TWI480054B - ４－烷基間苯二酚衍生物及含有該衍生物之皮膚外用劑 - Google Patents

４－烷基間苯二酚衍生物及含有該衍生物之皮膚外用劑 Download PDF

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Description

4-烷基間苯二酚衍生物及含有該衍生物之皮膚外用劑 [相關申請案]
本案係主張於2010年7月16日申請之日本國專利申請2010-161274號的優先權，而於此援用。
本發明係關於一種間苯二酚衍生物，特別是美白效果高，安全性及安定性亦優異之4-烷基間苯二酚衍生物。
皮膚的暗斑、雀斑等色素沉澱，係由於激素(Hormone)的異常或紫外線的刺激，使表皮色素細胞內黑色素的產生亢進，黑色素於表皮發生過度地沉著所致。
以防止、改善如此之黑色素的異常沉著為目的，而將美白劑調配於皮膚外用劑。以美白劑而言，係以具有黑色素生成抑制作用的化合物作為有效成分者居多。
關於具有美白效果的化合物迄今已有諸多研究，例如專利文獻1至5，記載著4-烷基間苯二酚具有美白效果。
然而，於其效果或安全性、安定性方面係未令人滿足者。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平2-49715號公報
[專利文獻2]日本特表2002-540095號公報
[專利文獻3]日本特開平11-152203
[專利文獻4]日本特開2006-124357號公報
[專利文獻5]日本特開2006-124358號公報
本發明係有鑑於上述先前技術而研創者，其目的係提供一種具有高美白效果，且安全性或安定性亦優異之化合物。
經本發明者等精心研究，結果發現特定之4-烷基間苯二酚衍生物係具有優異之黑色素生成抑制作用，且安全性及安定性亦高，遂而完成本發明。
亦即，本發明之4-烷基間苯二酚衍生物係下述通式(1)所示之4-烷基間苯二酚衍生物或其鹽。
(式中，R1 係分枝或環狀之碳數3至7的烷基，或直鏈之碳數2至5的烷基。
R2 及R3 係分別獨立地為氫原子或-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基，惟R2 及R3 之一者或兩者係-P(O)(OR4) (OR5 )所示之基。
R4 及R5 係分別獨立地為氫原子、或者直鏈或分枝之碳數2至5的烷基)。
此外，本發明提供一種4-烷基間苯二酚衍生物及其鹽，前述衍生物中之R2 及R3 兩者係-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基。
此外，本發明提供一種4-烷基間苯二酚衍生物或其鹽，前述任一衍生物中之R4 及R5 兩者係氫原子。
此外，本發明之皮膚外用劑，其特徵係：含有1種以上選自前述任一項所述之4-烷基間苯二酚衍生物及其藥理上所容許的鹽者。
此外，本發明之美白劑，其特徵係：將含有1種以上選自前述任一項所述之4-烷基間苯二酚衍生物及其藥理上所容許的鹽作為有效成分者。
本發明之4-烷基間苯二酚衍生物因為具有優異之黑色素生成抑制作用，亦無細胞毒性，故可藉由調配該4-烷基間苯二酚衍生物而得到具有高美白效果與安全性的皮膚外用劑。此外，本發明之4-烷基間苯二酚衍生物不因光而變色，於安定性亦優異。
本發明之4-烷基間苯二酚衍生物係如下述通式(1)所示。
於式(1)，R1 係分枝或環狀之碳數3至7的烷基、或直鏈之碳數2至5的烷基。
以碳數3至7的分枝烷基而言，可列舉例如：異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-異丙基-2-甲基丙基等，惟不限定於此等。分枝烷基的分枝位置或分枝數亦為任意，無特別限制。
以碳數3至7的環狀烷基而言，係至少包含1個飽和烴環、總碳數為3至7的飽和烴基即可，可列舉例如：環戊基、環己基、4-甲基環戊基、1,4-二甲基環戊基、2-環戊基乙基、4-甲基環己基、環己基甲基等。
以碳數2至5的直鏈烷基而言，可列舉如：乙基、丙基、丁基、戊基。
R2 及R3 係分別獨立地為氫原子或-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基，惟R2 及R3 之一者或兩者係-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基。
R4 及R5 係分別獨立的氫原子、或者直鏈或分枝之碳數2至5的烷基。
如此，本發明之4-烷基間苯二酚衍生物係4-烷基間苯二酚之至少一個酚性羥基的氫原子經基-P(O)(OR4 )(OR5 )所取代之磷酸酯體。
以本發明之4-烷基間苯二酚衍生物合適的一例而言，可列舉如R2 及R3 之兩者為-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基者。
此外，以其它的合適例而言，可列舉如R4 及R5 兩者為氫原子者。
本發明之4-烷基間苯二酚衍生物，係可以公知的方法進行合成，代表性之方法係可藉由對4-烷基間苯二酚進行磷酸酯化反應而合成。例如：使4-烷基間苯二酚於THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)等之溶媒中與氫化鈉反應後，藉由使與磷酸烷基鹵化物反應，可得到R2 及R3 之至少一者為基-P(O)(OR4 )(OR5 )[R4 及R5 係如前述定義，至少一者為烷基]的4-烷基間苯二酚衍生物。(參照J. Org. Chem. Vol. 43,No. 25,p. 4797-4799(1978)等)。
並且，取代磷酸烷基鹵化物而使用磷酸二苄基鹵化物等，將4-烷基間苯二酚進行磷酸酯化後，藉由在Pd-C存在下進行接觸還原而去除苄基，可得到R2 及R3 之至少一者為基-P(O)(OR4 )(OR5 )[R4 及R5 為氫原子]的4-烷基間苯二酚衍生物。
其它亦可採用使用磷醯氯(Phosphoryl chloride)的方法[Biochimica et Biophysica Acta；vol. 13；(1954)；p. 260,267，WO2008/103415]、使用五氧化二磷的方法[Bulletin of the Chemical Society of Japan；vol. 80；nb. 7；(2007)；p. 1429-1434]等，以得到本發明之4-烷基間苯二酚衍生物。
4-烷基間苯二酚係可藉由前述專利文獻1至5或其它文獻所記載的方法進行合成。
磷酸烷基鹵化物或磷酸苄基鹵化物係可使用市售品之外，亦可使用其它藉由公知的方法所合成者。例如可於甲苯、氯苯(Chlorobenzene)或二氯苯等非極性溶媒中，在三甲基胺、三乙基胺或N,N-二甲基苯胺等鹼基存在下，使對應之醇與氯化磷醯(Phosphoryl chloride)於0至20℃下反應而合成。
此外，當R4 及/或R5 為氫原子時，係可因應所需，以慣常方法作成鹽。可列舉例如：鈉、鉀、鈣、鎂等鹼金屬或鹼土金屬的鹽等，較佳之鹽可列舉如：鈉鹽、鉀鹽。
本發明之4-烷基間苯二酚衍生物係具有優異之黑色素生成抑制效果，其效果係較對應之4-烷基間苯二酚(R2 =R3 =H)高。此外，無細胞毒性、於安全性亦優異，故亦可高量調配於皮膚外用劑中。而且，本發明之4-烷基間苯二酚衍生物之光安定性亦非常優異。
因此，本發明之4-烷基間苯二酚衍生物可使用作為美白劑，特別可適合調配於以改善或預防暗斑、雀斑、暗沉(somberneSs)等為目的之皮膚外用劑。
當本發明之4-烷基間苯二酚衍生物調配於皮膚外用劑時，皮膚外用劑中的調配量係無特別限制，惟通常係0.01質量%，以0.1質量%以上為佳。調配量若過少則無法充分發揮效果。上限雖無特別限制，惟通常係10質量%以下，以5質量%以下為佳，以1質量%以下為更佳。即使調配過多，亦無法得到相應於總量之顯著效果的提升。
本發明之皮膚外用劑，除了調配4-烷基間苯二酚衍生物以外，可藉由慣常方法進行製造。
此外，本發明之皮膚外用劑，除了4-烷基間苯二酚衍生物以外，於不損及本發明的效果之範圍內，係可因應所需而適當調配可用於一般化妝品或醫藥品等之皮膚外用劑的其它成分，例如：油分、濕潤劑、抗紫外線劑、抗氧化劑、金屬離子螫合劑(Sequestering agent)、界面活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、醇、增黏劑、粉末、色素、藥材、其它藥效成分等。
而且，亦可適當調配維生素C、抗壞血酸磷酸鎂(Ascorbic acid phosphate magnesium)、抗壞血酸葡萄糖苷(Ascorbic acid glucoside)、熊果苷(Arbutin)、麴酸、4-正丁基間苯二酚、土耳其鞣酸、傳明酸(Tranexamic acid)、亞麻油酸等之其它美白劑。
本發明之皮膚外用劑係可廣泛適用於化妝料、醫藥品、準藥品(Quasi-drug)領域。其劑型係可適用於皮膚者即無特別限定，係可使用例如：溶液狀、乳化狀、固形狀、半固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、油-水-粉末三層分離狀、軟膏狀、膠(Gel)狀、氣溶膠(Aerosol)狀、霜(Mousse)狀、棒(Stick)狀等任意之劑型。且，其使用型態亦為任意，可列舉例如：化妝水、乳液、乳霜(Cream)、面膜(Pack)、精華液(Essence)、凝膠(Gel)等之面部(Facial)化妝料或粉底(Foundation)、底妝(Makeup base)、遮瑕膏(Concealer)等彩妝化妝料等。
以下列舉具體例以進一步對本發明進行說明，惟不限於此等實施例者。
(實施例) 試驗例1：黑色素生成抑制及細胞毒性試驗
以下述方法調查黑色素生成抑制效果以及細胞毒性。
(1)細胞接種-試驗物質之添加
將小鼠B16黑色素細胞以100,000細胞/孔進行接種於6孔盤(6-Well plate)。於翌日，添加試驗物質溶液(溶媒：二甲亞碸)以供予細胞增殖試驗及黑色素生成抑制試驗。
(2)細胞增殖試驗
自添加試驗物質溶液起3天後吸除培養基，然後，添加含10%之Alamar blue溶液的EMEM培養基1mL，以37℃使反應。於30分鐘後將100μl移至96孔盤，以激發波長544nm、測定波長590nm進行螢光測定。將該測定值作為細胞數的相對值，算出相對於未添加試驗物質群體(僅添加溶媒)之試驗物質添加群體的細胞數比率(%細胞數)。%細胞數越高亦即細胞毒性越低。
(3)黑色素生成抑制試驗
自添加試驗物質溶液起3天後吸除培養基，使用緩衝液(磷酸緩衝液50mM，pH6.8)進行洗淨後，添加1M NaOH將細胞溶解，測定475nm的吸光度。將此測定值作為黑色素量的相對值，算出相對於未添加試驗物質群體(僅添加溶媒)之試驗物質添加群體的黑色素量比率(%)。黑色素量比率越低亦即黑色素生成抑制效果越高。
表1係呈示本發明化合物之1,3-雙膦醯氧基-4-乙基苯(化合物1)、1,3-雙膦醯氧基-4-異丙基苯(化合物2)及1,3-雙膦醯氧基-4-環己基苯(化合物3)的結果。
從黑色素量比率可明瞭，本發明化合物係具有優異的黑色素生成抑制效果，且即便為高濃度亦無細胞毒性。
於表2係表示4-乙基間苯二酚(比較化合物1)、4-異丙基間苯二酚(比較化合物2)及4-環己基間苯二酚(比較化合物3)的結果。
比較表1與表2時，可明瞭本發明化合物係可以更低於比較化合物的濃度而顯示幾乎同等程度的黑色素生成抑制效果。亦即，可謂本發明化合物較比較化合物具有更高的黑色素生成抑制效果。
試驗例2：光安定性試驗
將被驗化合物溶液放入透明的密閉玻璃容器內，進行日光曝曬(50MJ(MJ；百萬焦爾))或氙(Xe)照射(96小時)，以肉眼觀察外觀。控制組係將容器以鋁箔包覆使完全遮光後進行日光曝曬。
下述表3係表示本發明化合物之1,3-雙(二乙基膦醯氧基)-4-乙基苯(化合物4)與作為比較例的4-乙基間苯二酚(比較化合物1)之結果。被驗化合物溶液的濃度皆為0.1質量%[溶媒：乙醇/水(20/80),v/v]。
如表3，相對於比較化合物經確認為由於光照而著色，本發明化合物係經確認為外觀上完全未變化。
此般之本發明的4-烷基間苯二酚衍生物係光安定性非常優異者。
本發明之4-烷基間苯二酚衍生物的代表性製造例係如下述所示。使用對應的原料，依據此等製造例進行反應，藉此可得到所期望之4-烷基間苯二酚衍生物。
製造例1：1,3-雙膦醯氧基-4-乙基苯(化合物1)
添加氫化鈉(60%，分散於液體石蠟(Liquid paraffin))(269mg)於4-乙基間苯二酚(423mg)之四氫呋喃溶液(10ml)，以0℃攪拌30分鐘後，滴入氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)(20ml)。於室溫攪拌3小時後，添加水(10ml)，以乙酸乙酯(30ml)萃取後，以飽和食鹽水(10ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。將殘渣(2.16g)藉由矽膠管柱層析(矽膠60g，氯仿至氯仿：甲醇=50:1)，得到黃色液體之1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-乙基苯(1.65g，產率84%)。
1 H-NMR(CDCl3 )
δ:1.13(3H,t,J=0.0Hz),2.57(2H,q,J=0.0Hz),5.09(8H,m),6.96(1H,d,J=0.0Hz),7.08(1H,d,J=0.0Hz),7.18(1H,s),7.32(20H,m).
添加5%鈀-碳(50%含水物)(97.3mg)於1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-乙基苯(1.09g)之乙醇溶液(10ml)，在氫氣環境下，以室溫攪拌7小時。濾除觸媒後，將濾液濃縮，得到淡黃色的標題化合物(463mg，產率93%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )
δ:1.12(3H,t,J=0.0Hz),2.57(2H,q,J=0.0Hz),5.5-6.7(4H,brs),6.90(1H,d,J=0.0Hz),7.09(1H,s),7.16(1H,d,J=0.0Hz).
製造例2：1,3-雙膦醯氧基-4-異丙基苯(化合物2)
添加氫化鈉(60%，分散於液體石蠟)(269mg)於4-異丙基間苯二酚(466mg)之四氫呋喃溶液(10ml)，以0℃攪拌30分鐘後，滴入氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)(20ml)。於室溫攪拌3小時後，添加水(30ml)，以乙酸乙酯(30ml)萃取後，以飽和食鹽水(20ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。將殘渣(2.23g)藉由矽膠管柱層析(矽膠76g，氯仿至氯仿：甲醇=70:1)，得到黃色液體之1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-異丙基苯(1.71g，產率83%)。
1 H-NMR(CDCl3 )
δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),3.19(1H,septet,J=6.8Hz),5.04-5.13(8H,m),6.99(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,s),7.30(20H,m).
添加5%鈀-碳(50%含水物)(109mg)於1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-異丙基苯(1.01g)之乙醇溶液(10ml)，在氫氣環境下，以室溫攪拌14小時。濾除觸媒後，將濾液濃縮，得到黃色糊狀的標題化合物(464mg，產率100%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )
δ:1.14(6H,d,J=6.8Hz),3.25(1H,septet,J=6.8Hz),4.5-6.2(4H,brs),6.93(1H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,s),7.21(1H,d,J=8.2Hz).
製造例3：1,3-雙膦醯氧基-4-環己基苯(化合物3)
添加氫化鈉(60%，分散於液體石蠟)(404mg)於4-環己基間苯二酚(926mg)之四氫呋喃溶液(10ml)，以0℃攪拌30分鐘後，滴入氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)(30ml)。於室溫攪拌3小時後，添加水(30ml)，以乙酸乙酯(30ml)萃取後，以飽和食鹽水(20ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。將殘渣(4.12g)藉由矽膠管柱層析(矽膠90g，氯仿至氯仿：甲醇=100:1)，得到黃色液體之1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-環己基苯(2.19g，產率64%)。
1 H-NMR(CDCl3 )
δ:1.12-1.38(5H,m),1.66-1.82(5H,m),2.84(1H,m),5.09(8H,m),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,s),7.30(20H,m).
添加5%鈀-碳(50%含水物)(256mg)於1,3-雙(二苄基膦醯氧基)-4-環己基苯(1.75g)之乙醇溶液(10ml)，在氫氣環境下，以室溫攪拌14小時。濾除觸媒後，將濾液濃縮，得到淡黃色泡沫狀的標題化合物(805mg，產率93%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )
δ:1.13-1.41(5H,m),1.60-1.85(5H,m),2.88(1H,m),6.7-8.2(4H,brs),6.92(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,s),7.18(1H,d,J=8.2Hz).
製造例4：1,3-雙(二乙基膦醯氧基)-4-乙基苯(化合物4)
添加氫化鈉(60%，分散於液體石蠟)(440mg)於4-乙基間苯二酚(691mg)之四氫呋喃溶液(10ml)，以0℃攪拌30分鐘後，滴入氯磷酸二乙酯(1.73ml)。於室溫攪拌3小時後，添加水(10ml)，以乙酸乙酯(30ml)萃取後，以飽和食鹽水(10ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。將殘渣(2.43g)藉由矽膠管柱層析(矽膠40g，氯仿至氯仿：甲醇=10:1)，得到淡黃色油狀之標題化合物(2.05g，產率100%)。
1 H-NMR(CDCl3 )
δ:1.20(3H,t,J=0.0Hz),1.36(12H,m),2.67(2H,q,J=0.0Hz),4.22(8H,m),7.02(1H,d,J=0.0Hz),7.16(1H,d,J=0.0Hz),7.22(1H,s).
以下，係表示經調配本發明之4-烷基間苯二酚衍生物之皮膚外用劑的處方例。此等皆為藉由調配本發明之4-烷基間苯二酚衍生物而發揮美白效果者。

Claims (5)

  1. 一種通式(1)所示之4-烷基間苯二酚衍生物或其鹽， (式中，R1 係分枝或環狀之碳數3至7的烷基，或直鏈之碳數2至5的烷基；R2 及R3 係分別獨立地為氫原子或-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基，惟R2 及R3 之一者或兩者係-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基；R4 及R5 係分別獨立地為氫原子、或者直鏈或分枝之碳數2至5的烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之4-烷基間苯二酚衍生物或其鹽，其中，R2 及R3 兩者係-P(O)(OR4 )(OR5 )所示之基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之4-烷基間苯二酚衍生物或其鹽，其中，R4 及R5 兩者為氫原子。
  4. 一種皮膚外用劑，其係含有選自申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之4-烷基間苯二酚衍生物及其藥理上所容許的鹽之一種以上。
  5. 一種美白劑，其係以選自申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之4-烷基間苯二酚衍生物及其藥理上所容許的鹽之一種以上作為有效成分。
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