＪC-F＝8.31Hz）,127.43,125.50,115.16
（d,2ＪC-F＝22.65Hz）,71.98,68.40,60.88,42.37,41.4
5,33.56,14.53,14.33,14.15ppm; 元素分析：計算値（C27H30F2N4O4）： C,63.27;H,5.90;N,10.93. 測定値:C,62.80;H,6.17;N,10.34. 実施例44 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−３−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ナトリウム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−３−
メチルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエ
ン酸エチル（0.80g、1.56ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）中のアルゴン下の０℃の溶液に、1.0N−Na
OH溶液（1.56ml）を一度に加えた。淡黄色の乳濁液を０
℃（氷水溶）で２時間かくはんすると淡色透明な溶液が
生じた。CHCl3中の20％（v/v）メタノールで溶離した分
析用TLCはRf＝0.16に生成物を示した。揮発性有機溶媒
の大部分を減圧下に蒸発させ、所望生成物を高真空下に
凍結乾燥すると、約１モルの水を含むと思われる表題の
化合物0.8g（定量的）が得られた。
IR（KBr）νmax:3425（v.br）,1575（ｓ）,1500（ｓ）,
1438（ｓ）,1400（ｓ）,1225（ｓ）,1116（ｓ）cm-1；1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.26-7.19（3H,m）,6.95（1H,
t,J＝8.91Hz）,6.78-6.70（2H,m）,6.49（1H,d,J＝15.5
Hz）,5.13（1H,dd,J＝5.43,15.5Hz）,4.15（1H,br.q,J
＝6.30Hz）,3.68（3H,s）,3.67（1H,br）,3.45（2H,v.b
r,D2Ｏ交換性）,2.26（3H,br.s）,2.05（3H,br.s）,2.0
5（1H,br）,1.85（1H,dd,J＝8.37,14Hz）,1.55-1.25（2
H,m）；13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ:175.09,159.03（d,1ＪC-F＝24
2.36Hz）,160.08（d,1ＪC-F＝242.36Hz）,151.84,144.1
7,138.35,135.01（d,3ＪC-F＝3.78Hz）134.12（d,3Ｊ
C-F＝3.02Hz）,131.83（d,3ＪC-F＝4.53Hz）,130.83
（d,3ＪC-F＝3.78Hz）,128.34（d,3ＪC-F＝8.31Hz）,12
7.11（d,3ＪC-F＝8.31Hz）,123.84,123.52,123.30,123.
10,112.87,120.49,113.99（d,2ＪC-F＝22.65Hz）,113.6
9（d,2ＪC-F＝23.41Hz）,67.66,65.12,44.12,43.24,33.
18,14.0,14.15ppm; 元素分析：計算値（C25H25F2N4O4Na 2H2O）： C,55.35;H,5.39;N,10.33. 測定値:C,55.01;H,5.01;N,9.82. 実施例45 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チルおよび3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（２−エチル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プ
ロペン酸エチル A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−エ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル〔実施
例２で製造〕10.0g（0.028モル）のN,N−ジメチルホル
ムアミド75ml中の溶液に鉱油中の60％水素化ナトリウム
1.2g（0.03モル）を加えた。0.5時間かくはんした後水
素化ナトリウムが溶解し、ヨードエタン8.5g（0.056モ
ル）を加えた。溶液を室温で16時間かくはんし、水で40
0mlに希釈し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥し、減
圧で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して鉱油を除去
した。残留物をCH2Cl2に溶解し、乾燥シリカゲルを加え
ることによりシリカゲル上に吸収させ、次いで減圧で濃
縮して乾燥粉末にした。この物質をシリカゲルカラムの
上部に移し、ヘキサン中の10％（v/v）酢酸エチルで溶
離すると表題の化合物4.9g（45.5％）が得られた；融点
＝113〜114.5℃。
IR（KBr）νmax:1710（ｓ）,1601（ｓ）,1505（ｓ）,11
60（ｓ）,596（ｓ）,550（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.31-7.28（m,2H）,7.11-6.85（m,6
H）,4.56（q,2H）,4.10（q,2H）,1.51（t,3H）,1.02
（t,3H）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:167.03,165.62（ｄ）,165.28
（ｄ）,162.64,160.64（ｄ）,160.34（ｄ）,152.76,13
6.86（ｄ）,136.00（ｄ）,131.92（ｄ）,131.75（ｄ）,
131.10（ｄ）,130.92（ｄ）,115.53（ｄ）,115.35
（ｄ）,115.13（ｄ）,114.96（ｄ）,61.41,48.31,14.5
1,13.70ppm; 元素分析：計算値（C20H18F2N4O2）： C,62.50;H,4.73;N,14.58. 測定値:C,62.28;H,4.72;N,14.51. B.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル 段階Ａのシリカゲルカラムの溶離をヘキサン中の10％
（v/v）酢酸エチルで続けて得られた適当な画分を蒸発
させると表題の化合物5.1g（47.4％）が得られた；融点
＝97〜99℃。
IR（KBr）νmax:1720（ｓ）,1605（ｓ）,1507（ｓ）,11
60（ｓ）,845（ｓ）,540（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.40-6.90（m,8H）,4.00（q,2H）,
3.88（q,2H）,1.16（t,3H）,1.00（t,3H）ppm; 元素分析：計算値（C20H18F2N4O2）： C,62.50;H,4.73;N,14.58. 測定値:C,62.27;H,4.73;N,14.51. 実施例46 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸
エチル（1.0g、2.6ミリモル）のCH2Cl2中の−78℃の溶
液に水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（塩化メチレ
ン中1.0モル）7.8ml（7.8ミリモル）を速やかに加え
た。45分間かくはんした後、混合物を1N−HCl溶液でク
エンチした。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧
で濃縮した。残留油状物質をヘキサンで摩砕すると表題
の化合物0.9g（100％）が得られた；融点＝103〜111
℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.41-7.34（m,2H）,7.18-7.09（m,2
H）,6.91-6.87（m,4H）,4.7（s,2H）,3.80（q,2H）,1.2
1（t,3H）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:166.04,165.91（ｄ）,165.47
（ｄ）,161.08,160.84,156.02,135.78（ｄ）,134.22
（ｄ）,131.73（ｄ）,131.69（ｄ）,131.55（ｄ）,131.
51（ｄ）,116.01（ｄ）,115.94（ｄ）,115.57（ｄ）,11
5.50（ｄ）,61.91,42.85,14.13ppm; 元素分析：計算値（C18H16F2N4O）： C,63.16;H,4.72;N,16.37. 測定値:C,62.99;H,4.73;N,16.40. 実施例47 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−エチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノール 実施例46の一般操作を、それに用いた3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−エチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチルの代りに3,
3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−エチル
−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチ
ル1.0gを用いて繰返すと、それにより表題の化合物0.9g
が得られた；融点＝82〜84℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-7.33（m,2H）,7.08-6.87（m,6
H）,4.57（d,2H）,4.48（d,2H）,2.88（t,1H）,1.43
（t,1H）；13 C NMR（CDCl3）δ:165.04,164.82（ｄ）,164.67
（ｄ）,160.12,159.78,147.08,137.56（ｄ）,136.45
（ｄ）,131.47（ｄ）,131.43（ｄ）,131.34（ｄ）,131.
25（ｄ）,115.53（ｔ）,115.13（ｔ）,114.72（ｄ）,6
2.89,48.24,14.40ppm; 元素分析：計算値（C18H16F2N4O）： C,63.16;H,4.72;N,16.37. 測定値:C,63.22;H,4.74;N,16.41. 実施例48 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール クロロクロム酸ピリジニウム（0.9g）を3,3−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−（１−エチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−プロペノール0.8g（2.3
ミリモル）の塩化メチレン中の溶液に加えた。溶液は明
黄色となり、次いで暗色ガム質沈殿の形成により暗化し
た。室温で16時間かくはんした後、混合物を直接シリカ
ゲルカラムに注加し、塩化メチレンで溶離すると表題の
化合物0.65g（83％）が得られた；融点＝144〜145℃。
IR（KBr）νmax:1680（ｓ）,1600（ｓ）,1515（ｓ）,11
35（ｓ）,855（ｓ）,840（ｓ）；1 H NMR（CDCl3）δ:9.65（1H,s）,7.36-7.20（4H,m）,
7.05-6.88（4H,m）,4.01（2H,q）,1.38（3H,t）；13 C NMR（CDCl3）δ:189.02,167.07（ｄ）,166.51
（ｄ）,164.68,162.04,150.41,133.65（ｄ）,133.49
（ｄ）,132.34（ｄ）,132.18（ｄ）,124.11,116.46
（ｄ）,116.34（ｄ）,116.02（ｄ）,115.90（ｄ）,43.0
0,14.34ppm; 元素分析：計算値（C18H14F2N4O）： C,63.53;H,4.15;N,16.47. 測定値:C,62.90;H,4.13;N,16.37. 実施例49 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−エチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−エ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペノー
ルとクロロクロム酸ピリジニウム（4.5g）との反応を実
施例48に記載したように行ない、それにより表題の化合
物3.25g（79.7％）が得られた；融点＝138〜139℃。1 H NMR（CDCl3）δ:9.70（1H,s）,7.39-7.32（2H,m）,
7.23-7.14（2H,m）,7.04-6.86（4H,m）,4.62（2H,q）,
1.56（3H,t）；13 C NMR（CDCl3）δ:190.04,166.71（ｄ）,165.86
（ｄ）,163.01,161.68,161.16（ｄ）,160.86（ｄ）,13
5.62（ｄ）,135.55（ｄ）,133.69（ｄ）,133.53（ｄ）,
132.37（ｄ）,137.19（ｄ）,127.74,116.06（ｔ）,115.
59（ｔ）,115.17（ｔ）,48.45,14.59ppm; 元素分析：計算値（C18H14F2N4O）： C,63.53;H,4.15;N,16.47. 測定値:C,63.53;H,4.11;N,16.74. 実施例50 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−エチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル（0.65g、1.9ミリモル）およびトリフェニルホスホラ
ニリデンアセトアルデヒド0.64g（2.1ミリモル）のベン
ゼン中の溶液を還流温度で２時間加熱した。溶液を減圧
で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによりCH2Cl2で溶離して精製すると表題の化合物0.55
g（79.7％）が得られた；融点＝163〜165℃。1 H NMR（CDCl3）δ:9.54（1H,d）,7.49（1H,d）,7.42-
6.96（8H,m）,5.76（1H,dd）,8.89（2H,q）,1.27（3H,
t）；13 C NMR（CDCl3）δ:192.41,166.21（ｄ）,165.77
（ｄ）,161.18,160.71,155.04,151.58,150.10,148.34,1
48.27,147.91,138.90,134.97,134.53,132.77,132.60,13
2.20,132.03,120.35,116.43,116.26,116.03,115.78,42.
66,14.30ppm; 元素分析：計算値（C20H16F2N4O）： C,65.57;H,4.41;N,15.30. 測定値:C,65.32;H,4.77;N,14.76. 実施例51 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（２−エチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 実施例50の操作を、3,3−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（２−エチル−2H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペナール3.25g（9.2ミリモル）およびト
リフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド3.05g（1
0.0ミリモル）を用いて繰返すと、それにより表題の化
合物3.3g（95％）が得られた；融点＝117〜120℃。1 H NMR（CDCl3）δ:9.54（1H,d）,7.49（1H,d）,7.34-
7.11（4H,m）,7.00-6.78（4H,m）,5.94（1H,dd）,4.60
（2H,q）,1.52（3H,t）；13 C NMR（CDCl3）δ:193.23,165.83,165.08,162.91,16
0.83,160.10,154.47,151.28,149.46,140.21,132.89,13
2.72,132.13,132.00,130.56,116.00,115.56,115.28,11
4.89,48.46,14.63ppm; 元素分析：計算値（C20H10F2N4O）： C,65.57;H,4.41;N,15.30. 測定値:C,65.36;H,4.40;N,15.64. 実施例52 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジ
エナール0.5g（1.4ミリモル）のテトラヒドロフラン中
の−50℃の溶液にアセト酢酸エチルジアニオンの新たに
調製した0.8M溶液〔実施例10に記載した〕1.75ml（1.4
ミリモル）を加えた。溶液を30分間−50℃でかくはん
し、次いで次の30分間の間−10℃に温ためた。溶液を1N
−HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶離し
て精製し、表題の化合物0.4gが油状物質として得られ
た。MS（CI）:m/e＝497、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.29-7.11（4H,m）,6.87-6.83（4H,
m）,6.72（1H,d）,5.24（1H,dd）,4.62（1H,m）,4.16
（2H,q）,3.88（2H,q）,3.44（2H,s）,3.30（1H,d）,2.
71（2H,d）,1.25（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:166.69,165.31,164.92,160.32,15
9.95,152.64,146.82,136.7,135.98,135.34,135.26,135.
18,132.38,132.20,131.62,131.45,128.26,121.25,115.9
2,115.78,115.48,115.34,91.48,67.75,61.51,49.87,49.
14,42.55,14.27,14.09ppm. 実施例53 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−（２−エチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（２−エ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジ
エナール（2.0g）のテトラヒドロフラン20ml中の−40℃
の溶液にアセト酢酸エチルジアニオンの0.8Mの新調製溶
液〔実施例10に記載した〕6.9ml（5.6ミリモル）を加え
た。溶液を−40℃で30分間かくはんし、次いで−10℃に
温ためた。合計１時間後に反応を1N−HClでクエンチし
た。混合物をクロロホルムで抽出し、MgSO4上で乾燥
し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると純粋な表題化合物0.4gが
得られた。MS（EI）:m/e＝496,M+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.29-7.22（2H,m）,7.13-7.04（2H,
m）,6.90-6.78（4H,m）,6.71（1H,d）,4.68-4.48（3H,
m）,4.15（2H,q）,3.45（2H,s）,2.73（3H,d ブロード
肩付）,1.49（3H,t）,1.27（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:164.95,164.28,163.91,159.99,15
9.39,145.98,137.64,137.56,136.20,136.06,135.21,13
2.42,132.25,131.71,131.53,128.90,115.54,115.10,11
4.93,114.48,91.31,68.11,61.44,49.93,49.36,48.28,1
4.62,14.10ppm; 粗表題化合物の追加量1.55gもまた得られ、さらに精
製することなく用いた。
実施例54 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−エチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−オナジエン酸エチル（0.5g、1.0ミ
リモル）のテトラヒドロフラン中の０℃の溶液にトリエ
チルボラン溶液（テトラヒドロフラン中1.0M溶液）1.1m
l（1.1ミリモル）を加えた。溶液を2.5時間かくはん
し、次いで−78℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム
（0.08g、2.0ミリモル）を、次いでメタノール0.5mlを
加えた。−78℃で2.5時間かくはんした後、混合物を等
容積のヘキサンで希釈し、1N−HClでクエンチし、次い
で酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）
し、減圧で濃縮し、次いでメタノールに溶解し、室温で
16時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮し、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム
中の２％メタノールで溶離して精製すると表題の化合物
0.3gが油状物質として得られた。MS（EI）:m/e＝498,
M+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.27-7.13（4H,m）,6.88-6.84（4H,
m）,6.71（1H,d）,5.28（1H,dd）,4.18（1H,m）,4.17
（3H,q overブロード ｍ）,3.88（2H,q）,3.71（2H,d
d）,2.45（2H,d）,1.59（3H,t）,1.28（3H,t）ppm.13 C NMR（CDCl3）δ:172.37,165.26,164.87,160.31,15
9.90,146.38,137.77,135.89,135.82,135.28,132.29,13
2.17,131.61,131.43,127.39,121-48,115.89,115.75,11
5.49,115.30,71.80,60.86,42.48,42.25,41.47,14.26,1
4.18ppm. 実施例55 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチルお
よび（±）−エリトロ−7,7−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−3,5−ジヒドロキシ−６−（２−エチル−2H−
テトラゾール−５−イル）−６−ヘプテン酸エチル A.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 粗9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシ−８−（２−エチル−2H−テトラゾール−５−イ
ル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル（実施例5
3で製造）1.55g（3.0ミリモル）のテトラヒドロフラン
中の０℃の溶液に1Mトリエチルボラン溶液（テトラヒド
ロフラン中の1.0M溶液）3.3ml（3.3ミリモル）を加え
た。2.5時間かくはんした後、溶液を−78℃に冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム0.25g（6.3ミリモル）、次いで
メタノール1.2mlを加えた。さらに2.5時間かくはんした
後反応混合物を等容積のヘキサンで希釈し、1N−HClで
クエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を
合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残留物をメ
タノールに溶解し、室温で16時間かくはんした。メタノ
ール溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーによりCHCl3中の１％CH3OHで溶離して精製し
た。適当な画分を合せて減圧下に蒸発させると表題の化
合物0.65gが油状物質として得られた。MS（EI）:m/e＝4
98,M+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-7.02（4H,m）,6.80-6.72（4H,
m）,6.68（1H,d）,5.45（4H,dd）,4.52（2H,q）,4.48
（1H,m）,4.15（3H,q over m）,3.72（1H,m）,2.45（2
H,dd）,1.67（2H,m）,1.45（3H,t）,1.25（3H,t）,ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:164.92,164.29,164.11,163.99,15
9.98,159.34,145.65,141.24,137.69,134.64,136.83,13
6.29,136.21,132.39,132.23,131.69,131.51,128.40,12
5.09,115.53,115.10,114.93,114.51,72.17,68.09,60.7
8,48.26,42.50,41.66,14.68,14.19ppm. B.（±）−エリトロ−7,7−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−６−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−６−ヘプテン酸エチル 段階Ａ中のシリカゲルカラムの溶離の適当な画分を合せ
て蒸発させると表題の化合物0.2gが得られた；融点124
〜128℃。MS（EI）:m/e＝473,MH+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.32-6.78（8H,m）,4.93（1H,m）,
4.55（2H,q）,4.17（3H,q over m）,3.88（1H,d）,3.64
（1H,d）,2.45（2H,dd）,1.83（2H,m）,1.46（3H,t）,
1.27（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:177.18,164.94,164.44,163.16,16
0.01,159.51,146.58,137.11,137.05,135.92,135.86,13
1.31,131.15,130.98,127.98,115.73,115.31,115.01,11
4.58,71.44,68.56,67.86,65.28,60.72,48.33,42.44,41.
74,41.44,41.36,14.53,14.21ppm; 元素分析：計算値（C24H26F2N4O4 0.5H2O）： C,59.87;H,5.66;N,11.64. 測定値:C,59.62;H,5.62;N,11.21. 実施例56 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−エチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−ジヒドロ
キシ−８−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−6,8−ノナジエン酸エチル1.0g（2.0ミリモル）お
よび1N水酸化ナトリウム2ml（2.0ミリモル）のエタノー
ル25ml中の溶液を45分間かくはんした。反応混合物を減
圧で濃縮し、残留物を水に溶解した。水溶液を減圧で凍
結乾燥すると、約１モルの水を含むと思われる表題の化
合物が得られた；融点＝193〜203℃。MS（FAB）:m/e＝4
93,（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3200（v.br）,1650（br）,1600（ｓ）,
1580（ｓ）,1510（ｓ）,1410（br）,1230（ｓ）,850cm
-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.37-7.29（4H,m）,7.05-6.88（4H,
m）,6.50（1H,d）,5.08（1H,dd）,4.12（1H,m）,4.04
（2H,q）,3.62（1H,m）,3.35（2H）,2.03-1.78（2H,
m）,1.46-1.23（2H,m）,1.18（3H,t）ppm. 元素分析：計算値（C24H23F2N4O4NaH2O）： C,56.48;H,4.94;N,10.98. 測定値:C,56.28;H,4.96;N,10.56. 実施例57 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル0.6
5g（1.3ミリモル）および1N水酸化ナトリウム溶液1.3ml
（1.3ミリモル）のエタノール25ml中の溶液を１時間か
くはんした。反応溶液を減圧で濃縮し、残留物を水に溶
解した。水溶液を減圧で凍結乾燥すると表題の化合物が
得られた；融点＝170〜190℃。MS（FAB）:m/e＝493,
（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3200（v.br）,1650（br）,1605（ｓ）,
1580（ｓ）,1512（ｓ）,1410（br）,1230（ｓ）,850
（ｓ）cm-1；1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.34-6.79（8H,m）,6.50（1H,
d）,5.31（1H,dd）,5.0（1H,br.m）,4.58（2H,q）,4.13
（1H,m）,3.63（1H,m）,3.35（1H,br.m）,2.03-1.78（2
H,m）,1.46-1.21（2H,m）,1.34（3H,t）ppm. 元素分析：計算値（C24H23F2N4O4Na 1.3H2O）： C,55.88;H,5.00;N,10.86. 測定値:C,55.41;H,4.67;N,10.54. 実施例58 （±）−エリトロ−7,7−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−６−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−６−ヘプテン酸ナトリウム （±）−エリトロ−7,7−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−６−（２−エチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−６−ヘプテン酸エチル（実施
例55,段階Ｂで製造）0.2g（0.45ミリモル）および1N水
酸化ナトリウム溶液0.45ml（0.45ミリモル）のエタノー
ル10ml中の溶液を１時間かくはんした。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残留物を水に溶解した。水溶液を減圧で凍
結乾燥すると表題の化合物が得られた；1 H NMR（CDCl3）δ:7.3-6.7（8H,m）,5.7（2H,br.m）,
4.8（1H,m）,4.4（2H,q）,3.9（1H,m）,3.65（1H,m）,
2.7（2H,m）,1.9（2H,m）,1.2（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:179.64,164.62,164.26,163.27,16
3.59,159.71,159.35,145.67,137.52,137.46,136.06,13
5.98,131.34,131.20,129.12,115.65,115.22,114.86,11
4.44,70.30,58.26,48.18,18.41,14.48ppm; 元素分析：計算値（C22H21F2N4O4Na2H2O）： C,52.59;H,5.02;N,11.16. 測定値:C,52.81;H,5.32;N,9.64.. 実施例59 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（8.9g、91.0ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml中の−60℃の溶液にｎ
−ブチルリチウム（1.89M溶液48ml、91.0ミリモル）を
加えた。20分間かくはんした後、乾燥テトラヒドロフラ
ン50ml中の2,2′,4,4′−テトラメチルベンゾフェノン
（18g、76ミリモル）〔ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc.），
81、4858（1959）に記載された操作に従って調製〕を加
え、溶液を１時間かくしんし、その時間の間に−20℃に
温ためた。反応を1N−HClでクエンチし、次いでクロロ
ホルムで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させると表題の化合物22gが得られた；融点＝1
75〜177℃。
IR（KBr）νmax:3390（br）,1620（ｓ）,1460（ｓ）,12
00（ｓ）,820（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.26（2H,d）,6.95-6.83（4H,m）,
4.00（1H,s）,3.82（2H,s）,3.41（3H,s）,2.23（6H,
s）,1.83（6H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:152.34,139.28,137.32,135.79,13
3.24,126.26,125.92,77.47,35.04,32.99,21.28,20.76pp
m; 元素分析：計算値（C20H24N4O）： C,71.41;H,7.20;N,16.67. 測定値:C,70.82;H,7.26;N,16.45. 実施例60 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（2,4−ジメチルエチル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール（1.8g、
5.4ミリモル）と硫酸水素カリウム（100mg）との混合物
を190℃に予め加熱した油浴中に置いた。15分後に融解
物を冷却し、残留物に塩化メチレンを加えた。不溶物を
除去し、溶液を蒸発させた。残留物をイソプロピルエー
テルから結晶化すると表題の化合物1.2gが得られた；融
点＝143〜143.5℃。
IR（KBr）νmax:2930（ｓ）,1635（ｓ）,1620（ｓ）,15
10（ｓ）,1450（ｓ）,820（ｓ）,740（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.15-6.80（6H,m）,6.60（1H,s）,
3.40（3H,s）,2.36（3H,s）,2.30（3H,s）,2.18（3H,
s）,1.85（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:154.18,152.21,138.54,138.38,13
8.06,135.67,135.40,135.18,131.78,131.72,129.90,12
9.66,126.77,126.55,111.99,33.65,21.02,20.69,19.95,
ppm; 元素分析：計算値（C20H22N4）： C,75.45;H,6.97;N,17.60. 測定値:C,75.04;H,7.03;N,17.63. 実施例61 3,3−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール 1,1−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン（1.0g、3.
1ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン10ml中の溶液に
ｎ−ブチルリチウム（1.89M溶液1.64ml、3.1ミリモル）
を−78℃で加えた。冷却下に30分間かくはんした後、ギ
酸エチル（0.3g、4.0ミリモル）を加え、混合物を冷却
下に２時間かくはんした。反応を1N−HClでクエンチ
し、クロロホルムで抽出した。有機部分を合せて乾燥
（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の10％（v/
v）酢酸エチルで溶離して精製すると生成物0.9gが油状
物質として得られた。油状物質をイソプロピルエーテル
で摩砕すると表題の化合物が固体として得られた；融点
＝117〜120℃。MS（CI）:m/e＝347、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:9.58（1H,s）,7.25-6.78（7H,m）,
3.70（3H,s）,2.40（3H,s）,2.25（3H,s）,2.20（3H,
s）,1.90（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:189.49,168.80,151.05,140.87,14
0.26,137.06,135.86,134.87,133.28,132.04,129.60,12
6.62,125.28,34.17,21.21,21.06,20.37,20.07ppm; 元素分析：計算値（C21H22N4O）： C,72.81;H,6.41;N,16.18. 測定値:C,72.99;H,6.43;N,16.09. 実施例62 5,5−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−４−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル（4.5g、13.0ミリモル）およびトリフェニルホスホラ
ニリデンアセトアルデヒド（4.1g、13.0ミリモル）のベ
ンゼン中の溶液を還流温度で６時間加熱した。反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによりヘキサン中の10％酢酸エチル
で溶離し精製すると表題の化合物5.9gが油状物質として
得られた。MS（CI）:m/e＝373、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1742（ｓ）,1680,1615,1450（ｓ）,113
0（ｓ）,830（ｓ）,810（ｓ）cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:9.42（1H,d）,7.3（1H,d）,7.14-6.
85（6H,m）,5.80（1H,dd）,3.52（3H,s）,2.35（3H,
s）,2.20（6H,s）,1.85（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:192.53,158.44,152.18,150.60,14
8.18,139.45,139.25,136.14,135.98,135.18,134.63,13
1.78,131.70,131.28,130.10,126.45,126.25,121.26,33.
61,20.90,20.71,20.18,20.11ppm; 元素分析：計算値（C23H24N4O）： C,74.17;H,6.50;N,15.05. 測定値:C,72.82;H,6.85;N,13.33. 実施例63 9,9−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
３−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチル 実施例42の一般操作を、それに用いた5,5−ビス（４
−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエナ
ールの代りに5,5−ビス（2,4−ジメチルフェニル）−４
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4
−ペンタジエナール5.9g（16.0ミリモル）を用いて繰返
し、それにより生じた粗物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより塩化メチレン中の１％（v/v）メタ
ノールで溶離して精製すると表題の化合物4gが得られ
た。1 H NMR（CDCl3）δ:7.10-6.95（3H,m）,6.83-6.75（3H,
m）,6.50（1H,d）,5.30（1H,dd）,4.60（1H,m）,4.14
（2H,q）,3.60（3H,s）,3.43（2H,s）,3.0（1H,bs）,2.
70（2H,d）,2.35（3H,s）,2.20（3H,s）,1.90（3H,s）,
1.28（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:202.15,166.59,153.39,149.71,13
8.17,136.15,135.98,135.81,135.32,134.96,131.63,13
1.42,130.34,130.04,128.22,126.36,126.21,122.03,67.
91,61.34,49.79,49.24,33.76,21.06,20.89,20.49,20.2
8,14.02ppm; 元素分析：計算値（C29H34N4O4）： C,69.31;H,6.82;N,11.15. 測定値:C,68.29;H,6.91;N,10.88. 実施例64 （±）−エリトロ−9,9−ビス（2,4−ジメチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル 実施例43の一般操作を、それに用いた9,9−ビス（４
−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−
８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−３
−オキソ−6,8−ノナジエン酸エチルの代りに9,9−ビス
（４−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナ
ジエン酸エチル4g（8.0ミリモル）を用いて繰返し、そ
れにより生じた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより塩化メチレン中の１％（v/v）メタノール
で溶離して精製すると表題の化合物2.5gが得られた。MS
（CI）:m/e＝505、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.10-6.90（3H,m）,6.85-6.68（3H,
m）,6.43（1H,d）,5.30（1H,dd）,4.40（1H,m）,4.35-
4.08（3H,q over m）,3.90（1H,s）,3.78（1H,s）,3.58
（3H,s）,2.47（2H,d）,2.30（3H,s）,2.15（6H,s）,1.
88（3H,s）,1.60（2H,m）,1.25（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:172.23,153.67,149.39,149.31,13
8.18,136.87,136.14,135.95,135.52,131.75,131.54,13
0.17,127.62,126.47,126.32,122.37,72.05,68.26,60.7
6,42.48,41.70,33.86,21.18,21.00,20.64,20.40,14.21p
pm; 元素分析：計算値（C29H36N4O4）： C,69.03;H,7.20;N,11.11. 測定値:C,68.13;H,7.25;N,10.84. 実施例65 （±）−エリトロ−9,9−ビス（2,4−ジメチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ナトリウ
ム （±）−エリトロ−9,9−ビス（2,4−ジメチルフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸エチル
（2.5g、4.95ミルモル）のエタノール中の溶液に水酸化
ナトリウム溶液（1.0N溶液4.95ml、4.95ミリモル）を加
えた。1.5時間かくはんした後、ヘキサン中の25％（v/
v）酢酸エチルで溶離した分析用TLCは出発物質を示さな
かった。溶液を減圧下に濃縮し、所望生成物を高真空下
に凍結乾燥すると表題の化合物がベージュ色の粉末とし
て得られた。MS（FAB）:m/e＝498、Ｍ+； IR（KBr）νmax:3200（v.br）,1620（肩）,1580（br）,
1450,1410,705（ｓ）cm-1；1 H NMR（Ｄ2Ｏ）δ:6.93-6.41（6H,m）,6.31（1H,d）,
5.21（1H,dd）,4.23-4.17（1H,m）,3.93（1H,m）,3.66
（3H,s）,3.59（2H,q）,2.31-2.10（2H,m）,2.01（3H,
s）,1.73（3H,s）,1.67（3H,s）,1.65-1.48（1.5H,m）,
1.12（2H,t）ppm; 元素分析：計算値（C27H31N4O4Na 0.7モル EtOH）； C,64.27;H,6.69;N,10.56. 測定値:C,64.48;H,6.84;N,10.56. 実施例66 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（２
−メトキシエトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−
イル〕−２−プロペン酸エチルおよび3,3−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロ
ペン酸エチル 水素化ナトリウム（鉱油中60％0.67g、14.0ミリモ
ル）を3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル
（5.0g、14.0ミリモル）〔実施例２で製造〕のジメチル
ホルムアミド（5.0ml）中の溶液に加え、混合物をかく
はんすると透明な溶液が生じた。次いでMEMクロリド
（塩化２−メトキシエトキシメチル）（3.5g、28.0ミリ
モル）を加え、混合物を64時間かくはんした。混合物を
水（200ml）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機
抽出物を乾燥（MgSO4）し、溶液を真空で濃縮すると表
題化合物6gが油状物質として、1H NMRにより確認すると
約1:1の比で得られた。MS（CI）:m/e＝445、（Ｍ＋Ｈ）
+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.29-6.84（8H,m）,5.84（2H,s）,
5.43（2H,s）,4.06（2H,m）,3.53-3.40（4H,m）,3.37
（3H,s）,0.99（3H,m）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:166.23,165.90,165.78,165.59,16
5.12,163.15,162.34,160.93,160.77,160.62,160.20,15
7.36,153.61,152.20,136.66,136.61,135.94,135.88,13
4.53,134.45,132.20,132.03,131.88,131.73,131.19,13
1.03,130.87,120.04,115.85,115.66,115.49,115.42,11
5.22,115.05,114.96,95.54,92.21,80.97,76.79,71.69,7
1.10,70.95,69.53,69.09,67.37,66.73,61.70,61.38,58.
89,36.35,31.30,27.80,26.76,17.65,13.60,13.52ppm; 実施例67 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（２
−メトキシエトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−
イル〕−２−プロペノールおよび3,3−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−〔２−（２−メトキシエトキシ）
メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロペノ
ール 塩化メチレン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの
溶液（1M溶液65ml、65.0ミリモル）を、3,3−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−〔１−（２−メトキシエト
キシ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−２−プ
ロペン酸エチルおよび3,3−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−〔２−（２−メトキシエトキシ）メチル−2H
−テトラゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル
（6.0g、13.0ミリモル）（実施例66で製造）を塩化メチ
レン（50ml）中に含む−78℃の溶液の溶液に加えた。−
78℃で３時間かくはんした後、反応混合物を過剰の1N−
HClの添加により加水分解した。水層を分離し、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥し、減圧下
に濃縮すると表題の化合物5.2gが油状物質として、1H N
MRにより確認すると約1:1の比で得られた。MS（EI）:m/
e＝402、Ｍ+； 元素分析：計算値（C20H20F2N4O3）： C,59.70;H,5.02;N,13.93. 測定値:C,59.89;H,5.09;N,13.99. 実施例68 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（２
−メトキシエトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−
イル〕−２−プロペナールおよび3,3−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−〔２−（２−メトキシエトキシ）
メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロペナ
ール クロロクロム酸ピリジニウム（6.6g）を、3,3−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−〔１−（２−メトキ
シ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロ
ペノールおよび3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−〔２−（２−メトキシエトキシ）メチル−2H−テト
ラゾール−５−イル〕−２−プロペノール（5.2g、13.0
ミリモル）〔実施例67で製造〕を塩化メチレン中に含む
溶液に加えた。室温で18時間かくはんした後、反応混合
物はガム状沈殿の形成で暗化した。反応混合物をデカン
トし、塩化メチレン溶液を減圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチ
レンで溶離して精製すると表題の化合物3gが油状物質と
して、1H NMRにより確認すると約1:1の比で得られた。M
S（EI）:m/e＝400、Ｍ+；1 H NMR（CDCl3）δ:9.73（1H,s）,9.60（1H,s）,7.44-
6.91（9H,m）,5.92（2H,s）,5.57（2H,s）,3.68-3.38
（7H,m）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:189.62,188.78,166.87,166.57,16
6.34,165.68,165.60,163.17,161.85,161.65,161.55,16
1.29,160.66,151.11,134.39,134.33,133.43,133.55,13
3.37,133.08,132.42,132.25,132.06,129.34,129.19,12
8.96,127.22,123.65,116.12,115.94,115.69,115.50,11
5.26,115.07,80.92,77.01,70.87,69.40,69.26,68.83,6
2.06,58.78,50.23,46.41ppm; 元素分析：計算値（C20H18F2N4O3）： C,60.00;H,4.54;N,13.99. 測定値:C,58.11;H,4.65;N,13.19. 実施例69 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（２
−メトキシエトキシ）メチル−2H−テトラゾール−５−
イル〕−２−プロペナールおよび5,5−ビス（４−フル
オロフェニル）−４−〔１−（２−メトキシ）メチル−
1H−テトラゾール−５−イル〕−2,4−ペンタジエナー
ル A.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（２−メトキシエトキシ）メチル−2H−テトラゾール−
５−イル〕−２−プロペナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔１−
（２−メトキシエトキシ）メチル−1H−テトラゾール−
５−イル〕−２−プロペナールおよび3,3−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−２−プロ
ペナール（3.5g、8.75ミリモル）〔実施例68で製造〕お
よびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド
（1.33g、4.4ミリモル）をベンゼン（50ml）中に含む溶
液を還流温度で６時間加熱した。反応混合物を真空で濃
縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによりヘキサン中の15％（v/v）酢酸エチルで溶離し
て精製した。適当な画分を濃縮すると未反応表題化合物
の有効な分離および単離が出来た。MS（CI）:m/e）40
1、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:9.70（1H,s）,7.40-6.80（9H,m）,
5.85（2H,s）,3.60-3.40（4H,m）,3.35（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:189.66,166.66,165.76,163.21,16
1.72,163.21,161,72,161.64,160.75,149.10,135.46,13
5.38,133.61,133.44,133.27,133.16,132.79,132.64,13
2.31,132.14,131.94,131.86,127.32,116.01,115.91,11
5.56,115.14,80.99,70.91,69.46,58.89ppm; B.5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔１−
（２−メトキシエトキシ）メチル−1H−テトラゾール−
５−イル〕−2,4−ペンタジエナール 前記段階Ａのシリカゲルカラムの溶離を続けると所望
の生成物が得られた。適当な画分を合せて減圧下に蒸発
させると表題の化合物1.1gが得られた。MS（CI）:m/e＝
427、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:9.60（1H,d）,7.45（1H,d）,7.38-
6.80（8H,m）,5.70（1H,dd）,5.30（2H,s）,3.68-3.40
（4H,m）,3.30（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:192.42,166.17,165.72,161.16,16
0.70,155.23,152.49,147.96,135.04,134.96,134.55,13
4.48,132.90,132.73,132.21,132.04,131.85,119.94,11
6.31,116.08,115.87,115.64,76.67,71.01,69.53,58.96p
pm; 実施例70 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔２−（２
−メトキシエトキシ）メチル−2H−テトラゾール−５−
イル〕−2,4−ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（２−メトキシエトキシ）メチル−2H−テトラゾール−
５−イル〕−２−プロペナール（1.4g、3.5ミリモル）
およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド
（1.3g、4.3ミリモル）〔実施例69、段階Ａで分離〕の
ベンゼン25ml中の溶液を還流温度で12時間加熱した。反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の20％（v/
v）酢酸エチルで溶離して精製すると表題の化合物0.9g
が油状物質として得られた。MS（CI）:m/e＝427、（Ｍ
＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:9.52（1H,d）,7.48（1H,d）,7.32-
7.10（4H,m）,6.92-6.75（4H,m）,5.85（3H,s over d
d）,3.6-3.5（4H,m）,3.35（3H,s）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:193.07,165.85,165.04,163.50,16
0.85,160.07,154.72,149.12,136.61,136.59,135.29,13
5.24,133.64,133.47,132.84,132.67,132.35,132.13,13
1.96,131.91,123.79,115.99,115.55,115.35,114.93,81.
12,70.96,69.55,58.98ppm. 実施例71 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−〔１−（２−メトキシエトキシ）メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエ
ン酸エチル アセト酢酸エチルジアニオン（実施例10に記載したよ
うに新たに調製した1M溶液2.6ml）を5,5−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−４−〔１−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−2,4−ペ
ンタジエナール（1.1g、2.6ミリモル）のテトラヒドロ
フラン15ml中の−40℃の溶液に加えた。２時間かくはん
した後、ヘキサン中の25％（v/v）酢酸エチルで溶離し
た分析用TLCが出発アルデヒドを示したので、さらにジ
アニオン溶液1.2mlを加えた。反応混合物を０℃に温た
め、次いで1N−HClでクエンチした。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、乾燥（MgSO4）し、真空で濃縮した。残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
塩化メチレン中の１％（v/v）メタノールで溶離して精
製すると表題の化合物0.9gが油状物質として得られた。
MS（CI）:m/e＝557、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.5-6.5（9H,m）,5.43（2H,s）,5.0
0（1H,dd）,4.6（1H,m）,3.7-3.4（6H,s over m）,3.30
（3H,s）,2.72（2H,d）,1.22（3H,t）ppm. 実施例72 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−８−〔２−（２−メトキシエトキシ）メチル−2H−テ
トラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジエ
ン酸エチル アセト酢酸エチルジアニオン（実施例10に記載したよ
うに新たに調製した1M溶液2.1ml）を5,5−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−４−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−2,4−ペ
ンタジエナール（0.9g、2.0ミリモル）のテトラヒドロ
フラン15ml中の−50℃の溶液に加えた。１時間かくはん
した後、さらにジアニオン溶液1mlを加え、混合物をさ
らに30分間かくはんした。反応混合物を1N−HClでクエ
ンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を
乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中
の１％（v/v）メタノールで溶離して精製すると表題の
化合物0.55gが得られた。MS（CI）:m/e＝557、（Ｍ＋
Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-7.05（4H,m）,6.90-6.70（5H,
m）,5.85（2H,s）,5.35（1H,dd）,4.70-4.53（1H,m）,
4.17（2H,q）,3.48（4H,m）,3.38（3H,s）,2.72（2H,
d）,1.26（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:202.03,190.30,166.60,164.88,16
4.36,164.15,159.92,146.22,137.49,137.41,135.13,13
2.29,132.13,131.63,131.47,131.18,131.05,131.02,13
0.93,128.67,124.46,115.45,115.03,114.92,114.51,91.
16,80.80,70.84,69.28,67.96,61.37,58.90,49.82,49.1
8,14.01ppm. 実施例73 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,
8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−〔１−（２−メトキシエトキシ）メチル−1H−
テトラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジ
エン酸エチル（0.9g、1.6ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）中の−10℃の溶液にトリエチルボラン（1M
溶液2.1ml）を加え、混合物を45分間かくはんし、その
間に初期黄色溶液が無色になった。溶液を−78℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム（0.13g、3.2ミリモル）お
よびメタノール（0.75ml）を加えた。−78℃で２時間
後、溶液をヘキサン50mlで希釈し、1N−HClで加水分解
した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残留物を
メタノール（30ml）に溶解し、溶液を40時間かくはんし
た。溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の１％（v/
v）メタノールで溶離して精製すると表題の化合物0.4g
が得られた。MS（CI）:m/e＝559、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.4-6.8（8H,m）,6.65（1H,d）,5.4
0（2H,s）,4.95（1H,dd）,4.4-3.5（8H,m）,3.30（3H,
s）,2.40（2H,d）,1.80-1.35（2H,m）,2.20（3H,t）pp
m. 実施例74 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,
8−ノナジエン酸エチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−〔２−（２−メトキシエトキシ）メチル−2H−
テトラゾール−５−イル〕−３−オキソ−6,8−ノナジ
エン酸エチル（0.9g、1.6ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（15ml）中の０℃の溶液にトリエチルボラン（1M溶
液2.1ml、2.1ミリモル）を加え、溶液を1.5時間かくは
んするとその間に黄色が消えた。混合物を−75℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム（0.13g、3.2ミリモル）お
よびメタノール（0.9ml）を加えた。２時間かくはんし
た後、溶液をヘキサン50mlで希釈し、1N−HClの添加に
より加水分解した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
た。有機部分を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮し
た。残留物をメタノールに溶解し、溶液を16時間かくは
んした。メタノール溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレ
ン中の1.5％（v/v）メタノールで溶離して精製すると表
題の化合物0.6gが得られた。MS（CI）:m/e＝559、（Ｍ
＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.38-7.04（4H,m）,6.92-6.65（5H,
m）,6.92（2H,s）,6.40（1H,dd）,4.45（1H,m）,4.15
（3H,q over m）,3.43（4H,s）,3.32（3H,s）,2.45（2
H,d）1.72-1.65（2H,m）,1.25（3H,t）ppm;13 C NMR（CDCl3）δ:172.45,165.05,164.69,164.32,16
0.12,159.40,146.06,137.75,137.70,136.96,136.13,13
2.44,132.28,131.82,131.66,131.40,131.25,131.05,12
8.32,124.91,115.65,115.40,115.23,114.92,114.69,80.
97,72.25,71.05,69.48,68.22,60.90,59.15,42.53,41.0
6,14.27ppm. 実施例75 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,
8−ノナジエン酸ナトリウム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔１−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕−6,
8−ノナジエン酸エチル（0.3g、0.54ミリモル）および
水酸化ナトリウム（1N溶液0.54ml、0.54ミリモル）のエ
タノール（15ml）中の溶液を３時間かくはんした。溶液
を減圧で濃縮し、所望の生成物を高真空下に凍結乾燥す
ると約２モルの水を含むと思われる表題の化合物250mg
が得られた；融点＝110〜135℃。MS（FAB）:m/e＝553、
（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（Ｄ2Ｏ）δ:7.38-7.33（2H,m）,7.22-7.18（2H,
t）,6.98-6.89（4H,m）,6.67（1H,d）,5.50（2H,s）,5.
23（1H,dd）,4.27（1H,m）,3.93（1H,m）,3.61-3.46（4
H,m）,3.28（3H,s）,2.30-2.28（2H,m）,1.68-1.50（2
H,m）ppm;13 C NMR（Ｄ2Ｏ）δ:181.37,165.49,165.02,162.75,16
2.27,149.52,138.74,137.38,136.57,133.84,133.75,13
2.97,132.88,129.29,121.34,116.98,116.73,116.49,78.
19,72.00,71.02,70.74,68.31,59.58,46.05,44.11ppm; 元素分析：計算値（C26H27F2N4O6Na2H2O）： C,53.06;H,5.31;N,9.53. 測定値:C,53.36;H,5.04;N,9.02. 実施例76 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−8,
9−ノナジエン酸ナトリウム （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,
8−ノナジエン酸エチル（0.45g、0.81ミリモル）および
水酸化ナトリウム（1N溶液0.81ml、0.81ミリモル）のエ
タノール（10ml）中の溶液を30分間かくはんした。溶液
を減圧で濃縮し、所望の生成物を高真空下に凍結乾燥す
ると表題の化合物350mgが橙色粉末として得られた；融
点＝175〜190℃。MS（FAB）:m/e＝551、（Ｍ−Ｈ）-； IR（KBr）νmax:3400（v.br）,1603,1585,1515（ｓ）,1
410（br）,1230 842（ｓ）cm-1；1 H NMR（Ｄ2Ｏ）δ:7.17-7.11（2H,m）,7.02-6.97（2H,
t）,6.81-6.58（5H,m）,5.86（2H,s）,5.35（1H,dd）,
4.26（1H,m）,3.97-3.93（1H,m）,3.41-3.24（4H,m）,
3.22（3H,s）,2.33-2.21（2H,m）,1.67-1.48（2H,m）pp
m; 元素分析：計算値（C26H27F2N4O6Na 0.5H2O）： C,55.62;H,5.03;N,9.98;H2O,1.60. 測定値:C,55.46;H,5.03;N,9.79;H2O,1.89. 実施例77 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル（71.6g、0.22モル）およびトリフェニルホスホラニ
リデンアセトアルデヒド（66.8g、0.22モル）の混合物
に乾燥ベンゼン1.1を加え、懸濁液を30分間にわたり
還流温度に加熱した。反応を還流温度で２時間進行させ
た。ヘキサン類中の30％（v/v）酢酸エチルで５回溶離
した分析用TLCは所望生成物に対するRf＝0.37に単に１
つの主スポットを示した。粗熱反応混合物を等容積のヘ
キサンで希釈し、温混合物を速やかに活性炭層に通して
濾過した。濾液を室温で放置するとそれから所望生成物
58.12g（75.2％）が捕集された。濾液の第２の結晶化は
主にトリフェニルホスフィンオキシドを生じた。濾液を
濃縮するとさらに所望の生成物が得られ、表題の化合物
が合計71g（91.8％）得られた。物質を合せて酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶すると純粋な表題化合物が得ら
れた；融点＝164〜165℃。再結晶物質の1H NMRは検出可
能な二重同族化生成物を示さなかった。
元素分析：計算値（C19H14F2N4O）： C,64.77;H,4.01;N,15.90. 測定値:C,65.20;H,4.09;N,16.03. 実施例78 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール A.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（0.98g、10.0ミリモル）
のテトラヒドロフラン（20ml）中の−30℃の溶液にｎ−
ブチルリチウム（2.14M溶液4.7ml、10.0ミリモル）を加
えた。0.25時間かくはんした後、溶液を−50℃に冷却
し、4,4′−ジフルオロベンゾフェノン（1.74g、8.0ミ
リモル）を加えた。−50℃で１時間および−10℃で１時
間かくはんした後、反応を1N−塩酸でクエンチした。混
合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によりヘキサン中の40％（v/v）酢酸エチルで溶離して
精製すると表題の化合物2.0gが得られた；融点＝116〜1
18℃。
元素分析：計算値（C16H14F2N4O）： C,60.76;H,4.47;N,17.72. 測定値:C,60.62;H,4.52;N,17.63. B.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノール（4.2
g、12.7ミリモル）〔段階Ａで製造〕と硫酸水素カリウ
ムとの混合物を195℃で0.5時間加熱した。冷却後、混合
物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾
燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで
摩砕すると表題の化合物3.9gが得られた；融点＝169〜1
71℃。
元素分析：計算値（C16H12F2N4）： C,64.43;H,4.06;N,18.88. 測定値:C,63.93;H,4.00;N,19.25. C.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン（1.0g、3.
3ミリモル）〔段階Ｂで製造〕のテトラヒドロフラン（1
0ml）中の−80℃の微細懸濁液にｎ−ブチルリチウム
（2.14M溶液1.54ml、3.3ミリモル）を加えると暗紫色が
生じた。−80℃で40分間かくはんした後ギ酸エチル（0.
32g、4.3ミリモル）を加え、混合物を−80℃で2.5時間
かくはんした。混合物を1N塩酸で加水分解し、塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し、減圧で蒸
発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕すると黄色
固体0.77gが得られた、融点、128〜131℃。固体を酢酸
イソプロピル−ヘキサンから結晶化すると表題の化合物
0.55gが得られた；融点＝130〜132℃。
元素分析：計算値（C17H12F2N4O）： C,62.58;H,3.71;N,17.18. 測定値:C,62.15;H,3.82;N,16.75. 実施例79 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジエ
ナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール（1.
0g、3.07ミリモル）およびトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド（0.93g、3.07ミリモル）のベンゼ
ン中の溶液を１時間還流温度に加熱した。ベンゼンを減
圧で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによりヘキサン中の15％（v/v）酢酸エチルで溶離し
て精製すると表題の化合物0.7gが得られた；融点＝156
〜157.5℃。
元素分析：計算値（C19H14F2N4O）： C,64.77;H,4.01;N,15.91. 測定値:C,65.13;H,4.05;N,15.71. 実施例80 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナール A.5−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール 1,5−ジメチルテトラゾール（4.9g、0.05モル）の乾
燥テトラヒドロフラン（50ml）中のスラリーにヘキサン
類中の2.5M−ｎ−ブチルリチウム（20ml、0.05モル）を
−78℃で不活性雰囲気下に15分間にわたり加えた。この
混合物を30分間かくはんし、この時間の間に帯黄色沈殿
が生じた。次いでヨウ化メチル（3.7ml、0.06モル）を1
5分間にわたり加えた。さらに30分間かくはんした後、
透明反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ml）
で抽出した。水層をクロロホルム（２×25ml）で洗浄
し、有機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮すると油状物質が得られた。油状物質を蒸留によ
り精製すると表題の化合物5.2g（92％）が得られた；沸
点＝89〜90℃、0.05mmHg。1 H NMR（CDCl3）δ:4.05（s,3H）,2.86（q,2H）,1.41
（t,3H）；13 C NMR（CDCl3）δ:156.0,33.24,16.75,11.20. B.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール ５−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール（5.6g、
0.05モル）〔段階Ａで製造〕乾燥テトラヒドロフラン60
ml中の溶液にヘキサン中の2.5M−ｎ−ブチルリチウム
（20ml、0.05モル）を−78℃（浴温）で不活性雰囲気下
に５分間にわたり加えた。混合物を30分間かくはんし、
乾燥テトラヒドロフラン25ml中の4,4′−ジフルオロベ
ンゾフェノン（10.8g、0.05モル）の溶液を５分間にわ
たり加えた。この混合物をさらに２時間かくはんし、そ
の間に浴温を徐々に−20℃温ためた。反応を1N−HClで
クエンチし、酢酸エチル（３×50ml）およびクロロホル
ム（３×50ml）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得られ
た。固体をエタノール−ヘキサンから結晶化することに
より精製すると表題の化合物10.8g（65％）が得られ
た；融点＝160〜161℃。
IR（KBr）νmax:3400cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.8-7.02（m,8H）,5.95（s,1H）,4.
65（q,1H）,3.98（s,3H）,1.29（d,2H）．13 C NMR（CDCl3）δ:162.57,162.37,159.14,156.71,14
2.48,140.54,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67,11
4.41,114.38,78.56,36.99,33.43,14.52. 元素分析：計算値（C17H16F2N4O）： C,61.81;H,4.88;N,16.96. 測定値:C,61.79;H,4.90;N,17.09. C.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール（8.
25g、0.025モル）〔段階Ｂで製造〕およびｐ−トルエン
スルホン酸−水和物100mgのキシレン（60ml）中のスラ
リーをディーン・スターク水捕集装置を用いて12時間加
熱還流した。反応混合物を1N−NaOH（10ml）で（その間
に温ためられた）、および水（100ml）で洗浄した。有
機層を濃縮すると生成物の灰白色結晶が得られた。これ
をエタノール−ヘキサンからの再結晶により精製すると
表題の化合物7.1g（91％）が白色結晶として得られた；
融点＝146〜147℃。
IR（KBr）νmax:1575;1500cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.42-6.85（m,8H）,3.53（s,3H）,
2.14（s,3H）；13 C NMR（CDCl3）δ:163.37,163.08,160.13,155.61,14
4.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65,13
1.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22,33.
50,21.20. 元素分析：計算値（C17H14F2N4）： C,65.37;H,4.51;N,17.94. 測定値:C,65.64;H,4.61;N,18.09. D.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン
（61.46g、0.197モル）〔段階Ｃで製造〕、Ｎ−ブロモ
スクシンアミド（35.06g、0.197モル）および触媒量の
アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの
四塩化炭素（1.2l）中のスラリーを不活性雰囲気中で２
時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、反応混合物から固体を濾過した。濾液を減圧下に濃
縮し、得られた固体をトルエン−ヘキサンから再結晶す
ると表題の化合物72g（93％）が白色固体として得られ
た；融点＝159〜160℃。
IR（KBr）νmax:1600cm-1．1 H NMR（CDCl3）δ:7.5-7.1（m,8H）,4.44（s,2H）,3.5
3（s,3H）．13 C NMR（CDCl3）δ:163.94,163.74,160.60,160.45,14
3.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43,131.31,13
0.90,130.80,119.57,115.94,115.77,115.65,115.50. 元素分析：計算値（C17H13F2BrN4）： C,52.19;H,3.34;N,14.32. 測定値:C,52.58;H,3.47;N,14.49. E.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル ナトリウムエトキシド（ナトリウム金属3.93g、0.17
モル）の無水エタノール500ml中の溶液に２−ニトロプ
ロパン（16.66g、0.187モル）を徐々に５分間にわたり
加えた。前記段階Ｄで製造されたブロモ化合物（67.1
g、0.17モル）を一部ずつ10分間にわたって加えた。反
応混合物を２時間かくはんし、エタノールを減圧で除去
した。残留物をCH2Cl2（500ml）に溶解し、水（250ml）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧
下に濃縮すると油状物質が得られた。油状物質を熱トル
エン（350ml）に溶解し、ヘキサン（350ml）で摩砕する
と表題の化合物50.6g（91％）が白色結晶として得られ
た；融点＝135〜137℃。
実施例81 〔1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン−
３−イル〕トリフェニルホスホニウムブロミド 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン（1.95g、0.005モル）〔実施例80、段階Ｄで
製造〕およびトリフェニルホスフィン（1.3g、0.005モ
ル）のシクロヘキサン（25ml）中のスラリーを加熱還流
した。反応混合物は30分後に透明溶液になり、１時間後
に白色沈殿が現われた。混合物をさらに８時間加熱し、
室温に冷却し、固体を濾過により捕集し、ジエチルエー
テルで洗浄した。この白色粉末を真空で50℃で乾燥する
と表題の化合物3.0g（92％）が得られた；融点＝254〜2
55℃。
IR（KBr）νmax:3450,1600,1500,1425cm-1；1 H NMR（DMSO−Ｄ6）δ:7.92-6.80（m,23H）,4.94（6d,
2H）,3.83（s,3H）；13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ:163.53,163.36,160.28,160.8
7,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16,133.6
8,133.54,130.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.8
9,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43,111.39,34.22,
28.88,28.22. 元素分析：計算値（C35H28BrF2N4P）： C,64.31;H,4.32;N,8.57. 測定値:C,64.02;H,4.37;N,8.89. 実施例82 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸メチル ホスホニウムブロミド（0.326g、0.5ミリモル）〔実
施例81で製造〕およびエリトロ−3,5−ビス（ジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−６−オキソ−ヘキサン
酸メチル〔カーパ（P.Kapa）ほか、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters）,2435〜2438（1984）お
よびカーパ（P.Kapa）に対する米国特許第4,571,428号
（1986年２月１日発行）に記載された一般操作に従って
製造〕（0.26g、0.4ミリモル）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（1ml）中のスラリーにカリウムｔ−ブトキシド
（0.067g、0.6ミリモル）を不活性雰囲気下に−20℃
（浴温）で加えた。スラリーは赤色溶液になり、−10℃
で18時間かくはんした。反応混合物を塩化アンモニウム
溶液（10ml）の添加により処理し、塩化メチレン（２×
30ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮すると油状物質が得られた。油状物質をシリカ
ゲルのパッドに通して精製し、主画分が油状物質（160m
g）として分離された。油状物質（160mg）をテトラヒド
ロフラン（2ml）中の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド溶液および氷酢酸数滴とともに18時間かく
はんした。反応混合物を水（10ml）に注加し、酢酸エチ
ル（３×20ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮すると油状物質が得られた。油状物質を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル：ヘキサン（2:1）で溶離して精製すると表
題の化合物0.08g（75％）が油状物質として得られた。M
S（CI）:m/e＝471、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.26-6.6（m,9H）,5.37（dd,1H）,
4.44（m,1H）,4.24（m,1H）,3.71（s,3H）,3.56（s,3
H）,2.47（d,2H）,1.58（m,2H）． より極性の画分もまた分離され（20mg）、相当する
トランスラクトンとして確認された。
実施例83 4,4′−ジフルオロ−2,2′−ジメチルベンゾフェノン 四塩化炭素（14ml）中の塩化アルミニウム（6.1g、4
6.0ミリモル）の十分にかくはんした混合物に０℃で３
−フルオロトルエン（合計10g、90.0ミリモルから1g）
を加え、混合物を10分間かくはんした。四塩化炭素9ml
中の残余の３−フルオロトルエンを加え、混合物を０℃
で４時間かくはんした。混合物を−20℃に冷却し、1N塩
酸25mlの添加により加水分解した。有機層を分離し、減
圧で濃縮した。残留物を、ベンゼン（20ml）、水（20m
l）および酢酸（5ml）の混合物とともに16時間かくはん
した。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有
機部分を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残
留物の分析用TLCは３スポット；Rf＝0.67、0.59および
0.56〔シリカゲル上、ヘキサン中の５％（v/v）酢酸エ
チル〕を示した。ヘキサン中の0.5％（v/v）酢酸エチル
によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにか
け、Rf＝0.67〔ヘキサン中の５％（v/v）酢酸エチル〕
を有する物質を含む適当な画分を捕集すると表題の化合
物1.3gが得られた；融点＝50〜52℃。MS（CI）:m/e＝24
7、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.26（2H,dd）,6.96（2H,dd）,6.87
（2H,dt）,2.42（6H,s）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）： C,73.17;H,4.92. 測定値:C,73.34;H,5.02. 実施例84 2,4′−ジフルオロ−4,2′−ジメチルベンゾフェノン Rf＝0.59の物質を有する実施例83のシリカゲルカラム
クロマトグラフィーの適当な画分を濃縮すると表題の化
合物2.4gが得られた；融点＝29〜31℃。MS（CI）:m/e＝
347、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.53（1H,t）,7.39（1H,dd）,7.19-
6.85（4H,m）,2.42（3H,s）,2.39（3H,s）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）： C,73.17;H,4.92. 測定値:C,73.34;H,4.86. 実施例85 2,2′−ジフルオロ−4,4′−ジメチルベイゾフェノン Rf＝0.56の物質を有する実施例83のシリカゲルカラム
クロマトグラフィーの適当な画分を濃縮し、残留物をヘ
キサンで摩砕すると表題の化合物1.2gが得られた；融点
＝84〜85.5℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.57（2H,t JH-H＝8 Hz,JFH＝8 H
z）,7.02（2H,d,JH-H＝8 Hz）,6.89（2H,d,JFH＝8 H
z）,2.39（6H,s）． 元素分析：計算値（C15H12F2O）： C,73.17;H,4.92. 測定値:C,73.19;H,4.88. 実施例86 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（3.8g、39.0ミリモル）
のテトラヒドロフラン（40ml）中の−40℃の懸濁液にブ
チルリチウム（2.2M溶液17.7ml、39.0ミリモル）を加え
た。10分間かくはんした後、4,4′−ジフルオロ−2,2′
−ジメチルベンゾフェノン（8g、32.5ミリモル）を加
え、溶液を３時間かくはんした。反応を1N塩酸でクエン
チした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮すると表題の化
合物7.5gが得られた；融点＝186〜188℃。
元素分析：計算値（C18H18F2N4O）： C,62.99;H,5.27;N,16.27. 測定値:C,63.01;H,5.34;N,16.18. 実施例87 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール（0.5g、1.5ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸
（0.2g）との混合物をトルエン（30ml）中で16時間加熱
還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（50ml）
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出
した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧で濃縮した。残
留物をジエチルエーテルで摩砕すると表題の化合物0.3g
が得られた；融点＝120〜125℃。
元素分析：計算値（C18H16F2N4）： C,66.25;H,4.95;N,17.17. 測定値:C,66.55;H,4.92;N,16.84. 実施例88 3,3−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペナール 1,1−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテ
ン（1.6g、5.0ミリモル）のテトラヒドロフラン中の−7
0℃の溶液にブチルリチウム（2.2M溶液2.3ml;5.0ミリモ
ル）を加えた。0.25時間かくはんした後、ギ酸エチル
（0.44g、6.0ミリモル）を加え、混合物を２時間かくは
んした。反応を1N塩酸でクエンチし、混合物を塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧で濃縮すると表
題の化合物1.0gが得られた；融点＝135〜136℃。
元素分析：計算値（C19H16F2N4O）： C,64.41;H,4.56;N,15.82. 測定値:C,64.22;H,4.59;N,15.50. 実施例89 5,5−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4
−ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペナール（0.88g、2.5ミリモル）およびトリフェ
ニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（0.75g、2.5ミ
リモル）のベンゼン（50ml）中の溶液を３時間加熱還流
した。溶媒を蒸発により除去し、粗残留物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の
１％（v/v）メタノールで溶離して精製した。Ｒf＝0.9
〔1:20（v/v）メタノール塩化メチレン〕を有する物質
を含む画分を合せて濃縮すると表題の化合物0.8gが得ら
れた：融点＝75〜95℃。MS:M+＝380;1 H NMR（CDCl3）δ:9.52（1H,d）,7.30-6.67（7H,m）,
5.82（1H,dd）,3.62（3H,s）,2.23（3H,s）,2.00（3H,
s）． 元素分析：計算値（C21H18F2N4O）： C,66.31;H,4.78;N,14.73. 測定値:C,65.76;H,4.85;N,14.52. 実施例90 9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５
−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチ
ル 5,5−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,
4−ペンタジエナール（1.0g、2.5ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン中の−50℃の溶液に、テトラヒドロフラン
（4ml）中のアセト酢酸ｔ−ブチル（4.0g、25.0ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（60％
分散体1.0g、25.0ミリモル）の−５℃の懸濁液に加え、
次いで−30℃に冷却し、ブチルリチウム（2.2M溶液11.4
ml、25ミリモル）を添加することにより調製したアセト
酢酸ｔ−ブチルのジアニオン（1M溶液2.5ml、2.5ミリモ
ル）を加えた。1.5時間かくはんした後、分析用TLCは出
発アルデヒドを示し、さらにジアニオン溶液0.5mlを加
えた。溶液をさらに0.5時間かくはんし、1N塩酸でクエ
ンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を
乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中のメタノー
ルで溶離して精製すると表題の化合物0.6gが得られた；
融点＝65〜72℃。
元素分析：計算値（C29H32F2N4O4）： C,64.68;H,5.99;N,10.41. 測定値:C,64.50;H,5.98;N,10.16. 実施例91 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ｔ−ブチル 9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブ
チル（2.5g、4.6ミリモル）のテトラヒドロフラン（30m
l）中の−５℃の溶液にトリエチレンボラン（1M溶液6.0
ml、6.0ミリモル）を加え、溶液を１時間かくはんし
た。−78℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（0.
36g、9.0ミリモル）およびメタノール（2ml）を加え
た。混合物を−78℃で２時間かくはんし、ヘキサン（15
ml）で希釈した。混合物を1N塩酸で加水分解した。水層
を分離し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を合せて
乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をメタノールに溶解
し、溶液を18時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮し、
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り塩化メチレン中の１％（v/v）メタノールで溶離して
精製すると表題の化合物1.7gが白色粉末として得られ
た；融点＝75〜80℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.15-6.60（7H,m）,6.43（1H,d）,
5.26（1H,dd）,4.42（1H,m）,4.18（1H,m）,3.92（1H,
s）,3.64（3H,s）,2.39（2H,d）,2.26（2H,bs）,2.04
（3H,s）,1.57（2H,m）,1.43（9H,s）； 元素分析：計算値（C29H34F2N4O4）： C,64.44;H,6.34;N,10.37. 測定値（0.28％Ｈ2Ｏに対し補正）： C,64.14;H,6.41;N,10.16. 実施例92 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ナトリウム 9,9−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル（1.6
5g、3.05ミリモル）のエタノール（50ml）中の溶液に水
酸化ナトリウム（1N溶液3.05ml、3.05ミリモル）を加
え、溶液を室温で３時間および50℃で１時間かくはんし
た。溶液を減圧で濃縮すると、約１モルの水を含むと思
われる表題の化合物1.3gが得られた；融点＝215〜225℃
（分解）。
元素分析：計算値（C25H25F2N4O4NaH2O）： C,57.26;H,5.19;N,10.69. 測定値:C,57.30;H,5.20;N,10.00. 実施例93 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタノ
ール 1,5−ジメチルテトラゾール（4.6g、47ミリモル）の
テトラヒドロフラン（40ml）中の−50℃の溶液にブチル
リチウム（2.2M溶液21.4ml、47ミリモル）を加えた。10
分間かくはんした後、2,2′−ジフルオロ−4,4′−ジメ
チルベンゾフェノンのテトラヒドロフラン（15ml）中の
溶液を加えた。溶液を2.5時間かくはんし、その間にそ
れを−10℃に温ためた。反応を1N塩酸の添加によりクエ
ンチした。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し
た。有機部分を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。
残留物をジエチルエーテルで摩砕し、酢酸イソプロピル
から結晶化すると表題の化合物8.0gが得られた；融点＝
150〜151℃。MS:M+＝344。
元素分析：計算値（C18H18F2N4O）： C,62.79;H,5.27;N,16.27 測定値:C,62.84;H,5.23;N,16.28. 実施例94 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エタ
ノール（7.3g、21.0ミリモル）のトルエン（200ml）中
の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸（3g）を加え、混合
物を14時間加熱還流した。冷却後、混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水
で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。
残留物をイソプロピルエーテルで摩砕すると表題の化合
物が得られた；融点＝58〜60℃。
元素分析：計算値（C18H16F2N4）： C,66.25;H,4.95;N,17.17 測定値:C,66.27;H,4.94;N,16.93. 実施例95 3,3−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペナール 1,1−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）エテ
ン（1.6g、5.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（20m
l）中の−78℃の溶液にブチルリチウム（2.2M溶液2.3m
l、５ミリモル）を加えた。15分間かくはんした後、ギ
酸エチル（0.44g、6.0ミリモル）を加え、溶液を冷却下
に２時間かくはんした。反応を1N塩酸でクエンチし、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残留物を酢酸イソプロピルから
結晶化すると表題の化合物0.66gが得られた；融点＝154
〜155℃。
元素分析：計算値（C19H16F2N4O）： C,64.41;H,4.56;N,15.82; 測定値:C,64.44;H,4.63;N,15.58. 実施例96 5,5−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4
−ペンタジエナール 3,3−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペナール（1.35g、3.8ミリモル）およびトリフェ
ニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（1.16g、3.8ミ
リモル）ベンゼン中の溶液を３時間加熱還流した。溶媒
を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより塩化メチレン中の１％（v/v）メタノール
で溶離して精製した。Ｒf＝0.9（メタノール−塩化メチ
レン;1:20（v/v）〕を有する物質を含む画分を合せて濃
縮すると表題の化合物1.3gが得られた；融点＝88〜108
℃。
元素分析：計算値（C21H18F2N4O）： C,66.31;H,4.78;N,14.73; 測定値:C,66.34;H,4.96;N,14.37. 実施例97 9,9−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５
−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチ
ル 5,5−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,
4−ペンタジエナール（1.3g、3.4ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（15ml）中の−50℃の溶液にアセト酢酸ｔ−
ブチルのジアニオン（1M溶液3.4ml、3.4ミリモル）を加
えた。２時間かくはんした後、さらにジアニオン溶液0.
7mlを加え、溶液をさらに１時間かくはんした。反応を1
N塩酸でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチ
レン中の１％（v/v）メタノールで溶離して精製すると
表題の化合物1.3gが得られた；融点＝55〜63℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.05-6.53（7H,m）,5.28（1H,dd）,
4.60（1H,m）,3.75（3H,s）,3.35（2H,s）,3.05（1H,b
s）,2.69（2H,d）,2.39（3H,s）,2.33（2H,s）,1.45（9
H,s）． 元素分析：計算値（C29H32F2N4O4）： C,64.68;H,5.99;N,10.41. 測定値:C,64.33;H,6.07;N,10.21. 実施例98 （±）−エリトロ−9,9−ビス（２−フルオロ−４−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ｔ−ブチル 9,9−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
５−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブ
チル（1.3g、2.4ミリモル）のテトラヒドロフラン中の
−５℃の溶液にトリエチルボラン（1M溶液3.1ml、3.1ミ
リモル）を加えた。−５℃で１時間かくはんした後溶液
を−75℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.2g、4.
8ミリモル）およびメタノール（1ml）を加えた。−75℃
で２時間かくはんした後、混合物をヘキサン10mlで希釈
し、過剰の1N塩酸で加水分解した。水層を分離し、塩化
メチレンで抽出した。有機溶液を合せて乾燥（MgSO4）
し、減圧で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、溶
液で室温で19時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮する
と表題の化合物0.6gが白色粉末として得られた；融点＝
73〜77℃。
元素分析：計算値（C29H34F2N4O4）： C,64.44;H,6.34;N,10.37. 測定値:C,64.07;H,6.45;N,9.87. 実施例99 （±）−エリトロ−9,9−ビス（２−フルオロ−４−メ
チルフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン
酸ナトリウム 9,9−ビス（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−
3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル（0.6
g、1.1ミリモル）のエタノール（20ml）中の溶液に水酸
化ナトリウム（1N溶液1.1ml、1.1ミリモル）を加え、溶
液を室温で３時間および50℃で１時間かくはんした。溶
液を減圧で濃縮すると、約１モルの水を含むと思われる
表題の化合物0.44gが得られた；融点＝200〜205℃（分
解） 元素分析：計算値（C25H25F2N4O2NaH2O）： C,57.26;H,5.19;N,10.69. 測定値:C,57.00;H,5.27;N,10.05. 実施例100 （3R、5S）−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ナトリウム A.（3S）−7,7−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−６−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）ヘプタ−4,6−ジオン酸（1S）−２−ヒドロキ
シ−1,2,2−トリフェニルエチル ジイソプロピルアミン（5.33ml;3.85g、38.1ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中の溶液を０℃
に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液15.2
ml、38ミリモル）を加え、混合物を15分間にわたり23℃
に温ためた。この溶液を−78℃に冷却し、酢酸（Ｓ）−
（−）−1,2,2−トリフェニル−２−ヒドロキシエチル
（5.07g、1.92ミリモル）〔テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）,5031〜5034（1984）中に記載
された操作に従い調製〕の乾燥テトラヒドロフラン（40
ml）中の−78℃の懸濁液に加えた。混合物を15分間にわ
たり０℃で温ためた。生じた橙色溶液を−78℃に冷却
し、5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタ
ジエナール（8g、22.73ミリモル）の乾燥テトラヒドロ
フラン（30ml）中の溶液に加えた。−78℃で20分間かく
はんした後、反応を2N−HCl（80ml）でクエンチし、溶
媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル（３×50
ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより30％（v/v）酢酸エチル−ヘキサンを溶離
剤として用いて精製すると表題の化合物9.4g（キラルア
セテートを基にして90％）が得られた。〔α〕D＝−41.
1°（ｃ＝1.16;CH2Cl2）。1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.45-6.80（m,23H）,6.54（s,1
H）,6.50（d,J＝16.0Hz,1H）,6.05（s,1H）,5.15（dd,J
＝15.6Hz,J′＝5.2Hz,1H）,5.02（d,J＝5.3Hz,1H）,4.3
3（m,1H）,3.70（s,0.3H少量ジアステレオマー）,3.65
（s,2.7H主ジアステレオマー）,2.29（m,2H）．13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ:194.01,170.16,169.32,163.6
4,163.16,160.36,159.90,153.00,147.77,145.95,145.0
9,144.50,138.00,136.88,136.42,135.40,133.04,132.2
8,131.76,131.00,128.54,127.38,127.05,126.61,126.4
4,125.74,121.40,115.94,115.60,115.40,115.06,78.74,
78.36,67.50（少量ジアステレオマー）,66.75（主ジア
ステレオマー）,59.67,41.97,33.47,20.68,14.01. B.（3S）−7,7−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−６−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）ヘプタ−4,6−ジオン酸メチル 段階Ａで製造されたトリフェニルエステル（9.4g、1
3.74ミリモル）の乾燥メタノール（40ml）中の溶液をナ
トリウム金属（2.1g、91ミリモル）の乾燥メタノール
（300ml）中の溶液に加え、生じた混合物を23℃で30分
間かくはんした。反応を2N−HCl（100ml）でクエンチ
し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水（100ml）
で希釈し、酢酸エチル（３×70ml）で抽出した。有機層
を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより40％（v/v）酢
酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表
題化合物4.08g（70％）が得られた。〔α〕D＝＋28.94
°（ｃ＝0.85;CH2Cl2）。
IR（Film）νmax:3400（br）,1735,1500,1220cm-1．1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-6.60（m,8H）,6.725（dd,J＝1
5.8Hz,J′＝1.4Hz,1H）,6.34（dd,J＝15.9Hz,J′＝5.6H
z,1H）,4.56（br,s,1H）,3.69（s,3H）,3.60（s,3H）,
3.14（br,s,1H）,2.50（m,2H）．13 C NMR（CDCl3）δ:172.27,164.61,164.20,161.29,16
0.88,153.43,147.46,136.04,135.26,132.38,132.26,13
1.48,131.37,128.01,120.96,115.91,115.56,68.17,51.8
5,40.84,33.57. C.（5S）−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−
ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−３−オキソ−ノナ−6,8−ジエン酸ｔ−ブチ
ル ジイソプロピルアミン（2.77ml;2g;19.8ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の溶液を０℃に冷却
し、ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液8.1ml;20.2
5ミリモル）を加え、生じた混合物を23℃に15分間にわ
たり温ためた。溶液を０℃に冷却し、酢酸ｔ−ブチル
（2.55ml;2.2g;18.9ミリモル）を加え、溶液を０℃で15
分間かくはんし、−78℃に冷却し、次いで段階Ｂで製造
されたメチルエステル（2g;4.69ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（20ml）中の−78℃の溶液に加えた。生
じた溶液を23℃に30分間にわたり温ため、2N−HCl（20m
l）でクエンチした。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物
を水（30ml）で希釈し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出
した。有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、減圧で蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り35％（v/v）酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用
いて精製すると表題の化合物1.858g（78％）が得られ
た。▲〔α〕25 D▼＝＋19.44°（ｃ＝1.08;CH2Cl2）。
IR（Film）νmax:3400（br）,1735,1710,1595,1510,122
0,1155cm-1．1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-6.80（m,8H）,6.72（dd,J＝1
5.6Hz,J′＝0.9Hz,1H）,5.30（dd,J＝15.6Hz,J′＝5.5H
z,1H）,4.61（br,1H）,3.56（s,3H）,3.35（s,2H）,2.7
0（m,2H）,1.45（s,9H）．13 C NMR（CDCl3）δ:202.88,168.05,164.61,164.16,16
1.29,160.85,153.50,147.30,136.01,132.40,132.29,13
1.51,131.39,127.88,121.00,115.88,115.83,115.60,11
5.54,82.35,67.85,51.10,49.10,33.59,27.99. D.（3R,5S）−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,
5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ｔ−ブチル 段階Ｃで製造されたβ−ケトエステル（1.85g;3.62ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の溶液に
トリブチルボラン（THF中の1M溶液3.9ml;3.9ミリモル）
を加え、混合物を23℃で１時間かくはんし、その間乾燥
空気を溶液に通した。メタノール（600ml）を加え、混
合物を−78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（320m
g;8.42ミリモル）を加え、混合物を−78℃で20分間かく
はんした。反応を2N−HCl（20ml）でクエンチし、溶媒
を蒸発により除去した。残留物を水（30ml）で希釈し、
酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。有機抽出物を合せ
て乾燥（MgSO4）し、蒸発させ、残留物をメタノール（3
0ml）に溶解し、23℃に３時間置いた。溶媒を減圧下の
蒸発により除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより40％（v/v）酢酸エチル−ヘキサンを
溶離剤として用いて精製すると表題の化合物962mg（52
％）が得られた。1 H NMR（CDCl3）δ:7.30-6.80（8H,m）,6.71（d,J＝15.
6Hz,1H）,5.34（dd,J＝15.6Hz,J′＝7Hz,1H）,4.43（br
s 1H）,4.15（br s,1H）,3.95（m,2H）,3.58（s,3H）,
2.36（d,J＝6.1Hz,2H）,1.6（m,2H）,1.45（s,9H）．13 C NMR（CDCl3）δ:172.00,164.52,164.12,153.57,14
6.79,137.98,132.38,132.26,131.46,131.35,127.00,12
1.25,115.85,115.80,115.57,115.51,81.66,71.88,68.5
4,42.34,42.36,33.59,28.10. E.（3R,5S）−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,
5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ナトリウム 段階Ｄで製造されたジヒドロキシエステル（35mg;0.0
68ミリモル）のエタノール（2ml）中の溶液に1N−NaOH
溶液（68μl;0.068ミリモル）を加え、混合物を23℃で3
0分間かくはんした。溶媒を減圧下の蒸発により除去
し、残留物を水（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると表題
化合物36mg（100％）が得られた；融点＞110℃、分解。
▲〔α〕25 D▼＝−22.2°（ｃ＝0.32、Ｈ2Ｏ）。1 H NMRおよび13C NMRは実施例12で製造した（±）−エ
リトロ生成物に一致する。
実施例101 １−メチル−５−テトラゾリル酢酸エチル 1,5−ジメチルテトラゾール（10g）の乾燥テトラヒド
ロフラン100mlおよびヘキサメチルホスホルアミド20ml
中のアルゴン雰囲気下の−78℃（ドライアイス−アセト
ン）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）50
ml（1.2当量）を滴加した。1,5−ジメチルテトラゾール
の脱プロトン化は−78℃で40分間、次いで−20℃で30分
間進行させた。アニオン溶液を再び−78℃に冷却し、套
管により45分間にわたり、クロロギ酸エチル12mlをテト
ラヒドロフラン50ml中に含む冷（−78℃）溶液中へ移し
た。反応混合物を水性2N−HClおよび塩化ナトリウムの
飽和水溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物からの残留物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。適当な画分を合せて蒸発さ
せると生成物4gが得られた。生成物をさらに酢酸エチル
−ヘキサン類からの結晶化により精製すると表題の化合
物3.52g（21％）が得られた；融点＝64〜66℃。
元素分析：計算値（C6H10N4O2）： C,42.35;H,5.92;N,32.92. 測定値:C,42.40;H,5.98;N,33.15. 実施例102 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン酸エ
チル 四塩化チタン（2ml）と四塩化炭素（2ml）との混合物
をテトラヒドロフラン15mlにアルゴン雰囲気下に−78℃
で加えた。懸濁液を−78℃で30分間かくはんした後、4,
4′−ジフルオロベンゾフェノン0.2gを加えた。さらに3
0分間かくはんした後、１−メチル−５−テトラゾリル
酢酸エチル0.15gの乾燥ピリジン1ml中の溶液を滴加し
た。暗褐色懸濁液を−78℃で15分間かくはんし、次いで
０℃に温ためると濃厚ペースト状になった。混合物を室
温で24時間放置した後、それを水に注加した。水性混合
物を酢酸エチルで抽出すると粗生成物が得られた。ヘキ
サン類中の20％（v/v）酢酸エチルで５回溶離した分析
用TLCはＲf＝0.3に所望の生成物を示した。ヘキサン類
中の20％（v/v）酢酸エチルで２回溶離した２つの20×2
0cm20.25mmTLCプレート上の調製用クロマトグラフィー
により精製すると表題の化合物が得られ、それは実施例
３、段階Ａの化合物に一致した。
実施例103 エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5−
ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸水和物 A.5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−2,4−ペンタジ
エナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペナー
ル448g（1.37モル）およびトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド445g（1.46モル）のトルエン5.5l中
の混合物をかくはん下に55℃に加熱した。熱源を止めた
後、温度は62℃に上昇した。20分後に熱を適用し、60℃
を30分間維持した。分析用TLCは反応が終ったことを示
した（ヘキサン中の50％酢酸エチル）。臭化リチウム
（128g、1.47モル）を加え、混合物を60℃で１時間かく
はんした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を沸騰無水エタノール900mlに溶解した。こ
の溶液に徐々にヘキサン900mlを加えた。室温で16時間
および冷フリーザー温度で２時間後、混合物を濾過する
と表題の化合物418g（86.6％）が得られた；融点＝161
〜165℃。
元素分析：計算値（C19H14N4F2O）： C,64.77;H,4.00;N,15.90 測定値:C,64.94;H,3.97;N,15.82. B.9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−３−オキソ−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル アセト酢酸ｔ−ブチル144g（0.91モル）のテトラヒド
ロフラン400ml中の溶液を1.5時間にわたり水酸化ナトリ
ウム（鉱油中60％）44.0g（1.10モル）のヘキサン100ml
およびテトラヒドロフラン500ml中の０℃で窒素下に混
合物に滴加した。添加後、この混合物を2.3時間かくは
んした。ヘキサン中の2.5M−ｎ−ブチルリチウム溶液
（360ml、0.91モル）を１時間にわたり滴加した。０℃
で１時間かくはんした後、段階Ａで調製されたアルデヒ
ド200g（0.57モル）を一度に加えると温度は20℃に上昇
した。氷水浴中で１時間かくはんした後、10％水性塩酸
1,200mlを１時間にわたり加えた。有機層を水２×300m
l、飽和塩化ナトリウム溶液300mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発さ
せると表題の化合物が得られ、それをさらに精製するこ
となく用いた。
C.エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル 段階Ｂの生成物をテトラヒドロフラン１に溶解し、
テトラヒドロフラン中の1.0Mトリエチルボラン908ml
（0.908モル）を45分間にわたり加えた。空気を５分間
溶液に通すと淡着色溶液が生じた。生じた溶液を室温で
２時間かくはんした。混合物を−74℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム4.0gを加えた。15分後に、さらに水素
化ホウ素ナトリウム32.0g（合計36.0g、0.951モル）を
加えた。１時間かくはんした後、メタノール540mlを注
意深く、1.5時間にわたり加えた。反応混合物を10％水
性塩酸540mlで希釈し、次いで室温で16時間かくはんし
た。水（200ml）を加え、有機溶媒を減圧下に除去し
た。水性混合物を塩化メチレン２×500mlで抽出し、合
せて水２×400mlで洗浄した。有機層を減圧下に蒸発さ
せると表題の化合物が得られ、それをさらに精製するこ
となく用いた。
D.エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−6,8−ノナジエン酸水和物 段階Ｃの生成物を95％エタノール１に溶解し、1N水
酸化ナトリウム水溶液１を加え、室温で60時間かくは
んした。これを水2lで希釈し、次いでヘキサン２×800m
lおよびジエチルエーテル５×800mlで洗浄した。かくは
ん水層に1N塩酸1.04lを４時間にわたって滴加した。混
合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると表題の化合物が
一水和物として245g（911％）得られた；融点＝111〜12
0℃（分解）。
元素分析：計算値（C23H22F2N4O4・H2O）： C,58.22;H,5.10;N,11.81;H2O,3.80 測定値:C,59.28;H,5.12;N,11.53;H2O,3.0
2. 試料を50％水性メタノールから再結晶した。74℃の溶
液を徐々に冷却し、種晶を加えた。室温で16時間かくは
んした後、固体を濾過により捕集し、50％水性メタノー
ルで洗浄し、風乾すると表題の化合物が得られた；融点
＝107〜115℃。この生成物を90％水性酢酸エチルから再
結晶した。還流温度の溶液を除冷し、50℃で種晶を加え
た。室温で16時間かくはんした後、固体を捕集し、冷水
性酢酸エチルで洗浄し、風乾すると表題の化合物が得ら
れた；融点＝122〜128℃（分解） 実施例104 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸カリウム エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−6,8−ノナジエン酸無水物（20.0g,42ミ
リモル）の２−プロパノール200ml中の熱溶液に２−プ
ロパノール50ml中の水酸化カリウム3.0gを加えた。混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物を２−プロパノール100m
lに溶解し、冷却し、溶媒をデカントした。次いで残留
物を２−プロパノール100mlに溶解し、還流温度に加熱
し、溶液を室温に除冷しながらかくはんした。３時間
後、固体を濾過により捕集し、２−プロパノールで洗浄
し、真空で50℃で乾燥した。生成物を粉砕し、82℃で高
真空下に16時間乾燥すると表題の化合物10.5gが得られ
た；融点＝131〜145℃（127℃で軟化）。
元素分析：計算値（C23H21N4O4F2K・0.3H2Ｏ）： C,55.26;H,4.36;N,11.21;H2O,1.0
8. 測定値:C,55.44;H,4.47;N,11.05;H2O,1.3
8. 実施例105 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン 方法Ａ 実施例103で製造された酸308g（0.649モル）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド149g（0.724モル）の酢
酸エチル6.2l中の混合物を室温でかくはんした。６時間
後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。トルエ
ン500ml中のこの残留物を、実施例103で製造された酸31
0gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド148gを用いて
第２試験で製造したトルエン500ml中の類似残留物と合
せた。合せた溶液をトルエン１で希釈し、60℃に温た
めた。種晶を入れた混合物を5.5時間かくはんした後、
固体を濾過により捕集し、トルエン300mlで洗浄し、風
乾すると表題の化合物446g（78.2％）が得られた；融点
＝146〜148℃。
元素分析：計算値（C23H20F2N4O3）： C,63.01;H,4.60;N,12.78 測定値:C,62.93;H,4.81;N,12.78. 方法Ｂ 実施例103で製造された酸4.3gのトルエン40ml中の混
合物を加熱還流し、生ずる水をディーン・スタークトラ
ップを用いて除去した。５時間後、生成物を濾過により
捕集し、トルエンで洗浄し、風乾すると表題の化合物3.
5gが得られた；融点＝151〜154℃。
元素分析：計算値（C23H20F2N4O3）： C,63.01;H,4.60;N,12.78 測定値:C,62.78;H,4.64;N,12.72. 実施例106 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（ト
リフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
２−プロペン酸エチル 50％水素化ナトリウム0.64g（16ミリモル）の乾燥ジ
メチルホルムアミド7.5ml中の懸濁液に3,3−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペン酸エチル5.7g（16ミリモル）を加
え、生じた混合物を30分間かくはんした。生じた溶液に
ブロモトリフェニルメタン5.7g（18ミリモル）を加え、
混合物を24時間かくはんした。混合物を水で200mlに希
釈し、不溶物を濾過により捕集した。生成物を酢酸エチ
ルから再結晶すると表題の化合物6.1gが得られた；融点
＝161〜162℃（分解）。
元素分析：計算値（C37H28F2N4O2）： C,74.24;H,4.72;N,9.36 測定値:C,74.31;H,4.74;N,9.63. 実施例107 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（ト
リフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
２−プロペノール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（トリフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペン酸エチル3g（５ミリモル）の塩化メ
チレン50ml中の−70℃のかくはん溶液に水素化ジイソブ
チルアルミニウム溶液（塩化メチレン中1.5M）10ml（15
ミリモル）を加え、溶液を３時間かくはんした。反応を
水でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出した。有
機部分を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮
すると表題の化合物2.1gが得られた；融点＝176〜178
℃。
元素分析：計算値（C35H26F2N4O）： C,75.53;H,4.71;N,10.07 測定値:C,75.75;H,4.57;N,10.22. 実施例108 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（ト
リフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
２−プロペナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（トリフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペノール2.2g（4.0ミリモル）の塩化メ
チレン100ml中の溶液に活性二酸化マンガン7gを加え
た。生じた混合物を20時間かくはんした後、不溶物を濾
過により除去し、濾液を減圧で濃縮すると定量的収率で
表題の化合物が得られた；融点＝208℃（分解）。
元素分析：計算値（C35H24F2N4O）： C,75.81;H,4.37;N,10.11 測定値:C,73.56;H,4.44;N,9.54. 実施例109 5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔２−（ト
リフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−
2,4−ペンタジエナール 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−〔２−
（トリフェニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−２−プロペナール1.75g（3.15ミリモル）の乾燥
ベンゼン50ml中の溶液にトリフェニルホスホラニリデン
アセトアルデヒド0.96g（3.15ミリモル）を加え、溶液
を96時間加熱還流した。溶液を減圧で濃縮し、残留物を
アルミナ〔アルコア・ケミカルズ（Alcoa Chemica5
s），グレードF-20〕上のクロマトグラフィーによりヘ
キサン中の10％酢酸エチルで溶離して精製し、適当な画
分を濃縮した後表題の化合物0.95gが得られた；融点＝1
22〜124℃。
元素分析：計算値（C37H26F2N4O）： C,76.54;H,4.52;N,9.65 測定値:C,75.84;H,4.86;N,9.46 実施例110 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ
−３−オキソ−８−〔２−（トリフェニルメチル）−2H
−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸ｔ−
ブチル 実施例90に記載したように調製したアセト酢酸ｔ−ブ
チルのジアニオンの溶液（0.5M溶液1.2ml、0.6ミリモ
ル）を5,5−ビス（４−フルオロフェニル）−４−〔２
−（トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イ
ル〕−2,4−ペンタジエナールのテトラヒドロフラン中
の−70℃の溶液に加えた。−70℃で2.5時間かくはんし
た後、反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし
た。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル溶液
を乾燥（MgSO4）し、減圧で蒸発させると表題の化合物
が油状物質として得られ、それを精製することなく用い
た。MS:m/e＝738、（Ｍ+）。
実施例111 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸二ナトリウム A.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−〔２−（トリフェニル
メチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナ
ジエン酸ｔ−ブチル 9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−８−〔２−（トリフェニルメチル）−
2H−テトラゾール−５−イル〕−6,8−ノナジエン酸ｔ
−ブチル（2.8g、3.8ミリモル）のテトラヒドロフラン
中の０℃の溶液にテトラヒドロフラン中のトリエチルボ
ラン（3.8ml、1M溶液）を加えた。0.5時間かくはんした
後、溶液を−70℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（0.4g、10ミリモル）およびメタノール（2ml）を加え
た。−70℃で３時間かくはんした後、反応を水でクエン
チし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
MgSO4上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留ガム質物質を
メタノール100mlに溶解し、溶液を室温で一夜かくはん
した。メタノール溶液を減圧で濃縮すると表題の化合物
3.0gがガム質物質として得られ、それをさらに精製する
ことなく次の段階に用いた。
B.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸ｔ−ブチル 段階Ａで製造された化合物（0.8g、1.08ミリモル）の
メタノール50ml中の溶液を1N塩酸3mlで酸性にした。室
温で２時間かくはんした後、溶液を減圧で濃縮した。残
留物をヘキサンで数回洗浄し、残留物を真空で乾燥する
と表題の化合物0.5gがガム質固体として得られ、それを
さらに精製することなく次の段階に用いた。
C.（±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（1H−テトラゾール−
５−イル）−6,8−ノナジエン酸二ナトリウム 段階Ｂの生成物をエタノール50mlに溶解し1N水酸化ナ
トリウム溶液2ml（２ミリモル）を加えた。室温で16時
間かくはんした後、溶液を減圧で濃縮した。残留物を水
に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水溶液を減圧
で濃縮する表題の化合物0.45gが乾燥粉末として得ら
れ；融点＝100〜105℃。
実施例112 〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン−
１−イル）ホスホン酸ジメチル 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン（1.17g、3.0ミリモル）および亜リン酸トリ
メチル（0.41g、3.3ミリモル）のスラリーを100℃で５
分間加熱した。室温で冷却した後過剰の亜リン酸トリメ
チルを真空で除去すると淡黄色固体が得られた。この固
体を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶すると表題
の化合物が純白色固体として得られた；融点＝140〜141
℃。
IR（KBr）νmax:1604,1511cm-1；1 H NMR（CDCl3）δ:7.7-6.8（8H,m）,3.6（3H,s）,3.5
（3H,s）,3.42（3H,s）,3.2（2H,d）； 元素分析：計算値（C19H19F2O3N4P）： C,54.29;H,4.56;N,13.33 測定値:C,53.83;H,4.48;N,13.50. 実施例113 （±）−エリトロ−9,9−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−3,5−ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−6,8−ノナジエン酸メチル ホスホン酸エステル（0.84g、2.0ミリモル）〔実施例
112で製造〕の溶液に１当量のｎ−BuLi（2.0ミリモル）
を−78℃（ドライアイス／アセトン）で加え、生じた濃
赤色溶液を−78℃で15分間かくはんした。THF（2ml）中
のエリトロ−3,5−ビス（ジフェニル）−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸メチル〔カーパ
（P.Kapa）ほか、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,2435〜2438（1984）およびカーパ（P.Ka
pa）に対する米国特許第4,571,428号（1986年２月18日
発行）により記載された一般操作に従って調製〕（1.30
g、2.0ミリモル）を加え、混合物を24時間かくはんし
た。反応混合物をこの時間経過の間に室温に温ためた。
反応をNH4Cl5mlの添加によりクエンチし、次いで酢酸エ
チル（２×20ml）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）
し、減圧下に蒸発させると黄色油状物質が生じた。油状
物質を氷酸酸数滴を含むテトラヒドロフラン（4ml）中
の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液と
ともに24時間かくはんした。反応混合物を水（20ml）に
注加し、塩化メチレン（３×20ml）で抽出した。有機層
を乾燥（Na2SO4）し、濃縮し、油状物質をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：
ヘキサン（2:1）で溶離して精製すると表題の化合物0.2
84g（41％）が油状物質として得られた。MS（CI）:m/e
＝471、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMR（CDCl3）δ:7.26-6.6（9H,m）,5.29（1H,dd）,
4.42（1H,m）,4.28（1H,m）,3.69（3H,s）,3.54（3H,
s）,2.42（2H,d）,1.5（2H,m）． 実施例114 １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（29.25g;0.298モル）の
乾燥THF（400ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液133ml;0.3325モル）
を30分間にわたり加えた。混合物を−78℃で30分間かく
はんし、４−フルオロベンゾフェノン（50g;0.25モル）
を加えた。混合物を−78℃で30分間かくはんし、２時間
わたり23℃で温ためた。反応を2N−HCl（100ml）でクエ
ンチし、有機溶媒を蒸発により除いた。残留物をCHCl3
（２×100ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（Na2S
O4）し、蒸発させると褐色油状物質が得られた。クロマ
トグラフィーにより20％EtOAc−ヘキサンを溶離剤とし
て用いて精製すると表題の化合物が白色固体（46.3g;62
％）として得られた。融点＝113〜114℃（EtOAc−ヘキ
サンから結晶化）。MS（CI）:m/e＝299、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3300（br）,1605,1510cm-1；1 H NMRδ:7.34-7.15（m,7H）,6.93（m,2H）,4.93（s,1
H）,3.73（s,2H）,3.67（s,3H）ppm;13 C NMRδ:163.57,160.29,152.28,144.94,141.12,141.0
8,128.43,127.87,127.75,127.67,125.76,115.25,114.9
6,77.03,35.82,33.45ppm; 元素分析：計算値（C16H15FN4O）： C,64.42;H,5.07;N,18.79 測定値:C,64.32;H,5.05;N,18.84. 実施例115 （Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエ
テンおよび（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−
フェニルエテン テトラゾリルエーテル（3.2g;10.74モル）（実施例11
4で製造）および硫酸水素カリウム（800mg）の混合物を
195℃で30分間加熱した。100℃に冷却した後、クロロホ
ルム（30ml）を加え、混合物を固体の大部分が溶解する
まで摩砕した。不溶性無機物質を濾過により除去し、溶
媒を蒸発により除去すると表題の化合物の混合物が淡褐
色固体（2.8g、93％）として得られた。EtOAc−ヘキサ
ンから結晶化した。MS（CI）:m/e＝281、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1640,1600,1510,1445,1220cm-1；1 H NMRδ:7.50-6.90（m,9H）,6.75（s,1H）,3.60（s,1.
7H）,3.43（s,1.3H）ppm;13 C NMRδ:165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,152.2
2,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94,131.7
4,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,128.3
8,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29,108.15,33.70p
pm; 元素分析：計算値（C16H13FN4）： C,68.56;H,4.68;N,19.99 測定値:C,68.63;H,4.77;N,20.37. 実施例116 （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−３−フェニルプ
ロペナールおよび（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−３−フェニルプロペナール オレフィン（20g;71.43ミリモル）（実施例115で製
造）の乾燥THF（200ml）中の懸濁液を−78℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液31.5ml;78.
75ミリモル）を加え、生じた混合物を−78℃で30分間か
くはんした。ギ酸エチル（6.9g;93ミリモル）を加え、
混合物を−78℃で２時間かくはんし、１時間にわたり23
℃に温ためた。反応を2N−HCl（100ml）でクエンチし、
有機溶媒を蒸発によりり除去し、残留物をEtOAc（３×7
5ml）で抽出した。有機層を合せて乾燥（MgSO4）し、蒸
発させ、残留物をクロマトグラフィーにより35％EtOAc
−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表題の化合
物がアルデヒドの混合物として得られた（7.75g;35
％）。MS（CI）:m/e＝309、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMRδ:9.67（s,0.66H）,9.64（s,0.33H）,7.70-6.90
（m,9H）,3.74（s,1H）,3.68（s,2H）ppm; 実施例117 （Ｅ），（Ｅ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−５−フ
ェニル−2,4−ペンタジエナール 混合アルデヒド（5.1g;16.56ミリモル）（実施例116
で製造）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（5.05g;16.56ミリモル）並びにベンゼン（200ml）の
混合物を一緒に窒素雰囲気下に２時間還流下に加熱し
た。溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロマトグラフ
ィーにより30％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて
精製すると生成物が橙色発泡体として得られた（4.56
g）。EtOAc−ヘキサンから分別結晶化すると表題の化合
物が橙色結晶として得られた（0.93g;17％）融点＝137
〜138℃（EtOAc−ヘキサンから結晶化）。MS（CI）m/e
＝335、（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMRδ:9.54（d,J＝7.5Hz,1H）,7.47（d,J＝15.6Hz,1
H）,7.35-6.80（m,9H）,5.84（dd,J＝7.4Hz,J′＝15.7H
z,1H）,3.50（s,3H）ppm;13 C NMRδ:192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,130.4
1,128.96,116.17,115.87,33.62ppm. 実施例118 （Ｅ），（Ｅ）−９−（４−フルオロフェニル）−５−
ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−９−フェニル−３−オキソノナ−6,8−ジエ
ン酸エチル 水素化ナトリウム（175mg;80％分散体;5.83ミリモ
ル）の乾燥THF（10ml）中の懸濁液を０℃に冷却し、ア
セト酢酸エチル（725μl;740mg;5.69ミリモル）を加
え、０℃で10分間かくはんした。ブチルリチウム（2.5M
溶液2.3ml;5.75ミリモル）を加え、混合物を０℃で15分
間かくはんした。アルデヒド（860mg;2.57ミリモル）
（実施例117で製造）の乾燥THF（10ml）中の溶液を加
え、混合物を０℃で15分間かくはんした。反応を2N−HC
l（30ml）の添加によりクエンチし、有機溶媒を蒸発に
より除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を
合せて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をクロマ
トグラフィーにより40％EtOAc−ヘキサンを溶離剤とし
て用いて精製すると表題の化合物が黄色ガム質物質とし
て得られた（954mg;80％）。MS（CI）:m/e＝465、（Ｍ
＋Ｈ）+； IR（film）νmax:3400（br）,1730,1600,1510cm-1；1 H NMRδ:7.20-6.60（m,9H）,6.54（d,J＝15.6Hz,1H）,
5.16（dd,1H）,4.40（br,1H）,4.00（q and br,3H）,3.
31（s,3H）,3.25（s,2H）,2.52（m,2H）,1.08（t,3H）p
pm. 実施例119 （±）−（Ｅ），（Ｅ）−エリトロ−９−（４−フルオ
ロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−９−フェニルノナ−
6,8−ジエン酸エチル β−ケトエステル（950mg;2.045ミリモル）（実施例1
18で製造）の乾燥THF（20ml）中の溶液にトリエチルボ
ランの溶液（THF中の1M溶液2.25ml、2.25ミリモル）を
加え、23℃で１時間かくはんした。メタノール（400μ
ｌ）を加え、混合物を−78℃に冷却し、NaBH4（200mg;
5.26ミリモル）を加えた。１時間後、反応を2N−HClの
添加によりクエンチし、有機溶媒を蒸発により除去し
た。残留物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合せて乾燥
（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
ーにより60％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精
製すると表題の化合物が黄色ガム質物質として得られた
（330mg;35％）。MS（CI）:m/e＝467、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3400（br）,1725,1600,1500cm-1；1 H NMRδ:7.30-6.80（m,9H）,6.70（dd,J＝1.0Hz,J′＝
15.6Hz,1H）,5.35（dd,J＝5.9Hz,J′＝15.7Hz,1H）,4.4
1（m,1H）,4.25（br,s,1H）,4.15（q,J＝7.1Hz,2H）,3.
83（br m,2H）,3.52（s,3H）,2.45（d,J＝6.1Hz,2H）,
1.60（m,2H）,1.26（t,J＝6.1Hz,3H）ppm;13 C NMRδ:172.40,164.47,161.17,153.66,148.07,139.9
4,138.21,137.75,135.55,132.40,132.30,130.36,129.8
2,129.46,128.67,128.47,127.29,121.05,115.74,115.4
5,71.89,69.35,68.34,60.83,60.34,42.34,41.53,41.22,
33.56,14.13ppm. 実施例120 （±）−（Ｅ），（Ｅ）−エリトロ−９−（４−フルオ
ロフェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−９−フェニルノナ−
6,8−ジエン酸ナトリウム水和物 ジヒドロキシエステル（160mg;0.343ミリモル）（実
施例119で製造）のEtOH（5ml）中の溶液に1N−NaOH（34
3μl;0.343ミリモル）を加え、生じた溶液を23℃で１時
間かくはんした。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水
（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると表題の化合物が淡褐
色固体として得られた（155mg;）融点＝130〜137℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）,1560,1510cm-1；1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.50-6.80（m,9H）,6.51（Ｊ＝
15.7Hz 1H）,5.15（dd,J＝5.4Hz,J′＝15.7Hz,1H）,4.1
5（m,1H）,3.70（s,3H）,3.65（br,1H）,3.35（br,2
H）,1.95（m,2H）,1.40（m,2H）ppm;13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ:176.42,163.42,153.17,146.0
7,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09,128.7
2,128.42,128.07,127.98,124.83,121.51,115.51,115.2
2,66.22,65.69,44.46,43.59,33.42ppm. 元素分析：計算値（C23H22FN4O4Na・H2O）： C,57.74;H,5.06;N,11.72 測定値:C,58.70;H,5.10;N,11.16. 実施例121 ２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−1,1−ジ
フェニルエタノール 1,5−ジメチルテトラゾール（20g;0.204モル）の乾燥
THF（200ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中の2.5モル溶液91ml;0.227モル）を
加え。混合物を−78℃で30分間かくはんした。ベンゾフ
ェノン（31.1g;0.171モル）を加え、混合物を−78℃で3
0分間かくはんし、23℃に温ため、15分間かくはんし
た。混合物を2N−HCl（100ml）でクエンチし、EtOAc
（３×150ml）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサンから結
晶化すると表題の化合物が白色固体として得られた（1
0.5g;22％）；融点＝175〜176℃（EtOAc−ヘキサンから
結晶化）。MS（CI）:m/e＝281、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:3300（br）,1530,1500cm-1；1 H NMRδ:7.50-7.20（m,10H）,5.45（s,1H）,3.82（s,2
H）,3.80（s,3H）ppm;13 C NMRδ:152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.9
4,77.70,35.90,33.76ppm. 元素分析：計算値（C16H16N4O）： C,68.56;H,5.76;N,20.00 測定値:C,68.62;H,5.81;N,20.10. 実施例122 2,2−ジフェニル−１−（１−メメチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）エテン ２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−1,1−
ジフェニルエタノール（2.15g;7.68ミリモル）およびKH
SO4（300mg）の混合物を200℃で20分間加熱した。冷却
した混合物（50℃）をCHCl3（50ml）で摩砕し、有機溶
媒を無機残留物からデカントした。蒸発させると表題の
化合物がクリーム色固体として得られた（1.7g;85
％）；融点＝147〜148℃（EtOAc−ヘキサンから結晶
化）。MS（CI）:m/e＝263、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1640,1500,1445cm-1；1 H NMRδ:7.50-7.00（m,10H）,6.78（s,1H）,3.43（s,3
H）ppm;13 C NMRδ:153.94,152.18,140.40,137.83,129.54,129.3
7,128.94,128.59,128.38,128.28,108.22,33.56ppm. 元素分析：計算値（C16H14N4）： C,73.27;H,5.38;N,21.36 測定値:C,73.25;H,5.43;N,21.43. 実施例123 3,3−ジフェニル−２−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）プロペナール 2,2−ジフェニル−１−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）エテン（3.75g;14.29ミリモル）の乾
燥THF（40ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中の2.5M溶液6.3ml;15.75ミリモ
ル）を加え、生じた混合物を−78℃で30分間かくはんし
た。ギ酸エチル（1.5ml;18.58ミリモル）を加え、混合
物を−78℃で２時間かくはんした。反応を2N−HClでク
エンチし、溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOAc
（３×30ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより25
〜35％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製する
と出発物質（1.35g;36％）および所望の表題の化合物
（1.65g;39％）が得られた；融点＝185〜186℃（EtOAc
−ヘキサンから結晶化）。MS（EI）:m/e＝290、Ｍ+； IR（KBr）νmax:1675,1600,1445cm-1；1 H NMRδ:9.66（s,1H）,7.70-6.90（m,10H）,3.66（s,3
H）ppm;13 C NMRδ:189.45,167.79,151.44,138.35,136.65,131.5
4,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91ppm. 元素分析：計算値（C17H14N4O）： C,70.34;H,4.87;N,19.30 測定値:C,70.63;H,4.99;N,19.33. 実施例124 （Ｅ）−４−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−5,5−ビス（フェニル）−2,4−ペンタジエナール アルデヒド（1.33g;4.57ミリモル）（実施例123で製
造）およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒド（1.5g;4.87ミリモル）の溶液をベンゼン（50ml）
中で還流下に24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィーにより30％EtOAc−ヘキサンを溶
離剤として用いて精製すると表題の化合物が黄色発泡体
として得られた（1g;71％）。MS（CI）:m/e＝317、（Ｍ
＋Ｈ）+；1 H NMRδ:9.53（d,J＝7.5Hz,1H）,7.55-7.10（m,10H）,
6.69（d,J＝16Hz,1H）,5.84（dd,J＝16Hz,J′＝7.5Hz,1
H）,3.50（s,3H）ppm. 実施例125 （Ｅ）−9,9−ジフェニル−3,5−ジヒドロキシ−８−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）ノナ−6,
8−ジエン酸メチル アセト酢酸メチル（0.525ml;4.87ミリモル）を水素化
ナトリウム（0.160g;鉱油中80％分散体）のTHF中の０℃
の懸濁液に加え、10分間かくはんした。Ｎ−ブチルリチ
ウム（2.14ml;ヘキサン類中の2.5M溶液）を加え、反応
混合物を15分間かくはんした。この溶液をアルデヒド
（1.0g;3.2ミリモル）（実施例124で製造）のTHF中の０
℃の溶液に加え、30分間かくはんした。反応混合物に2N
−HCl（30ml）を加え、EtOAc（３×15ml）で抽出した。
有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をヘキ
サン（３×25ml）で摩砕し、次いでTHF/CH3OH（4:1、20
ml）に溶解し、トリエチルボラン（3.2ml;THF中の1M溶
液）を加えた。空気を溶液に10分間通し、反応混合物を
さらに50分間かくはんした。次いで溶液を−78℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム（120mg;3.2ミリモル）を
加え、１時間かくはんした。反応を2M−HCl（100ml）で
クエンチし、EtOAc（３×20ml）で抽出した。有機層をM
gSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をCH3OH（30ml）に
溶解し、15時間かくはんした。溶媒を蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィーにより50％EtOAc−ヘキサンを溶
離剤として用いて精製すると表題の化合物が黄色油状物
質として得られた（470mg;33％）.MS（CI）:m/e＝435、
（Ｍ＋Ｈ）+；1 H NMRδ:7.80-6.80（m,10H）,6.71（d,J＝16Hz,1H）,
5.34（dd,J＝16Hz,J′＝6Hz,1H）,4.60-4.10（m,2H）,
3.70（s,3H）,3.52（s,3H）,2.45（d,J＝6Hz,2H）,1.70
-1.50（m,2H）ppm. 実施例126 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ジフェニル−3,5−ジ
ヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ナトリウム水和物 メチルエステル（470mg;1.08ミリモル）（実施例125
で製造）をエタノール（10ml）に溶解し、1N−NaOH（1.
08ml）を加えた。反応混合物を１時間かくはんした。溶
媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると淡黄色粉末が得
られた（500mg;100％）；融点＝145〜150℃。
IRνmax:3400（br）,1610,1425,1360cm-1；1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.60-6.60（m,10H）,6.52（d,J
＝16Hz,1H）,5.12（dd,J＝16Hz,J′＝5.5Hz,1H）,4.20-
4.05（m,1H）,3.80-3.55（m,1H）,3.70（s,3H）,3.10
（br s,2H）,2.10-1.10（m,5H）ppm; 元素分析：計算値（C23H23N4O4Na・Ｈ2Ｏ）： C,59.99;H,5.47;N,12.17 測定値:C,59.18;H,5.46;N,10.96. 実施例127 2,2−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）エテン 1,5−ジメチルテトラゾール（20g;0.204モル）の乾燥
THF（200ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中の2.5M溶液91ml;0.227モル）を加
え、混合物を−78℃で30分間かくはんした。4,4′−ジ
メトキシベンゾフェノン（41.3g;0.171モル）を加え、
混合物を−78℃で30分間かくはんし、２時間にわたり23
℃に温ためた。混合物を2N−HCl（100ml）で酸性にな
し、有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOAc
（３×300ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサンから結晶化
すると淡褐色固体（48g）が得られ、それは所望生成物
と初期アルドール付加物〔1,1−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）エタノール〕との混合物であると認められた。こ
の混合物をキシレン（180ml）に溶解し、ディーン・ス
ターク装置中でｐ−トルエンスルホン酸とともに還流下
に１時間加熱した。冷却した混合物をエーテル（100m
l）で希釈し、生じた固体を濾過により除去すると表題
の化合物がクリーム色固体として得られた（40g）；融
点＝146〜147℃（EtOAc−ヘキサンから結晶化）。MS（C
I）:m/e＝323、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1605,1520,1250cm-1；1 H NMRδ:7.31（d,J＝7.8Hz,1H）,6.98（d,J＝7.8Hz,1
H）,6.90（d,J＝7.8Hz,1H）,6.81（d,J＝8.6Hz,1H）,6.
62（s,1H）,3.84（s,3H）,3.79（s,3H）,3.42（s,3H）p
pm;13 C NMRδ:160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130.3
2,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40,55.28,3
3.71ppm. 元素分析：計算値（C18H18N4O2）： C,67.07;H,5.63;N,17.38 測定値:C,66.93;H,5.63;N,17.05. 実施例128 3,3−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール オレフィン（4.6g;14.29ミリモル）（実施例127で製
造）の乾燥THF（50ml）中の溶液を−78℃に冷却し、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液6.3ml、15.75
ミリモル）を加え、生じた溶液を−78℃で30分間かくは
んした。ギ酸エチル（1.5ml）を加え、混合物を−78℃
で２時間かくはんした。混合物を2N−HClでクエンチ
し、有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOAc
（３×30ml）抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに
より25〜35％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精
製すると出発物質（0.84g;18％）が得られた。さらに溶
離すると所望の表題の化合物（1.78g;36％）が得られ
た；融点＝130〜131℃（EtOAc−ヘキサンから結晶
化）。MS（CI）:m/e＝351、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1675,1605,1515,1260cm-1；1 H NMRδ:9.59（s,1H）,7.30（d,J＝8.6Hz,1H）,7.00
（d,J＝8.7Hz,1H）,6.90（d,J＝8.9Hz,1H）,6.74（d,J
＝8.7Hz,1H）,3.90（s,3H）,3.77（s,3H）,3.67（s,3
H）ppm;13 C NMRδ:189.51,167.47,162.59,161.98,152.30,133.9
1,132.29,130.79,129.35,121.05,114.20,114.15,55.80,
55.40,33.94ppm. 元素分析：計算値（C19H19N4O3）： C,65.14;H,5.18;N,15.99 測定値:C,64.96;H,5.22;N,15.75. 実施例129 5,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）ペンタ−2,4−ジエ
ナール 3,3−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロペナール（1.
7g;4.86ミリモル）のベンゼン（100ml）中の溶液にトリ
フェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（1.55g;5.
1ミリモル）を加え還流下に３時間加熱した。溶媒を蒸
発により除去し、残留物をクロマトグラフィーにより30
％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表
題の化合物が黄色発泡体として得られた（1.35g;74
％）。MS（CI）:m/e＝377、（Ｍ＋Ｈ）+； IR（KBr）νmax:1675,1590,1510cm-1；1 H NMRδ:9.52（d,J＝7.6Hz,1H）,7.53（d,J＝14.2Hz,1
H）,7.23（d,J＝8.5Hz,1H）,7.00（d,J＝9.3Hz,1H）,6.
86（d,J＝9.2Hz,1H）,6.70（d,J＝8.9Hz,1H）,5.83（d
d,J＝7.6Hz,J′＝15.7Hz,1H）,3.91（s,3H）,3.75（s,3
H）,3.50（s,3H）ppm;13 C NMRδ:192.89,161.40,160.97,157.91,153.29,149.4
1,133.90,132.77,132.29,132.00,131.71,131.65,131.2
5,130.81,117.21,114.18,114.12,55.49,55.32,33.61pp
m. 実施例130 （Ｅ）−9,9−ビス（４−メトキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−８−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−３−オキソノナ−6,8−ジエン酸エチル アセト酢酸エチル（825μl;842mg;6.48ミリモル）をN
aH（206mg;80％分散体;6.86ミリモル）の乾燥THF（20m
l）中の０℃の懸濁液に加え、生じた混合物を０℃で10
分間かくはんした。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサ
ン中の2.5M溶液2.7ml;6.75ミリモル）を加え、混合物を
０℃で10分間かくはんした。アルデヒドの溶液（1.3g;
3.46ミリモル）（実施例129で製造）の乾燥THF（20ml）
中の溶液を加え、混合物を０℃で15分間かくはんした。
2N−HClを加えて反応をクエンチした後、溶媒を蒸発に
より除去した。残留物を水（30ml）で希釈し、EtOAc
（２×20ml）で抽出し、有機層を合せて乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより40
％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表
題の化合物が黄色発泡体として得られた（1.165g;66
％）。
IR（KBr）νmax:3450（br）,1750,1710,1610,1510c
m-1；1 H NMRδ:7.30-6.60（m,9H）,5.27（dd,J＝6.1Hz,J′＝
15.9Hz,1H）,4.68（brs,1H）,4.14（q,J＝7.1Hz,2H）,
3.83（s,3H）,3.69（s,3H）,3.47（s,3H）,3.43（s,2
H）,3.17（brs,1H）,2.70（d,J＝6.0Hz,2H）,1.23（t,J
＝6.0Hz,3H）ppm;13 C NMRδ:202.48,160.09,159.70,154.16,149.40,134.1
6,132.57,132.14,131.99,131.22,129.08,118.34,113.7
9,68.17,61.47,55.34,55.17,49.94,49.33,33.56,14.09p
pm. 実施例131 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ビス（４−メトキシ
フェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸エチ
ル β−ケトエステル（1g;1.97ミリモル）（実施例130で
製造）の乾燥THF（50ml）およびメタノール（300μｌ）
中の溶液にトリエチルボランの溶液（THF中1M、2.15m
l）を加え、混合物を23℃で１時間かくはんした。溶液
を−78℃に冷却し、NaBH4（110mg;2.92ミリモル）を加
えた。−78℃で１時間後、反応混合物を2N−HClでクエ
ンチし、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水で希釈
し、EtOAc（３×30ml）で抽出した。有機抽出物を合せ
て乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィーにより精製すると表題の化合物が淡油状物質と
して得られた（136mg）。
IR（KBr）νmax:3450（br）,1750,1710,1610,1510c
m-1；1 H NMRδ:7.70-6.50（m,9H）,5.80（dd,1H）,4.45（br,
1H）,4.15（q,2H）,3.85（s,3H）,3.72（s,3H）,3.50
（s,3H）,2.45（m,2H）,1.55（m,2H）,1.26（t,3H）pp
m;13 C NMRδ:172.38,160.18,159.29,154.32,148.92,138.5
4,136.19,132.81,132.29,132.20,132.11,131.90,131.5
1,131.22,128.59,128.41,128.36,118.97,113.90,113.3
4,72.15,66.31,60.75,55.35,55.20,42.74,42.14,41.73,
41.48,33.50,14.18. 実施例132 （±）−（Ｅ）−エリトロ−9,9−ビス（４−メトキシ
フェニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）ノナ−6,8−ジエン酸ナト
リウム二水和物 エステル（95mg;0.196ミリモル）（実施例131で製
造）のエタノール（15ml）中の溶液に1N−NaOH溶液（19
6μｌ）を加え、混合物を23℃で１時間かくはんした。
溶媒を蒸発により除去し、残留物を水（2ml）に溶解
し、凍結乾燥すると表題の化合物が褐色粉末として得ら
れた（95mg;100％）；融点＝175〜180℃。
IR（KBr）νmax:3400（br）,1600,1575,1510cm-1；1 H NMR（DMSO−ｄ6）δ:7.70-6.65（m,9H）,6.55（d,J
＝15.5Hz,1H）,5.08（dd,J＝5.6Hz,J′＝15.7Hz,1H）,
4.14（br,1H）,3.75（s,3H）,3.67（s,3H）,3.66（s,3
H）,2.10-1.80（br,2H）,1.50-1.20（br,2H）ppm;13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ:159.25,158.80,153.78,138.1
3,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41,128.6
8,128.53,125.72,113.74,113.48,68.56,65.89,55.14,5
4.99,44.68,43.68,33.34. 元素分析：計算値（C25H27NaN4O6・2H2Ｏ）： C,55.76;H,5.81;N,10.41 測定値:C,54.43;H,5.04;N,8.15. 実施例133 シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル 3,5−ジヒドロキシ−７−フェニルヘプト−６−エン
酸メチル（98％ジアステレオマー純度）（2.37g、9.48
ミリモルを2,2−ジメトキシプロパン（20ml）および触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸とともに16時間かくはん
した。溶液をジエチルエーテルと希炭酸水素ナトリウム
水溶液との間に分配させた。有機層を乾燥（Na2SO4）
し、減圧下に濃縮すると黄色固体が得られた。イソプロ
ピルエーテルから再結晶した後表題の化合物1.70g（62
％）が白色固体として得られた；融点＝84〜86.5℃。
あるいは、固体炭酸ナトリウム0.2gを2,2−ジメトキ
シプロパン溶液に加え、溶液を激しくかくはんすること
ができる。固体をひだ付濾紙を通して濾過する。過剰の
2,2−ジメトキシプロパンを減圧下に除去すると黄色固
体が得られ、それをイソプロピルエーテルから再結晶す
る。1 H NMR（CDCl3）δ:7.37-7.19（5H,m）,6.59（1H,d,J＝
15.9Hz）,6.14（1H,dd,J＝15.9,6.4Hz）,4.57-4.35（1
H,m）,4.42-4.35（1H,m）,3.68（3H,s）,2.58（1H,d,J
＝15.6,6.9Hz）,2.14（1H,dd,J＝15.6,6.3Hz）,1.74-1.
61（1H,m）,1.52（3H,s）,1.43（3H,s）,1.45-1.35（1
H,m）． 元素分析：計算値（C17H22O4）： C,70.32;H,7.63; 測定値:C,70.24;H,7.69. 実施例134 シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸 2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）−1,3
−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（8.5g、29.3ミ
リモル）の1N−NaOH（32ml）およびメタノール（64ml）
中の溶液を45分間を加熱還流した。減圧下に蒸発させた
後、水溶液をジエチルエーテルで１回洗浄し、1N−HCl
（33ml）で酸性にした。沈殿を捕集し、酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると表題の化合物7.2g
（90％）が無色固体として得られた；融点＝153〜155
℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.37-7.20（5H,m）,6.60（1H,d,J＝
16.0Hz）,6.14（1H,dd,J＝16.0,6.4Hz）,4.59-4.54（1
H,m）,4.43-4.35（1H,m）,2.62（1H,dd,J＝16.0,7.2H
z）,2.51（1H,dd,J＝16.0,5.3Hz）,1.77-1.72（1H,m）,
1.54（3H,s）,1.46（3H,s）,1.50-1.36（1H,m）． 元素分析：計算値（C16H20O4）： C,69.54;H,7.30; 測定値:C,69.20;H,7.33. 実施例135 シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸の分割 ラセミシス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエ
テニル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸（0.31g、1.1ミ
リモル）（実施例134で製造）を、（1S、2R）−エフェ
ドリン（0.2g、1.1ミリモル）を含むヘキサン／エタノ
ールの沸騰溶液に溶解した。生じた溶液を非常に徐々に
室温にすると無色キラル塩0.21g（41.1％）が得られた
（ジアステレオマー純種晶の使用が分割の間に推奨され
る）：融点＝170〜171℃。
キラル酸を酸処理により遊離させ（下記参照）、その
鏡像体純度は1H NMRによりＬ−フェニルトリフルオロメ
チルカルビノールをキラル溶媒として用いて100％であ
ると測定された。
▲〔α〕25 D▼＝5.45°（ｃ＝１、CHCl3）。
実施例136 シス−（4R、6S）−2,2−ジメチル−６−ホルミル−1,3
−ジオキサン−４−酢酸 シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸と（1S、2R）−エフ
ェドリンとの分割した塩（6.6g、14.9ミリモル）（実施
例135で製造）を0.5N−HCl（30ml）とジエチルエーテル
との間に分配させた。エーテル層をブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO4/Na2SO4）し、減圧下に濃縮すると遊離酸4.
1g（99.6％）が得られた。この酸を乾燥塩化メチレン
（100ml）に溶解し、オゾンをこの溶液に−78℃で、濃
青色着色があるまで通した。過剰のオゾンを窒素ガスに
よるパージにより除去し、生じたオゾニドをCH3SCH3（5
ml）の添加により分解し、溶液を室温に温ため、16時間
放置した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をイソアミル
エーテル（約100ml）に溶解した。オゾン分解の間に生
じたベンズアルデヒドを減圧下にイソアミルエーテルと
ともに共沸させると表題の化合物が得られた。1 H NMR（CDCl3）δ:9.57（1H,s）,4.40-4.30（2H,m）,
2.60（1H,dd,J＝16.0,7.0Hz）,2.49（1H,dd,J＝16.0,6.
0Hz）,1.88-1.83（1H,m）1.49（3H,s）,1.46（3H,s）,
1.42-1.31（1H,m）． 実施例137 シス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−1,3−ブタジエニル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−酢酸 実施例136で製造された粗キラル酸を乾燥THF（50ml）
に溶解し、生じた溶液を、窒素でパージし機械的かくは
ん機を備えた250mlの三口フラスコに移した。溶液を激
しくかくはんし、−78℃に冷却し、ｎ−BuLi（ヘキサン
中2.5M;5.96ml）を滴加した。添加の終りに向って溶液
は白色固体状ゲルの懸濁液に変った。
窒素雰囲気下にTHF（50ml）中の〔3,3−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−２−プロペン−１−イル〕ホスホン酸
ジメチル（6.2g、14.7ミリモル）（実施例112で製造）
を含む別のフラスコを−78℃に冷却し、ｎ−BuLi（ヘキ
サン中2.5M;5.96ml）を徐々に加えた。生じた赤褐色溶
液を−78℃で15分間かくはんした。このホスホン酸エス
テルアニオンの溶液を両頭針を通して前記キラル酸のリ
チウム塩を含む−78℃で激しくかくはんした懸濁液に移
した。添加後、生じた褐色溶液を−78℃で30分間および
室温で16時間かくはんした。THF溶液を0.5N−HClと酢酸
エチルとの間に分配させた。有機相をブライン（2X）で
洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフ（66:33:1/ジエチルエ
ーテル：ヘキサン：酢酸）にかけると表題の化合物が黄
色発泡体として3.80g得られた（初期エフエドリン塩か
らの総括収率51.6％；トルエンを用いて残留酢酸を共沸
させた）。
▲〔α〕25 D▼＝＋106.1°（ｃ＝2.23、CHCl3）。1 H NMR（CDCl3）δ:7.24-6.82（8H,m）,6.62（1H,d,J＝
15.0Hz）,5.32（1H,dd,J＝15.0,5.7Hz）,4.42-4.37（1
H,m）,4.30-4.23（1H,m）,3.51（3H,s）,2.53（1H,dd,J
＝15.9,7.0Hz）,2.42（1H,dd,J＝15.9,5.6Hz）,1.62-1.
57（1H,m）,1.46（3H,s）,1.33（3H,s）,1.30-1.20（1
H,m）． 実施例138 トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン シス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオロ
フェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−1,3−ブタジエニル〕−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−酢酸（3.7g、7.45ミリモル）をTHF
（90ml）と0.2N−HCl（60ml）との溶液に溶解し、16時
間放置した。溶液を酢酸エチルと水との間に分配させ
た。有機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、減圧下に濃縮した。残留物を乾燥塩化メチレン（60
ml）に溶解し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノメチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホ
ナート（6.6g、15.6ミリモル）の存在下に４時間かくは
んした。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水との間に分配させた。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（1:1/酢酸エチル：ジエチルエーテル）により精
製した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後、表題
の化合物1.33g（40.1％）が白色固体として得られた：
融点＝172〜173℃。
▲〔α〕25 D▼＝＋237.8°（ｃ＝2.17、CHCl3）。
実施例139 ３−ヒドロキシ−５−オキソ−6,8−デカジエン酸メチ
ル アセト酢酸メチル（41.5g、357ミリモル）のTHF（500
ml）中の冷（−30℃）溶液にリチウムジイソプロピルア
ミド（シクロヘキサン中の1.5M溶液、476ml、714ミリモ
ル）を加えた。生じた溶液を−30℃で15分間かくはんし
た。−78℃に冷却した、2,4−ヘキサジエナール（34.3
g、357ミリモル）を加え、溶液を−78℃で10分間および
室温で16時間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮し、残
留シロップ状物質を1N−HClと酢酸エチルとの間に分配
させ、有機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2S
O4）し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン/2:1）により精
製すると表題の化合物18.5g（24.4％）が油状物質とし
て得られた。1 H NMR〔（Ｅ） （Ｅ）異性体〕（200MHz,CDCl3）δ:
6.3（1H,dd,J＝14.7,11.9Hz）,6.02（1H,dd,J＝14.7,1
1.9Hz）,5.75（1H,dq,J＝14.7,6.4Hz）,5.5（1H,dd,J＝
18.7,6.4Hz）,4.74-4.5（1H,m）3.73（3H,s）,3.51（2
H,s）,2.6（2H,d,J＝5.8Hz）,1.77（3H,d,J＝6.4Hz）． 実施例140 3,5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン酸メチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−6,8−デカン酸メチル
（18.5g、86.9ミリモル）のTHF（300ml）中の冷（−15
℃）溶液にトリエチルボラン（THF中1M、113ml、113ミ
リモル）を加え、溶液を20分間かくはんした。混合物を
−78℃に冷却した後、NaBH4（6g、159ミリモル）および
メタノール（37.5ml）を加えた。溶液を−78℃で30分間
および室温で３時間激しくかくはんした。溶媒を減圧下
に除去し、残留物を1N−HClと酢酸エチルとの間に分配
させた。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテ
ル：ヘキサン/3:1）により精製すると表題の化合物7.95
g（42.7％）が黄色油状物質として得られた。1 H NMR〔（Ｅ） （Ｅ）異性体〕（360MHz,CDCl3）δ:
6.18（1H,dd,J＝15.1,10.4Hz）,6.00（1H,dd,J＝15.1,1
0.4Hz）,5.69（1H,dq,J＝15.1,7.0Hz）,5.52（1H,dd,J
＝15.1,6.7Hz）,4.46-4.37（1H,m）,4.29-4.22（1H,m）
3.69（3H,s）,2.60-2.42（2H,m）,1.72（3H,d,J＝7.0H
z）,1.74-1.57（2H,m）． 実施例141 シス−４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸メチル 3,5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン酸メチル（7.6
g、35.5ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.1
g）をシクロヘキサノン（10g、100ミリモル）に加え、
室温で16時間かくはんした。黄色溶液を直接シリカゲル
カラムに装荷し、生成物をジエチルエーテル：ヘキサン
（1:4）で溶離した。適当な画分を合せて、表題化合物
3.52g（33.6％）が無色油状物質として得られた。1 H NMR〔（Ｅ） （Ｅ）異性体〕（360MHz,CDCl3）δ:
6.16（1H,dd,J＝15.1,10.6Hz）,6.00（1H,dd,J＝15.1,1
0.6Hz）,5.71-5.65（1H,dd,J＝15.1,6.5Hz）,5.47（1H,
dd,J＝15.1,6.4Hz）,4.44-4.39（1H,m）,4.35-4.30（1
H,m）3.66（3H,s）,2.52（1H,dd,J＝1.54,7.9Hz）,2.30
（1H,dd,J＝15.4,6.5Hz）,2.1-1.18（12H,m）,1.72（3
H,d,J＝66.5Hz）． 元素分析：計算値（C17H26O4）： C,69.36;H,8.90 測定値:C,69.59;H,9.16 実施例142 シス−４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸 ４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサスピロ
〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸メチル（3.5g、12.4ミリ
モル）を1N−NaOH（13ml）およびメタノール（26ml）の
溶液中で加熱還流した。メタノールを減圧下に除去し、
残留水溶液を1N−HClで酸性になし、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残
留固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表題の
化合物2.0g（55.9％）が無色固体として得られた；融点
＝144〜146.5℃。1 H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:6.18（1H,dd,J＝18.0,12.5
Hz）,5.72（1H,dq,J＝18.0,7.7Hz）,5.99（1H,dd,J＝1
8.0,12.5Hz）,5.48（1H,dd,J＝18.0,7.6Hz）,4.45-4.37
（1H,m）,4.37-4.25（1H,m）2.56（1H,dd,J＝18.9,8.8H
z）,2.48（1H,dd,J＝18.9,6.1Hz）,2.60-1.30（12H,
m）,1.73（3H,d,J＝7.7Hz）． 元素分析：計算値（C16H24O4）： C,68.54;H,8.62 測定値:C,68.36;H,8.55 実施例143 シス−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3
−ブタジエニル〕−1,5−ジオキサスピロ〔5,5〕ウンデ
カン−２−酢酸 A.4−ホルミル−1,5−ジオキサスピピロ〔5.5〕ウンデ
カン−２−酢酸 ４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサスピロ
〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸（570mg、2.0ミリモル）
の塩化メチレン（25ml）中の−78℃の溶液にオゾンを通
した。溶液が青色に達した後窒素を溶液に通して過剰の
オゾンを除去した。ジメチルスルフィド（0.5ml）を加
え、溶液を減圧下に濃縮すると表題の化合物が粘性油状
物質として得られ、それをさらに精製することなく次の
段階に用いた。1 H NMR（60MHz,CDCl3）δ:9.57（1H,s）,4.52-4.14（2
H,m）,2.60-2.31（2H,m）,2.10-1.10（12H,m）． B.シス−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,
3−ブタジエニル〕−1,5−ジオキサスピロ〔5,5〕−ウ
ンデカン−２−酢酸 〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペニ
ル〕ホスホン酸ジメチル（1.7g、４ミリモル）のTHF（2
0ml）中の−78℃の溶液にｎ−BuLi（1.6ml、４ミリモ
ル、ヘキサン中2.5M）を加えた。生じた褐赤色溶液を−
78℃で30分間かくはんした。両頭針を用いてこの溶液
を、THF（10ml）中の４−ホルミル−1,5−ジオキサスピ
ロ〔5,5〕ウンデカン−２酢酸（段階Ａで製造）を含む
溶液に移し、−78℃で維持した。移動が終った後、合せ
た反応混合物を−78℃で１時間および室温で４時間かく
はんした。次いで溶液を0.5N−HClと酢酸エチルとの間
に分配させた。有機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサ
ン：酢酸/50:20:1）により精製すると表題の化合物342m
g（31.9％総括収率）が黄色発泡体として得られた。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ:7.25-6.84（8H,m）,6.66（1
H,d,J＝16.0Hz）,5.32（1H,dd,J＝16.0,5.10Hz）,4.45-
4.25（2H,m）3.52（3H,s）,2.56（1H,dd,J＝16.0,7.6H
z）,2.44（1H,dd,J＝16.0,5.1Hz）,1.89-1.17（12H,
m）． 実施例144 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン ４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−
ブタジエニル〕−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカ
ン−２−酢酸（280mg、0.52ミリモル）のTHF/0.5N−HCl
（1:1）20ml中の混合物を室温で26時間放置した。溶液
をブラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を
ブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮し
た。生じた発泡体（126mg）を乾燥塩化メチレン（10m
l）に溶解し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノメチル）カルボジイミドメトｐ−トルエンスルホナ
ート（0.24g）を加えた。室温で16時間後、溶液を減圧
下に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
により酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。適当
な画分から表題の化合物38mg（16.6％）が無色油状物質
しとて得られ、それは実施例７の化合物のラセミ混合物
である。
実施例145 2,2−ジメチル−６−ホルミル−1,3−ジオキサン−４−
酢酸メチル シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）1,3−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（実施
例133で製造）をメタノール（10ml）に溶解し、オゾン
を−78℃の溶液に溶液の色が青色に変るまで通した。反
応混合物を窒素でパージして過剰のオゾンを除き、次い
でジメチルスルフィドを加え、温度を室温に温ためた。
反応混合物を減圧で蒸発させ、残留油状物質をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによりジエチルエーテル−ヘ
キサン（3:1）を溶離剤として用いて精製すると表題の
化合物が得られた。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ:9.53（1H,s）,4.40-4.23（2
H,m）,3.69（3H,s）,2.53（1H,dd,J＝15.8,7.02Hz）,2.
37（1H,dd,J＝15.8,5.98Hz）,1.85-1.76（1H,m）,1.44
（3H,s）,1.40（3H,s）,1.35-1.23（1H,m）． 実施例146 実施例80、段階Ｂ、ＣおよびＤ、並びに実施例112、1
37および138の一般的操作を、しかし実施例80、段階Ｂ
に使用された４、４′−ジフルオロベンゾフェノンの代
りにそれぞれ当モル量の下記の化合物： （ａ）2,2′,4,4′−テトラメトキシベンゾフェノン、 （ｂ）3,3′,4,4′−テトラメトキシベンゾフェノン、 （ｃ）2,2′,4,4′−テトラメチルベンゾフェノン、 （ｄ）3,3′,4,4′−テトラメチルベンゾフェノン、 （ｅ）3,3′,5,5′−テトラメチルベンゾフェノン、 （ｆ）４′−フルオロ−2,4,6−トリメチルベンゾフェ
ノン、 （ｇ）2,2′,3,3′,4,4′−ヘキサメトキシベンゾフェ
ノン、 （ｈ）2,2′,4,4′,6,6′−ヘキサメチルベンゾフェノ
ン、 （ｉ）４′−メトキシ−2,5−ジメチルベンゾフェノ
ン、 （ｊ）４′−メトキシ−2,4,6−トリメチルベンゾフェ
ノン、 （ｋ）2,2′,4,4′−テトラクロロベンゾフェノン、 （ｌ）2,2′,5,5′−テトラクロロベンゾフェノン、 （ｍ）2,2′,6,6′−テトラクロロベンゾフェノン、 （ｎ）3,3′−ジクロロベンゾフェノン、 （ｏ）4,4′−ジクロロベンゾフェノン、 （ｐ）2,2′−ジクロロ−4,4′−ジメトキシベンゾフェ
ノン、 （ｑ）2,4−ジクロロ−４′−トリフルオロメチルベン
ゾフェノン、 （ｒ）2,2′−ジフルオロベンゾフェノン、 （ｓ）3,3′−ジフルオロベンゾフェノン、 （ｔ）2,2′−ジメトキシベンゾフェノン、 （ｕ）2,2′−ジメトキシ−3,3′−ジメチルベンゾフェ
ノン、 （ｖ）2,2′−ジメトキシ−5,5′−ジメチルベンゾフェ
ノン、 （ｗ）2,4−ジメトキシ−２′−トリフルオロメチルベ
ンゾフェノン、 （ｘ）2,4−ジメトキシ−４′−トリフルオロメチルベ
ンゾフェノン、 （ｙ）２′,4′−ジメトキシ−2,4,6−トリメチルベン
ゾフェノン、 （ｚ）2,2′−ジメチルベンゾフェノン、 （aa）3,3′−ジメチルベンゾフェノン、 （bb）4,4′−ジメチルベンゾフェノン、 （cc）４′−フルオロ−2,4−ジメトキシベンゾフェノ
ン、 （dd）4,4′−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾフェ
ノン、 （ee）４′−クロロ−2,4,6−トリメチルベンゾフェノ
ン、 （ff）4,4′−ジブロモベンゾフェノン、 （gg）2,2′−ジブロモ−4,4′−ジメトキシベンゾフェ
ノン、 （hh）２−クロロ−4,4′−ジメトキシベンゾフェノ
ン、および （ii）2,2′−ジクロロベンゾフェノン、 を用いて順次繰すと、それにより （ａ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,4−
ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｂ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（3,4−
ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｃ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,4−
ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｄ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（3,4−
ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｅ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（3,5−
ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｆ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,
3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2
H−ピラン−２−オン、 （ｇ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,3,4
−トリメトキシフェニル）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｈ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,4,6
−トリメチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｉ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（４−メトキ
シフェニル）−４−（2,5−ジメチルフェニル）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−
ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−
ピラン−２−オン、 （ｊ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（４−メトキ
シフェニル）−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,
3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2
H−ピラン−２−オン、 （ｋ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,4−
ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｌ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,5−
ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｍ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（2,6−
ジクロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｎ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（３−
クロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｏ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−
クロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｐ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （ｑ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（2,4−ジク
ロロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｒ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
フルオロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｓ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（３−
フルオロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｔ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
メトキシフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｕ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （ｖ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （ｗ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（2,4−ジメ
トキシフェニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｘ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（2,4−ジメ
トキシフェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ｙ）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（2,4−ジメ
トキシフェニル−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン、 （ｚ）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
メチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （aa）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（３−
メチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （bb）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−
メチルフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （cc）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3
−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オン、 （dd）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−
トリフルオロメチルフェニル）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （ee）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（４−クロロ
フェニル）−４−（2,4,6−トリメチルフェニル）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3
−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H
−ピラン−２−オン、 （ff）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−
ブロモフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （gg）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オ
ン、 （hh）トランス−（4R、6S）−６−〔４−（２−クロロ
−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−２−オン、 （ii）トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（２−
クロロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン、 が製造される。
実施例147 Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル−３（Ｒ）、
５（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナジエン
−１−イル〕−Ｌ−ロイシンメチルエステル トランス−（4R、6S）−６−〔4,4−ビス（４−フル
オロフェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンのテトラヒドロ
フラン中の溶液に少くとも１当量のＬ−ロイシンメチル
エステル（塩酸塩からその場に調製）を加え、還流温度
に加熱すると、それにより表題の化合物が製造される。
実施例148 実施例147または米国特許第4,678,806号中の実施例１
の一般的操作を、しかしそれに使用されたＬ−ロイシン
メチルエステルの代りにそれぞれ当モル量の、 （ａ）Ｌ−セリンメチルエステル、 （ｂ）Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、および （ｃ）Ｌ−チロシンメチルエステル、 を用いて繰返すと、それにより （ａ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−セリンメチルエステル、 （ｂ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル、および （ｃ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−チロシンメチルエステル、 が製造される。
実施例149 Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）,
5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナジエン
−１−イル〕−Ｌ−ロイシン 実施例147で製造された化合物のジオキサン−水中の
溶液に約０℃の温度で1N−NaOHを加え、次いで処理後に
酸性にすると、それにより表題の化合物が製造される。
実施例150 実施例149または米国特許第4,678,806号中の実施例２
の一般的操作を、しかしそれに使用された実施例147の
化合物の代に実施例148の化合物を用いて繰返すと、そ
れにより （ａ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−セリン、 （ｂ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−フェニルアラニン、および （ｃ）Ｎ−〔9,9−ビス（４−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−１−オキソ−6,8−ノナ
ジエン−１−イル〕−Ｌ−チロシン が製造される。

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； tetは であり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； Ａは であり、 R7は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アル
    キルまたは（２−メトキシエトキシ）メチルであり； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり； R8は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学的
    に許容される塩を形成するカチオンである〕 の化合物。
  2. 【請求項２】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； Ａは であり； R7は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アル
    キルまたは（２−メトキシエトキシ）メチルであり； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり； R8は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学的
    に許容される塩を形成するカチオンである〕 を有する、請求の範囲１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎ＝１である、請求の範囲２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】式、 〔式中、 R1、R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、フルオ
    ロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり； Ａは であり； R7は水素またはC1-4アルキルであり； R8は水素、C1-6アルキルまたは非毒性の薬学的に許容さ
    れる塩を形成するカチオンである〕 を有する、請求の範囲３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； tetは であり； R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキル、
    （２−メトキシエトキシ）メチルまたはトリフェニルメ
    チルであり； R9は加水分解性エステル基である〕 の化合物。
  6. 【請求項６】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキルま
    たは（２−メトキシエトキシ）メチルであり； R9は加水分解性エステル基である〕 を有する、請求の範囲５記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎ＝１である、請求の範囲６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水
    素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる
    群から選ばれ、R7がC1-4アルキルである、請求の範囲７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； tetは であり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキルま
    たは（２−メトキシエトキシ）メチルあるいはトリフェ
    ニルメチルである〕の化合物。
  10. 【請求項１０】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； ｎは０〜２（０および２を含む）の整数であり； R7はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ（低級）アルキルま
    たは（２−メトキシエトキシ）メチルである〕 を有する、請求の範囲９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ｎ＝０である、請求の範囲10記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】ｎ＝１である、請求の範囲10記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】R7がメチルである、請求の範囲11記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】R7がメチルである、請求の範囲12記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    独立に水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシ
    からなる群から選ばれる、請求の範囲13記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ
    水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシからな
    る群から選ばれる、請求の範囲14記載の化合物。
  17. 【請求項１７】式、 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アル
    キル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり； R20は水素、C1-6アルキルまたは金属カチオンであり； R21はC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、フェニ
    ルC1-6アルキル、ヒドロキシフェニルC1-6アルキル、ア
    ミドC1-6アルキル、、C1-6アルコキシカルボニルC1-6ア
    ルキル、イミダゾール−４−イル−C1-6アルキル、C1-6
    アルキルチオC1-6アルキルまたはインドール−３−イル
    C1-6アルキルであり、アミドエステル部分はＬ−配置に
    ある〕 の化合物。
  18. 【請求項１８】R20が水素、C1-2アルキルまたは金属カ
    チオンであり； R21がC1-4アルキル、ヒドロキシC1-2アルキル、フェニ
    ルC1-2アルキル、ヒドロキシフェニルC1-2アルキル、ア
    ミドC1-2アルキル、、C1-2アルコキシカルボニルC1-2ア
    ルキル、イミダゾール−４−イル−C1-2アルキル、C1-2
    アルキルチオC1-2アルキルまたはインドール−３−イル
    C1-2アルキルであり、アミドエステル部分はＬ−配置に
    ある、請求の範囲17記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R21がC1-4アルキル、ヒドロキシメチ
    ル、フェニルメチルまたはヒドロキシフェニルメチルで
    あり、アミドエステル部分がＬ−配置にある、請求の範
    囲18記載の化合物。
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