JPH07206843A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 薬草臭がなく、且つ皮膚や頭皮の血行不良に
起因する種々の疾患の予防・治療剤として有用な血管拡
張剤の提供。 【構成】 一般式（１）で表わされるジアルキルフタリ
ド誘導体、ならびに当該化合物を有効成分として含有す
る血管拡張剤、皮膚外用剤、入浴剤ならびに養毛・育毛
剤。 〔式中、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ直鎖又は分岐のアルキ
ル基を示し、Ｒ_３は水素、水酸基又は低級アルコキシ基
を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張剤、更に詳し
くは特定のジアルキルフタリド誘導体を有効成分として
含有する血管拡張剤に関するもので、本発明の血管拡張
剤は、皮膚や頭皮の血行不良に起因する疾患の予防及び
治療効果を有し、特に皮膚外用剤、入浴剤及び養毛・育
毛剤などとして好適に利用され得る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
凍傷、凍蒼、ヒビ、アカギレなどの皮膚疾患や脱毛症な
どの毛髪の疾患は当該部位の血行不良が発症原因あるい
は増悪因子として考えられており、これらの疾患の予防
及び治療には様々な血管拡張剤を配合した外用剤が用い
られている。また、入浴時の温まり効果及び保温効果を
高めるために血管拡張作用を有する生薬類を配合した入
浴剤が知られている。

【０００３】また、フタリド類が血管拡張作用を有する
ことは知られており、入浴剤（特開平２−１６７２１６
号公報参照）、育毛剤（特開平３−１３５９０７号公報
参照）、皮膚化粧料（特開平４−６９３１４号公報参
照）、皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤（特開平
４−２１０６３４号公報参照）などへの使用が検討され
ている。しかしながら、従来使用されているフタリド類
は、特異な薬草臭（フタリド臭）を有することから、配
合濃度に制限があるなどの問題点があり、これらを解決
した優れた皮膚血行促進作用を有する薬剤の開発が望ま
れていた。

【０００４】従って、本発明の目的は、薬草臭がなく、
且つ皮膚や頭皮の血行不良に起因する種々の疾患の予防
・治療剤として有用な血管拡張剤を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意検討した結果、特定のジアルキルフタ
リド誘導体が、薬草臭の全くしない化合物群であるとと
もに、優れた末梢血管拡張作用を有し、種々の皮膚疾患
の治療剤として有用であることを見いだし、本発明を完
成した。

【０００６】即ち、本発明は、下記〔化３〕の一般式
（１）（前記〔化１〕の一般式（１）と同じ）で表わさ
れるジアルキルフタリド誘導体を有効成分として含有す
る血管拡張剤を提供するものである。

【０００７】

【化３】

【０００８】以下、本発明の血管拡張剤について詳述す
る。本発明の血管拡張剤の有効成分である「前記一般式
（１）で表わされるジアルキルフタリド誘導体」におい
て、一般式（１）中のＲ¹ で示されるアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル
基、オクチル基、イソオクチル基、デシル基、ウンデシ
ル基、ヘキサデシル基などが挙げられ、Ｒ² で示される
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ブチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基、イソオクチル基、デシ
ル基、ウンデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基
などが挙げられ、また、Ｒ³ で示される低級アルコキシ
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げ
られる。

【０００９】上記ジアルキルフタリド誘導体としては、
前記一般式（１）中のＲ₁ が炭素数１〜４のアルキル基
で且つＲ₂ が炭素数６〜１８のアルキル基である化合
物、特にＲ₁ がメチル基又はエチル基で且つＲ₂ が炭素
数６〜１０のアルキル基である化合物が好ましく、これ
らの中でもメチルオクチルフタリドが最も好ましい。上
記ジアルキルフタリド誘導体のうち、下記〔化４〕の一
般式（２）（前記〔化２〕の一般式（２）と同じ）で表
わされる化合物は、新規化合物である。

【００１０】

【化４】

【００１１】上記ジアルキルフタリド誘導体は、以下に
示す方法に従って合成することができる。例えば、下記
〔化５〕の反応式に示すように無水フタル酸とグリニャ
ール試薬を反応させることにより、一般式（３）のジア
ルキルフタリド誘導体を得ることができ、また、下記
〔化６〕の反応式に示すようにアシル安息香酸とグリニ
ャール試薬を反応させることにより、一般式（４）のジ
アルキルフタリド誘導体を得ることができる。

【００１２】

【化５】

【００１３】

【化６】

【００１４】本発明の血管拡張剤は、上記ジアルキルフ
タリド誘導体を、単独又は二種類以上組み合わせて含有
することができる。上記ジアルキルフタリド誘導体の含
有量は、特に制限されるものではなく、本発明の血管拡
張剤の剤型や投与方法などに応じて適宜決定することが
できる。尚、上記ジアルキルフタリド誘導体をマウス及
びモルモットの皮膚に塗布しても何ら異常は認められ
ず、またマウスに５００mg／kg経口投与しても死亡例は
認められなかった。

【００１５】本発明の血管拡張剤は、経口、非経口のい
ずれの方法によっても投与することが可能であり、ま
た、本発明の血管拡張剤は、各種の剤型、例えば散剤、
顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤などの経口投与剤、
軟膏、クリーム剤、ゲル剤、液剤、ローション剤、パッ
ク剤、入浴剤などの皮膚外用剤、注射剤などとすること
ができる。

【００１６】上記製剤化は常法に従って行えばよい。例
えば、本発明の血管拡張剤を経口投与剤とする場合に
は、上記ジアルキルフタリド誘導体に賦形剤、増量剤、
結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、潤沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料及び被覆剤等を適宜
組み合わせて常法により製剤化すればよい。

【００１７】上記経口投与剤における上記ジアルキルフ
タリド誘導体の含有量は、該経口投与剤全量中に好まし
くは０．００１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜
５重量％である。また、上記経口投与剤の投与量は、症
状、投与ルートなどによっても異なるが、一般的に成人
において、上記ジアルキルフタリド誘導体として５０μ
ｇ／日〜５００mg／日を通常１日３〜４回に分けて投与
するのが好適である。

【００１８】また、本発明の血管拡張剤を皮膚外用剤と
する場合には、上記ジアルキルフタリド誘導体を種々の
基剤に分散させて常法により製剤化すればよく、かかる
基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン
酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどの
高級脂肪酸エステル、スクワラン、ラノリン、セタノー
ルなどの高級アルコール、シリコーン油、動植物油脂な
どの油脂性基剤、エタノールなどの低級アルコール類、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの
多価アルコール類、α−モノグリセリルエーテル、レシ
チン、ソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸
エステル、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸金属塩、硫酸
マグネシウムなどの乳化又は乳化安定剤、芳香剤、防腐
剤、色素、増粘剤、酸化防止剤、紫外線防御剤、創傷治
癒剤、抗炎症剤、保湿剤などの各種薬効剤、水などが挙
げられる。

【００１９】上記皮膚外用剤における上記ジアルキルフ
タリド誘導体の含有量は、該皮膚外用剤全量中に好まし
くは０．００１〜５０重量％、より好ましくは０．０１
〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％であ
る。また、上記皮膚外用剤の用量は、クリーム状や軟膏
状の製剤の場合では皮膚面１cm² 当たり１〜２０mgとす
るのが好ましく、液状の製剤の場合では皮膚面１cm ² 当
たり１〜１０mgとするのが好ましい。

【００２０】また、本発明の血管拡張剤は、皮膚外用剤
とする場合、上記ジアルキルフタリド誘導体を分散させ
る基剤として入浴剤に通常用いられている基剤を用いて
製剤化することにより、入浴剤とすることができる。上
記入浴剤における上記ジアルキルフタリド誘導体の含有
量は、浴湯中の上記ジアルキルフタリド誘導体の濃度が
０．０３〜５５ｐｐｍ、特に０．３〜１５ｐｐｍになる
ようにするのが好ましい。

【００２１】また、上記入浴剤には、炭酸ガス又は炭酸
ガス発生物質を配合し、使用時のｐＨが弱酸性になるよ
うにするのが好ましい。炭酸ガスを配合する場合は、入
浴剤を密封容器に充填し、１気圧以上で炭酸ガスを吹き
込み注入することにより調製される。また、上記炭酸ガ
ス発生物質としては、炭酸塩と酸とを組み合わせたもの
が好ましく、かかる炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸カリウム、
炭酸水素アンモニウム塩、炭酸アンモニウム塩、セスキ
炭酸アンモニウム塩などが挙げられ、これらは単独又は
２種以上を組み合わせて使用できる。また、上記酸とし
ては、有機酸及び無機酸の何れも使用できるが、水溶性
で固体のものが好ましく、就中コハク酸、アジピン酸な
どの脂肪族ジカルボン酸、フマル酸、リン酸及びこれら
の酸性塩が特に好ましい。炭酸塩及び酸の配合量は、全
組成に対し、炭酸塩は５〜８０重量％、特に１０〜５０
重量％、酸は１０〜８０重量％、特に１５〜５０重量％
が好ましい。また、上記入浴剤は、その０．０１重量％
水溶液が弱酸性となるものであることが好ましく、具体
的にはｐＨ４．０〜７．０、特にｐＨ６．０〜６．７に
なるものであることが好ましい。

【００２２】また、上記入浴剤は、粉末、顆粒、結晶、
錠剤など、適宜な剤型とすることができ、剤型に応じ
て、上記入浴剤には、浴用剤として用いられる各種の成
分、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アン
モニウム、硫酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、硫酸
鉄、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム、セスキ炭酸ナトリウム、イオ
ウ、硫化ナトリウム、硫化カリウム、リン酸ナトリウ
ム、ポリリン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの
無機塩、生薬、酵素、エモリエント剤、保湿剤、香料、
色素、界面活性剤などを適宜配合することができる。

【００２３】また、本発明の血管拡張剤は、上記ジアル
キルフタリド誘導体を、養毛・育毛剤の基剤として通常
用いられている基剤に分散させて製剤化することによ
り、養毛・育毛剤とすることもできる。

【００２４】上記養毛・育毛剤は、外用剤とするのが好
ましく、その形状は、特に制限されないが、特に、軟
膏、ローション、リキッド、トニック、スプレー、懸濁
液、クリーム、乳剤などの塗布剤とするのが好ましい。
上記養毛・育毛剤の製剤化は、通常の方法により行うこ
とができ、剤型などに応じて、上記ジアルキルフタリド
誘導体以外に、蒸留水、エタノールなどの低級アルコー
ル類、セタノール類の高級アルコール類、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アル
コール類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのセルロース類、動物性、植物性
及び合成油脂成分、ワセリン、ロウ、シリコーン、界面
活性剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合
することができる。また、上記養毛・育毛剤には、上記
ジアルキルフタリド誘導体以外の皮膚末梢血管拡張剤、
抗炎症剤、殺菌剤、細胞賦活剤、皮脂分泌抑制剤、清涼
剤、ムコ多糖類、ホルモン類、核酸類、アミノ酸類、ビ
タミン類などを必要に応じて適宜配合することもでき
る。

【００２５】上記養毛・育毛剤における上記ジアルキル
フタリド誘導体の含有量は、剤型などによって異なる
が、例えば、上記外用剤の場合では該外用剤全量中に好
ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．
１〜５重量％である。また、上記養毛・育毛剤の用量
は、上記外用剤の場合では０．０１mg／日〜２ｇ／日を
通常１日１回〜数回に分けて塗布又は噴霧するのが好ま
しい。

【００２６】

【作用】本発明の血管拡張剤に含まれる上記ジアルキル
フタリド誘導体は、優れた末梢血管拡張作用、特に皮膚
の血流を改善する作用を有する。

【００２７】

【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

【００２８】合成例１ 前記一般式（１）で表わされるジアルキルフタリド誘導
体において、一般式（１）中のＲ₁ 、Ｒ ₂及びＲ₃ がそ
れぞれ下記〔表１〕に示すものであるジアルキルフタリ
ド誘導体Ｎｏ．１〜９を下記（１）〜（９）の通りそれ
ぞれ合成した。

【００２９】

【表１】

【００３０】（１）３，３−ジメチルフタリド（Ｎｏ．
１）の合成 窒素雰囲気下、５００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム３．７８ｇ（１５５mmol）に乾燥ジエ
チルエーテルを２０ml加えた。室温で乾燥ジエチルエー
テル２０ml中のヨウ化メチル２１．１ｇ（１４８mmol）
を３０分間で滴下し、室温で３０分間攪拌後、乾燥ＴＨ
Ｆ８０ml中の無水フタル酸１０．０ｇ（６７．５mmol）
を４０分間で滴下した。この溶液を６０℃で１．５時間
攪拌した後、室温で濃塩酸を４０ml加え、１００℃で２
時間攪拌した。この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、
有機相を分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（２０／
３）を使用し、３，３−ジメチルフタリドを６．３ｇ
（収率５７．５％）得た。得られた化合物の物理化学的
性質は次の通りであった。 ・薄黄色結晶 ・融点：６３．７〜６５．１℃ ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．６７（ｓ，６
Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈ
ｚ）、７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５、
０．７Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
７．５、０．９Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５、０．９Ｈｚ） ・ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８８、１７４６、１６０８、１
４６８、１２８４cm^-1

【００３１】（２）３，３−ジオクチルフタリド（Ｎ
ｏ．２）の合成 窒素雰囲気下、５００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム３．７８ｇ（１５５mmol）に乾燥ＴＨ
Ｆを２０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化オ
クチル２８．７ｇ（１４８mmol）を３０分間で滴下し、
室温で３０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ８０ml中の無水フタ
ル酸１０．０ｇ（６７．５mmol）を４０分間で滴下し
た。この溶液を６０℃で１．５時間攪拌した後、室温で
濃塩酸を４０ml加え、１００℃で２時間攪拌した。この
反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を分離後、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開
液にヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を使用し、３，
３−ジオクチルフタリドを１５．２ｇ（収率６２．８
％）得た。得られた化合物の物理化学的性質は次の通り
であった。 ・薄黄色結晶 ・融点：５９．６〜６０．８℃ ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８５（ｔ，６Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０７〜１．２５（ｂｒ，２４
Ｈ）、１．７７〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．４，１．０Ｈｚ）、７．６
５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．４，１．３Ｈ
ｚ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈ
ｚ） ・ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０、１７３６、１６１４、１
４６０、１２８４cm^-1

【００３２】（３）３，３−ジヘキサデシルフタリド
（Ｎｏ．３）の合成 窒素雰囲気下、３００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム１．８９ｇ（７７．６mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを２０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化
ヘキサデシル２２．８ｇ（７４．２mmol）を３０分間で
滴下し、室温で３０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ８０ml中の
無水フタル酸５．０ｇ（３３．７mmol）を４０分間で滴
下した。この溶液を６０℃で１時間攪拌した後、室温で
濃塩酸を４０ml加え、１００℃で２時間攪拌した。この
反応溶液を水１５０mlに注いだ後、飽和食塩水で洗浄後
濾過することにより、３，３−ジヘキサデシルフタリド
を１５．４ｇ（収率７８．４％）得た。得られた化合物
の物理化学的性質は次の通りであった。 ・薄黄色結晶 ・融点：８４．３〜８５．４℃ ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８８（ｔ，６Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１８〜１．３５（ｂｒ，３６
Ｈ）、１．６６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．４，０．９Ｈｚ）、７．６
８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．４，１．１Ｈ
ｚ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、０．８Ｈ
ｚ） ・ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１２、１７４２、１４６４、１
２８４cm^-1

【００３３】（４）３−メチル−３−エチルフタリド
（Ｎｏ．４）の合成 窒素雰囲気下、１００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム０．３４ｇ（１４．０mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを５ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ１０ml中の臭化エ
チル１．４６ｇ（１３．４mmol）を１０分間で滴下し、
室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ１０ml中のｏ−アセ
チル安息香酸１．０ｇ（６．０９mmol）を１０分間で滴
下した。この溶液を６０℃で１．５時間攪拌した後、室
温で濃塩酸を１０ml加え、１００℃で２時間攪拌した。
この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を分離
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用
し、３−メチル−３−エチルフタリドを０．８６ｇ（収
率８０．１％）得た。得られた化合物の物理化学的性質
は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．７７（ｄｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ）、１．６５（ｄｓ，３
Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．８３〜２．１９（ｍ，２
Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、０．８Ｈ
ｚ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．４，
０．８Ｈｚ）、７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
７．４，１．１Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５、０．８Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３６、１７４０、１６００、
１４６０、１２８６cm ^-1

【００３４】（５）３−メチル−３−ヘキシルフタリド
（Ｎｏ．５）の合成 窒素雰囲気下、２００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム１．７０ｇ（６９．９mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを２０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化
ヘキシル１１．１ｇ（６７．０mmol）を１０分間で滴下
し、室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ３０ml中のｏ−
アセチル安息香酸５．０ｇ（３０．５mmol）を１０分間
で滴下した。この溶液を６０℃で２時間攪拌した後、室
温で濃塩酸を２０ml加え、１００℃で１時間攪拌した。
この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を分離
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃縮し
た。副生成物として生じるヘキサノールを減圧蒸留で除
き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を使用
し、３−メチル−３−ヘキシルフタリドを５．７０ｇ
（収率８０．４％）得た。得られた化合物の物理化学的
性質は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１９〜１．３３（ｂｒ，８
Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜２．１１
（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
１．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
７．５，１．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５、７．５，１．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５，１．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３６、１７６８、１６１８、
１４７０、１３８０cm ^-1

【００３５】（６）３−メチル−３−オクチルフタリド
（Ｎｏ．６）の合成 窒素雰囲気下、２００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム０．３４ｇ（１４．０mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを５ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ１０ml中の臭化オ
クチル２．５９ｇ（１３．４mmol）を１０分間で滴下
し、室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ１０ml中のｏ−
アセチル安息香酸１．０ｇ（６．０９mmol）を１０分間
で滴下した。この溶液を６０℃で１．５時間攪拌した
後、室温で濃塩酸を１０ml加え、１００℃で２時間攪拌
した。この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を
分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃
縮した。副生成物として生じるオクタノールを減圧蒸留
で除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を使
用し、３−メチル−３−オクチルフタリドを１．３２ｇ
（収率８３．２％）得た。得られた化合物の物理化学的
性質は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０（ｂｒ，１２Ｈ）、１．６
４（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、
７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）、
７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５，１．０
Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．
５，１．０Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５、１．０Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３２、１７６４、１６１８、
１４６０、１３８０cm ^-1

【００３６】（７）３−メチル−３−デシルフタリド
（Ｎｏ．７）の合成 窒素雰囲気下、２００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム１．７０ｇ（６９．９mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを２０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化
デシル１４．８ｇ（６７．０mmol）を１０分間で滴下
し、室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ３０ml中のｏ−
アセチル安息香酸５．０ｇ（３０．５mmol）を１０分間
で滴下した。この溶液を６０℃で２時間攪拌した後、室
温で濃塩酸を２０ml加え、１００℃で１時間攪拌した。
この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を分離
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃縮し
た。副生成物として生じるデカノールを減圧蒸留で除
き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（３０／１）を使用
し、３−メチル−３−デシルフタリドを７．２０ｇ（収
率８１．８％）得た。得られた化合物の物理化学的性質
は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１９〜１．２１（ｂｒ，１６
Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜２．０９
（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
１．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
７．５，１．０Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５、７．５，１．０Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３２、１７６８、１６１８、
１４７０、１３８０cm ^-1

【００３７】（８）３−メチル−３−ヘキサデシルフタ
リド（Ｎｏ．８）の合成 窒素雰囲気下、２００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム１．０２ｇ（４２．０mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを１０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化
ヘキサデシル１２．３ｇ（４０．２mmol）を１０分間で
滴下し、室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ２０ml中の
ｏ−アセチル安息香酸３．０ｇ（１８．３mmol）を１０
分間で滴下した。この溶液を６０℃で１．５時間攪拌し
た後、室温で濃塩酸を２０ml加え、１００℃で２時間攪
拌した。この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相
を分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（４０／３）を
使用し、３−メチル−３−ヘキサデシルフタリドを５．
３４ｇ（収率７８．４％）得た。得られた化合物の物理
化学的性質は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９〜１．３４（ｂｒ，２８
Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜２．０６
（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４、
０．９Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４、
７．４，１．０Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．４、７．４，１．２Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．４、０．８Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１６、２８４８、１７３４、
１６１４、１４６４cm ^-1

【００３８】（９）３−メチル−３−（２−オクチル）
フタリド（Ｎｏ．９）の合成 窒素雰囲気下、２００ｍ１容量の４口フラスコ中、乾燥
金属マグネシウム１．７０ｇ（６９．９mmol）に乾燥Ｔ
ＨＦを２０ml加えた。室温で乾燥ＴＨＦ２０ml中の臭化
２−オクチル１２．９ｇ（６７．０mmol）を１０分間で
滴下し、室温で１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ３０ml中の
ｏ−アセチル安息香酸５．０ｇ（３０．５mmol）を１０
分間で滴下した。この溶液を６０℃で２時間攪拌した
後、室温で濃塩酸を２０ml加え、１００℃で１時間攪拌
した。この反応溶液を水１５０mlに注いだ後、有機相を
分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃
縮した。副生成物として生じる２−オクタノールを減圧
蒸留で除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用い、展開液にヘキサン／酢酸エチル（３０／１）
を使用し、３−メチル−３−（２−オクチル）フタリド
を４．２０ｇ（収率５２．９％）得た。得られた化合物
の物理化学的性質は次の通りであった。 ・フタリド臭なし ・ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、１．１９〜１．３２（ｂｒ，１０Ｈ）、１．６４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．８９〜２．０３
（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、
１．１、１．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５、７．５，１．０Ｈｚ）、７．６５（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６、７．５，１．０Ｈｚ）、７．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３６、１７６６、１６１８、
１４６８、１３８０cm ^-1

【００３９】実験例１ 合成例１で得られたジアルキルフタリド誘導体Ｎｏ．
５、Ｎｏ．６、Ｎｏ．７及びＮｏ．９について、それら
の血管拡張活性を下記方法により測定した。 〔血管拡張活性の測定方法〕体重１５０〜２００ｇのＳ
Ｄラットをチオペンタールナトリウムにて麻酔し、開胸
手術を行い、すばやく正中大動脈を取り出した。更にピ
ンセットなどにより余分な結合組織などを除いた後、１
〜２mm長に切断した。この血管断片を材料として等張性
トランスデューサーを用いたマグヌス法により試験物質
の血管拡張活性を測定した。即ち、血管断片を常法に従
って生理的栄養溶液（ＰＳＳ、ヘペス緩衝液、ｐＨ７．
４）中、酸素ガス通気下でしばらく安定させた後、ＫＣ
ｌの添加によって生じる血管収縮反応に対する試験物質
の抑制効果を血管拡張活性とした。尚、試験物質はエタ
ノールに溶解させた。 〔結果〕高カリウム濃度（８０ｍＭ）による脱分極性の
最大血管収縮に対する、試験物質の５０％抑制活性作用
濃度（ＩＤ₅₀）は下記〔表２〕に示す通りであった。

【００４０】

【表２】

【００４１】実験例２ 合成例１で得られたジアルキルフタリド誘導体Ｎｏ．１
〜９について、それらの皮膚血流改善作用を、下記の家
兎耳介透明窓を用いた生体顕微鏡的皮膚微小循環観察法
（Asano M. et al, Bulletin of Institute of Public
Health, 12. 34(1963))により検討した。 〔試験方法〕浅野らの方法（Journal of Ethnopharmaco
logy. 20. 107 (1987)) に従って試験モデルの作製及び
評価を行った。即ち、耳介にアクリル製チャンバーを取
り付けた体重約３kgの日本白色系雄性家兎を１群６羽用
い、家兎の耳介部に装着したチャンバー内の血流が、試
験物質を耳介に塗布することによってどのように変化す
るかを、微小光電プレティスモグラフィー（ＭＰＰＧ）
を用いて測定した。試験物質は、プロピレングリコー
ル：イソプロパノール（６０：４０）混合液に５．０重
量％となるように溶解し、その約１００mgを塗布した。 〔結果〕試験物質（ジアルキルフタリド誘導体Ｎｏ．１
〜９）を耳介に塗布した直後から、明瞭な血流量の増加
が認められた。

【００４２】実施例１ 下記組成のＷ／Ｏクリーム（皮膚外用剤）を常法により
調製した。 Ｗ／Ｏクリーム組成： （成分） （重量％） （１）メチルオクチルフタリド ５．０ （２）α−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテル ３．０ （３）ワセリン １５．０ （４）イソプロピルミリステート ５．０ （５）精製水 バランス

【００４３】実施例２ 下記組成のＷ／Ｏクリーム（皮膚外用剤）を常法により
調製した。 Ｗ／Ｏクリーム組成： （成分） （重量％） （１）メチル２オクチルフタリド ０．０８ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製、キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【００４４】実施例３ 下記組成のＯ／Ｗクリーム（皮膚外用剤）を常法により
調製した。 Ｏ／Ｗクリーム組成： （成分） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）メチルオクチルフタリド ０．００１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００４５】実施例１〜３で得られたクリームは、いず
れも、ヒビ、アカギレに対し良好な結果（予防・治療効
果）を示した。

【００４６】実施例４ 下記組成のヘアクリーム養毛料を常法により調製した。 ヘアクリーム養毛料組成： （成分） （重量％） （１）ミツロウ １．０ （２）流動パラフィン ５０．０ （３）ステアリン酸 ３．０ （４）セスキオレイン酸ソルビタン ２．０ （５）モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20 E.O.) １．５ （６）メチルオクチルフタリド １．０ （７）パントテン酸カルシウム ０．２ （８）エチニルエストラジオール ０．０００５ （９）香料 ０．２ （10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （11）精製水 バランス

【００４７】実施例５ 下記組成のヘアローションタイプ養毛料を常法により調
製した。 ヘアローションタイプ養毛料組成： （成分） （重量％） （１）サルチル酸 １．０ （２）乳酸 ０．０１ （３）乳酸ナトリウム ０．０５ （４）エチルアルコール １０．０ （５）メチル２−オクチルフタリド ０．２ （６）リン酸−Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム ３．０ （７）酢酸−ＤＬ−α−トコフェロール ０．０５ （８）グリチルレチン酸ジカリウム ０．１ （９）香料 ０．２ （10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （11）精製水 バランス

【００４８】実施例６ 下記組成のヘアリキッドタイプ養毛料を常法により調製
した。 ヘアリキッドタイプ養毛料組成： （成分） （重量％） （１）ポリオキシプロピレンブチルエーテルリン酸(35 P.O.) ９．０ （２）ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル(35 P.O.) １０．０ （３）トリエタノールアミン １．０ （４）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ （５）メチルオクチルフタリド ０．１ （６）ビタミンＥ ０．０５ （７）エチルアルコール ３０．０ （８）香料 ０．２ （９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （10）精製水 バランス

【００４９】実施例４、実施例５及び実施例６で得られ
た養毛料について、毛髪の薄くなった３０代〜５０代の
パネラー（男性）による試験を行った。塗布方法として
は、毎日就寝前に洗髪を行った後、毛髪の薄くなった箇
所に実施例４、実施例５及び実施例６のいずれかの養毛
料を１〜２ｇ程度練り込み、頭皮を約５分間程度マッサ
ージした。上記塗布方法で本発明の養毛料を毎日使用し
たところ、使用開始１週間後に産毛状の毛髪が生えてき
た。さらに本発明の養毛料を毎日使用しつづけたとこ
ろ、個人により多少の相違はあるが、平均１〜２ヶ月で
上記産毛状の毛髪が通常の毛髪と区別がつかない程度ま
で成長した。この間、発疹やかぶれなどの副作用は皆無
であった。

【００５０】実施例７ メチルオクチルフタリド０．８１ｇにショ糖エステル
０．００５ｇを加え、デキストリンを用いて２．５ｇの
粉末状入浴剤を調製した。

【００５１】実施例８ 実施例７で得られた入浴剤に炭酸水素ナトリウム３２．
０ｇ及びコハク酸１５．５ｇを加えて成型し、１錠５０
ｇの錠剤型入浴剤を調製した。この入浴剤を１５０リッ
トルの浴湯に溶かして入浴したところ、入浴後の温感が
強く、温まり感が高かった。

【００５２】

【発明の効果】本発明の血管拡張剤は、薬草臭がなく、
且つ皮膚や頭皮の血行不良に起因する種々の疾患、特に
凍傷、凍蒼、ヒビ、アカギレ、脱毛症などの予防・治療
剤として極めて有用であり、特に皮膚外用剤、入浴剤及
び養毛・育毛剤などとして好適に利用され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＲ ＡＤＡ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記〔化１〕の一般式（１）で表わされ
   るジアルキルフタリド誘導体を有効成分として含有する
   血管拡張剤。 【化１】
2. 【請求項２】 上記ジアルキルフタリド誘導体が、一般
   式（１）中のＲ₁ が炭素数１〜４のアルキル基で且つＲ
   ₂ が炭素数６〜１８のアルキル基である化合物である請
   求項１記載の血管拡張剤。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ がメチル基又はエチル基で且つＲ₂
   が炭素数６〜１０のアルキル基である請求項２記載の血
   管拡張剤。
4. 【請求項４】 皮膚外用剤として用いられる請求項１記
   載の血管拡張剤。
5. 【請求項５】 入浴剤として用いられる請求項１記載の
   血管拡張剤。
6. 【請求項６】 養毛・育毛剤として用いられる請求項１
   記載の血管拡張剤。
7. 【請求項７】 下記〔化２〕の一般式（２）で表わされ
   るジアルキルフタリド誘導体。 【化２】