KR20050070026A - 당뇨병, 이상지혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및예방을 위해 사용가능한 신규한 치환 아릴헥사디엔산 및이의 에스테르, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조 방법 - Google Patents

당뇨병, 이상지혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및예방을 위해 사용가능한 신규한 치환 아릴헥사디엔산 및이의 에스테르, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조 방법 Download PDF

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제랄드 페랑
이브 본옴므
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 이상 지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료 및 예방에 특히 유용한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

당뇨병, 이상지혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방을 위해 사용가능한 신규한 치환 아릴헥사디엔산 및 이의 에스테르, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법{NOVEL SUBSTITUTED ARYLHEXADIENOIC ACIDS AND ESTERS THEREOF WHICH CAN BE USED FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DIABETES, DYSLIPIDAEMIA AND ATHEROSCLEROSIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF THEM}
본 발명은, 이상 지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료에 사용가능한 아릴헥사디엔산 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이상 지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료용 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
대부분의 국가에서, 심혈관 질환은 주요 질환 및 사망의 주원인 중 하나이다. 남성은 1/3 가량이 60세 전에 주요 심혈관 질환이 발병하고, 여성은 이보다 낮다(약 1 대 10의 비율). 나이가 들면서(65세 이후, 여성은 남성만큼 심혈관 질환에 쉽게 걸리기 된다), 이 질환은 훨씬 더 증가한다. 관상 질환과 같은 혈관 질환, 졸중, 재발협착증 및 말초 혈관 질환은 전세계적으로 사망 및 장애의 주 원인이다.
다이어트 및 생활방식이 심혈관 질환의 발생을 가속화할 수 있으나, 이상지혈증에 이르는 유전적 체질이 심혈관 질환 및 사망의 큰 요인이다.
아테롬성 동맥경화증은 주로, 혈장 내 지단백질이 비정상적 수준인 이상지혈증과 연관되어 발생하는 것으로 보인다. 이러한 기능장애는 특히 관상 질환, 당뇨병 및 비만에서 뚜렷하게 나타난다. 아테롬성 동맥경화증의 발병을 설명하기 위한 개념은 주로, 콜레스테롤의 대사 및 트리글리세라이드의 대사에 초점이 맞춰져 있었다.
그러나, 랜들 등의 연구(Lancet, 1963, 785-789) 이후로는 새로운 개념이 제안되었다: 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 관점에서의 지질의 대사 및 글루코스의 산소화 간의 평형 조절을 설명하는 글루코스-지방산 사이클 또는 랜들 사이클. 이 개념을 따라 본 발명자는 지질 대사 및 글루코스 대사에 동시에 작용하는 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 하는 신규한 프로그램을 발전시켰다.
피브레이트는 "페록시좀 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptors)"를 통한 작용 메카니즘을 갖는 주지된 약제이다. 이들 수용체는 간에서의 지질 대사에 대한 주 조절자이다(PPARα 아이소형태(isoform)).
최근 10년 내에, 티아졸리딘디온은 인간 및 동물에서의 강력한 저혈당제(hypoglycaemiant agents)로 알려졌다. 티아졸리딘디온은 다른 아이소형태의 PPARs : PPARγ에 대한 강력한 선택적 활성자로 보고되었다(Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).
본 발명자들은 PPARα 및 PPARγ 아이소형태에 대한 강력한 활성자인 신규한 종류의 화합물을 찾아내었다. 이러한 활성 때문에, 이들 화합물은 상당한 저혈당 및 저지혈 효과를 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음 구조식의 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭기; 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된(interrupted) 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 니트로기; 시아노; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴옥시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴티오기; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴술포닐; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴; (C6-C10)아릴옥시카르보닐; (C6-C10)아릴카르보닐아미노; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴; (C1-C10)알킬카르보닐; 또는 사이클로알킬이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C10)알킬이고; Go 는 할로겐; 선택적으로 할로겐화된 알콕시; 또는 선택적으로 할로겐화된 알킬로부터 선택되고;
R는 수소 원자; 포화된 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 하나 또는 두개의 포화 지방족성 탄화수소계 기로 치환된 아미노기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭기이고;
Z는 O; R4가 임의의 상기 R에 대한 의미를 갖는 CHR4이고;
i는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
및 또한 약제학적으로 허용가능한 이의 염이다.
본 발명에 따르면, "할로겐 원자"라는 용어는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"지방족성 탄화수소계 기"는 직쇄 또는 분지쇄를 갖는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 14, 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 및 보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 예를 들어 탄소수 1 내지 4인 탄화수소계 기를 의미한다.
포화된 탄화수소계 지방족성 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸-프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸노닐, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸과 같은 알킬 라디칼이다.
할로겐화된 포화 탄화수소계 지방족성 기의 예로는 -CF3, -CF2-CF3, -CCl3 또는 -CCl2-CCl3 형태의 퍼할로알킬기와 같은 할로알킬기이다.
본 발명에서, "포화 및/또는 방향족성 사이클릭(카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭) 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화된 부분 및/또는 방향족성 부분을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 모노- 및 폴리사이클릭 라디칼을 포함하며; 이들 라디칼은 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 라디칼이다. 폴리사이클릭 라디칼의 경우, 이들 라디칼은 쌍을 이루어 융합되어 있는(예를 들어 오르도-융합 또는 페리-융합), 즉 둘 이상의 탄소 원자를 공유하는 모노사이클들로 구성되는 것으로 이해해야 한다. 각 모노사이클은 바람직하게는 3- 내지 8-원 및 더 바람직하게는 5- 내지 7-원이다.
헤테로고리기는 일반적으로, 선택적으로 산화된 형태(S 및 N의 경우)의 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하여 이루어진다.
헤테로사이클을 구성하는 모노사이클은 각각 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하여 이루어진다.
방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 퓨라잔, 피리다진, 피라진, 티아진, 옥사졸, 피라졸,옥사디아졸, 트리아졸 및 티아디아졸과 같은 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴이 있다.
불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는 상기된 방향족성 모노사이클릭 헤테로사이클의 불포화 유도체가 있다.
포화 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클의 예로는 특히 테트라하이드로퓨란, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 트리티안, 옥세핀 및 아제핀이 있다.
각 모노사이클이 5- 내지 7-원인 방향족성 비사이클릭 헤테로사이클릭기의 예로는 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조피란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨라잔, 벤조티오퓨라잔, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피라졸로트리아진(피라졸로-1,3,4-트리아진 등), 피라졸로피리미딘 및 프테리딘이 있다.
이들 기의 포화된 유도체는 포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭기의 예이다.
방향족성 트리사이클릭 헤테로사이클릭기의 예로는 아크리딘 또는 카르바졸과 같은 5- 내지 7-원 모노사이클로 구성되는 기가 있다. 이들 기의 포화된 유도체는 포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭기의 예이다.
방향족성 카르보사이클릭 라디칼은 바람직하게는 (C8-C18)이다.
이들 라디칼 중, 특히 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 라디칼을 들 수 있다.
선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소계 기의 예로는 선택적으로 치환된 벤질기를 들 수 있다.
포화된 카르보사이클릭 라디칼은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보르닐과 같은, 특히 사이클로알킬 라디칼, 바람직하게는 (C3-C18)사이클로알킬 및 더 바람직하게는 (C3-C10)사이클로알킬이다.
방향족성 및/또는 포화된 카르보사이클릭 핵의 예로는 다음 라디칼이 있다:
포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 핵의 예로는 다음 라디칼이 있다:
상기 식에서, Po는 O, S 또는 SO2 이고, M은 N 또는 C이다. 바람직하게는 B1에서, Po는 O 또는 S이고; B2에서, Po는 O 또는 SO2 이고, M은 N 또는 C이고; B3에서, Po는 O이고; B4에서, Po는 O이고; B5에서, Po는 O이고; B6에서, Po는 O이고; B7에서, Po는 S이다.
M 또는 Po가 N인 경우, 이 원자는 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐로 치환되는 것이 바람직하다.
선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소계 기에 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된다면, 이것은 탄화수소계 사슬의 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 산소 또는 황 원자로 대체되는 것을 의미하며, 두개의 헤테로 원자가 사슬 내에 함께 연결되지 않는다는 것으로 이해해야 한다.
R1은 바람직하게는 알킬 또는 아릴, 예를 들어 메틸과 같은 (C1-C6)알킬 또는 페닐과 같은 (C6-C10)아릴이다.
Z의 바람직한 의미는 O이다.
유리하게는, i는 1이고, 페닐 핵의 5 위치에 있는 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐 원자이다.
유리하게는, R2는 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
지방족성 탄화수소계 기, 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기 상의 치환체는 예를 들어:
할로겐 원자; 시아노;하이드록실; 니트로; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된, 선택적으로 (C6-C10)아릴술포닐로 치환된 (C6-C10)알킬티오; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴옥시; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴티오; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴술포닐; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하여 이루어지고 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G 및/또는 (C1-C10) 알킬카르보닐로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로아릴; (C1-C10)알콕시카르보닐; 아릴이 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴옥시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)-알킬아미노; (C2-C4)알킬렌디옥시; 선택적으로 옥소로 치환된 (C3-C5)알킬렌; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 G로 치환된 (C6-C10)아릴; (C1-C10)알킬카르보닐, 바람직하게는 (C1-C6)알킬카르보닐; 사이클로알킬 자체가 (C6-C10)-아릴술포닐아미노로 치환되고 아릴이 선택적으로 할로겐화된 (C3-C8)-사이클로알킬(C1-C8)알킬이고;
G는 할로겐; 하이드록시; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알콕시, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C14)알킬, 바람직하게는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 니트로; 시아노; 디-(C1-C14)알킬아미노, 바람직하게는 디 (C1-C10)알킬아미노; 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 (C1-C14)로 치환된 (C6-C10)아릴로부터 선택된다.
할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소계 기(또는 할로알킬기)의 예로는 트리플루오로메틸 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸과 같은 퍼할로 기가 있다.
유사하게, 할로알콕시기의 예로는 트리플루오로메톡시와 같은 퍼할로겐화 기가 있다. 기본 작용기를 포함하는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염은, 산을 첨가함으로써, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 등량의 산과 함께 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 얻을 수 있다. 특히 적합한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생산하는 유기 또는 무기산을 포함한다.
언급가능한 무기산에는 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산 및 술팜산이 포함된다.
언급가능한 적합한 유기산에는 특히 모노염기 또는 폴리염기 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로사이클릭, 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디-술폰산 및 라우릴황산이 포함된다.
생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염은 예를 들어 피크레이트가 있으며, 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 본 발명에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 산 작용기를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 에탄올아민과 같은 생리학적으로 사용가능한 유기 염기와 반응시켜 이의 대응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
이들은 또한, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 카르보네이트와 같은 염기와 반응시킴으로써, 대응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로, 또는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 제 1 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같고, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3은 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸,이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노가 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 2 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 3 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭기; 또는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 제 4 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 5 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 6 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
R2는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 7 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭기이고;
R2는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 8 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭기이고;
R2는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 9 아그룹은:
R1은 일반적으로 상기된 바와 같고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소계 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 10 아그룹은:
R1은 일반적으로 상기된 바와 같고;
R2는 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
라디칼 R3은 일반적으로 상기된 바와 같거나, 더 바람직하게는 라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴기; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중, 라디칼 R3가 독립적으로, 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 페닐; 피리딘, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 피리딘과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 디(C1-C10)알킬아미노인 화합물이 특히 더 바람직하다.
이들 화합물 중, R1이 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴 기인 것이 바람직하다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 11 아그룹은:
R은 H 또는 (C1-C10)알킬이고;
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R2는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 또는 벤질이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 또는 할로겐 원자이고;
Z는 O 또는, R4가 H 또는 (C1-C10)알킬인 CHR4인 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
이들 화합물 중, 특히 구별되는 화합물은 R2가 선택적으로 할로겐화된 C1-C10 알킬인 화합물이다. R2가 벤질인 화합물도 구별된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 12 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 13 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 또는 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 14 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 또는 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 15 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 16 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 17 아그룹은:
R1은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고;
R3은 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 18 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 또는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 19 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 또는 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 20 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 또는 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 21 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 22 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 제 23 아그룹은:
R1은 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
R3은 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 바람직한 종류의 화합물은, 앞선 아그룹에서 유래하되 다음 조건 중 하나 이상을 만족하는 아그룹이다:
i) R3가 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소계 기가 아니거나;
ii) R3가 알킬기가 아니거나;
iii) R3가 알콕시기가 아니거나;
iv) R3가 티오알콕시기가 아니거나;
v) R3가 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소계 기가 아니거나;
vi) R3가 니트로기가 아니거나;
vii) R3가 시아노기가 아니거나;
viii) R3가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴옥시기가 아니거나;
ix) R3가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴티오기가 아니거나;
x) R3가 (C1-C10)알킬술포닐이 아니거나;
xi) R3가, 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴술포닐이 아니거나;
xii) R3가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기가 아니고;
xiii) R3가 (C6-C10)아릴옥시카르보닐이 아니거나;
xiv) R3가 (C6-C10)아릴카르보닐아미노가 아니거나;
xv) R3가 (C1-C10)알콕시카르보닐이 아니거나;
xvi) R3가 (C1-C10)알킬카르보닐아미노가 아니거나;
xvii) R3가 디(C1-C10)알킬아미노가 아니거나;
xviii) R3가, 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬이 아니거나;
xix) R3가 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴이 아니거나;
xx) R3가 (C1-C10)알킬카르보닐이 아니거나; 또는
xxi) R3가, 사이클로알킬이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C10)알킬이 아니다.
본 발명은 보다 구체적으로 상기된 모든 아그룹에 관한 것이다.
이들 아그룹은 세 아그룹:
- Z=O로 정의되는 제 1 그룹;
-Z=CH2로 정의되는 제 2 그룹;
-R4가 선택적으로 할로겐화된 알킬; 바람직하게는 (C1-C6)알킬인 CHR4로 정의되는 제 3 그룹으로 나눌 수 있다.
보다 특히 바람직하게는, 다음 화합물을 들 수 있다:
-(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
-에틸 (E,E)-6-(2-메톡시-5-에틸페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
-(E,E)-6-(2-메톡시-5-에틸페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
-에틸 (E,E)-6-(2-메톡시-5-클로로페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
-(E,E)-6-(2-메톡시-5-클로로페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
-(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-페닐헥사-2,4-디엔산;
-에틸 (E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
-에틸 (E,E)-6-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
-에틸 (E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-프로필헥사-2,4-디에노에이트;
-(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-프로필헥사-2,4-디엔산;
-(E,E)-6-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
-에틸 6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트; 및
-6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산.
본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
i, R3, R2 및 Z는 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
을 화학식 III의 화합물:
[단, 상기 식에서,
R1 및 R은, R이 수소 원자가 아니고 A 또는 B 중 하나가 -CHO이고 다른 하나가 하기 식:
(단, L1 및 L2는 (C1-C6)알킬이고, M+가 일가 양이온이다)인 것을 제외하고는, 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다]
과 반응시키는 것을 포함하는 공정을 실시함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시형태에 따르면, 시약 II 및 III로 사용되고 작용기 -CH--P(O)(OL1)(OL2),M+를 갖는 염을 하기 작용기:
-CH2-P(O)(OL1)(OL2)
를 갖는 대응 화합물로부터 동일반응계에서 제조한다.
염이 화학식 II의 화합물인 경우 및 염이 화학식 III의 화합물인 경우 간에 구별된다.
염이 화학식 II의 화합물인 경우, 대응하는 화학식 IIa의 화합물:
[단, 상기 식에서,
i, R3, R2 및 Z는 화학식 II에 대하여 상기된 바와 같고, A는:
-CH2-P(O)(OL1)(OL2)(L1 및 L2는 (C1-C6)알킬이다)이다]
에 염기를 작용시켜 제조할 수 있다.
사용 염기는 무기 또는 유기 염기가 될 수 있다. KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, KHCO3 또는 NaHCO3와 같은 강무기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
염기는 화학식 IIa의 화합물의 양에 비해 일반적으로 과량으로 사용된다. 일반적으로, 화학식 IIa의 화합물에 대한 염기의 몰비 1 내지 5 및 바람직하게는 1 내지 4, 예를 들어 1.2 내지 3가 사용된다.
반응은 선형 또는 환형 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디-3차-부틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 있다.
반응은 일반적으로 20 내지 110℃의 온도에서 수행하되, 온도는 -P(O)(OL1)(OL2)에 대하여 탄소 α에 의해 생겨난 양성자의 산도에 따라 결정된다.
이에 따라, A 가 -CH-P(O)(OL1)(OL2),M+인 화학식 II의 예상 화합물이 얻어진다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, 이 화합물을 분리시키지 않고 반응 매질에 B가 -CHO인 화학식 III의 화합물을 첨가함으로써 반응을 계속할 수 있다.
첨가된 화학식 III의 화합물의 양은 이론적으로는 화학량론적인 양이다. 그러나, 약간 과량의 화학식 III의 화합물의 존재 하에서 공정을 수행하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 물비는 일반적으로 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3, 바람직하게는 1.2 내지 1.5이다.
이와 같이 화학식 II와 화학식 III의 반응은 상기된 바와 같은 에테르인 용매 중에서 수행한다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 30℃, 예를 들어 15 내지 30℃이다.
그러나, 첨가를 시작할 때 반응 매질의 온도를 -10℃ 내지 20℃로 낮추는 것이 바람직하다.
염이 화학식 III의 화합물인 경우에는, 대응하는 화학식 IIIa의 화합물:
[단, 상기 식에서,
R 및 R1은 화학식 III에 대해 상기된 바와 같고, B는 -CH2-P(O)(OL1)(OL2)(L1 및 L2는 (C1-C6)알킬이다)이다]
에 염기를 작용시켜 이를 제조할 수 있다.
반응 조건은 실질적으로 화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 조성하기 위하여 앞서 기재한 것과 동일하다.
화학식 IIIa의 화합물의 경우에, 화학식 III의 화합물을 형성하기 위해서는 화학량론적인 양의 염기로 충분하다는 것이 주목될 것이다.
유사하게, 화학식 III의 화합물의 반응성이 크면, 실온, 즉 15 내지 30℃에서 화학식 III의 음이온을 얻을 수 있다.
R이 H인 화학식 I의 화합물은, 상기된 무기 염기 중 하나와 같은 염기를 사용하여 비누화함으로써, R이 포화된 지방족성 탄화수소계 기인 화학식 I의 대응 화합물로부터 간단히 얻을 수 있으며, 이는 통상적인 방법으로 수행가능하다.
중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 바람직하다.
비누화 반응은 50 내지 120℃, 예를 들어 60 내지 100℃에서 저급 알칸올 및 물의 혼합물과 같은 수성알콜 중에서 수행할 수 있다.
언급가능한 저급 알칸올의 예로는 에탄올, 메탄올 및 프로판올이 포함된다.
일반적으로 화학식 I의 에스테르의 사용량에 비해 과량의 염기를 사용한다.
예를 들어, 화학식 I의 에스테르에 대한 염기의 몰비는 1 내지 5, 및 바람직하게는 1 내지 3이다.
화학식 IIa의 화합물은 화학식 IV의 아인산염:
(단, 상기 식에서,
T1, T2 및 T3은 독립적으로(C1-C6)알킬과 같은 포화된 지방족성 탄화수소이다)
을 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R3, i, Z 및 R2는 화학식 I에 대해 상기된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자 및 더 바람직하게는 브롬이다)
과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 화학량론적 양으로 사용하는 것이 유리하다. 반응은 70 내지 200℃, 예를 들어 90 내지 160℃ 및 더 바람직하게는 110 내지 150℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 용매 없이 수행할 수 있다.
Hal이 브롬 원자인 경우, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R3, i 및 R2는 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
에 브롬을 작용시켜 제조할 수 있다.
브롬의 몰 사용량은 존재하는 화학식 VI의 화합물의 양에 대해 1 내지 1.2 당량인 것이 유리하다. 일반적으로 화학량론적 양이면 충분하다.
반응 용매는 할로겐화된 지방족성 탄화수소 또는 할로겐화된 방향족성 탄화수소와 같은 극성 양성자성 용매가 유리하다. 바람직한 용매의 예로는 클로로포름이 있다. 그러나, 클로로벤젠, 탄소 테트라클로라이드 또는 디클로로메탄과 같은 다른 용매도 선택가능하다.
반응 온도는 일반적으로 20 내지 120℃, 예를 들어 40 내지 110℃이다.
화학식 VI의 화합물 자체는 화학식 VII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
i 및 R3는 상기된 바와 같다)
로부터 알킬화제를 작용시켜 쉽게 제조할 수 있다.
언급가능한 알킬화제는 화학식 VIII의 할로겐화물:
Hal-R2
(단, 상기 식에서,
Hal은 할로겐 원자이고, R2는 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
이다.
이 알킬화 반응은 수소화나트륨과 같은 수소화물의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
용매는 일반적으로 고도로 극성인 비양성자성 용매이며, 예를 들어 아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드이다.
화학식 VII의 화합물에 대한 수소화물의 몰비는 1 내지 1.5 및 바람직하게는 1 내지 1.2이다.
이 알킬화 반응은 일반적으로 15 내지 130℃ 및 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행된다.
화학식 IIIa의 화합물은 대응하는 화학식 IX의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R은 화학식 IIIa에 대해 상기된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다)
로부터 화학식 X의 아인산염:
(단, 상기 식에서,
P1, P2 및 P3는 C1-C6 알킬이다)을 작용시켜 쉽게 제조가능하다.
바람직하게는, 화학식 X의 화합물에 대한 화학식 IX의 화합물의 몰비는 1 내지 1.2 및 바람직하게는 1 내지 1.1이다.
반응은 상기된 바와 같이 선형 또는 환형 에테르 형태의 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다. 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 환형 에테르를 선택하는 것이 바람직할 것이다.
반응 온도는 예를 들어 80 내지 140℃, 예를 들어 90 내지 120℃로 유지된다.
Hal이 Br인 경우, 화학식 IX의 화합물은 N-브로모숙신이미드와 대응하는 화학식 XV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R은 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응은 자유-라디칼 반응이므로, 반응 매질에 자유-라디칼-반응 개시제, 예를 들어 아조비스이소부티로니트릴 또는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)와 같은 아조 화합물 또는 3차-부틸 퍼옥사이드와 같은 퍼옥사이드를 첨가하는 것이 바람직하다.
반응은 사염화탄소 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
개시제의 양은 촉매량이다.
화학식 XV의 화합물에 대한 N-브로모숙신이미드의 몰비는 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3이 바람직하다.
반응온도는 40 내지 130℃, 예를 들어 60 내지 80℃이 유리하다.
개시제의 양은 촉매량이다.
변형법으로서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 XI의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 은 상기된 바와 같다)
을 화학식 XII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R은 화학식 IX에 대해 상기된 바와 같고, L3 및 L4는 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, MM+는 일가 양이온이다)
과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 대응하는 화학식 XIII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R, L3 및 L4는 상기된 바와 같다)
에 수소화나트륨과 같은 수소화물을 작용시켜 얻는다.
일반적으로 수소화나트륨의 사용량은 1 내지 5 당량, 예를 들어 1 내지 3 당량이다.
음이온을 형성하는 반응은 일반적으로 선형 또는 환형 에테르와 같은 용매 중에서 수행한다.
예를 들어 디옥산 및 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
반응 온도는 30 내지 100℃, 예를 들어 40 내지 60℃가 바람직하다.
음이온 XII가 수소화나트륨을 작용시켜 형성되는 경우, MM+는 Na+ 양이온이다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따라, 중간체 화학식 XII의 음이온을 분리시킬 필요 없이, 화학식 XII의 화합물에 대한 케톤 XI의 몰비가 바람직하게는 1 내지 1.5 또는 보다 일반적으로 1 내지 3가 되도록 케톤 XI를 반응 매질에 첨가한다.
첨가는 저온, 예를 들어 -10℃ 내지 +20℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 그리고나서 온도를 15 내지 40℃로 조정한다.
A가 -CHO인 화학식 II의 화합물은, 대응하는 화학식 XIV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
i, R3 및 R2는 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
에 산화셀레늄과 같은 산화제를 작용시켜 제조할 수 있다.
반응은 에테르 및 물의 혼합물 중에서 수행하는 것이 유리하며, 에테르는 상기된 바와 같은 선형 또는 환형 에테르 중 하나이다. 바람직한 혼합물은 디옥산 및 물의 혼합물이다.
산화 셀레늄의 양은 1 내지 3 당량 및 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다.
반응 온도는 예를 들어 30 내지 110℃ 및 더 바람직하게는 50 내지 90℃이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 유효량 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 즉시 방출되거나 지속 방출되는 정제, 겔 캅셀 또는 과립 형태로 경구, 주입액 형태로 정맥내, 접착 경피 기구 형태로 경피, 또는 용액, 크림 또는 겔 형태로 국부 투여할 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 활성 주성분에 충전제 및, 적당한 경우엔 결합제, 분해제, 윤활제, 착색제 또는 향미 증진제를 첨가하고, 이 혼합물을 정제, 코팅정, 과립, 분말 또는 캅셀로 만들어 제조한다.
충전제의 예로는, 락토스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 솔비톨, 결정질 셀룰로스 및 산화 실리콘이 포함되고, 결합제의 예로는 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아카시아, 검 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화된 식물성유가 포함된다. 착색제는 약제에 사용이 허용된 임의의 착색제가 될 수 있다. 향미 증진제의 예로는 코코아 분말, 허브 형태의 민트, 방향족성 분말, 오일 형태의 민트, 보르네올 및 시나몬 분말이 포함된다. 정제 또는 과립이 당, 젤라틴 등으로 적당히 코팅될 수 있음은 명백하다.
활성 주성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하여 이루어지는 주입가능한 형태는, 적합한 경우에 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정화제, 등장제 및/또는 보존제를 혼합하고, 표준 공정에 따라 이 혼합물을 정맥내, 피하 또는 근육내 주입 형태로 전환시켜 제조한다. 적합한 경우, 얻어진 주입 형태를 표준 공정을 통해 동결건조할 수 있다.
현탁제의 예로는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로스, 아카시아, 분말화된 검 트라가칸트, 나트륨 카르복시-메틸셀룰로스 및 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트가 포함된다.
가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌으로 고체화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.
또한, 안정화제는 나트륨 술파이트, 나트륨 메타술파이트 및 에테르를 포함하며, 보존제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페닐 [원문대로], 크레졸 및 클로로크레졸을 포함한다.
본 발명은 또한, 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물로부터 선택된 활성 주성분의 용도에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 투여 단위당 약 0.1 내지 100mg 및 특히 1 내지 10mg의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다.
일일 투여량은 바람직하게는 체중 kg당 0.001 내지 10mg이다.
그럼에도 불구하고, 각 환자의 경우, 유효량은 투여된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 환자의 일반적인 건강 상태 및 성별, 이후 다이어트, 투여 경로, 이후 투여 방법, 활성 주성분의 배출 속도, 가능한 약제학적 조합물 및 치료하려는 특정 장애의 경중과 같은 다양한 인자에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여하는 것이 유리하다.
PPAR 활성화의 측정은 문헌[Lehmann et al. (1995, J. Biol. Chem. 270:12953-12956)]에 기재된 기술에 따라 수행한다.
CV-1 세포(원숭이 신장 세포)를, 키메라 단백질 PPARα-Gal4 또는 PPARγ-Gal4에 대한 발현 벡터와, Gal4 반응 요소를 포함하는 프로모터의 조절 하에 위치된 루시페라제 유전자를 발현시키는 "리포터" 플라스미드로 공동-트랜스펙션한다.
세포는 96-웰 마이크로플레이트에 접종하고, 시판 시약을 사용하여 리포터 플라스미드(pG5-tk-pGL3) 및 키메라 단백질(PPARα-Gal4 또는 PPARγ-Gal4)에 대한 발현 벡터로 공동-트랜스펙션한다. 4시간동안 배양 후, 전체 배양 배지(10% 우태아 혈청 포함)를 웰에 첨가한다. 24시간 후, 배지를 제거하고 시험 생성물(최종 50μM)을 포함하는 전체 배지로 대체한다.
생성물을 18시간동안 세포와 접촉시켜둔다. 이어서, 세포를 용해시키고 루시페라제 활성을 루미노미터(luminometer)를 사용하여 측정한다. 그리고나서, 생성물에 의해 유도된 리포터 유전자 발현의 활성화를 통해(어떤 생성물을 넣지 않은 대조구 세포와 비교) PPAR 활성화 인자를 계산할 수 있다.
예를 들어, 50μM 농도의 에틸 6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-프로필헥사-2,4-디에노에이트는 키메라 단백질 PPARγ-Gal4를 5의 인자로, 및 키메라 단백질 PPARα-Gal4를 7의 인자로 활성화시킨다. PPARα 또는 γ 리간드(Gal4 만을 발현시키는 벡터)에 대한 결합 영역없이, 이 생성물이 존재하는 경우에 측정된 루시페라제 활성은 0이다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다.
양성자 핵자기 공명(NMR) 데이터에서, 다음 약자가 사용된다: 싱글렛은 s, 더블렛은 d, 트리플렛은 t, 쿼테트는 q, 옥테트는 o 및 복합 멀티플렛은 m. 화학 이동 δ은 ppm으로 나타내고; m.p.는 융점 및 b.p.는 비점을 나타낸다.
실시예 1
단계 a): 1-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)에탄온
10g(0.06mol)의 2'-하이드록시-5'-메톡시아세토페논, 2.6g(0.066mol)의 60% 수소화나트륨 및 150㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열한다. 7.2㎖(0.066mol)의 1-브로모-2-메틸프로판을 적가한다. 혼합물을 10시간동안 80℃로 가열한 후 얼음 냉수에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 일반적인 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 건조된(Na2SO4) 유기상을 감압(8.2g; 62%) 하에 증발시킨다.
단계 b): 2-브로모-1-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)에탄온
2.1㎖(0.045mol)의 브롬을 100㎖의 환류 사염화탄소에 용해시킨 10g(0.045mol)의 1-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)에탄온 용액에 적가한다. 사염화탄소의 환류점에서 한시간동안 계속 가열한다. 수세 및 유기상(Na2SO4) 건조 후, 용매를 감압 하에서 증발시킨다(15g). 잔류물을 플래시(flash) 크로마토그래피(70/30 헵탄/디클로로메탄)로 정제한다(디이소프로필 에테르로부터 재결정화된 황색 고체 11.7g; 73%).
단계 c): 에틸 [2-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-2옥소에틸]포스포네이트
8g(0.0266mol)의 2-브로모-1-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)에탄온 및 4.6㎖(0.0266mol)의 트리에틸 포스페이트의 혼합물을 140℃로 가열한다. 냉각 후, 생성물을 플래시 크로마토그래피(40/60 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제한다(3.2g;34%).
단계 d): 에틸 6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헬사-2,4-디에노에이트
20㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 3g(8.4mmol)의 에틸 [2-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-포스페이트를, 30㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 현탁시킨 1.41g(12.6mmol)의 칼륨 3차-부톡사이드의 현탁액에 적가하고, 50℃로 가열한다. 20분동안 50℃로 계속 가열한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 20㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 1.8g(12.6mmol)의 에틸 3-메틸-4-옥소크로토네이트를 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 72시간동안 25℃에서 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제한다(황색 오일 2.58g; 89%).
실시예 2
6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산
1g(2.9mmol)의 에틸 6-(2-이소부톡시-5-페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-에노에이트, 30㎖의 에탄올, 0.24g의 수산화칼륨 및 10㎖의 물을 함께 혼합하고, 세시간동안 환류한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 붓고, 일반 염산 용액으로 산성화하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 페이스트상의 생성물을 재결정한다(10/6 헥산/에틸 아세테이트)(황색 고체 0.3g; 33%).
N.B.: H-산은 관찰되지 않음.
실시예 3
단계 a): (2,5-디메톡시페닐)-2-옥소아세트알데하이드
3.66g(33mmol)의 셀레늄 디옥사이드, 1㎖의 물 및 25㎖의 디옥산의 혼합물을 60℃로 가열한다. 5.4g(30mmol)의 2',5'-디메톡시아세토페논을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 환류한다. 용매를 증발시키고(오렌지색 오일; 6 g), 얻어진 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제한다(황색 오일 3.1g; 53%).
단계 b): 에틸(E)-3-페닐부트-2-에노에이트
10g(0.25mol)의 수소화나트륨 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 50℃로 가열한 후, 80㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 48㎖(0.19mol)의 에틸포스포스포노아세테이트의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 60㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 28.4g(0.24mol)의 아세토페논 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 16시간동안 25℃에서 교반한다. 250㎖의 포화된 염화나트륨 용액을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에서 증발시킨다. 46.64g의 얻어진 생성물을 플래시 크로마토그래피(90/10 클로로헥산/디이소프로필 에테르)로 정제한다(29g; 63%).
단계 c): 에틸 (E)-4-브로모-3-페닐부트-2-에노에이트
14g(74mmol)의 에틸 (E)-3-페닐부트-2-에노에이트, 0.47g의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 및 330㎖의 사염화탄소 혼합물을 75℃로 가열한다. 19.8g(111mmol)의 N-브로모숙신이미드를 이 온도에서 조금씩 첨가한다. 이어서 혼합물을 5시간동안 환류한다. 불용성 물질을 25℃에서 여과해낸다. 여과물을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다; 용매를 증발시킨다(오렌지색 오일 19.7g; 99%).
단계 d): 에틸 (E)-4-(디에톡시포스포릴)-3-페닐부트-2-에노에이트
14.6g(0.054mol)의 에틸 (E)-4-브로모-3-페닐부트-2-에노에이트, 9.6g(0.058mol)의 트리에틸포스핀 및 200㎖의 디옥산 혼합물을 100℃로 11시간동안 가열한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 정치 및 Na2SO4 상에서의 건조를 통해 분리해낸다. 용매를 증발시키고(오렌지색 오일; 19.5g), 생성물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한다(13.7g; 78%).
단계 e): 에틸(2Z, 4E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-페닐헥사-2,4-디에노에이트
1.32g(11.8mmol)의 칼륨 3차-부톡사이드 및 30㎖의 테트라하이드로퓨란을 25℃에서 함께 혼합한다. 이어서, 30㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 3.85g(11.8mmol)의 에틸(E)-4-(디에톡시포스포릴)-3-페닐부트-2-에노이트 용액을 적가한다. 30㎖의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 3g(15.4mmol)의 (2,5-디메톡시페닐)-2-옥소아세트알데하이드 용액을 25℃에서 적가한다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 이를 물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4) 시키고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 4g의 얻어진 생성물을 플래시 크로마토그래피(80/20 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제한다(황색 오일: 0.46g)
단계 f): (2Z, 4E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-페닐헥사-2,4-디엔산
0.45g(1.22mmol)의 에틸 (2Z, 4E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-페닐헥사-2,4-디에노에이트, 20㎖의 에탄올, 0.206g(2.44mmol)의 중탄산 나트륨 및 20㎖의 물을 함께 혼합하고 3시간동안 환류한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 붓고, 일반 염산 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 페이스트상 생성물을 플래시 크로마토그래피(20/80 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하고(황색 고체; 디이소프로필 에테르; m.p.:165℃; 170mg), 재결정한다(10/6 헥산/에틸 아세테이트)(황색 고체 0.3g; 22%).
1H NMR-CHCl3-δ(ppm): (98 765-98792)
실시예 4 내지 9
상기된 것 중 하나와 유사한 방법으로, 하기 표의 화합물을 제조한다:

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R1은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
    R2는 선택적으로 할로겐화된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된 포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭기; 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
    라디칼 R3은 서로 독립적으로, 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자가 개재된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 할로겐 원자; 니트로기; 시아노; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴옥시기; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴티오기; (C1-C10)알킬술포닐; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴술포닐; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로아릴; (C6-C10)아릴옥시카르보닐; (C6-C10)아릴카르보닐아미노; (C1-C10)알콕시카르보닐; (C1-C10)알킬카르보닐아미노; 디(C1-C10)알킬아미노; 아릴이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬; 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C6-C10)아릴; (C1-C10)알킬카르보닐; 또는 사이클로알킬이 선택적으로 하나 이상의 라디칼 Go로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C10)알킬이고;
    Go 는 할로겐; 선택적으로 할로겐화된 알콕시; 또는 선택적으로 할로겐화된 알킬로부터 선택되고;
    R는 수소 원자; 포화된 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 하나 또는 두개의 포화 지방족성 탄화수소계 기로 치환된 아미노기; 또는 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭기이고;
    Z는 O; R4가 R에 대해 상기된 임의의 의미를 갖는 CHR4이고;
    i는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    R이 H 또는 (C1-C10)알킬이고; R1이 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고; R2는 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬이고; R3은 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알킬; 선택적으로 할로겐화된 (C1-C10)알콕시; 또는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1이 -CH3 또는 -페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 O인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    i=1이고, 페닐 핵의 5 위치의 R3이 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 또는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (C1-C6)알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    -(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
    -에틸 (E,E)-6-(2-메톡시-5-에틸페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
    -(E,E)-6-(2-메톡시-5-에틸페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
    -에틸 (E,E)-6-(2-메톡시-5-클로로페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
    -(E,E)-6-(2-메톡시-5-클로로페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
    -(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-페닐헥사-2,4-디엔산;
    -에틸 (E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
    -에틸 (E,E)-6-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트;
    -에틸 (E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-프로필헥사-2,4-디에노에이트;
    -(E,E)-6-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-프로필헥사-2,4-디엔산;
    -(E,E)-6-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산;
    -에틸 6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디에노에이트; 및
    -6-(2-이소부톡시-5-메톡시페닐)-6-옥소-3-메틸헥사-2,4-디엔산.
  8. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    i, R3, R2 및 Z는 제 1항의 화학식 I에 대해 상기된 바와 같다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    [단, 상기 식에서,
    R1 및 R은, R이 제 1항의 화학식 I의 수소 원자가 아니고 A 또는 B 중 하나가 -CHO이고 다른 하나가 하기 식:
    (단, L1 및 L2는 (C1-C6)알킬이고, M+가 일가 양이온이다)인 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같다]
    과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 하나 이상 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  10. 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료 및 예방용으로 사용가능한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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