PT636025E - Compostos uteis para o tratamento de doencas alergicas ou inflamatorias - Google Patents

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Paul Elliot Bender
Siegfried Benjamin Christen Iv
Cornelia Jutta Forster
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Smithkline Beecham Corp
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Description

86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ DESCRICÃQ "Compostos úteis para o tratamento de doenças alérgicas ou inflamatórias"
Campo do invento 0 presente invento refere-se a novos compostos, composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias e para a inibição da produção do Factor de Necrose de Tumor (TNF).
Antecedentes do invento A asma brônquica é uma doença complexa, multifactorial, que se caracteriza por um estreitamento reversível das vias respiratórias e hiper-reactividade do tracto respiratório a estímulos externos. A identificação de novos agentes terapêuticos para a asma é dificultada pelo facto de existirem múltiplos mediadores, responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Assim, parece improvável que a eliminação dos efeitos de um único mediador tenha um efeito substancial em todos os três componentes da asma crónica. Uma alternativa à "abordagem do mediador" é regular a actividade das células responsáveis pela patofisiologia da doença.
Uma destas possibilidades é elevar os níveis de AMPc (adenosina-3',5’-monofosfato cíclico). Verificou-se que o AMP cíclico é um segundo mensageiro que medeia as respostas biológicas a uma grande variedade de hormonas, neurotransmissores e drogas; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Quando o agonista adequado se liga a receptores de superfície celular específicos, a adenilato-ciclase é activada e esta converte o Mg2 + -ATP em AMPc, a uma taxa acelerada. 0 AMP cíclico modula a actividade da maioria, se não de todas as células que contribuem para a patofisiologia da asma extrínseca (alérgica). Deste modo, um aumento no AMPc iria produzir efeitos benéficos, incluindo: 1) relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, 2) inibição da libertação do mediador de 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 2 mastócitos, 3) supressão da desgranulação de neutrófilos, 4) inibição da desgranulação de basófilos e 5) inibição da activação de monócitos e macrófagos. Deste modo, os compostos que activam a adenilato-ciclase, ou inibem a fosfodiesterase, deverão ser eficazes na supressão da activação inadequada do músculo liso das vias respiratórias e uma grande variedade de células inflamatórias. O mecanismo celular principal para a inactivação do AMPc é a hidrólise da ligação 3'-fosfodiéster, por uma ou mais de uma família de isozimas, referidas como fosfodiesterases (PDE) para nucleótidos cíclicos.
Verificou-se agora que há uma isozima fosfodiesterase (PDE) para nucleótidos cíclicos, distinta, a PDE IV, que é responsável pela degradação do AMPc no músculo liso das vias respiratórias e células inflamatórias. [Torphy, "Phosphodiesterase /sozymes: Potential Targets for Nove! Anti-asthmatic Agents" em New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. A pesquisa indica que a inibição desta enzima não só produz um relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, mas também suprime a desgranulação de mastócitos, basófilos e neutrófilos, inibindo igualmente a activação de monócitos e neutrófilos. Além disso, os efeitos benéficos dos inibidores da PDE IV são marcadamente potenciados, quando a actividade de adenilato-ciclase das células alvo é elevada, por hormonas ou autocóides adequados, tal como seria o caso in vivo. Assim, os inibidores da PDE IV seriam eficazes no pulmão asmático, onde os níveis de prostaglandina E2 e prostaciclina (activadores da adenilato-ciclase) são elevados. Estes compostos iriam oferecer uma abordagem única em relação à farmacoterapia da asma brônquica, e possuem vantagens terapêuticas significativas, em relação aos agentes actualmente comercializados.
Os compostos do presente invento também inibem a produção do Factor de Necrose de Tumor (TNF), uma glicoproteína sérica. Uma produção excessiva e desregulada de TNF tem sido implicada na mediação ou exacerbação de várias doenças, incluindo a artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram-negativa, síndrome do choque tóxico, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, danos por reperfusão, reacção enxerto vs hospedeiro, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devidas a infecção, tais como influenza, caquexia secundária a 3 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ infecção ou malignidade, caquexia secundária ao síndrome de imunodeficiência adquirida humana (SIDA), SIDA, ARC (complexo relacionado com SIDA), formação de quelóides, formação de tecido dc cicatriz, doença de Crohn, colite ulcerativa, ou pirese, além de várias doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla, diabetes autoimune e lúpus eritematoso sistémico. A SIDA resulta da infecção dos linfócitos T pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Foram identificadas pelo menos três tipos de estirpes de VIH, i.e. VIH-1, VIH-2 e VIH-3. Como consequência da infecção pelo VIH, a imunidade mediada por células T é perturbada e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasmas invulgares. A entrada do VIH no linfócito T requer a activação do linfócito T. Vírus como o VIH-1 ou o VIH-2 infectam os linfócitos T após a activação da célula T e a expressão de proteínas e/ou replicação destes vírus, é mediada, ou mantida, por esta activação de células T. Após a infecção de um linfócito T activado pelo VIH, o linfócito T tem que continuar a ser mantido num estado activado, para permitir a expressão de genes do VIH e/ou a replicação do VIH.
As citóquinas, especificamente o TNF, estão implicadas na expressão de proteínas de VIH e/ou na replicação do vírus, mediadas por células T activadas, desempenhando um papel na manutenção da activação de linfócitos T. Assim, a interferência na actividade da citóquina, tal como uma inibição da produção de citóquinas, em especial de TNF, num indivíduo infectado com VIH, ajuda a limitar a manutenção da activação de células T, reduzindo, desse modo, a progressão da infectividade do VIH a células anteriormente não infectadas, o que resulta no retardamento, ou eliminação, da progressão da disfunção imunitária, provocada pela infecção por VIH. Os monócitos, macrófagos e células relacionadas, tais como as células de Kupffer e células gliais, também têm sido implicados na manutenção da infecção por VIH. Estas células, tal como as células T, são alvos para a replicação virai e o nível de replicação virai é dependente do estado de activação das células [Veja-se Rosenberg et a/., The Immunopathogenesis of HIV infectinn. Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Verificou-se que as monóquinas , tais como o TNF, activam a replicação de VIH em monócitos e/ou macrófagos [veja-se Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sei, 87:782-784, 1990], assim, a inibição da produção ou da actividade de monóquinas ajuda a limitar a progressão do VIH, como referido acima para as células T. 4 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 0 TNF também tem sido implicado em vários papéis noutras infecções virais, tais como o citomegalovírus (CMV), vírus da influenza, adenovírus e vírus de herpes, por razões semelhantes às referidos. O TNF está também associado a infecções por leveduras e fungos. Especificamente, verificou-se que Candida albicans induz a produção de TNF in vitro em monócitos humanos e células assassinas naturais [Veja-se Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; e Jafari et a!., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Veja-se também Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; e Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990]. A capacidade de controlar os efeitos adversos do TNF é acentuada pela utilização dos compostos que inibem o TNF em mamíferos com necessidade dessa utilização. Persiste a necessidade de compostos úteis no tratamento de estados de doença mediados pelo TNF, que são exacerbados, ou causados, por uma produção excessiva e/ou desregulada de TNF.
Sumário do invento O presente invento refere-se aos novos compostos de Fórmulas (I) e (II) como apresentados a seguir, úteis na mediação ou inibição da actividade enzimática (ou actividade catalítica) da fosfodiesterase IV (PDE IV). Estes compostos também têm actividade inibitória do Factor de Necrose de Tumor (TNF). O presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmulas (I) ou (II) e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 invento refere-se também a um método para a mediação ou inibição da actividade enzimática (ou actividade catalítica) da PDE IV em mamíferos, incluindo humanos, que compreende a administração a um mamífero com necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II), como apresentado a seguir. 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 5
Ο invento proporciona também um método para o tratamento de uma doença alérgica e inflamatória, que compreende a administração a um mamífero, incluindo humanos, com necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II). 0 invento proporciona também um método para o tratamento de asma, que compreende a administração a um mamífero, incluindo humanos, com necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II). 0 presente invento refere-se também a um método para a inibição da produção de TNF num mamífero, incluindo humanos, método que compreende a administração a um mamífero com necessidade desse tratamento, de uma quantidade eficaz, inibidora de TNF, de um composto de Fórmula (I) ou (II). Este método pode ser utilizado para o tratamento profilático ou prevenção de vários estados de doença mediados pelo TNF, sensíveis a este método. O presente invento refere-se também a um método para o tratamento de um humano infectado com o vírus de imunodeficiência humana (VIH), que compreende a administração a esse humano, de uma quantidade eficaz, inibidora de TNF, de um composto de Fórmula (I) ou (II).
Os compostos de Fórmula (I) ou (II) são também úteis no tratamento de outras infecções virais, em que os vírus sejam sensíveis a regulação positiva ("upregulation") pelo TNF, ou irão desencadear a produção de TNF in vivo. #
Além disso, os compostos de Fórmula (I) ou (II) são também úteis no tratamento de infecções por leveduras ou fungos, em que essas leveduras ou fungos sejam sensíveis a regulação positiva pelo TNF, ou em que irão desencadear a produção de TNF in vivo.
Alguns compostos novos do presente invento são representados pela fórmula (I): (I) 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ em que: R, é -(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6, -{Cn4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mRB, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 ou (CR4R5)rR6, em que as porções alquilo podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais halogéneos. m é 0 a 2 n é 1 a 4 r é 1 a 6; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo C, 2;
R6 é hidrogénio, metilo, hidroxilo, arilo, arilo substituído com halogéneo, ariloxialquilo C13, ariloxialquilo C13 substituído com halogéneo, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7_„, tetra-hidrofuranilo, furanilo, tetra-hidropiranilo, piranilo, tetra-hidrotienilo, tienilo, tetra-hidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo C3.6 ou um cicloalquilo contendo uma ou duas ligações insaturadas, em que as porções cicloalquilo e heterocíclicas podem estar opcionalmente substituídas com 1 a 3 grupos metilo, ou um grupo etilo; desde que: a) quando R6é hidroxilo, então m é 2; ou b) quando R6é hidroxilo, então r é 2 a 6; ou c) quando R6 é 2-tetra-hidropiranilo,
2-tetra-hidrotiopiranilo, 1 ou 2; ou 2-tetra-hidrotiopiranilo, a 6; é diferente de H em 2-tetra-hidrofuranilo, ou 2-tetra-hidrotienilo, então m é d) quando R6 é 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrofuranilo ou 2-tetra-hidrotienilo, então r é 1 e) quando n é 1 e m é 0, então R6 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é O ou S(0)m; m' é 0, 1 ou 2; X2 é O ou NR8; X3 é hidrogénio ou X; R2 é independentemente seleccionado de entre CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ
7 s é 0 a 4; R3 é CN ou C=CR8; Z é O, NR7, NCR4R5alcenilu C2.6, NOR14, NOR15, NOCR4R5alcenilo C26, NNR4R14, NNR4R15, NCN, NNR8C(0)NR8R14, NNR8C(S)NR8R14, ou =Z é 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2-(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal ou dietilcetal; R7 é -(CR4R5)aR12 ou alquilo C,^, em que R12 ou o grupo alquilo C16 está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquilo C,^, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
t -NR^CIOCÍOINR^R,,, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; q é 0, 1 ou 2; R12 é cicloalquilo C37, (2-, 3- ou 4-piridilo), pirimidiio, pirazolilo, (1- ou 2-imidazolilo), tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ou 3-tienilo), (4- ou 5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo ou fenilo; R8 é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou R9; R8. é R8 ou flúor;
Rg é alquilo C, 4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; t R10é 0R8 ou R11f-
Rn é hidrogénio ou alquilo C, 4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou quando R10 e R,, estão na forma NR10R11( podem formar, em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de entre O, N ou S. R13 é oxazolidiniio, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ou tiadiazolilo, e cada um destes anéis heterocíclicos está ligado através de um átomo de carbono e cada um pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos alquilo C12; R14é hidrogénio ou R7. ou quando R8e R14 estão na forma NR8R14, podem, em conjunto com o azoto, formar um anel de 5 a 7 membros, contendo 8 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, seleccionados de entre O, N ou S; R15é (CO)R14, C<0)NR4R14, S(0)2R7 ou S(0)2NR4R14; desde que: (f) quando Z é 0, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é CH3 e R, é CH3, então R3é diferente de CN; (g) quando Z é N-0-CH2CH = CH2, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é CH3e R, é CH3 então R3é diferente de CN; (h) quando R12 é N-pirazolilo, N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo, N-piperidinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1 ; (i) quando Z é Ο, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2é -CH2CH3 e R, é -CH2CH3, então R3é diferente de CN; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro conjunto de compostos do presente invento é representado pela Fórmula (II)
em que: R1 é CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo C5 6, cicloalquilo C4_6, policicloalquilo C7.n, (3- ou 4-ciclopentenilo), fenilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, 9 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ benzilo ou alquilo C12, opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de flúor, -(CH2)1.3C(O)O(CH2)0.2CH3, -(CH2)1.3O(CH2)0.2CH3 e -(CH2)2.4OH. m é 0 a 2 n é 1 a 4 r é 1 a 6; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo C12; X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é O ou S(0)m; m' é 0, 1 ou 2; X2 é 0 ou NRS; X3 é hidrogénio ou X; R2 é independentemente seleccionado de entre -CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituídos com um ou mais halogéneos; s é 0 a 4; R3 é CN ou CsCR8.; Z" é C(Y’)R14, C(0)0R14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(0)NR8NR8C(0)R8, C(O)NR8NR10R14, C(N0Ru)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14í C(NCN)SR9, (2-, 4- ou 5-imidazolilo), (3-, 4- ou 5-pirazolilo), (4- ou 5-triazolilo[1,2,3]), (3- ou 5-triazolilo[1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolilo), (3-, 4- ou 5-isoxazolilo), (3- ou 5- oxadiazolilo[1,2,4]), (2-oxadiazolilo[1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), (2-, 4- ou 5-tiazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolidinilo), (2-, 4- ou 5-tiazolidinilo) ou (2-, 4- ou 5-imidazolidinilo); em que todos os sistemas de anel heterocíclicos podem estar opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R14; Y' é O ou S; os restantes substituintes para os compostos de Fórmula (II), incluindo R7, q, R12, R8, R8., Rg, Rio, Ru, Ri3, Rm e R15têm as mesmas definições que as indicadas para a Fórmula (I), quando aplicável; desde que: a) quando R12 é N-pirazolilo, N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo, N-piperidinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1; ou 10 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ b) quando Ζ" é (CO)OR14 em que R14 é alquilo inferior e R3 é CN, então RtX2 não é alcoxi CrC3 e X não é halogéneo, metoxi, etoxí, metiltio ou etiltio; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Descricão pormenorizada do invento 0 presente invento refere-se também a um método para mediar ou inibir a actividade enzimática (ou actividade catalítica) da PDE IV num mamífero com necessidade deste e para inibir a produção de TNF num mamífero com necessidade, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II).
Os inibidores de fosfodiesterase IV são úteis no tratamento de uma variedade de doenças alérgicas e inflamatórias, incluindo: asma, bronquite crónica, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofílico, psoríase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, danos por reperfusão do miocárdio e do cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico e síndrome da dificuldade respiratória do adulto. Além disso, os inibidores da PDE IV são úteis no tratamento de diabetes insipidus e de desordens do sistema nervoso central, tais como a depressão e demência multi-enfartes.
Os vírus aqui contemplados para tratamento, são aqueles que produzem TNF como resultado de infecção, ou aqueles que são sensíveis a inibição, tais como por replicação diminuída, directa ou indirectamente, pelos inibidores de TNF de Fórmula (I) ou (II). Estes vírus incluem, mas não se limitam a VIH-1, VIH-2 e VIH-3, citomegalovírus (CMV), influenza, adenovírus e os vírus do grupo do Herpes, tais como, mas não se lhes limitando, Herpes zoster e Herpes simplex. O presente invento refere-se mais especificamente a um método para tratar um mamífero, infectado com um vírus de imunodeficiência humana (VIH), que compreende administrar a esse mamífero uma quantidade eficaz, inibidora de TNF, de um composto de Fórmula (I) ou (II).
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Os compostos do presente invento também podem ser utilizados em associação ao tratamento veterinário de animais, que não humanos, com necessidade de inibição da produção de TNF. As doenças mediadas por TNF, para tratamento terapêutico ou profilático, em animais, incluem estados de doença como os acima referidos, mas em particular infecções virais. Exemplos destes vírus incluem, mas não se limitam a, vírus de imunodeficiência felina (FIV), ou outra infecção retroviral, tal como vírus de anemia infecciosa equina, vírus de artrite caprina, vírus visna, vírus maedi e outros lentivírus.
Os compostos do presente invento também são úteis no tratamento de infecções por leveduras e fungos, em que essas leveduras e fungos são sensíveis a regulação positiva pelo TNF, ou irão desencadear a produção de TNF in vivo. Um estado de doença preferido para tratamento é a meningite fúngica. Adicionalmente, os compostos de Fórmula (I) ou (II) podem ser administrados em conjunção com outras drogas de eleição para infecções sistémicas por leveduras e fungos. As drogas de eleição para as infecções fúngicas, incluem, mas não se lhes limitam, a classe de compostos designados por polimixinas, tais como a polimicina B, a classe de compostos designados por imidazolos, tais como clotrimazolo, econazolo, miconazolo e cetoconazolo; a classe de compostos designados por triazolos, tais como fluconazolo e itranazolo e a classe de compostos designados por anfotericinas, em particular a anfotericina B e a anfotericina B lipossómica.
Os compostos de Fórmula (I) ou (II) também podem ser utilizados para inibir e/ou reduzir a toxicidade de um agente anti-fúngico, antibacteriano ou antiviral, administrando uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) a um mamífero com necessidade desse tratamento. De preferência, administra-se um composto de Fórmula (I) ou (II), para inibir ou reduzir a toxicidade dos compostos da classe da anfotericina, em particular a anfotericina B.
Os compostos preferidos são como se segue:
Quando para os compostos de Fórmula (I) ou (II) é um alquilo substituído com 1 ou mais halogéneos, os halogéneos são de preferência flúor e cloro, mais preferencialmente um alquilo C, 4 substituído com 1 ou mais átomos de flúor. O comprimento preferido para a cadeia alquilo substituída com 12 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ halogéneo é de um ou dois átomos de carbono e são as mais preferidas as porções -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 e -CH2CHF2.
Quando o termo é (CR4R5), os termos R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo. Isto permite ramificar as unidades de metileno individuais como (CR4R5)n ou (CR4R5)m; cada unidade de metileno repetida é independente das outras, e.g. (CR4R5)n em que n é 2 pode ser -CH2CH(-CH3)_ por exemplo. Os átomos de hidrogénio individuais da unidade de metileno repetida, ou o hidrocarboneto da ramificação pode estar opcionalmente substituído com flúor, independentemente um do outro, para se obter, por exemplo, as substituições de R., preferidas, como mencionado acima.
Quando Rt é um policicloalquilo C711, são exemplos biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, triciclo[5.2.1.02-6]decilo, etc., em que exemplos adicionais destes estão descritos em Saccamano et al., WO 87/06576, publicado em 5 de Novembro de 1987, cuja descrição é aqui incorporada para referência, na sua totalidade.
Os termos preferidos para Z são O, NCN, NR7, NOR14, NOR15, NNR4R14, NNR4R15, dimetilcetal ou dimetiltiocetal. Os mais preferidos são O ou NOH.
Os grupos X preferidos para a Fórmula (I) são aqueles em que X é YR2 e Y é oxigénio. O grupo X2 preferido para a Fórmula (I) é aquele em que X2 é oxigénio. O grupo X3 preferido para a Fórmula (I) é aquele em que X3 é hidrogénio. Os grupos R2 preferidos, quando aplicável, são alquilo C12 opcionalmente substituído com 1 ou mais halogéneos. Os átomos de halogéneo são preferencialmente flúor e cloro, mais preferencialmente flúor. Os grupos R2 mais preferidos são aqueles em que R2 é metilo, ou os alquilos substituídos com flúor, especificamente um alquilo C12, tal como uma porção -CF3, -CHF2 ou CH2CHF2. Os mais preferidos são as porções -CHF2 e -CH3. Z' é de preferência 0 ou N0Rs.
As porções R7 preferidas incluem -{CH2)1_2(ciclopropilo), -(CH2)0 2(ciclobutilo), -(CH2)0 2(c'cí°Pent·*0^ -(CH2)0.2(ciclo-hexilo), -(CH2)0.2(2-, 3-ou 4-piridilo), -(CH2)12(2-imidazolilo), -(CH2)2(4-morfolinilo), 13 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ -(CH2)2(4-piperazinilo), -(CH2)i-2í2-tienilo), opcionalmente substituídos; -(CH2)1.2(4-tiazolilo) e -(CH2)02fenilo,
Os anéis preferidos quando R10e Rn na porção -NR10R11; juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de entre O, N ou S, incluem, mas não se lhes limitam, anel 1-imidazolilo, 2-(R8)-1-ímidazolilo, 1 -pirazolilo, 3-(R8)-1 -pirazolilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo, 5-(R8)-1-triazolilo, 5-(Ra)-2-triazolilo, 5-(R8)-1-tetrazolilo, 5-(R8)-2-tetrazolilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-(Rs)-1 -piperazinilo ou pirrolilo.
Os anéis preferidos quando Rs e R14 na porção -NR8R14, juntamente com o azoto a que estão ligados podem formar um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N ou S, incluem, mas não se lhes limitam, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolino, piperazinilo e pirrolilo. Os anéis respectivos podem estar adicionalmente substituídos, quando aplicável, num azoto ou carbono disponível, com a porção R7, como aqui descrito para a Fórmula (I). Ilustrações destas substituições em carbonos incluem, mas não se lhes limitam, 2-(R7)-1 -imidazolilo, 4-(R7)-1-imidazolilo, 5-(R7)-1-imidazolilo, 3-(R7)-1-pirazolilo, 4-(R7)-1 -pirazolilo, 5-(R7)-1 -pirazolilo, 4-(R7)-2-triazolilo, 5-(R7)-2-triazolilo, 4-(R7)-1-triazolilo, 5-(R7)-1 -triazolilo, 5-(R7)-1-tetrazolilo e 5-(R7)-2-tetrazolilo. A substituição em azotos com R7, aplicável, inclui, mas não se lhes limita, 1-(R7)-2-tetrazolilo, 2-(R7)-1 -tetrazolilo, 4-(R7)-1-piperazinilo. Quando aplicável, o anel pode estar substituído uma ou mais vezes por R7.
Os grupos preferidos para NR8R14 que contêm um anel heterocíclico, são 5-(Rl4)-1 -tetrazolilo, 2-(R14)-1-imidazolilo, 5-(R14)-2-tetrazolilo, 4-(Rl4)-1-piperazinilo ou 4-(R15)-1 -piperazinilo.
Os anéis preferidos para R13 incluem (2-, 4- ou 5-imidazolilo), (3-, 4- ou 5 pirazolilo), (4- ou 5-triazolilo[1,2,3], (3- ou 5-triazolilo[1,2,41), (5-tetrazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolilo), (3-, 4- ou 5-isoxazolilo), (3- ou 5-oxadiazolilo[1,2,4]), (2-oxadiazolilo[1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), {2-, 4- ou 5-tiazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolidinilo), (2-, 4- ou 5-tiazolidinilo), ou (2-, 4- ou 5-imidazolidinilo). 14 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ
Quando ο grupo R7 é opcionalmente substituído com um anel heterocíclico, como imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ou tiazolilo, o próprio anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituído com R8, num átomo de azoto ou de carbono disponível, tal como 1-(R8)-2-imidazolilo, 1-(R8)-4-imidazolilo, 1-(R8)-5-imidazolilo, 1-(R8)-3-pirazolilo, 1-(R8)-4-pirazolilo, 1-(Ra)-5-pirazolilo, 1 -(R8)-4-triazolilo ou 1 -(R8)-5-triazolilo. Quando aplicável, o anel pode estar substituído uma ou mais vezes com R8.
Preferem-se os compostos de Fórmula (I) em que R, é -CH2-ciclopropilo, -CH2-cicloalquilo C56( cicloalquilo C46, tetra-hidrofuran-3-ilo, (3- ou 4-ciclopentenilo), benzilo ou alquilo C12, opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de flúor e -(CH2)2.4OH; R2é metilo ou alquilo substituído com flúor, R3 é CN ou C=CR8; e X é YR2.
Os mais preferidos são os compostos em que Rn é -CH2-ciclopropilo, ciclopentilo, metilo ou CF2H; R3 é CN ou C^CH; X é YR2; Y é oxigénio; X2 é oxigénio; X3 é hidrogénio; e R2é CF2H ou metilo.
Um subgénero preferido da Fórmula (I) são os compostos de Fórmula (la)
z (Ia) em que: R, é CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo C5 6, cicloalquilo C4_6, policicloalquilo C1AU (3- ou 4-ciclopentenilo), fenilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo ou alquilo C,.2 opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos
X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é O ou S(0)m; m' éO, 1 ou 2; R2 é CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituído com 1 ou mais halogéneos; 15 15 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ íéz
ditiano), dimetiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano) uu dimetilcetal; R7 é -(CR4R5)qR12 ou alquilo C,.6, em que o grupo R12 ou alquilo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquilo Cv2 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
9 -NR^CÍOJClONRjoR,,, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; q é 0, 1 ou 2; R12 é cicloalquilo C37, (2-, 3- ou 4-piridilo), (1- ou 2-imidazolilo), piperazinilo, morfolinilo, (2- ou 3-tienilo), (4- ou 5-tiazolilo), ou fenilo;
Ra é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou R9;
Rg é alquilo C-,.4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R10é 0Ra ou R11f- R„ é hidrogénio ou alquilo C14 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou, quando R10 e Rn estão na forma NR^R,,, podem formar, em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de entre O, N ou S. 9 R13 é oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ou tiadiazolilo, e cada um destes anéis heterocíclicos está ligado através de um átomo de carbono e cada um pode estar não substituído, ou substituído com um ou dois grupos alquilo C-,.2; R14é hidrogénio ou R7:ou, quando Rse R14 estão na forma NR8R14, podem, em conjunto com o azoto, formar um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, seleccinnados de entre O, N ou S; R15é (CO)R14, C(0)NR4R14, S(0)2R7 ou S(0)2NR4R14; desde que: 16 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ a) quando Ζ é Ο, X é YR2, Υ é oxigénio, R2 é CH3 e Rt é CH3, então R3 é diferente de CN; b) quando R12 é N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1; c) quando Z é Ο, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é -CH2CH3 e R, é -CH2CH3 então R3 é diferente de CN; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de compostos de Fórmula (I) preferidos são: Φ 4-ciano-4-(3-ciclopentiioxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1 -ona; 4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1 - Φ ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1- ona; 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopentiloxi 4 metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxi)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; 17 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-(oxamidometil)ciclo-hexan-1-ona; dimetilcetal de 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bÍ5difluorometoxifenil)-4-(oxamidometil)cÍclo-hexan-1 -ona; 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil]ciclo-hexan-1 -ona; oxima de 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil]ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; ou oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopropmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona.
Os grupos Z" preferidos para os compostos de Fórmula (II) são C(0)R14, C(0)0R14, C(O)NRl0R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(0)NR8NR8C(0)Rb, C(0)NR8NR10R14, C(NOR14)R8f C(NRs)NR10R14, C(NR14)NR8Rs, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (1-, 4- ou 5-{R14}-2-imidazolilo), (1-4- ou 5-{R14}-3-pirazolilo), (1-, 2- ou 5-{R14}-4-triazolilo(1,2,3]), (1-, 2-, 4- ou 5-{R14}-3-triazolilo[1,2,4]), (1- ou 2-{Ri4}-5-tetrazolilo), (4- ou 5-{R14}-2-oxazolilo), (3- ou 4-{R14}-5-isoxazolilo), (3-{R14}-5-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R14}-3-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R14}-2- oxadiazolilo[1,3,4]), (5-{R14}-2-tiadiazolilo[1,3,4]), (4- ou 5-{R14}-2-tiazolilo), (4-ou 5-{R14}-2-oxazolidinilo), (4- ou 5-{R14}-2-tiazolidinilo), (1-, 4- ou 5-{R14}-2-imidazolidinilo). Os restantes substituintes preferidos para os compostos de Fórmula (II), são os mesmos que os enumerados acima para os compostos de Fórmula (I), quando aplicável.
Exemplos de compostos de Fórmula (II) preferidos são: 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona); 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-2-carbometoxi-4-cianociclo-hexan-1 -ona; 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopmpilmetoxi-4-rnetoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoxicar-bonil)]ciclo-hexan-1 -ona; 2-carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1- ona); 4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2,4-dicianociclo-hexan-1 -ona; e 18 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona).
Deve entender-se que alguns dos compostos de Fórmulas (I) e (II) podem existir tanto na forma racémica, como em formas opticamente activas; alguns podem também existir em formas diastereoméricas distintas, possuindo propriedades físicas e biológicas distintas. Todos estes compostos são considerados como estando no âmbito do presente invento.
Alguns compostos de Fórmulas (I) ou (II) podem existir numa forma tautomérica, tal como o enol. Este pode ser representado por =0, sendo exocíclico em relação ao anel ciclo-hexano (ou
ao contrário da porção endocíclica ou -C(-OH) = C(R)-, em que o anel ciclo-hexano é agora insaturado na posição 1-2, i.e, ciclo-hex-1-eno ou
R e R é H na Fórmula (I), ou Z" na Fórmula (II). Também deve entender-se que a posição 2 do anel na forma endocíclica pode estar substituída (R), tal como nos compostos de Fórmula (II).
Os termos "alquilo C^", "alquilo C^", "alquilo 6" OU grupos "alquilo", tal como aqui utilizados, incluem radicais quer de cadeia linear, quer ramificada, de 1 a 10, a menos que o comprimento da cadeia esteja limitado, incluindo, mas não se lhes limitando, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo e grupos semelhantes. 19 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ Ο termo "alcenilo" significa radicais quer de cadeia linear, quer ramificada, com um comprimento de 1 a 6 carbonos, a menos que o comprimento da cadeia esleja limitado, incluindo, mas não se lhes limitando, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-propinilo, ou 3-metil-2-propenilo. O termo "cicloalquilo" ou "cicloalquilalquilo" significa grupos de 3-7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. O termo "arilo" ou aralquilo", salvo indicação em contrário, significa um anel aromático ou um sistema de anel de 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, benzilo, fenetilo ou naftilo. De preferência, o arilo é monocíclico, i.e. fenilo. A cadeia alquilo inclui radicais quer de cadeia linear, quer ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. O termo "heteroarilo" significa um sistema de anel aromático, que contém um ou mais heteroátomos, tais como imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo ou tienilo. O termo "halogéneo" significa todos os halogéneos, i.e., cloro, flúor, bromo ou iodo. "Inibir a produção de IL-1" ou "inibir a produção de TNF" significa: a) um decréscimo dos níveis excessivos de IL-1 ou TNF in vivo, respectivamente, num humano, para níveis normais, ou abaixo dos níveis normais, por inibição da libertação de IL-1 in vivo, por todas as células, incluindo, mas não se lhes limitando, monócitos ou macrófagos; b) uma regulação negativa ("down regulation"), ao nível da tradução ou da transcrição, dos níveis excessivos de IL-1 ou TNF in vivo, respectivamente, num humano, para níveis normais ou abaixo dos níveis normais; ou c) uma regulação negativa, por inibição da síntese directa de níveis de IL-1 ou TNF, como um fenómeno após a tradução.
bb abO
EP O 636 025/PT 20 # A frase "doença ou estados de doença mediados por TNF" significa qualquer e todos os estados de doença em que o TNF desempenha um papel, quer pela produção do próprio TNF, quer por o TNF provocar a libertação de outra citóquina, tal como, mas não se lhes limitando, IL-1 ou IL-6. Um estado de doença em que o IL-1 é, por exemplo, um componente principal, e cuja produção ou acção é exacerbada ou segregada em resposta ao TNF, seria deste modo considerado um estado de doença mediado pelo TNF. Dado que o TNF-β (também conhecido como linfotoxina) tem uma homologia estrutural estreita com o TNF-α (também conhecido como caquectina) e dado que cada um induz respostas biológicas semelhantes e se liga ao mesmo receptor celular, tanto o TNF-α como o TNF-β são inibidos pelos compostos do presente invento e são, assim, aqui referidos colectivamente como "TNF", salvo especificação em contrário. De preferência é inibido o TNF-a. 0 termo "citóquina" significa qualquer polipéptido segregado que afecte as funções das células e é uma molécula que modula interaeções entre células em respostas imunitárias, inflamatórias ou hematopoiéticas. Uma citóquina inclui, mas não se lhes limita, monóquinas e linfóquinas, independentemente de que células as produzem. 9
A citóquina inibida pelo presente invento, para utilização no tratamento de um humano infectado com VIH tem que ser uma citóquina que esteja implicada (a) na iniciação e/ou manutenção da activação de células T e/ou expressão e/ou replicação de genes de VIH mediadas por células T activadas, e/ou (b) em qualquer problema associado a uma doença mediada por citóquinas, tal como caquexia, ou degeneração muscular. De preferência esta citóquina é TNF-a.
Todos os compostos de Fórmulas (I) e (II) são úteis no método de inibição da produção de TNF, de preferência por macrófagos, monócitos, ou macrófagos e monócitos, num mamífero, incluindo humanos, com necessidade destes. Tudos os compostos de Fórmula (I) c (II) são úteis no método de inibição ou mediação da actividade enzimática ou catalítica da PDE IV e no tratamento de estados de doença por esta mediados. 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 21
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO: A preparação de compostos de Fórmula (I) pode ser realizada por um perito na arte, de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos, infra. A preparação de quaisquer compostos de Fórmula (I) remanescentes, aí não descritos, pode ser realizada por processos análogos aos aqui descritos, que compreendem: a) para compostos em que X e X, são diferentes de Br, I, N02, amina, formilamina ou S(0)m', quando m' é 1 ou 2, a reacção um composto de Fórmula (2)
$ em que R, representa R, como definido em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em R, e X representa X como definido em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em X e X3 representa X3 como definido em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em X3 e X, é H, com um halogeneto de lítio e um halogeneto de sililo, num solvente adequado, seguida de redução com um redutor adequado, tal como um siloxano, para se obter um composto de Fórmula (3), em que X4 é um halogeneto. Alternativamente, a redução de um composto de Fórmula (2), em que X, é H, com um redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio, proporciona um composto de Fórmula (3), em que X4 é OH. A reacção deste composto de Fórmula (3) com, por exemplo, tricloreto fosforoso, cloreto de tionilo, tribrometo fosforoso, brometo cúprico ou tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, também proporciona um composto de Fórmula (3), em que X4 é um halogeneto;
(3) x 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 22 ο deslocamento do halogeneto por cianeto proporciona um composto de Fórmula (3), em que X4 é CN. A reacção de um composto de Fórmula (3), em que X4 é CN, com um excc3so de um acrilato, tal como acrilato de metilo, etilo, fenilo, benzilo ou f-butilo, na presença de uma base, tal como um excesso de hidreto metálico, ou uma base de amina quaternária catalítica ou em excesso, tal como hidróxido de benziltrimetilamónio, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano, ou 1,2-dimetoxietano, quando se utiliza como base um hidreto metálico ou estes solventes, ou acetonitrilo, quando se utiliza como base uma amina quaternária, proporciona então um composto de Fórmula (4), em que X4 é CN e R16 é um grupo alquilo, fenilo ou benzilo;
,coon1s
'COOR1s (4) a reacção de um composto de Fórmula (4) com uma base, tal como um excesso de hidreto metálico, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura elevada, proporciona então um composto de Fórmula (5), em que X4 é CN e R16 é um grupo alquilo, fenilo ou benzilo;
alternativamente, um composto de Fórmula (5) íum subconjunto dos compostos de Fórmula (II)] pode ser obtido directamente a partir de um composto de Fórmula (3), em que X4 e R16 são como acima descrito por reacção com um excesso de um acrilato, tal como acrilato de metilo, etilo, fenilo, benzilo ou í-butilo, com um excesso de base, tal como um hidreto metálico, num solvente
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 23 não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura elevada. 0 tratamento de um composto de Fórmula (5) com, e.g., cloreto de sódio em dimetilsulfóxido aquoso, a uma temperatura elevada, efectua a saponificação e a descarboxilação da porção éster, obtendo-se um composto de Fórmula (I), em que R3 é CN e Z é O. Alternativamente, um composto de Fórmula (2), em que X, é H pode ser homologado num composto de Fórmula (3), em que X4 é COOR17, por qualquer número de processos conhecidos na arte, tais como reacção com sulfureto de metil-metilsulfinil-metilo e uma base, tal como hidróxido de sódio, seguida de tratamento com, por exemplo, ácido alcoólico (R17OH). A reacção de um tal composto de Fórmula (3), em que X4 é COOR17, com um excesso de um acrilato, tal como acrilato de metilo, etilo, fenilo, benzilo ou f-butilo e com excesso de base, tal como um hidreto metálico, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, proporciona um composto de Fórmula (4), em que X4 é COOR17 e R16 e R17 são independentemente um grupo alquilo, fenilo ou benzilo. A reacção de um composto de Fórmula (4), em que X4 é COOR17 e R16 e R17 são independentemente um grupo alquilo, fenilo ou benzilo, com uma base, tal como um excesso de hidreto metálico, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano, ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura elevada, proporciona então um composto de Fórmula (5), em que X, é COOR17 e R16 e R17 são independentemente um grupo alquilo, fenilo ou benzilo. O tratamento de um composto de Fórmula (5) deste tipo com, e.g. cloreto de sódio, em dimetilsulfóxido aquoso, a uma temperatura elevada, efectua a saponificação e a descarboxilação da porção β-cetoéster, obtendo-se um composto de Fórmula (I) em que R3 é C00R17 e Z é O, embora sob certas condições reaccionais, também se obtenham alguns compostos de Fórmula (I) em que R3 é COOH e Z é O. 0 grupo carboxilo de um composto de Fórmula (I) deste tipo pode então ser convertido em vários ésteres, em que R3 é COOR8, ou amidas, em que R3 é CONRgRs, utilizando qualquer da grande variedade de transformações Standard conhecidas na arte. Nalguns casos, o oetocarbonilo de um composto de Fórmula (I) deste tipo pode necessitar de protecção como, e.g. um cetal, antes da formação do éster ou da amida, com libertação da cetona protegida sob condições ácidas moderadas, adequadas, como passo final. O derivado amida simples, no qual R3 é CONFI2 e Z é O, pode ser tratado, após protecção adequada da cetona, com um agente desidratante para se obter, 24 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ após desprotecção da cetona, o composto de Fórmula (I), em que R3 é CN e Z é O.
Os compostos de Fórmula (I) em que Fl3 é CHO e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I), em que R3 é CN e Z é O, após protecção adequada da cetona como, e.g., um cetal, seguida de redução da porção CN com, e.g. hidreto de diisobutilalumínio, seguida de tratamento adequado e desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I), em que R3 é CH2OH e Z é O podem ser preparados por redução do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é um grupo protector de cetal com, e.g., boro-hidreto de sódio, seguido de tratamento adequado e desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é CH2NR8R8 e Z é O podem ser preparados por redução do composto de Fórmula (I) em que R3 é CN e =Z é um grupo protector de cetal com, e.g., hidreto de alumínio e lítio, na presença de um catalisador, seguida de tratamento adequado, alquilação convencional por R8 e em seguida desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é OH e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é um grupo protector de cetal por, e.g., oxidação de Bayer-Villiger do aldeído e saponificação do éster, obtendo-se o composto de Fórmula (I) em que R3 é OH e -Z é um grupo protector de cetal, seguido de desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é halogéneo e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é OH e =Z é um grupo protector de cetal por, e.g., desidratação originando a olefina e adição de ácido hidro-hálico, para proporcionar o composto de Fórmula (I), em que R3 é halogéneo e =Z é um grupo protector de cetal, seguida de desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é C=CR8. e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é um grupo protector de cetal, por reacção com uma mistura de dimetil(diazometil)fosfonato e í-butóxido de potássio ou outra base adequada, 25 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura reduzida, seguida de tratamento adequado e desprotecção da cetona, obtendo-se os compostos de Fórmula (I) em que R3 é C=CH; alternativamente, antes da desprotecção da cetona, a alquilação do acetileno sob condições adequadas com uma base forte, seguida de um agente alquilante, R8L, em que L é um grupo que se despede e R8. não é H, seguida de desprotecção da cetona, proporciona compostos de Fórmula (I) em que R3 é C=R8..
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é CH2F e Z é 0, podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CH20H e =Z é um grupo protector de cetal, por tratamento com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), seguido de desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é CH2F e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é um grupo protector de cetal por tratamento com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), seguido de desprotecção da cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é CF3 e Z é 0 podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (3), em que X2 é CF3, utilizando os procedimentos acima descritos para a preparação dos compostos de Fórmula (I) em que R3 é CN ou COOR,6 e Z é O; o composto de Fórmula (3) em que X2 é CF3 pode ser preparado, por sua vez, a partir do composto de Fórmula (2) em que X, é H, quer electroquimicamente pelo método de Shono et a!., J. Org. Chem., 56:2-4, 1991, quer por tratamento de um composto de Fórmula (6)
R,X
(6) em que X5 é, e.g., bromo, com um agente metalizante como alquil-lítio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a -78°C, seguido de ácido trifluoroacético ou ácido difluoroacético, pelo método de Nad et ai, tzvest, 71, 1959: Chem Abstr., 53, No. 14977 e 53, No. 17933, 1959,
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ obtendo-se um composto de Fórmula (2) em que X, é CF3, o qual é então tiocetalizado, com, e.g., 1,3-propanoditiol, e subsequentemente submetido a dessulfuração com, e.g. níquel de Raney.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é alquilo C, e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CH2OH e =Z é um grupo protector de cetona, por remoção redutora do álcool, com lítio em amónia, com hidreto de alumínio ou por conversão do álcool no tiocarbamato correspondente, seguida de redução com, e.g. hidreto de tributilestanho ou hidreto de trialquilsililo e desprotecção da cetona; alternativamente, os compostos de Fórmula (I) em que R3é alquilo C, e Z é 0 podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é uma cetona protegida, por formação de tiocetal, dessulfuração e desprotecção do cetal.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é alquilo C,.4 ou alquilo C2.4 substituído com halogéneo e Z é O, podem ser preparados por procedimentos de desoxigenação análogos, a partir do álcool correspondente, derivado a partir da reacção do composto de Fórmula (I), em que R3 é CHO e =Z é uma cetona protegida, com um reagente alquilo metálico ou alquilo C2 4 metálico substituído com halogéneo e desprotecção subsequente para libertar a =Z cetona.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3 é vinilo e Z é O, podem ser preparados por, e.g. reacção de Wittig, ou outra reacção de olefinação, do composto de Fórmula (I) em que R3 é CHO e =Z é uma cetona protegida, e desprotecção subsequente para libertar a cetona de =Z.
Os compostos de Fórmula (I) em que R3é ciclopropilo e Z é O podem ser preparados a partir do composto de Fórmula (I) em que R3 é vinilo e =Z é uma cetona protegida, por reacção com, e.g., iodeto de metileno e o par zinco-cobre, com desprotecção subsequente para libertar a cetona de =Z.
Alternativamente, alguns compostos de Fórmula (I) em que Z é 0 e R3 é COOR8 (ou COOR16), podem ser preparados por redução da ligação dupla dos intermediários sintéticos ciclo-hexanona, produzidos pelo método de Parkinson e Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1053-7, 1991, aqui incorporado para referência, na sua totalidade. Uma redução de ligação dupla semelhante dos intermediários sintéticos correspondentes, em que R3 é CN derivado por 27 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ procedimentos análogos, utilizando 4-ciano-3-ciclo-hexen-1-ona e/ou 4-ciano-2-ciclo-hexen-1-ona, podem proporcionar alguns compostos de Fórmula (I) em que Z é O e R3 é CN. A maioria dos compostos de Fórmula (I) em que Z não é O, são preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) correspondentes, em que Z é O, por reacção com a amina, o álcool ou o tiol adequados, na presença de um catalisador, ou com remoção de água, se necessário, como descrito nos procedimentos apresentados nos Exemplos, infra; no entanto, quando R3 é CFIO, este grupo R3 pode requerer protecção como, e.g. um cetal, durante a reacção, seguindo-se a desprotecção. b) Os compostos de Fórmula (I) em que X ou X3 é formilamina e Z é O podem ser preparados por formilação, no último passo, de um composto em que =Z é uma cetona protegida e X é NH2, obtido por remoção de um grupo protector da funcionalidade amina; estes grupos protectores são bem conhecidos dos peritos na arte, veja-se Greene, T. e Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque (1991). c) Os compostos de Fórmula (I) em que X ou X3 é Br ou I e Z é O podem ser preparados a partir de uma amina desprotegida de modo semelhante, por diazotização da amina e deslocamento do diazónio através de uma reacção de Sandmeyer. d) Os compostos de Fórmula (I) em que X ou X3 é N02 e Z é O podem ser preparados a partir de uma amina desprotegida de modo semelhante, por oxidação da amina no grupo nitro. e) Os compostos de Fórmula (I) em que Y é S(0)m', quando m' é 1 ou 2 e Z é O, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (I) em que Y é S, por oxidação da porção SR2, sob condições bem conhecidas dos peritos na arte.
Os compostos de Fórmula (II) em que R14 em C(0)0R14 do grupo Z" é diferente de um grupo alquilo, fenilo ou benzilo, são obtidos a partir de compostos de Fórmula (5), ou de outros compostos de Fórmula (II) por 28 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ procedimentos de trans-esterificação convencionais. De modo semelhante, outros compostos de Fórmula (II), e.g. amidas Z”, aldeídos, cetonas, hidrazidas, etc., podem ser preparados a partir de outros compostos de Fórmula (II) por, e.g. manipulação de grupos funcionais, convencional, do grupo Z", quer antes, quer depois da manipulação do grupo funcional do grupo R3 Nalguns casos, a protecção adequada de alguns grupos R3 quimicamente sensíveis e/ou da porção ceto( = 0) do composto de Fórmula (II), podem ser necessárias durante a manipulação do grupo funcional do grupo Z", com desprotecção subsequente, proporcionando o composto de Fórmula (II) desejado. Algumas destas manipulações do grupo Z" podem ser realizadas pelos processos descritos no pedido co-pendente com o número de série U.S. 862 030, apresentado em 2 de Abril de 1 992 e no pedido correspondente, sua continuação-em-parte, USSN 968 762, apresentado em 30 de Outubro de 1992. Noutros casos, alguns compostos de Fórmula (II) podem ser convertidos noutros compostos de Fórmula (II), por manipulação do grupo R3 utilizando as técnicas genéricas acima descritas e, quando necessário, utilizando uma protecção e desprotecção adequadas das funcionalidades quimicamente sensíveis, tais como a porção ceto ( = 0), ou as porções quimicamente sensíveis do grupo Z". Além disso, alguns compostos de Fórmula (II) podem ser preparados por reacção de um composto de Fórmula (I) adequado com uma base adequada, nas proporções adequadas, sob as condições adequadas, seguida de reacção com um halogenoformato, tal como cloroformato de metilo ou de etilo, ou por tratamento de um composto de Fórmula (I) adequado com carbonato de metilmetoximagnésio; estes compostos de Fórmula (II) podem então ser convertidos noutros compostos de Fórmula (II) pelas técnicas descritas acima e a seguir.
Além disso, alguns compostos de Fórmula (II) podem ser preparados por reacção de um composto de Fórmula (3) em que R, representa R, como definido em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em Rt e X, X2 e X3 representam X, X2 e X3 como definidos em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em X, X2 e X3 e R3 representa R3 como definido em relação à Fórmula (I), ou um grupo conversível em R3 e X4 é CN, com um excesso de acrilonitrilo, na presença de uma base, tal como um excesso de hidreto metálico, ou uma base de amina quaternária catalítica, ou em excesso, tal como hidróxido de benziltrimetilamónio num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoximetano, quando se utiliza como base um 29 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ hidreto metálico, ou estes solventes, ou acetonitrilo, quando se utiliza como base uma amina quaternária, obtendo-se um composto de Fórmula (7)
em que X4 é CN; a reacção de um composto de Fórmula (7) com uma base, tal como um excesso de hidreto metálico, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura elevada, proporciona então um composto de Fórmula (8)
em que X4 é CN e X5 e X6 são ambos H; alternativamente, pode-se obter um composto de Fórmula (8) directamente a partir de um composto de Fórmula (7), em que X4 é como descrito acima, por reacção com um excesso de acrilonitrilo opcionalmente substituído com R2 com um excesso de base, tal como um hidreto metálico, num solvente não reactivo adequado, tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura elevada. O tratamento de um composto de Fórmula (8) com um ácido, e.g. ácido clorídrico 6N, à temperatura ambiente, ou a temperatura elevada, num solvente, como o etanol, com ou sem um co-solvente, como clorofórmio, proporciona um composto de Fórmula (9)
86 960
ΕΡ 0 636 025/PT 30
Os compostos de Fórmula (10)
em que X5 é H, são preparados aquecendo os compostos de Fórmula (9) numa solução de ácido hidrazóico produzido in situ por, e.g. mistura de uma azida de metal alcalino, tal como azida de sódio, com um halogeneto de amónio, tal como cloridrato de trietilamina, num solvente polar, aprótico, tal como N-metilpirrolidinona.
Utilizando a série de reacções acima descritas, começando com a reacção de um composto de Fórmula (3) adequado, mas com um 2-(R2)- ou 3-(R2)acrilato, obtêm-se, respectiva e sequencialmente, os 2,6-(R2)2- ou 3.5- (R2)2pimelatos de Fórmula (4), as 2,6-(R2)2- ou 3,5-{R2)2-2-(COOR16)ciclo-hexanonas de Fórmula (5) e em seguida as 2,6-(R2)2- ou 3.5- (R2)2ciclo-hexanonas de Fórmula (I). De modo semelhante, começando com a reacção de um composto de Fórmula (3) adequado, mas com um 2,3-(R2)2- ou 3,3-(R2)2 ocrilato obtêm-se, respectiva e sequencialmente, os 2,3,5,6-(R2)4- ou 3.3.5.5- (R2)4-pimeiatos de Fórmula (4), as 2,3,5,6-(R2)4- ou 3,3,5,5-(R2)4-2-(COOR16)ciclo-hexanonas de Fórmula (5) e em seguida as 2,3,5,6-(R2)4- ou 3.3.5.5- (R2)4-ciclo-hexanonas de Fórmula (I). De igual modo, começando com a reacção de um composto de Fórmula (3) adequado, mas com uma mistura de acrilatos adequada, e.g. acrilato de metilo e 3-(R2)- ou 2,3-(R2)2-acrilato de 31 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ metilo, obtém-se, respectiva e sequencialmente, e.g., 3-(R2)- ou 2,3-(R2)2-pimelatos de Fórmula (4), as 3-(R2)-, 5-(R2), 5,6-{R2)2- ou 2,3-(R2)2-2-(CUOR16)ciclo-hexanonas de Fórmula (5) e em seguida as 3-(R2)- ou 2,3 (R2)2-(R2)4-ciclo-hexanonas de Fórmula (I). Alternativamente, a reacção de um composto de Fórmula (I) adequado, com uma base adequada, nas proporções adequadas, e nas condições adequadas, seguida de reacção com um agente alquilante, RSL, em que L é um grupo que se despede, proporciona as 2-(R2)-, 2,2-(R2)2, 2,6-(R2)2- ou 2,2,6,6-(R2)4-ciclo-hexanonas de Fórmula (I); a reacção semelhante de um composto de Fórmula (I) adequadamente alquilado, e.g. 3,5-(R2)2- ou 2,6-(R2)2-ciclo-hexanona, proporciona e.g. 2,3,5-(R2)3- ou 2.2.6- (R2)3-ciclo-hexanona de Fórmula (I), respectivamente. De igual modo, a reacção semelhante de um composto de Fórmula (5) proporciona, e.g., 2-(R2)-, 2.6- (R2)2- ou 2,6,6-(R2)3-2-(COOR16)ciclo-hexanonas de Fórmula (5); estes compostos de Fórmula (5) podem então ser convertidos nos compostos de Fórmula (I) correspondentes, por saponificação de éster e descarboxilação, como acima descrito. Estes compostos de Fórmula (I) podem então ser convertidos noutros compostos de Fórmula (I), utilizando as técnicas gerais e, quando necessário, protecção e desprotecção adequadas das funcionalidades quimicamente sensíveis, acima descritas; de igual modo, estes compostos de Fórmula (II) podem ser convertidos noutros compostos de Fórmula (II), utilizando as técnicas genéricas e, quando necessário, protecção e desprotecção adequadas de funcionalidades quimicamente sensíveis, acima descritas.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar como preparar os compostos do presente invento e métodos para determinar a actividade terapêutica associada. Estes exemplos não pretendem limitar de nenhum modo o invento, sendo o seu objectivo ilustrativo e não limitante. EXEMPLO 1 2- Carbometoxi-4 ciano 4-(3-ciolopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona 1a. (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo. A uma solução de 3- ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (20 g, 90,8 mmol) em acetonitrilo (100 ml), adicionou-se brometo de lítio (15 g, 173 mmol), seguida da adição, gota a gota, de cloreto de trimetilsililo (17,4 ml, 137 mmol). Após 15 min, a mistura 32 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ reaccional foi arrefecida a 0°C, adicionou-se, gota a gota, 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (26,7 ml, 151 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 3h, a mistura foi separada em duas camadas. A camada inferior foi removida, diluída com cloreto de metileno e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dissolvido em cloreto de metileno e filtrado de novo. Removeu-se o solvente in vacuo, obtendo-se um óleo cor de canela clara. A uma solução deste a-bromo-3-ciclopentiloxi-4-metoxitolueno bruto, em dimetilformamida (160 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se cianeto de sódio (10,1 g, 206 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, em seguida foi vazada em água fria (600 ml) e extractada três vezes com éter. 0 extracto orgânico foi lavado três vezes com água, uma vez com salmoura e foi seco (carbonato de potássio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 10%/hexanos, obtendo-se um sólido esbranquiçado (17,7 g, 84%): p.f. 32-34°C; também se isolou uma quantidade adicional (1,3 g) de material ligeiramente impuro. lb. 4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo. A uma solução de (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (7 g, 30,3 mmol) em acetonitrilo (200 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de Triton-B a 40% em metanol (1,4 ml, 3,03 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo. Adicionou-se cuidadosamente acrilato de metilo (27 ml, 303 mmol), a mistura reaccional foi mantida em refluxo durante 5 h e em seguida foi arrefecida. A mistura foi diluída com éter, lavada uma vez com ácido clorídrico 1N e uma vez com salmoura, foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo sólido foi triturado com etanol a 5%/hexano, obtendo-se um sólido branco (9 g, 74%): p.f. 81-82°C; também se obtiveram mais 1,1 g (9%) a partir do filtrado.
Análise Cale para C22H23N06: C 65,49, H 7,25, N 3,47; encontrado: C 65,47, H 7,11, N 3,49. lc. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona. A uma solução de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo (5,9 g, 14,6 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (120 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo mineral, 1,05 g, 43,8 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4,5 h, em seguida foi 33 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Adicionou-se água e a mistura reaccional foi submetida a partição entre éter e água ácida. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, obtendo-se uma espuma branca (4,9 g, 93%). Análise Cale para C19H23N03.1/4H20: C 67,09, H 6,84, N 3,72; encontrado: C 66,92, H 6,61, N 3,74. EXEMPLO 2 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)-2-carbometoxi-4-cianociclo-hexan-1-ona 2a. 3.4-Bisdifluorometoxibenzaldeído. Aqueceu-se uma mistura vigorosamente agitada, de 3,4-di-hidroxibenzaldeído (40 g, 290 mmol) e carbonato de potássio em pó (120 g, 870 mol) em dimetilformamida (500 ml), sob uma atmosfera de clorodifluorometano a 80°C durante 7 h e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a partição entre éter e carbonato de potássio aquoso e foi extractado cinco vezes com éter. O extracto orgânico foi lavado com carbonato de potássio aquoso e seco (carbonato de potássio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com hexanos/éter 4:1, obtendo-se um óleo (26,2 g, 38%). 2b. Álcool 3.4-bisdifluorometoxibenzílico. Tratou-se 3,4-bisdifluorometoxi-benzaldeído (26,2 g, 110 mmol) em etanol absoluto (150 ml) com boro-hidreto de sódio (8,32 g, 220 mmol), sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a dez porcento (130 ml), removeu-se o etanol in vacuo, a mistura foi submetida a partição entre éter e água e foi extractada duas vezes com éter. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e foi evaporado, obtendo-se um óleo amarelo pálido (26,4 g, 100%). 2c. 2-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)acetonitrilo. Tratou-se uma solução de álcool 3,4-bisdifluorometoxibenzílico (26,4 g, 110 mmol) e piridina (9,79 ml, 120 mmol) em clorofórmio (200 ml), sob uma atmosfera de árgon, com cloreto de tionilo (9,62 ml, 130 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h. 34 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ
Removeu-se ο solvente, adicionou-se éter e removeu-se o precipitado por filtração. 0 filtrado foi concentrado num óleo púrpura. A uma solução deste cloreto de 3,4-bisdifluoromeloxibenzilo em dimetilformamida (200 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se cianeto de sódio (11,86 g, 240 mmol). A mistura resultante foi agitada e suavemente aquecida a 45°C durante 3h, arrefecida e concentrada. A mistura foi submetida a partição entre éter e carbonato de sódio aquoso a 5% e foi extractada cinco vezes com éter. 0 extracto orgânico foi lavado uma vez com salmoura, seco (carbonato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (27 g). 2d. 4-Ciano-4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianopimelato de dimetilo. A uma solução de 2-(3,4-bisdidfluorometoxifenil)acetonitrilo (27 g, 108 mmol) e uma solução de Triton-B a 40%, em metanol (5 ml, 11 mmol) em acetonitrilo (450 ml), sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente, adicionou-se acrilato de metilo (48,6 ml, 540 mmol). Após 20 min, adicionou-se ácido clorídrico aquoso (3N, 20 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre água e éter, foi extractado duas vezes com éter, a camada de éter foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada in vacuo, obtendo-se um óleo amarelo (45,32 g, 99%). 2e. 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)-2-carbometoxi-4-cianociclo-hexan-1-ona. A uma solução de 4-{3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianopimelato de dimetilo (45,32 g, 107 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (450 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 13 g, 432 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 h, arrefecida até à temperatura ambiente e extinguida com água e foi concentrada. A mistura foi submetida a partição entre éter e salmoura ácida, foi extractada duas vezes com éter, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, obtendo-se um óleo cor de laranja pálida (19,5 g, 46,6%).
Análise Cale para C17H,5F4N06: C 52,45, H 3,88, N 3,60; encontrado: C 52,60, H 4,07, N 3,22.
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ EXEMPLO 3 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-difluurometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona 3a. 3-Difluorometoxi-4-metoxibenzaldeído. Aqueceu-se uma mistura vigorosamente agitada, de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (2,5 g, 16,4 mmol) e carbonato de césio em pó (5,6 g, 17,2 mol) em dimetilformamida (50 ml), sob uma atmosfera de clorodifluorometano, a 80°C, durante 4 h. A mistura foi deixada a arrefecer, foi vazada em água e extractada três vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico foi seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 5%/clorofórmio, obteve-se um óleo (2 g, 60%). 3b. (3-Difluorometoxi-4-metoxifenil)acetonitrilo A 3-difluorometoxi-4-metoxi-benzaldeído (2 g, 9,8 mmol), adicionou-se brometo de lítio (1,7 g, 19,6 mmol) e acetonitrilo (11 ml). Após dissolução, a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se lentamente cloreto de trimetilsililo (1,86 ml, 14,7 mmol) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi mais uma vez arrefecida a 0°C, adicionou-se 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (2,6 ml, 14,7 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 3h, a mistura foi separada em duas camadas. A camada inferior foi removida, diluída com cloreto de metileno e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dissolvido em cloreto de metileno e filtrado de novo. 0 solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo, que foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratado com cianeto de sódio (1,08 g, 22 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi vazada em água fria (250 ml) e extractada três vezes com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado três vezes com água, uma vez com salmoura e foi seco (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente in vacuo, obtendo-se um óleo amarelo (1,54 g, 74%), que foi utilizado sem purificação 3c. 4-Ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo. A uma solução de (3-difluorometoxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,54 g, 7,2 mmol) em acetonitrilo (78 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de Triton-B a 40%, em metanol (0,33 ml, 0,72 mmol).A mistura resultante foi 36 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ aquecida ao refluxo e adicionou-se cuidadosamente acrilato de metilo (13 ml, 144 mmol). Após 3 h, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, adiciunou-se água e a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre ácido clorídrico aquoso e acetato de etilo, foi extractado duas vezes com acetato de etilo, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 2:1, obteve-se uma espuma (1,7 g, 61%). 3d. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona. A uma suspensão de hidreto de sódio (95%, 0,33 g, 13,2 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (70 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de 4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo (1,7 g, 4,4 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (70 ml). A mistura resultante foi mantida em refluxo durante 5 h, arrefecida à temperatura ambiente, agitada durante a noite e extinguida com água. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água ácida, foi extractada três vezes com acetato de etilo, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, obteve-se um óleo (0,51 g, 33%, 51% com base no material de partida recuperado). EXEMPLO 4 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona 4a. 3-Ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzaldeído. Aqueceu-se uma mistura vigorosamente agitada de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (20 g, 131 mmol), clorometilciclopropano (18,2 ml, 197 mmol) e carbonato de potássio em pó (27,3 g, 197 mol) em dimetilformamida (400 ml), sob uma atmosfera de árgon, a 80°C, durante 9 h. A mistura foi deixada arrefecer e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi extractado duas vezes com acetato de etilo, o extractn orgânico foi lavado cinco vezes com carbonato de sódio aquoso saturado e foi seco (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um sólido esbranquiçado (21,2 g, 78%): p.f. 67-69°C. 37 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 4b. (3-Ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)acetonitrilo A 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzaldeído (21,2 g, 103 mmol), adicionou-se brometo de lítio (17,8 g, 206 mmol) e acetonilrilu (110 ml). Após dissolução, a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se lentamente cloreto de trimetilsililo (19,6 ml, 154 mmol) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi mais uma vez arrefecida a 0°C, adicionou-se 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (27,2 ml, 154 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2h, a mistura foi separada em duas camadas. A camada inferior foi removida, diluída com cloreto de metileno, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida; este processo foi repetido um total de três vezes. O óleo cor de canela clara resultante, foi dissolvido em dimetilformamida (90 ml) sob uma atmosfera de árgon e foi tratado com cianeto de sódio (11,3 g, 232 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi vazada em água fria e extractada duas vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado foi lavado três vezes com água, uma vez com salmoura e foi seco (sulfato de sódio). Removeu-se o solvente in vacuo, obtendo-se um óleo (21,4 g, 96%), que foi utilizado sem purificação 4c. 4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo. A uma solução de (3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (21,4 g, 98,6 mmol) em acetonitrilo (400 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de Triton-B a 40%, em metanol (4,5 ml, 9,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e adicionou-se cuidadosamente acrilato de metilo (178 ml, 197 mmol). Após 3 h, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre ácido clorídrico aquoso a 10% e acetato de etilo, foi extractado três vezes com acetato de etilo, a camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 2:1, obteve-se um óleo (27 g, 71%). 4d. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifeml)ciclo-hexan-1-ona. A uma solução de 4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)pimelato de dimetilo (10,4 g, 26,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (500 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 2,5 g, 31,2 mmol). A mistura resultante foi mantida em refluxo durante 4 h, 86 960
EP 0 636 025/PT 38 arrefecida até à temperatura ambiente e extinguida com água. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água ácida, foi extractada três vezes, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 2:1, obtendo-se um óleo (9 g, 95%).
Análise Cale para C20H23NO5.1/8H2O: C 66,79 H 6,52, N 3,89; encontrado: C 66,62, H 6,43, N 3,92. EXEMPLO 5 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-
ona
5a. 4-Difluorometoxi-3-hidroxibenzaldeído. Aqueceu-se uma mistura vigorosamente agitada, de 3,4-di-hidroxibenzaldeído (50 g, 362 mmol) e carbonato de potássio em pó (50 g, 362 mol) em dimetilformamida (250 ml), a 100°C, sob uma atmosfera de clorodifluorometano, utilizando um condensador a -78°C durante 5,5 h. Adicionou-se uma quantidade adicional de carbonato de potássio (10 g) e a reacção foi continuada por mais 0,5 h. A mistura foi deixada arrefecer, foi acidificada para pH 5-6 com ácido clorídrico concentrado e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre éter e cloridrato aquoso 3N e foi extractado cinco vezes com éter. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo a 2:1, obtendo-se um sólido amarelo, o qual foi triturado com acetato de etilo/hexanos, obtendo-se, em três colheitas, um sólido branco (12,1 g, 18%): p.f. 84-86°C. 5b. (3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxibenzaldeído. A uma mistura de 3-hidroxi-4-difluorometoxibenzaldeído (2,9 g, 15 mmol), e carbonato de potássio em pó (3,2 g, 23 mmol) em dimetilformamida (15 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se bromociolnpentano (2,5 ml, 23 mmol) e a mistura foi agitada e aquecida a 50°C durante 1 h e a 80-85°C durante 1,5 h. Deixou-se a mistura arrefecer e esta foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. O extracto orgânico foi lavado três vezes com água, foi seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com éter a 20-30%/hexanos, obteve-se um sólido amarelo (3,ò g, 89%). 39 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 5c. (3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)acetonitrilo. A uma solução de (3-uiclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)benzaldeído (3,4 g, 13,4 mmol) em etanol absoluto (33 ml), sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente, adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,06 g, 28 mmol). Após 20 min, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (15 ml), removeu-se o etanol in vacuo e o resíduo aquoso foi extractado três vezes com éter. O extracto orgânico foi lavado duas vezes com salmoura, foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado num óleo amarelo pálido (3,44 g). Tratou-se uma solução deste álcool (1,52 g 5,89 mmol) e piridina (0,48 ml, 6 mmol) em clorofórmio seco em alumina (15 ml) sob uma atmosfera de árgon, com cloreto de tionilo (0,52 ml, 7,08 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h. Removeu-se o solvente, adicionou-se éter e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado num óleo amarelo pálido, que foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratado com cianeto de sódio (0,58 g, 11,8 mmol). Após agitação à temperatura ambiente, durante 72 h, a mistura foi submetida a partição entre carbonato de sódio aquoso a 5% e éter. 0 extracto orgânico foi lavado quatro vezes com água, foi seco (carbonato de potássio) e evaporado. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 1 5-20%/hexanos, obteve-se um sólido amarelo pálido (3,2 g, 90%): p.f. 39-41°C. 5d. 4-Ciano-4-(3-cicloDentiloxi-4-difluorometoxifenil)pimelato de dimetilo. A uma solução de 3-(ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)acetonitrilo (1,8 g, 6,7 mmol) em acetonitrilo (35 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de Triton-B a 40% em metanol (0,31 ml, 0,67 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e adicionou-se cuidadosamente acrilato de metilo (6,1 ml, 67,2 mmol). Após mais 20 min, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi submetido a partição entre ácido clorídrico aquoso e éter, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada, obtendo-se um óleo (3,1g, 100%). 5e. 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona. A uma solução de 4-ciano-4-(3-cic!opentiloxi-4-difluorometoxi-fenil)pimelato de dimetilo (3,1 g, 6,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (50 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 0,81 g, 27 mmol). A mistura resultante foi mantida em refluxo 40 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ durante 20 min, adicionou-se mais 1,2-dimetoxietano (50 ml) e a mistura foi mantida em refluxo mais 70 min. A mistura foi arrefecida a 0°C, acidificada com ácido clorídrico diluído c foi concentrada. A mistura foi submetida a partição entre éter e ácido clorídrico diluído, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 85:15, obtendo-se um sólido branco (0,76 g, 37%), p.f. 109-110,5°C.
Análise Cale para C21H23F2N05: C 61,91 H 5,69, N 3,44; encontrado: C 61,83, H 5,66, N 3,39. EXEMPLO 6 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan- 1-ona 6a. 3-Ciclopropilmetoxi4-difluorometoxibenzaldeído. A uma mistura de 3-hidroxi-4-difluorometoxibenzaldeído (19,55 g, 104 mmol) e carbonato de potássio (21,56 g, 156 mmol) em dimetilformamida (150 ml), sob uma atmosfera de árgon, a 60°C, adicionou-se bromometilciclopropano (15,13 ml, 156 mmol) e a mistura foi agitada e aquecida a 65°C. Após 1,5 h, deixou-se a mistura arrefecer e filtrou-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água e foi extractado quatro vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado duas vezes com água e seco (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (26,4 g). 6b. Álcool 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzílico Tratou-se 3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzaldeído bruto (26,4 g), em etanol absoluto (200 ml) com boro-hidreto de sódio (8,23 g, 217 mmol) sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 0,33 h. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a dez porcento (150 ml), removeu-se o etanol in vacuo e o resíduo aquoso foi extractado três vezes com éter. O extracto orgânico foi lavado duas vezes com salmoura, foi seco (sulfato de sódio), foi filtrado e foi evaporado, obtendo-se um óleo amarelo pálido (24,4 g). 6c. Cloreto de 3-cicloprooilmetoxi-4-difluorometoxibenzilo. Tratou-se uma solução de álcool 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenz(lico bruto (24,4 g) e 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 41 piridina (9,8 ml, 120 mmol) em clorofórmio (150 ml) sob uma atmosfera de árgon, com cloreto de tionilo (8,0 ml, 110 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1h. Removeu-se o solvente, adicionou-se éter e removeu-se o precipitado por filtração. O filtrado foi concentrado obtendo-se um óleo amarelo pálido (26 g). 6d. (3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)acetonitrilo. A cloreto de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzilo (26 g) em dimetilformamida (150 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se cianeto de sódio (9,7 g, 198 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e aquecida suavemente durante 2 h, em seguida foi arrefecida e concentrada. A mistura foi submetida a partição entre salmoura básica e éter e extractada duas vezes. 0 extracto orgânico foi lavado com salmoura e foi seco (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo laranja acastanhado (24 g), que foi utilizado sem purificação.
6e. 4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)pimelato de dimetilo. A uma solução de (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)acetonitrilo bruto (24 g) em acetonitrilo (500 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de Triton-B a 40%, em metanol (4,3 ml, 9,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e adicionou- se cuidadosamente acrilato de metilo (43 ml, 470 mmol). Após 20 min, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se água e ácido clorídrico diluído e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi submetido a partição entre água e éter, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada, obtendo-se um óleo laranja acastanhado (41 g). 6f. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona. A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 11,6 g, 388 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (700 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)pimelato de dimetilo bruto (41 g) em 1,2-dimetoxietano seco (700 ml). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 1 h, arrefecida à temperatura ambiente, extinguida com ácido clorídrico aquoso diluído e concentrada. 0 resíduo foi diluído com água, acidificado para pH 3 e extractado duas vezes com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com água ácida, seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido 42 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com cloretff" de metileno, seguida de trituração com éter frio, obteve-se um sólido (17,7 g, 43% de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorumetoxibenzaldeído): p.f. 115-116°C.
Análise Cale para C2oH21F2N05: C 61,06 H 5,38, N 3,56; encontrado: C 61,16, H 5,40, N 3,52. EXEMPLO 7 4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona
Aqueceu-se a 140-145°C, durante 5 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,80 g, 2,15 mmol), dimetilsulfóxido (16 ml), água (1 ml) e cloreto de sódio (0,8 g), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, obtendo-se um sólido amarelo. Por trituração com hexanos/acetato de etilo obteve-se um sólido branco (0,52 g, 77%): p.f. 111-112°C.
Análise Cale para C19H23N03: C 72,82 H 7,40, N 4,47; encontrado: C 72,72, H 7,39, N 4,48. EXEMPLO 8 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil-4-cianociclo-hexan-1-ona
Aqueceu-se a 140-145°C, durante 4 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1-ona (0,55 g, 1,4 mmol), dimetilsulfóxido (8 ml), água (0,5 ml) e cloreto de sódio (0,5 g), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre éter e água, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/éter 1:1. O resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo e a camada orgânica foi evaporada, obtendo-se um sólido amarelo. Por trituração a partir da quantidade mínima de acetato de etilo/hexanos, obteve-se um sólido (0,3 g, 63,6%): p.f. 64-66°C.
Análise Cale para C15H13N03F4: C 54,39 H 3,96, N 4,23; encontrado: C 54,25, H 3,96, N 4,20. 43 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ EXEMPLO 9 4-Ciano-(3-difluorometoxi 4-rnctoxifcnil)ciclo-hexan-1 -ona
Aqueceu-se a 150°C, durante 5 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,51 g, 1,44 mmol), dimetilsulfóxido (11 ml), água (1 ml) e cloreto de sódio (0,53 g), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi submetida a partição entre acetato de etilo e água e extractada três vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado foi lavado duas vezes com água, uma vez com salmoura, foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 2:1, obtendo-se um óleo (0,36 g, 85%)
Análise Cale para C15Hl5N03F2 . 1/8 H20: C 60,55 H 5,17, N 4,71; encontrado: C 60,42, H 5,07, N 4,77. EXEMPLO 10 4-Ciano-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona
Aqueceu-se a 150°C, durante 4 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (1,7 g, 4,7 mmol), dimetilsulfóxido (34 ml), água (3 ml) e cloreto de sódio (1,6 g), sob uma atmosfera de árgon, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite e concentrou-se. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água e extractado três vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado foi lavado duas vezes com água, uma vez com salmoura, seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 2:1, obtendo-se um sólidod,09 g, 77%): p.f. 116-118°C
Análise Cale para Cl8H21N03. 1/8 H20: C 71,68 H 7,10, N 4,64; encontrado: C 71,51, H 7,03, N 4,55. 44 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ EXEMPLO 11 4-Ciano-4-(3-GÍdopentiloxi-4-difluoromotoxifenil)ciclo-hgxan-1 -ona
Aqueceu-se a 145°C, durante 5 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona (0,98 g, 2,4 mmol), dimetilsulfóxido (10 ml), água (0,62 ml) e cloreto de sódio (0,62 g), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi submetido a partição entre éter e água, a camada orgânica foi lavada com água, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 20-30%/hexanos. O resíduo isolado foi dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com hidróxido de sódio diluído, uma vez com água, uma vez com salmoura e em seguida foi seco e evaporado, obtendo-se um sólido (0,2 g, 23,6%): p.f. 76-78,5°C Análise Cale para C19H21F2N03.1/6 H20: C 64,76 H 6,10, INI 3,97; encontrado: C 64,76, H 6,04, N 3,89. EXEMPLO 12 4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona
Aqueceu-se a 145-150°C, durante 4,5 h, uma mistura de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona (0,5 g,
1,27 mmol), dimetilsulfóxido (10 ml), água (1 ml) e cloreto de sódio (0,5 g), sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água, extractado duas vezes com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, foi seca (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 20-25%/hexanos e o sólido resultante foi triturado com éter/hexano e em seguida com éter frio, obtendo-se um sólido (0,22 g, 51,6%): p.f. 85,5-86,5°C
Análise Cale para C18H19F2N03: C 64,47 H 5,71, N 4,18; encontrado: C 64,28, H 5,63, N 4,20.
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 45 EXEMPLO 13
Qxima de 4-ciano-4-(3-cÍGlopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo hexan-1-ona
A uma solução de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona (0,125 g, 0,4 mmol) em piridina (2 ml) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (0,031 g, 0,44 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante 4 h e o solvente foi evaporado. A mistura foi submetida a partição entre água e acetato de etilo, foi extractada duas vezes com acetato de etilo, o extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 25%/hexanos, seguida de trituração do produto com éter/hexanos, obteve-se um sólido branco (0,125 g, 95%): p.f. 50-53°C
Análise Cale para C 69,44 H 7,37, N 8,53; encontrado: C 69,35, H 7,47, N 8,28. EXEMPLO 14 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona 14a. Dimetilcetal de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona. Aqueceu-se suavemente uma mistura de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,5 g, 1,6 mmol), ortoformato de trimetilo (0,21 ml, 1,9 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico em metanol (20 ml), sob uma atmosfera de árgon, durante 2 h. A mistura foi arrefecida, submetida a partição entre carbonato de sódio aquoso e acetato de etilo, foi extractada duas vezes com acetato de etilo, o extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (0,57 g, 99%). 14b. Dimetilcetal de 4-(3-cicloDentMoxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona. Tratou-se uma solução de dimetilcetal de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,57 g, 1,6 mmol) em tolueno (20 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, com uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (1,5 M em tolueno, 2,7 ml, 4 mmol). Após 2 h, adicionou-se uma solução de bissulfito de sódio aquoso saturado e a mistura foi
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ extractada duas vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (0,55 g, 96%). 14c. 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1-ona. Tratou-se dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona (0,1 g, 0,28mmol) em acetato de etilo (2 ml) com ácido clorídrico 3N (5 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente e suavemente aquecida durante 10 min. A mistura foi extractada duas vezes com acetato de etilo, os extractos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de sódio aquoso a 5%, secos (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Este material, combinado com o que foi obtido a partir de uma reacção idêntica, foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 2%/clorofórmio, obtendo-se um sólido branco (0,1 g, 57%): p.f. 55-57°C.
Análise Cale para CigH2404: C 72,13 H 7,65; encontrado: C 72,09, H 7,57. EXEMPLO 15 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1-ona 15a. Dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1 -ona. A uma solução de dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1-ona (0,24 g, 0,66 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,05 g, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,75 h. Adicionou-se água, a mistura foi submetida a partição entre éter e água, foi extractada duas vezes com éter, o extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e evaporado, obtendo-se um óleo (0,19 g, 79%). 1 5b. 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-hidroximetil)ciclo-hexan-1 -ona.
Tratou-se dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan 1 ona (0,15 g, 0,41 mmol) em éter (2 ml), com ácido clorídrico 1N (2 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente e suavemente aquecida durante 10 min. A mistura foi extractada com éter, os extractos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de sódio aquoso a 5%, secos (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, 47 ae aso
EP 0 636 025/PT eluindo com acetato de etilo a 25%/clorofórmio, obteve-se uma cera (0,06 g, 56%).
Análise Cale para C19H2604: C 71,67 H 8,23; encontrado: C 71,81, H 8,1 9. EXEMPLO 16 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1 -ona 16a. Dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1-ona. Adicionou-se uma solução de dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1-ona (0,37 g, 1,02 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), gota a gota, a uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,14 ml, 1,02 mmol) a -78°C, sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e após 0,75 h, adicionou-se carbonato de sódio aquoso a 5%. A mistura foi extractada com clorofórmio, o extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo amarelo (0,3 g, 80%). 16b. 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-fluorometil)ciclo-hexan-1-ona.
Tratou-se dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1-ona (0,35 g, 0,95 mmol) em acetato de etilo (2 ml), com ácido clorídrico IN (2 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente e suavemente aquecida durante 10 min. A mistura foi extractada com acetato de etilo, o extracto orgânico foi lavado com carbonato de sódio aquoso a 5%, seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 25%/hexanos, seguida de trituração com éter/hexanos, obteve-se um sólido branco (0,075 g, 24%): p.f. 72-74°C.
Análise Cale para C19H25F03: C 71,23 H 7,87; encontrado: C 71,22, H 7,70. EXEMPLO 1 7 4-Aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona 17a. Dimetilcetal de 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona. Tratou-se uma solução de dimetilcetal de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,34 g, 0,95 mmol) e carbonato 48 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ de potássio em pó (0,7 g, 5,1 mmol) em metanol (20 ml) e água (4 ml) a 0°C, com peróxido de hidrogénio (solução a 30%, 2,55 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e, após sete dias, adicionou-se salmoura e a mistura foi extractada com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado duas vezes com salmoura, seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash obteve-se a amida (0,055 g, 15%) juntamente com o material de partida recuperado (0,25 g). 1 7b. 4-Aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona. Agitou-se uma mistura de dimetílcetal de 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,055 g, 0,15 mmol) e ácido p-toluenossulfóníco (quantidade catalítica) em acetona aquosa a 20% (5 ml), sob uma atmosfera de árgon, em refluxo, durante 8 h. A mistura foi arrefecida, diluída com água e extractada com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo para se obter um material amorfo, higroscópico (0,035 g, 72%).
Análise Cale para C19H25N04.3/8H20: C 67,48 H 7,67, N 4,14; encontrado: C 67,38, H 7,54, N 3,86. EXEMPLO 18 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona 18a. Dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hex-1 -ona. A uma solução de f-butóxido de potássio (0,155 g, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml), sob uma atmosfera de árgon, a -78°C, adicionou-se uma solução de dimetil(diazometil)fosfonato (ca. 88% puro, 0,24 g, 1,38 mmol). Após 0,25 h, adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona (0,42 g, 1,15 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) e a mistura foi deixada a agitar a -78°C sob uma atmosfera de árgon, durante 5 h. Adicionou-se ácido acético aquoso, a mistura foi concentrada, submetida a partição entre cloreto de metileno e água e extractada duas vezes. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo a 3:1, obteve-se um óleo (0,13 g, 32%). 49 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 18b. 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona. Agitou-se uma mistura de dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona (0,13 g, 0,36 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (quantidade catalítica) em acetona (5 ml), sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura foi concentrada, diluída com acetato de etilo e lavada com água. 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (0,11 g, 97%).
Análise Cale para C20H24O3.1/2H2O: C 74,74 H 7,84; encontrado: C 74,81, H 7,84. EXEMPLO 19 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona 19a. Dimetilcetal de 4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1 -ona. Aqueceu-se suavemente uma mistura de 4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-ciclo-hexan-1-ona (1,34 g, 4,05 mmol), ortoformato de trimetilo (0,53 ml, 4,85 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico em metanol (40 ml), sob uma atmosfera de árgon, durante 2 h. A mistura foi arrefecida e em seguida concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre carbonato de sódio aquoso a 5% e acetato de etilo, foi extractado duas vezes com acetato de etilo, o extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (1,5 g, 98%). 19b. Dimetilcetal de 4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona. Tratou-se uma solução de dimetilcetal de 4-ciano-4-(3,4-bisdifluoro-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (1,5 g, 3,98 mmol) em tolueno (50 ml), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, com uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (1M em tolueno, 10 ml, 10 mmol). Após 4 h, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio e a mistura foi extractada duas vezes com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado foi ggco (carbonato de potássio) e o solvente fni removido in vacuo, obtendo-se um óleo (1,5 g, 99%). 1 9c. Dimetilcetal de 4-(3.4-bisdifluorometoxi)-4-etinillciclo-hexan-1 -ona. A uma suspensão de í-butóxido de potássio (0,18 g, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) sob uma atmosfera de árgon a -78°C, adicionou-se uma solução de 50 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ (diazometil)fosfonato de dimetilo (ca. 90% puro, 0,27 g, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após 0,25 h, adicionou-se uma solução de dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifcnil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona (0,5 g, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml), gota a gota, e a mistura foi deixada a agitar a -78°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 10 min. Adicionou-se ácido acético aquoso, a mistura foi concentrada e submetida a partição entre cloreto de metileno e água. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, obteve-se um óleo (0,2 g, 41%). 19d. 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona. Agitou-se uma mistura de dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona (0,2 g, 0,53 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (quantidade catalítica) em acetona (10 ml), sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 0,5 h. A mistura foi concentrada, diluída com cloreto de metileno e lavada com água. 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (0,17 g, 98%).
Análise Cale para C16Hl4F403: C 58,19 H 4,27; encontrado: C 58,30, H 4,40. EXEMPLO 20 4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-(oxamidometiPciclo-hexan-1-ona 20a. Dimetilcetal de 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona. Adicionou-se uma solução de dimetilcetal de 4-(3,4- bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1-ona (0,5 g, 1,33 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,1 g, 2,66 mmol) em tetra-hidrofurano (4,5 ml). Após 6 h, adicionou-se acetato de etilo e tartarato de potássio e sódio aquoso saturado, seguido de carbonato de sódio aquoso, saturado e a mistura foi extractada quatro vezes com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco (narhonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um óleo (0,43 g, 85%). 20b. 4-(3.4-Bisdifluorometoxifenil)-4-(oxamidometil)ciclo-hexan-1 -ona. A uma solução de dimetilcetal de 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,43 g, 1,13 mmol) e trietilamina (0,16 ml, 1,13 mmol) em 51 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ cloreto de metileno (7 ml), sob uma atmosfera de árgon a -78°C, adicionou-se cloreto de metiloxalilo (0,12 ml, 1,07 mmol). Após 5 min, adicionou-se água e a mistura foi submetida a partição entre cloreto de metileno e água ácida c foi extractada duas vezes. O extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e evaporado, obtendo-se um óleo (0,59 g). Este óleo em metanol (ca. 2 ml), num tubo de pressão, foi arrefecido para -78°C e condensou-se para dentro do tubo, um volume igual de amónia anidra. O tubo foi selado, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob pressão, durante 6 h. Deixou-se evaporar a amónia, a mistura foi submetida a partição entre clorofórmio e água e foi extractada três vezes. O extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e evaporado no cetal, um óleo (0,6 g). Este óleo em tetra-hidrofurano (13 ml) foi tratado com ácido clorídrico a 5% (7,6 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura foi vazada em água ácida, extractada três vezes com cloreto de metileno, o extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com éter a 5%/clorofórmio, seguida de trituração com éter/cloreto de metileno, obteve-se um sólido branco (0,21 g, 45%): p.f. 164-165°C.
Análise Cale para C17H18F4N205: C 50,25 H 4,47;N 6,89 encontrado: C 50,04, H 4,45, N 6,64. EXEMPLO 21 4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-f2-(trimetilsilil)etoxicarbo-nil)1ciclo-hexan-1 -ona
Aqueceu-se uma solução de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)cicio-hexan-1-ona (0,18 g, 0,45 mmol) em 2-(trimetilsilil)etanol (1,0 ml) a 180°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida, foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/éter 3:1, obtendo-se um óleo incolor (0,2 y, 95%). 52 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ EXEMPLO 22 4-Ciano-4-f3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)feniHciclo hcxan-1 ona
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (0,75 g, 2,4 mmol) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) em metanol (10 ml), sob uma atmosfera de árgon, durante 2 h. A mistura foi arrefecida, foi diluída com água e extractada três vezes com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado no fenol (0,54 g, 92%). Aqueceu-se a 90°C, durante 2 h, uma mistura vigorosamente agitada deste fenol, brometo de 4-fluorobenzilo (0,83 ml, 6,6 mmol) e carbonato de potássio (0,92 g, 6,6 mmol) em dimetilformamida (12 ml), sob uma atmosfera de árgon. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água e extractou-se três vezes com éter. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo 30%/hexanos, obteve-se um sólido branco (0,6 g, 78%): p.f. 145-146°C.
Análise Cale para C21H20FNO3 . 1/5 H20: C 70,65 H 5,76;N 3,92 encontrado: C 70,59, H 5,59, N 3,99. EXEMPLO 23
Oxima de 4-ciano-4-f3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil1ciclo-hexan-1 -ona
Agitou-se uma solução de 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil)ciclo-hexan-1-ona (0,525 g, 1,49 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,114 g, 1,63 mmol) em piridina (5 ml), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, durante 18 h. A mistura foi submetida a partição entre ácido clorídrico 1 N e cloreto de metileno, o extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 35%/hexanos, obteve-se um sólido branco (0,45 g, 82%): p.f. 55-57°C. 53 OG 960
EP 0 636 025/PT EXEMPLO 24 4-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona 0 composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para a 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona no EXEMPLO 19, foi isolado na forma de um sólido: p.f. 75-77°C.
Análise Cale para C19H20F2O3: C 68,25 H 6,03; encontrado: C 67,93, H 6,10. EXEMPLO 25
Oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopropmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona O composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para a oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona no EXEMPLO 13, foi isolado na forma de um sólido: p.f. 75-77°C.
Análise Cale para C18H22N203 . 1/4 H20: C 67,80 H 7,11, N 8,78; encontrado: C 68,03, H 7,08, N 8,59. EXEMPLO 26 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-cicloDropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona 26a. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(metoxime-tiloxi)ciclo-hex-1 -eno. Agitou-se uma solução de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona (1,0 g, 2,8 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 0,09 g, 3,1 mmol) em triamida hexametilfosfórica seca (8 ml) sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Adicionou-se éter clorometilmetílico (0,26 ml, 3,4 mmol) e continuou-se a agitação por mais 4,5 h. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado, foi extractada três vezes, a camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/acetato de etilo 3:1, para se obter um sólido branco (0,5 g, 44%): p.f. 98-99°C.
8G 960
ΕΡ 0 636 025/PT 54 26b. 2-Carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1 -(metoximetifoxi)-ciclo-hex-1 -eno. Aqueceu-se uma solução de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1 -(metoximetiloxi)ciclo-hex-l -eno (0,5 g, 1,25 mmol) e hidróxido de potássio (0,21 g, 3,75 mmol) em metanol (13 ml), tetra-hidrofurano (5 ml) e água (7,5 ml), sob uma atmosfera de árgon, a 65°C, durante 3 h. A mistura foi submetida a partição entre cloreto de metileno e água ácida, foi extractada duas vezes, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com metanol a 5%/clorofórmio, obteve-se um óleo (0,26 g, 54%). 26c. 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(metoxi-metiloxi)ciclo-hex-1 -eno. Agitou-se uma mistura de 2-carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1 -(metoximetiloxi)ciclo-hex-l -eno (0,26 g, 0,67 mmol), N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,8 mmol) e cloroformato de iso-butilo (0,1 ml, 0,77 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (7 ml), sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 10 min. Adicionou-se hidróxido de amónio (0,07 ml, 1,0 mmol) e continuou-se a agitação por mais 0,5 h. A mistura foi submetida a partição entre cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso a 5%, foi extractada três vezes, a camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um sólido branco (0,22 g, 83%, p.f. 120-122°C).
26d. 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona. Aqueceu-se a 75°C uma solução de 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(metoximetiloxi)ciclo-hex-1-eno (0,22 g, 0,47 mmol) em ácido acético aquoso a 50% (12 ml, contendo 9 gotas de ácido sulfúrico concentrado por 30 ml), sob uma atmosfera de árgon durante 2 h. A mistura foi arrefecida, submetida a partição entre cloreto de metileno e água, foi extractada duas vezes, a camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. Por purificação por cromatografia flash, eluindo com metanol a 5%/clorofórmio, seguida de cristalização em éter/cloreto de metileno, obteve-se um pó branco (0,07 g, 51%): p.f. 154-155°C
Análise Cale para C19H22N204 . 1/2 H20: C 64,94 H 6,60, N 7,97; encontrado: C 64,93, H 6,56, N 7,61. 55 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ EXEMPLO 27 2-Carboxi-4-ciano-4-(3-GÍGlopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona 27a. 4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-f2-(trimetilsilil)etoxi-carbonil)1ciclo-hexan-1 -ona. Aqueceu-se uma solução de 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona (0,18 g, 0,45 mmol) em 2-(trimetilsilil)etanol (1,0 ml) a 180°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida, foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com hexanos/éter 3:1, obtendo-se um óleo incolor (0,2 g, 95%). 27b. 2-Carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona. Agitou-se uma solução de 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoxicarbonil)]cic!o-hexan-1 -ona (0,2 g, 0,42 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1M em tetra-hidrofurano, 2 ml, 2 mmol), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, durante 2,5 h. A mistura foi vazada em ácido clorídrico aquoso diluído, frio, foi extractada duas vezes com éter, o extracto orgânico foi lavado três vezes com água gelada, foi seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido ín vacuo. Por trituração do resíduo obteve-se um pó branco (0,12 g, 77%): p.f. 110-112°C (dec).
Análise Cale para CigH19F2N05: C 60,16 H 5,05, N 3,69; encontrado: C 60,25, H 5,07, N 3,57. EXEMPLO 28 4-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2.4-dicianociclo-hexan-1 -ona A uma solução agitada de 1 -amino-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2,4-dicianociclo-hex-1 -eno (0,25 g, 0,696 mmol) em etanol (2 ml), adicionou-se ácido clorídrico 6 N (0,6 ml) e a mistura foi agitada durante 1,5 h, à temperatura ambiente. A reacção foi vazada em água gelada, extractada três vezes com éter e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e foi seca (sulfato de sódio). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol a
86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 56 4%/tolueno e ο resíduo foi triturado com éter, obtendo-se um pó branco (0,08 g, 32%): p.f. 142-143°C.
Análise Cale para 019Η18Γ2Ν203 . 1/4 H20: C 62,55 H 5,11, N 7,68; encontrado: C 62,69, 62,39, H 5,05, 5,04, N 7,47, 7,43. EXEMPLO 29 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo- hexan-1-ona
29a. 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1 -(metoximetiloxi)ciclo-hex-l-eno. O composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para o 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1 -(metoximetiloxi)ciclo-hex-l -eno no EXEMPLO 26a, foi triturado com éter, obtendo-se cristais brancos (0,334 g, 77%): p.f. 81 -82,5°C.
Análise Cale para C22H25F2N06: C 60,41 H 5,76, N 3,20; encontrado: C 60,32, H 5,80, N 3,21. 29b. 2-Carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(metoxi-metiloxi)ciclo-hex-1 -eno. O composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para o 2-carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1 -(metoximetiloxi)ciclo-hex-l -eno no EXEMPLO 26b, foi isolado na forma de um óleo. 29c. 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropílmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(metoximetiloxi)ciclo-hex-l-eno. O composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para o 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(metoximetiloxi)cíclo-hex-1-eno no EXEMPLO 26c, foi isolado na forma de um óleo. 29d. 2-Aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclnnroni)metoxi-4-difluorometoxifenil)cÍclo-hexan-1 -ona. O composto em título, preparado substancialmente como descrito acima para a 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona no EXEMPLO 26d, foi isolado na forma de um pó branco (0,025 g, 24%): p.f. 1 57-1 59°C.
8G 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 57
Análise Cale para C19H20F2N204. 1/2H20: C 58,91 H 5,46, N 7,23; encontrado: C 58,86, H 5,32, N 6,95.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
De modo a utilizar um composto de Fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de humanos e outros mamíferos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica convencional, na forma de uma composição farmacêutica.
Podem-se utilizar os compostos de Fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença, num humano ou outro mamífero, que é mediado pela inibição da PDE IV, tal como, mas não se lhes limitando, asma, doenças alérgicas ou inflamatórias. Os compostos de Fórmula (I) ou (II) são administrados numa quantidade suficiente para tratar uma doença deste tipo, num humano ou outro mamífero.
Para os fins aqui descritos, todos os métodos de tratamento e regimes de dosagem aplicam-se igualmente a ambos os compostos de Fórmula (I) ou (II).
De modo a utilizar um composto de Fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de humanos e outros mamíferos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica convencional, na forma de uma composição farmacêutica. A quantidade de um composto de Fórmula (I) ou (II) necessária para um efeito terapêutico por administração tópica irá, obviamente, variar consoante o composto escolhido, a natureza e a gravidade da condição e o animal submetido ao tratamento e depende, em última análise, do critério do médico. O regime de dosagem diária, para administração oral, é adequadamente de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, de preferência de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre. O ingrediente activo pode ser administrado 1 a 6 vezes por dia, o suficiente para exibir actividade. 58 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ Não são esperados efeitos tóxicos quando estes compostos são administrados de acordo com o presente invento.
EXEMPLO DE UTILIDADE
EXEMPLO A
Efeito inibitório de compostos de Fórmula (I) ou (II) na produção de TNF in vitro. por monócitos humanos 0 efeito inibitório de compostos de Fórmula (I) ou (II) na produção de TNF in vitro, por monócitos humanos, pode ser determinado através do protocolo descrito em Badger et al., pedido EPO 0 411 754 A2 publicado em 6 de Fevereiro de 1991 e em Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro de 1990.
EXEMPLO B
Foram utilizados dois modelos de choque endotóxico para determinar a actividade de TNF in vivo, para os compostos de Fórmula (I) ou (II). O protocolo utilizado nestes modelos está descrito em Barger et al., pedido EPO 0 411 754 A2 publicado em 6 de Fevereiro de 1991 e em Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro de 1990. % O composto do Exemplo 1 da presente descrição demonstrou uma resposta in vivo positiva, relativamente à redução dos níveis séricos de TNF induzida por uma injecção de endotoxina.
EXEMPLO C
Isolamento de isozimas de PDE A actividade inihitória de fosfodiesterase e a selectividade dos compostos de Fórmula (I) ou (II) pode ser determinada utilizando uma conjunto de cinco isozimas de PDE, diferentes. Os tecidos utilizados como fontes das diferentes isozimas são como se segue: 1) PDE Ib, aorta de porcino; 2) PDE Ic, coração de porquinho da índia; 3) PDE III, coração de porquinho da índia; 4) PDE IV, monócito humano; e 5) PDE V (também designada por "la"), traqueia canina. As 59 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ PDE la, lb, lc e III são parcialmente purificadas utilizando técnicas cromatográficas convencionais [Torphy e Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. A PDE IV é purificada até à homogeneidade cinética, por utilização sequencial de permuta aniónica, seguida de cromatografia em heparina-Sepharose [Torphy et ai, J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992]. A actividade de fosfodiesterase é ensaiada como descrito no protocolo de Torphy e Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Foi demonstrada uma IC50 positiva na gama nanomolar a μΜ, para compostos dos exemplos de trabalho aqui descritos para a Fórmula (I) ou (II).
EXEMPLO D A capacidade dos inibidores seleccionados de PDE IV para aumentarem a acumulação de AMPc em tecidos intactos, é determinada utilizando células U-937, uma linha celular de monócitos humanos que se mostrou conter uma grande quantidade de PDE IV. Para determinar a actividade de inibição de PDE IV em células intactas, incubaram-se células U-937 indiferenciadas (aproximadamente 105 células/tubo reaccional), com várias concentrações (0,01-1000 μΜ) de inibidores de PDE, durante um minuto e 1 μΜ de prostaglandina E2, por mais quatro minutos. Cinco minutos após o início da reacção, as células foram lisadas por adição de ácido perclórico a 17,5%, o pH foi neutralizado por adição de carbonato de potássio 1 M e o teor de AMPc foi determinado por RIA. Um protocolo geral para este ensaio está descrito em Brooker et ai, fíadioimmunoassay of cyclic AMP and cycfic GMP., Adv. cyctic Nucleotide Res., 10:1-33, 1979. Os compostos dos exemplos de trabalho, como aqui descritos para as Fórmulas (I) ou (II), demonstraram uma EC50 positiva na gama μΜ, no ensaio acima.
Lisboa, ^ <>7
Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -

Claims (10)

  1. 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 1/10 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I) z R1X2 X
    em que: R, é -(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR, k4n5'mn6' -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR, -(CR4R5)riO(CR4R5)mR6 ou -(CR4R5)rR6, em que as porções alquilo podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais halogéneos. m é 0 a 2 n é 1 a 4 r é 1 a 6; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo C12; R6 é hidrogénio, metilo, hidroxilo, arilo, arilo substituído com halogéneo, ariloxialquilo C,.3, ariloxialquílo C13 substituído com halogéneo, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7.n, tetra-hidrofuranilo, furanilo, tetra-hidropiranilo, piranilo, tetra-hidrotienilo, tienilo, tetra-hidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo C3.6 ou um cicloalquilo C4.6 contendo uma ou duas ligações insaturadas, em que as porções cicloalquilo e heterocíclicas podem estar opcionalmente substituídas com 1 a 3 grupos metilo ou um grupo etilo; desde que: a) quando R6é hidroxilo, então m é 2; ou b) quando R6é hidroxilo, então r é 2 a 6, ou 86 96U EP 0 636 025/PT 2/10 c) quando R6 é 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrotiopiranilo, 2-telra-hidrofuranilo, ou 2-tetra-hidrotienilo, então m é 1 ou 2; ou d) quando R6 é 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrotiopiranilo, 2-tetra-hidrofuranilo ou 2-tetra-hidrotienilo, então r é 1 a 6; e) quando n é 1 e m é 0, então Re é diferente de H em -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é O ou S(0)m; m' é 0, 1 ou 2; X2 é O ou NRa; X3 é hidrogénio ou X; R2 é independentemente seleccionado de entre -CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos; s é 0 a 4; R3 é CN ou C=CR8; Z é O, NR7, NCR4R5alcenilo C26, N0R14, NOR15, NOCR4R5alcenilo C26, NNR4R14, NNR4R15, NCN, NNR8C(0)NRsR14, NNR8C(S)NR8R14, ou =Z é 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal ou dietilcetal; R7 é (CR4R5)qR12 ou alquilo C16, em que R12 ou o grupo alquilo C16 é opcionalmente substituído uma ou mais vezes COM alquilo C12, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -F, -Br, -Cl, -N02, -Sí(R4)3, -NR10R„, -C(0)R8, -C02Rs, -OR8, -CN, -C(0)NR10R,„ -OC(0)mwRu, -0C(0)R8, -NR10C(O)NRl0Rn, -NRl0C(O)R1l( -NR10C(O)OR9, -NR10C(0)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NR10R11( -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR10S(O)2R9, -S(0)m.R9, -NR^CIOlCtOJNR^Ru, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; q é 0, 1 ou 2; R12 é cicloalquilo C37, (2-, 3- ou 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- ou 2-imidazolilo), tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ou 3-tienilo), (4- ou 5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo ou fenilo; 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 3/10 R8 é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou R9; R8. é R8 ou flúor; Rg é alquilo ¢,.4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R10é 0R8 OU R11;· Rn é hidrogénio, ou alquilo C,_4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou quando R10 e R,, estão na forma NR10Rn, podem formar, em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de entre O, N ou S. R13 é oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ou tiadiazolilo, e cada um destes anéis heterocíclicos está ligado através de um átomo de carbono e cada um pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos alquilo C12; R14é hidrogénio ou R7. ou quando R8e R14 estão na forma NRBR14, podem, em conjunto com o azoto, formar um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, seleccionados de entre O, N ou S; R15 é (C0)R14, C(0)NR4R14, S(0)2R7 ou S(0)2NR4R14; desde que: (f) quando Z é 0, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é CH3 e R, é CH3, então R3é diferente de CN; (g) quando Z é N-0-CH2CH = CH2, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é CH3e R, é CH3 então R3é diferente de CN; (h) quando R12 é N-pirazolilo, N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo, N-piperidinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1 ; (i) quando Z é Ο, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é -CH2CH3 e R, é -CH2CH3, então R3 é diferente de CN; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 86 960 ΕΡ Ο 636 025/ΡΤ 4/10
  2. 2. Composto de Fórmula (la)
    X z (Ia) em que: R, é CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo C5.6, cicloalquilo C4.6, policicloalquilo C711, (3- ou 4-ciclopentenilo), fenilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo ou alquilo C,.2, opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos
    X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é 0 ou S(0)m; m' é 0, 1 ou 2; R2 é -CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituído com 1 ou mais halogéneos; R3 é CN ou CsCR8. Z é 0, NR7, NOR14, N0R15, NNR4R14, NNR4R15, NCN ou =Z é 2-(1,3-ditiano), dimetiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano) ou dimetilcetal; R7 é -(CR4R5)qR12 ou alquilo C,.6, em que o grupo R12 ou alquilo C,.6 são opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com alquilo C12, opcionalmente substituídos com um a três átomos de flúor, -F, -Br, -Cl, -N02, -Sí(R4)3, -NR10R11( -C(0)R8, -C02Rs, -ORs, -CN, -C(O)NR10R11(
    pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; q é 0, 1 ou 2; R12 é cicloalquilo C3.7, (2-, 3- ou 4-piridilo), (1- ou 2-imidazolilo), piperazinilo, morfolinilo, (2- ou 3-tienilo), (4- ou 5-tiazolilo), ou fenilo; R8 é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou R9; 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ R9 é alquilo C14 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; Rio« ORg ou R-jií Rn é hidrogénio ou alquilo 0,.4 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou quando R10 e Rn estão na forma NR10R11( podem formar, em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de entre 0, N ou S. R13 é oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ou tiadiazolilo, e cada um destes anéis heterocíclicos está ligado através de um átomo de carbono e cada um pode ser não substituído, ou substituído com um ou dois grupos alquilo C,^; R14é hidrogénio ou R7. ou quando R8e R14 estão na forma NR8R14, podem, em conjunto com o azoto, formar um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente um ou maís heteroátomos adicionais, seleccionados de entre O, N ou S; R15 é (C0)R14, C(0)NR4R14, S(0)2R7 ou S(0)2NR4R14; desde que: a) quando Z é 0, X é YR2, Y é oxigénio, R2 é CH3 e R, é CH3, então R3 é diferente de CN;
    b) quando R12 é N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1 ; c) quando Z é Ο, X é YR2, Y é oxigénio, X2 é oxigénio, X3 é hidrogénio, s é 0, R2 é -CH2CH3 e R, é -CH2CH3 então R3 é diferente de CN; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é -CH2-ciclopropilo, -CH2-cicloalquilo-C5.6, -cicloalquilo-C4.6, tetra-hidrofuran-3-ilo, (3- ou 4-ciclopentenilo), benzilo ou -alquilo-C12 opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de flúor e -(CH2)2.4OH; R2 é metilo ou alquilo substituído com flúor, R3é CN ou C=CR8; e X é YR2. 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 6/10
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 3, em que Rt é -CH2-ciclopropilo, ciclopentilo, metilo ou CF2H; R3 é CN ou C=CH; X é YR2; Y ó oxigénio; X2 é oxigénio; X3 é hidrogénio; e R2ó CF2H ou metilo. 5. composto de acordo com a reivindicação 2, que é 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1-ona; 4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1-ona; dimetilcetal de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexan-1-ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(flurometil)ciclo-hexan-1-ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(fluorometil)ciclo-hexan-1 - ona; 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-aminocarbonil-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 - ona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1-ona; dimetilcetal de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-formilciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxi)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-(oxamidometil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona; dimetilcetal de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-(oxamidometil)ciclo-hexan-1 - ona; 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil]ciclo-hexan-1 -ona; oxima de 4-ciano-4-[3-ciclopentiloxi-4-(4-fluorobenziloxi)fenil]ciclo-hexan-1 -ona; 4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-4-etinilciclo-hexan-1 -ona; ou 8b 960 EP 0 636 025/PT 7/10 oxima de 4-ciano-4-(3-ciclopropmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2 que é 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona.
  6. 7. Composto de Fórmula (II)
    em que: R, é CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo C5.6, cicloalquilo C4.6, policicloalquilo C7.11( (3- ou 4-ciclopentenilo), fenilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo ou alquilo C12, opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos
    R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo 01-2; X é YR2, halogéneo, nitro, NR4R5 ou formilamina; Y é O ou S(0)m; m' é 0, 1 ou 2; X2 é 0 ou NRS; X3 é hidrogénio ou X; R2 é independentemente seleccionado de entre -CH3 ou -CH2CH3, opcionalmente substituídos com 1 ou mais halogéneos; s é 0 a 4; R3 é CN ou C=CR0.; Z" é C(Y')R14, C(0)0R14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(0)NR8NR8C(0)R8, C(O)NR8NRl0R14, C(NOR14)R8, C{NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- ou 5-imidazolilo), (3-, 4- ou 5-pirazolilo), (4- ou 5-triazolilo[1,2,3]), (3- ou 5-triazolilo[1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolilo), (3-, 4- ou 5-isoxazolilo), (3- ou 80 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 8/10
    5-oxadiazolilo[1,2,41), (2-oxadiazolilo[1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), (2-,4-ou 5-tiazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolidinilo), (2-, 4- ou 5-tiazolidínilo) ou (2-, 4- ou 5-imidazolidinilo); em que todos os sistemas de anel heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R14; Y' é O ou S; R7 é -(CR4R5)qR12 ou alquilo C, 6, em que R12 ou o grupo alquilo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquilo C12, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
    -NR10C(O)C(O)NR10Rl1( -NR10C(O)C(O)R10, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; q é 0, 1 ou 2; R12 é cicloalquilo C3.7, (2-, 3- ou 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- ou 2-imidazolilo), tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ou 3-tienilo), (4- ou 5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo ou fenilo; R8 é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou R9; R8. é R8 ou flúor; R9 é alquilo C14 opcionalmente substituído com um ou dois átomos de R10é OR8 ou Rn; R„ é hidrogénio ou alquilo C14 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou quando R10 e Rn estão na forma NR10R1V podem formar, em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N ou S. R13 é oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ou tiadiazolilo, e cada um destes anéis heterocíclicos está ligado através de um átomo de carbono e cada um pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos alquilo Cuz; R14é hidrogénio ou R7;ou quando R8e R14 estão na forma NR8R14, podem, em conjunto com o azoto, formar um anel de 5 a 7 membros, contendo 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 9/10 opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, seleccionados de entre O, N ou S; R15 c (CO)R14, C(0)NR4R14, S(0)2R7 ou S(0)2NR4R14; desde que: (a) quando R12 é N-pirazolilo, N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N-piperazinilo, N-piperidinilo ou N-morfolinilo, então q não é 1; ou (b) quando Z" é C(0)0R14, em que R14 é alquilo inferior e R3é CN, então R,X2 não é alcoxi C,-C3 e X não é halogéneo, metoxi, etoxi, metiltio ou etiltio; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 8. composto de acordo com a reivindicação 7, que é: 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-2-carbometoxi-4-cianociclo-hexan-1-ona; 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona); 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan- 1- ona); 2- aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropílmetoxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-ona); 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoxicarbonil)]ciclo-hexan-l-ona; 2-carboxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1- ona); 4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2,4-dicianociclo-hexan-1-ona; ou 2-aminocarbonil-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan- 1-ona).
  7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, que é 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona.
  8. 10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz, farmaceuticamente aceitável, de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um composto de Fórmula (la) de acordo com a reivindicação 86 960 ΕΡ 0 636 025/ΡΤ 10/10 2, ou um composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 7 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 11. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou composto de Fórmula (la) de acordo com a reivindicação 2, ou composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 7, para utilização na inibição da produção de TNF.
  10. 12. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou composto de Fórmula (la) de acordo com a reivindicação 2, ou composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 7, para utilização no tratamento de uma doença alérgica ou inflamatória. Lisboa, c-X iil Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -
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