JP6272463B2

JP6272463B2 - 新規な化合物、これを含有する化粧料及び皮膚外用剤

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Publication number: JP6272463B2
Application number: JP2016513544A
Authority: JP
Inventors: 祥浩三巻; 侑希子松尾; 光則福田; 千春近藤; 明美高山; 畑　友紀; 友紀畑; 和宏篠田
Original assignee: Kose Corp
Current assignee: Kose Corp
Priority date: 2014-04-16
Filing date: 2014-04-16
Publication date: 2018-01-31
Anticipated expiration: 2034-04-16
Also published as: WO2015159384A1; JPWO2015159384A1

Description

本発明は、新規な化合物、並びにこれを含有する化粧料、皮膚外用剤、美白剤及びメラノソーム凝集促進剤に関する。

従来より、乳液、クリーム、リニメント剤等の化粧料又は皮膚外用剤は、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効の化合物が配合されている。
例えば、日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生じるくすみ、シミ、そばかす、老人性色素斑又は肝斑等を予防、治療又は改善するために、美白剤が配合されている。美白用化粧料の市場要望が高いため、様々な美白メカニズムの解明の試みや、新規美白剤の研究開発が行われている。

皮膚中のメラニンはメラニン産生細胞であるメラノサイトで生成されるが、チロシンを出発物質とし、メラニン生成のキーエンザイムであるチロシナーゼを触媒として生成される。その反応は、メラノソームと呼ばれる小胞中で行われ、メラノソームはI型からIV型までのステップを経て成熟していく。このように成熟したメラニン顆粒を含むメラノソームは、メラノサイトの樹状突起から隣接のケラチノサイトに受け渡されることによって、ケラチノサイトへ移行、蓄積される。その後、メラニンを含む角質細胞が剥離していくことにより排泄されていく。
色素沈着異常は、上述のようになされるメラニン産生が過剰に起こり、ケラチノサイトへ多数のメラニンが移行している状態であり、その結果、シミやソバカス等のように色素沈着の顕在化が起こる。

チロシナーゼ活性阻害作用を有する薬剤として、アルブチン、甘草抽出物等が挙げられ、メラニンの還元作用を有する薬剤として、アスコルビン酸等が挙げられ、これらを美白剤として利用してきた。
また、例えば、特許文献１には、酵母抽出物を有効成分とすることを特徴とするメラノサイト樹状突起形成抑制剤が開示されている。
また、特許文献２には、ラン科カトレア属に属する植物抽出物がメラニン生成抑制作用を有し、このカトレア属植物抽出物を美白成分として含有する美白剤が開示されている。
また、特許文献３には、茶（Thea Sinensis L.）抽出物由来のα−ＭＳＨ阻害剤が開示されている。

特開２００３−２５２７４２号公報特開２００４−６７５４９号公報特開２００３−１８３１７５号公報

よって、本発明は、かかる実情に鑑み、新規化合物、これを含有する化粧料及び皮膚外用剤を提供するものである。

そこで、本発明者は、薬効を有する新規化合物に関して鋭意検討した結果、アラルキル基を有する１−インダニリデン誘導体にメラノソーム凝集促進作用及びメラノソーム輸送阻害作用を有すること、当該１−インダニリデン誘導体が新規な化合物であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記式（１）で表される化合物（式中、ｎ＝１〜８の整数である。）を提供するものである。また、前記式（１）で表される化合物を含有する化粧料、皮膚外用剤、美白剤及びメラノソーム凝集促進剤等を提供するものである。

本発明によれば、新規化合物、これを含有する化粧料及び皮膚外用剤を提供することができる。

３−フェネチル−１−インダニリデンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。左図（添加）は、３−フェネチル−１−インダニリデンを添加した正常ヒトメラノサイトの顕微鏡写真である。右図（無添加）は、３−フェネチル−１−インダニリデンを添加していない正常ヒトメラノサイトの顕微鏡写真である。

本開示の化合物は、アラルキル基を有する１−インダニリデン誘導体である。本開示の化合物は、当該アラルキル基が１−インダニリデンの３位に結合する化合物が好適であり、より好ましくは３−アラルキル−１−インダニリデンである。
前記アラルキル基は炭素数７〜１４であり、当該アラルキル基はアリール基により置換されたアルキル基であり、当該アルキル基が炭素数１〜８（好適には炭素数１〜６）の直鎖又は分岐鎖のものが好適であり、さらに炭素数１〜４（好適には炭素数１〜３）の直鎖のものが好適である。
本開示のアラルキル基は、アルキル基の水素原子の一つがアリール基で置換されているものである。当該アリール基は、フェニル基が好適である。
前記アラルキル基は、例えば、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（フェニルエチル基）、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。このうち、フェネチル基が好適である。

本開示の化合物は、下記式（１）で表される化合物である。このとき、ｎは１〜８の整数であり、より好ましくは１〜６の整数であり、さらに好ましくは１〜４の整数であり、さらに好ましくは１〜３の整数である。
より好ましくは、下記式（２）で表される化合物（3-phenethyl-1-indanylidene：３−フェネチル−１−インダニリデン）である。

上記式（２）で表される化合物（２）は、後述の〔製造例１：スキーム１〕にて製造することが可能である。そして、本開示の化合物は、一例として、後述する〔スキーム１〕に準じて製造することができる。より具体的には、後述の〔スキーム１〕の臭化フェニルエチルマグネシウムを、ハロゲン化アラルキルに代えて製造することで、本開示の化合物を得ることができる。
ハロゲン化アラルキルのうち、好ましくは、下記式（３）で表される化合物（ｎ＝１〜８の整数；Ｘはハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等））である。より好ましくはハロゲン化アラルキル（ｎ＝２の整数；Ｘはハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等））を選択することで、上記式（２）で表される化合物を得ることができる。

ところで、メラノソームはメラニンを含む細胞小器官であり、このメラノソームを合成できる細胞は、メラノサイトと網膜色素上皮細胞である。皮膚において、メラノソームが表皮細胞へのメラニンの受け渡しに関与していることが知られており、これによりシミ等が生じると言われている。このため、医薬分野及び化粧分野において、このメラノソーム凝集及びメラノソーム輸送の仕組みが研究されている。このメラノソーム凝集活性が促進され、これによりメラノソーム輸送が阻害されることによって、メラノソーム凝集又はメラノソーム輸送によって発生する症状又は状態の予防、治療又は改善等に利用することができる。

本開示の化合物は、後記実施例に示すように、メラノソーム凝集促進作用及びメラノソーム輸送阻害作用、従ってまた美白作用を有する。よって、本開示の化合物は、メラノソーム凝集促進作用、メラノソーム輸送阻害作用及び美白作用の各製剤として使用することができる。さらに、当該メラノソーム凝集促進作用、メラノソーム輸送阻害作用及び美白作用を有することにより、メラノソーム凝集抑制及びメラノソーム輸送に関わる様々な状態を、予防、改善又は治療することができる。
ところで、メラノソーム凝集抑制及びメラノソーム輸送に関わる様々な状態とは、例えば、日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生じるくすみ、シミ、そばかす、老人性色素斑又は肝斑等が挙げられる。
本開示の化合物は、上述した日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生じるくすみ、シミ、そばかす、老人性色素斑又は肝斑等を、予防、改善又は治療することができる。また、本開示の化合物は、上述した日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生じるくすみ、シミ、そばかす、老人性色素斑又は肝斑等の予防、治療又は改善作用を有する。

従って、本開示の化合物は、メラノソーム凝集促進作用、メラノソーム輸送阻害作用及び美白作用を有するため、当該化合物を含有させて有効成分とするメラノソーム凝集促進剤、メラノソーム輸送阻害剤及び美白剤として使用することが可能である。
本開示の化合物は、メラノソーム凝集促進、メラノソーム輸送阻害及び美白のために使用してもよく、またメラノソーム凝集促進剤、メラノソーム輸送阻害剤及び美白剤等の上述のような使用を目的とした各種製剤に使用することができ、これら各種製剤を製造するために使用することも可能である。
本開示の化合物は、メラノソーム凝集促進作用、メラノソーム輸送阻害作用及び美白作用を有するので、メラノソーム凝集抑制又はメラノソーム輸送による各種症状や状態を、予防、改善及び／又は治療を図るための方法に使用することができる。よって、本開示の化合物は、ヒトを含む動物に摂取又は投与して、メラノソーム凝集抑制又はメラノソーム輸送による各種症状や状態等の予防、改善及び／又は治療を図るための方法に使用することが可能である。

よって、本開示の化合物は、メラノソーム凝集促進、メラノソーム輸送阻害及び美白のために、皮膚外用剤、化粧料（好適には美白用化粧料）、医薬品、医薬部外品、食品や機能性食品（例えば特定保健用食品等）等に配合することが可能であり、本開示の製剤は、これら皮膚外用剤、化粧品等として有用である。
本開示の化合物は、特に皮膚外用剤、化粧料（好適には美白用化粧料）、医薬部外品、医薬品等に用いるのが好適であり、皮膚に塗布など接触させる製剤が好適である。皮膚外用剤、化粧料として、例えば化粧水、乳液（水中油型等）、クリーム（油中水型等）、パック化粧料、リキッドファンデーション、軟膏剤、養毛剤等が挙げられる。
なお、本開示の化合物は、新規な化合物であるので、上述した医薬、化粧、食品等以外に、例えば、工業、農業、鉱業、半導体、環境等といった産業分野全般において利用できる可能性がある。

本開示の化合物の含有量は、製剤中に、好ましくは０．０００００１〜０．０５質量％であり、より好ましくは０．０００１〜０．０１質量％である。この範囲内であれば、当該化合物を安定に配合することができ、かつ優れたメラノソーム凝集促進作用、メラノソーム輸送阻害作用又は美白作用を発揮することができる。
また、本開示の化合物の使用量は、年齢、症状等により異なるが、適量であればよい。

本開示の化合物は、チロシナーゼ阻害剤、メラニン生成抑制剤、抗炎症剤、メラニン排出促進剤等の本作用以外の作用機序により美白効果を発揮する薬剤と併用するのが好ましい。これにより、相乗的な美白効果を発揮させることが可能となる。
チロシナーゼ阻害剤及びメラニン生成抑制剤の例としては、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体、並びにそれらの塩（アスコルビン酸−２−グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸等）、ハイドロキノン及びその誘導体（アルブチン等）、トラネキサム酸及びその誘導体（トラネキサム酸セチル、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミド等）、サリチル酸及びその誘導体（４−メトキシサリチル酸等）並びにそれらの塩、エラグ酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、アデノシン−１−リン酸、リノール酸、５，５’−ジプロピル−ビフェニル２，２’−ジオール、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール又はその誘導体、レゾルシンおよびその誘導体（４−ｎ−ブチルレゾルシノール等）、胎盤抽出物、カミツレエキス，ニコチン酸アミド等が挙げられるが、アスコルビン酸−２−グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、又はアルブチンが好ましい。抗炎症剤としては、トラネキサム酸及びその誘導体、グリチルリチン酸ジカリウム等のグリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸ステアリル等のグリチルレチン酸誘導体、サリチル酸及びその誘導体、カミツレエキス等が挙げられるが、トラネキサム酸、グリチルレチン酸ジカリウム又はグリチルレチン酸ステアリルが好ましい。メラニン排出促進剤としてはニコチン酸アミド等のニコチン酸誘導体やアデノシン−１−リン酸及びその誘導体等があげられるが、ニコチン酸アミド又はアデノシン−１−リン酸が好ましい。

なお、前記製剤には、本開示の化合物の他、必要に応じて任意の成分を組み合わせて使用してもよい。他の成分としては、薬学的に許容される成分であればよく、例えば、細胞賦活剤、抗酸化剤、保湿剤、紫外線防止剤、溶剤（水、アルコール類等）、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、安定化剤、着色剤、光沢剤、矯味剤、矯臭剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、香料等が挙げられ、これらを目的とする製剤に応じて配合すればよい。
また、前記製剤の形態は、特に限定されず、液状、ペースト状、ゲル状、固形状、粉末状等の何れの形態でもよい。

なお、本技術は、以下の構成を採用することも可能である。
〔１〕上記式（１）で表される化合物。
〔２〕上記式（１）の化合物が、３−アラルキル−１−インダニリデンである前記〔１〕記載の化合物。
〔３〕前記アラルキル基が、炭素数１〜８（好適には炭素数１〜６）の直鎖のものであり、より好ましくは炭素数１〜４（より好適には炭素数１〜３）の直鎖のものである前記〔２〕記載の化合物。
〔４〕上記式（１）中、ｎ＝１〜３である前記〔１〕記載の化合物。
〔５〕３−フェネチル−１−インダニリデン。

〔６〕前記〔１〕〜〔５〕の何れか１項記載の化合物を含有する化粧料、皮膚外用剤、美白剤、メラノソーム凝集促進剤又はメラノソーム輸送阻害剤。

〔７〕化粧料、皮膚外用剤、美白剤、メラノソーム凝集促進剤、メラノソーム輸送阻害剤又は本技術の製剤の製造のための、前記〔１〕〜〔５〕の何れか１項記載の化合物。
〔８〕（ａ）メラノソーム凝集抑制、メラノソーム輸送が関与する疾病、疾患若しくは症状の予防、改善若しくは治療における使用のための、又は（ｂ）美白における使用のための、前記〔１〕〜〔５〕の何れか１項記載の化合物。
〔９〕（ａ）メラノソーム凝集抑制、メラノソーム輸送が関与する疾病、疾患若しくは症状の予防、改善若しくは治療のための、又は（ｂ）美白のための、前記〔１〕〜〔５〕の何れか１項記載の化合物の使用。
〔１０〕前記〔１〕〜〔５〕の何れか１項記載の化合物を有効成分として摂取又は投与する、（ａ）メラノソーム凝集、メラノソーム輸送阻害が関与する疾病、疾患若しくは症状の予防、改善若しくは治療方法、又は（ｂ）美白方法。

以下、実施例、参考例、比較例、試験例、製造例等を挙げ、本発明（本技術）をさらに具体的に説明するが、本発明（本技術）はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

〔製造例１：３−フェネチル−１−インダニリデン（3-phenethyl-1-indanylidene）の有機化学合成〕
３−フェネチル−１−インダニリデン（化合物（３））は、臭化フェネチルマグネシウム及びベンゾアルデヒドを出発原料にして、以下のスキーム１にて、前駆体：３−（２−フェニルエチル）インダン−１−オンを得た後、その前駆体からウィッティヒ反応（Wittig Reaction）にて得た。

以下、Scheme1に示す合成経路に沿って製造例について詳細に説明する。

物性値の測定においては、以下の条件で行った。
＜ＮＭＲ＞
使用機器：Mercury 300MHz（Varian社製）
内部標準：テトラチメルシラン（TMS）
＜ＬＣＭＳ＞
使用機器：四重極型質量分析計 LC/MSD 1200シリーズ（Agilent社製）
イオン化法：ＥＳＩ法ポジティブ又はネガティブモード
カラム：ＯＤＳ２０００（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：３０℃
流速：１．５ｍＬ／分
検出波長：２１４ｎｍ

＜1,3-diphenylpropan-1-ol（化合物１２）の合成＞
ベンズアルデヒド（化合物１１）（５．００ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶解し、そこに、「臭化フェネチルマグネシウム（３ａ）」をＴＨＦに溶解した溶液（１４１ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で滴下した。滴下後、混合液を室温にして２時間撹拌した。次いで、１Ｎの塩酸を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、化合物１２（４．６ｇ、収率４６％）を得た。

得られた化合物１２のＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 2.00-2.15 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 10H).

＜1,3-diphenylpropan-1-one（化合物１３）の合成＞
化合物１２（４．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃、窒素雰囲気下で少量ずつ、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１０．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）に加えた。次に、混合液を室温にして一晩撹拌した後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応が終了していることを確認した。混合液を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した後、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）によって精製し、化合物１３（２．５ｇ、収率５８％）を得た。

得られた化合物１３のＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 3.04-3.10 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 7.17-7.33 (m, 5H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H).

＜methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate（化合物１４）の合成＞
トリメチルアセチルリン酸（２．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そこに、水素化ナトリウム（０．４５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、６０％原料油分散物）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液を、０℃、窒素雰囲気下で添加した。添加後、混合液を５℃で３０分間撹拌した。次に、化合物１３（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。反応後の混合液を室温にして一晩撹拌した。次いで、１Ｎの塩酸を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、cis-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate（０．５ｇ）と、trans-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate（０．７ｇ）を得た。

得られた化合物１４のＮＭＲデータを以下に示す。
cis-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 2.70-2.76 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 2H).
trans-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 2.69-2.80 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 7.13-7.42 (m, 10H).

＜methyl 3,5-diphenylpentanoate（化合物１５）の合成＞
cis-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate及びtrans-methyl 3,5-diphenylpent-2-enoate（１．２０ｇ、４．５１ｎｍｏｌ）とパラジウム炭素（２００ｍｇ、１０％）をメタノール（３０ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下にて、４５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が終了していることを確認した後、混合液を濾過し、濾液を蒸発させて化合物１５（１．２ｇ、収率１００％）を得た。

得られた化合物１５のＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 1.89-2.05 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 7.08-7.36 (m, 10H).

＜3,5-diphenylpentanoic acid（化合物１６）の合成＞
化合物１５（１．２０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）に溶解し、この溶液を、室温にて、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、５ｍＬ）に加えた。混合液を４５℃にして２時間撹拌した後、ＴＬＣにより反応が終了していることを確認し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。水相をｐＨ３にし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、化合物１６（１．０５ｇ、収率９２％）を得た。

得られた化合物１６のＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 1.86-2.04 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.59-2.73 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 7.07-7.36 (m, 10H).

＜3-(2-phenylethyl)indan-1-one（化合物１７）の合成＞
ポリリン酸を８０℃にして撹拌し、そこに、化合物１６（０．７００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を添加した。混合液を１１５℃にして一晩撹拌した後、ＴＬＣにより反応が終了していることを確認した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ８にした後、酢酸エチルを添加した。その後、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、化合物１７（４８０ｍｇ、収率７４％）を得た。

得られた化合物７のＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 1.71-1.85 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H)，2.43 (dd, J = 18.9 Hz, 3.3Hz, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 19.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz).

＜3-phenethyl-1-indanylidene（上記式（３）で表される化合物）の合成＞
カリウムtert-ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）（０．３８０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）と混合し、０℃、窒素雰囲気下でＰｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_３Ｂｒ⁻に添加した。その後、混合液を室温にして３０分間撹拌した。次いで、化合物１７（０．４００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した溶解液を滴下し、反応後の混合液を一晩撹拌した。１Ｎの塩酸を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル）によって精製して、化合物（３）（０．２６ｇ、６５％）を得た。

得られた化合物（３）のＮＭＲデータを以下に示す（図１参照）。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): 1.75-1.83 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 5.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 8H), 7.48-7.50 (m, 1H).

得られた化合物（３）のＬＣＭＳデータを以下に示す。
LCMS [mobile phase: from 60% water (0.02% NH₄OAc) and 40% CH₃CN to 95% water (0.02% NH₄OAc) and 5% CH₃CN in 6.5 min.] purity is >90%, Rt = 3.683 min; MS Calcd.: 234; MS Found: 235 ([M+H]⁺).

〔実施例１：メラノソーム凝集促進効果試験〕
製造例１で得られた３−フェネチル−１−インダニリデン（化合物（３））のメラノソーム凝集促進試験を行なった。
正常ヒトメラノサイトを培養し、それぞれの培養画分に、３−フェネチル−１−インダニリデンの最終濃度が表１に示す０、２．５、５、１０、２０及び４０μｇ／ｍＬとなるように添加し、４日間培養した。培養後、正常ヒトメラノサイトの全細胞中におけるメラノソーム輸送阻害細胞（メラノソームが核周辺に凝集した細胞）を光学顕微鏡で観察し、写真を撮影した。撮影した写真を基に、一定期間培養した全細胞数及びその全細胞中にメラノソーム輸送阻害細胞が占める割合を求め、これを凝集率（％）とした。その結果を表１に示す。また、正常ヒトメラノサイトの生存率は、７５％以上と概ね良好であった。
凝集率（％）＝〔披験物質添加培養後のメラノソーム輸送阻害細胞数／披験物質添加培養後の全細胞数〕
なお、「全細胞数」とは、凝集／非凝集、いずれも含めたシャーレに正着している全ての生細胞である。

図２の左図（添加）は、濃度４０μｇ／ｍＬのときの正常ヒトメラノサイトの形態写真であり、図２の右図（無添加）は、濃度０μｇ／ｍＬのときの正常ヒトメラノサイトの形態写真である。図２の右図（無添加）では、正常ヒトメラノサイト内で黒色メラノソームの凝集が見られなかったが、図２の左図（添加）に示すように、被験物質を添加することで、正常ヒトメラノサイト内で黒色のメラノソームが核周辺で凝集している様子が観察された。
すなわち、３−フェネチル−１−インダニリデンは、ヒトメラノサイト内でメラノソーム凝集作用を有することが確認された。このようにメラノソームが核周辺に凝集することにより、ヒトメラノサイト外にメラノソームを輸送することができないので、３−フェネチル−１−インダニリデンはメラノソーム輸送阻害作用を有することが確認された。

以上の結果より、本開示の化合物にはメラノソーム凝集促進作用及びメラノソーム輸送阻害作用があることが理解できた。

［実施例２：化粧水の調製］
下記の組成の化粧水を、以下の方法で調製した。
Ａ．成分（３）、（４）及び（８）〜（１０）を混合溶解する。
Ｂ．成分（１）、（２）、（５）〜（７）及び（１１）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。
（成分）（％）
（１）グリセリン５．０
（２）１，３−ブチレングリコール６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン
モノラウリン酸エステル１．２
（４）エタノール１２．０
（５）乳酸０．０５
（６）乳酸ナトリウム０．１
（７）コラーゲン１．０
（８）製造例１で得られた３−フェネチル−１−インダニリデン
（化合物（３））０．００１
（９）メチルパラベン０．１
（１０）香料０．０２
（１１）精製水残量

［実施例３：乳液の調製］
下記の組成の乳液を、以下の方法で調製した。
Ａ．成分（９）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（８）および（１０）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後（１１）〜（１４）を加え、均一に混合して乳液を得た。
（成分）（％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン
モノステアレート１．０
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット
テトラオレエート０．５
（３）グリセリルモノステアレート１．０
（４）ステアリン酸０．５
（５）ベヘニルアルコール０．５
（６）スクワラン８．０
（７）エタノール５．０
（８）製造例１で得られた３−フェネチル−１−インダニリデン
（化合物（３））０．０１
（９）精製水残量
（１０）メチルパラベン０．１
（１１）カルボキシビニルポリマー０．２
（１２）水酸化ナトリウム０．１
（１３）ヒアルロン酸０．１
（１４）香料０．０５

［実施例４：リキッドファンデーション（水中油型クリーム状）の調製］
下記の組成のリキッドファンデーションを、以下の方法で調製した。
Ａ．成分（１）〜（６）を分散する。
Ｂ．Ａに成分（７）〜（１２）を加え７０℃で均一に混合する。
Ｃ．成分（１３）〜（１８）を７０℃で均一に混合する。
Ｄ．ＣにＢを加え乳化し、室温まで冷却する。
Ｅ．Ｄに成分（１９）を添加して水中油型クリーム状リキッドファンデーションを得た。
（成分）（％）
（１）１，３ブチレングリコール５．０
（２）水素添加大豆リン脂質０．５
（３）酸化チタン５．０
（４）ベンガラ０．１
（５）黄酸化鉄１．０
（６）黒酸化鉄０．０５
（７）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体０．５
（８）トリエタノールアミン１．５
（９）精製水残量
（１０）グリセリン５．０
（１１）製造例１で得られた３−フェネチル−１−インダニリデン
（化合物（３））０．０５
（１２）パラオキシ安息香酸エチル０．１
（１３）ステアリン酸０．９
（１４）モノステアリン酸グリセリン０．３
（１５）セトステアリルアルコール０．４
（１６）モノオレイン酸ポリオキシエチレン
（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン０．２
（１７）トリオレイン酸ポリオキシエチレン
（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン０．２
（１８）パラメトキシケイ皮酸２―エチルヘキシル５．０
（１９）香料０．０２

［実施例５：軟膏剤の調製］
下記の組成の軟膏剤を、以下の方法で調製した。
Ａ．成分（５）〜（９）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（４）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを徐々に加え、軟膏剤を得た。
（成分）（％）
（１）ステアリン酸１８．０
（２）セタノール４．０
（３）酢酸ｄｌ−α―トコフェロール０．２
（４）パラオキシ安息香酸メチル０．１
（５）トリエタノールアミン２．０
（６）グリセリン５．０
（７）グリチルリチン酸ジカリウム０．５
（８）製造例１で得られた３−フェネチル−１−インダニリデン
（化合物（３））０．１
（９）精製水残量

実施例２で調製した化粧水、実施例３で調製した乳液、実施例４で調製したリキッドファンデーション、実施例５で調製した軟膏は、いずれも皮膚に適用することによる美白効果や、製剤の安定性が期待できる。

Claims

下記式（１）で表される化合物。
（式中、ｎ＝１〜３の整数である。）
請求項１記載の化合物を含有する化粧料又は皮膚外用剤。
請求項１記載の化合物を含有する美白剤。
請求項１記載の化合物を含有するメラノソーム凝集促進剤。