JP2012020980A

JP2012020980A - ４−アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2012020980A
Application number: JP2010161274A
Authority: JP
Inventors: Hirotada Fukunishi; 宏忠福西; Rikako Suzuki; 理香子鈴木; Kiyoshi Sato; 潔佐藤; Masaru Suetsugu; 勝末継
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2012-02-02
Anticipated expiration: 2030-07-16
Also published as: KR101744369B1; WO2012008231A1; TWI480054B; CN103124735A; HK1181773A1; US8486919B2; US20130109878A1; KR20130095721A; JP4825921B1; CN103124735B; TW201204403A

Abstract

【課題】高い美白効果を有し、安全性や安定性にも優れる化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で示される４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

（式中、Ｒ_１は分岐又は環状の炭素数３〜７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２〜５のアルキル基；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基で、Ｒ_２及びＲ_３の一方あるいは両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基；Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２〜５のアルキル基。）
【選択図】なし

Description

本発明はレゾルシノール誘導体、特に、美白効果が高く、安全性、安定性にも優れる４−アルキルレゾルシノール誘導体に関する。

皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。美白剤としては、メラニン生成抑制作用を有する化合物を有効成分とするものが多い。
美白効果を有する化合物に関してはこれまで多くの研究がなされており、例えば、特許文献１〜５には、４−アルキルレゾルシノールが美白効果を有することが記載されている。
しかしながら、その効果や安全性、安定性において未だ満足できるものではなかった。

特開平２−４９７１５号公報特表２００２−５４００９５号公報特開平１１−１５２２０３特開２００６−１２４３５７号公報特開２００６−１２４３５８号公報

本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、高い美白効果を有し、安全性や安定性にも優れる化合物を提供することを目的とする。

本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の４−アルキルレゾルシノール誘導体が優れたメラニン生成抑制作用を有し、安全性、安定性も高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる４−アルキルレゾルシノール誘導体は、下記一般式（１）で示される４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩である。

（式中、Ｒ_１は分岐又は環状の炭素数３〜７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２〜５のアルキル基である。
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であるが、Ｒ_２及びＲ_３の一方あるいは両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基である。
Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２〜５のアルキル基である。）

また、本発明は、前記誘導体において、Ｒ_２及びＲ_３の両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であることを特徴とする４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載の誘導体において、Ｒ_４及びＲ_５の両方が水素原子であることを特徴とする４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を提供する。

また、本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を含有することを特徴とする。
また、本発明にかかる美白剤は、前記何れかに記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とすることを特徴とする。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、細胞毒性もないので、これを配合することにより、高い美白効果と安全性を有する皮膚外用剤を得ることができる。また、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は光によって変色することがなく、安定性にも優れている。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、下記一般式（１）で示される。

式（１）において、Ｒ_１は分岐又は環状の炭素数３〜７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２〜５のアルキル基である。
炭素数３〜７の分岐アルキル基としては、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。分岐アルキル基の分岐位置や分岐数も任意であり、特に制限されない。

炭素数３〜７の環状アルキル基としては、少なくとも一つの飽和炭化水素環を含み、総炭素数が３〜７の飽和炭化水素基であればよく、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロペンチル、１，４−ジメチルシクロペンチル、２−シクロペンチルエチル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
炭素数２〜５の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルが挙げられる。

Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であるが、Ｒ_２及びＲ_３の一方あるいは両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基である。
Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子、あるいは直鎖又は分岐の炭素数２〜５のアルキル基である。

このように、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、４−アルキルレゾルシノールの少なくとも一つのフェノール性水酸基の水素原子が基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で置換されたリン酸エステル体である。
本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の好適な例の一つとして、Ｒ_２及びＲ_３の両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であるものが挙げられる。
また、別の好適な例の一つとして、Ｒ_４及びＲ_５の両方が水素原子であるものが挙げられる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、公知の方法を用いて合成することができ、代表的には４−アルキルレゾルシノールに対してリン酸エステル化反応を行うことにより合成することができる。例えば、４−アルキルレゾルシノールをＴHＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムと反応させた後、リン酸アルキルハロゲン化物と反応させることにより、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一方が基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）［Ｒ_４、Ｒ_５は前記定義の通りであるが、少なくとも一方はアルキル基］である４−アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる（J. Org. Chem. Vol.43, No.25, p.4797-4799(1978)等参照）。
また、リン酸アルキルハロゲン化物の代わりにリン酸ジベンジルハロゲン化物などを用いて４−アルキルレゾルシノールをリン酸エステル化した後、Ｐｄ−Ｃ存在下で接触還元してベンジル基を除去することにより、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一方が基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）［Ｒ_４及びＲ_５は水素原子］である４−アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。

その他にも、塩化ホスホリルを用いる方法[Biochimica et Biophysica Acta; vol. 13; (1954); p. 260,267、WO2008/103415]、五酸化二リンを用いる方法[Bulletin of the Chemical
Society of Japan; vol. 80; nb. 7;(2007); p. 1429 − 1434]などを用いて、本発明にかかる４−アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。
４−アルキルレゾルシノールは、前記特許文献１〜５やその他文献に記載される方法により合成することができる。

リン酸アルキルハロゲン化物やリン酸ベンジルハロゲン化物は市販品を用いることができる他、公知の方法により合成したものを用いてもよい。例えば、トルエン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンなどの非極性溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ，−ジメチルアニリンなどの塩基存在下、対応するアルコールとオキシ塩化リンとを０〜２０℃で反応させることにより合成することができる。

また、Ｒ_４及び／又はＲ_５が水素原子である場合などには、必要に応じて、常法により塩とすることができる。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩などが挙げられ、好ましい塩としてはナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、優れたメラニン生成抑制効果を有し、その効果は対応する４−アルキルレゾルシノール（Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ）よりも高い。また、細胞毒性がなく、安全性にも優れるので、皮膚外用剤中に高配合することも可能である。さらに、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は光安定性においても非常に優れている。
従って、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は美白剤として有用であり、皮膚外用剤、特にしみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体を皮膚外用剤に配合する場合、皮膚外用剤中における配合量は特に制限されないが、通常０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に制限されないが、通常１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましく１質量％以下である。過剰に配合しても総量に見合った顕著な効果の向上が得られないことがある。

本発明にかかる皮膚外用剤は、４−アルキルレゾルシノール誘導体を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、４−アルキルレゾルシノール誘導体に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。

試験例１メラニン生成抑制及び細胞毒性試験
メラニン生成抑制効果ならびに細胞毒性を次の方法で調べた。
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加し、細胞増殖試験及びメラニン生成抑制試験に供した。

（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する

（３）メラニン生成抑制試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去し、バッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）を用いて洗浄した後、１ＭＮａＯＨを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。

表１に、本発明化合物である１，３−ビスホスホノオキシ−４−エチルベンゼン（化合物１）、１，３−ビスホスホノオキシ−４−イソプロピルベンゼン（化合物２）及び１，３−ビスホスホノオキシ−４−シクロヘキシルベンゼン（化合物３）の結果を示す。
メラニン量比率からわかるように、本発明化合物は優れたメラニン生成抑制効果を有し、かつ高濃度でも細胞毒性がない。

表２は、４−エチルレゾルシノール（比較化合物１）、４−イソプロピルレゾルシノール（比較化合物２）及び４−シクロヘキシルレゾルシノール（比較化合物３）の結果を示している。
表１と表２とを比較すると、本発明化合物は比較化合物よりも低濃度でほぼ同程度のメラニン生成抑制効果を示すことがわかる。すなわち、本発明化合物は比較化合物よりも高いメラニン生成抑制効果を有すると言える。

試験例２光安定性試験
被験化合物溶液を透明な密閉ガラス容器内に入れ、日光暴露（５０ＭＪ）又はキセノン（Ｘｅ）照射（９６時間）を行い、外観を肉眼観察した。コントロールとして、容器をアルミホイルで覆って完全に遮光したものを日光暴露した。

下記表３に、本発明化合物である１，３−ビス（ジエチルホスホノオキシ）−４−エチルベンゼン（化合物２）と、比較例である４−エチルレゾルシノール（比較化合物１）の結果を示す。被験化合物溶液の濃度は何れも０．１質量％［溶媒：エタノール／水（２０／８０，ｖ／ｖ）］であった。
表３のように、比較化合物では光照射で着色が認められたのに対し、本発明化合物では外観に全く変化が認められなかった。
このように、本発明にかかる４−アルキルレゾルシノール誘導体は、光安定性に非常に優れるものである。

本発明にかかる４−アルキルレゾルシノール誘導体の代表的な製造例を下記に示す。対応する原料を用いて、これら製造例に準じた反応を行うことにより所望の４−アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。

製造例１１，３−ビスホスホノオキシ−４−エチルベンゼン（化合物１）

４−エチルレゾルシノール（４２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（２６９ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（２０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．１６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、黄色液体の１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−エチルベンゼン（１．６５ｇ，収率８４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.13 (3H,
t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.09 (8H, m), 6.96 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.08
(1H, d, J=0.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (20H, m).

１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−エチルベンゼン（１．０９ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム−炭素（５０％含水品）（９７．３ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、淡黄色固体の標題化合物（４６３ｍｇ，収率９３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.12 (3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q,
J=0.0 Hz), 5.5 −6.7 (4H, brs), 6.90 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.16
(1H, d, J=0.0 Hz).

製造例２１，３−ビスホスホノオキシ−４−イソプロピルベンゼン（化合物２）

４−イソプロピルレゾルシノール（４６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（２６９ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（２０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．２３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７６ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝７０：１）に付し、黄色液体の１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−イソプロピルベンゼン（１．７１ｇ，収率８３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.19 (1H, septet,
J=6.8 Hz), 5.04 −5.13 (8H, m), 6.99 (1H,
d, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (20H, m).

１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−イソプロピルベンゼン（１．０１ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム−炭素（５０％含水品）（１０９ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、黄色ペーストの標題化合物（４６４ｍｇ，収率１００％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.14 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.25 (1H, septet,
J=6.8 Hz), 4.5 −6.2 (4H, brs), 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.21
(1H, d, J=8.2 Hz).

製造例３１，３−ビスホスホノオキシ−４−シクロヘキシルベンゼン（化合物３）

４−シクロヘキシルレゾルシノール（９２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（４０４ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（３０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（４．１２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、黄色液体の１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン（２．１９ｇ，収率６４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.12 −1.38 (5H, m), 1.66 −1.82 (5H, m), 2.84 (1H, m), 5.09 (8H, m), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.30 (20H, m).

１，３−ビス（ジベンジルホスホノオキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン（１．７５ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム−炭素（５０％含水品）（２５６ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、淡黄色フォームの標題化合物（８０５ｍｇ，収率９３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.13 −1.41 (5H, m), 1.60 −1.85 (5H, m), 2.88 (1H, m), 6.7 −8.2 (4H,
brs), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz).

製造例４１，３−ビス（ジエチルホスホノオキシ）−４−エチルベンゼン（化合物４）

４−エチルレゾルシノール（６９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（４４０ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジエチル（１．７３ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．４３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（２．０５ｇ，収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.20 (3H, t, J=0.0 Hz), 1.36 (12H, m), 2.67
(2H, q, J=0.0 Hz),4.22 (8H, m), 7.02 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=0.0 Hz),
7.22 (1H, s).

以下、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体を配合した皮膚外用剤の処方例を示す。これらは何れも本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の配合により美白効果を発揮するものである。

処方例１化粧水質量％
トリメチルグリシン１．０
化合物１０．５
グリセリン１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
アルギン酸ナトリウム０．１
エチルアルコール５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
フェノキシエタノール適量
香料適量
精製水残余

処方例２化粧水質量％
化合物２０．１
グリセリン２．０
１，３−ブチレングリコール４．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド１．０
ＰＥＧ／ＰＰＧ−１４／７ジメチルエーテル３．０
エリスリトール１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．５
ジイソステアリン酸ポリグリセリル０．３
トリエチルヘキサノイン０．３
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
フェノキシエタノール適量
精製水残余

処方例３化粧水質量％
トラネキサム酸１．０
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
リポ酸０．１
ハマメリス葉エキス０．１
ヒポタウリン０．１
クララエキス０．１
トウニンエキス０．１
ブナの芽エキス０．１
化合物３１．０
アスコルビン酸リン酸マグネシウム０．１
チオタウリン０．１
緑茶エキス０．１
西洋ハッカエキス０．１
イリス根エキス１．０
トリメチルグリシン１．０
グリセリン１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ヒドロキシエチルセルロース０．０５
エチルアルコール５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル０．２
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
フェノキシエタノール適量
香料適量
精製水残余

処方例５乳液質量％
グリチルリチン酸ジカリウム０．０５
酢酸トコフェロール０．５
化合物３５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．０５
ウイキョウエキス０．１
酵母エキス０．１
ジオウエキス０．１
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０．１
グリセリン６．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド３．０
ヒマワリ油１．０
スクワラン２．０
イソドデカン４．０
ジメチルポリシロキサン３．０
キサンタンガム０．１
カルボキシビニルポリマー０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体０．１
エチルアルコール５．０
水酸化カリウム適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
ベンガラ適量
黄酸化鉄適量
エチルパラベン適量
香料適量
精製水残余

処方例６日中用乳液質量％
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
化合物２０．０５
酢酸トコフェロール０．１
１，３−ブチレングリコール５．０
スクワラン０．５
イソドデカン１０．０
イソヘキサデカン２５．０
ジメチルポリシロキサン２．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体１．５
トリメチルシロキシケイ酸１．０
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン１．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル５．０
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル１．０
シリコーン被覆微粒子酸化チタン４．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト０．５
球状ポリエチレン末３．０
タルク５．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
フェノキシエタノール適量
香料適量
精製水残余

処方例７乳液質量％
Ｌ−アルギニン０．１
ローヤルゼリーエキス０．１
酵母エキス０．１
化合物１１０．０
グリチルレチン酸ステアリル０．０５
酢酸トコフェロール０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム０．１
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール７．０
ポリエチレングリコール１５００２．０
流動パラフィン７．０
ワセリン３．０
ベヘニルアルコール１．０
バチルアルコール２．０
ホホバ油１．０
ステアリン酸０．５
イソステアリン酸０．５
ベヘニン酸０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット３．０
２−エチルヘキサン酸セチル３．０
モノステアリン酸グリセリン１．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン１．０
カルボキシビニルポリマー０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
水酸化カリウム適量
メチルパラベン適量
香料適量
精製水残余

処方例８乳液質量％
アスコルビン酸グルコシド１．５
トラネキサム酸１．０
酢酸トコフェロール０．１
ヒアルロン酸ナトリウム０．０５
化合物２０．０３
パントテニルエチルエーテル０．１
グリチルレチン酸ステアリル０．１
グリセリン７．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール２０００００．５
ワセリン２．０
ホホバ油３．０
スクワラン２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
ベヘニルアルコール０．５
バチルアルコール０．２
ジメチルポリシロキサン２．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル３．０
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル０．１
キサンタンガム０．１
カルボキシビニルポリマー０．２
エタノール５．０
水酸化カリウム適量
ピロ亜硫酸ナトリウム適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
黄酸化鉄適量
パラオキシ安息香酸エステル適量
精製水残余

処方例９クリーム質量％
化合物３０．０５
４−メトキシサリチル酸カリウム３．０
プロピレングリコール５．０
グリセリン８．０
ステアリン酸２．０
ステアリルアルコール７．０
水添ラノリン２．０
スクワラン５．０
２−オクチルドデシルアルコール６．０
ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
水酸化カリウム適量
エチルパラベン適量
香料適量
イオン交換水残余

処方例１０クリーム質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸１．０
化合物１０．３
コエンザイムＱ１００．０３
トラネキサム酸２．０
酢酸トコフェロール０．１
ヒアルロン酸ナトリウム０．０５
パントテニルエチルエーテル０．１
グリチルレチン酸ステアリル０．１
グリセリン７．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール２０００００．５
ワセリン２．０
ベヘニルアルコール０．５
バチルアルコール０．２
スクワラン２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
ホホバ油３．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット１．０
ジメチルポリシロキサン２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル１．５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．０
カルボキシビニルポリマー０．２
キサンタンガム０．１
エタノール５．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
黄酸化鉄適量
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
水酸化カリウム適量
パラオキシ安息香酸エステル適量
精製水残余

処方例１１二層タイプ日中用乳液質量％
トラネキサム酸２．０
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
化合物４３．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．０２
グルタチオン１．０
チオタウリン０．０５
クララエキス１．０
ジプロピレングリコール５．０
ジメチルポリシロキサン５．０
イソヘキサデカン２５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体２．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト０．５
ブチルエチルプロパンジオール０．５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル７．５
トリメチルシロキシケイ酸５．０
球状ポリアクリル酸アルキル粉末５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛１５．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム適量
メチルパラベン適量
フェノキシエタノール適量
香料適量
精製水残余

処方例１２ジェル質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム０．１
オドリコソウエキス０．１
化合物２０．０１
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
アスコルビン酸グルコシド２．０
酢酸トコフェロール０．１
オウゴンエキス０．１
ユキノシタエキス０．１
グリセリン２．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
ポリエチレングリコール２００００３．０
寒天末１．５
キサンタンガム０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体０．０５
オクタン酸セチル３．０
ジメチルポリシロキサン５．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
黄酸化鉄適量
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
水酸化ナトリウム適量
フェノキシエタノール適量
香料適量
精製水残余

炭素数３〜７の環状アルキル基としては、少なくとも一つの飽和炭化水素環を含み、総炭素数が３〜７の飽和炭化水素基であればよく、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロペンチル、１，４−ジメチルシクロペンチル、２−シクロペンチルエチル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
炭素数２〜５の直鎖アルキル基としては、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。

Claims

一般式（１）で示される４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

（式中、Ｒ_１は分岐又は環状の炭素数３〜７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２〜５のアルキル基である。
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して水素原子又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であるが、Ｒ_２及びＲ_３の一方あるいは両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基である。
Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２〜５のアルキル基である。）
請求項１記載の誘導体において、Ｒ_２及びＲ_３の両方が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_４）（ＯＲ_５）で示される基であることを特徴とする４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
請求項１又は２記載の誘導体において、Ｒ_４及びＲ_５の両方が水素原子であることを特徴とする４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
請求項１〜３の何れかに記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
請求項１〜３の何れかに記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とすることを特徴とする美白剤。