PT1546083E - Novos ácidos arilhexadienóicos substituídos e seus ésteres que podem ser utilizados para o tratamento e a prevenção de diabetes, dislipidemia e aterosclerose, composições farmacêuticas que os compreendem e processos para a sua preparação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"NOVOS ÁCIDOS ARILHEXADIENÓICOS SUBSTITUÍDOS E SEUS ÉSTERES QUE PODEM SER UTILIZADOS PARA O TRATAMENTO E A PREVENÇÃO DE DIABETES, DISLIPIDEMIA E ATEROSCLEROSE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção relaciona-se com derivados de ácido arilhexadienóico que podem ser utilizados no tratamento de dislipidemia, aterosclerose e diabetes, com composições farmacêuticas que os compreendem, e com processos para a preparação destes compostos. A invenção também se relaciona com a utilização destes compostos para a produção de medicamentos destinados ao tratamento de dislipidemia, aterosclerose e diabetes.

Na maioria dos países, a doença cardiovascular permanece uma das principais doenças e a principal causa de morte. Cerca de um terço dos homens desenvolve uma doença cardiovascular principal antes da idade de 60, com as mulheres a exibir um risco mais baixo (razão de 1 para 10). Com o avançar da idade (após a idade de 65, as mulheres tornam-se tão vulneráveis às doenças cardiovasculares como os homens), esta doença aumenta ainda para uma escala maior. As doenças vasculares, tais como a doença coronária, insuficiência cardíaca, restenose e doença vascular periférica permanecem a principal causa de morte e de deficiência em todo o mundo.

Enquanto que a dieta e o estilo de vida podem acelerar o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, uma predisposição genética conduzindo a dislipidemia é um 2 factor significativo nos acidentes cardiovasculares e na morte. 0 desenvolvimento de aterosclerose parece estar ligado principalmente a dislipidemia, que significa niveis anormais de lipoproteinas no plasma sanguíneo. Esta disfunção é particularmente evidente na doença coronária, diabetes e obesidade. 0 conceito pretendido para explicar o desenvolvimento de aterosclerose foi principalmente focado no metabolismo do colesterol e no metabolismo dos triglicéridos.

No entanto, desde os estudos de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), foi proposto um novo conceito: um ciclo de ácidos gordos - glicose ou ciclo de Randle, que descreve a regulação do equilíbrio entre o metabolismo dos lípidos em termos de triglicéridos e colesterol, e a oxigenação da glicose. Seguindo este conceito, os inventores desenvolveram um novo programa, o objectivo do qual é descobrir novos compostos actuando simultaneamente no metabolismo lipidico e no metabolismo da glicose.

Os fibratos são agentes terapêuticos bem conhecidos com um mecanismo de acção através dos "Receptores Activados por Proliferador de Peroxisoma". Estes receptores são os principais reguladores do metabolismo lipidico no figado (isoforma PPAROt) .

Nos últimos 10 anos, as tiazolidinodionas foram descritas como poderosos agentes hipoglicemiantes no homem e nos animais. Foi reportado que as tiazolidinodionas são activadores potentes selectivos de outra isoforma de PPARs: 3 a PPARy (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956) .

Os inventores descobriram uma nova classe de compostos que são activadores poderosos das isoformas PPARa e PPARy. A contribuir para esta actividade, estes compostos possuem um efeito hipolipidemiante e hipoglicemiante considerável. A presente invenção relaciona-se com compostos únicos de acordo com a reivindicação 1 englobados pela seguinte fórmula I

em que R1 representa um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado opcionalmente substituído; um grupo carbocíclico opcionalmente substituído saturado e/ou aromático; um grupo heterocíclico opcionalmente saturado e/ou aromático; R2 representa um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado opcionalmente halogenado; um grupo carbocíclico opcionalmente substituído saturado e/ou aromático; um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado que é substituído por um grupo carbocíclico aromático opcionalmente substituído; ou um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado que é substituído por um grupo heterocíclico saturado e/ou aromático; os radicais R3 representam, independentemente um do outro, um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado, que é opcionalmente halogenado e/ou opcionalmente interrompido 4 por um ou mais átomos de 0 ou S; um átomo de halogéneo; um grupo nitro; ciano; um grupo (C6—Cio) ariloxi, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; um grupo (C6-Cio) ariltio, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; (C i-Cio) alquilsulfonilo; (C6-Cio) arilsulfonilo, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; heteroarilo de 5 a 7 membros que compreende um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de 0, N e S e é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; (C6-Ci0) ariloxicarbonilo; (C6-Ci0)- arilcarbonilamino; (Ci-Cio)alcoxicarbonilo; (Ci-Cio) alquilcarbonilamino; di-(Ci-Ci0) alquilamino; (C6-

Cio) aril (Ci-Cio) alquilo, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; (C6-Ci0)arilo, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; (Ci-Cio) alquilcarbonilo; ou (C3-C8) cicloalquil (Ci-Ci0) -alquilo, em que cicloalquilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G°; G° é escolhido a partir de halogéneo; alcoxi opcionalmente halogenado; ou alquilo opcionalmente halogenado; R representa um átomo de hidrogénio; um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado; um grupo amino, que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos à base de hidrocarboneto alifáticos saturados; ou um grupo carbocíclico aromático opcionalmente substituído; Z representa 0; CHR4, em que R4 toma qualquer um dos significados dados acima para R; i representa o inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4, e também os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a invenção, o termo "átomos de halogéneo" significa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor ou um átomo de iodo. 5 0 termo "grupo à base de hidrocarboneto alifático" significa um grupo à base de hidrocarboneto possuindo uma cadeia linear ou ramificada, preferencialmente contendo desde 1 até 14 átomos de carbono, preferencialmente desde 1 até 10 e ainda melhor desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo desde 1 até 4 átomos de carbono.

Exemplos de grupos à base de hidrocarboneto alifáticos são radicais alquilo, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetil-octilo e 7,7-dimetiloctilo.

Exemplos de grupos à base de hidrocarboneto alifático saturados halogenados são grupos halogenoalquilo, tais como grupos perhalogenoalquilo do tipo -CF3, -CF2-CF3, -CC13 ou -CCI2-CCI3.

No contexto da invenção, a expressão "radical cíclico (carbocíclico ou heterocíclico) saturado e/ou aromático" significa que o mesmo radical poderá compreender uma porção saturada e/ou uma porção aromática.

Os radicais carbocíclicos e heterocíclicos incluem radicais mono- e policíclicos; estes radicais denotam preferencialmente radicais mono-, bi- ou tricíclicos. No caso de radicais policíclicos, entender-se-á que estes radicais consistem de monociclos fundidos em pares (por exemplo orto-fundidos ou peri-fundidos), i.e. contendo pelo menos dois átomos de carbono em comum. Cada monociclo 6 contém preferencialmente 3 a 8 membros e ainda melhor 5 a 7 membros.

Os grupos heterociclicos compreendem heteroátomos geralmente escolhidos a partir de 0, N e S opcionalmente na forma oxidada (no caso de S e N).

Cada um dos monociclos constituinte do heterociclo compreende preferencialmente desde 1 a 4 heteroátomos e ainda melhor desde 1 a 3 heteroátomos.

Exemplos de grupos heterociclicos monocíclicos aromáticos são heteroarilos monocíclicos de 5 a 7 membros, tais como piridina, furano, tiofeno, pirrole, imidazole, tiazole, isoxazole, isotiazole, furazano, piridazina, pirazina, tiazinas, oxazole, pirazole, oxadiazole, triazole e tiadiazole.

Exemplos de grupos heterociclicos monocíclicos insaturados são derivados insaturados dos heterociclos monocíclicos aromáticos mencionados acima.

Exemplos de heterociclos monocíclicos saturados com 5 a 7 membros são especialmente tetrahidrofurano, dioxolano, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina, tritiano, oxepina e azepina.

Exemplos de grupos heterociclicos bicíclicos aromáticos em que cada monociclo contém 5 a 7 membros são indolizina, indole, isoindole, benzofurano, benzopirano, benzotiofeno, indazole, benzimidazole, benzotiazole, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 7 naftiridinas, pirazolotriazina (tal como pirazolo-1,3,4-triazina), pirazolopirimidina e pteridina.

Os derivados saturados destes grupos são exemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos saturados.

Exemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos aromáticos são aqueles consistindo de monociclos de 5 a 7 membros, tais como acridina ou o carbazole. Os derivados saturados destes grupos são exemplos de grupos heterociclicos triciclicos saturados.

Os radicais carbociclicos aromáticos são preferencialmente (Cg—Cig).

Entre estes radicais, poderá ser feita referência especialmente aos radicais fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo.

Um exemplo de um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado substituído por um grupo aromático opcionalmente substituído que poderá ser mencionado é o grupo benzilo opcionalmente substituído.

Os radicais carbociclicos saturados são especialmente radicais cicloalquilo, preferencialmente (C3-C18) cicloalquilo e ainda melhor (C3-C10) cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo ou norbornilo.

Exemplos de núcleos carbociclicos aromáticos e/ou saturados são os radicais seguintes:

Exemplos de núcleos heterocíclicos saturados e/ou aromáticos são os radicais seguintes:

B7 : em que P° representa 0, S ou S02 e M representa N ou C. Preferencialmente, em Bl, P° representa 0 ou S; em B2, P° representa S02 ou 0 e M representa C ou N; em B3, P° representa 0; em B4, P° representa 0; em B5, P° representa 0; em B6, P° representa 0; em B7, P° representa S.

Se Μ o P° representar N, este átomo é preferencialmente substituído por um átomo de hidrogénio ou com alquilo ou alquilcarbonilo.

Se o grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado opcionalmente halogenado for interrompido por um ou mais átomos de oxigénio ou enxofre, isto significa que um ou mais átomos de carbono da cadeia à base de hidrocarboneto são substituídos por um ou mais átomos de oxigénio ou enxofre, sendo entendido que os dois heteroátomos não estão ligados um ao outro na cadeia. 9 R1 representa preferencialmente alquilo ou arilo, por exemplo (Ci-C6) alquilo, tal como metilo ou (C6-Ci0) arilo, tal como fenilo.

Um significado preferido de Z é 0.

Vantajosamente, i é 1 e R3, localizado na posição 5 do núcleo fenilo, representa (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi ou um átomo de halogéneo.

Vantajosamente, R2 representa (Ci-C6)alquilo ou benzilo.

Os substituintes nos grupos à base de hidrocarboneto alifáticos, grupos carbociclicos e grupos heterociclicos são, por exemplo: um átomo de halogéneo; ciano; hidroxilo; nitro; (Ci—Cio) alquilo opcionalmente halogenado; (Ci-Ci0) alcoxi opcionalmente halogenado; (C6-Ci0)alquiltio, que é opcionalmente substituído por (C6-Ci0)arilsulfonilo, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G; (Cê-Cio)ariloxi, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G; (C6-Ci0) ariltio, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G; (Ci-Cio) alquilsulf onilo; (C6-Ci0) arilsulf onilo, em que arilo é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G; heteroarilo de 5 a 7 membros que compreende um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de 0, N e S e é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G e/ou com (Ci-Cio) -alquilcarbonilo; (Ci-Ci0) alcoxicarbonilo; (Cê-Cio)ariloxicarbonilo, em que arilo é substituído por um ou mais radicais G; (Ci-Ci0)alquilcarbonilamino; di(Ci-Cio)-alquilamino; (C2-C4) alquilenodioxi; (C3-C5) alcileno, que é opcionalmente substituído por oxo; (Cê-Cio) aril (Ci-Cio)alquilo, em que arilo é opcionalmente substituído por 10 um ou mais radicais G; (C6-Ci0) arilo, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais G; (C1-C10)alquilcarbonilo, preferencialmente (Ci-C6) alquilcarbonilo; (C3-C8)-cicloalquil (Ci-C8) alquilo, em que cicloalquilo é ele próprio substituído por (C6—C8 0) — arilsulfonilamino, em que arilo é opcionalmente halogenado; em que G é escolhido a partir de halogéneo; hidroxilo; (C1-C14)-alcoxi opcionalmente halogenado, preferencialmente (C1-C10) alcoxi opcionalmente halogenado; (C1-C14) alquilo opcionalmente halogenado, preferencialmente(C1-C10)alquilo opcionalmente halogenado; nitro; ciano; di-(Ci-Ci4) alquilamino, preferencialmente di (C1-C10) alquilamino; (C6-Cio)arilo, que é opcionalmente halogenado e/ou opcionalmente substituído por (C1-C14)alquilo.

Exemplos de grupos à base de hidrocarboneto alifáticos saturados halogenados (ou grupos halogenoalquilo) são grupos perhalogeno, tais como trifluorometilo ou 2,2,3,3,3-pentafluoroetilo.

Semelhantemente, um exemplo de um grupo halogenoalcoxi é um grupo perhalogenado, tais como trifluorometoxi.

Os sais de compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 da invenção contendo uma função básica podem ser obtidos por adição com um ácido, por exemplo por reacção do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com uma quantidade equivalente dos ácidos num solvente inerte, tal como etanol, e subsequente evaporação. Os ácidos que são particularmente adequados incluem ácidos orgânicos ou minerais que produzem sais fisiologicamente aceitáveis.

Os ácidos minerais que poderão ser mencionados incluem ácido sulfúrico, ácido nítrico, halogenetos de hidrogénio, 11 tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido fosfórico, tal como ácido ortofosfórico, e ácido sulfâmico.

Os ácidos orgânicos adequados que irão ser mencionados em particular incluem ácidos alifáticos monobásicos ou polibásicos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido para-toluenossulfónico, ácido naftalenomono- e di-sulfónico, e ácido laurilsulfúrico.

Os sais com ácidos que não são fisiologicamente aceitáveis são, por exemplo, os picratos, que podem ser utilizados no contexto da presente invenção para o isolamento e/ou purificação dos compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1.

Os compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 contendo pelo menos uma função ácido podem ser convertidos nos seus sais correspondentes por reacção com uma base orgânica fisiologicamente aceitável, por exemplo etanolamina.

Podem também ser convertidos nos sais metálicos correspondentes, em particular nos sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos ou em sais de amónio, por reacção com bases, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou um carbonato. 12

De uma maneira mais particularmente preferida, será feita menção aos compostos seguintes: ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa- 2.4- dienóico; (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2, 4 dienoato de etilo; ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa -2,4-dienóico; (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; ácido(E, E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa -2,4-dienóico; ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa- 2.4- dienóico; (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; (E,E)-6-(2-benziloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dieonato de etilo; (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2, 4-dieonato de etilo; ácido {E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa- 2.4- dienóico; ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienóico; 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2, 4-dienoato de etilo; e ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa- 2.4- dienóico.

Os compostos da invenção podem ser preparados levando a cabo um processo que compreende a reacção de um composto da fórmula II: 13 13

II em que i, R3, R2 e I, com um composto Z são como definido acima para a fórmula de fórmula III:

v0R

III

B em que R1 e R são como definido acima para a fórmula I, excepto que R não representa um átomo de hidrogénio, e quer A ou B representa -CHO, representando o outro: 0 —CH—P—OLi, M+ 0L2 em que Lx e L2 são (Ci—C6)alquilo e M+ representa um catião monovalente.

Os sais utilizados como reagentes II ou III e possuindo a função -CH-P(O) (OLi) (OL2),M+ são preparados in situ a partir dos compostos correspondentes possuindo a função: -CH2-P(0) (OLi) (OL2) . É efectuada uma distinção entre o caso em que o sal é um composto da fórmula II e o caso em que o sal é um composto da fórmula III.

Se o sal for um composto da fórmula II, este pode ser preparado pela acção de uma base no composto correspondente da fórmula lia (R3)í-

OR lia 14 em que i, R3, R2 e Z são como definido acima para a fórmula II e A representa: -CH2-P(0) (OLi) (0L2) em que Li e L2 são (Ci-C6) alquilo. A base utilizada poderá ser uma base mineral ou orgânica. É utilizada uma base mineral forte, tal como KOH, NaOH, K2C03, Na2C03, preferencialmente KHC03 ou NaHC03. A base é geralmente utilizada em excesso relativamente à quantidade de composto lia. Em geral, é utilizada uma razão molar de 1 para 5 e preferencialmente de 1 para 4, por exemplo de 1,2 para 3, de base relativamente ao composto de fórmula lia. A reacção é preferencialmente realizada num solvente aprótico polar, tal como um éter de tipo linear ou cíclico. Exemplos de solventes são éter dietílico, éter di-terc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano e éter dimetílico dietilenoglicol. A reacção é geralmente realizada a uma temperatura de entre 20 e 110°C, dependendo a temperatura da acidez do protão que provém do carbono Ot relativamente ao -P(O) (OLi) (OL2) . É assim obtido o composto da fórmula li esperado em que A representa -CH“P(O) (OLi) (OL2), M+.

Este composto não é isolado, e a reacção é continuada através da adição ao meio reaccional de um composto da fórmula ΙΙΙ em que B representa -CHO. A quantidade de composto da fórmula III adicionada é teoricamente a quantidade estequiométrica. Contudo, é 15 desejável realizar o processo na presença de um ligeiro excesso do composto da fórmula III. Assim, a razão molar do composto da fórmula III para o composto da fórmula II varia geralmente entre 1 e 5, por exemplo entre 1 e 3 e preferencialmente entre 1,2 e 1,5. A reacção do composto II com o composto III é assim realizada num solvente que é um éter como definido acima. A temperatura da reacção geralmente varia entre 10 e 30°C, por exemplo entre 15 e 30°C.

No entanto, no inicio da adição, é desejável que a temperatura do meio reaccional seja reduzida para o intervalo de -10°C a 20°C.

Se sal for um composto da fórmula III, pode ser preparado pela acção de uma base no composto correspondente de fórmula Illa:

^OR

em que R e R1 são como definido acima para a fórmula III e B representa -CH2-P (O) (OLi) (OL2) em que Li e L2 são (Ci-Cê) alquilo.

As condições reaccionais são substancialmente idênticas às recomendadas acima para a formação do composto II a partir do composto da fórmula lia.

Será notado que, no caso do composto de fórmula Illa, a quantidade estequiométrica da base é suficiente para formar o composto III. 16

Semelhantemente, dada a elevada reactividade do composto da fórmula Illa, o anião III pode ser obtido à temperatura ambiente, i.e. a uma temperatura de entre 15 e 30°C.

Os compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R representa H podem ser obtidos simplesmente a partir dos compostos correspondentes de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R H podem ser obtidos simplesmente a partir dos compostos correspondentes da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R representa um grupo à base de hidrocarboneto alifático saturado por saponificação utilizando uma base, tal como uma das bases minerais mencionadas acima, e isto pode ser realizada de uma maneira convencional. São preferidos o bicarbonato de sódio e de potássio e o hidróxido de potássio. A reacção de saponificação pode ser realizada a uma temperatura de entre 50 e 120°C, por exemplo entre 60 e 100°C, num álcool aquoso, tal como uma mistura de um alcanol inferior e água.

Exemplos de alcanois inferiores que poderão ser mencionados incluem etanol, metanol e propanol. É geralmente utilizado um grande excesso de base relativamente à quantidade de éster da fórmula I utilizada.

Em termos de exemplo, a razão molar da base para o éster da fórmula I varia entre 1 e 5 e preferencialmente entre 1 e 3.

Os compostos da fórmula lia podem ser preparados por reacção de um fosfito de fórmula IV: 1 17 1 17

IV em que T1, T2 e T3 são independentemente um hidrocarboneto alif ático saturado, tal como um (Ci~C6) alquilo, com um composto de fórmula V:

Hal v em que R3, i, Z e R2 são como definido acima para a fórmula I e Hal representa um átomo de halogéneo e mais preferencialmente bromo.

Os compostos IV e V são vantajosamente utilizados em quantidade estequiométrica. A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura de 70 a 200°C, por exemplo de 90 a 160°C e ainda melhor de 110°C a 150°C.

Esta reacção pode ser realizada na ausência de um solvente.

Se Hal for um átomo de bromo, o composto de fórmula V pode ser preparado pela acção do bromo num composto de fórmula VI:

'0 ,2

VI em que R3, i e R2 são como definido acima para a fórmula I. A quantidade molar de bromo utilizada varia vantajosamente entre 1 e 1,2 equivalentes relativamente à quantidade de composto VI presente. É geralmente suficiente uma quantidade estequiométrica. 18 0 solvente da reacção é vantajosamente um solvente polar aprótico, tal como um hidrocarboneto alifático halogenado ou um hidrocarboneto aromático halogenado. Um exemplo preferido de um solvente é clorofórmio. Contudo, poderão também ser seleccionados outros solventes, tal como um clorobenzeno, tetracloreto de carbono ou diclorometano. A temperatura reaccional é geralmente entre 20 e 120°C, por exemplo entre 40 e 110°C. O composto da fórmula VI pode ele próprio ser preparado rapidamente a partir de um composto de fórmula VII por acção de um agente alquilante:

VII

Em que i e R3 são como definido acima.

Um agente alquilante que poderá ser mencionado como um halogeneto de fórmula VIII

VIII

Hal-R2 em que Hal é um átomo de halogéneo e R2 é como definido acima para a fórmula I.

Esta reacção de alquilação é realizada preferencialmente na presença de um hidreto, tal como hidreto de sódio. 0 solvente é usualmente um solvente aprótico altamente polar, por exemplo uma amida, tal como acetamida ou dimetilformamida. A razão molar do hidreto para o composto de fórmula VII varia entre 1 e 1,5 e ainda melhor entre 1 e 1,2. 19

Esta reacção de alquilação é realizada geralmente a uma temperatura de entre 15 e 130°C e preferencialmente entre 20 e 80°C.

Os compostos da fórmula Illa que podem ser prontamente preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula IX:

OR

IX em que R1 e R são como definido acima para a fórmula Illa e Hal representa um átomo de halogéneo, pela acção de um fosfito da fórmula X:

X em que P1, P2 e P3 são Ci-Cô alquilo.

Preferencialmente, a razão molar do composto da fórmula IX para o composto de fórmula X varia entre 1 e 1,2 e preferencialmente entre 1 e 1,1. A reacção é realizada vantajosamente num solvente do tipo éter linear ou cíclico como definido acima. Um éter cíclico, tal como tetrahidrofurano ou dioxano será seleccionado preferencialmente. A temperatura reaccional é mantida, por exemplo, entre 80 e 140°C, por exemplo entre 90 e 120°C.

Se Hal for Br, o composto de fórmula IX pode ser obtido por reacção de N-bromossuccinimida com o composto correspondente de fórmula XV:

XV 20 XV 20 ο.

OR ch3 em que R1 e R são como definido para a fórmula I. A reacção é uma reacção de radical livre e é assim desejável adicionar ao meio reaccional um iniciador de reacção de radical livre, por exemplo um composto azo, tal como azobisisobutironitrilo ou 2,2'-azobis (2- metilpropionitrilo) ou um peróxido, tal como peróxido terc-butílico. A reacção é realizada preferencialmente em tetracloreto de carbono. A quantidade de iniciador é uma quantidade catalítica. A razão molar de N-bromossuccinimida para o composto de fórmula XV varia preferencialmente entre 1 e 5, por exemplo entre 1 e 3. A temperatura reaccional vária vantajosamente entre 40 e 130°C, for exemplo entre 60 e 80°C. A quantidade de iniciador utilizada é uma quantidade catalítica.

Como uma variante, o composto da fórmula IX pode ser obtido pela reacção de um composto da fórmula XI:

O

XI em que R1 é como definido acima, com um composto da fórmula

XII 21

y

OR

MM r+

XII em que R é como definido acima para a fórmula IX, L3 e L4 representam independentemente (Ci-C6) alquilo, e MM+ representa um catião monovalente. 0 composto da fórmula XII é obtido pela acção de um hidreto, tal como hidreto de sódio no composto correspondente de fórmula XIII: 3

O 0

XIII em que R, L3 e L4 são como definido acima. A quantidade de hidreto de sódio utilizado varia geralmente entre 1 e 5 equivalentes, por exemplo entre 1 e 3 equivalentes. A reacção para formar o anião é geralmente realizada num solvente, tal como um éter linear ou cíclico.

Em termos de exemplo, são preferidos dioxano e tetrahidrofurano. A temperatura reaccional varia preferencialmente entre 30 e 100°C, por exemplo entre 40 e 60°C.

Se o anião XII for formado pela acção de um hidreto de sódio, MM+ é o catião Na+. 22

Sem isolamento do anião intermediário XII, a cetona XI é adicionada ao meio reaccional, numa razão molar de cetona XI para o composto XII preferencialmente de entre 1 e 1,5 ou mais geralmente entre 1 e 3. A adição é preferencialmente realizada a baixa temperatura, por exemplo entre -10°C e +20°C. A temperatura é seguidamente ajustada entre 15 e 40°C. 0 composto da fórmula II em que A representa -CHO pode ser preparado pela acção de um agente oxidante, tal como óxido de selénio no composto correspondente da fórmula XIV:

0R·

XIV em que i, R3 e R2 são como definido acima para a fórmula I. A reacção é realizada vantajosamente numa mistura de éter e água, sendo o éter um dos éteres cíclicos ou lineares definidos acima. Uma mistura preferida é a mistura de dioxano e água. A quantidade de óxido de selénio varia preferencialmente entre 1 e 3 equivalentes e preferencialmente entre 1 e 1,5 equivalentes. A temperatura da reacção é, por exemplo, entre 30 e 110°C e ainda melhor entre 50 e 90°C. A invenção também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efectiva de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 como definido acima em 23 combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Estas composições podem ser administradas oralmente na forma de comprimidos, cápsulas em gel ou grânulos com libertação imediata ou libertação controlada, intravenosamente na forma de uma solução injectável, transdermicamente na forma de um dispositivo transdérmico adesivo, ou localmente na forma de uma solução, creme ou gel.

Uma composição sólida para administração oral é preparada através da adição ao princípio activo de um enchimento e, quando adequado, um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante, um colorante ou um intensificador de aroma, e através da formação da mistura num comprimido, num comprimido revestido, num grânulo, num pó ou numa cápsula.

Exemplos de enchimentos incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de silício, e exemplos de ligantes incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, acácia, goma tragacanta, gelatina, goma-laca , hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica e óleos de plantas endurecidos. 0 colorante poderá ser qualquer um daqueles permitidos para serem utilizados em medicamentos. Exemplos de intensificadores de aroma incluem cacau em pó, mentol na forma de planta, pó aromático, mentol na forma de óleo, pó de borneol e canela. Obviamente, o comprimido ou o grânulo poderão ser adequadamente revestidos com açúcar, gelatina ou os semelhantes. 24

Uma forma injectável compreendendo o composto da presente invenção como o princípio activo é preparada, quando adequado, através da mistura do referido composto com um regulador de pH, um agente tampão, um agente de suspensão, um solubilizante, um estabilizante, um agente isotónico e/ou um agente conservante, e por conversão da mistura numa forma injecção para intravenosa, subcutânea ou intramuscular, de acordo com um processo padrão. Quando adequado, a forma injectável obtida poderá ser liofilizada através de um processo padrão.

Exemplos de agentes de suspensão incluem metilcelulose, poli-sorbato 80, hidroxietilcelulose, acácia, goma tragacanta em pó, carboximetilcelulose de sódio e monolaureato de sorbitano polietoxilado.

Exemplos de solubilizantes incluem óleo de rícino solidificado com polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitano polietoxilado e o ácido gordo do éster etílico de óleo de rícino.

Em adição, o estabilizante compreende sulfito de sódio, meta-sulfito e éter de sódio, enquanto que o agente conservante compreende p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenilo [sic], cresol e clorocresol. A invenção é também dirigida para a utilização de um princípio activo escolhido a partir de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento pretendido para a prevenção de ou o tratamento de dislipidemia, aterosclerose e diabetes. 25

Os compostos da invenção são preferencialmente administrados a doses variando desde cerca de 0,1 até 100 mg e em particular entre 1 e 10 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária está preferencialmente entre 0,001 e 10 mg por kg de peso corporal.

No entanto, no caso de cada paciente, a dose efectiva depende de vários factores, tais como a eficácia do composto especifico administrado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde e do sexo do paciente, da dieta seguida, da via de administração, do regime de dosagem seguido, da taxa de excreção do princípio activo, de possíveis combinações farmacêuticas e da gravidade da patologia particular a ser tratada.

Os compostos da invenção são vantajosamente administrados oralmente. A medida da activação de PPAR foi realizada de acordo com a técnica descrita por Lehmann et al. (1995, J. Biol. Chem. 270: 12953-12956) .

As células CV-1 (células de rim de macaco) são co-transfectadas com um vector de expressão para as proteínas quiméricas PPARa-Gal4 ou PPARy-Gal4 e com um plasmideo "relatador" que permite a expressão do gene luciferase colocado sob o controlo de um promotor contendo elementos de resposta a Gal4.

As células são inoculadas em microplacas de 96-poços e co-transfectadas utilizando um reagente comercial com o plasmideo relator (pG5-tk-pGL3) e o vector de expressão para a proteína quimérica (PPARa-Gal4 ou PPARy-Gal4) . Após 26 incubação durante 4 horas, é adicionado o meio de cultura inteiro (compreendendo 10% de soro bovino fetal) aos poços. Após 24 horas, o meio é removido e substituído por meio inteiro compreendendo os produtos de teste (50 μΜ final).

Os produtos são deixados em contacto com as células durante 18 horas. As células são em seguida sujeitas a lise e a actividade para luciferase é medida utilizando um luminómetro. Pode em seguida ser calculado um factor de activação da PPAR através da activação da expressão do gene relator induzido pelo produto (relativamente às células de controlo que não receberam qualquer produto).

Em termos de exemplo, o 6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo a uma concentração de 50 μΜ, activa a proteína quimérica PPARy-Gal-4 por um factor de cinco, e a proteína quimérica PPARa-Gal4 por um factor de sete. Na ausência da região de ligação para a PPARa ou de liagando γ (vector expressando Gal4 sozinho), a actividade para luciferase medida na presença deste produto é zero.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção de um modo não limitativo.

Nos dados de ressonância magnética nuclear protónica (NMR), foram utilizadas as seguintes abreviações: s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para quarteto, o para octeto e m para multipleto complexo. Os desvios químicos δ são expressos em ppm; m.p. representa o ponto de fusão e b.p. representa o ponto de ebulição. EXEMPLOS Exemplo 1 27

Passo a): 1-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)etanona

Uma mistura de 10 g (0,06 mol) 2'-hidroxi-5 metoxiacetofenona, 2,6 g (0,066 mol) de hidreto de sódio a 60% e 150 mL de dimetilformamida é aquecida durante uma hora a 80°C. São adicionados 7,2 mL (0,066 mol) de 1-bromo-2-metilpropano gota a gota. A mistura é aquecida durante dez horas a 80°C e é seguidamente colocada em gelo-água e extraida com éter. A solução etérea é lavada com uma solução de hidróxido de sódio normal. A fase orgânica seca (Na2S04) é evaporada sob pressão reduzida (8,2 g; 62%).

Passo b): 2-bromo-l-(2-isobutox±-5-metoxifenil))etanona São adicionados gota a gota 2,1 mL (0, 045 mol) de bromo a uma solução de 10 g (0,045 mol) de 1-(2-isobutoxi-5-metoxifenil))etanona em 100 mL de tetracloreto de carbono ao refluxo. O aquecimento é continuado durante uma hora ao ponto de refluxo do tetracloreto de carbono. Após lavagem com água e secagem da fase orgânica (Na2S04), o solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida (15 g). O resíduo é purificado por cromatografia flash (70/30 heptano/diclorometano) (11,7 g de sólido amarelo recristalizado a partir de éter diisopropílico; 73%).

Passo c): [2-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-2-oxoetil] fosfonato de etilo

Uma mistura de 8 g (0, 0266 mol) de 2-bromo-l-(2-isobutoxi-5-metoxifenil))etanona e 4,6 mL (0, 0266 mol) de fosfato de trietilo é aquecida a 140°C. Após arrefecimento, o produto é purificado por cromatografia flash (40/60 heptano/acetato de etilo) (3,2 g; 34%).

Passo d): 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dien-oato de etilo 28 3 g (8,4 mmol) de [2-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-2-oxoetil]-fosfonato de etilo dissolvido em 20 mL de tetrahidrofurano são adicionados gota a gota a uma suspensão de 1,41 g (12,6 mmol) de terc-butóxido de potássio em 30 mL de tetrahidrofurano, aquecida a 50°C. O aquecimento é continuado durante 20 minutos a 50°C, a mistura é seguidamente arrefecida até 0°C e são adicionados gota a gota 1,8 g (12,6 mmol) de 3-metil-4-oxocrotonato de etilo dissolvido em 20 mL de tetrahidrofurano. A mistura reaccional é seguidamente agitada durante 72 horas a 25°C. É adicionada água e a mistura resultante é extraída com éter. Após secagem (Na2SC>4), o solvente é removido por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia flash (diclorometano) (2,58 g de óleo amarelo; 89%). ΧΗ RMN (CDC13) : 0,99 (6H, d, J=6,78 Hz); 1,30 (3H, t, J= 7,16 Hz); 2,06 (1H, m); 2,32 (3H, m); 3,74 (2H, d, J=6,41 Hz); 3,79 (3H, s); 4,20 (2H, q, J=7,16 Hz); 6,09 (1H, m); 6,88 (1H, m); 7,01 (1H, m); 7,18 (1H, m); 7,28 (2H, m).

Exemplo 2 Ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2, 4-dienóico 1 g (2,9 mmol) de 6-(2-isobutoxi-5-fenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-enoato de etilo, 30 mL de etanol, 0,24 g de hidróxido de potássio e 10 mL de água são misturados juntamente e sujeitos a refluxo durante três horas. Após remoção por evaporação dos solventes, o resíduo é deitado em água, acidificado com solução de ácido clorídrico normal e extraído com éter. A fase orgânica é seca (Na2S04), o solvente é removido por evaporação e o produto pastoso obtido é recristalizado (10/6 hexano/acetato de etilo) (0,3 g de óleo amarelo; 33%) . XH RMN (CDCI3) : 0,99 (6H, d, J=6,78 Hz); 2,06 (1H, m); 2,35 (3H, m); 3,75 (2H, d, J=6,78 Hz); 3,79 (3H, s); 6,13 (1H, 29 m) ; 6,89 (1H, m) ; 7,02 (1H, m) ; 7,19 (1H, m) ; 7,22-7,41 (2H, m) . N.B.: não foi observado H ácido.

Exemplo 3

Passo a): (2,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetaldeído

Uma mistura de 3,66 g (33 mmol) de dióxido < de selénio, 1 mL de água e 25 mL de dioxano é aquecida a 60 °C. São adicionados 5,4 g (30 mmol) de 2', 5'-dimetoxiacetofenona e a mistura é sujeita a refluxo durante 16 horas. Os solventes são removidos por evaporação (óleo de cor alaranjada; 6 g) e o produto obtido é purificado por cromatografia flash (diclorometano) (3,1 g de óleo amarelo; 53 %) .

Passo b): (E)-3-fenilbut-2-enoato de etilo

Uma mistura de 10 g (0,25 mol) de hidreto de sódio e tetrahidrofurano é aquecida até 50°C, seguida pela adição gota a gota durante 30 minutos de uma solução de 48 mL (0,19 mol) de dietilfosfonoacetato de etilo em 80 mL de tetrahidrofurano. É adicionada gota a gota uma solução de 28,4 g (0,24 mol) de acetofenona em 60 mL de tetrahidrofurano a 0°C e a mistura é agitada durante 16 horas a 25°C. São adicionados 250 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio a 0°C e a mistura resultante é extraída com éter. A fase orgânica é seca (Na2S04) e os solventes são removidos por evaporação sob pressão reduzida. Os 46,6 g do produto obtido são purificados por cromatografia flash (90/10 ciclohexano/éter diisopropílico) (29 g; 63%).

Passo c): (E)-4-bromo-3-fenilbut-2-enoato de etilo

Uma mistura de 14 g (74 mmol) de (E)-3-fenilbut-2-enoato de etilo, 0,47 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) e 330 mL 30 de tetracloreto de carbono é aquecida até 75°C. São adicionados 19,8 g (111 mmol) de N-bromossuccinimida em várias porções a esta temperatura. A mistura é seguidamente sujeita a refluxo durante cinco horas. O material insolúvel é removido por filtração a 25°C. O filtrado é lavado com água e seco sobre Na2SC>4; os solventes são removidos por evaporação (óleo de cor alaranjada: 19,7 g; 99%).

Passo d): (E)-4-(dietoxifosforil)-3-fenilbut-2-enoato de etilo

Uma mistura de 14,6 g (0,054 mol) de (E)-4-bromo-3-fenilbut-2-enoato de etilo, 9,6 g (0,058 mol) de trietilfosfina e 200 mL de dioxano é aquecida até 100°C durante 11 horas. É adicionada água e a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada por repouso e seca sobre Na2S04. Os solventes são removidos por evaporação (óleo de cor alaranjada; 19,5 g) e o produto é purificado por cromatografia flash (acetato de etilo) (13,7 g; 78%).

Passo e): (2Z, 4E)-6-(2, 5-diinetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2, 4-dienoato de etilo 1,32 g (11,8 mmol) de terc-butóxido de potássio e 30 mL de tetrahidrofurano são misturados juntos a 25°C. É adicionada seguidamente gota a gota uma solução de 3,85 g (11,8 mmol) de (E) -4-(dietoxifosforil)-3-fenilbut-2-enoato de etilo em 30 mL de tetrahidrofurano. É adicionada gota a gota uma solução de 3 g (15,4 mmol) de (2,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetaldeído dissolvido em 30 mL de tetrahidrofurano, a 25°C. A mistura é agitada durante 16 horas a 25°C. É colocada em água e extraída com éter. A fase orgânica é seca (Na2S04) e os solventes são removidos por evaporação sob pressão reduzida. Os 4 g do produto obtido são 31 purificados por cromatografia flash (80/20 heptano/acetato de etilo) (óleo amarelo: 0,46 g).

Passo f): ácido (2Z, 4E)-6-(2, 5-dimetoxifenil)-6-oxo-3- fenilhexa-2,4-dienóico São misturados conjuntamente 0,45 g (1,22 mmol) de (2Z, 4E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoato de etilo, 20 mL de etanol, 0,206 g (2,44 mmol) de bicarbonato de sódio e 20 ml de água e sujeitos a refluxo durante três horas. Após remoção dos solventes por evaporação, o resíduo é colocado em água, acidificado com uma solução de ácido clorídrico normal e extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca (Na2S04), o solvente é removido por evaporação e o produto pastoso é purificado por cromatografia flash (20/80 heptano/acetato de etilo) (sólido amarelo; éter diisopropílico; p.f.: 165°C; 170 mg) e recristalizado (10/6 hexano/acetato de etilo) (0,3 g de sólido amarelo; 22%). XH RMN-CHC13-Ô(ppm) : (98 765-98792) EXEMPLOS 4 a 9

Utilizando um procedimento semelhante a um daqueles ilustrados acima, foram preparados os compostos na tabela abaixo:

32

Exem plo N° RJ i R" z R1 R RMN 4 5-OCH3 1 -ch3 0 -ch3 -H (CDCI3) 2,38 (3H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,12 (1H, m); 6,93 (1 H, m); 7,05 (1H, m); 7,15-7,30 (3H, m) N.B.: não foi observado H ácido. 5 5-Et 1 -ch3 0 -ch3 -Et (CDC13); 1,21 (3H, m); 1,29 (3H, m) ; 2,34 (3H, m); 2,61 (2H, m); 3,86 (3H, s); 4,19 (2H, m); 6,07 (1H, m); 6,90 (1H, m); 7,15-7,22 (2H, m); 7,27-7,48 (2H, m) . 6 5-Et 1 -ch3 0 -ch3 -H (DMSO-dJ : 1,15 (3H, m); 2,24 (3H, m) ; 2,57 (2H, m); 3,83 (3H, s); 6,20 (1H, m); 7,03-7,19 (3H, m); 7,33 (1 H, m); 7,39 (1H, m); 12,51 (1H, s largo). 7 5-Cl 1 -ch3 0 -ch3 -Et (CDCI3) : 1,29 (3H, m); 2,33 (3H, m) ; 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, m) ; 6,08 (1H, m); 6,92 (1H, m); 7,03-7,26 (2H, m); 7,41 (1H, m); 7,56( 1H, m) . 8 5-C1 1 -ch3 0 -ch3 -H (DMSO-d6): 2,23 (3H, m); 3,86 (3H, s); 6,23 (1H, m); 7,07 (1H, m); 7,14-7,27 (2H, m); 7,48 (1H, m) ; 7,59 (1H, m) ; 12,58 (1H, s largo). 9 5-OCH3 1 -ch3 0 -c6h5 -H (CDCI3) : 3,76 (3H, s); 3,80 (3H, s); 6,16-6,35 (2H, m); 6,85 (1H, m); 7,04 (1H, m); 7,21-7,35 (3H, m) ; 7,49 (4H, m) . N.B.: não foi observado H ácido. 10 5-OCH3 1 -ch3 0 -ch3 -Et (CDCI3) : 1,16-1,40 (3H, m) ; 1,55 (3 H, s); 3,79 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,09-4,29 (2H, m); 6,08 (1H, s); 6,87-6,97 (1H, m); 6,98-7,09 (1H, m); 7,11-7,34 (3H, m). 11 5-OCH3 1 -ch2 C6H5 0 -ch3 -Et (CDCI3) : 1,22-1, 42 (3H, m) ; 2,0 (3H, s); 3,82 (3H, s); 4,13-4,28 (2 H, m); 5,08 (2 H, s); 6,05 (1H, s); 6,97-7,12 (2H, m); 7,22-7,47 (8H, m). 12 5-OCH3 1 -ch3 0 -ch2- ch2- ch3 -Et (CDCI3) : 0,88-1,10 (3H, m); 1,17-1,40 (3H, m); 1, 45-1, 70 (2H, m) ; 2,68-2,92 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,06-4,28 (2H, m); 6,05 (1H, s); 6,80-7,35 (5H, m). 13 5-OCH3 1 -ch3 0 -ch2- ch2- ch3 -H (DMSO-d6) : 0, 79-1, 04 (3H, m) ; 1,35-1,61 (2H, m); 2,62-2,86 (2H, m); 3,73 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,18 (1H, s); 6,92-7,26 (5H, m); 12,54 (1H, s largo). 14 5-OCH3 1 -H 0 -ch3 -H (CDCI3): 1,57 (1H, s largo); 2,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,21 (1H, s); 6,93-7,02 (1H, m); 7,09-7,30 (2H, m) ; 7, 30-7, 56 (2H, m) ; 12,10 (1H, s).

Lisboa, 10 de Novembro de 2010

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto escolhido a partir dos seguintes compostos: ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa- 2.4- dienóico; (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2, 4-dienoato de etilo; ácido (ErE)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa -2,4-dienóico; (E, E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; ácido(E, E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa -2,4-dienóico; ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa- 2.4- dienóico; (ErE)-6-(2, 5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; (E,E)~6-(2-benziloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dieonato de etilo; (E,E)~6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2, 4-dieonato de etilo; ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa- 2.4- dienóico; ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-ΟΧΟ-3-metilhexa-2,4-dienóico; 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2, 4-dienoato de etilo; e ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa- 2.4- dienóico.

2. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de acordo com a Reivindicação 1, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 2

3. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica que pode ser utilizada para o tratamento e a prevenção de dislipidemia, aterosclerose e diabetes. Lisboa, 10 de Novembro de 2010