JP4190539B2 - アスコルビン酸誘導体および美白化粧料 - Google Patents

アスコルビン酸誘導体および美白化粧料 Download PDF

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Description

この発明は、美白の目的に使用する化粧品や医薬部外品などに有用なアスコルビン酸誘導体およびその製造方法並びに美白化粧料に関する。
一般に、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、過酸化脂質抑制作用、コラーゲン産生促進作用、免疫機能増強作用などの他に、皮膚内のメラニン合成を抑制し、また合成された黒色メラニンを還元し淡色化させる作用を持つことが知られており、このようなメラニン合成抑制作用、メラニン還元作用により「シミ」や「ソバカス」などの症状の改善を期待できる美白化粧料の成分として周知である。
ところで、Ｌ−アスコルビン酸は、熱や酸化に対して非常に不安定であり、不活性化されたり分解されたりしやすいため、必ずしも十分な生理作用が得られない場合がある。
このような不安定性を改善するために、酸化されやすいＬ−アスコルビン酸のジオール部をリン酸エステル化した誘導体（特許文献１参照。）やグルコシド化した誘導体（特許文献２参照。）が知られている。
しかしながら、これらのＬ−アスコルビン酸誘導体は、親水性が高いので、皮膚浸透性が芳しくない欠点があった。
一方、皮膚浸透性を改善するために、Ｌ−アスコルビン酸の６位をアシル化したもの（特許文献３）、Ｌ−アスコルビン酸の４位をアシル化したもの（特許文献４）が知られている。
また、安定性、皮膚浸透性の両方が改善されたＬ−アスコルビン酸誘導体としては、Ｌ−アスコルビン酸の６位をアシル化し、さらに２位をリン酸エステル化した誘導体（特許文献５）が知られている。
特公昭５２−１８１９１号公報 特開平０３−１３９２８８号公報 特開昭５９−１７００８５号公報 特開昭４５−２３６３４号公報 特開平１０−２９８１７４号公報
しかし、前述したように脂溶性を付与するためにＬ−アスコルビン酸の６位を脂肪酸でアシルエステル化したものでは、保存状態での熱や光に対する経時的な安定性が好ましくなく、また、２位を脂肪酸でアシルエステル化したものでは、表皮中に充分なエステラーゼやリパーゼが存在しないので、Ｌ−アスコルビン酸への変換が速やかにまたは充分には行なえなかった。
また、Ｌ−アスコルビン酸の６位をアシルエステル化し、２位をリン酸エステル化したものは、上記同様に表皮中に充分なエステラーゼやリパーゼが存在しないために、Ｌ−アスコルビン酸への変換は充分ではなかった。
そこで、この発明では上記のＬ−アスコルビン酸誘導体が有する問題点を解決して、Ｌ−アスコルビン酸を熱や光に対して安定化させて保存性がよく、かつ皮膚浸透性が高く、生体内に広く分布するホスファターゼによって速やかに加水分解され、しかもＬ−アスコルビン酸本来の健康に有用な生理活性を発揮できる新規なアスコルビン酸誘導体およびその製造方法とすることが課題である。
また、従来の化粧料の美白成分の問題点を解決し、特にＬ−アスコルビン酸を熱や光に対して安定化させて保存性がよく、かつ皮膚浸透性が高く、生体内に広く分布する酵素等によって速やかに分解され、しかもＬ−アスコルビン酸本来の皮膚の美白に有用な生理活性を発揮できるようにした美白化粧料とすることである。
上記の課題を解決するために、この発明においては、下記の化５の式で表わされ、リン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩からなるアスコルビン酸誘導体としたのである。
Figure 0004190539
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素（Ｈ）または分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を表わす。ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素（Ｈ）である場合を除く。）
上記したアスコルビン酸誘導体は、分子構造の所定位置（２位）にリン酸エステル部を有し、その部分に分岐したアルキル基を有するため、適度な脂溶性があって細胞内に取り込まれやすいという特性を有する。
また、このアスコルビン酸誘導体は、リン酸アルキルエステル部以外には変性した部分を有しないものであり、皮膚内に浸透するとエステラーゼやリパーゼがなくても、ほぼ全ての生体内組織に分布しているホスファターゼ他の酵素等によってＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）やリン脂質等に加水分解され、有用な効果を生体に及ぼすものである。
上述のように好ましい作用のあるアスコルビン酸誘導体は、分枝したアルキル基が、２−ヘプチルウンデシル基、２−オクチルデシル基、２−オクチルドデシル基、２−ヘキシルデシル基、２−ヘキシルドデシル基、２−イソヘプチルイソウンデシル基、１６−メチルヘプタデシル基または２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル基であるものが代表的なものである。
同様に、上述のように好ましい作用のあるアスコルビン酸誘導体の塩とするためには、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩であることが好ましい。
そして、このようなアスコルビン酸誘導体を製造するには、下記の化６で示される分枝型アルカノールとオキシ塩化リンを反応させて、化７の式で示されるモノアルキルジクロロホスフェートまたは化８の式で示されるジアルキルモノクロロホスフェートを合成し、別途、Ｌ−アスコルビン酸とアセトンを反応させて得た５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と反応させ、その後に酸加水分解することからなる製造方法を採用できる。
Figure 0004190539
（式中、Ｒは分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を示す。）
Figure 0004190539
（式中、Ｒは分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を示す。）
Figure 0004190539
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素（Ｈ）または分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を表わす。ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素（Ｈ）である場合を除く。）
また、美白化粧料に係る課題を解決するための発明としては、前記の化５の式で表わされ、リン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩からなるアスコルビン酸誘導体を含有する美白化粧料とする。
上記したアスコルビン酸誘導体は、分子構造の所定位置（２位）にリン酸エステル部を有し、その部分に分岐したアルキル基を有するため、適度な脂溶性があって細胞内に取り込まれやすいという特性を有する。
また、このアスコルビン酸誘導体は、リン酸アルキルエステル部以外には変性した部分を有しないものであり、皮膚内に浸透するとエステラーゼやリパーゼがなくても、ほぼ全ての生体内組織に分布しているホスファターゼ他の酵素等によってＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）やリン脂質等に加水分解され、美白作用を皮膚に及ぼすものである。
また、この発明の美白化粧料に配合されるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩の含有量は、０．０５〜８０重量％とすることが、美白作用を充分に及ぼすようにするために好ましい。
また、美白化粧料は、ｐＨ４．０〜９．０にｐＨ調整されている美白化粧料とすることが、アスコルビン酸誘導体の安定性を高め、また作用を効率よく充分に発揮させるために好ましいことである。
この発明は、Ｌ−アスコルビン酸をリン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩とすることによって、熱や酸化に不安定なＬ−アスコルビン酸を安定化できるため、使用前の保存状態でＬ−アスコルビン酸が分解されることを抑制でき、更に使用した際には生体内に広く分布するホスファターゼによって速やかにＬ−アスコルビン酸及びリン脂質などに分解され、Ｌ−アスコルビン酸本来の健康に有用な生理活性を発揮する新規なアスコルビン酸誘導体およびその製造方法である利点がある。
また、美白化粧料に係る発明においては、有効成分のＬ−アスコルビン酸をリン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩であることによって、熱や酸化に対してＬ−アスコルビン酸を安定化して、化粧料の使用前の保存状態でＬ−アスコルビン酸が分解されることを抑制でき、更に化粧料を使用した際には皮膚内に存在するホスファターゼ他の酵素等によって速やかにＬ−アスコルビン酸及びリン脂質などに分解され、Ｌ−アスコルビン酸本来の皮膚の美白に有用な生理活性、すなわち「シミ」、「ソバカス」の防止効果を発揮できる利点がある。所定のｐＨ調整されている美白化粧料では、アスコルビン酸誘導体の作用がより効率よく充分に発揮される。
実施例１のアスコルビン酸誘導体の製造方法を反応式で示す工程図 実施例６のアスコルビン酸誘導体の製造方法を反応式で示す工程図
前記化５の式で示されるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル、すなわち２−（分枝型アルキル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートは、以下の方法で製造できる。
先ず、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどから選ばれる非極性溶媒を用いて、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどから選ばれる塩基の存在下で、前記化６の式で示される分枝型アルカノールとオキシ塩化リンを−２０〜２０℃において反応させて、前記化７の式で示されるモノアルキルジクロロホスフェートもしくは前記化８の式で示されるジアルキルモノクロロホスフェートを製造する。取り出しについては蒸留により単離するか、または上記の非極性溶媒の溶液として次工程へ進んでも良い。
そして、別途、Ｌ−アスコルビン酸とアセトンを反応させて得た５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と、前記した工程で得たモノアルキルジクロロホスフェートもしくはジアルキルモノクロロホスフェートを反応させ、この反応物を酸で加水分解し、定法により精製することで前記の化５の式で示されるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルを製造できる。
前記化６の式で示される分枝型アルカノールの具体例としては、２−メチルデカノール、２−エチルデカノール、２−プロピルデカノール、２−ブチルデカノール、２−ペンチルデカノール、２−ヘキシルデカノール、２−ヘプチルデカノール、２−オクチルデカノール、２−ノニルデカノール、２−メチルウンデカノール、２−エチルウンデカノール、２−プロピルウンデカノール、２−ブチルウンデカノール、２−ペンチルウンデカノール、２−ヘキシルウンデカノール、２−ヘプチルウンデカノール、２−オクチルウンデカノール、２−ノニルウンデカノール、２−デシルウンデカノール、２−メチルドデカノール、２−エチルドデカノール、２−プロピルドデカノール、２−ブチルドデカノール、２−ペンチルドデカノール、２−ヘキシルドデカノール、２−ヘプチルドデカノール、２−オクチルドデカノール、２−ノニルドデカノール、２−デシルドデカノール、２−ウンデシルドデカノール、２−イソヘプチルイソウンデカノールなどが挙げられ、１６−メチルヘプタデカノール、２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクタノールなどのように２位以外に分枝したアルカノールも含まれることは言うまでもない。
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸をアセチルクロライドもしくは発煙硫酸などの脱水剤の存在下で、−３０℃〜２０℃においてアセトンと反応させ、濾過などの方法により単離される。
上記で得られた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をトルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどから選ばれる非極性溶媒下に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどから選ばれる塩基存在下、前記化７の式で示されるモノアルキルジクロロホスフェートもしくは前記化８の式で示されるジアルキルモノクロロホスフェートと−２０℃〜２０℃において反応させた後、塩酸、硫酸、酢酸などから選ばれる酸によって−１０〜５０℃において加水分解する。
このとき、残存する塩基を除去するために塩酸、硫酸、酢酸などの酸や塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩の水溶液により洗浄し、非極性溶媒を留去するが、より高品質を要求される場合にはカラムクロマトなどにより、前記化５の式で示される２−（分枝型アルキル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートを単離する。またはエタノール、グリセロールなどの溶液で取り出しても良い。このように、この発明のアスコルビン酸誘導体の単離精製方法は、一般的方法に従えばよく、特に制限する必要はない。
前記化５の式で示されるこの発明のアスコルビン酸誘導体の具体的な化合物の例としては、２−（２−メチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−エチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−プロピルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ブチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ペンチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘキシルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘプチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−オクチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ノニルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−メチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−エチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−プロピルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ブチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ペンチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘキシルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−オクチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ノニルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−デシルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−メチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−エチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−プロピルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ブチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ペンチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘキシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ヘプチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−オクチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ノニルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−デシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−ウンデシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（２−イソヘプチルイソウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−（１６−メチルヘプタデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−メチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−エチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−プロピルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ブチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ペンチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘキシルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘプチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−オクチルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ノニルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−メチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−エチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−プロピルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ブチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ペンチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘキシルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−オクチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ノニルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−デシルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−メチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−エチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−プロピルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ブチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ペンチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘキシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ヘプチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−オクチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ノニルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−デシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−ウンデシルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（２−イソヘプチルイソウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス（１６−メチルヘプタデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート、２−ビス［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートなどが挙げられる。上記は２位で分枝したアルキル基であるが、この発明のアスコルビン酸誘導体は、例えば２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートなどのように上記以外の位置で分枝したアルキル基も含むものであることはいうまでもない。
また、本発明においてはこれらアスコルビン酸誘導体の塩も使用可能であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルギニン等の塩基性アミノ酸、トリエタノールアミン等の有機アミンを用いることができる。
そして、この発明の美白化粧料に配合されるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩の含有量は、０．０５〜８０重量％とすることが、美白作用を充分に及ぼすようにするために好ましい。０．０５重量％未満の含有量では、美白効果が望めないか、または確実に得られない場合があり、また８０重量％を超えて多量に含有することは可能であるが、良好な使用感が得られにくくなる場合があって、好ましくはない。このような傾向から、より好ましい配合量は、２〜５０重量％程度である。
この発明の美白化粧料のｐＨは、特に限定されるものではないが、化粧料の一般的な保存状態において安定性を高めるために、ｐＨ４．０〜９．０とすることが好ましく、その他のｐＨ領域ではエステルの加水分解が起こりやすく安定な製剤が得られないことがある。
この発明の美白化粧料は上記必須成分の他に、通常の化粧料、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分、例えば油性成分、乳化剤、保湿剤、増粘剤、薬効成分、防腐剤、顔料、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、香料等を適宜配合することができる。
前記した油性成分の具体例としては、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ホホバ油、ミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、オリーブ油、ヤシ油、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸のエステル、シリコーン油等が挙げられる。乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、大豆リン脂質等の両性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤が挙げられる。保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオールなどが挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベントナイト等の粘土鉱物等が挙げられる。薬効成分としては、例えば各種ビタミンおよびその誘導体、アラントイン、グリチルリチン酸およびその誘導体、各種動植物抽出物等が挙げられる。
この発明の美白化粧料は、前記した所定のアスコルビン酸誘導体を美白有効成分として配合することの他に、特に限定されず、周知の化粧料の製造方法により製造することができ、一般的な皮膚化粧料に限定されず、医薬部外品、外用医薬品等にも適用でき、それらの剤型は目的に応じて、クリーム状、乳液状、液状、ゲル状、軟膏状、パック状、スティック状、パウダー状等の形態を選択的に採用することができる。
［アスコルビン酸誘導体の製造例１］
図１の反応式で各工程を示すように、分枝型アルカノールの２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクタノールとオキシ塩化リンを反応させ、モノアルキルジクロロホスフェートである［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］ジクロロホスフェートを合成した。これを別途、Ｌ−アスコルビン酸とアセトンを反応させて得た５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と反応させ、生成したイソステアリル−２−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビルホスフェートを塩酸にて加水分解し、洗浄し単離精製して２−（２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（なお、図１には後述する１３Ｃ−ＮＭＲにおけるピークの帰属番号を併記した。）を製造した。以下、合成工程毎に詳細に説明する。
（１）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の合成
窒素置換下、アセトン５５７．８ｇ（９．６モル）を−５℃に冷却し、２８％発煙硫酸５４．３ｇ（０．２モル）を滴下し、Ｌ−アスコルビン酸１７６．１ｇ（１．０モル）を仕込む。同温度で１７時間反応させ、濾過、冷アセトンにより洗浄し、２４９．５ｇの５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（純度８６．７％）をｗｅｔケーキとして得た。
（２）［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］ジクロロホスフェートの合成
窒素置換下、トルエン５４０ｍＬ及びオキシ塩化リン１３８．０ｇ（０．９モル）を仕込み、−１０℃に冷却する。そこに、２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクタノール２４３．５ｇ（０．９モル、１．０モル比）とトリエチルアミン９１．１ｇ（０．９モル）の溶液を滴下し、０℃で１２時間反応した。２５℃に昇温した後、濾過によりトリエチルアミンの塩酸塩を除去し、１００３．９ｇの［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］ジクロロホスフェートのトルエン溶液（濃度３４．７％）を得た。
（３）２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートの合成
窒素置換下、トルエン２０００ｍＬに上記の５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２４９．５ｇ（１．０モル）を仕込み、室温でトリエチルアミン２０２．４ｇを滴下し、１時間攪拌する。その後、−１０℃に冷却し、上記の［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］ジクロロホスフェートのトルエン溶液１００３．９ｇ（０．９モル）を１時間かけて滴下し、同温度で１４時間攪拌する。得られた反応マスに６．７％の塩酸水溶液１２３１２ｇを加え、３５℃で４時間加水分解を行い、トルエン層を１０％塩酸／７．１％塩化ナトリウム水溶液１０００ｇで２回洗浄した後、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。そして、トルエン層についてカラムクロマトを行い、分取したフラクションを減圧濃縮（３５℃、２Ｔｏｒｒ）によりトルエンを留去し、３３８．９ｇの２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度９４．６％）を得た。収率は６６．６％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
得られた２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートの分子構造を赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果（ピークの位置と対応する基または炭素原子）を表１〜３にそれぞれまとめて示した。これにより得られた化合物が、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートであることが確認できた。
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
［アスコルビン酸誘導体の製造例２］
実施例１において、２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクタノールをオキシ塩化リンに対して２．０モル比用いたこと以外は実施例１と全く同様の方法で化合物を得て、これを赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果（ピークの位置と対応する基または炭素原子）を表４〜６にそれぞれまとめて示した。
これにより得られた化合物が、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−ビス［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度９１．１％）であることが確認できた。その収率は２０．１％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
なお、得られた化合物の分子構造を下記の化９の式に示し、式中に１３Ｃ−ＮＭＲにおけるピークの帰属番号を併記した。
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
［アスコルビン酸誘導体の製造例３］
実施例１において、２−ヘプチルウンデカノールの代わりに、２−ヘキシルデカノールを用いたこと以外は実施例１と全く同様の方法で化合物を得て、これを赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果（ピークの位置と対応する基または炭素原子）を表７〜９にそれぞれまとめて示した。
これにより得られた化合物が、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−（２−ヘキシルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度６９．７％）であることが確認できた。その収率は６３％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
なお、得られた化合物の分子構造を下記の化１０の式に示し、式中に１３Ｃ−ＮＭＲにおけるピークの帰属番号を併記した。
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
［アスコルビン酸誘導体の製造例４］
実施例１において、２−ヘプチルウンデカノールの代わりに２−オクチルドデカノールを用いたこと以外は実施例１と全く同様の方法で化合物を得て、これを赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果（ピークの位置と対応する基または炭素原子）を表１０〜１２にそれぞれまとめて示した。
これにより得られた化合物が、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−（２−オクチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度８７．０％）であることが確認できた。その収率は４５．４％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
なお、得られた化合物の分子構造を下記の化１１の式に示し、式中に１３Ｃ−ＮＭＲにおけるピークの帰属番号を併記した。
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
Figure 0004190539
［アスコルビン酸誘導体の製造例５］
２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートのナトリウム塩を以下の方法で製造した。
窒素置換下、トルエン２０００ｍＬに上記の５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２４９．５ｇ（１．０モル）を仕込み、室温でトリエチルアミン２０２．４ｇを滴下し、１時間攪拌する。その後、−１０℃に冷却し、上記の（２−ヘプチルウンデシル）ジクロロホスフェートのトルエン溶液１００３．９ｇ（０．９モル）を１時間かけて滴下し、同温度で１４時間攪拌する。得られた反応マスに６．７％の塩酸水溶液１２３１２ｇを加え、３５℃で４時間加水分解を行い、トルエン層を１０％塩酸／７．１％塩化ナトリウム水溶液１０００ｇで２回洗浄した後、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。
そして、トルエン層に３０％ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを７に調整する。分液後の水層にエタノールを加え、減圧濃縮により水及びエタノールを留去し、析出した結晶を濾過、乾燥し、３４４．９ｇの２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート−ナトリウム塩（純度９２．３％）を得た。その収率は６０．０％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
得られた化合物の分子構造を赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート−ナトリウム塩であることを確認した。なお、ピークの位置と対応する基または炭素原子の結果による同定については、実施例１を代表例とし、その記載を省略した。
［アスコルビン酸誘導体の製造例６］
図２の反応式で各工程を示すように、分枝型アルカノールの２−ヘプチルウンデカノールとオキシ塩化リンを反応させ、モノアルキルジクロロホスフェートである（２−ヘプチルウンデシル）ジクロロホスフェートを合成した。これを別途、Ｌ−アスコルビン酸とアセトンを反応させて得た５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と反応させ、生成したイソステアリル−２−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビルホスフェートを塩酸にて加水分解し、洗浄し単離精製して２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（なお、図２には後述する１３Ｃ−ＮＭＲにおけるピークの帰属番号を併記した。）を製造した。以下、合成工程毎に詳細に説明する。
（１）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の合成
窒素置換下、アセトン５５７．８ｇ（９．６モル）を−５℃に冷却し、２８％発煙硫酸５４．３ｇ（０．２モル）を滴下し、Ｌ−アスコルビン酸１７６．１ｇ（１．０モル）を仕込む。同温度で１７時間反応させ、濾過、冷アセトンにより洗浄し、２４９．５ｇの５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（純度８６．７％）をｗｅｔケーキとして得た。
（２）（２−ヘプチルウンデシル）ジクロロホスフェートの合成
窒素置換下、トルエン５４０ｍＬ及びオキシ塩化リン１３８．０ｇ（０．９モル）を仕込み、−１０℃に冷却する。そこに、２−ヘプチルウンデカノール２４３．５ｇ（０．９モル、１．０モル比）とトリエチルアミン９１．１ｇ（０．９モル）の溶液を滴下し、０℃で１２時間反応した。２５℃に昇温した後、濾過によりトリエチルアミンの塩酸塩を除去し、１００３．９ｇの（２−ヘプチルウンデシル）ジクロロホスフェートのトルエン溶液（濃度３４．７％）を得た。
（３）２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートの合成
窒素置換下、トルエン２０００ｍＬに上記の５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２４９．５ｇ（１．０モル）を仕込み、室温でトリエチルアミン２０２．４ｇを滴下し、１時間攪拌する。その後、−１０℃に冷却し、上記の（２−ヘプチルウンデシル）ジクロロホスフェートのトルエン溶液１００３．９ｇ（０．９モル）を１時間かけて滴下し、同温度で１４時間攪拌する。得られた反応マスに６．７％の塩酸水溶液１２３１２ｇを加え、３５℃で４時間加水分解を行い、トルエン層を１０％塩酸／７．１％塩化ナトリウム水溶液１０００ｇで２回洗浄した後、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した，そして、トルエン層についてカラムクロマトを行い、分取したフラクションを減圧濃縮（３５℃、２Ｔｏｒｒ）によりトルエンを留去し、３３８．９ｇの２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度９４．６％）を得た。収率は６６．６％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
得られた２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートの分子構造を赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果から得られた化合物が、化１２に示す分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェートであることを確認した。
Figure 0004190539
［アスコルビン酸誘導体の製造例７］
実施例６において、２−ヘプチルウンデカノールをオキシ塩化リンに対して２．０モル比用いたこと以外は実施例６と全く同様の方法で化合物を得て、これを赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、これらの結果（ピークの位置と対応する基または炭素原子）から所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−ビス（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート（純度９１．１％）であることを確認した。その収率は２０．１％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
［アスコルビン酸誘導体の製造例８］
２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェートのナトリウム塩を以下の方法で製造した。
窒素置換下、トルエン２０００ｍＬに上記の５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２４９．５ｇ（１．０モル）を仕込み、室温でトリエチルアミン２０２．４ｇを滴下し、１時間攪拌する。その後、−１０℃に冷却し、上記の［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］ジクロロホスフェートのトルエン溶液１００３．９ｇ（０．９モル）を１時間かけて滴下し、同温度で１４時間攪拌する。得られた反応マスに６．７％の塩酸水溶液１２３１２ｇを加え、３５℃で４時間加水分解を行い、トルエン層を１０％塩酸／７．１％塩化ナトリウム水溶液１０００ｇで２回洗浄した後、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。
そして、トルエン層に３０％ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを７に調整する。分液後の水層にエタノールを加え、減圧濃縮により水及びエタノールを留去し、析出した結晶を濾過、乾燥し、３４４．９ｇの２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェート−ナトリウム塩（純度９２．３％）を得た。その収率は６０．０％（対Ｌ−アスコルビン酸）であった。
得られた化合物の分子構造を赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気構造スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ）によって同定し、所期した分子構造のアスコルビン酸誘導体である２−［２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル］−Ｌ−アスコルビルホスフェート−ナトリウム塩であることを確認した。
上述のように製造例１、３、４で得られたアスコルビン酸誘導体を有効成分にして、以下の表１３に示す配合割合で実施例８〜１２の化粧料組成物（化粧水）を調製し、美白効果の判定を行なった。
Figure 0004190539
［美白効果の判定］
シミ、ソバカスや色黒等の悩みを持つ被験者を一群２０名とし、各化粧料を毎日、朝と夜、３ヶ月間塗布使用させ、３ヶ月後に累積塗布効果を以下の判定基準により自己判定させ、さらに判定結果を以下の基準で評価し、表１４に示した。
著効：色素沈着がほとんど目立たなくなった。
有効：薄くなった。
やや有効：やや薄くなった。
無効：変化なし。
［評価］
◎：被験者のうち著効、有効の示す割合（有効率）が８０％以上。
○：被験者のうち著効、有効の示す割合（有効率）が６０％以上８０％未満。
△：被験者のうち著効、有効の示す割合（有効率）が４０％以上６０％未満。
×：被験者のうち著効、有効の示す割合（有効率）が４０％未満。
Figure 0004190539
表１４の結果からも明らかなように、所定量（０．０５重量％以上）のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルを配合した実施例では、少なくとも４０％以上、６０％または８０％の被験者が著効または有効を実感しており、Ｌ−アスコルビン酸本来の皮膚の美白に有用な生理活性を発揮できる美白化粧料であることが確認できた。
以下に、所定のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルを有効成分とする実施例として、化粧料の代表的な処方例を示す。各行右端の数値は配合割合（重量％）である。
（ゲル状クリーム）
２−（２−ヘプチルウンデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート ５．０
グリセリン １０．０
エタノール ５．０
水酸化ナトリウム ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．８
香料 適量
防腐剤 適量
精製水 残余
（乳液）
２−（２−ヘキシルデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート １０．０
１，３−ブチレングリコール １０．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
スクワラン ５．０
セタノール ０．８
Ｌ−アルギニン ０．３
香料 適量
防腐剤 適量
精製水 残余
（クリーム）
２−ビス（２−オクチルドデシル）−Ｌ−アスコルビルホスフェート １０．０
１，３−ブチレングリコール １０．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
スクワラン ５．０
セタノール ２．０
ミツロウ ３．０
Ｌ−アルギニン ０．３
香料 適量
防腐剤 適量
精製水 残余

Claims (8)

  1. 下記の化１の式で表わされ、リン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩からなるアスコルビン酸誘導体。
    Figure 0004190539
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素（Ｈ）または分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を表わす。ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素（Ｈ）である場合を除く。）
  2. 分枝したアルキル基が、２−ヘプチルウンデシル基、２−オクチルデシル基、２−オクチルドデシル基、２−ヘキシルデシル基、２−ヘキシルドデシル基、２−イソヘプチルイソウンデシル基、１６−メチルヘプタデシル基または２−（１，３，３−トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル基である請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体。
  3. 塩が、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である請求項１または２に記載のアスコルビン酸誘導体。
  4. 下記の化２で示される分枝型アルカノールとオキシ塩化リンを反応させて、下記の化３の式で示されるモノアルキルジクロロホスフェートまたは下記の化４の式で示されるジアルキルモノクロロホスフェートを合成し、これを別途Ｌ−アスコルビン酸とアセトンを反応させて得た５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸と反応させ、その後に酸加水分解することからなる請求項１〜３のいずれかに記載のアスコルビン酸誘導体の製造方法。
    Figure 0004190539
    （式中、Ｒは分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を示す。）
    Figure 0004190539
    （式中、Ｒは分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を示す。）
    Figure 0004190539
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素（Ｈ）または分枝を有する炭素数３〜３０のアルキル基を表わす。ただし、Ｒ１＝Ｒ２＝水素（Ｈ）である場合を除く。）
  5. 請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体を含有する美白化粧料。
  6. 分枝したアルキル基が、２−ヘプチルウンデシル基、２−オクチルデシル基、２−オクチルドデシル基、２−ヘキシルデシル基、２−ヘキシルドデシル基、２−イソヘプチルイソウンデシル基、１６−メチルヘプタデシル基または２−（１，３，３トリメチル−ｎ−ブチル）−５，７，７−トリメチル−ｎ−オクチル基である請求項５に記載の美白化粧料。
  7. リン酸エステル部が分岐したアルキル基を有するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩の含有量が、０．０５〜８０重量％である請求項５または６に記載の美白化粧料。
  8. 請求項５〜７のいずれかに記載された美白化粧料からなり、ｐＨ４．０〜９．０に調整されている美白化粧料。
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