SI9300171A - Cyclohexan-ylidene derivatives - Google Patents

Cyclohexan-ylidene derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9300171A
SI9300171A SI9300171A SI9300171A SI9300171A SI 9300171 A SI9300171 A SI 9300171A SI 9300171 A SI9300171 A SI 9300171A SI 9300171 A SI9300171 A SI 9300171A SI 9300171 A SI9300171 A SI 9300171A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
imidazolyl
optionally
Prior art date
Application number
SI9300171A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Benjamin Christensen
Paul Elliot Bender
Cornelia Jutta Forster
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SI9300171A publication Critical patent/SI9300171A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
Cikloheksan - ilidenski derivati
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove spojine, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine, in na njihovo uporabo pri zdravljenju alergijskih in vnetnih bolezni in za inhibiranje nastajanja faktorja tumorske nekroze (TNF).
Ozadje izuma
Bronhialna astma je kompleksna, multifaktorialna bolezen, za katero je značilno reverzibilno zoženje dihalnih poti in hiperreaktivnost respiratornega trakta na zunanje dražljaje.
Identifikacijo novih terapevtskih sredstev za astmo otežkoča dejstvo, da so za razvoj bolezni odgovorni številni mediatorji. Zato se zdi malo verjetno, da bo imelo odstranjenje učinkov enega samega mediatoija bistven učinek na vse tri komponente kronične astme. Alternativa mediatorskemu pristopu je reguliranje aktivnosti celic, ki so odgovorne za patofiziologijo bolezni.
En tak način je z zvišanjem nivojev cAMP (ciklični adenozin 3’,5’-monofosfat). Pokazalo se je, da je ciklični AMP drugi prenašalec informacij, ki posreduje biološke odzive širokemu krogu hormonov, nevrotransmiteijev in učinkovin [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Če se ustrezni agonist veže na specifične receptorje na celični površini, se aktivira adenilat ciklaza, ki pospešeno pretvori Mg+2-ATP v cAMP.
Ciklični AMP modulira aktivnost večine, če ne vseh celic, ki prispevajo k patofiziologiji astme, ki jo povzročajo zunanji vzroki (alergijske astme). Kot tako bi zvišanje cAMP povzročilo ugodne učinke, vštevši: 1) relaksacijo gladkega mišičja dihal, 2) inhibiranje sproščanja mediatorja mastocitov, 3) supresijo degranulacije nevtrofilcev, 4) inhibicijo degranulacije bazofilcev, in 5) inhibicijo aktivacije monocitov in makrofagov. Zato naj bi bile spojine, ki aktivirajo adenilat ciklazo ali inhibirajo fosfodiesterazo, učinkovite pri supresiji neustrezne aktivacije gladkega mišičja dihal in širokega kroga vnetnih celic. Glavni celični mehanizem za inaktivacijo cAMP je hidroliza 3’-fosfodiestrske vezi z enim ali več člani iz družine izocimov, kijih označujemo kot ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE).
Sedaj pa se je pokazalo, da je določeni izocim ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE), PDE IV, odgovoren za razpad cAMP v gladkem mišičju dihal in vnetnih celicah. [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Raziskave kažejo, da inhibicija tega encima ne le, da povzroči relaksacijo gladkega mišičja dihal, temveč tudi prepreči degranulacijo mastocitov, bazofilcev in nevtrofilcev in obenem inhibira aktivacijo monocitov in nevtrofilcev. Še več, ugodni učinki inhibitorjev PDE IV so izrazito potencirani, če zvečamo s primernimi hormoni ali avtokoidi, kot se to dodaja in vivo, aktivnost adenat ciklaze tarčnih celic. Zato bodo inhibitorji PDE IV učinkoviti v astmatskih pljučih, kjer so nivoji prostaglandina E2 in prostaciklina (aktivatorja adenilat ciklaze) zvišani. Take spojine bi nudile edinstven pristop k farmakoterapiji bronhialne astme in bi imele pomembne terapevtske prednosti pred sredstvi, ki so trenutno na tržišču.
Spojine v smislu izuma tudi inhibirajo nastajanje faktorja tumorske nekroze (TNF), ki je serumski glikoprotein. Pretirano ali neurejeno nastajanje TNF je udeleženo pri posredovanju ali poslabšanju vrste bolezni, vključno revmatičnega artritisa, revmatičnega spondilitisa, osteoartritisa, protina in drugih artritiČnih stanj; sepse, septičnega šoka, endotoksičnega šoka, gramnegativne sepse, sindroma toksičnega šoka, sindroma respiratorne stiske odraslih, cerebralne malarije, kronične pljučne vnetne bolezni, silikoze, pljučne sarkoidoze, bolezni resorpcije kosti, reperfuzijske poškodbe, reakcije prejemnika pri presaditvi, zavračanje alotransplantatov, vročine in mialgij zaradi okužbe, kot so influenca, kaheksija po okužbi ali malignosti, kaheksija po sindromu.pridobljene humane imunske pomanjkljivosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-u soroden kompleks), nastanek keloidov, nastanek brazgotinskega tkiva, Crohnova bolezen, ulcerativni kolitis ali piroza poleg vrste avtoimunskih bolezni, kot multiple skleroze, avtoimunskega diabetesa in sistemskega eritematoznega lupusa.
AIDS je posledica okužbe limfocitov T z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Identificirali so vsaj tri vrste sevov HIV, to je HIV-1, HIV-2 in HIV-3. Posledica okužbe s HIV je, da je imunost, ki jo posredujejo celice T, oslabljena in da kažejo okužene osebe resne oportunistične okužbe in/ali nenavadne neoplazme. Za vdor HIV v limfocit T je potrebna aktivacija limfocitov T. Virusi, kot je HIV-1 ali HIV-2, okužijo limfocite T po aktivaciji celic T in tako ekspresijo in/ali replikacijo virusnega proteina posreduje ali ohranja taka aktivacija celic T. Ko je aktivirani limfocit T enkrat okužen s HIV, mora ostati limfocit T v aktiviranem stanju, da je omogočena ekspresija gena HIV in/ali replikacija HIV.
Citokini, posebej TNF, so udeleženi pri ekspresiji proteina HIV in/ali replikaciji virusa, ki ju posredujejo aktivirane celice T, ker igrajo citokini določeno vlogo pri ohranjanju aktivacije limfocitov T. Zato bo motenje aktivnosti citokinov, kot npr. z inhibiranjem nastajanja citokinov, zlasti TNF, v osebi, okuženi s HIV, pomagalo s tem, da bo omejevalo ohranjanje aktivacije celic T in s tem zmanjševalo napredovanje infektivnosti HIV na celice, ki so bile prej neokužene, kar bo imelo za posledico upočasnitev ali eliminacijo napredovanja imunske disfunkcije, ki jo povzroča okužba s HIV. Tudi monociti, makrofagi in sorodne celice, kot Kuppferjeve celice in glijalne celice, so udeleženi pri ohranjanju okužbe s HIV. Te celice so, podobno kot celice T, tarče za virusno replikacijo in nivo virusne replikacije je odvisen od stanja aktivacije celic [glej Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Pokazalo se je, da monokini, kot je TNF, aktivirajo replikacijo HIV v monocitih in/ali makrofagih [glej Poli et al., Proč. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, 1990], zato inhibicija nastajanja ali aktivnosti monokinov pomaga pri omejevanju napredovanja HIV, kot smo navedli zgoraj za celice T.
TNF je bil tudi udeležen v različnih vlogah pri drugih virusnih okužbah, kot s citomegalovirusom (CMV), virusom gripe, adenovirusom in herpes virusom, iz podobnih razlogov, kot so zgoraj omenjeni.
TNF je povezan tudi z okužbami s kvasovkami in glivicami. Posebno za Candido albicans se je pokazalo, da inducira nastajanje TNF in vitro v humanih monocitih in naravnih celicah ubijalkah [glej Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; in Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Glej tudi Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10):2046:48, 1991; in Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].
Sposobnost za kontroliranje neugodnih učinkov TNF podpira uporaba spojin, ki inhibirajo TNF pri sesalcih, ki jim je taka uporaba potrebna. Obstaja potreba po spojinah, ki so uporabne pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje TNF, ki jih poslabšuje ali povzroča pretirano in/ali neurejeno nastajanje TNF.
Kratka vsebina izuma
Ta izum se nanaša na nove spojine s formulo (I), kot je prikazana niže, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) fosfodiesteraze IV (PDE IV). Te spojine imajo tudi inhibitomi učinek na faktor tumorske nekroze (TNF).
Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki obsegajo spojino s formulo (I) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo.
Izum se nanaša tudi na metodo za posredovanje ali inhibicijo encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) PDE IV pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), kot je prikazana niže, sesalcu, ki mu je potrebna.
Izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje alergijske in vnetne bolezni, ki jo obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), kot je prikazana niže, sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.
Izum tudi zagotavlja postopek za zdravljenje astme, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.
Ta izum se nanaša tudi na postopek za inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), ki inhibira TNF, sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Ta postopek lahko uporabimo za profilaktično zdravljenje ali preprečevanje določenih bolezenskih stanj, kijih posreduje TNF, na katerega reagirajo.
Ta izum se nanaša tudi na postopek za zdravljenje človeka, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), ki inhibira TNF, takemu človeku.
Spojine s formulo (I) so tudi uporabne pri zdravljenju dodatnih virusnih okužb, kjer so virusi dovzetni za pozitivni vpliv TNF ali bodo izzvali nastajanje TNF in vivo.
Poleg tega so spojine s formulama (I) ali (II) tudi uporabne pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so kvasovke in glivice dovzetne za pozitivni vpliv TNF ali bodo izzvale nastajanje TNF in vivo.
Nove spojine v smislu izuma deloma predstavlja formula (I)
kjer je R1 -(CR4R5)nC(°)°(CR4R5)mR6’ <CR4R5)nC(°) WCR4R5)m R6>
-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 ali -(CR4R5)rR6, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni; mjeOdo 2;
nje 1 do 4;
rje 1 do 6;
R4 in R5 sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C12 alkila;
R6 je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC13 alkil, s halogenom substituiran ariloksiCj 3 alkil, indanil, indenil, C7 n policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C3^ cikloalkil ali C4^ cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;
pod pogojem, daje,
a) kadar je R6 hidroksil, potem je m 2; ali
b) kadar je R6 hidroksil, potem je r 2 do 6; ali
c) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiraniI, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali
d) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;
e) kadar je n 1 in mO, potem je R6 različen od H v -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
Y je O ali S(O)m>;
m’je 0,1 ali 2;
Χ^βΟ aliNRg;
X3 je vodik ali X;
R2 je neodvisno izbran izmed -CH3 ali -CH2CH3, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je 0 do 4;
R3 je vodik, halogen, C7 4 alkil, s halogenom substituiran Cx 4-alkiI, CH2NHC(O)C(O)NH2, -CH=CR8,Rg,, ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z Rg„ CN, ORg, CH2ORg, NRgR10, CFLjNRgR^, QZ’)H, C(O)OR8, C(O)NR8R10aliC=CR8<;
Z’je O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CRgCN, CRgNO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8Rg, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 ali C(-CN)C(O)NRgR8;
Z je C(-CN)2, CR14CN, CR14C(O)OR8, CR14C(O)NRgR14, C(-CN)NO2, C(CN)C(O)OR9, C(-CN)OC(O)R9, C(-CN)OR9 ali C(-CN)C(O)NR8R14;
R? je -(CR4R5)qR12 ali C16 alkil, kjer sta R12 ali C16 alkilna skupina v danem primeru enkrat ah večkrat substituirana z metilom ali etilom v danem primeru substituiranim z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10Rn, -C(O)Rg, -CO2Rg, -ORg, -CN, -C(O)NR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10qO)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Ru, -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR10S(O)2R9, -S(O)m,R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
qje 0,1 ali 2;
R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;
Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
Rg, je Rg ali fluor;
R9 je C14 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;
Rio > OR8ali Rfl;
Rn je vodik ali CM alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR1ORU, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12 alkilnima skupinama;
R14 je vodik ali R?; ali če sta Rg in R14 kot NRgR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
pod pogojem, da
f) kadar je R12 N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Podroben opis izuma
Ta izum se nanaša tudi na postopek za posredovanje ali inhibiranje encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) PDE IV pri sesalcu, ki mu je to potrebno, in na inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcu, ki mu je to potrebno, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) sesalcu, ki mu je to potrebno.
Inhibitorji fosfodiesteraze IV so uporabni pri zdravljenju različnih alergijskih in vnetnih bolezni, vključno astme, kroničnega bronhitisa, atopičnega dermatitisa, urtikarije, alergijskega rinitisa, alergijskega konjunktivitisa, pomladnega konjunktivitisa, eozinofilnega granuloma, psoriaze, revmatičnega artritisa, septičnega šoka, ulcerativnega kolitisa, Crohnove bolezni, reperfuzijske poškodbe miokardija in možganov, kroničnega glomerulonefritisa, endotoksičnega šoka in sindroma respiratorne stiske odraslih. Poleg tega so inhibitorji PDE IV uporabni pri zdravljenju diabetesa insipidusa in motenj centralnega živčevja, kot sta depresija in multiinfarktna demenca.
Virusi, katerih zdravljenje obravnavamo tukaj, so tisti, ki tvorijo TNF kot posledico okužbe, ali tisti, ki so občutljivi za inhibicijo, kot z neposrednim ali posrednim zmanjšanjem replikacije, z inhibitorji TNF s formulo (I). Taki virusi vključujejo, vendar neomejujoče, HIV-1, HIV-2 in HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus gripe, adenovirus in skupino herpes virusov, kot so, vendar neomejujoče, Herpes zoster in Herpes simplex.
Ta izum se bolj določno nanaša na postopek za zdravljenje sesalca, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanja učinkovite količine spojine s formulo (I), ki inhibira TNF, takemu sesalcu.
Spojine v smislu izuma lahko uporabimo tudi v zvezi z veterinarskim zdravljenjem živali, torej ne samo ljudi, ki jim je potrebna inhibicija nastajanja TNF. Bolezni, ki jih posreduje TNF, primerne za terapevtsko ali profilaktično zdravljenje živali, vključujejo bolezenska stanja, kot so tista, ki smo jih omenili zgoraj, vendar zlasti virusne infekcije. Primeri takih virusov vključujejo, vendar neomejujoče, virus mačje imunske pomajkljivosti (FIV) in druge retrovirusne okužbe, kot virus konjske kužne anemije, virus kozjega artritisa, visna virus, maedi virus in druge lentiviruse.
Spojine v smislu izuma so uporabne tudi pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so take kvasovke in glivice občutljive za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvale nastajanje (tvorbo) TNF in vivo. Prednostno bolezensko stanje za zdravljenje je glivični menigitis. Poleg tega lahko dajemo spojine s formulo (I) v kombinaciji z drugimi izbranimi zdravili za sistemske okužbe s kvasovkami in glivicami. Izbrana zdravila za glivične okužbe vključujejo, vendar neomejujoče, razred spojin, imenovanih polimiksini, kot polimicin B, razred spojin, imenovanih imidazoli, kot klotrimazol, ekonazol, mikonazol in etokonazol; razred spojin, imenovanih triazoli, kot flukonazol in itranazol, in razred spojin, imenovanih amfotericini, zlasti amfotericin B in liposomski amfotericin B.
Spojine s formulo (I) lahko uporabimo tudi za inhibiranje in/ali zmanjšanje toksičnosti protiglivičnega, antibakterijskega ali antivirusnega sredstva tako, da damo učinkovito količino spojine s formulo (I) sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Prednostno dajemo spojino s formulo (I) za inhibiranje ali zmanjšanje toksičnosti spojin iz razreda amfotericinov, zlasti amfotericina B.
Prednostne spojine so sledeče:
Če je Rj za spojine s formulo (I) alkil, substituiran z 1 ali več halogeni, sta halogena prednostno fluor in klor, bolj prednostno C^-alkil, substituiran z 1 ali več fluori. Prednostna dolžijia alkilne verige, substituirane s halogenom, je 1 ali 2 ogljika, in najbolj prednostni so deli -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 in -CH2CHF2. Prednostni substituenti R1 za spojine s formulo (I) so CH2-ciklopropil, CH2-CS3>cikloalkil, C4 6-cikloalkil, C711-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali C} 2-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(^0)0(¾¾ -(CH^OCCH^CH, in -(CH^OH.
Če je izraz R2 (CR4R5), sta izraza R4 in R5 neodvisno vodik ali alkil. To dopušča razvejenje posameznih metilenskih enot kot (CR4R5)n ali (CR4R5)m; vsaka ponavljajoča se metilenska enota je neodvisna od drugih; npr. (CR4R5)n, kjer je n 2, je lahko npr. -CH2CH(-CH3)-. Posamezni atomi vodika ponavljajoče se metilenske enote ali razvejenega ogljikovodika so lahko v danem primeru substituirani neodvisno drug od drugega s fluorom, da dobimo npr. prednostne substitucije za Rp kot je omenjeno zgoraj.
Če je Rj C7 n-policikloalkil, so primeri zanj biciklo[2.2.1]-heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, tricildo[5.2.1.02,6]decil, za katere so dodatni primeri opisani v Saccamano et al., WO 87/06576, objavljeni 5. novembra 1987, in opis te objave je tukaj v celoti vključen kot referenca.
Prednostni izrazi Z so C(CN)2, C(-CN)OC(O)R9, C(-CN)0R9, CR14qO)ORg ah CR9C(O)NR13R14. Bolj prednostni so C(CN)2, C(-CN)0C(0)R9, C(-CN)OR9 in CR8C(O)OR8.
Prednostne skupine X za formulo (I) so tiste, kjer je X YR2 in Y kisik. Prednostna skupina Xj za formulo (I) je tista, kjer je X2 kisik. Prednostna skupina X3 za formulo (I) je tista, kjer je Χ^ vodik. Prednostna skupina R2, kjer je to primerno, je C3 2-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni. Atomi halogena so prednostno fluor in klor, bolj predostno fluor. Bolj prednostne skupine R2 so tiste, kjer je R2 metil ali s fluoro substituirani alkili, posebej C7 2-alkil, kot deli -CF3, -CHF2 ali -CH2CHF2. Najbolj prednostna sta dela -CHF2 in -CH3.
Prednostni deli R3 so C(0)NH2, C=CR8, CN, C(Z’)H, CH20H, CH2F, CF2H in CF3.
Bolj prednostna sta CsCH in CN. Z’je prednostno O ali NORg.
Prednostni deli R? vključujejo v danem primeru substituiran -(CH2)12(ciklopropil), -(CH2)o 2(ciklobutil), -(CH2)0 2(ciklopentil), -(CH2)0 2(cikloheksil), -(01^^(2-, 3- ali
4- piridil), -(CH2)12(2-(imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), -(CH2)12(2-tienif), -(CH2)12(4-tiazolil) in -(CH^fenil.
Prednostni obroči, kadar R10 in Rn v delu -NR10Rn skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo, vendar neomejujoče, 1-imidazolilni,
2-(R8)-l-imidazolilni, 1-pirazolilni, 3-(Rg)-l-pirazolilni, 1-triazolilni, 2-triazolilni,
5- (Rg)-l-triazolilni, 5-(Rg)-2-triazolilni, 5-(Rg)-l-tetrazolilni, 5-(Rg)-2-tetrazolilni, 1-tetra- zolilni, 2-tetrazolilni, morfolinilni, piperazinilni, 4-(Rg)-l-piperazinilni ali pirolilni obroč.
Prednostni obroči, kadar Rg in R14 v delu -NRgR14 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, lahko tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo, vendar neomejujoče, 1-imidazolil, 1-pirazolil, 1-triazolil, 2-triazolil, 1-tetarazolil, 2-tetrazolil, morfolinil, piperazinil in pirolil. Ustrezni obroči so lahko dodatno substituirani, kjer je primerno, na razpoložljivem dušiku ali ogljiku z delom R?, kot je opisano tukaj za formulo (I). Primeri za take substitucije na ogljiku vključujejo, vendar neomejujoče, 2-(R7)-l- imidazolil, 4-(R7)-l-imidazolil, 5-(R7)-l-imidazolil, 3-(R7)-l-pirazolil, 4-(R7)-l-pirazolil, 5-(R7)-l-pirazolil, 4-(R7)-2-triazolil, 5-(R7)-2-triazolil, 4-(R7)-l-triazolil, 5-(R?)-l- triazolil, 5-(R7)-l-tetrazolil in 5-(R7)-2-tetrazolil. Primerna substitucija na dušiku z R? vključuje, vendar neomejujoče, l-(R7)-2-tetrazolil, 2-(R7)-l-tetrazolil in 4-(R?)-lpiperazinil. Kjer je to primerno, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z R?.
Prednostne skupine za NRgR14, ki vsebuje heterocikličen obroč, so 5-(R14)-ltetrazolil, 2-(R14)-l-imidazolil, 5-(R14)-2-tetrazolil, 4-(R14)-l-piperazinil ali 4-(R15)-lpiperazinil.
Prednostni obroči za R13 vključujejo (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali 5-pirazolil), (4ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[l,3,4]), (2-tiadiazolil[l,3,4]), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil).
Če je skupina R? v danem primeru substituirana s heterocikličnim obročem, kot imidazolilom, pirazolilom, triazolilom, tetrazolilom ali tiazolilom, je lahko heterociklični obroč sam v danem primeru substituiran z Rg bodisi na razpoložljivem atomu dušika ali ogljika, kot so l-(Rg)-2-imidazolil, l-(Rg)-4-imidazolil, l-(Rg)-5-imidazolil, l-(Rg)3-pirazolil, l-(Rg)-4-pirazolil, l-(Rg)-5-pirazolil, l-(Rg)-4-triazolil ali l-(Rg)-5triazolil. Kjer je to primemo, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z Rg.
Prednostne so tiste spojine s formulo (I), kjer je R} -CH2-ciklopropil, -CF^-C^cikloalkil, -C4^-cikloalkil, tetrahidrofuran-3-il, (3- ali 4-ciklopentenil), benzil ali -Cj 2-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, in -(CH2)24OH; R2 je metil ali s fluoro substituiran alkil, R3 je CN ali C=CRg; in X je YR2Najbolj prednostne so tiste spojine, kjer je R3 -CH2-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF2H; R3 je CN ali C=CH; X je YR2; Y je kisik; X2 je kisik; X3 je vodik in R2 je CF2H ali metil.
Prednostna podvrsta spojin s formulo (I) so spojine s formulo (la)
(la) kjer je
R7 CHj-ciklopropil, CF^-C^-cikloalkil, C4 (.-cikloalkil, C7 n-policikloalkil, (3- ali
4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali C2 2-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH2)1.3C(O)O(CH2)0.2CH3, -(CH2)1.3O(CH2)02CH3 in-tCH^OH;
X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
Y je O ali S(O)m>;
m’ je 0,1 ali 2;
R2 je -CH3 ali -CH2CH3, ki je v danem primem substituiran z 1 ali več halogeni;
R3 je vodik, C3 4-alkil, s halogenom substituiran C^-alkil, CH2C(O)C(O)N,
CH2NHC(O)C(O)NH2, CN, CH2ORg, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C=CRg; Z’jeOaliNORg;
Z je C(-CN)2, CR14CN, CR14C(O)ORg, CR14C(O)NRgR14, C(-CN)C(O)OR9, C(CN)OC(O)R9, C(-CN)OR9, ali C(-CN)C(O)NRgR14;
R? je -(CR4R5)qR12 ali C^-alkil, kjer sta R12 ali C16-alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat z metilom ali etilom substituiranim z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10Rn, -C(O)Rg, -CO2Rg, -ORg,
-CN, -C(O)NR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -NR1oC(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR10S(O)2R9, -S(O)m,R9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil; q je 0,1 ali 2;
R12 je C3 7-cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;
Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
R9 je CM-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;
RiOje ORg ali Ru;
Rn je vodik ali C14-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR1QRn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12-alkilnima skupinama;
R14 je vodik ali R?; ali če sta Rg in R14 kot NRgR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru en ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
pod pogojem, da kadar je R12 N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, ali N-morfolinil, potem qni 1;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
V primerih prikazane spojine s formulo (I) so:
[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ilidin]malononitril;
2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-iliden]-2-terc,butiloksi acetonitril;
2-(4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-iliden]-2-acetoksi acetonitril;
metil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifeniI)-l-ilidin acetat; in
4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-ilidin karboksilna kislina.
Razumljivo je, da lahko nekatere od spojin s formulo (I) in (II) obstojajo tako v racemični kot v optično aktivnih oblikah; nekatere lahko obstojajo tudi kot razločne diastereomerne oblike, ki imajo razločne fizikalne in biološke lastnosti. Za vse te spojine je mišljeno, da so v obsegu pričujočega izuma.
Izrazi C^ 3alkil, C14alkil, C^aUdl ali alkil, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo tako radikale z nerazvejeno kot z razvejeno verigo z 1 do 10 členi, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanje, vendar neomejujoče, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.butil, izobutil, terc.butil ipd.
Alkenil pomeni radikale z 1 do 6 ogljiki tako z nerazvejeno kot tudi z razvejeno verigo, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanjo, vendar neomejujoče, vinil, 1-propenil, 2-propenil, 2-propinil ali 3-metil-2-propenil.
Izraz cikloalkfi ali cikloalkil alkil pomeni skupine s 3 do 7 atomi ogljika, kot so ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil ali cikloheksil.
Aril ali aralkfi pomeni, v kolikor ni navedeno drugače, aromatski obroč ali obročni sistem s 6 do 10 atomi ogljika, kot fenil, benzil, fenetil ali naftil. Prednostno je aril monocikličen, npr. fenil. Alkilna veriga vključuje radikale z 1 do 4 atomi ogljika tako z nerazvejeno kot z razvejeno verigo.
Heteroaril pomeni aromatski obročni sistem, ki vsebuje enega ali več heteroatomov, kot imidazolil, triazolil, oksazolil, piridil, pirimidil, pirazolil, pirolil, furanil ali tienil.
Halo pomeni vse halogene, t.j. kloro, fluoro, bromo ali jodo.
Izraz ki inhibira nastajanje IL-1 ali ki inhibira nastajanje TNF pomeni:
a) znižanje pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku, na normalne ali pod normalne nivoje z inhibiranjem sproščanja IL-1 in vivo v vseh celicah, vključno, vendar neomejujoče, z monociti ali makrofagi;
b) regulacijo navzdol - pri translacijskem ali transkripcijskem nivoju - pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku, na normalne ali pod normalne nivoje; ali
c) regulacijo navzdol, z inhibiranjem direktne sinteze nivojev IL-1 ali TNF kot posttranslacijskega dogodka.
Izraz s TNF posredovana bolezen ali bolezenska stanja pomeni katerokoli in vsa bolezenska stanja, pri katerih igra TNF določeno vlogo, bodisi z nastajanjem samega TNF bodisi s tem, da TNF povzroči sproščanje še drugega citokina, kakršen je, vendar neomejujoče, IL-1 ali IL-6. Bolezensko stanje, v katerem je IL-1 npr. glavna komponenta in ki se izloča kot odgovor na TNF ali katerega nastanek ali delovanje kot odgovor na TNF poslabšuje to bolezensko stanje, bomo zato smatrali kot bolezensko stanje, posredovano s TNF. Ker ima TNF-/3 (znan tudi kot limfotoksin) stukturno tesno homolognost s TNF-α (ki je znan tudi kot kahektin), in ker vsak inducira podobne biološke odzive in se veže na isti celični receptor, inhibirajo spojine v smislu izuma tako TNF-α kot TNF-/S in zato govorimo tukaj o njih kolektivno kot o TNF', v kolikor ni posebej označeno drugače. Prednostno inhibirajo TNF-a.
Citokin pomeni katerikoli izločeni polipeptid, ki vpliva na funkcije celic, in je molekula, ki modulira medsebojno delovanje med celicami pri imunskih, vnetnih ali hematopoetičnih odzivih. Citokin vključuje, vendar neomejujoče, monokine in limfokine ne glede na to, katere celice jih proizvajajo.
Citokin, ki je inhibiran v smislu pričujočega izuma, za uporabo pri zdravljenju človeka, okuženega s HIV, mora biti citokin, ki je udeležen pri (a) iniciaciji in/ali vzdrževanju aktivacije celic T in/ali ekspresiji in/ali replikaciji gena HIV, ki ga posreduje aktivirana celica T, in/ali (b) pri katerem koli problemu, kije povezan z boleznijo, ki jo posreduje citokin, kot je kaheksija ali mišična degeneracija. Prednostno je ta citokin TNF-a.
Vse spojine s formulo (I) so uporabne pri postopku za inhibiranje nastajanja TNF, prednostno v makrofagih, monocitih ali makrofagih in monocitih, v sesalcih, vključno ljudeh, ki jim je to potrebno. Vse spojine s formulama (I) in (II) so uporabne pri postopku za inhibiranje ali posredovanje encimske ali katalitske aktivnosti PDEIV in pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih ta posreduje.
Postopki za pripravo
Pripravo spojin s formulo (I) lahko izvede strokovnjak s tega področja v skladu s postopki, opisanimi v primerih niže. Pripravo katerihkoli preostalih spojin s formulo (I), ki tam ni opisana, lahko izvedemo po analognih postopkih, ki so prikazani tukaj in ki obsegajo:
Spojine s formulo (I) pripravimo iz ustreznih ketonov s formulo (I), to je, kjer je Z O, z reakcijo ketona z učinkovitim metilenskim reagentom v prisotnosti katalizatorja ali z odstranitvijo vode, če je potrebno, ali z reakcijo s stabiliziranim ilidnim reagentom, kot je opisano v postopkih, prikazanih v primerih niže. Vendar kadar je R3 CHO, potem mora biti ta R3 skupina zaščitena, kot npr. ketal med reakcijo in nato zaščita odstranjena.
Prekurzorske ketone lahko pripravimo s splošnimi postopki in primeri navedenimi v prijavi, kije istočasno v postopku USSN 07/968,753, vloženi 30. oktobra 1992; ta snov je vključena tukaj z referenco, kot če bi bila navedena tukaj v celoti.
Sledeče primere navajamo, da bi ponazorili, kako pripraviti spojine v smislu izuma, in metode za določitev terapevtske aktivnosti, ki je z njimi povezana. Ti primeri niso namenjeni zato, da bi kakorkoli omejevali izum, njihov smoter je bolj ilustrativen kot omejevalen.
PRIMER 1
4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-on la. (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)acetonitril. K raztopini 3-ciklopentiloksi4-metoksibenzaldehida (20 g, 90,8 mmola) v acetonitrilu (100 ml) dodamo litijev bromid (15 g, 173 mmolov) in nato po kapljicah trimetilsililklorid (17,4 ml, 137 mmolov). Po 15 min reakcijsko zmes ohladimo na 0°C, dodamo po kapljicah 1,1,3,3tetrametildisiloksan (26,7 ml, 151 mmolov) in nastalo zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 3 h mešanja zmes ločimo v dva sloja. Spodnji sloj odstranimo, razredčimo z metilen kloridom in filtriramo skozi Celite. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, raztopimo v metilen kloridu in ponovno filtriramo. Topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo svetlo rumeno rjavo olje. K raztopini tega neprečiščenega a-bromo-3-ciklopentiloksi-4-metoksitoluena v dimetilformamidu (160 ml) pod atmosfero argona dodamo natrijev cianid (10,1 g, 206 mmolov) in nastalo zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 h, jo nato zlijemo v mrzlo vodo (600 ml) in ekstrahiramo trikrat z etrom. Organski ekstrakt speremo trikrat z vodo, enkrat s slanico in ga sušimo (kalijev karbonat). Topilo odstranimo v vakuumu in preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem z 10 % etil acetata/heksani, da dobimo sivo belo trdno snov (17,7 g, 84 %): tal. 32-34°C. Izoliramo tudi dodatno množino (1,3 g) rahlo onečiščenega materiala.
lb. Dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pimelat. K raztopini (3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)acetonitrila (7 g, 30,3 mmola) v acetonitrilu (200 ml) smo pod atmosfero argona dodamo 40 % raztopino Tritona-B v metanolu (1,4 ml, 3,03 mmola) in zmes segrejemo do refluksa. Previdno dodamo metil akrilat (27 ml, 303 mmole), reakcijsko zmes vzdržujemo pri refluksu 5 h in nato ohladimo. Zmes razredčimo z etrom, speremo enkrat z 1 N klorovodikovo kislino in enkrat s slanico, sušimo (magnezijev sulfat) in topilo odstranimo v vakuumu. Trdni preostanek trituriramo s 5 % etanolom/heksanom, da dobimo belo trdno snov (9 g, 74 %): tal. 81-82°C; iz filtrata dobimo tudi dodatnih 1,1 g (9 %).
Analiza: Izrač. za C22H29NO6: C 65,49, H 7,25, N 3,47; ugot.: C 65,47, H 7,11,
N 3,49.
lc. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on.
K raztopini dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pimelata (5,9 g, 14,6 mmola) v suhem 1,2-dimetoksietanu (120 ml) pod atmosfero argona dodamo natrijev hidrid (80 %-na suspenzija v mineralnem olju, 1,05 g, 43,8 mmola). Zmes segrevamo do refluksa 4,5 h, jo nato ohladimo na sobno temperaturo in mešamo 16 h. Dodamo vodo in reakcijsko zmes porazdelimo med eter in nakisano vodo. Organski ekstrakt sušimo (magnezijev sulfat) in topilo odstranimo v vakuumu. Preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom, da dobimo belo peno (4,9 g, 93 %).
Analiza: Izrač. za C 67,09, H 6,84, N 3,72; ugot.: C 66,92, H
6,61, N 3,74.
ld. 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on
Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,80 g, 2,15 mmol), dimetil sulfoksida (16 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,8
g) ob atmosferi argona segrevamo pri 140-145 °C 5 h. Reakcijsko zmes ohladimo in koncentriramo. Preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s heksani/etil acetatom 3:1, da dobimo rumeno trdno snov. S trituriranjem s heksani/etil acetatom dobimo belo trdno snov (0,52 g, 77 %): tal. 111-112 °C.
Analiza: Izrač. za C^H^NC^: C 72,82, H 7,40, N 4,47; ugot. C 72,72, H 7,39, N 4,48.
le. 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on
Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,80 g, 2,15 mmol), dimetil sulfoksida (16 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,8
g) ob atmosferi argona segrevamo pri 140-145 °C 5 h. Reakcijsko zmes ohladimo in koncentriramo. Preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s heksani/etil acetatom 3:1, da dobimo rumeno trdno snov. S trituriranjem s heksani/etil acetatom, dobimo belo trdno snov (0,52 g, 77 %): tal. 111-112 °C.
Analiza: izrač.: C^H^NOg: C 72,82, H 7,40, N 4,47; ugot.: C 72,72, H 7,39, N 4,48.
PRIMER 2
4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on
2a. 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksibenzaldehid
Močno mešano zmes 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (20 g, 131 mmol), klorometilciklopropana (18,2 ml, 197 mmol) in praškastega kalijevega karbonata (27,3 g, 197 mol) v dimetilformamidu (400 ml) segrevamo ob atmosferi argona pri 80 °C 9 h. Zmes pustimo, da se ohladi in filtriramo skozi celite. Filtrat koncentriramo ob znižanem tlaku, preostanek ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom, organski ekstrakt speremo 5-krat z nasičenim vodnim natrijevim karbonatom in sušimo (natrijev sulfat). Topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo sivo belo trdno snov (21,2 g, 78 %): tal. 67-69 °C.
2b. (3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)acetonitril
K 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksibenzaldehidu (21,2 g, 103 mmol) dodamo litijev bromid (17,8 g, 206 mmol) in acetonitril (110 ml). Po raztopitvi reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C. Počasi dodamo trimetilsililklorid (19,6 ml, 154 mmol) in reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo mešamo 15 min. Reakcijsko zmes ponovno ohladimo na 0 °C, dodamo 1,1,3,3-tetrametildisiloksan (27,2 ml, 154 mmol) in nastalo zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po mešanju 2 h zmes ločimo v dve plasti. Nižjo plast odstranimo, razredčimo z metilen kloridom, filtriramo in filtrat koncentriramo ob znižanem tlaku; ta postopek ponovimo v celoti 3-krat. Nastalo svetlo rumeno ijavo olje raztopimo v dimetil formamidu (90 ml) ob atmosferi argona in obdelamo z natrijevim cianidom (11,3 g, 232 mmol). Nastalo zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 h nato jo zlijemo v hladno vodo in ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom. Združen organski ekstrakt speremo 3-krat z vodo, 1-krat s slanico in posušimo (natrijev sulfat). Topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo olje (21,4 g, 96 %) ki ga uporabimo brez čiščenja.
2c. Dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)pimelat
K raztopini (3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)acetonitrila (21,4 g, 98,6 mmol) v acetonitrilu (400 ml) ob atmosferi argona dodamo 40 % raztopino Triton-B v metanolu (4,5 ml, 9,9 mmol). Nastalo zmes segrejemo do refluksa in previdno dodamo metil akrilat (178 ml, 197 mmol). Po 3 h reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo. Preostanek razdelimo med 10 % vodno klorovodikovo kislino in etil acetat, 3-krat ekstrahiramo z etil acetatom, organsko plast sušimo (kalijev karbonat) in uparimo. S čiščenjem z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s heksani/etil acetatom 2:1 dobimo olje (27 g, 71 %).
2d. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on
K raztopini dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)pimelata (10,4 g,
26,7 mmol) v suhem 1,2-dimetoksietanu (500 ml) ob atmosferi argona dodamo natrijev hidrid (80 % disperzija v mineralnem olju, 2,5 g, 31,2 mmol). Nastalo zmes refluktiramo 4 h, ohladimo na sobno temperaturo in pogasimo z vodo. Zmes porazdelimo med etil acetat in nakisano vodo, ekstrahiramo 3-krat, organsko plast sušimo (magnezijev sulfat) in topilo odstranimo v vakuumu. Produkt očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s heksani/etil acetatom 2:1 da dobimo olje (9 g, 95 %).
Anliza: izrač. za C^H^N 0,..1/8 H2O: C 66,79, H 6,52, N 3,89; ugot.: C 66,62, H 6,43, N 3,92.
2e. 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on 4
Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,80 g, 2,15 mmol), dimetil sulfoksida (16 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,8 g) ob atmosferi argona segrevamo pri 140-145 °C 5 h. Reakcijsko zmes ohladimo in koncentriramo. Preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s heksani/etil acetatom 3:1, da dobimo rumeno trdno snov. S trituriranjem s heksani/etil acetatom dobimo belo trdno snov (0,52 g, 77 %): tal. 111-112 °C.
Analiza: izrač. za C19H23NO3: C 72,82, H 7,40, N 4,47; ugot.: C 72,72, H 7,39, N 4,48.
PRIMER 3 [4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ilidinlmalononitril
Zmes 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-ona (0,2 g, 0,64 mmol) in malononitrila (0,042 g, 0,64 mmol) segrejemo na 110 °C. K tej talini dodamo vodo (2 ml) ki vsebuje sledove /3-alanina in segrevanje nadaljujemo dodatne 3 h. Zmes ohladimo, razdelimo med vodo in etil acetat, 2-krat ekstrahiramo z etil acetatom, organski ekstrakt sušimo (kalijev karbonat) in topilo odstranimo v vakuumu. S čiščenjem z bliskovno kromatografijo z eluiranjem z 20 % etil acetatom/heksani, čemur sledi trituriranje produkta z etil acetatom/etanolom dobimo belo trdno snov (0,15 g, 65 %): tal. 142-143 °C.
Analiza: izrač. za C^H^N^: C 73,11, H 6,41, N 11,63; ugot.: C 73,27, H 6,46, N 11,41.
PRIMER 4
2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksiliden]-2-terc.butiloksi acetonitril
K suspenziji natrijevega hidrida (80 % disperzija, 0,02 g, 0,66 mmol) v suhem tetrahidrofuranu (0,5 ml) pri 0 °C ob atmosferi argona dodamo raztopino dietil terc.butil(ciano)metil-fosfonata (0,15 g, 0,6 mmol). Po 0,5 h dodamo raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,1 g, 0,3 mmol) v tetrahidrofuranu (0,5 ml) in zmes pustimo, da se temperatura naravna na sobno. Po 0,5 h zmes segrevamo pri refluksu 10 min, ohladimo, dodamo vodni natrijev klorid in vodo, zmes ekstrahiramo 3-krat z etrom, ekstrakt sušimo (magnezijev sulfat) in uparimo. S čiščenjem z bliskovno kromatografijo z eluiranjem s 15 % etil acetatom/heksani, čemur sledi trituriranje s heksanom/etrom dobimo belo trdno snov (0,07 g, 58%); tal. 67-68 °C.
Analiza: izrač. za C21H22F4N2O3: C 59,15, H 5,20, N 6,57; ugot.: C 58,80, H 5,04, N 6,24.
PRIMER 5
2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksilidenl-2-acetoksi acetonitril
Zmes 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksiliden]-2-terc.butiloksi acetonitrila (0,08 g, 0,19 mmol) in cinkovega jodida (0,07 g, 0,23 mmol) v acet anhidridu (1,5 ml) ob atmosferi argona segrevamo pri refluksu 15 min, ohladimo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo 3-krat z etrom. Organski ekstrakt izperemo z vodo in s slanico, sušimo (magnezijev sulfat) in uparimo. S čiščenjem z bliskovno kromatografijo z eluiranjem z 20 % etil acetata/heksani, čemur sledi trituriranje s heksanom/etrom/metilen kloridom dobimo belo trdno snov (0,04 g, 35 %): tal. 73-74 °C.
Analiza: izrač. za C19H16F4N2O4.l/4 H2O: C 54,75, H 3,99, N 6,70; ugot.: C 54,58, H
3,86, N 6,61.
PRIMER 6
Metil 4-ciano-4-f3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-ilidin acetat
Raztopino metil dietil fosfonata (1,2 ml, 6,68 mmol) v etilen glikol dimetil etru (10 ml) obdelamo s trdnim natrijevim hidridom (0,22 g, 7,3 mmol, 80 % disperzija v mineralnem olju) pri sobni temperaturi ob atmosferi argona. Po mešanjuu 1,5 h dodamo raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksanona (1,0 g, 3,34 mmol) in zmes mešamo nadaljnje 3 h. Reakcijsko zmes razdelimo med metilen klorid in vodo, 2-krat ekstrahiramo, sušimo (kalijev karbonat) in uparimo do olja. S čiščenjem z bliskovno kolonsko kromatografijo, z eluiranjem s heksani/etil acetatom 2:1 dobimo olje (0,48 g, 40 %).
Analiza: izrač. za C^H^NO^l/e RJO: C 70,51, H 7,12, N 3,92; ugot.: C 70,36, H 7,01, N 3,89.
PRIMER 7
4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-ilidin karboksilna kislina
Raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-ilidin acetata (0,17 g, 0,48 mmol) v metanolu (4,8 ml) obdelamo z vodnim kalijevim hidroksidom (0,81 g, 1,44 mmol v 2,7 ml vode) in mešamo pri sobni temepraturi ob atmosferi argona 3 dni. Reakcijsko zmes razdelimo med metilen klorid in nakisano vodo, 3-krat ekstrahiramo, sušimo (magnezijev sulfat) in uparimo. S čiščenjem z bliskovno kolonsko kromatografijo z eluiranjem s kloroformom/metanolom 95:5 dobimo peno (0,12 g, 73%).
Postopki za zdravljenje
Za uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za zdravljenje ljudi in drugih sesalcev le-to normalno formuliramo v skladu s standardno farmacevtsko prakso kot farmacevtski pripravek.
Spojine s formulo (I) ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko uporabimo pri izdelavi zdravila za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje katerega koli bolezenskega stanja pri človeku ali drugem sesalcu, ki se posreduje z inhibicijo PDE IV, kot so, vendar neomejujoče, astma, alergijske ali vnetne bolezni.
Spojine s formulo (I) dajemo v količini, ki je zadostna za zdravljenje take bolezni pri človeku ali drugem sesalcu.
Za tukajšnje smotre veljajo vsi postopki za zdravljenje in režimi doziranja enako tako za obe spojini s formulo (I).
Za uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za zdravljenje ljudi in drugih sesalcev jo normalno formuliramo v skladu s standardno farmacevtsko prakso kot farmacevtski pripravek.
Množina spojine s formulo (I), ki je potrebna za terapevtski učinek pri lokalnem dajanju, bo seveda variirala v odvisnosti od izbrane spojine, narave in resnosti stanja in bitja, ki ga zdravimo, in je konec koncev prepuščena odločanju zdravnika.
Primerno je dnevni režim doziranja za oralno dajanje okoli 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, prednostno 0,01 mg/kg do 40 mg/kg spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, izračunane kot prosta baza. Učinkovino lahko dajemo 1do 6-krat dnevno, v množini, kije zadostna, da se pokaže učinek.
Če dajemo te spojine v skladu s pričujočim izumom, ni pričakovati toksičnih učinkov.
PRIMERI UPORABNOSTI
PRIMER A
Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje TNF v humanih monocitih.
Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje TNF v humanih monocitih lahko določimo s predpisom, kot opisujejo Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411754 A2,6. februar 1991, in Hanna, WO 90/15534,27. dec. 1990.
PRIMER B
Za določitev in vivo aktivnosti TNF za spojine s formulo (I) smo uporabili dva modela endotoksičnega šoka. Predpis, ki smo ga uporabili v teh modelih, opisujejo Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411 754 A2, 6. februar 1991, in Hanna, WO 90/15534,27. dec. 1990.
Spojina v smislu predloženega izuma je pokazala pozitiven odziv in vivo s tem, da je zmanjšala nivoje TNF v serumu, inducirane z injiciranjem endotoksina.
PRIMER C
Izolacija izocimov PDE
Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) ali (II) na fosfodiesterazo in njihovo selektivnost lahko določimo z uporabo skupine petih različnih izocimov PDE. Tkiva, ki smo jih uporabili kot vir različnih izocimov, so tale: 1) PDE Ib, prašičja aorta; 2) PDE Ic, budrino srce; 3) PDE III, budrino srce; 4) PDE IV, humani monocit; in 5) PDE V (imenovan tudi la), pasja traheja. PDE la, Ib, Ic in III delno očistimo z uporabo standardnih kromatografskih tehnik [Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206214, 1990]. PDE IV očistimo do kinetične homogenosti z zaporedno uporabo anionske izmenjave, ki ji sledi kromatografija s heparin-Sepharoso [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804,1992].
Aktivnost fosfodiesteraze testiramo tako, kot opisujeta v predpisu Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Dokazali smo pozitivne vrednosti IC50 v nanomolamem do μΜ območju za spojine s formulo (I) ali (II) iz tukaj opisanih izvedbenih primerov.
PRIMER D
Sposobnost izbranih inhibitorjev PDE IV, da povečajo nabiranje cAMP v nepoškodovanih tkivih, določimo ob uporabi celic U-937, linije humanih monocitov, za katero se je pokazalo, da vsebuje veliko količino PDE IV. Da bi določili aktivnost inhibicije PDE IV v nepoškodovanih celicah, smo nediferencirane celice U-937 (približno 105 celic/epruveto) inkubirali z različnimi koncentracijami (0,01 do 1000 μΜ) inhibitorjev PDE eno minuto in 1 μΜ prostaglandina E2 še štiri minute. Pet minut po sproženju reakcije smo celice lizirali z dodatkom 17,5 %-ne perklorove kisline, z dodatkom 1 M kalijevega karbonata smo nevtralizirali pH in vsebnost cAMP določili z RIA. Splošen predpis za ta test je opisan v Brooker et al., Radioimmunas say of cyclic AMP and cyclic GMP. Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10:1-33, 1979. Spojine iz izvedbenih primerov, kot so tu opisane za formulo (I), so v gornjem testu pokazale pozitivne vrednosti EC50 v μΜ območju.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo (I) (R2)s (1)
    -(CR4R5)oO(CR4R5)mR6 ali -(CR4R5)rR6, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni; m je Odo 2;
    nje 1 do 4;
    rje 1 do 6;
    R4 in R5 sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C12 alkila;
    R6 je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC13 alkil, s halogenom substituiran ariloksiC^ 3 alkil, indanil, indenil, C741 policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C3^ cikloalkil ali cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 merilnimi skupinami ali eno etilno skupino;
    pod pogojem, daje,
    a) kadar je R6 hidroksil, potem je m 2; ali
    b) kadar je R6 hidroksil, potem je r 2 do 6; ali
    c) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali
    d) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;
    e) kadar je n 1 in m 0, potem je R6 različen od H v -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
    X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
    Yje O ali S(O)m>;
    m’ je 0,1 ali 2;
    X2jeOaliNRg;
    X3 je vodik ali X;
    Rj je neodvisno izbran izmed -CH3 ali -CH2CH3, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; sjeOdo 4;
    R3 je vodik, halogen, Cx 4 alkil, s halogenom substituiran CV4-alkil, CH2NHC(O)C((5)NH2, -CH=CRg,Rg>, ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z Rg„ CN, ORg, CH2ORg, NRgR10, CH2NRgR10, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C^CRg,;
    Z’je O, NR9, NORg, NCN, C(-CN)2, CRgCN, CRgNO2, CRgC(O)ORg,
    CRgC(O)NRgRg, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 ali C(-CN)C(O)NRgRg;
    Z je C(-CN)2, CR14CN, CR14C(O)ORg, CR14C(O)NRgR14, C(-CN)NO2, C(CN)C(O)OR9, C(-CN)OC(O)R9, C(-CN)OR9, ali C(-CN)C(O)NRgR14; R7je-(CR4R5)R12 ali Cw alkil, kjer sta R12 ali C1-6 alkilna skupina v danem primeru enkrat ali večkrat substituirana z metilom ali etilom v danem primem substituiranim z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)Rg, -CO2Rg, -ORg, -CN, -C(O)NR10Rlx, -OC(O)NR10Ru, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10Ru, -NR10C(O)Rn, -NR^OjOR,, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -nr10s(O)2r9, -S(O)m.R9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
    qje 0,1 ali 2;
    R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ah fenil;
    Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
    Rg,jeRgali fluor;
    R9 je C14 alkil, kije v danem primem substituiran z 1 do 3 fluori;
    Rio J'e ORg ali Ru;
    Rn je vodik ali CM alkil, ki je v danem primem substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR10Rn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
    R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12 alkilnima skupinama;
    R14 je vodik ali R?; ali če sta Rg in R14 kot NRgR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S; pod pogojem, da če je R12 N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima strukturo s formulo (Ia) kjer je
    Rj CH2-ciklopropil, CH2-Cs^-cikloalkil, C4^-cikloalkil, C7 jj-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cj 2-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH2)13C(O)O(CH2)0.2CH3, -(CH2)1.3O(CH2)0.2CH3 in^OH;
    X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
    Y je O ali S(O)m,;
    m’je 0,1 ali 2;
    Rje -CH3 ali -CH2CH3, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni;
    R3 je vodik, Cj 4-alkil, s halogenom substituiran Cj 4-alkil, CH2C(O)C(O)N, CH2NHC(O)C(O)NH2, CN, CH2OR8, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C=CRg; Z’jeOabNOR8;
    Z je C(-CN)2, CRj4CN, CRj4C(O)OR8, CR14C(O)NR8R14, C(-CN)C(O)OR9, C(CN)OC(O)R9, C(-CN)OR9, ali C(-CN)C(O)NR8R14;
    R7 je -(CR4R5)qR12 ali C16-alkil, kjer sta R12 ali Cj^-alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat z metilom ali etilom substituiranim z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -CI, -NO2, -NR1ORU, -C(O)Rg, -CO2R8, -ORg,
    -CN, -C(O)NR10Rjj, -OC(O)NR10Rjj, -OC(O)Rg, -NRloqO)NR10Rn, -NR10qO)Rjj, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR1O)NR1ORU, -C(NCN)NR10Rjj, -C(NCN)SR9, -NR1oC(NCN)SR9, -NRloqNCN)NRloRn, -NR^O)^, -S(O)m.R9, -NR10qO)qO)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil; qje 0,1 ab 2;
    R je C3 7-cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;
    Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali Rg;
    R9 je C14-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;
    Rio Je ORs ali Rll’
    Rn je vodik ali C14-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR10Rn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
    R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12-alkilnima skupinama;
    R14 je vodik ali R?; ali če sta Rg in R14 kot NRgR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru en ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
    pod pogojem, da kadar je R12 N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, ali N-morfolinil, potem qnil;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je
    Rj -CH2-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF2H;
    RjjeCN aliCnCRg;
    XjeYR2;
    Y je kisik;
    X2je kisik;
    X3 je vodik; in je R2 CF2H ali metil.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je
    4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lilidinjmalononitril;
    2-(4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-liliden]-2-terc.butiloksi acetonitril;
    2-(4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-iliden]-2-acetoksi acetonitril;
    metil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-ilidin acetat; ali 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)- 1-ilidin karboksilna kislina.
  5. 5. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1-4 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  6. 6. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1-4 sama ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem za uporabo pri zdravljenju alergijskega ali vnetnega stanja.
  7. 7. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-4 za uporabo pri pripravi zdravila za uporabo pri zdravljenju alergijskega ali vnetnega stanja.
    SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION:
    22694-VIII-93-LŽ
    POVZETEK
    Cikloheksan - ilidenski derivati
    Opisani so novi cikloheksan-ilidenski derivati s formulo (I)
    Te spojine inhibirajo PDEIV ali nastajanje faktoija tumorske nekroze in so koristne pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje ali poslabšuje nastajanje TNF; te spojine so tudi koristne pri posredovanju ali inhibiciji encimatske ali katalitične učinkovitosti fosfodiesteraze IV.
SI9300171A 1992-04-02 1993-04-02 Cyclohexan-ylidene derivatives SI9300171A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86208392A 1992-04-02 1992-04-02
US96875392A 1992-10-30 1992-10-30
PCT/US1993/001990 WO1993019748A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300171A true SI9300171A (en) 1993-12-31

Family

ID=27127666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300171A SI9300171A (en) 1992-04-02 1993-04-02 Cyclohexan-ylidene derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5449686A (sl)
EP (2) EP0633775B1 (sl)
JP (1) JP3195353B2 (sl)
CN (2) CN1146536C (sl)
AT (1) ATE203159T1 (sl)
AU (2) AU3738393A (sl)
CA (1) CA2133337C (sl)
CY (1) CY2311B1 (sl)
DE (2) DE69328778T2 (sl)
DK (1) DK0636025T3 (sl)
ES (1) ES2158860T3 (sl)
GR (1) GR3036853T3 (sl)
HK (1) HK1012262A1 (sl)
IL (1) IL105219A0 (sl)
MA (2) MA22858A1 (sl)
MX (1) MX9301904A (sl)
NZ (1) NZ251176A (sl)
PT (1) PT636025E (sl)
SA (1) SA93140227B1 (sl)
SI (1) SI9300171A (sl)
WO (1) WO1993019748A1 (sl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US6323041B1 (en) * 1993-06-11 2001-11-27 Pfizer Inc. Screening novel human phosphodiesterase IV isozymes for compounds which modify their enzymatic activity
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
AU8011194A (en) * 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
JPH10512552A (ja) * 1994-12-23 1998-12-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
EP0802791A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp DIMERES OF 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-YLIDINE ACETATE AND CORRESPONDING COMPOUNDS
EP0799182A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp DIMERES 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-OL AND RELATED COMPOUNDS
JPH10511394A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連化合物
WO1996020175A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
EP0799036A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-YLIDINE ACETATE DIMERES AND RELATED COMPOUNDS
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5767151A (en) * 1995-12-21 1998-06-16 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5900417A (en) * 1995-12-21 1999-05-04 Smithkline Beecham Corporation 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA02001471A (es) * 1999-08-10 2002-07-02 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US6811777B2 (en) * 2002-04-13 2004-11-02 Allan Mishra Compositions and minimally invasive methods for treating incomplete connective tissue repair
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
KR100879423B1 (ko) * 2004-12-02 2009-01-19 (주)아모레퍼시픽 Ｔｎｆ-알파의 생산을 저해하는 2-사이클로펜텐-1-온 옥심유도체
AU2007236115A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Novartis Ag Organic compounds
KR20090096636A (ko) * 2006-12-22 2009-09-11 노파르티스 아게 Ｄｄｐ-ｉｖ 억제제로서의 1-아미노메틸-ｌ-페닐-시클로헥산 유도체
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
EP2776395A2 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of roflumilast
GB201515921D0 (en) * 2015-09-08 2015-10-21 Parker Hannifin Mfg Uk Ltd Method
EP3541777B1 (en) 2016-11-18 2023-01-11 Golden Biotechnology Corporation Compositions for treating atopic dermatitis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795A (en) * 1846-10-07 Carriage-step
DE1793383C3 (de) * 1968-09-10 1979-03-01 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69328778T2 (de) 2000-11-23
AU3807993A (en) 1993-11-08
ES2158860T3 (es) 2001-09-16
ATE203159T1 (de) 2001-08-15
AU708544B2 (en) 1999-08-05
EP0636025B1 (en) 2001-07-18
US5449686A (en) 1995-09-12
EP0633775B1 (en) 2000-05-31
CN1146536C (zh) 2004-04-21
MX9301904A (es) 1994-06-30
IL105219A0 (en) 1993-07-08
WO1993019748A1 (en) 1993-10-14
EP0636025A1 (en) 1995-02-01
AU7199996A (en) 1997-02-13
AU3738393A (en) 1993-11-08
AU675640B2 (en) 1997-02-13
NZ251176A (en) 1997-05-26
DE69328778D1 (de) 2000-07-06
US5631286A (en) 1997-05-20
SA93140227B1 (ar) 2005-12-26
CN1092407A (zh) 1994-09-21
MA22857A1 (fr) 1993-12-31
PT636025E (pt) 2001-12-28
CN1094710A (zh) 1994-11-09
HK1012262A1 (en) 1999-07-30
JP3195353B2 (ja) 2001-08-06
EP0636025A4 (en) 1995-02-22
EP0633775A4 (en) 1995-02-22
GR3036853T3 (en) 2002-01-31
DE69330459T2 (de) 2002-05-29
JPH07508262A (ja) 1995-09-14
DK0636025T3 (da) 2001-10-29
EP0633775A1 (en) 1995-01-18
CA2133337A1 (en) 1993-10-14
US5811455A (en) 1998-09-22
DE69330459D1 (de) 2001-08-23
CY2311B1 (en) 2003-11-14
MA22858A1 (fr) 1993-12-31
CA2133337C (en) 2005-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300171A (en) Cyclohexan-ylidene derivatives
JP3195352B2 (ja) アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
US5605923A (en) Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US5552438A (en) Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JP3199380B2 (ja) 化合物
US5449687A (en) 4-phenyl-1,2-cyclohexyl derivatives and anti-inflammatory compositions and methods thereof
DE69427485T2 (de) Verbindungen, zubereitungen und behandlung von allergien und entzündungen
WO1993007141A1 (en) Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5869677A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5990119A (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
US5767151A (en) 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
SI9300166A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
JPH10511660A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物
SI9300167A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
US5900417A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
US5777176A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
SI9300168A (sl) 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511394A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連化合物