CN1146536C - 新的环己烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结构为式(I)和(II)的新的环己烷类化合物。它们抑制肿瘤坏死因子的产生，并可用于治疗通过产生TNF而介导或加重的病态；这些化合物可还用于介导或抑制磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性。

Description

新的环己烷衍生物
本发明涉及的是新的化合物、含有这些化合物的药物组合物、以及将它们用于治疗过敏性和发炎性疾病和用于抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)的用途。
支气管性气喘是一种复杂的、多因素疾病，其特征是导气管的可逆性变窄的呼吸道对外界刺激的高活性。
由于多种递质能成为发生该疾病的原因的这一事实，使得用于气喘的新的治疗剂难以确定。所以，看起来消除单一递质的影响不可能对慢性气喘的三个要素产生实质性影响，做为“递质途径(mediatorapproach)”的替换方法是调节该疾病的病理生物学成因的细胞的活性。
这类方法之一是通过升高cAMP(腺甙环3′，5′-单磷酸盐)的量。环AMP已经证实是对宽范围的荷尔蒙、神经传递质和药物传递生物感应的第二信使；[Krebs Endocr inology ProceedingsOf the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当适当的兴奋剂结合到特殊的细胞表面受体时，腺苷酸环化酶被激活，它以一加速的速度将Mg+2-ATP转化成cAMP。
环化AMP能调节绝大部分构成外源性的(过敏性)哮喘病理生理学成因的细胞的活性。因此，增加cAMP将产生的有益效果包括：
1)气道平滑肌的放松，2)抑制肥大细胞递质的释放，3)遏制中性细胞的失粒，4)抑制嗜碱性细胞的失粒，5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活动。因此，活化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物对遏制气道平滑肌的不适宜的活动和众多的炎性细胞应是有效的。cAMP失活的主要细胞机理是3′-磷酸二酯键被称作环化核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶族中的一种或多种所水解。
现在已发现一种独特的环化核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE IV引起气道平滑肌和炎性细胞中的cAMP分解。[Torphy，“Phosphodiesterase Isozymes：Potential Targetsfor Novel anti-asthmatic Agents”in NewDrugs forAsthma，Barnes，ed.IBC Technical  Services Ltd.，1989]。研究表明，对这种酶的抑制不仅能使气道平滑肌放松，而且遏制肥大细胞、嗜碱性细胞和中性细胞的失粒，同时还抑制单核细胞和中性细胞的活动。再有，当目标细胞的腺苷酸环化酶的活性被适当激素或内分泌物增强时(正如体内的情况)，PDE IV抑制剂的有益作用显著加强。因此，PDE IV抑制剂在提高了前列腺素E2和前列腺环素(腺苷酸环化酶的激活体)量的肺哮喘中是有效的。这类化合物是支气管哮喘的药物治疗的一个独特途径，并相对于市场上通用的药剂来说具有突出的治疗优点。
本发明的化合物还能抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)，一种血清糖蛋白。过量或未调节产生TNF牵涉到许多疾病的介导或加重，这些疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎，骨关节炎、痛风关节炎的其它关节炎病；脓毒病、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合征、成人呼吸痛苦综合征、脑型疟、慢性肺炎、硅肺病、肺类肉瘤病、骨吸收病、再灌注损伤(reperfusioninjury)、对宿主反应的移植(graft vs.host reaction)、异源移植的排斥、由感染引起的发热和肌肉痛(如流感)、由感染或恶性感染引起的继发性恶痛、由人的后天免疫缺陷综合征(AIDS)引起的继发性噁痛、爱滋病(AIDS)、ARC(与爱滋病有关的复合征)、形成瘢痕瘤、瘢痕组织的形成、克罗思氏病、溃疡性结肠炎或Pyresis，此外还有许多自身免疫疾病，如多种硬化、自身免疫糖尿病和全身红斑狼疮。
AIDS是因T淋巴细胞被人体免疫缺陷病毒(HIV)感染产生的。已经鉴定出至少三种HIV类型或菌株，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由于HIV感染，使T-细胞-介导的免疫性受到损害，被感染的个体表现严重的机会感染和/或寻常的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞要求T淋巴细胞活化。HIV-1或HIV-2之类的病毒在T细胞活化后感染T淋巴细胞，而且这种病毒蛋白质的表达和/或复制是通过这种T细胞的活化来介导或保持，一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，该T淋巴细胞必须继续保持在活化态以允许HIV基因表达和/或HIV复制。
通过在维持T淋巴细胞活化中起作用，细胞活素特别是TNF就影响了活化T-细胞-介导的HIV蛋白质的表达和/或病毒复制。因而，在被HIV感染的个体中，干挠细胞活素的活性，例如通过抑制产生细胞活素特别是INF，就有助于限制T细胞活化的维持，由此减慢先前未感染的细胞被HIV感染的进程，这导致减慢或消除了由HIV感染引起的免疫机能障碍的进程。单核细胞、巨噬细胞及相关细胞如枯否氏细胞和神经胶质细胞也牵涉到维持HIV感染。这些细胞如T细胞，是病毒复制的目标细胞，病毒复制的量取决于这类细胞的活化状态。[见Rosenberg等，The Immunopathogenesis ofHIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]。已经证实单核细胞活素如TNF对在单核细胞和/或巨噬细胞中HIV的复制有激化作用[见Poli等Proc.Natl.Acad.Sci.，87：782-784，1990]，因而，抑制单核细胞活素的产生或活性有助于限制如上对T细胞所述的HIV进程。
由于与上述相似的原因，TNF还以各种不同的作用影响其它病毒感染，如细胞肥大病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒。
TNF还与酵母和真菌感染有关。特别是白色假丝酵母已经证实在体外的环境中单核细胞和天然杀伤细胞内能诱导产生TNF。[见Riipi等，Infection and Immunity，58(9)：2750-54，1990；和Jafari等，Journal of InfectiousDiseases，164：389-95，1991。还参见Wasan等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)：2046-48，1991；和Luke等，Journal of InfectiousDiseases，162：211-214，1990]。
通过将可抑制TNF的化合物用于有此类用途需要的哺乳动物可促进控制TNF不利影响的能力。目前仍需要可用于治疗TNF-介导的疾病的化合物，所述疾病是通过过量和/或未调节产生TNF而引起或加重。
本发明涉及的是具有以下所示的结构式(I)和(II)的新的化合物，该化合物可用于介导或抑制磷酸＝酯酶IV(PDE IV)的酶活性(或催化活性)。这些化合物还具有肿瘤坏死因子(TNF)的抑制活性。
本发明还涉及含有结构式(I)或(II)化合物以及一种药物上可接受的载剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及介导或抑制PDE IV在哺乳动物(包括人)体中的酶活性(或催化活性)的方法，该方法包括给有此种需求的哺乳动物施用有效量的如下所示的式(I)或(II)的化合物。
本发明进一步提供一种治疗过敏性或炎性疾病的方法，该方法包括给有此种需求的哺乳动物(包括人)施用有效量的式(I)或(II)的化合物。
本发明还提供一种治疗哮喘的方法，该方法包括给有此种需求的哺乳动物(包括人)施用有效量的式(I)或(II)的化合物。
本发明还涉及一种抑制在哺乳动物(包括人)体中产生TNF的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用TNF有效抑制量的式(I)或(II)的化合物。该方法可用于预防性治疗或防止一些易受TNF介导的病态。
本发明还涉及治疗被人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的人体的方法，它包括给这些人施用TNF有效抑制量的式(I)或(II)的化合物。
式(I)或(II)的化合物还可用于治疗另外的病毒感染，其中这些病毒对TNF引起的上调(upregulation)是敏感的，或这些病毒在体内会诱发产生TNF。
此外，式(I)或(II)的化合物还可用于治疗酵母和真菌感染，其中这些酵母和真菌对TNF引起的上调是敏感的，或会在体内诱发产生TNF。
本发明的一些新化合物由式(I)表示：
Figure C9310570000271
或是其药物中可接受的盐，
其中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6、
其中的烷基部分可任选被一或多个卤原子取代；
m为0至2；
n为1至4；
r为1至6；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或含有一或两个不饱和键的C4-6环烷基、其中环烷基和杂环部分可任意被1至3个甲基或一个乙基所取代；
条件是：
a)当R6是羟基时，那么m为2；或
b)当R6是羟基时，那么r为2至6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基、或2-四氢噻吩基时，那么m为1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么r为1至6；
e)当n为1且m为0时，那么在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m′
m′是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2独立地选自任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3；
s为0至4；
R3是氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、-CH＝CR8′R8′、任意被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)z、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；
Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14、NOR15、NOCR4R5C2-6链烯基、NNR4R14、NNR4R15、NCN、NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14或＝Z为2-(1，3-二噻烷)、2-(1，3-二硫戊环)、二甲基硫代缩酮、二乙基硫代缩酮、2-(1，3-二氧戊环)、2(1，3-二噁烷)、2-(1，3-氧杂硫戊环)、二甲基缩酮或二乙基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意被以下取代基取代一或多次：任意被一至三个氟原子取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)3、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q为0、1或2
R12为C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8独立地选自氢或R9；
R8′为R8或氟；
R9为任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；
R10为OR8或R11；
R11为氢、或任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；或当R10和R11为NR10R11时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的至少一个附加杂原子的5至7元环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，这些杂环中的每个可通过一个碳原子相连，每个都可为未取代的或被一或两个C1-2烷基所取代；
R14是氢或R7；或当R8和R14为NR8R14时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的一或多个附加杂原子的5至7员环；
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
(f)当Z为O、X为YR2、Y为氧、X2为氧、X3为氢、s为O、R2为CH3及R1为CH3时，那么R3不是CN；
(g)当Z为O、X2为氧、X3为氢、s为O和X为YR2时，那么R3不是氢；
(h)当Z为N-O-CH2CH＝CH2、X为YR2、Y为氧、X2为氧、X3为氢、s为O、R2为CH3、且R1为CH3时，那么R3不是CN；
(i)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基时，那么q不是1；或
(j)当Z为O或＝Z为2-(1，3-二氧戊环)且R3为CH3、CH2OH或CH2OC1-4烷基时，那么R1X2不是C1-C3烷氧基，且X不是卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基；
本发明另一系列的化合物由式(II)表示：
Figure C9310570000311
或是其药物中可接受的盐，
其中：
R1为-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6’，其中的烷基部分可任意被一或多个卤原子所取代；
m为0至2；
n为1至4；
r为1至6；
R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中的环烷基和杂环部分是未取代的或被1至3个甲基或一个乙基所取代；
条件是：
a)当R6是羟基时，那么m为2；或
b)当R6是羟基时，那么r为2至6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么m为1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么r为1至6
e)当n为1且m为0时，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m′；
m′是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2独立地选自任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3；
s是0至4；
R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代C1-4烷基、-CH＝CR8′R8′、任意被R8取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′，
Z′是O、NR9、NOR8、NNR8R8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR9、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；
Z″是C(Y′)R14、C(O)OR14、C(Y′)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2，4-、或5-咪唑烷基)；其中所有的杂环体系可任意被R14取代一或多次；
Y′是O或S
式(II)化合物其余的取代基、包括R7、q、R12、R8、R8′、R9、R10、R11、R13、R14和R15具有与针对式(I)所给出的相同的定义(当可应用时)；
条件是：
f)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基时，那么q不是1；或
g)当Z″是C(O)OR14其中R14是低级烷基且R3是CN时，那么R1X2不是C1-C3烷氧基，而且X不是卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基。
本发明还涉及在有此种需要的哺乳动物中介导或抑制PDEIV的酶活性(或催化活性)及在有此种需要的哺乳动物中抑制产生TNF的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)的一种化合物。
磷酸二酯酶IV抑制剂可用于治疗各种过敏性和炎性疾病，包括：哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季发生的结膜炎、嗜曙红细胞内芽瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注(reperfusion)损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克和成人呼吸痛苦综合征。此外，PDE IV抑制剂可用于治疗尿崩症及如抑郁症和多种梗塞性痴呆的中枢神经系统疾病。
这里治疗所针对的病毒是那些由于感染而产生TNF的病毒，或对式(I)或(II)的TNF抑制剂的抑制呈敏感性如直接或间接减少复制的那些病毒。这些病毒包括但非仅限于HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、和疱疹族病毒例如但非仅限于带状疱疹和单一性疱疹。
本发明更具体的涉及治疗感染了人体免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这些哺乳动物施用有效TNF抑制量的式(I)或(II)的一种化合物。
除可用于人体外，本发明的化合物还可用于需要抑制TNF产生的动物的兽医治疗中。对动物治疗或预防性处置的TNF介导的疾病包括如上所述的那些，但特别是病毒感染。这些病毒的实例包括但非仅限于猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或其它反转病毒感染如马的感染性贫血病毒、羊的关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒、羊的慢性进行性肺病病毒和其它慢性病毒。
本发明的化合物还可用于治疗酵母和真菌感染，其中这些酵母和真菌对由TNF引起的上调(Upregulation)呈敏感性或会在体内诱导产生TNF。所治疗的优选病态是真菌脑膜炎。此外，式(I)或(II)的化合物可与针对全身酵母和真菌感染的选择范围的其它药物组合施用。用于真菌感染的药物选择范围包括但非限于称为多粘菌素族的化合物如多粘菌素B、称为咪唑族的化合物如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪可那唑和酮哌噁咪唑；称为三唑类的化合物如fluconazole和itranazole和称为两性霉素的化合物族特别是两性霉素B和脂质体两性霉素B。
通过给有这种治疗需求的哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)的化合物，式(I)或(II)的化合物还可用来抑制和/或减少抗真菌、抗细菌或抗病毒剂的毒性。优选的，施用式(I)或(II)的化合物来抑制或减少两性霉素类化合物特别是两性霉素B的毒性。
优选的化合物如下：
当式(I)或(II)的化合物中的R1是被1或多个卤原子取代的烷基时，卤原子优选是氟和氯，更优选是被1或多个氟取代的一个C1-4烷基。优选的卤代烷基链长度是一或两个碳，最优选的是-CF3、CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2部分。式(I)化合物优选的R1取代基是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、任意被1或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、
-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、
-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH。
当R1是(CR4R5)时，R4和R5独立地是氢或烷基。这允许在单个亚甲基单元带有支链如(CR4R5)n或(CR4R5)m；每个重复的亚甲基单元独立于其它的，例如，其中n为2的(CR4R5)n可以是-CH2CH(-CH3)-，举例来说。
重复亚甲基单元或支链烃的单个氢原子可以互相独立地任意被氟取代以产生(举例来说)优选的如上所述的R1取代基。
当R1是C7-11多环烷基时，实例是双环[2，2，1]庚基、双环[2、2、2]辛基、双环[3，2，1]辛基、三环[5.2.1.02′6]癸基等，其另外的实例叙述在Saccamano等的WO87/06576(公开日1987年11月5日)中，这里将该公开内容整体引入做为参考。
优选的Z项是O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、二甲基缩酮或二甲硫基缩酮。更优选的是O或NOH。
式(I)中优选的X基团是其中X是YR2且Y是氧的那些。式(I)中优选的X2基团是其中X2是氧的。式(I)中优选X3基团是其中X3是氢的。当可应用时，优选的R2基团是任意被1或多个卤原子取代的C1-2烷基。卤原子优选是氟和氯，更优选是氟。更优选的R2基团是其中R2是甲基、或氟代烷基特别是C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2部分。最优选的是-CHF2和-CH3部分。
优选R3部分是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H、和CF3。更优选C≡CH和CN和CN。Z′优选是O或NOR8。
优选的R7部分包括任意取代的-(CH2)1-2(环丙基)、-(CH2)0-2(环丁基)-(CH2)0-2(环戊基)、-(CH2)0-2(环己基)-(CH2)0-2(2-3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-吗啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、和(CH2)0-2苯基。
当在-NR10R11部分中的R10和R11与相连的氮一起形成任意含有选自O、N、或S的至少一个附加杂原子的5至7员环时，优选的环包括但非仅限于1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基、或吡咯基环。
当在-NR8R14部分中的R8和R14与相连的氮一起形成任意含有选自O、N、或S的至少一个附加杂原子的5至7元环时，优选的环包括但非仅限于1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基和吡咯基环。当适合时，各个的环在现有的氮或碳上可另外被本文针对式(I)所述的R7部分所取代。这类碳取代基的示例包括但非仅限于2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。被R7适合的氮取代位的示例包括但非仅限于1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。当可应用时，该环可被R7取代一或多次。
含有杂环的NR8R14的优选基团是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基、或4-(R15)-1-哌嗪基。
对R13优选的环包括(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
当R7基团任意被如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基的杂环所取代时，所述杂环本身在可利用的氮或碳原子上可任意被R8取代，例如为1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或1-(R8)-5-三唑基。当可应用时，所述环可被R8取代一或多次。
优选的式(I)的那些化合物，其中R1是-CH2-环丙基、-CH2-C5-6环烷基、-C4-6环烷基、四氢呋喃-3-基、(3-或4-环戊烯基)、任意被1或多个氟取代的苄基或-C1-2烷基和-(CH2)2-4OH；.R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8；且X是YR2。
最优选的那些化合物，其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、甲基或CF2H；R3是CN或C≡CH；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氢；且R2是CF2H或甲基。
式(I)优选的亚类是式(Ia)的化合物或其药物中可接受的盐：
其中：
R1是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、任意被1或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、
-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、
-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m′；
m′是0、1或2；
R2是任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3；
R3是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CH2C(O)C(O)N、CH2NHC(O)C(O)NH2、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8；
Z′是O或NOR8；
Z是O、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、NCN、或＝Z是2-(1，3-二噻烷)、二甲硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)或二甲基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基(其中R12或C1-6烷基任意被C1-2烷基取代一或多次，所述C1-2烷基任意被一至三个氟取代)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)3、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q为0、1或2；
R12是C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、吗啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基；
R8独立地选自氢或R9；
R9为任意被一至三个氟取代的C1-4烷基；
R10为OR8或R11；
R11为氢、或任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；或当R10和R11呈NR10R11时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的至少一个附加杂原子的5至7元环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，这些杂环中的每个可通过一个碳原子相连且每个都可是未取代的或被一或两个C1-2烷基所取代；
R14是氢或R7；或当R8和R14呈NR8R14时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的一或多个附加杂原子的5至7员环；
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
a)当Z是O、X是YR2、Y是氧、R2是CH3、且R1是CH3时，那么R3不是CN；
b)当R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基或N-吗啉基时，那么q不是1。
式(I)优选的化合物实例是：
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮肟；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3-环戊氧基-4 -甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基)环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮；
4-(3 ， 4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧基)-4-乙炔基环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-(草酰氨甲基)环己-1-酮；
4-氨甲基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-(草酰氨甲基)环己-1-酮二甲基缩酮；
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟代苄氧基)苯基]环己-1-酮；
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟代苄氧基)苯基]环己-1-酮肟；
4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮肟。
式(II)化合物优选的Z″基团是C(O)R14、C(O)OR14、C(O)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、
(1-、4-或5-{ R14}-2-咪唑基)、(1-、4-或5-{R14}-3-吡唑基)、(1-、2-或5-{R14}-4-三唑基[1、2、3])、(1-、2-、4或5-{R14}-3-三唑基[1、2、4])、(1-或2-{R14}-5-四唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑基)、(3-或4-{R14}-5-异噁唑基)、(3-{R14}-5-噁二唑基[1、2、4])、(5-{R14}-3-噁二唑基[1、2、4])、(5-{R14}-2-噁二唑基[1、3、4])、(5-{R14}-2-噻二唑基[1、3、4])、(4-或5-{R14}-2-噻唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑烷基)、(4-或5-{R14}-2-噻唑烷基)、(1-、4-或5-{R14}-2-咪唑烷基)。
式(II)化合物的其余优选的取代基与上面式(I)化合物所例举的那些相同(当可应用时)。
优选的式(II)化合物的实例如下：
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3，4-双氟代甲氧苯基)-2-甲酯基-4-氰基环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-环己-1-酮；
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基)]-环己-1-酮；
2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2，4-二氰基环己-1-酮；和
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮。
应认识到式(I)和(II)的一些化合物既可以呈外消旋又可以呈旋光活性形式存在；还有一些可以呈具有独特物理和生物活性的独特非对映形式存在。所有这些化合物都属于本发明的范围。
式(I)或(II)的一些化合物可以呈互变异构形式存在，如烯醇。这可由＝O环外连接到环己烷环上来表示(或
对其形成对比的是桥环或-C(-OH)＝C(R)-部分，其中环己烷环在1-2位上是不饱和的，即是环己-1-烯，或
且R在式(I)中是H或在式(II)中是Z″。还应认识到在桥环形式中环的2-位可以取代(R)如在式(II)的化合物中。
这里所用的词“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”基团是指既包括直链又包括支链的1至10的基团，除非已限定它的链长度，包括但非仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基及类似基团。
“链烯基”指1-6个碳长度的直链或支链基团，除非已限定其链长包括但非仅限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基。
词“环烷基”或“环烷基烷基”是指3-7个碳原子的基团。如环丙基、环丙甲基、环戊基或环己基。
除非另外指明，“芳基”或“芳烷基”是指6-10个碳原子的芳环或环体系，如苯基、苄基、苯乙基或萘基。优选芳基是单环的，即苯基。烷基链是指包括直链或支链的1至4个碳原子的基团。
“杂芳基(Heteroaryl)”是指含有一或多个杂原子的芳环体系，如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。
“卤代、是指所有卤素、即，氯代、氟代、溴代或碘代。
“抑制产生IL-1”或“抑制产生TNF”是指：
a)通过抑制体内所有细胞(包括但非仅限于单核细胞或巨噬细胞)释放IL-1，来分别在人体中减少体内过量的IL-1或TNF的量至正常值或低于正常值；
b)在人体中以翻译或转录的量分别下调体内过量的IL-1或TNF的量至正常值或低于正常值；或
c)做为后翻译结果通过抑制IL-1或TNF直接合成的量进行下调。
短语“TNF介导的疾病或病态”是指TNF起作用的任何和所有病态，或者通过产生TNF本身，或者通过TNF引起释放另外的细胞活素，例如但非仅限于IL-1或IL-6。其中例如IL-1是主要要素且其产生或作用受TNF影响而加重或分泌的病态，就因而被认为是由TNF介导的病态。由于TNF-β(也称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称为恶病质素)具有相近的结构同系现象，且因为每个都诱导相似的生物反应，连接到相同的细胞受体上，TNF-α和TNF-β都被本发明的化合物抑制，因而除非另外指明这里统称为“TNF”。优选抑制TNF-α。
“细胞活素”是指影响细胞功能的任何分泌的多肽，是调节细胞间免疫、炎性、造血响应方面的相互作用的分子。细胞活素包括但非仅限于单核细胞活素(monokines)和淋巴细胞活素，不论是何细胞产生的它们。
用于治疗HIV感染的人体由本发明抑制的细胞活素必须是如下过程涉及到的细胞活素，(a)诱发和/或维持T细胞活化，和/或活化T细胞介导的HIV基因表达和/或复制，和/或(b)任何细胞活素介导疾病有关的问题，如恶病质或肌肉变性。优选，其细胞活素是TNF-α。
式(I)和(II)所有的化合物都可在有此种需求的哺乳动物包括人体中抑制产生TNF的方法中使用，优选抑制由巨噬细胞、单核细胞或巨噬细胞和单核细胞产生的TNF。式(I)和(II)所有的化合物都可在抑制或介导PDE IV的酶或催化活性的方法和治疗由它们介导的病态的方法中使用。
本领域的技术人员按照以下实施例简述的方法可进行式(I)化合物的制备。在其中未涉及到的式(I)的任何其余的化合物的制备可按照这里所述的相似方法来进行，它包括：
a)对于其中X和X1不是Br、I、NO2、胺、甲酰胺、或S(O)m′(当m′是1或2时)的化合物来说，使式(2)的化合物
在适当溶剂中与卤化锂和甲硅烷基卤化物进行反应，接着用适当还原剂如硅氧烷还原，以提供其中的X4是卤化物的式(3)的化合物。在式(2)中，R1表示针对式(I)所定义的R1或可转化成R1的基团，X表示针对式(I)所定义的X或可转变成X的基团，X3表示针对式(I)所定义的X3或可转变成X3的基团，-X1是H。还可以用适当的还原剂如氢硼化钠对其中X1是H的式(2)的化合物进行还原，提供其中X4是OH的式(3)的化合物。使这种式(3)的化合物与例如三氯化磷、亚硫酰二氯、三溴化磷、溴化铜、或四溴化碳和三苯膦反应还可提供其中X4是卤化物的式(3)的化合物：
Figure C9310570000491
用氰化物取代卤化物提供了其中X4是CN的式(3)的化合物。在碱存在的条件下，这些碱例如是过量的金属氢化物或催化量的或过量的季胺碱如苄基三甲基铵氢氧化物，在适当的非反应性溶剂中，这些溶剂如当使用金属氢化物碱时是，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或当使用季胺碱时是乙腈，使其中X4是CN的式(3)的化合物与过量的丙烯酸酯如丙烯酸甲酯、乙酯、苯酯、苄酯或叔丁酯进行反应，则提供了其中X4是CN且R16是烷基、苯基、或苄基的式(4)的化合物；
Figure C9310570000501
在适当的非反应性溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲基乙烷中，在升高的温度下，使式(4)的化合物与碱如过量金属氢化物进行反应，则提供了其中X4是CN且R16是烷基、苯基、或苄基的式(5)的化合物；
Figure C9310570000502
另外，也可以用过量的碱如金属氢化物，在适当非反应性溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在升高的温度下，直接通过其中X4和R16如上述的式(3)的化合物与过量丙烯酸酯如丙烯酸甲酯、乙酯、苯酯、苄酯或叔丁酯进行反应，来得到式(5)的化合物[式(II)化合物的一个小类]。
在含水二甲亚砜中在升高温度下用例如氯化钠处理式(5)的化合物，实现其酯部分的皂化和脱羧作用以提供其中R3是CN且Z是O的式(I)的化合物，也可以通过现有技术公知的任何数目的方法使其中X1是H的式(2)的化合物转变为其中X4是COOR17的式(3)的化合物，例如与甲基甲亚磺酰(methyl methyl shlfinyl)-二甲硫和碱如氢氧化钠反应，接着用例如醇(R17OH)酸处理。在适当的非反应性溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，使其中X4是COOR17的这种式(3)的化合物与过量丙烯酸酯如丙烯酸甲酯、乙酯、苯酯、苄酯或权丁酯及与过量碱如金属氢化物进行反应，提供了其中X4是COOR17且R16和R17分别为烷基、苯基或苄基的式(4)的化合物。在适当非反应性溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在升高的温度下，使其中X4是COOR17且R16和R17分别为烷基、苯基或苄基的式(4)的化合物与碱如过量金属氢化物进行反应，则提供了其中X1是COOR17且R16和R17分别为烷基、苯基或苄基的式(5)的化合物。在含水二甲亚砜中在升高的温度下用例如氯化钠处理这种式(5)的化合物实现β-酮酯部分的皂化和脱羧作用，则提供了其中R3是COOR17且Z是O的式(I)的化合物，虽然在某些反应条件下还得到了其中R3是COOH且Z是O的一些式(I)的化合物。然后可将式(I)的这样一种化合物的羧基转化成许多酯(其中R3为COOR8)或酰胺(其中R3为CONR8R8)，所述转化可利用本领域中公知的非常多种的标准变换法来实现。在某些情况下，式(I)的这样一种化合物的酮基羰基可能在酯或酰胺生成前需要保护成为如缩酮，作为最后的步骤的是，在适当的弱酸性条件下释放被保护的酮。简单的酰胺衍生物(其中R3为CONH2和Z为O)在酮适当的保护后可以用一种脱水剂处理，以在酮脱保护后提供式(I)的化合物，在该化合物中R3为CN和Z为O。
其中R3为CHO和Z为O的式(I)的化合物可以如下制备，即将其中R3为CN和Z为O的式(I)的化合物进行适当的酮保护成为如缩酮后，然后用如氢化二异丁基铝还原CN部分，再进行适当的处理和酮的脱保护。
其中R3为CH2OH和Z为O的式(I)的化合物可以如下制备，即用如氢硼化钠还原其中R3为CHO和＝Z为缩酮保护基的式(I)的化合物，然后进行适当的处理和酮的脱保护。
其中R3为CH2NR8R8和Z为O的式(I)的化合物可如下制备，即在催化剂的存在下用如氢化铝锂或氢气还原其中R3为CN和＝Z为缩酮保护基的式(I)的化合物，然后进行适当的处理，用R8进行标准的烷基化，再进行酮的脱保护。
其中R3为OH和Z为O的式(I)的化合物可如下制备，即用如醛和酯皂化的Bayer-Uilliger氧化其中R3为CHO和＝Z为缩酮保护基的式(I)的化合物以提供其中R3为OH和＝Z为缩酮保护基的式(I)的化合物，然后进行酮的脱保护。
式(I)中R3是卤素和Z是O的一些化合物可以如下制备，即式(I)中R3是OH和＝Z是一缩酮保护基的化合物，通过例如脱水成烯，然后氢卤酸加成就得到了式(I)中R3是卤素和＝Z是一缩酮保护基的化合物，紧接着酮脱保护。
其中R3为C≡CR8′和Z为O的式(I)的化合物如下制备，在降低的温度下，在一惰性溶剂例如四氢呋喃中，其中R3为CHO和＝Z为一缩酮保护基的式(I)的化合物与二甲基(重氮甲基)膦酸盐和叔-丁氧钾或其它适合的碱的混合物反应，然后进行适当的处理和酮的脱保护，以得到其中R3为C≡CH的式(I)的化合物；可供选择地，在酮的脱保护之前，在适当的条件下用一种强碱紧接着用一种烷基化剂R8′L进行亚次乙基的烷基化，其中L为一个离去基团，且R8′不是H，然后进行酮的脱保护，得到其中R3为C≡CR8′的式(I)的化合物。
式(I)中R3为CH2F和Z为O的化合物可如下制备，即用三氟化二乙基氨基硫(DAST)处理式(I)中R3为CH2OH和＝Z为缩酮保护基的化合物，然后进行酮的脱保护。
式(I)中R3为CHF2和Z为O的化合物可如下制备，即用三氟化二乙基氨基硫(DAST)处理式(I)中R3为CHO和＝Z为缩酮保护基的化合物，然后进行酮的脱保护。
式(I)中R3为CF3和Z为O的化合物可如下制备，即由式(3)中X2为CF3的化合物，利用上述步骤制备式(I)中R3为CN或COOR16和Z为O的化合物；而式(3)中X2为CF3的化合物也可以如下制备，即用Shono等人，J.Org.Chem.，56：2-4，1991所述的方法电化学处理分子式(2)中X1为H的化合物，或者由式(2)中X1为H的化合物通过在一种如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷的惰性溶剂中，在-78℃下用一种镀金属剂如一种烷基锂处理式(6)中X5为如溴的化合物，
Figure C9310570000531
然后用三氟乙酸或二氟乙酸用Nad等人，Izvest，71，1959：Chem.Abstr.53，No.14977和53，No.17933，1959所述的方法处理，得到式(2)中X1为CF3的化合物，然后用如1，3-丙二硫酚将所述化合物酮缩硫醇化，并继而用如阮内镍进行脱硫来制备。
式(I)中R3为C1烷基和Z为O的化合物可以由式(I)中R3为CH2OH和＝Z为被保护的酮的化合物通过用在氨中锂，用氢化铝还原来除去醇，或由醇转化成相应的硫代氨基甲酸酯，然后用如三丁基氢化锡或三烷基甲硅烷基氢还原，再进行酮的脱保护来制备，可供选择地，式(I)中R3为C1烷基的Z为O的化合物可以由式(I)中R3为CHO和＝Z为受保护的酮的化合物通过生成酮缩硫醇、脱硫和缩酮的脱保护来制备。
式(I)中R3为C2-4烷基或卤代的C2-4烷基和Z为O的化合物可通过类似的脱氧合步骤由式(I)中R3为CHO和＝Z为受保护的酮的化合物与烷基金属或卤代的C2-4烷基金属试剂反应衍生得到相应的醇，然后再进行脱保护以释放＝Z酮来制备。
式(I)中R3为乙烯基和Z为O的化合物可以通过式(I)中R3为CHO和＝Z为受保护的酮的化合物进行维悌希(Wittig)或其它烯化反应，然后再脱保护以释放＝Z酮来制备。
式(I)中R3为环丙基和Z为O的化合物可以由式(I)中R3为乙烯基和＝Z为受保护的酮的化合物通过与如二碘甲烷和锌酮偶合反应，再进行脱保护以释放＝Z酮来制备。
可供选择地，由式(I)中Z为O和R3为COOR8(或COOR16)的一些化合物可如下制备，即将由Parkinson和Pinhey，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1053-7，1991所述的方法(在此其全文作为参考)制备的环己烯酮合成的中间体的双键还原。使用4-氰基-3-环己烯-1-酮和/或4-氰基-2-环己烯-1-酮由类似的步骤衍生的相应的合成的中间体(其中R3为CN)的相似的双键还原反应可以提供一些式(I)中Z为O和R3为CN的化合物。
式(I)中Z不为O的大多数化合物如下制备，将式(I)中Z为O的相应的化合物，在催化剂存在下，与适当的胺、醇或硫醇反应，以后如果需要按照实施例中所提出的步骤除去水；然而，当R3为CHO时，该R3基在反应中可能需要保护如象一个缩酮，然后再脱保护。
b).式(I)中X或X3为甲酰胺和Z为O的化合物可以通过在最后步骤甲酰化一种其中＝Z为受保护的酮和X为NH2的化合物来制备，所述化合物通过从胺官能团度除去保护基而得到；这样的保护基在本领域中是技术人员熟知的，可参考Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd Ed.，John Wileyand Sons，New York(1991).
c)式(I)中X或X3为Br或I和Z为O的化合物可通过胺的重氮化作用和经过Sandmeyer反应的重氮置换相似地脱保护的胺来制备。
d)式(I)中X或X3为NO2和Z为O的化合物可以通过将胺氧化成硝基来由相似地脱保护的胺而制备。
e)式(I)中Y为S(O)m′(当m′为1或2时)和Z为O的化合物可以由式(I)中Y为S的化合物在本领域中技术人员熟知的条件下通过SR2部分的氧化来制备。
式(II)中在Z″基的C(O)OR14中的R14不是烷基、苯基或苯甲基的化合物可由式(5)的化合物或由式(II)的其它的化合物通过标准的酯基转移步骤获得。相似地，式(II)的其它的化合物如Z″酰胺、醛类、酮类、酰肼等可以由式(II)表示的其它化合物如通过Z″基的标准的官能团变换(manipulation)，即R3基的前述的或后面的官能团变换来制备。在一些情况下，在Z″基的官能团变换过程中可能需要对式(II)的化合物的某些在化学上敏感的R3基和/或酮基(＝O)进行适当的保护，然后进行脱保护以提供所希望的式(II)表示的化合物。该Z″基一些这样的变换可以用在共同待审的美国申请序号862030(1992年4月2日申请)和它的相应的后续申请USSN968762(1992年10月30日申请)中描述的方法完成。在其它情况下，可以通过使用上述一般技术和(必要时)使用在化学上敏感官能团如酮基(＝O)或Z″基的化学敏感部分的适当保护和脱保护进行R3基的变换来将某些式(II)的化合物转化成式(II)的其它化合物。同样某些式(II)的化合物还可通过式(I)的适当的化合物在适当条件下以适当的比例与适当的碱反应，然后与卤甲酸酯如甲基或乙基氯甲酸酯反应来制备，或通过处理式(I)的适当的化合物与甲基甲氧基碳酸镁来制备；然后，这样的式(II)的化合物可以通过上述和下述技术转化成式(II)的其它化合物。
另外，式(II)的某些化合物可如下制备，即在一种碱如过量的金属氢化物，或催化量的或过量的季胺碱如氢氧化苯甲基三甲铵存在下，当使用金属氢化物碱时，在一种适当的不反应溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，或当使用季胺碱时，这些溶剂或乙腈中，式(3)中R1代表如关于式(I)所定义的R1或一个可转化成R1的基团和X、X2和X3代表如关于式(I)所定义的X、X2和X3或一个可转化成X、X2或X3的基团和R3代表如关于式(I)所定义的R3或一个可转化成R3基团，和X4为CN的化合物与过量的丙烯腈反应，从而得到式(7)的化合物
其中X4为CN；式(7)的化合物在一种适当的不反应溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在升高的温度下与一种碱如过量的金属氢化物反应，从而得到式(8)的化合物
其中X4为CN和X5和X6都是H：可供选择地，式(8)的化合物可以直接由式(7)中X4为上面所描述的化合物与过量的可任意选择的R2取代的丙烯腈，与过量的碱如一种金属氢化物，在一种适当的不反应溶剂如四氢呋喃或1，2一二甲氧基乙烷中，在升高的温度下反应来获得。
在环境温度或升高的温度下，在一种溶剂中，如乙醇中，使用或不用一种助溶剂如氯仿，用一种酸如6N盐酸处理一种式(8)的化合物得到一种式(9)的化合物。
Figure C9310570000581
式(10)中X5为H的化合物
Figure C9310570000582
的制备为在一种极性的非质子化溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在一种由如一种碱金属叠氮化物如叠氮化钠与一种卤化铵如盐酸三乙胺混合物产生的叠氮酸溶液中加热式(9)的化合物。
利用上述的一系列反应，该反应从式(3)的-化合物只与一种2-(R2)-或3-(R2)-丙烯酸酯进行反应开始，分别地和相继地得到式(4)的2，6-(R2)2-或3，5-(R2)2-庚二酸酯、式(5)的2，6-(R2)′-或3，5-(R2)2-2-(COOR16)-环己酮和式(I)的2，6-(R2)2-或3，5-(R2)2-环己酮。相似地，以式(3)的适当的化合物只与一种2，3-(R2)2-或3，3-(R2)2-丙烯酸酯进行的反应为开始，分别地和相继地得到式(4)的2，3，5，6-(R2)4-或3，3，5，5-(R2)4庚二酸酯、式(5)的2，3，5，6-(R2)4-或3，3，5，5-(R2)4-2-(COOR16)-环己酮和式(I)的2，3，5，6-(R2)4-或3，3，5，5-(R2)4-环己酮。同样，以式(3)表示的适当的化合物只与适当的丙烯酸酯如丙烯酸甲酯和甲基3-(R2)-或2，3-(R2)2-丙烯酸酯进行的反应为开始，分别和相继获得如式(4)的3-(R2)-或2、3-(R2)2-庚二酸酯、式(5)的3-(R2)-、5-(R2)-、5，6(R2)2-，或2，3-(R2)2-2-(COOR16)-环己酮和式(I)的3-(R2)-或2，3-(R2)2-(R2)4-环己酮。可供选择地，在适当的条件下以适当的比例进行式(I)的一种适当的化合物与一种适当的碱的反应，然后通过与一种烷基化剂R2L(其中L是一个离去基团)的反应，得到式(I)的2-(R2)-、2，2-(R2)2-、2，6-(R2)2-或2，2，6，6-(R2)4-环己酮；式(I)的一种适当地烷基化的化合物如3，5-(R2)2-或2，6-(R2)2-环己酮的相似的反应分别地提供式(I)表示的如2，3，5-(R2)3-或2，2，6-(R2)3-环己酮。同样，式(5)的一种化合物的相似的反应提供如式(5)的2-(R2)-2，6-(R2)2-或2，6，6-(R2)3-2-(COOR16)-环己酮；式(5)的这些化合物可以通过上述的酯的皂化和脱羧作用转化为式(I)的相应的一些化合物。式(I)的这些化合物可以用上述的一般的技术和(需要时)化学上敏感官能团的适当的保护和脱保护然后被转化成式(I)所示的其它一些化合物；同样，式(II)表示的这些化合物可以用上述一般技术和(需要时)化学上敏感官能团的适当保护和脱保护来转化成式(II)表示的其它一些化合物。
陈述下面的例子是为了阐明如何制造本发明的这些化合物和确定有关的治疗活性的方法。这些例子不被打算以任何方式限制本发明，它们的目的是阐述而不是限制。
                例1
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基) -环己-1-酮
1a. (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈  向含有3-环戊氧基-4-甲氧基苯(20g，90.8毫摩尔)的乙腈(100ml)的溶液中加入溴化锂(15g，173毫摩尔)，然后滴加三甲基甲硅烷基氯(17.4 ml，137毫摩尔)。15分钟后，将反应混合物冷至0℃，滴加入四甲基二硅氧烷(26.7ml，151毫摩尔)并允许所得混合物升至室温。搅拌3小时后，混合物分成两层。除去下层，用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，溶于二氯甲烷中并再过滤。在真空中将溶剂除去，从而得到一种淡褐色油状物。在氩气氛下向含有该粗的α-溴基-3-环戊氧基-4-甲氧基甲苯和二甲基甲酰胺(160ml)的一种溶液中加入氰化钠(10.1g，206毫摩尔)并在室温下搅拌该混合物18小时，然后将其倒入冷水(600ml)中并用乙醚萃取三次。将该有机萃取液用水洗涤三次，用盐水洗涤一次并将其脱水(碳酸钾)。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法(flash chromatography)纯化残留物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到灰白色固体(17.7g，84％)：溶点(m.p.)32-34℃；还离析出附加量(1.3g)的稍微不纯的物料。
1b. 4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲 酯  在氩气氛下，向含有(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈(7g，30.3毫摩尔)的乙腈(200ml)的一种溶液中加入含有40％Triton-B(三硝基甲苯-B)的甲醇(1.4ml，3.03毫摩尔)溶液，并将混合物加热回流。将丙烯酸甲酯(27ml，303毫摩尔)小心地加入，将该反应混合物在回流下保持5小时，然后冷却。将该混合物用醚稀释，用1N盐酸洗涤一次并用盐水洗涤一次，将其脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用5％乙醇/己烷磨碎该固体残留物，从而得到一种白色固体(9g，74％：)溶点81-82℃；还从滤液中得到另外的1.1g(9％)。
分析：对C22H29NO6的计算值：
        C65.49，H7.25，N3.47；
得到值：C65.47，H7.11，N3.49
1C. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基) 环己-1-酮
在氩气氛下，向含4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(5.9g，14.6毫摩尔)的无水的1，2-二甲氧基乙烷(120ml)的一种溶液中加入氢化钠(在矿物油中的80％的悬浮液，1.05g，43.8毫摩尔)。将该混合物加热回流4.5小时，然后冷却至室温并搅拌16小时。加入水，反应混合物被分配到乙醚和酸性水之中。将有机萃取液脱去水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法将残留物提纯，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到白色泡沫状物(4.9g，93％)。
分析对C19H23NO3·1/4H2O的计算值：
        C67.09，H6.84，N3.72；
得到值：C66.92，H6.61，N3.74
                   例2
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-2-甲酯基-4-氰基环 己-1-酮
2a. 3，4-双二氟代甲氧基苯甲醛  在氯二氟甲烷的气氛下，在80℃将剧烈搅拌过的含3，4-二羟基苯甲醛(40g，290毫摩尔)和在二甲基甲酰胺(500)ml中的粉末状碳酸钾(120g，870摩尔)的混合物加热7小时，然后在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释该混合物并将其过滤。将滤液在减压下浓缩，残留物被分配到乙醚和碳酸钾水溶液中，并用乙醚萃取5次。将有机萃取液用碳酸钾水溶液洗涤并脱水(碳酸钾)。在真空中将溶剂除去，并用快速色谱法将残留物纯化，用4∶1己烷/乙醚洗脱，从而得到一种油状物(26.2g，38％)。
2b. 3，4-双二氟代甲氧基苯甲醇  将3，4-双二氟代甲氧基苯甲醛(26.2g，110毫摩尔)和无水乙醇(150ml)的溶液在氩气氛下在室温下用硼氢化钠(8.32g，220毫摩尔)处理0.5小时。加入10％的氢氧化钠(130ml)溶液，在真空中除去乙醇，该混合物在乙醚和水之间分配，并用乙醚萃取两次。将有机萃取液脱水(硫酸镁)并蒸发得到一种淡黄色油状物(26.4g，100％)。
2C. 2-(3，4-双二氟代甲氧苯基)乙腈  在氩气氛下，用亚硫酰(二)氯(9.62ml，130毫摩尔)处理一种由3，4-双二氟代甲氧基苯甲醇(26.4g，110毫摩尔)和在氯仿(200ml)中的吡啶(9.79ml，120毫摩尔)构成的溶液，并将该混合物回流加热1小时。将溶剂除去加入乙醚，并滤掉沉淀。将滤液浓缩成一种红紫色油状物。在氩气氛下向含有这种3，4-双二氟甲氧苯甲基氯和二甲基甲酰胺(200ml)的一种溶液中加入氰化钠(11.86g，240毫摩尔)。将所得到的混合物搅拌并在45℃下温和地加热3小时，并冷却和浓缩。混合物被分配到乙醚和5％硫酸钠水溶液中，并用乙醚萃取5次。用盐水洗涤有机萃取液一次，将其脱水(碳酸钠)，并在真空中除去溶剂，从而得到一种油状物(27g)。
2d. 4-氰基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基庚 二酸二甲酯  在室温下在氩气氛下，向一种含有2-(3，4-双二氟代甲氧苯基)乙腈(27g，108毫摩尔)的溶液和一种含40％Triton-B(三硝基甲苯-B)(5ml，11毫摩尔)的乙腈(450ml)溶液中加入丙烯酸甲酯(48.6ml，540毫摩尔)。20分钟后，加入盐酸水溶液(3N，20ml)，并将混合物浓缩。残留物在水和乙醚之间分配，用乙醚萃取两次，将乙醚层脱水(硫酸镁)并在真空中蒸发，从而得到一种黄色油状物(45.32g，99％)。
2e. 4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-2-甲酯基-4-氰基 环己-1-酮  在氩气氛下，向一种含4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基庚二酸二甲酯(45.32g，107毫摩尔)的无水1，2-二甲氧基乙烷(450ml)的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的80％的悬浮液，13g，432毫摩尔)。回流加热所得混合物1小时，冷却至室温，用水骤冷并浓缩。混合物在乙醚和酸性盐水中分配，用乙醚萃取两次，将有机层脱水(硫酸镁)并将溶剂在真空中除去。用快速色谱法纯化残留物，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，从而得到一种淡橙色油(19.5g，46.6％)。
分析对C17H15F4NO5的计算值：
        C52.45；H3.88；N3.60
得到值：C52.60；H4.07；N3.22。
                例3
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯 基)环己-1-酮
3a. 3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲醛  在80℃下，在氯二氟甲烷气氛下，将一种剧烈搅拌过的由3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2.5g，16.4毫摩尔)和在二甲基甲酰胺(50ml)中的粉状碳酸铯(5.6g，17.2摩尔)构成的混合物加热4小时。使该混合物冷却，并倒入水中，且用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液脱水(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/氯仿洗脱，从而得到一种油状物(2g，60％)。
3b. (3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈  向3-二氟代甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(2g，9.8毫摩尔)中加入溴化锂(1.7g，19.6毫摩尔)和乙腈(11ml)。溶解后，将反应混合物冷至0℃。缓慢加入三甲基甲硅烷基氯(1.86ml，14.7毫摩尔)，并使该混合物升到室温和搅拌15分钟。再将反应混合物冷至0℃，加入1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(2.6ml，14.7毫摩尔)，并将得到的混合物升至室温。搅拌3小时后，混合物分成两层。除去下层，用二氯甲烷稀释并过滤。在减压下浓缩滤液，溶于二氯甲烷中并再过滤，在真空中除去溶剂，从而得到一种油状物，在氩气氛下将该油状物溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并用氰化钠(1.08g，22毫摩尔)处理。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冷水(250ml)中，并用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤有机萃取液三次，用盐水洗涤一次，并将其脱水(碳酸钾)。在真空中除去溶剂，得到一种黄色油(1.54g，74％)，该油不用纯化就可被使用。
3c. 4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸 二甲酯  在氩气氛下，向含(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈(1.54g，7.2毫摩尔)的乙腈(78ml)的溶液中加入一种含40％Triton-B的甲醇(0.33ml，0.72毫摩尔)溶液。将得到的混合物回流加热，并小心地加入丙烯酸甲酯(13ml，144毫摩尔)。3小时后，将反应混合物冷至室温，加入水，并将混合物浓缩。残留物在盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取两次，将有机层脱水(硫酸镁)并蒸发。用快速色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种泡沫状物(1.7g，61％)。
3d. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧 苯基)环己-1-酮  在氩气氛下，向由氢化钠(95％，0.33g，13.2毫摩尔)和无水1，2-二甲氧基乙烷(70ml)构成的悬浮液中加入一种由4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(1.7g，4.4mmol)和无水1，2-二甲氧基乙烷(70ml)构成的溶液。将得到的混合物回流加热5小时，冷至室温，搅拌过夜，并用水骤冷。该混合物在乙酸乙酯和酸性水之间分配，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(0.51g，33％，以回收的原料计为51％)。
                  例4
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯 基)环己-1-酮
4a. 3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛  在80℃，在氩气氛下，将由3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(20g，131mmol)、氯甲基环丙烷(18.2ml，197mmol)和在二甲基甲酰胺(400ml)中的粉末状碳酸钾(27.3g，197mol)的经剧烈搅拌的混合物加热9小时。使该混合物冷却并经(硅藻土)过滤。在减压下将滤液浓缩，用乙酸乙酯萃取残留物两次，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤有机萃取液5次并脱水(硫酸钠)。在真空中除去溶剂，得到-种灰白色固体(21.2g，78％)：熔点67-69℃。
4b. (3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈  向3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(21.2g，103mmol)中加入溴化锂(17.8g，206mmol)和乙腈(110ml)。溶解后，立即将反应混合物冷至0℃。缓慢加入三甲基甲硅烷基氯(19.6ml，154mmol)，并使该反应混合物升至室温和搅拌15分钟。将反应混合物再冷至0℃，加入1，1，3，3 -四甲基二硅氧烷(27.2ml，154mmol)，并使得到的混合物升至室温。搅拌2小时后，混合物分成两层。除去下层，用二氯甲烷稀释，过滤，并在减压下浓缩滤液；重复该步骤共三次。在氩气氛下将得到的淡褐色油溶解到二甲基甲酰胺(90ml)中，并用氰化钠(11.3g，232mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取两次。将混合的有机萃取液用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，并将其脱水(硫酸钠)。在真空中除去溶剂，得到一种油状物(21.4g，96％)，不用纯化即可使用。
4c. 4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸 二甲酯  在氩气氛下，向一种含(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)乙腈(21.4g，98.6mmol)的乙腈(400ml)的溶液中加入一种含40％Triton-B的甲醇(4.5ml，9.9mmol)溶液。将得到的混合物回流加热，并小心地加入丙烯酸甲酯(178ml，197mmol)。3小时后，反应混合物被冷至室温并浓缩。残留物在10％的盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取三次，将有机层脱水(碳酸钾)并蒸发。用快速色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(27g，71％)。
4d. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧 苯基)环己-1-酮  在氩气氛下，向一种含4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(10.4g，26.7mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(500ml)的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的80％的悬浮液，2.5g，31.2mmol)。将得到的混合物回流加热4小时，冷至室温，并用水骤冷。该混合物在乙酸乙酯和酸性水之间分配，萃取三次，将有机层脱水(硫酸镁)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法将产物纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(9g，95％)。
分析：对C20H23NO5·1/8H2O的计算值：
        C66.79；H6.52；N38.9；
得到值：C66.62；H6.43；N3.92。
                  例5
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧 苯基)环己-1-酮
5a. 4-二氟代甲氧基-3-羟基苯甲醛  在氯二氟甲烷的气氛下，利用一个-78℃的冷凝器，将一种由3，4-二羟基苯甲醛(50g，362mmol)和粉末状碳酸钾(50g，362mol)(在二甲基甲酰胺(250ml)中构成的经剧烈搅拌过的混合物在100℃下加热5.5小时。加入附加量的碳酸钾(10g)，且使该反应持续另外的0.5小时。使混合物冷却，用浓缩的盐酸酸化到pH5-6，并在减压下浓缩。残留物在乙醚和3N的盐酸水溶液之间分配，并用乙醚萃取5次。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化残留物，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种黄色固体，利用乙酸乙酯磨碎该固体，得到三批白色固体(12.1g，18％)：熔点84-86℃。
5b. 3-环戊氧基-4-二氟代甲氧基苯甲醛  在氩气氛下，向一种由3-羟基-4-二氟代甲氧基苯甲醛(2.9g，15mmol)和在二甲基甲酰胺(15ml)中的粉末状碳酸钾(3.2g，23mmol)构成的混合物中加入溴代环戊烷(2.5ml，23mmol)，并搅拌和在50℃下加热该混合物1小时，然后在80-85℃下进行1.5小时。使该混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机萃取液三次，并将其脱水(硫酸钠)，和在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化，用20-30％乙醚/己烷洗脱，得到一种黄色固体(3.5g，89％)。
5c. (3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)乙腈  在室温下在氩气氛下，向一种含(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)苯甲醛(3.4g，13.4mmol)的无水乙醇(33ml)的溶液中加入硼氢化钠(1.06g，28mmol)。20分钟后，加入10％的氢氧化钠水溶液(15ml)，在真空中除去乙醇，用乙醚将水溶液残留物萃取三次。用盐水将有机萃取液洗涤两次，将其脱水(硫酸镁)并蒸发成一种淡黄色油(3.44g)。在氩气氛下，用亚硫酰(二)氯(0.52ml，7.08mmol)处理一种由该醇(1.52g，5.89mmol)和在氧化铝脱水的氯仿(15ml)中的吡啶(0.48ml，6mmol)构成的溶液，并将该混合物回流加热1小时。除去溶剂，加入乙醚，并滤掉沉淀。将滤液浓缩成一种淡黄色油，该油在氩气氛下溶解到二甲基甲酰胺(10ml)中，并用氰化钠(0.58g，11.8mmol)处理。在室温下搅拌72小时，该混合物在5％的碳酸钠水溶液和乙醚之间分配。用水洗涤有机萃取液四次，将其脱水(碳酸钾)并蒸发。用快速色谱法纯化，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种淡黄色固体(3.2g，90％)：熔点39-41℃。
5d. 4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)庚二 酸二甲酯  在氩气氛下，向一种含(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)乙腈(1.8g，6.7mmol)的乙腈(35ml)的溶液加入一种含40％Triton-B的甲醇(0.31ml，0.67mmol)溶液。将得到的混合物回流加热，并小心加入丙烯酸甲酯(6.1ml，67.2mmol)。另一个20分钟后，将反应混合物冷至室温并浓缩。残留物在盐酸水溶液和乙醚之间分配，将有机层脱水(硫酸镁)并蒸发成一种油(3.1g，100％)。
5e. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲 氧苯基)环己-1-酮  在氩气氛下，向一种含4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)庚二酸二甲酯(3.1g，6.7mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(50ml)的溶液中加入氰化钠(在矿物油中的80％悬浮液，0.81g，27mmol)。将得到的混合物回流加热20分钟，加入另外的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)，并将该混合物回流加热另外70分钟。将混合物冷却至0℃，用稀盐酸酸化并被浓缩。该混合物在乙醚和稀盐酸之间分配，将有机层脱水(硫酸镁)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化产物，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(0.76g，37％)：熔点109-110.5℃。
分析对C21H23F2NO5的计算值：
        C61.91；H5.69；N3.44；
得到值：C61.83；H5.66；N3.39。
                 例6
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟代 甲氧苯基)环己-1-酮
6a.3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲醛  在60℃下，在氩气氛中向由3-羟基-4-二氟代甲氧基苯甲醛(19.55g，104mmol)和含碳酸钾(21.56g，156mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)构成的混合物中加入溴甲基环丙烷(15.13ml，156mmol)，并将该混合物搅拌和在65℃下加热。1.5小时后，使该混合物冷却并过滤。在减压下浓缩滤液，且残留物在乙酸乙酯和水之间分配，并用乙酸乙酯萃取4次。用水将有机萃取液洗涤两次并将其脱水(硫酸钠)。在真空中除去溶剂，得到一种油状物(26.4g)。
6b. 3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲醇  在室温下，在氩气氛中，用硼氢化钠(8.23g，217mmol)处理在无水乙醇(200ml)中的粗的3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲醛(26.4g)0.33小时。加入10％的氢氧化钠水溶液(150ml)，在真空中除去乙醇，并用乙醚萃取水溶液的残留物三次。用盐水洗涤有机萃取物两次，并将其脱水(硫酸钠)、过滤和蒸发成淡黄色油(24.4g)。
6c. 3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲基氯  在氩气氛下，用亚硫酰(二)氯(8.0ml，110mmol)处理，一种由粗的3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲醇(24.4g)、和含吡啶(9.8ml，120mmol)的氯仿(150ml)构成的溶液，将该混合物回流加热1小时。除去溶剂，加入乙醚并滤掉沉淀。将滤液浓缩成淡黄色油(26g)。
6d. (3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)乙腈  在氩气氛下，向含3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧基苯甲基氯(26g)的二甲基甲酰胺(150ml)的溶液中加入氰化钠(9.7g，198mmol)。在室温下搅拌得到的混合物并温和地加热2小时，然后冷却和浓缩。该混合物在碱性盐水和乙醚之间分配，并萃取两次。用盐水洗涤有机萃取液并将其脱水(硫酸钠)。在真空中除去溶剂，得到橙棕色油(24g)，它不用提纯即可使用。
6e. 4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)庚二酸二甲酯在氩气氛下，向含粗的(3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)乙腈(24g)的乙腈(500ml)的溶液中加入一种含40％的Triton-B的甲醇(4.3ml，9.5mmol)溶液。将得到的混合物回流加热，并小心地加入丙烯酸甲酯(43ml，470mmol)。20分钟后，将反应混合物冷至室温，并加入水和稀盐酸，将混合物浓缩。残留物在水和乙醚之间分配，将有机层脱水(硫酸镁)并蒸发成一种橙-棕色油(41g)。
6f. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟 代甲氧苯基)环己-1-酮  在氩气氛下，向一种含氢化钠(在矿物油中的80％的悬浮液，11.6g，388mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(700ml)构成的悬浮液中加入一种由粗的4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)庚二酸二甲酯(41g)和无水1，2-二甲氧基乙烷(700ml)构成的溶液。将所得到的混合物在60℃下加热1小时，冷却至室温，用稀盐酸水溶液骤冷并浓缩。用水稀释残留物，将其酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取两次。用酸性水洗涤有机萃取液，将其脱水(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用冷的乙醚磨碎，得到一种固体(17.7g，43％出自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛)：熔点115-116℃。
分析对C20H21F2NO5的计算值：
        C61.06；H5.38；N3.56；
得到值：C61.16；H5.40；N3.52。
                 例7
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.80g，2.15mmol)、二甲亚砜(16ml)、水(1ml)和氯化钠(0.8g)构成的混合物在140-145℃下加热5小时，将该反应物冷却并浓缩。用快速色谱法纯化残留物，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种黄色固体。用己烷/乙酸乙酯磨碎得到一种白色固体(0.52g，77％)：
熔点111-112℃。
分析对C19H23NO3的计算值：
        C72.82；H7.40；N4.47；
得到值：C72.72；H7.39；N4.48。
                   例8
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮(0.55g，1.4mmol)、二甲亚砜(8ml)、水(0.5ml)和氯化钠(0.5g)构成的混合物在140-145℃下加热4小时。将反应混合物冷至室温并浓缩。残留物在乙醚和水之间分配，将有机层脱水(硫酸镁)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物，用1∶1己烷/乙醚洗脱。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层蒸发，得到一种黄色固体。用最小量的乙酸乙酯/己烷磨碎，得到一种固体(0.3g，63.6％)：熔点64-66℃。
分析对C15H13NO3F4的计算值：
        C54.39；H3.96；N4.23；
得到值：C54.25；H3.96；N4.20。
                   例9
4-氰基-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.51g，1.44mmol)、二甲亚砜(11ml)、水(1ml)和氯化钠(0.53g)构成的混合物在150℃下加热5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤混合的有机萃取液两次，用盐水洗涤一次，将其脱水(碳酸钾)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(0.36g，85％)。
分析对C15H15NO3F2·1/8H2O的计算值：
        C60.55；H5.17；N4.71；
得到值：C60.42；H5.07；N4.77。
                  例10
4-氰基-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(1.7g，4.7mmol)、二甲亚砜(34ml)、水(3ml)和氯化钠(1.6g)构成的混合物在150℃下加热4小时。在室温下搅拌过夜并浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，并用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤混合的有机萃取液两次，用盐水洗涤一次，将其脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种固体(1.09g，77％)：熔点116-118℃。
分析对C18H21NO3·1/8H2O的计算值：
        C71.68；H7.10；N4.64；
得到值：C71.51；H7.03；N4.55。
               例11
4-氰基-4-(3-环丙氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己- 1-酮  在氩气氛下，将由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮(0.98g，2.4mmol)、二甲亚砜(10ml)、水(0.62ml)和氯化钠(0.62g)构成的混合物在145℃加热5小时。将反应混合物冷至室温并浓缩。将残留物在乙醚和水之间分配，用水洗涤有机层，将其脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物。用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱。将离析出的残留物溶于乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，然后将其脱水并蒸发，得到一种固体(0.2g，23.6％)：熔点76-78.5℃。
分析对C19H21F2NO3·1/6H2O的计算值：
       C64.76；H6.10；N3.97；
得到值：C64.76：H6.04；N3.89。
               例12
4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环 己-1-酮  在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮(0.5g，1.27mmol)、二甲亚砜(10ml)、水(1ml)和氯化钠(0.5g)构成的混合物在145-150℃下加热4.5小时。将反应混合物冷至室温并浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取两次，用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤一次，将其脱水(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物，用20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，并用乙醚/己烷磨碎得到的固体，然后用冷的乙醚磨碎，得到一种固体(0.22g，51.6％)：熔点85.5-86.5℃。
分析对C18H19F2NO3的计算值：
        C64.47；H5.71；N4.18；
得到值：C64.28；H5.63；N4.20。
               例13
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮 肟  向一种含4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.125g，0.4mmol)的吡啶(2ml)的溶液中加入盐酸胲(0.031g，0.44mmol)，在室温下，在氩气氛下，搅拌该混合物4小时，并将溶剂蒸发。将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取两次，将有机萃取液脱水(碳酸钾)，并在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后，用乙醚/己烷磨碎该产物，得到一种白色固体(0.125g，95％)：熔点50-53℃。
分析对C19H24N2O3的计算值：
        C69.44；H7.37；N8.53；
得到值：C69.35；H7.47；N8.28。
                例14
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮
14a. 4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1 -酮缩二甲醇  在氩气氛下，将由4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.5g，1.6mmol)、原甲酸三甲酯(0.21ml，1.9mmol)和在甲醇(20ml)中的催化量的对-甲苯磺酸构成的混合物温和地加热2小时。将混合物冷却，在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取两次，将有机萃取液脱水(碳酸钾)并在真空中除去溶剂，得到一种油状物(0.57g，99％)。
14b. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1 -酮缩二甲醇  在室温下，在氩气氛中用一种氢化二异丁基铝(1.5M(在甲苯中)，2.7ml，4mmol)溶液处理一种含4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮缩二甲醇(0.57g，1.6mmol)的甲苯(20ml)的溶液。2小时后，加入一种饱和的亚硫酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用5％碳酸钠水溶液洗涤有机萃取液，将其脱水(碳酸钾)，并在真空中除去溶剂，得到一种油(0.55g，96％)。
14c. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1 -酮  用3N盐酸(5ml)处理在乙酸乙酯(2ml)中的4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮缩二甲醇(0.1g，0.28mmol)，剧烈搅拌该混合物并温和地加热10分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物两次，用5％的碳酸钠水溶液洗涤混合的有机萃取液，将其脱水(碳酸钾)，并在真空中除去溶剂。该物料与由同样反应获得的物料混合，用快速色谱法将其纯化，用2％乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到一种白色固体(0.1g，57％)：熔点55-57℃。
分析对C19H24O4的计算值：
        C72.13，H7.65；
得到值：C72.09，H7.57。
                例15
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环己-1 -酮
15a. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环 己-1-酮缩二甲醇  在氩气氛下，向一种含4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮缩二甲醇(0.24g，0.66mmol)的1，2-二甲氧基-乙烷(5ml)的溶液中加入硼氢化钠(0.05g，1.3mmol)，并在室温下搅拌该混合物0.75小时。加入水，将混合物在乙醚和水之间分配，用乙醚萃取两次，将有机萃取液脱水(碳酸钾)并蒸发成一种油(0.19g，79％)。
15b. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环 己-1-酮  用1N盐酸(2ml)处理在乙醚(2ml)中的4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)-环己-1-酮缩二甲醇(0.15g，0.41mmol)，并将该混合物剧烈搅拌和温和加热10分钟。用乙醚萃取该混合物，用5％的碳酸钠水溶液洗涤混合的有机萃取物，将其脱水(碳酸钾)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到一种蜡状物(0.06g，56％)。
分析对C19H26O4的计算值：C71.67；H8.23；
                    得到值：C71.81；H8.19。
                 例16
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基)环己 -1-酮
16a. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基) 环己-1-酮缩二甲醇  在-78℃在氩气氛下将一种含4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环己-1-酮缩二甲醇(0.37g，1.02mmol)的二氯乙烷(5ml)的溶液滴加入一种由三氟化二乙氨基硫(0.14ml，1.02mmol)构成的溶液中。使该混合物升至室温，并在0.75小时后，加入5％的碳酸钠水溶液。用氯仿萃取该混合物，将有机萃取液脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂，得到一种黄色油(0.3g，80％)。
16b. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基) 环己-1-酮  用1N盐酸(2ml)处理在乙酸乙酯(2ml)中的4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基)环己-1-酮缩二甲醇(0.35g，0.95mmol)，剧烈搅拌该混合物，并温和地加热10分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用5％碳酸钠水溶液洗涤有机萃取液，将其脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用乙醚/己烷磨碎，得到一种白色固体(0.075g，24％)：熔点72-74℃。
分析对C19H25FO3的计算值：C71.23；H7.87；
                     得到值：C71.22；H7.70。
                例17
4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1 -酮
17a. 4-氨基羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己 -1-酮缩二甲醇  在0℃用过氧化氢(30％溶液，2.55ml)处理一种由4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮缩二甲醇(0.34g，0.95mmol)、含粉末状碳酸钾(0.7g，5.1mmol)的甲醇(20ml)和水(4ml)构成的溶液。使该混合物升至室温，并在7天后加入盐水，用二氧甲烷萃取该混合物。用盐水洗涤有机萃取液两次，将其脱水(碳酸钾)并在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，得到该酰胺(0.055g，15％)以及回收的原料(0.25g)。
17b. 4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己- 1-酮  将一种由4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮缩二甲醇(0.055g，0.15mmol)和含对-甲苯磺酸(催化量)的20％的含水丙酮(5ml)构成的混合物在氩气氛下回流加热搅拌8小时。将该混合物冷却，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂，得到一种吸湿的无定形物质(0.035g，72％)。
分析对C19H25NO4·3/8H2O的计算值：
        C67.48；H7.67；N4.14；
得到值：C67.38；H7.54；N3.86。
                例18
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮
18a. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己- 1-酮缩二甲醇  在-78℃下在氩气氛中向一种含叔丁醇钾(0.155g，1.38mmol)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液中加入一种由膦酸二甲酯(重氮甲酯)(约88％纯，0.24g，1.38mmol)构成的溶液。0.25小时后，滴加入一种由4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮缩二甲醇(0.42g，1.15mmol)和无水四氢呋喃(5ml)构成的溶液并使该混合物在-78℃在氩气氛下搅拌5小时。加入乙酸水溶液，将该混合物浓缩，在二氯甲烷和水之间分配，并萃取两次。将有机萃取液脱水(硫酸镁)和蒸发。用快速色谱法提纯，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(0.13g，32％)。
18b. 4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己- 1-酮  在室温下，在氩气氛中搅拌一种由4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮缩二甲醇(0.13g，0.36mmol)，和对-甲苯磺酸(催化量))的丙酮(5ml)的混合物1.5小时。将该混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机萃取液脱水(硫酸镁)并在真空中除去溶剂，得到一种油状物(0.11g，97％)。
分析对C20H24O3·1/2H2O计算值：
        C74.74，H7.84；
得到值：C74.81，H7.84
                   例19
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮
19a. 4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基-环己-1 -酮缩二甲醇  在氩气氛下，温合地加热一种由4-氰基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)环己-1-酮(1.34g，4.05mmol)、原甲酸三甲酯(0.53ml，4.85mmol)、催化量的对一甲苯磺酸和甲醇(40ml)构成的混合物2小时。将该混合物冷却，然后浓缩。将残留物在5％的碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取两次，将有机萃取液脱水(碳酸钾)和在真空中除去溶剂，得到一种油状物(1.5g，98％)。
19b. 4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-甲酰环己-1- 酮缩二甲醇  在室温下，在氩气氛中用一种氢化二异丁基铝溶液(1M在甲苯中，10ml，10mmol)处理一种含4-氰基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)环己-1-酮缩二甲醇(1.5g，3.98mmol)的甲苯(50ml)的溶液。4小时后，加入一种饱和的亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将混合后的有机萃取液脱水(碳酸钾)并在真空中除去溶剂，得到一种油状物(1.5g，99％)。
19C  4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1 -酮缩二甲醇  在-78％在氩气氛下，向一种含叔-丁醇钾(0.18g，1.6mmol)的无水四氢呋喃(5ml)构成的悬浮液中加入一种由膦酸二甲酯((重氮甲酯)(约90％纯，0.27g，1.6mmol)和四氢呋喃(5ml)构成的溶液。0.25小时后，滴加入一种由4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮缩二甲醇(0.5g，1.3mmol)和无水四氢呋喃(5ml)构成的溶液，并使该混合物在-78℃在氩气氛下搅拌10分钟。加入乙酸水溶液，将混合物浓缩并在二氯甲烷和水之间分配。将有机萃取液脱水(硫酸镁)和蒸发。用快速色谱法提纯，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种油状物(0.2g，41％)。
19d. 4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1 -酮  在室温在氩气氛下搅拌一种由4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮缩二甲醇(0.2g，0.53mmol)、和含对-甲苯磺酸(催化量)的丙酮(10ml)构成的混合物0.5小时。将该混合物浓缩，用二氯甲烷稀释和水洗涤。将有机萃取液脱水(硫酸镁)和在真空中除去溶剂，得到一种油状物(0.17g，98％)。
分析对C16H14F4O3的计算值：
        C58.19，H4.27；
得到值：C58.30，H4.40
                 例20
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-(草酰氨甲基)环己 -1-酮
20a. 4-氨甲基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)环己-1 -酮缩二甲醇  在室温在氩气氛下，向一种含4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮缩二甲醇(0.5g，1.33mmol)的四氢呋喃(3ml)构成的溶液中加入一种由氢化铝锂(0.1g，2.66mmol)和四氢呋喃(4.5ml)构成的悬浮液。6小时后，加入乙酸乙酯和饱和的酒石酸钠钾水溶液，然后加入饱和的碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物四次。将有机萃取液脱水(碳酸钾)和在真空中除去溶剂，得到一种油状物(0.43g)，85％)。
20b. 4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-(草酰氨甲基) 环己-1-酮  在-78℃在氩气氛下，向一种由4-氨甲基-4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)环己-1-酮缩二甲醇(0.43g，1.13mmol)和含三乙胺(0.16ml，1.13mmol)的二氯甲烷(7ml)的溶液中加入甲基乙二酰氯(0.12ml，1.07mmol)。5分钟后，加入水，并将混合物在二氯甲烷和酸性水之间分配，和萃取两次。将有机萃取液脱水(碳酸钾)和蒸发成一种油状物(0.59g)将该油状物在甲醇(约2ml)中在一个压力管中冷至-78℃，并将等体积的无水氨冷凝进入该管中。将该管密封，升至室温，并在上述压力下搅拌6小时。使氨蒸发，将该混合物在氯仿和水之间分配，并萃取三次。将有机萃取液脱水(碳酸钾)和蒸发得到该缩酮，一种油状物(0.6g)。用5％盐酸(7.6ml)处理在四氢呋喃(13ml)中的该油，在室温在氩气氛下，搅拌该混合物20小时。将该混合物倒入酸性水中，用二氯甲烷萃取三次，将有机萃取液脱水(碳酸钾)和在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用5％乙醚/氯仿洗脱，然后用乙醚/二氯甲烷磨碎，得到一种白色固体(0.21g，45％)：熔点164-165℃。
分析对C17H18F4N2O5的计算值：
        C50.25；H4.47；H6.89；
得到值：C50.04；H4.45；N6.64。
               例21
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2 -[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基]环己-1-酮
在氩气氛下，将一种含2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧基-苯基)环己-1-酮(0.18g，0.45mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(1.0ml)的溶液在180℃加热2.5小时。将该混合物冷却，浓缩，并用快速色谱法纯化该产物，用3∶1己烷/乙醚洗脱，得到一种无色油状物(0.2g，95％)。
               例22
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟代苄氧基)苯基] 环己-1-酮  在氩气氛下，将一种由4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.75g，2.4mmol)和在甲醇(10ml)中的浓盐酸(2ml)构成的溶液回流加热2小时。将该混合物冷却，用水稀释并用二氯甲烷萃取三次，将有机萃取液脱水(硫酸镁)和蒸发，得到该酚(0.54g，92％)。在氩气氛下，将一种由该酚、4-氟苯甲基溴(0.83ml，6.6mmol)、碳酸钾(0.92g，6.6mmol)和二甲基甲酰胺(12ml)构成的经剧烈搅拌的混合物在90℃加热2小时。使该混合物冷却，用水稀释并用乙醚萃取三次。将有机萃取液脱水(硫酸镁)和在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种白色固体(0.6g，78％)：熔点145-146℃。
分析对C21H20FNO3·1/5H2O的计算值：
        C70.65；H5.76；N3.92；
得到值：C70.59；H5.59；N3.99，
               例23
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟苄氧基)苯基] 环己-1-酮肟  在室温在氩气氛下，将一种由4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟苄氧基)苯基]环己-1-酮(0.525g，1.49mmol)和含盐酸胲(0.114g，1.63mmol)的吡啶(5ml)构成的溶液搅拌18小时。将该混合物在1N盐酸和二氯甲烷之间分配，将有机萃取液脱水(硫酸镁)和在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种白色固体(0.45g，82％)：熔点55-57℃。
                 例24
4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环 己-1-酮
所述标题化合物，基本上用如上述例19中制备4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮的方法制备，它以一种固体被离析出：熔点75-77℃。
分析对C19H20F2O3的计算值：C68.25；H6.03；
                        得到值：C67.93；H6.10。
                   例25
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基(Cyclopropmethoxy)-4-甲氧 苯基)环己-1-酮肟  上述标题化合物，基本上用如上述例13中制备4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮肟的方法制备，它以一种固体被离析出：熔点75-77℃。
分析  对C18H22N2O3·1/4H2O的计算值：
        C67.80，H7.11，N8.78；
得到值：C68.03，H7.08，N8.59。
                    例26
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环 己-1-酮
26a. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧 苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯  在室温下在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(1.0g，2.8mmol)、氢化钠(在矿物油中的80％悬浮液，0.09g，3.1mmol)和无水六甲基磷酰三胺(8ml)搅拌0.5小时。加入氯甲基·甲基醚(0.26ml，3.4mmol)，继续搅拌4.5小时。将该混合物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配，萃取三次，将有机层脱水(硫酸钠)，和在真空中除去溶剂。用快速色谱法纯化该产物，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种白色固体(0.5g，44％)：熔点98-99℃。
26b. 2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯 基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯  在氩气氛下，将一种由2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯(0.5g，1.25mmol)在甲醇(13ml)、氢氧化钾(0.21g，3.75mmol)、四氢呋喃(5ml)和水(7.5ml)构成的溶液在65℃加热3小时。将该混合物在二氯甲烷和酸性水之间分配，萃取两次，将有机层脱水(硫酸镁)，和在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到一种油状物(0.26g，54％)。
26c. 2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧 苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己一1-烯在室温下在氩气氛下将一种由2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯(0.26g，0.67mmol)、N-甲基吗啉(0.09ml，0.8mmol和氯甲酸异丁酯(0.1ml，0.77mmol)无水1，2-二甲氧基乙烷(7ml)构成的混合物搅拌10分钟。加入氢氧化铵(0.07ml，1.0mmol)并继续搅拌0.5小时。将混合物在二氯甲烷和5％的碳酸钠水溶液中分配，萃取三次，将有机层脱水(碳酸钾)并在真空中除去溶剂，得到一种白色固体(0.22g，85％)：熔点120-122℃。
26d. 2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧 苯基)环己-1-酮  在氩气氛下将一种含2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯(0.22g，0.57mmol)的50％的乙酸水溶液(12ml，每30ml含9滴浓硫酸)的溶液在75℃加热2小时。将该混合物冷却，在二氯甲烷和水之间分配，萃取两次，将有机层脱水(碳酸钾)和在真空中除去溶剂。用快速色谱法提纯，用5％甲醇/氯仿洗脱，然后从乙醚/二氯甲烷中结晶，得到一种白色粉末(0.07g，51％)：熔点154-155℃。
分析  对C19H22N2O4·1/2H2O的计算值：
        C64.94，H6.60，N7.97；
得到值：C64.93，H6.56，N7.61
                  例27
2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基) 环己-1-酮
27a. 4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基) -2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基)]环己-1-酮  在氩气氛下将一种含2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮(0.18g，0.45mmol)的2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.0ml)的溶液在80℃加热2.5小时。将该混合物冷却，浓缩，并用快速色谱法纯化该产物，用3∶1己烷/乙醚洗脱，得到一种无色油状物(0.2g，95％)。
27b 2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲 氧苯基-)环己-1-酮  在室温下在氩气氛下，将一种由4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基]环己-1-酮(0.2g，0.42mmol)和氟化四丁基铵(在四氢呋喃中的1M溶液，2ml，2mmol)搅拌2.5小时。将该混合物倒入冷的稀盐酸水溶液中，用乙醚萃取两次，用冰水洗涤有机萃取液三次，将其脱水(硫酸钠)，和在真空中除去溶剂。磨碎该残留物，得到一种白色粉末(0.12g，77％)：熔点110-112℃(分解(dec))。
分析  对C19H19F2NO5的计算值：
        C60.16，H5.05，N3.69；
得到值：C60.25，H5.07，N3.57。
                   例28
4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2，4-二氰基环 己-1-酮  在环境温度下，向一种含1-氨基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基])-2，4-二氰基环己-1-烯(0.25g，0.696mmol)的乙醇(2ml)的经过搅拌的溶液中加入6N盐酸(0.6ml)并搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙醚萃取三次，并用水盐水洗涤混合后的有机相，和将其脱水(硫酸钠)。将溶剂蒸发，并用快速色谱法纯化残留物，用4％甲醇/甲苯洗脱，并用乙醚磨碎该残留物，得到一种白色粉末(0.08g，32％)熔点：142-143℃。
分析  对C19H18F2N2O3·1/4H2O的计算值：
        C62.55，H5.11，N7.68；
得到值：C62.69，62.39，H5.05，
        N7.47，7.43。
                   例29
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯 基)环己-1-酮
29 a. 2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟 代甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯  上述标题化合物，基本上用如上述例26a的制备  2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯的方法制备，用乙醚将其磨碎白色晶体(0.334g，77％)：熔点81-82.5℃。
分析  对C22H25F2NO6的计算值：
        C60.41，H5.76，N3.20；
得到值：C60.32，H5.80，N3.21。
29b. 2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代 甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯  上述标题化合物，基本上用如上述例26b的制备2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯的方法制备，它以一种油状物被离析出。
29c. 2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟 代甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯  上述标题化合物，基本上用如上述例26c的制备2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧基甲基氧代)环己-1-烯的方法制备，它以一种油状物被离析出。
29d. 2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟 代甲氧苯基)-环己-1-酮  上述标题化合物基本上用如上述例26d的制备2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的方法制备，它以一种白色粉末(0.025g，24％)被离析出：熔点157-159℃。
分析  对C19H20F2N2O4·1/2H2O的计算值：
        C58.91，H5.46，N7.23；
得到值：C58.86，H5.32，N6.95
                   治疗方法
为了将式(I)或(II)的化合物或它的药学上可接受的盐用于治疗人和其它哺乳动物的疾病，通常按照标准的药物学惯例将它配制成一种药物组合物。
式(I)或(II)的化合物，或它的药物学上可接受的盐可被用于制备一种用于预防或治疗处理人或其它哺乳动物的任何病态的药剂，这种病态的治疗处理是通过抑制PDE IV介导的这些病态例如但不局限于气喘、过敏性的或炎性的疾病。式(I)或(II)的化合物是以足以治疗人或其它哺乳动物的疾病的量给药。
为此目的，所有的治疗方法和剂量同样地适用于式(I)或(II)的化合物。
为了将式(I)或(II)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于治疗人和其它哺乳动物的疾病，通常按照标准的药物学惯例将它制成一种药物组合物。
对局部给药治的疗效果所要求的式(I)或(II)表示的化合物的用量，当然会随所选的化合物、病的性质及严重程度，和受治疗的动物而改变，所述量最终由医生的意见决定。
按游离碱计算，式(I)表示的化合物或它的药物学上可接受的盐的每日口服剂量适于约0.001mg/Kg至100mg/Kg，优选0.01mg/Kg至40mg/Kg。每天可施用所述活性成分1至6次，足以显示出活性。
按本发明给药的这些化合物预计无毒性作用。
                       效用例
                         例A
式(I)或(II)表示的化合物对由人体单核细胞产生的活体外TNF的抑制效果
式(I)或(II)表示的化合物对由人体单核细胞产生的活体外TNF的抑制效果可以通过Badger等在EPO已公开的申请0411754A2，1991年2月6日和Hanna在WO90/15534，1990年12月27日中所描述的方法来测定。
                          例B
利用内毒性休克的两种模式来测定式(I)或(II)表示的化合物对活体内TNF的活性。用于这些模式的方法公开在Badger等人的EPO已公开的申请0.411754A2，1991年2月6日，和Hanna的WO90/15534，1990年12月27日中。
本文例1的化合物表明了对于减少由注射内毒素引起的TNF的血清量在活体内的阳性反应。
                  例C
             PDE同功酶的分离
式(I)或(II)表示的化合物对磷酸二酯酶抑制活性和选择性可以用一组五个不同的PDE同功酶来测定。用作该不同的同功酶的来源的组织如下：1)PDEIb，猪的主动脉；2)PDE Ic，豚鼠心脏；3)PDE III，豚鼠心脏；4)PDE IV，人的单核细胞，和5)PDE V(还称为“Ia”)，犬的气管肌。利用标准的色谱分离技术[Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.37：206-214，1990]将PDE Ia、Ib、Ic和III不完全地纯化。PDE IV通过相继使用阴离子交换和肝素-凝胶色谱(heparin-Sepharose chromatography)法的动力学同前作用来纯化[Thorphy等，J.Biol.Chem.，267：1798-1804，1992]。
磷酸二酯酶的活性用如Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol，37：206-214，1990所描述的方法来检定，本文所描述的工作例中的式(I)或(II)表示的化合物已表明阳性IC50′s值在毫微摩尔至μm范围内。
                      例D
利用U-937细胞，即一种已表明含有大量PDE IV的人体单核细胞系来评价所选择的PDE IV抑制剂对于增加完整的组织中的cAMP积累的能力。为了评价PDE IV在完整细胞中的抑制活性，用各种浓度(0.01-1000μm)的PDE抑制剂培养无变异的U-937细胞(近似105个细胞/反应管)一分钟和1μm的前列腺素E2另外的四分钟。开始反应后五分钟，加入17.5％的高氯酸将细胞溶解，加入1M碳酸钾中和pH，通过RIA评价cAMP含量。这种评价的一般方法公开在Brooker等，radioim-munassay of cyclic AMP and cyclic GMP.，Adv.cyclicNucleotide Res.，10：1-33，1979中。本文所述的工作例中的式(I)或(II)表示的化合物已表明在上述评价中阳性IC50′s值在μm范围内。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物：
或其药物中可接受的盐，
其中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、
-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6、
其中的烷基部分可任意被一或多个卤原子取代；
m为0至2
n为1至4
r为1至6；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或含有一或两个不饱和键的C4-6环烷基、其中环烷基和杂环部分可任意被1至3个甲基或一个乙基所取代；
条件是：
a)当R6是羟基时，那么m为2；或
b)当R6是羟基时，那么r为2至6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基、或2-四氢噻吩基时，那么m为1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么r为1至6；
e)当n为1且m为0时，那么在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m；
m′是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2独立地选自任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3；
s为0至4；
R3是氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、-CH＝CR8′R8′、任意被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；
Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14、NOR15、NOCR4R5C2-6链烯基、NNR4R14、NNR4R15、NCN、NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14或＝Z为2-(1，3-二噻烷)、2-(1，3-二硫戊环)、二甲硫基缩酮、二乙硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)、2-(1，3-氧杂硫戊环(Oxathioane))、二甲基缩酮或二乙基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意被以下取代基取代一或多次：任意被一至三个氟原子取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)3、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q为0、1或2
R12为C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8独立地选自氢或R9；
R8为R8或氟；
R9为任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；
R10为OR8或R11；
R11为氢、或任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；或当R10和R11为NR10R11时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的至少一个附加杂原子的5至7员环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，这些杂环中的每个可通过一个碳原子相连，且每个都可为未取代的或被一或两个C1-2烷基所取代；
R14是氢或R7；或当R6和R14为NR8R14时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的一或多个附加杂原子的5至7员环；
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
(f)当Z为O、X为YR2、Y为氧、X2为氧、X3为氢、s为O、R2为CH3及R1为CH3时，那么R3不是CN；
(g)当Z为O、X2为氧、X3为氢、s为O和X为YR2时，那么R3不是氢；
(h)当Z为N-O-CH2CH＝CH2、X为YR2、Y为氧、X2为氧、X3为氢、s为O、R2为CH3、且R1为CH3时，那么R3不是CN；
(i)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基时，那么q不是1；
(j)当Z为O或＝Z为2-(1，3-二氧戊环)且R3为CH3、CH2OH或CH2OC1-4烷基时，那么R1X2不是C1-C3烷氧基，且X不是卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物的结构为式(Ia)或其药物中可接受的盐，
Figure C9310570000061
其中：
R1是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、任意被1或多个氟原子取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m′；
m′是0、1或2
R2是任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3：
R3是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CH2C(O)C(O)N，CH2NHC(O)C(O)NH2、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8；
Z′是O或NOR8；
Z是O、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、NCN、或＝Z是2-(1，3-二噻烷)、二甲硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)或二甲基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基(其中R12或C1-6烷基任意被C1-2烷基取代一或多次，所述C1-2烷基任意被一至三个氟取代)、-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)3、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基：
q为0、1或2；
R12是C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、吗啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基；
R8独立地选自氢或R9；
R9为任意被一至三个氟取代的C1-4烷基；
R10为OR8或R11；
R11为氢、或任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；或当R10和R11呈NR10R11时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的至少一个附加杂原子的5至7元环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，这些杂环中的每个可通过一个碳原子相连且每个都可是未取代的或被一或两个C1-2烷基所取代；
R14是氢或R7；或当R8和R14呈NR8R14时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的一或多个附加杂原子的5至7员环；
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
a)当Z是O、X是YR2、Y是氧、R2是CH3、且R1是CH3时，那么R3不是CN；
b)当R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基或N-吗啉基时，那么q不是1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、CH2-环丙基、CH2C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、未取代的或被1或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、或-(CH2)2-4OH；
Z是O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、二甲基缩酮或二甲硫基缩酮；
X是YR2且Y是氧；
X2是氧；
X3是氢；
R2是甲基、-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2；
R3是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H、或CF3；
Z′是O或NOR8；
R7是未取代的或被取代的-(CH2)1-2(环丙基)、-(CH2)0-2(环丁基)、-(CH2)0-2(环戊基)、-(CH2)0-2(环己基)、-(CH2)0-2(2-、3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-吗啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)或(CH2)0-2苯基；
当在-NR10R11部分中R10和R11与相连的氮原子一起形成5至7元环时，它是1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基；
当在-NR8R14部分中R8和R14与相连的氮一起形成5至7员环时，它是1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基和吡咯基；其中每个环在可利用的氮或碳上可被R7所取代，它们是2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基；
R13是(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、甲基或CF2H；R3是CN或C≡CR8、C(O)NH2或C(Z′)H；X是YR2：Y是氧；X2是氧；X3是氢；R2是CF2H或甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，它们是：
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-氰基环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮肟；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-甲酰环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(羟甲基)环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(氟代甲基)环己-1-酮；
4-氨羰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-乙炔基环己-1-酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-4-(草酰氨甲基)环己-1-酮；
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟代苄氧基)苯基]环己-1-酮；
4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-(4-氟代苄氧基)苯基]环己-1-酮肟；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮肟。
6.一种式(II)的化合物：
Figure C9310570000131
或其药物中可接受的盐，
其中：
R1为-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中的烷基部分可任意被一或多个卤原子所取代；
m为0至2；
n为1至4；
r为1至6；
R4R5独立地选自氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环部分是未取代的或被1至3个甲基或一个乙基所取代；
条件是：
a)当R6是羟基时，那么m为2；或
b)当R6是羟基时，那么r为2至6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么m为1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，那么r为1至6；
e)当n为1且m为0时，那么在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m；
m′是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2独立地选自任意被1或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3；
s是0至4；
R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代C1-4烷基、-CH＝CR8′R8′、任意被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′，
Z′是O、NR9、NOR8、NNR8R8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR9、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；
Z″是C(Y′)R14、C(O)OR14、C(Y′)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2，4-、或5-咪唑烷基)；其中所有的杂环体系可任意被R14取代一或多次；
Y′是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意被以下取代基取代一或多次：任意被一至三个氟原子取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)3、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q为0、1或2
R12为C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R6独立地选自氢或R8；
R8′为R8或氟；
R9为任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；
R10为OR8或R11；
R11为氢、或任意被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；或当R10和R11为NR10R11时，它们可与氮一起形成任意含有O、N或S的至少一个附加杂原子的5至7元环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，这些杂环中的每个可通过一个碳原子相连，每个都可为未取代的或被一或两个C1-2烷基所取代；
R14是氢或R7；或当R8和R14为NR8R14时，它们可与氮一起形成任意含有选自O、N或S的一或多个附加杂原子的5至7元环；
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
f)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-吗啉基时，那么q不是1；或
g)当Z″是C(O)OR14(其中R14是低级烷基且R3是CN)时，那么R1X2不是C1-C3烷氧基且X不是卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CHF2、CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、未取代的或被1或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH；
Z是O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、二甲基缩酮或二甲硫基缩酮；
X是YR2且Y是氧；
X2是氧；
X3是氢；
R2是甲基、-CF3、-CHF2或-CH2CHF2；
R3是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H、或CF3；
Z′是O或NOR8；
R7是未取代的或被取代的-(CH2)1-2(环丙基)、-(CH2)0-2(环丁基)、-(CH2)0-2(环戊基)、-(CH2)0-2(环己基)、-(CH2)0-2(2-、3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-吗啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基或(CH2)0-2苯基；
当在-NR10R11部分中R10和R11与相连的氮原子一起形成5至7员环时，它是1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基；
当在-NR8R14部分中R8和R14与相连的氮一起形成5至7员环时，它是1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基和吡咯基；其中每个环在可利用的氮或碳上可被R7所取代，它们是2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基；
R13是(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
8.如权利要求7所述的化合物，其中
R1是-CH2-环丙基、环戊基、甲基或CF2H；
R3是CN或C≡CR8、C(O)NH2或C(Z′)H；
X是YR2；
Y是氧；
X2是氧；
X3是氢；
R2是CF2H或甲基；和
Z″是C(O)R14、C(O)OR14、C(O)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(1-、4-或5-{R14}-2-咪唑基)、(1-、4-或5-{R14}-3-吡唑基)、(1-、2-或5-{R14}-4-三唑基[1，2，3])、(1-、2-、4-或5-{R14}-3-三唑基[1，2，4])、(1-或2-{R14}-5-四唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑基)、(3-或4-{R14}-5-异噁唑基)、(3-{R14}-5-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R14}-3-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R14}-2-噁二唑基[1，3，4])、(5-{R14}-2-噻二唑基[1，3，4])、(4-或5-{R14}-2-噻唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑烷基)、(4-或5-{R14}-2-噻唑烷基)、(1-、4-或5-{R14}-2-咪唑烷基)。
9.如权利要求8所述的化合物，它们是：
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3，4-双二氟代甲氧苯基)-2-甲酯基-4-氰基环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-二氟代甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-环己-1-酮；
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮；
4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基)]-环己-1-酮；
2-羧基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮；
4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)-2，4-二氰基环己-1-酮；或
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟代甲氧苯基)环己-1-酮。
10.一种药物组合物，它包含权利要求1-9任一项所述的化合物和一种药物中可接受的赋形剂。
11.将如权利要求1-9任一项所述的化合物用于制造治疗过敏反应的药物的用途。
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