JP4486499B2 - 糖尿病、脂質代謝異常およびアテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用できる新規な置換アリールへキサジエン酸およびそのエステル、これらを含有する医薬組成物、ならびにこれらの調製方法 - Google Patents

糖尿病、脂質代謝異常およびアテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用できる新規な置換アリールへキサジエン酸およびそのエステル、これらを含有する医薬組成物、ならびにこれらの調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用できるアリールへキサジエン酸誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびにこれら化合物の調製方法に関する。
本発明は、また、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療を目的とした薬剤の製造のためのこれら化合物の使用に関する。
多くの国で、心臓血管疾患は、相変わらず主要疾患および主要死因の一つである。男性の約３分の１が、６０歳以前に主な心臓血管疾患を発現させ、女性ではより低いリスクを示す（１対１０の比率）。年齢を重ねると共に（６５歳以降では、女性も男性と全く同じように心臓血管疾患にかかり易くなり）、この疾患の比率はさらに増大する。冠状動脈疾患、脳卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管性疾患は、世界中で相変わらず死亡および障害の主要原因となっている。
食物および生活様式が心臓血管疾患の発現を加速する場合もあるが、脂質代謝異常に繋がる遺伝素因が心臓血管偶発症候および死亡の重要な因子である。
アテローム性動脈硬化症の発現は、血漿中リポタンパク質の異常な濃度を意味する脂質代謝異常に主として関連していると思われる。この異常は、冠状動脈疾患、糖尿病および肥満症において特に明白である。
アテローム性動脈硬化症の発現を説明するための概念は、主として、コレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に焦点を合わせている。
しかし、Ｒａｎｄｌｅ他の研究以降（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３年、７８５〜７８９頁）、新しい概念、すなわち、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質代謝とグルコースの酸素付加の間の平衡の調節を説明する、グルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルが提案されている。本発明者らは、この概念に従って、脂質代謝およびグルコース代謝に同時に作用する新規な化合物を見出すことを目標とする新たな計画を展開した。
フィブラート類は、「ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体」を介する作用機序を有する周知の治療剤である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要調節因子（ＰＰＡＲαアイソフォーム）である。
この１０年間に、ヒトおよび動物における強力な血糖降下剤としてチアゾリジンジオン類が発表されている。チアゾリジンジオン類はＰＰＡＲ類のもう１つのアイソフォーム、ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化剤であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）。
本発明者らは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化剤である新規な部類の化合物を発見した。この活性により、これらの化合物はかなりの血中脂質降下および血糖降下作用を有する。
より具体的には、本発明の化合物Ｉは次式
Figure 0004486499
［式中、
Ｒ1は、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2は、場合によってハロゲン化された飽和脂肪族炭化水素系基、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、場合によって置換された芳香族炭素環基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または飽和および／または芳香族複素環基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3は、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ基；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルスルホニル；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；またはシクロアルキルが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、Ｇoはハロゲン、場合によってハロゲン化されたアルコキシ、または場合によってハロゲン化されたアルキルから選択され、
Ｒは、水素原子；飽和脂肪族炭化水素系基；１個または２個の飽和脂肪族炭化水素系基で場合によって置換されたアミノ基、または場合によって置換された芳香族炭素環基を表し、
Ｚは、Ｏ、ＣＨＲ4（Ｒ4はＲに対して上記で示した意味のいずれかを有する）を表し、
ｉは、整数０、１、２、３または４を表す」を有し、
かつさらに薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明によれば、用語「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を意味する。
用語「脂肪族炭化水素系基」とは、直鎖または分岐鎖を有し、好ましくは１〜１４個の炭素原子、選択的には１〜１０個、より有利には１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む炭化水素系基を意味する。
飽和炭化水素を基にした脂肪族基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル，１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルなどのアルキル基である。
ハロゲン化飽和炭化水素を基にした脂肪族基の例は、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＣｌ3または−ＣＣｌ2−ＣＣｌ3型であるパーハロアルキル基などのハロアルキル基である。
本発明で、表現「飽和および／または芳香族環（炭素環または複素環）基」とは、その基が飽和部分および／または芳香族部分を含んでよいことを意味する。
炭素環および複素環基には、単環式および多環式基が含まれ、これらの基は好ましくは単環式、二環式、三環式基を意味する。多環式基の場合、これらの基は対になって縮合（例えばオルト縮合またはペリ縮合）した、すなわち、少なくとも２個の炭素原子を共有した単環から構成されることを理解されたい。各単環は、好ましくは３〜８員環、より有利には５〜７員環である。
複素環基は、一般に、場合によって酸化された形の（ＳおよびＮの場合）、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む。
複素環を構成するそれぞれの単環は、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より有利には１〜３個のヘテロ原子を含む。
芳香族単環式複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどの５〜７員環単環式ヘテロアリールである。
不飽和単環式複素環基の例は、上述の芳香族単環式複素環の不飽和誘導体である。
飽和５〜７員環単環式複素環の例は、特に、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンおよびアゼピンである。
各単環が５〜７員環である芳香族二環式複素環基の例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンである。
これらの基の飽和誘導体が、飽和二環式複素環基の例である。
芳香族三環式複素環基の例は、アクリジンまたはカルバゾールなどの５〜７員環単環から構成される基である。これらの基の飽和誘導体が、飽和三環式複素環基の例である。
芳香族炭素環基は好ましくは（Ｃ8〜Ｃ18）である。
これらの基の中で、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基について特に言及されるかもしれない。
言及されるかもしれない、場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基の例は、場合によって置換されたベンジル基である。
飽和炭素環基は、特に、シクロアルキル基、好ましくは（Ｃ3〜Ｃ18）シクロアルキル、より有利には、シクロプロピル、シルロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニルなどの（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである。
芳香族および／または飽和炭素環核の例は、次の基
Figure 0004486499
であり、
飽和および／または芳香族複素環核の例は、次の基、
Figure 0004486499
［式中、ＰoはＯ、ＳまたはＳＯ2を表し、ＭはＮまたはＣを表す。好ましくは、Ｂ１中でＰoはＯまたはＳを表し、Ｂ２中でＰoはＳＯ2またはＯを表しかつＭはＣまたはＮを表し、Ｂ３中でＰoはＯを表し、Ｂ４中でＰoはＯを表し、Ｂ５中でＰoはＯを表し、Ｂ６中でＰoはＯを表し、Ｂ７中でＰoはＳを表す］である。
ＭまたはＰoがＮを表す場合には、この原子は水素原子によってまたはアルキルもしくはアルキルカルボニルで好ましくは置換される。
場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基が、１個または複数の酸素若しくは硫黄原子で遮断されている場合には、炭化水素を基にした鎖の１個または複数の炭素原子が１個または複数の酸素または硫黄原子によって置き換えられていることを意味し、２つのへテロ原子は鎖の中で互いに結合していないと解される。
Ｒ1は、好ましくはアルキルまたはアリール、例えば、メチルなどの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルなどの（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す。
Ｚの好ましい意味はＯである。
有利には、ｉは１であり、フェニル核の５位に位置するＲ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはハロゲン原子を表す。
有利には、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルを表す。
脂肪族炭化水素系基、炭素環基および複素環基上の置換基は、例えば、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；アリールが１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アルキルチオ；アリールが１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；アリールが１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルスルホニル；アリールが１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇおよび／または（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルで場合によって置換された５〜７員環ヘテロアリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル；アリールが１個または複数の基Ｇで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレンジオキシ；オキソで場合によって置換された（Ｃ3〜Ｃ5）アルキレン；アリールが１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；１個または複数の基Ｇで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；アリールが場合によってハロゲン化された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルアミノでシクロアルキル自体が置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、ここでＧは、ハロゲン；ヒドロキシル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシ、好ましくは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、好ましくは場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ニトロ；シアノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；場合によってハロゲン化され、および／または（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択される。
ハロゲン化飽和脂肪族炭化水素系基（またはハロアルキル基）は、トリフルオロメチルまたは２，２，３，３，３−ペンタフルオロエチルなどのパーハロ基である。
同様に、ハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシなどのパーハロゲン化基である。
塩基性官能基を含む本発明の式Ｉの化合物の塩は、酸の添加によって、例えば式Ｉの化合物を、エタノールなどの不活性溶媒中で当量の酸と反応させること、およびその後の蒸発によって得ることができる。特に適した酸としては、生理学上許容される塩を生成する有機または無機の酸が挙げられる。
挙げることのできる鉱酸には、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、オルトリン酸などのリン酸類、およびスルファミン酸が含まれる。
特に挙げられる適当な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリル硫酸などの一塩基性または多塩基性の、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環のカルボン酸、スルホン酸または硫酸が含まれる。
生理学的に許容できない酸との塩は、例えば、本発明との関連では、式Ｉの化合物を単離および／または精製するのに使用できるピクリン酸塩である。
少なくとも１つの酸官能基を含む式Ｉの化合物は、生理学的に許容される有機塩基、例えばエタノールアミンと反応させることによってその対応する塩に変換できる。
また、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させることによって、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩，またはアンモニウム塩に変換できる。
本発明化合物の第１の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基を表し、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化されている脂肪族炭化水素系基、または、場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの、場合によって置換されたヘテロアリール；あるいはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第２の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素系基、場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第３の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断された飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第４の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第５の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基を表し、
Ｒ2が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第６の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノである化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第７の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第８の好ましいサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和および／または芳香族複素環基を表し、
Ｒ2が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基であり、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明の好ましい化合物の第９のサブグループは、
Ｒ1が、上記で一般的に定義した通りであり、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明の好ましい化合物の第１０のサブグループは、
Ｒ1が、上記で一般的に定義した通りであり、
Ｒ2が、場合によって置換された飽和および／または芳香族炭素環基、または場合によって置換された芳香族基で置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表し、
基Ｒ3が、上記で一般的に定義した通りであるか、またはより有利には基Ｒ3が、互いに独立に、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断されている飽和脂肪族炭化水素系基；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環へテロアリール基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
これらの化合物の中で、より特に好ましいものは、基Ｒ3が、独立に、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン原子；１個または複数の基Ｇoで場合によって置換されたフェニル；ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾールまたはピリミジンなどの場合によって置換されたヘテロアリール；またはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表す化合物である。
好ましくは、これらの化合物の中で、Ｒ1は、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す。
これらの化合物の中で、特に優れたものはＲ2がＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第１１のサブグループは、
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ2が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、またはベンジルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、またはハロゲン原子を表し、
Ｚが、ＯまたはＣＨＲ4を表し、Ｒ4がＨまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル）である、
式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩からなる。
これらの化合物の中で、特に優れているものは、Ｒ2が場合によってハロゲン化されたＣ1〜Ｃ10アルキルを表す化合物である。Ｒ2がベンジルを表す化合物も優れている。
本発明化合物の第１２のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシを表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１３のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、またはハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１４のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、またはハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１５のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１６のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシを表す、
式Ｉの化合物からなる。
好ましい化合物の第１７のサブグループは、
Ｒ1が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
Ｒ3が、ハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１８のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、または場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシを表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第１９のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、またはハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第２０のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、またはハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明の好ましい化合物の第２１のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の第２２番目のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、場合によってハロゲン化された（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシを表す、
式Ｉの化合物からなる。
好ましい化合物の第２３番目のサブグループは、
Ｒ1が、場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ3が、ハロゲン原子を表す、
式Ｉの化合物からなる。
本発明化合物の好ましい部類は、上記のサブグループに由来するが、以下の条件、すなわち
ｉ）Ｒ3は、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断された飽和脂肪族炭化水素系基を表さず、
ｉｉ）Ｒ3は、アルキル基を表さず、
ｉｉｉ）Ｒ3は、アルコキシ基を表さず、
ｉｖ）Ｒ3は、チオアルコキシ基を表さず、
ｖ）Ｒ3は、場合によってハロゲン化され、および／または１個または複数のＯまたはＳ原子で場合によって遮断された飽和脂肪族炭化水素系基を表さず、
ｖｉ）Ｒ3は、ニトロ基を表さず、
ｖｉｉ）Ｒ3は、シアノ基を表さず、
ｖｉｉｉ）Ｒ3は、１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ基を表さず、
ｉｘ）Ｒ3は、１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ基を表さず、
ｘ）Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルスルホニルを表さず、
ｘｉ）Ｒ3は、アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルを表さず、
ｘｉｉ）Ｒ3は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された５〜７員環ヘテロアリールを表さず、
ｘｉｉｉ）Ｒ3は、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルを表さず、
ｘｉｖ）Ｒ3は、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルアミノを表さず、
ｘｖ）Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニルを表さず、
ｘｖｉ）Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルアミノを表さず、
ｘｖｉｉ）Ｒ3は、ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノを表さず、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ3は、アリールが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表さず、
ｘｉｘ）Ｒ3は、１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表さず、
ｘｘ）Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルを表さず、または
ｘｘｉ）Ｒ3は、シクロアルキルが１個または複数の基Ｇoで場合によって置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表さない、
の１つまたは複数を満足させるサブグループである。
本発明は、より具体的には、上記のすべてのサブグループに関する。
これらのサブグループを３つのサブグループ、すなわち
・Ｚ＝Ｏで定義される第１サブグループ、
・Ｚ＝ＣＨ2で定義される第２サブグループ、および
・Ｒ4が場合によってハロゲン化されたアルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表すＣＨＲ4で定義される第３サブグループ、
に分けることができる。
より詳細に選択すれば、以下の化合物が挙げられる。
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
− エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエオネート；
− エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−プロピルヘキサ−２，４−ジオネート；
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−プロピルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− （Ｅ，Ｅ）−６−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
− エチル６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；および
− ６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸．
本発明の化合物は、式ＩＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、ｉ、Ｒ3、Ｒ2およびＺは式Ｉに対して先に定義した通りである］を、式ＩＩＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒが水素原子を表さないことを除けば、Ｒ1およびＲは式Ｉに対して先に定義した通りである］と反応させることを含む工程を実施することによって調製することができ、ＡまたはＢのいずれか一方は−ＣＨＯを表し、他方は
Figure 0004486499
［式中、Ｌ1およびＬ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｍ+は一価カチオンを表す］を表す。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、反応試剤ＩＩまたはＩＩＩとして使用される官能基−ＣＨ-−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）Ｍ+を有する塩は、対応する官能基―ＣＨ2−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）を有する化合物からｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
塩が式ＩＩの化合物である場合と塩が式ＩＩＩの化合物である場合で区別される。
塩が式ＩＩの化合物である場合、その塩は、対応する式ＩＩａの化合物
Figure 0004486499
［式中、ｉ、Ｒ3、Ｒ2およびＺは式ＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ａは―ＣＨ2−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）を表し、Ｌ1およびＬ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］に塩基を作用させることによって調製できる。
使用される塩基は、無機または有機塩基でよい。ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3またはＮａＨＣＯ3などの無機の強塩基が好んで使用される。
塩基は、化合物ＩＩａの量に対して一般には過剰に使用される。一般に、塩基の式ＩＩａの化合物に対するモル比は、１〜５、好ましくは１〜４、例えば１．２〜３が使用される。
反応は、好ましくは、線状または環状エーテルなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルである。
反応は、一般に、２０〜１１０℃の温度で実施され、温度は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）のα炭素によって生じる、プロトンの酸性度によって左右される。
このようにして、Ａが―ＣＨ-−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）Ｍ+を表す必要とされる式ＩＩの化合物が得られる。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、この化合物を単離せずに、反応媒体にＢが−ＣＨＯを表す式ＩＩＩの化合物を添加して反応を続ける。
添加する式ＩＩＩの化合物の量は、理論的には化学量論的量である。しかし、わずかに過剰の式ＩＩＩの化合物の存在の下で工程を実施するのが望ましい。したがって、式ＩＩＩの化合物の式ＩＩの化合物に対するモル比は、一般に、１〜５、例えば１〜３、好ましくは１．２〜１．５の範囲である。
したがって、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、上記で定義した通りのエーテルである溶媒中で実施される。
反応温度は、一般に、１０〜３０℃、例えば１５〜３０℃の範囲である。
しかし、添加開始時点で、反応媒体の温度を−１０〜２０℃の範囲にまで低下させることが望ましい。
塩が式ＩＩＩの化合物である場合、その塩は、対応する式ＩＩＩａの化合物
Figure 0004486499
［式中、ＲおよびＲ1は式ＩＩＩに対して上記で定義した通りであり、Ｂは―ＣＨ2−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ1）（ＯＬ2）を表し、Ｌ1およびＬ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］に塩基を作用させることによって調製できる。
反応条件は、式ＩＩａの化合物から化合物ＩＩを形成するのに対して上記で推奨した条件と同じである。
式ＩＩＩａの化合物の場合、化合物ＩＩＩを形成するには、化学量論的量の塩基で十分であることに留意されたい。
同様に、式ＩＩＩａの化合物の高い反応性を考慮すれば、アニオンＩＩＩは室温、すなわち１５〜３０℃の温度で得ることができる、
ＲがＨを表す式Ｉの化合物は、Ｒが飽和脂肪族炭化水素系基を表す対応する式Ｉの化合物から、前述の無機塩基の１つなどの塩基を使用する鹸化によって簡単に得ることができ、これは通常の方法で実施できる。
炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、ならびに水酸化ナトリウムおよびカリウムが好ましい。
鹸化反応は、低級アルカノールと水の混合物などの水性アルコール中で、５０〜１２０℃、例えば６０〜１００℃の温度で実施できる。
挙げることのできる低級アルカノールの例としては、エタノール、メタノールおよびプロパノールが含まれる。
使用する式Ｉのエステルの量に対して、一般には、大過剰の塩基を使用する。
例を挙げれば、塩基の式Ｉのエステルに対するモル比は、１〜５、好ましくは１〜３の範囲である。
式ＩＩａの化合物は、式ＩＶのホスファイト
Figure 0004486499
［式中、Ｔ1、Ｔ2およびＴ3は、独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルなどの飽和脂肪族炭化水素である］を、
式Ｖの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ3、ｉ、ＺおよびＲ2は式Ｉに対して先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、より好ましくは臭素を表す］と反応させることによって調製できる。
化合物ＩＶおよびＶは、有利には化学量論的量で使用される。反応は、好ましくは、７０〜２００℃、例えば９０〜１６０℃、より有利には１１０〜１５０℃で実施される。
この反応は溶媒の存在なしで実施できる。
Ｈａｌが臭素原子である場合、式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ3、ｉ、Ｒ2は式Ｉに対して先に定義した通りである］に臭素を作用させることによって調製できる。
使用する臭素のモル量は、存在する化合物ＶＩの量に対して有利には１〜１．２当量の範囲である。一般には化学量論的量で十分である。
反応溶媒は、有利には、ハロゲン化脂肪族炭化水素またはハロゲン化芳香族炭化水素などの極性非プロトン性溶媒である。好ましい溶媒の例はクロロホルムである。しかし、クロロベンゼン、四塩化炭素またはジクロロメタンなど、その他の溶媒も選択できる。
反応温度は、一般に、２０〜１２０℃、例えば４０〜１１０℃である。
式ＶＩの化合物は、それ自体、アルキル化剤を作用させることにより、式ＶＩＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、ｉおよびＲ3は先に定義した通りである］から容易に調製できる。
挙げることのできるアルキル化剤は、式ＶＩＩＩのハライド
Ｈａｌ−Ｒ2 ＶＩＩＩ
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ2は式Ｉに対して上記で定義した通りである］である。
このアルキル化反応は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下に実施される。
溶媒は、通常、高極性非プロトン性溶媒、例えばアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミドである。
水素化物の式ＶＩＩの化合物に対するモル比は、１〜１．５、より有利には１〜１．２の範囲である。
このアルキル化反応は、一般に、１５〜１３０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で実施される。
式ＩＩＩａの化合物は、対応する式ＩＸの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ1およびＲは式ＩＩＩａに対して上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］から、式Ｘのホスファイト
Figure 0004486499
［式中、Ｐ1、Ｐ2およびＰ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである］を作用させることによって容易に調製できる。
好ましくは、式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物に対するモル比は、１〜１．２、好ましくは１〜１．１の範囲である。
反応は、有利には、上記で定義した通りの線状または環状エーテル型の溶媒中で実施される。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの環状エーテルが選択される。反応温度は、例えば８０〜１４０℃、例えば９０〜１２０℃に維持される。
ＨａｌがＢｒである場合には、式ＩＸの化合物は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを対応する式ＸＶの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ1およびＲは式Ｉに対して上記で定義した通りである］と反応させることによって得ることができる。
反応は、フリー基反応であり、それ故、反応媒体にフリー基反応開始剤、例えば、アゾビスイソブチロニトリルまたは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）などのアゾ化合物、またはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドなどの過酸化物を添加することが望ましい。
反応は、好ましくは四塩化炭素中で実施される。
開始剤の量は触媒量である。
Ｎ−ブロモコハク酸イミドの式ＸＶの化合物に対するモル比は、好ましくは１〜５、例えば１〜３の範囲である。
反応温度は、有利には４０〜１３０℃、例えば６０〜８０℃の範囲である。
使用される開始剤の量は触媒量である。
変形として、式ＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ1は上記で定義した通りである］を、式ＸＩＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒは式ＩＸに対して上記で定義した通りであり、Ｌ3およびＬ4は独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、ＭＭ+は一価カチオンを表す］と反応させることによって得ることができる。
式ＸＩＩの化合物は、対応する式ＸＩＩＩの化合物
Figure 0004486499
［式中、Ｒ、Ｌ3およびＬ4は上記で定義した通りである］に水素化ナトリウムなどの水素化物を作用させることによって得られる。
使用する水素化ナトリウムの量は、一般に、１〜５当量、例えば１〜３当量の範囲である。
アニオンを形成する反応は、一般に、線状または環状エーテルなどの溶媒中で実施される。
例を挙げれば、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、好ましくは、３０〜１００℃、例えば４０〜６０℃の範囲である。
アニオンＸＩＩが、水素化ナトリウムの作用で形成される場合は、ＭＭ+はＮａ+カチオンである。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、中間体アニオンＸＩＩを単離すること無しに、ケトンＸＩを、好ましくは１〜１．５、またはより一般的には１〜３のケトンＸＩの化合物ＸＩＩに対するモル比で反応媒体に添加する。
添加は、好ましくは低温で、例えば−１０〜＋２０℃で実施される。次いで、温度を１５〜４０℃に調節する。
Ａが−ＣＨＯを表す式ＩＩの化合物は、対応する式ＸＩＶの化合物
Figure 0004486499
［式中、ｉ、Ｒ3およびＲ2は式Ｉに対して先に定義した通りである］に酸化セレンなどの酸化剤を作用させることによって調製できる。
反応は、有利には、エーテルと水の混合物中で実施され、エーテルは上記で定義した環状または線状エーテルの１つである。好ましい混合物はジオキサンと水の混合物である。
酸化セレンの量は、好ましくは１〜３当量、選択的には１〜１．５当量の範囲である。
反応温度は、例えば、３０〜１１０℃、さらに有利には５０〜９０℃である。
本発明は、また、１種または複数の薬学上許容される賦形剤と組み合わせた、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の薬学的有効量を含有する医薬組成物に関する。
これらの組成物は、即時放出または徐放出性の、錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形態で経口的に、注射可能溶液の形態で静脈内に、粘着性経皮デバイスの形態で経皮的に、あるいは溶液、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与できる。
経口投与用の固体組成物は、有効成分に、フィラー、および適合するなら、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料または香味増強剤を添加し、その混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒、粉末またはカプセルの形にすることによって調製できる。
フィラーの例には、乳糖、コーンスターチ、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色料は、薬剤への使用が認められている任意の着色料でよい。香味増強剤の例には、ココア粉末、ハーブ状ミント、芳香植物粉末、油状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。もちろん、錠剤または顆粒を糖、ゼラチンなどで適当にコーティングできる。
有効成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適合するなら、この化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または保存剤と混合すること、およびその混合物を静脈、皮下または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製される。適合するなら、得られた注射可能な形態を標準的方法によって凍結乾燥してもよい。
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末化トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで固化したヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル［原文のまま］、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
本発明は、また、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物から選択される有効成分を、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防また治療を目的とした薬剤を調製するために使用することも対象としている。
本発明の化合物は、好ましくは、投薬単位当たり０．１〜１００ｍｇ、特に１〜１０ｍｇの範囲の用量で投与される。
１日の投与量は、好ましくは、体重ｋｇ当たりで０．００１〜１０ｍｇである。
それにもかかわらず、各患者に関して、有効用量は、投与される個々の化合物の最大効力、年齢、体重、一般的健康状態および患者の性別、その後に摂取する食物、投与経路、後に続く投与計画、有効成分の排泄速度、考え得る薬剤の組合せおよび治療すべき個々の障害の重篤度など、様々な要因によって左右される。
本発明の化合物は、有利には経口で投与される。
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎらが発表している方法（１９９５年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）に従って実施した。
ＣＶ−１細胞（サル腎細胞）を、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４に対する発現ベクターで、およびＧａｌ４応答配列を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドで同時トランスフェクトする。
細胞を、９６穴ミクロプレートに接種し、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）およびキメラタンパク質（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）に対する発現ベクターを含む市販の試薬を用いて同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに添加する。２４時間後、培地を除去し、試験プロダクトを含む（最終濃度５０μＭ）全培地で置き換える。
プロダクトを細胞と１８時間接触させたままにする。次いで、細胞を溶解し、ルミノメーターを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、プロダクトによって誘発されるレポーター遺伝子発現の活性化によってＰＰＡＲ活性化率を計算できる（どんな物質をも入れていない対照細胞と比較して）。
例を挙げれば、５０μＭ濃度の６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−プロピルヘキサ−２，４−ジエン酸エチルは、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を５倍だけ、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４を７倍だけ活性化する。ＰＰＡＲαまたはγリガンドに対する結合域が欠如した状態（Ｇａｌ４のみを発現するベクター）では、このプロダクトの存在下で測定されるフシフェラーゼの活性はゼロである。
以下の実施例は、限定しない仕方で本発明を例示する。
核磁気共鳴法（ＮＭＲ）のデータには、次の省略形、すなわち、一重線にはｓ、二重線にはｄ、三重線にはｔ、四重線にはｑ、八重線にはｏ、複雑な多重線にはｍを使用している。化学シフトδはｐｐｍで表され、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｂ．ｐ．は沸点を表す。
実施例１
ステップａ）：１−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）エタノン
２’−ヒドロキシ−５’−メトキシアセトフェノン１０ｇ（０．０６モル）、６０％水素化ナトリウム２．６ｇ（０．０６６モル）およびジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合物を８０℃で１時間加熱する。１−ブロモ−２−メチルプロパン７．２ｍｌ（０．０６６モル）を滴加する。混合物を８０℃で１０時間加熱し、次いで、氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル溶液を水酸化ナトリウム規定液で洗浄する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した有機相を減圧下で蒸発させる（８．２ｇ、６２％）。
ステップｂ）：２−ブロモ−１−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）エタノン
臭素２．１ｍｌ（０．０４５モル）を１−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）エタノン１０ｇ（０．０４５モル）と四塩化炭素１００ｍｌとの還流溶液に滴加する。四塩化炭素の還流点で１時間加熱を続ける。水で洗浄し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、溶媒を減圧下に留去する（１５ｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ヘプタン／ジクロロメタン）で精製する（ジイソプロピルエーテルで再結晶した黄色固体１１．７ｇ、７３％）。
ステップｃ）［２−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−２オキソエチル］ホスホン酸エチル
２−ブロモ−１−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）エタノン８ｇ（０．０２６６モル）とリン酸トリエチル４．６ｍｌ（０．０２６６モル）の混合物を１４０℃で加熱する。冷却後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘプタン／酢酸エチル）で精製する（３．２ｇ、３４％）。
ステップｄ）：６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸エチル
２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した［２−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ホスホン酸エチル３ｇ（８．４ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４１ｇ（１２．６ミリモル）の懸濁液に滴加し、５０℃で加熱する。５０℃で２０分間加熱を続け、次いで、混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した３−メチル−４−オキソクロトン酸エチル１．８ｇ（１２．６ミリモル）を滴加する。次いで、反応混合物を２５℃で７２時間撹拌する。水を加え、得られる混合物をエーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製する（黄色オイル２．５８ｇ、８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）。
実施例２
６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸
６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸エチル１ｇ（２．９ミリモル）、エタノール３０ｍｌ、水酸化カリウム０．２４ｇおよび水１０ｍｌを一緒に混合し、３時間還流させる。溶媒を留去した後、残渣を水に注ぎ、塩酸規定液で酸性とし、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を留去し、得られるペースト状の生成物を再結晶する（１０／６ヘキサン／酢酸エチル）（黄色固体０．３ｇ、３３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．４１（２Ｈ、ｍ）。
注：Ｈ−酸は観察されない。
実施例３
ステップａ）：（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド
二酸化セレン３．６６ｇ（３３ミリモル）、水１ｍｌおよびジオキサン２５ｍｌの混合物を６０℃まで加熱する。２’、５’−ジメトキシアセトフェノン５．４ｇ（３０ミリモル）を添加し、混合物を１６時間還流する。溶媒を留去し（橙に着色したオイル、６ｇ）、得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製する（黄色オイル３．１ｇ、５３％）。
ステップｂ）：（Ｅ）−３−フェニルブト−２−エン酸エチル
水素化ナトリウム１０ｇ（０．２５モル）およびテトラフランの混合物を５０℃まで加熱し、続いてテトラヒドロフラン８０ｍｌ中のジエチルホスホノ酢酸エチル４８ｍｌ（０．１９モル）の溶液を３０分間で滴加する。テトラヒドロフラン６０ｍｌ中のアセトフェノン２８．４ｇ（０．２４モル）の溶液を０℃で滴加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。０℃で飽和食塩溶液２５０ｍｌを加え、得られる混合物をエーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下に留去する。得られた生成物４６．６ｇをフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテルで精製する（２９ｇ、６３％）。
ステップｃ）：（Ｅ）−４−ブロモ−３−フェニルブト−２−エン酸エチル
（Ｅ）−３−フェニルブト−２−エン酸エチル１４ｇ（７４ミリモル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）０．４７ｇおよび四塩化炭素３３０ｍｌの混合物を７５℃まで加熱する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド１９．８ｇ（１１１ミリモル）をこの温度で分割して添加する。次いで、混合物を５時間還流する。不溶物を２５℃で濾過する。濾液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を留去する（橙に着色したオイル１９．７ｇ、９９％）。
ステップｄ）：（Ｅ）−４−（ジエトキシホスホリル）−３−フェニルブトテ−２−エン酸エチル
（Ｅ）−４−ブロモ−３−フェニルブト−２−エン酸エチル１４．６ｇ（０．０５４モル）、トリエチルホスフィン９．６ｇ（０．０５８モル）およびジオキサン２００ｍｌの混合物を１００℃で１１時間加熱する。水を添加し、混合物をジクロルメタンで抽出する。有機相を沈降させて分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を留去し（橙に着色したオイル、１９．５ｇ）、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製する（１３．７ｇ、７８％）。
ステップｅ）：（２Ｚ，４Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３２ｇ（１１．８ミリモル）およびテトラヒドロフラン３０ｍｌを２５℃で一緒に混合する。次いで、（Ｅ）−４−（ジエトキシホスホリル）−３−フェニルブト−２−エン酸エチル３．８５ｇ（１１．８ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の溶液を滴加する。テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド３ｇ（１５．４ミリモル）の溶液を２５℃で滴加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で留去する。得られる生成物４ｇをフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０ヘプタン／酢酸エチル）で精製する（黄色オイル、０．４６ｇ）。
ステップｆ）：（２Ｚ，４Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸
（２Ｚ，４Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸エチル０．４５ｇ（１．２２ミリモル）、エタノール２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム０．２０６ｇ（２．４４ミリモル）および水２０ｍｌを一緒に混合し、３時間還流する。溶媒を留去した後、残渣を水に注ぎ、塩酸規定液で酸性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を留去し、得られたペースト状の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ヘプタン／酢酸エチル）で精製し（黄色固体、ジイソプロピルエーテル、ｍ．ｐ．１６５℃、１７０ｍｇ）、再結晶する（１０／６ヘキサン／酢酸エチル）（黄色固体０．３ｇ、２２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：（９８７６５−９８７９２）
実施例４〜９
上に示したものの一つに類似した手順を用いて、下表の化合物を調製した。
Figure 0004486499
Figure 0004486499
Figure 0004486499


Claims (9)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0004486499
     ［式中、
    Ｒ1は、ハロゲン化されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまたはハロゲン化されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
    Ｒ2は、ハロゲン化されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
    基Ｒ3は、ハロゲン化されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロゲン化されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、またはハロゲン原子を表し、
    Ｒは、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表し、
    Ｚは、ＯまたはＣＨＲ4を表し、ここでＲ4が
    Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり、
    ｉは、整数０、１、２、３または４を表す］、
    またはその薬学上許容される塩。
  2. 式Ｉ中で、Ｒ1が−ＣＨ3または−フェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ中で、ＺがＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式Ｉ中で、ｉ＝１であり、かつフェニル核の５位に位置するＲ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはハロゲン原子を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式Ｉ中で、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 以下の化合物：
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−フェニルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエノエート；
    − エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエオネート；
    − エチル（Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−プロピルヘキサ−２，４−ジオネート；
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−３−プロピルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − （Ｅ，Ｅ）−６−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；
    − エチル６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸；および
    − ６−（２−イソブトキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−３−メチルヘキサ−２，４−ジエン酸
    から選択される式Ｉの請求項１に記載の化合物。
  7. 式ＩＩの化合物
    Figure 0004486499
     ［式中、ｉ、Ｒ3、Ｒ2およびＺは請求項１の式Ｉに対して上記で定義した通りである］を、
    式ＩＩＩの化合物
    Figure 0004486499
     ［式中、Ｒ1およびＲは、Ｒが水素を表さないことを除けば、請求項１の式Ｉに対して定義したと同様である］と反応させることを含み、ＡまたはＢの一方は−ＣＨＯを表し、
    他方は
    Figure 0004486499
     ［式中、Ｌ1およびＬ2は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｍ＋はナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表す］を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  8. １種または複数の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の１種または複数を含む医薬組成物。
  9. 脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症または糖尿病の治療および予防に使用できる医薬組成物を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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