CN1688534A - 可用于治疗和预防糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化的新的取代的芳基己二烯酸及其酯、包含它们的药物组合物和制备它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、制备它们的方法和包含它们的药物组合物，其可特别用于治疗和预防血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病。

Description

可用于治疗和预防糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化的新的取代的芳基己 二烯酸及其酯、包含它们的药物组合物和制备它们的方法
本发明涉及可用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的芳基己二烯酸衍生物、包含它们的药物组合物和制备这些化合物的方法。
本发明还涉及这些化合物在制备用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
在大多数国家，心血管疾病仍然是主要的疾病之一并是主要的死亡原因。约三分之一的男性在60岁前患重要的心血管疾病，而女性显示具有较低的患病风险(比例1∶10)。随着年龄增长(65岁后，女性对心血管疾病的易感性与男性等同)，该疾病的比例更为增加。血管疾病如冠心病、中风、再狭窄和外周血管疾病仍然是全世界范围内死亡和残疾的主要原因。
然而，饮食和生活方式可加速心血管疾病的发生，导致血脂异常的遗传性倾向是心血管事件和死亡的主要因素。
动脉粥样硬化的发生似乎主要与血脂异常相关联，血脂异常意即血浆中脂蛋白水平异常。该功能障碍在冠心病、糖尿病和肥胖症中特别明显。
用于解释动脉粥样硬化发生的原理主要集中于胆固醇代谢和甘油三酯代谢。
但是，由于Randle等人(Lancet，1963，785-789)的研究，一种新的原理已经提出，即葡萄糖-脂肪酸循环或Randle循环，该原理描述了就甘油三酯和胆固醇而言的脂质代谢和葡萄糖氧化之间的平衡的调节。根据该原理，本发明人已经开发了一种新的方案，其目的在于发现同时作用于脂质代谢和葡萄糖代谢的新的化合物。
贝特类药物是熟知的治疗药，其作用机理是通过“过氧化物酶体增殖子活化受体”。这些受体是肝脏中脂质代谢的主要调节剂(PPARα同工型)。
近10年来，噻唑烷二酮类药物已经被述为人和动物的强降血糖药。已报道，噻唑烷二酮类药物是PPARs的另一种同工型PPARγ的强选择性激活剂(Lehmann等人，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本发明人已经发现了一类新的化合物，其为PPARα和PPARγ同工型的强激活剂。由于具有该活性，这些化合物具有显著的降血脂和降血糖作用。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；被任选取代的芳族碳环基团取代的饱和脂族烃基基团；或被饱和和/或芳族杂环基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3彼此独立地代表任选被卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；硝基；氰基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺酰基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基磺酰基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；(C6-C10)芳氧基羰基；(C6-C10)-芳基羰基氨基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基氨基；二-(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；或其中环烷基任选被一个或多个基团G°取代的(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基；G°选自卤素；任选卤代的烷氧基或任选卤代的烷基；
R代表氢原子；饱和脂族烃基基团；任选被一个或两个饱和脂族烃基基团取代的氨基；或任选取代的芳族碳环基团；
Z代表O；CHR4，其中R4具有以上对于R给出的任何含义；
i代表整数0、1、2、3或4。
根据本发明，术语“卤素原子”意指氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
术语“脂族烃基基团”意指具有直链或支链、优选含有1至14个碳原子、优选1至10个且仍然更优选1至6个碳原子、例如1至4个碳原子的烃基基团。
饱和烃基脂族基团的实例为烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基-丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
卤代饱和烃基脂族基团的实例为卤代烷基，如CF3、-CF2-CF3、-CCl3或-CCl2-CCl3型的全卤代烷基。
在本发明的上下文中，表述“饱和和/或芳族环状(碳环或杂环)基团”意指同一基团可包含饱和部分和/或芳族部分。
碳环和杂环基团包括单环和多环基团，这些基团优选表示单-、双-或三环基团。对于多环基团而言，应该理解这些基团由成对稠合的单环组成(例如单边稠合或架环稠合)，即含有至少两个共用碳原子。每个单环优选为3-至8-元且更优选为5-至7-元。
杂环基团包含通常选自O、N和S的杂原子，包含S和N时任选呈氧化形式。
构成杂环的每个单环优选包含1至4个杂原子且更优选1至3个杂原子。
芳族单环杂环基团的实例有5-至7-元单环杂芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
不饱和单环杂环基团的实例有以上所提及芳族单环杂环的不饱和衍生物。
饱和5-至7-元单环杂环的实例特别是四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂环庚三烯和氮杂。
其中每个单环是5-至7-元的芳族双环杂环基团的实例有中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
这些基团的饱和衍生物为饱和双环杂环基团的实例。
芳族三环杂环基团的实例为那些由5-至7元单环组成的芳族三环杂环基团，如吖啶或咔唑。这些基团的饱和衍生物是饱和三环杂环基团的实例。
芳族碳环基团优选为(C8-C18)芳族碳环基团。
在这些基团中，可特别提及苯基、萘基、蒽基和菲基。
可提及的被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团的实例为任选取代的苄基。
饱和碳环基团特别是环烷基、优选(C3-C18)环烷基且更优选(C3-C10)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基。
芳族和/或饱和碳环核的实例为以下基团：
饱和和/或芳族杂环核的实例为以下基团：
其中P°代表O、S或SO2且M代表N或C。优选地，在B1中，P°代表O或S；在B2中，P°代表SO2或O且M代表C或N；在B3中，P°代表O；在B4中，P°代表O；在B5中，P°代表O；在B6中，P°代表O；在B7中，P°代表S。
如果M或P°代表N，则该原子优选被氢原子或被烷基或烷基羰基取代。
如果任选卤代的饱和脂族烃基基团被一个或多个氧或硫原子间隔，意即该烃基链的一个或多个碳原子被一个或多个氧或硫原子代替，应该理解：两个杂原子在链中互不相连。
R1优选代表烷基或芳基，例如(C1-C6)烷基如甲基，或(C6-C10)芳基如苯基。
Z的优选含义是O。
优选地，i是1且位于苯核5位上的R3代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素原子。
优选地，R2代表(C1-C6)烷基或苄基。
脂族烃基基团、碳环基团或杂环基团上的取代基为例如卤素原子；氰基；羟基；硝基；任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被(C6-C10)芳基磺酰基取代的(C6-C10)烷硫基，其中芳基任选被一个或多个基团G取代；其中芳基任选被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳氧基；其中芳基任选被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺酰基；其中芳基任选被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳基磺酰基；
包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G和/或(C1-C10)-烷基羰基取代的5-至7-元杂芳基；(C1-C10)烷氧基羰基；其中芳基被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳氧基羰基；(C1-G10)烷基羰基氨基；二(C1-C10)-烷基氨基；(C2-C4)亚烷基二氧基；任选被氧代取代的(C3-C5)亚烷基；其中芳基任选被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任选被一个或多个基团G取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基、优选(C1-C6)烷基羰基；(C3-C8)-环烷基(C1-C8)烷基，其中环烷基本身被(C6-C10)-芳基磺酰基氨基取代，其中芳基任选被卤代；
其中G选自卤素；羟基；任选卤代的(C1-C14)-烷氧基、优选任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选卤代的(C1-C14)烷基、优选任选卤代的(C1-C10)烷基；硝基；氰基；二-(C1-C14)烷基氨基、优选二(C1-C10)烷基氨基；任选被卤代和/或任选被(C1-C14)烷基取代的(C6-C10)芳基。
卤代饱和脂族烃基基团(或卤代烷基)的实例为全卤代基团，如三氟甲基或2，2，3，3，3-五氟乙基。
类似地，卤代烷氧基的实例为全卤代基团，如三氟甲氧基。
含有碱性功能基的本发明式I化合物的盐可通过加入酸、例如通过使式I化合物与等当量的酸在惰性溶剂如乙醇中反应、随后蒸发而获得。特别适合的酸包括可生成生理可接受的盐的有机酸或无机酸。
可提及的无机酸包括硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸，以及氨基磺酸。
可提及的适合的有机酸包括单元或多元脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单和二磺酸和十二烷基硫酸。
与生理上不可接受的酸形成的盐为例如苦味酸盐，其可在本发明中用于分离和/或纯化式I化合物。
含有至少一个酸性功能基的式I化合物可通过与生理上可接受的有机碱例如乙醇胺反应而转化为其相应的盐。
通过与碱如氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸盐反应，也可将它们转化为相应的金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐或转化为铵盐。
本发明化合物的第一优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)-烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第二优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选被卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第三优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选被卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第四优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选卤代的脂族烃基基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第五优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；
R2代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第六优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第七优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第八优选亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明优选化合物的第九亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1如以上概括所定义；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物，突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明优选化合物的第十亚组由以下式I化合物组成，其中：
R1如以上概括所定义；
R2代表任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；或被任选取代的芳族基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3如以上概括所定义，或更优选基团R3彼此独立地代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，更加特别优选的是其中基团R3独立地代表以下基团的那些化合物：任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；卤素原子；任选被一个或多个基团G°取代的苯基；任选取代的杂芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
优选地，在这些化合物中，R1代表任选取代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第十一亚组由以下式I化合物以及其可药用盐组成，其中：
R代表H或(C1-C10)烷基；
R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；或任选取代的(C6-C10)芳基；
R2代表任选卤代的(C1-C10)烷基；或苄基；
R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基；或卤素原子；
Z代表O或CHR4，其中R4是H或(C1-C10)烷基。
在这些化合物中，特别突出的是其中R2代表任选卤代的C1-C10烷基的化合物。突出的化合物还有其中R2代表苄基的化合物。
本发明化合物的第十二亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)烷氧基。
本发明化合物的第十三亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；或卤素原子。
本发明化合物的第十四亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷氧基；或卤素原子。
本发明化合物的第十五亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基。
本发明化合物的第十六亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷氧基。
本发明化合物的第十七亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表卤素原子。
本发明化合物的第十八亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；或任选卤代的(C1-C10)烷氧基。
本发明化合物的第十九亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；或卤素原子。
本发明化合物的第二十亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基； R3代表任选卤代的(C1-C10)烷氧基；或卤素原子。
本发明化合物的第二十一亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基。
本发明化合物的第二十二亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷氧基。
本发明化合物的第二十三亚组由以下式I化合物组成，其中R1代表任选取代的(C6-C10)芳基；R3代表卤素原子。
优选的本发明化合物家族是衍生自前述亚组的亚组，但其中满足一项或多项以下条件：
i)R3不代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；
ii)R3不代表烷基；
iii)R3不代表烷氧基；
iv)R3不代表硫代烷氧基；
v)R3不代表任选卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；
vi)R3不代表硝基；
vii)R3不代表氰基；
viii)R3不代表任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳氧基；
ix)R3不代表任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳硫基；
x)R3不代表(C1-C10)烷基磺酰基；
xi)R3不代表其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基磺酰基；
xii)R3不代表包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团G°取代的5-至7-元杂芳基；
xiii)R3不代表(C6-C10)芳氧基羰基；
xiv)R3不代表(C6-C10)芳基羰基氨基；
xv)R3不代表(C1-C10)烷氧基羰基；
xvi)R3不代表(C1-C10)烷基羰基氨基；
xvii)R3不代表二(C1-C10)烷基氨基；
xviii)R3不代表其中芳基任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；
xix)R3不代表任选被一个或多个基团G°取代的(C6-C10)芳基；
xx)R3不代表(C1-C10)烷基羰基；或
xxi)R3不代表其中环烷基任选被一个或多个基团G°取代的(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基。
本发明更具体涉及所有以上所列亚组。
这些亚组可分为三个亚组：
-通过Z＝O所定义的第一亚组；
-通过Z＝CH2所定义的第二亚组；和
-通过CHR4所定义的第三亚组，其中R4代表任选卤代的烷基、优选(C1-C6)烷基。
在更为特别的优选方式中，可提及以下化合物：
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-苄氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；和
-6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸。
本发明的化合物可通过实施以下方法制备，该方法包括：
使式II化合物
Figure A0382365300211
其中i、R3、R2和Z如以上对于式I所定义，
与式III化合物反应，
Figure A0382365300212
 其中R1和R如以上对于式I所定义，不同的是R不代表氢原子且A或B之一代表-CHO，另一个代表
Figure A0382365300213
其中L1和L2为(C1-C6)烷基且M+代表单价阳离子。
根据本发明的一项优选实施方案，用作试剂II或III且携带功能基-CH-P(O)(OL1)(OL2)，M+的盐由相应的携带功能基-CH2-P(O)(OL1)(OL2)的化合物原位制备。
其中盐是式II化合物的情形与其中盐是式III化合物的情形之间存在差异。
如果盐是式II化合物，其可通过碱作用于相应的式IIa化合物而制备，
其中i、R3、R2和Z如以上对于式II所定义，且A代表-CH2-P(O)(OL1)(OL2)，其中L1和L2为(C1-C6)烷基。
所用的碱可以是无机碱或有机碱，优选使用强无机碱如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3。
通常使用相对于式IIa化合物的量过量的碱。通常，所使用的碱与式IIa化合物的摩尔比为1至5、优选1至4、例如1.2至3。
反应优选在极性非质子溶剂如直链或环状醚中进行。溶剂的实例为二乙醚、二叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、二异丙基醚、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚。
反应通常在20至110℃的温度下进行，温度取决于-P(O)(OL1)(OL2)的α碳所携带质子的酸度。
由此获得所需的其中A代表-CH-P(O)(OL1)(OL2)，M+的式II化合物。
根据本发明的一项优选实施方案，该化合物不经分离，通过向反应介质中加入其中B代表-CHO的式III化合物而继续反应。
所加入式III化合物的量理论上是化学计算量。但是，在稍微过量的式III化合物存在下进行该反应是可取的。因此，式III化合物与式II化合物的摩尔比通常为1至5、例如1至3、优选1.2至1.5。
因此，化合物II和化合物III的反应在如上所定义的醚溶剂中进行。
反应温度通常为10至30℃、例如15至30℃。
但是，在开始加入时，需要反应介质的温度低至-10至20℃。
如果盐是式III化合物，其可通过碱作用于相应的式IIIa化合物而制备，
其中R和R1如以上对于式III所定义，且B代表-CH2-P(O)(OL1)(OL2)，其中L1和L2为(C1-C6)烷基。
反应条件基本上与以上对于由式IIa化合物生成化合物II所建议的那些条件相同。
应该注意：对于式IIIa化合物而言，化学计算量的碱足以形成化合物III。
类似地，由于式IIIa化合物的高反应性，可在室温即15至30℃的温度下获得阴离子III。
其中R代表H的式I化合物可简单地由其中R代表饱和脂族烃基基团的相应的式I化合物通过使用碱如以上提及的无机碱之一进行皂化作用而获得，且可按照常规方式进行。
优选碳酸氢钠和碳酸氢钾和氢氧化钠和氢氧化钾。
皂化反应可在50至120℃、例如60至100℃的温度下、在水性醇如低级烷醇和水的混合物中进行。
可提及的低级烷醇的实例包括乙醇、甲醇和丙醇。
通常使用相对于所用式I酯的量大量过量的碱。
例如，碱与式I的酯的摩尔比为1至5、优选1至3。
式IIa化合物可如下制备：
使式IV的亚磷酸酯
Figure A0382365300231
其中T1、T2和T3独立地为饱和脂族烃基如(C1-C6)烷基，与式V化合物反应，
其中R3、i、Z和R2如以上对于式I所定义且Hal代表卤素原子、更优选溴。
优选使用化学计算量的化合物IV和V。反应优选在70至200℃、例如90至160℃、更优选110至150℃的温度下进行。
该反应可于无溶剂存在下进行。
如果Hal是溴原子，式V化合物可通过溴作用于式VI化合物而制备，
其中R3、i和R2如以上对于式I所定义。
所使用的溴的摩尔量相对于存在的化合物VI的量有利地为1至1.2当量。化学计算量通常是足够的。
反应溶剂有利地为极性非质子溶剂，如卤代脂族烃或卤代芳族烃。溶剂的优选实例为氯仿。但是，也可选择其他溶剂如氯苯、四氯化碳或二氯甲烷。
反应温度通常为20至120℃、例如40至110℃。
式VI化合物自身可容易地由式VII化合物通过与烷基化剂作用而制备，
其中i和R3如上所定义。
可提及的烷基化剂为式VIII的卤化物
Hal-R2    VIII
其中Hal为卤素原子且R2如以上对于式I所定义。
该烷基化反应优选在氢化物如氢化钠存在下进行。
溶剂通常为高极性非质子溶剂、例如酰胺，如乙酰胺或二甲基甲酰胺。
氢化物与式VII化合物的摩尔比为1至1.5且优选为1至1.2。
该烷基化反应通常在15至130℃、优选20至80℃的温度下进行。
式IIIa化合物可容易地由相应的式IX化合物通过与式X的亚磷酸酯作用而制备，
其中R1和R如以上对于式IIIa所定义且Hal代表卤素原子，
其中P1、P2和P3为C1-C6烷基。
优选地，式IX化合物与式X化合物的摩尔比为1至1.2、优选1至1.1。
反应有利地在以上所定义的直链或环状醚溶剂中进行。优选选择环状醚如四氢呋喃或二噁烷。
反应温度保持在例如80至140℃、例如90至120℃。
如果Hal为Br，则式IX化合物可通过使N-溴代琥珀酰亚胺与相应的式XV化合物反应而获得，
其中R1和R如以上对于式I所定义。
该反应为自由基反应，因此需要向反应介质中加入自由基反应引发剂，例如偶氮化合物如偶氮二异丁腈或2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)或过氧化物如过氧化叔丁基。
反应优选在四氯化碳中进行。
引发剂的量为催化量。
N-溴代琥珀酰亚胺与式XV化合物的摩尔比优选为1至5、例如1至3。
反应温度有利地为40至130℃、例如60至80℃。
引发剂的用量为催化量。
作为一种变通方式，式IX化合物可如下获得：
使式XI化合物
Figure A0382365300261
其中R1如上所定义，
与式XII化合物反应，
Figure A0382365300262
其中R如以上对于式IX所定义，L3和L4独立地代表(C1-C6)烷基，且MM+代表单价阳离子。
式XII化合物通过氢化物如氢化钠作用于相应的式XIII化合物而获得，
Figure A0382365300263
其中R、L3和L4如上所定义。
氢化钠的用量通常为1至5当量、例如1至3当量。
形成阴离子的反应通常在溶剂如直链或环状醚中进行。
例如，优选二噁烷和四氢呋喃。
反应温度优选为30至100℃、例如40至60℃。
如果阴离子XII通过氢化钠的作用形成，则MM+为Na+阳离子。
根据本发明的一项优选实施方案，中间体阴离子XII不经分离，将酮XI加入反应介质，酮XI与化合物XII的摩尔比优选为1至1.5或更通常为1至3。
加入优选在低温、例如-10℃至+20℃下进行。然后将温度调至15至40℃。
其中A代表-CHO的式II化合物可通过氧化剂如氧化硒作用于相应的式XIV化合物而制备，
Figure A0382365300271
其中i、R3和R2如以上对于式I所定义。
反应有利地在醚和水的混合物中进行，醚为以上所定义环状或直链醚之一。优选的混合物为二噁烷和水的混合物。
氧化硒的量优选为1至3当量、优选1至1.5当量。
反应温度为例如30至110℃、优选50至90℃。
本发明还涉及包含药学有效量的以上所定义的式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
这些组合物可以以速释或缓释片剂、凝胶胶囊或颗粒形式口服施用、以注射用溶液形式静脉内施用、以粘附性透皮装置形式透皮施用或以溶液、乳膏或凝胶形式局部施用。
通过向活性成分加入填充剂以及适当时的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或增味剂并且通过将混合物制成片剂、包衣片、颗粒、粉末或胶囊而制备用于口服施用的固体组合物
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、晶态纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。着色剂可以是允许用于药物的任何着色剂。增味剂的实例包括可可粉、草药形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。显然，片剂或颗粒可适宜地用糖、明胶等包衣。
包含本发明化合物作为活性成分的注射用形式酌情按照常规方法通过将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、稳定剂和等张剂和/或防腐剂混合并将混合物转化为静脉内、皮下或肌肉内注射的形式。所得注射用形式可酌情通过标准方法冻干。
助悬剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉状西黄耆胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化的失水山梨糖醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚乙氧基化的失水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙基酯。
此外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基[sic]、甲酚和氯甲酚。
本发明还涉及选自以上所定义的式(I)化合物的活性成分在制备用于预防或治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的用途。
本发明的化合物优选以每剂量单位约0.1至100mg、特别是1至10mg的剂量施用。
日剂量优选为每公斤体重0.001至10mg
尽管如此，对于每个患者而言，有效剂量取决于各种因素如所施用具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况和性别、所采取的饮食、施用途径、所遵循的剂量方案、活性成分的排泄率、可能的联用药物和待治疗具体病症的严重性。
本发明的化合物优选口服施用。
根据Lehmann等人(1995，J.Biol.Chem.270：12953-12956)所述的技术对PPAR活化进行测量。
将CV-1细胞(猴肾细胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表达载体和允许荧光素酶基因表达的“报道”质粒共同转染，所述荧光素酶基因的表达受控于含有Gal4响应单元的启动子。
将细胞接种于96孔微量培养板并使用市售试剂、用报道质粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)的表达质粒共同转染。培养4小时后，将完全培养基(包含10％胎牛血清)加入孔中。24小时后，除去培养基并用包含供试产物(终浓度50μM)的完全培养基替换。
使产物与细胞接触18小时。然后将细胞溶解并使用发光剂测量荧光素酶活性。然后借助产物诱导的报道基因表达的活化可计算PPAR活化因子(相对于没有接受任何产物的对照细胞)。
例如，浓度为50μM的6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯将嵌合蛋白PPARγ-Gal-4激活5倍，将嵌合蛋白PPARα-Gal4激活7倍。在PPARα或γ配体的结合区(仅表达Gal4的载体)不存在时，在该产物存在下所测量的荧光素酶活性为零。
以下实施例以非限制方式阐述了本发明。
在质子核磁共振数据(NMR)中，使用了以下缩写：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，o表示八重峰，m表示复杂多重峰。化学位移δ以ppm表示；m.p.代表熔点，b.p.代表沸点。
实施例
实施例1
步骤a)：1-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮
将10g(0.06mol)2′-羟基-5′-甲氧基苯乙酮、2.6g(0.066mol)60％氢化钠和150ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃加热1小时。滴加7.2ml(0.066mol)1-溴-2-甲基丙烷。将该混合物在80℃加热10小时，然后倾至冰水中并用醚萃取。将醚溶液用氢氧化钠标准溶液(normal solution)洗涤。将经干燥(Na2SO4)的有机相在减压下蒸发(8.2g，62％)。
步骤b)：2-溴-1-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮
将2.1ml(0.045mol)溴滴加至10g(0.045mol)1-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮在100ml回流四氯化碳中的溶液中。在四氯化碳的回流点继续加热1小时。用水洗涤并将有机相干燥(Na2SO4)后，在减压下蒸出溶剂(15g)。将残余物通过快速色谱法(70/30庚烷/二氯甲烷)纯化(用二异丙基醚重结晶的11.7g黄色固体，73％)。
步骤c)：[2-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]膦酸乙酯
将8g(0.0266mol)2-溴-1-(2-异丁氧基-5-甲氧基-苯基)乙酮和4.6ml(0.0266mol)磷酸三乙酯的混合物在140℃加热。冷却后，将产物通过快速色谱法(40/60庚烷/乙酸乙酯)纯化(3.2g，34％)。
步骤d)：6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯
将溶于20ml四氢呋喃中的3g(8.4mmol)[2-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-膦酸乙酯滴加至1.41g(12.6mmol)叔丁醇钾在30ml四氢呋喃中的悬液中，加热至50℃。在50℃继续加热20分钟，然后将混合物冷却至0℃，滴加溶于20ml四氢呋喃中的1.8g(12.6mmol)3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯。然后将反应混合物在25℃搅拌72小时。加入水并将所得混合物用醚萃取。干燥(Na2SO4)后，蒸出溶剂并将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷)纯化(2.58g黄色油，89％)。1H NMR(CDCl3)：0.99(6H，d，J＝6.78Hz)；1.30(3H，t，J＝7.16Hz)；2.06(1H，m)；2.32(3H，m)；3.74(2H，d，J＝6.41Hz)；3.79(3H，s)；4.20(2H，q，J＝7.16Hz)；6.09(1H，m)；6.88(1H，m)；7.01(1H，m)；7.18(1H，m)；7.28(2H，m)。
实施例2
 6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸
将1g(2.9mmol)6-(2-异丁氧基-5-苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯、30ml乙醇、0.24g氢氧化钾和10ml水混合在一起并回流3小时。蒸出溶剂后，将残余物倾至水中、用盐酸标准溶液酸化并用醚萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸出溶剂并将所得糊状产物重结晶(10/6己烷/乙酸乙酯)(0.3g黄色固体，33％)。
1H NMR(CDCl3)：0.99(6H，d，J＝6.78Hz)；2.06(1H，m)；2.35(3H，m)；3.75(2H，d，J＝6.78Hz)；3.79(3H，s)；6.13(1H，m)；6.89(1H，m)；7.02(1H，m)；7.19(1H，m)；7.22-7.41(2H，m)。
N.B.：未观察到H-酸。
实施例3
步骤a)：(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙醛
将3.66g(33mmol)二氧化硒、1ml水和25ml二噁烷的混合物加热至60℃。加入5.4g(30mmol)2′，5′-二甲氧基苯乙酮并将混合物回流16小时。蒸出溶剂(橙色油，6g)并将所得产物通过快速色谱法(二氯甲烷)纯化(3.1g黄色油，53％)。
步骤b)：(E)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯
将10g(0.25mol)氢化钠和四氢呋喃的混合物加热至50℃，然后在30分钟内滴加48ml(0.19mol)二乙基膦酰乙酸乙酯在80ml四氢呋喃中的溶液。在0℃滴加28.4g(0.24mol)苯乙酮在60ml四氢呋喃中的溶液并将混合物在25℃搅拌16小时。在0℃加入250ml饱和氯化钠溶液并用醚萃取所得混合物。将有机相干燥(Na2SO4)并在减压下蒸出溶剂。将所得46.6g产物通过快速色谱法纯化(90/10环己烷/二异丙基醚)(29g，63％)。
步骤c)：(E)-4-溴-3-苯基丁-2-烯酸乙酯
将14g(74mmol)(E)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.47g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和330ml四氯化碳的混合物加热至75℃。在该温度下分批加入19.8g(111mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。然后将混合物回流5小时。在25℃滤出不溶物。将滤液用水洗涤并经Na2SO4干燥，蒸出溶剂(橙色油19.7g，99％)。
步骤d)：(E)-4-(二乙氧基磷酰基)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯
将14.6g(0.054mol)(E)-4-溴-3-苯基丁-2-烯酸乙酯、9.6g(0.058mol)三乙基膦和200ml二噁烷的混合物在100℃加热11小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。经静置分离有机相并经Na2SO4干燥。蒸出溶剂(橙色油，19.5g)并将产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯)(13.7g，78％)。
步骤e)：(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸乙酯
将1.32g(11.8mmol)叔丁醇钾和30ml四氢呋喃在25℃混合在一起。然后滴加3.85g(11.8mmol)(E)-4-(二乙氧基磷酰基)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液。在25℃滴加3g(15.4mmol)(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙醛溶于30ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在25℃搅拌16小时。将其倾入水中并用醚萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并在减压下蒸出溶剂。将所得4g产物通过快速色谱法纯化(80/20庚烷/乙酸乙酯)(黄色油，0.46g)。
步骤f)：(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸
将0.45g(1.22mmol)(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸乙酯、20ml乙醇、0.206g(2.44mmol)碳酸氢钠和20ml水混合在一起并回流3小时。蒸出溶剂后，将残余物倾至水中，用盐酸标准溶液酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸出溶剂并将所得糊状产物通过快速色谱法纯化(20/80庚烷/乙酸乙酯)(黄色固体，二异丙基醚，m.p.：165℃，170mg)并重结晶(10/6己烷/乙酸乙酯)(0.3g黄色固体，22％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：(98765-98792)。
实施例4至9
使用类似于以上所述之一的方法，制备下表中的化合物：
实施例编号 R3 i R2 Z R1 R NMR
  4    5-OCH3     1     -CH3     O     -CH3     -H (CDCl3)：2.38(3H，m)；3.80(3H，s)；3.85(3H，s)6.12(1H，m)；6.93(1H，m)；7.05(1H，m)；7.15-7.30(3H，m)N，B，：未观察到H-酸
  5    5-Et     1     -CH3     O     -CH3     -Et (CDCl3)；1.21(3H，m)；1.29(3H，m)；2.34(3H，m)；2.61(2H，m)；3.86(3H，s)；4.19(2H，m)；6.07(1H，m)；6.90(1H，m)；7.15-7.22(2H，m)；7.27-7.48(2H，m).
  6    5-Et     1     -CH3     O     -CH3     -H (DMSO-d6)：1.15(3H，m)；2.24(3H，m)；2.57(2H，m)；3.83(3H，s)；6.20(1H，m)；7.03-7.19(3H，m)；7.33(1H，m)；7.39(1H，m)；12.51(1H，宽s).
  7    5-Cl     1     -CH3     O    -CH3     -Et (CDCl3)：1.29(3H，m)；2.33(3H，m)；3.87(3H，s)；4.19(2H，m)；6.08(1H，m)；6.92(1H，m)；7.03-7.26(2H，m)；7.41(1H，m)；7.56(1H，m).
    8   5-Cl     1     -CH3     O    -CH3   -H (DMSO-d6)：2.23(3H，m)；3.86(3H，s)；6.23(1H，m)；7.07(1H，m)；7.14-7.27(2H，m)；7.48(1H，m)；7.59(1H，m)；2.58(1H，宽s).
    9   5-OCH3     1     -CH3     O    -C6H5   -H (CDCl3)：3.76(3H，s)；3.80(3H，s)；6.16-6.35(2H，m)；6.85(1H，m)；7.04(1H，m)；7.21-7.35(3H，m)；7.49(4H，m).N.B，：未观察到H-酸
    10   5-OCH3     1     -CH3     O    -CH3   -Et (CDCl3)：1.16-1.40(3H，m)；1.55(3H，s)；3.79(3H，s)；3.84(3H，s)；4.09-4.29(2H，m)；6.08(1H，s)；6.87-6.97(1H，m)；6.98-7.09(1H，m)；7.11-7.34(3H，m).
    11   5-OCH3     1     -CH2C6H5     O    -CH3   -Et (CDCl3)：1.22-1.42(3H，m)；2.0(3H，s)；3.82(3H，s)；4.13-4.28(2H，m)；5.08(2H，s)；6.05(1H，s)；6.97-7.12(2H，m)；7.22-7.47(8H，m).
    12   5-OCH3     1     -CH3     O    -CH2-CH2-CH3   -Et (CDCl3)：0.88-1.10(3H，m)；1.17-1.40(3H，m)；1.45-1.70(2H，m)；2.68-2.92(2H，m)；3.80(3H，s)；3.84(3H，s)；4.06-4.28(2H，m)；6.05(1H，s)；6.80-7.35(5H，m).
    13   5-OCH3     1     -CH3     O   -CH2-CH2-CH3   -H (DMSO-d6)：0.79-1.04(3H，m)；1.35-1.61(2H，m)；2.62-2.86(2H，m)；3.73(3H，s)；3.81(3H，s)；6.18(1H，s)；6.92-7.26(5H，m)；1254(1H，宽s).
    14   5-OCH3     1     -H     O   -CH3   -H (CDCl3)：1.57(1H，宽s)；243(3H，s)；3.83(3H，s)；6.21(1H，s)；6.93-7.02(1H，m)；7.09-7.30(2H，m)；7.30-7.56(2H，m)；12.10(1H，s).

Claims (10)

1.式(I)化合物及其可药用盐，
Figure A038236530002C1
其中：
R1代表任选取代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；任选取代的饱和和/或芳族杂环基团；
R2代表任选卤代的饱和脂族烃基基团；任选取代的饱和和/或芳族碳环基团；被任选取代的芳族碳环基团取代的饱和脂族烃基基团；或被饱和和/或芳族杂环基团取代的饱和脂族烃基基团；
基团R3彼此独立地代表任选被卤代和/或任选被一个或多个O或S原子间隔的饱和脂族烃基基团；卤素原子；硝基；氰基；任选被一个或多个基团Go取代的(C6-C10)芳氧基；任选被一个或多个基团Go取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺酰基；其中芳基任选被一个或多个基团Go取代的(C6-C10)芳基磺酰基；包含一个或多个选自O、N和S的杂原子且任选被一个或多个基团Go取代的5-至7-元杂芳基；(C6-C10)芳氧基羰基；(C6-C10)-芳基羰基氨基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基氨基；二-(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任选被一个或多个基团Go取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任选被一个或多个基团Go取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；或其中环烷基任选被一个或多个基团Go取代的(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基；Go选自卤素；任选卤代的烷氧基或任选卤代的烷基；
R代表氢原子；饱和脂族烃基基团；任选被一个或两个饱和脂族烃基基团取代的氨基；或任选取代的芳族碳环基团；
Z代表O；CHR4，其中R4具有以上对于R给出的任何含义；
i代表整数0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R代表H或(C1-C10)烷基；R1代表任选卤代的(C1-C10)烷基或任选取代的(C6-C10)芳基；R2代表任选卤代的(C1-C10)烷基；R3代表任选卤代的(C1-C10)烷基；任选卤代的(C1-C10)-烷氧基；或卤素原子；Z代表O或CHR4，其中R4是H或(C1-C10)烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1代表-CH3或-苯基。
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其中Z代表O。
5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中i＝1且位于苯核5位上的R3代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；或卤素原子。
6.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求1的式I化合物，选自以下化合物：
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2-苄氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸；
-(E，E)-6-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；
-6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；和
-6-(2-异丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸。
8.制备根据权利要求1至7任一项的式I化合物的方法，包括：使式II化合物
其中i、R3、R2和Z如以上权利要求1中对于式I所定义，
与式III化合物反应，
其中R1和R如以上权利要求1中对于式I所定义，不同的是R不代表氢原子，且A或B之一代表-CHO，另一个代表
Figure A038236530004C3
其中L1和L2为(C1-C6)烷基且M+代表单价阳离子。
9.药物组合物，包含一种或多种根据权利要求1至7任一项的式I化合物以及一种或多种可药用赋形剂。
10.根据权利要求1至7任一项的化合物在制备可用于治疗和预防血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的药物组合物中的用途。
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