MX2013012330A - Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso para tratar el dolor. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente los compuestos de la fórmula 1.Estos compuestos pueden administrarse a un paciente para el tratamiento del sufrimiento de dolor u otras afecciones mediadas por FAAH.

Description

INHIBIDORES DE AMIDA HIDROLASA DE ACIDO GRASO PARA TRATAR EL DOLOR Campo de la Invención Las modalidades descritas en la presente descripción se relacionan con un método para tratar dolor y otras enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) y del sistema nervioso periférico (PNS, por sus siglas en inglés) mediante la inhibición de la acción de la amida hidrolasa de ácido graso en el cuerpo de un paciente que necesita tratamiento para modular así la descomposición de los endocannabinoides de origen natural, tal como la anandamida. Adicionalmente, el bloqueo de los receptores de prostanoide proporciona un beneficio adicional.

Antecedentes de la Invención La amida hidrolasa de ácido graso (FAAH, por sus siglas en inglés) es una enzima que modula las funciones del sistema nervioso central (CNS) tales como la percepción del dolor, cognición, alimentación, sueño y locomoción al romper ciertas moléculas de señalización grasas que residen en las membranas de lípido de las células del SNC.

La estructura de esta enzima se describió en la revista, Science, por los investigadores del Scripps Institute. Los investigadores del Scripps reportaron que la FAAH modula la acción de estas moléculas de señalización grasas a través de Ref. 244617 un mecanismo inusual por el cual "recoge" las moléculas de las membranas] celulares y las "mastica" arriba.

Los investigadores supusieron que la profunda bolsa con cavidades bien definidas proporcionó la guía para tomar los inhibidores de unión fuerte disponibles en la actualidad y mejorar su especificidad y propiedades farmacocinéticas .

Los investigadores supusieron además que un inhibidor especifico para FAAH pudiera, en principio, proporcionar alivio del dolor sin ningún efecto secundario.

Hay una búsqueda constante de compuestos que no sólo alivien el dolor, sino que lo hagan tan rápido, eficaz y duradero como sea posible- -y sin ningún tipo de efectos secundarios no deseados; sin embargo cada analgésico, desde los opiáceos para hipnosis de electroshocks a bálsamos, tienen efectos secundarios.

El delta- 9 - tetrahidrocanabinol (THC) , el ingrediente activo en la marihuana, trabaja como un analgésico imitando la acción de los endocannabinoides de mamíferos naturales que produce el cuerpo en cascadas de señalización en respuesta a un estímulo de dolor periférico. El THC se une a los receptores "CB-1" en las células en la médula rostral ventromedial , un centro de modulación del dolor del cerebro, disminuyendo la sensibilidad al dolor. sin embargo, los receptores a los que se une el THC se expresan también ampliamente en otras partes del cerebro, tales como en los centros de memoria y de procesamiento de la información del hipocampo. Al unirse a las células nerviosas del hipocampo y otras células en otros lugares en el cuerpo, el THC crea un intervalo de efectos secundarios ya que activa la señalización mediada por CB-1-- incluyendo la percepción distorsionada, dificultad en la resolución de problemas, pérdida de la coordinación, y aumento del ritmo cardíaco y de la presión sanguínea, ansiedad y ataques de pánico.

Así, el reto que se plantea por el THC y otros cannabinoides es encontrar una forma de usarlos para producir alivio del dolor de larga duración, efectivo sin los efectos secundarios perjudiciales.

Se sugirió que la solución es aumentar la eficacia de cannabinoides naturales, endógenos ( "endocannabinoides" ) que produce el cuerpo para modular las sensaciones de dolor.

La amplitud y duración de la actividad de tales endocannabinoides se regula por la rapidez con que se dividen.

Particularmente, el cuerpo libera un canabinoide endógeno llamado anandamida. Cuando el cuerpo siente dolor, la anandamida se une a CB-1 y anula el dolor mediante el bloqueo de la señalización. Sin embargo, este efecto es débil y de corta duración ya que la FAAH metaboliza rápidamente la anandamida, ya que el compuesto tiene una vida media de sólo unos pocos minutos in vivo.

En algunos aspectos, el THC es superior a la anandamida como un analgésico, ya que no se metaboliza fácilmente como por la FAAH. Pero, como el THC pasa a interactuar con los receptores de cannabinoides en todo el cuerpo y es una sustancia controlada, el THC es un objetivo atractivo para el desarrollo de terapias, comparado con FAAH.

La FAAH es un objetivo mucho más atractivo para la terapia del dolor, porque mediante la inhibición de la FAAH, debería aumentar la longevidad de las moléculas de anandamida con lo que se previene su descomposición y permiten continuar proporcionando algún alivio natural del dolor.

Así, es muy deseable diseñar inhibidores específicos que controlen la acción de la FAAH cuando el cuerpo siente dolor y que liberen anandamida.

Sumario de la Invención Algunas modalidades incluyen un compuesto representado por la Fórmula 1 : Fórmula 1 en donde la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace; Rx es una porción acil sulfonamida o C02H; R2 y R4 son independientemente H, alquilo, halo o alquiloxi; R3 es H o alquilo; y Y es CO o (CH2)n, en donde n es 1, 2, o 3.

Los métodos para inhibir la actividad de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y receptores de prostanoide múltiples en un humano para de ese modo modular las funciones del sistema nervioso central (CNS) tales como percepción del dolor, cognición, alimentación, sueño y actividad motora se describen también en la presente descripción. Algunos métodos funcionan para atenuar la descomposición de ciertas moléculas de señalización grasas que residen en las membranas de lípido de las células del CNS al tratar a un paciente que necesita el tratamiento con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción, tal como un compuesto de la Fórmula 1 u otra Fórmula en la presente (referido colectivamente, como "los compuestos") .

Descripción Detallada de la Invención A menos que se indique de cualquier otra forma los siguientes términos usados en la descripción y las reivindicaciones tienen los significados que se exponen más abaj o : "Hidrocarbilo" incluye una porción hidrocarburo que tiene solamente átomos de carbono e hidrógeno. En algunas modalidades, la porción hidrocarbilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 7 átomos de carbono .

"Hidrocarbilo sustituido" incluye una porción hidrocarbilo en donde uno o más, pero no todos, los átomos de hidrogeno y/o carbono se reemplazan por uno o más átomos de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o una porción que incluye un átomo de halo, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.

"Alquilo" incluye un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, ramificada o cíclico. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 20 carbonos, 1 a 12 carbonos, o 1 a 10 carbonos. Los grupos alquilos típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobut-ilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares así como grupos cicloalquil-n-alquilo tal como ciclohexil-n-butilo . El grupo alquilo . puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como hidroxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, halo, dimetil amino, y SH. Haloalquilo incluye alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno, tal como fluoroalquilo (por ejemplo, CF3 , CH2CH2CH2F, etc.) "Cicloalquilo" incluye a un grupo hidrocarburo alifático saturado cíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 12 carbonos, 4 a 7 carbonos, o 5 o 6 carbonos .

"Arilo" incluye un grupo aromático tal como grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo. Un grupo arilo j puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alquilo, hidroxilo, halo, COOR6, N02, CF3, N(R6)2, CON(R6)2, SR6, sulfoxi, sulfona, CN y 0R6, en donde R6 es alquilo.

"Arilo carbocíclico" incluye un grupo arilo en donde los átomos del anillo son carbono.

"Heteroarilo" o "arilo heterocíclico" incluye un grupo monocíclico o anillo fundido (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) de 5 a 12 átomos anulares que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos anulares restantes son C, y, adicionalmente , tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol , tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinoleina, isoquinoleína, purina, tetrazol, triazina, y carbazol . El grupo heteroarilo puede ser sustituido o insustituido .

"Hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.

"Alcoxi" se refiere a un grupo -0- (alquilo) , uno -0- (cicloalquilo) o ¦ uno -O-alquil-0- . Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, dioxol, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , y similares.

"Acilo" se refiere a un grupo -C(0)-.

"Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo | o yodo, preferentemente flúor o cloro.

"Dialquilamino" incluye una porción -NRR donde cada R es independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo como se describió anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil) -etilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentilmetilamino, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente " significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente podría pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo podría pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo es sustituido -con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no es sustituido con el grupo alquilo.

A menos que se indique de cualquier otra forma, cualquier referencia a un compuesto en la presente por la estructura, nombre, o cualquier otro medio, incluye las sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de sodio, potasio, y amonio; profármacos, tales como profármacos de éster; formas sólidas alternativas, tales como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautómeros; o cualquier otra especie química que pueda convertirse rápidamente a un compuesto descrito en la presente bajo las condiciones en las cuales los compuestos se usan como se describe en la presente .

Cualquier estructura o nombre para un compuesto usado en la presente puede referirse a cualquier estereoisómero del compuesto o cualquier mezcla de estereoisómeros que incluye el compuesto.

Los compuestos pueden representarse por la Fórmula 1 anterior, o cualquiera de las Fórmulas 2-7 más abajo: Fórmula 3 Fórmula 6 Fórmula 7 en donde Ri, R2 , 3 , 4, y Y son como se definieron anteriormente .

En algunas modalidades, Y es CO o CH2 En algunas modalidades, Rj. es C02H, CON (R7) S02R7 o CON(H) S02R7.

R7 puede ser H, hidrocarbilo sustituido o insust ituido , arilo sustituido o insusti tuido , o dialquilamino . En algunas modalidades, R7 puede ser alquilo, dialquilamino, o arilo, en donde el alquilo y arilo pueden ser sustituidos con halo, por ejemplo alquilo, alquilo sustituido con fluoro, dimetilamino, heteroarilo y heteroarilo sustituido con fluoro tal como tienilo sustituido con fluoro. En algunas modalidades, R7 es metilo, etilo, i-propilo, f luoropropilo, trif luorometilo, clorotienilo o dimetilamino. En algunas modalidades, R7 es alquilo, por ejemplo metilo o etilo.

En algunas modalidades, R2 es halo, 0R7 o 0C(R7)2O. En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, OCH3 y 0(CH2)0. En algunas modalidades, R2 es OCH3.

En algunas modalidades, R3 es alquilo, que incluye porciones cicloalquil-n-alquilo, tal como (CH2)nR5, en donde n es 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 y R5 es H o cicloalquilo . En algunas modalidades, R3 es una porción ciclohexil -n-alquilo . En algunas modalidades, R3 es ciclohexil -n-butilo .

Algunas modalidades incluyen uno de los siguientes compuestos : (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3- carboxipropil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol-4 -carboxamida (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-fluoro-2- (3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) ropil ) bencil ) pirrolidin- il) oxazol-4-carboxamida (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-cloro-2- (3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin- il) oxazol-4-carboxamida (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo- (trifluorometilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin il) oxazol-4-carboxamida N- (4-ciclohexilbutil) -2-(l-{ [6 - (3- oxo{ [ (trifluorometilsulfonamido) ropil ) -1,3 -benzodioxol-5 il] metil}pirrolidin-2-il) -1, 3 -oxazol-4 -carboxamida | 2-{l- [5-fluoro-2- (3-oxo-3-{ [ (trifluorometil ) sulfonil] amino}propil) bencil] pirrolidin- il} -N-octil-1, 3 -oxazol-4 -carboxamida 2- (l- [5 -metoxi -2 - (3-oxo-3-{ [ (trifluorometil) sulfonil] amino}propil) bencil] pirrolidin- il} -N-octil-1, 3 -oxazol-4 -carboxamida 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino] ropil) bencil] pirrolidin-2 - il } -N-pentil-1 , 3 -oxazol-4 -carboxamida 2 (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo (fluoropropil sulfonamido) ropil ) bencil) pirrolidin-2 - il ) oxazol - carboxamida (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- ( isopropil sulfonamido) ropil) bencil) pirrolidin-2 -il) oxazol -4- carboxamida ) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (5- clorot ienil sulfonamido) ropil ) bencil) pirrolidin-2 - il ) oxazol -4- carboxamida -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- ( 5 -metoxi - 2 - (3-oxo-3- (etil sulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol -4- carboxamida (4-ciclohexil-butil) -amida del ácido 2- { (S) -1- [2- (3- etanosulfonilamino¡-3-oxo-propil) -5-metoxi-benzoil] - pirrolidin-2-il} -oxazol -4 -carboxílico (4-ciclohexil-butil) -amida del ácido 2- { (S) -1- [2- (3- metanosulfonilamino-3-oxo-propil) -5-metoxi-benzoil] - pirrolidin-2 - il } -oxazol -4 -carboxílico (4-ciclohexil-butil) -amida del ácido 2- { (S) -1- [2- (3-trifluorometanosulfonilamino-3 -oxo-propil) -5-metoxi-benzoil] pirrolidin-2 - il } -oxazol -4 -carboxílico 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- { [ (fluoropr¡opil) sulfonil] amino] propil ) bencil] pirrolidin-2 il } -N-octil - 1 , 3-oxazol -4 -carboxamida 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3-{ [ (isopropil) sulfonil] amino] propil ) bencil] pirrolidin-2 - il } -N- octil-1, 3-oxazol - -carboxamida 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3-{ [ (clorotienil ) sulfonil] amino] propil) bencil] pirrolidin-2 - il } - N-octil-1, 3 -oxazol -4 -carboxamida 2- {l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- |{ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] propil) bencil] pirrolidin-2- il} -N-octil-1, 3-oxazol-4-carboxamida 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- { [ (etil) sulfonil] amino] propil ) bencil] irrolidin-2 -il } -N- oct il - 1 , 3 -oxazol -4 -carboxamida (S) -N- (4 -ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (metilsulfonamido) ropil ) bencil ) irrolidin-2 - il ) oxazol -4 - carboxamida Los métodos para tratar el dolor, defectos en la cognición y actividad motora, problemas con la alimentación, sueño, etc., puede llevarse a cabo mediante el tratamiento de un paciente que necesita el tratamiento con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción.

Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable y con su uso en medicina, en particular su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por la acción de la enzima FAAH y, además, ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DP1( FP, EPi, EP3 y EP4 . Algunos de los compuestos son útiles además para tratar afecciones mediadas por la acción de ligandos para el receptor de tromboxano (TP) .

Como se muestra en las siguientes tablas, algunos de los compuestos son además antagonistas de pan de los receptores PG, que tienen actividad particular en los receptores FP, DP, EPlf EP3, EP4 y TP, pero son mucho menos activos en los receptores EP2 e IP. Así, estos compuestos tienen un perfil de selectividad biológica que los hace útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por los receptores FP, DP, EPi, EP3, EP y TP, sin los efectos secundarios potenciales y las limitaciones biológicas asociadas con el bloque del receptor IP y EP2.

Así, los compuestos pueden administrarse además para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el receptor DPi, FP, EPi, EP3, TP y/o EP4 , así como también enfermedades mediadas por FAAH.

Por ejemplo, la afección o enfermedad puede estar relacionada con la inflamación, o la enfermedad o la afección mediada por el receptor DPX, FP, EPi, EP3, TP y/o EP4 puede seleccionarse de: afecciones alérgicas, asma, asma alérgica, apnea, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, uveítis, ojo seco y trastornos relacionados, aterosclerosis , trastornos de coagulación de la sangre, trastornos óseos, cáncer, transformaciones neoplásicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación del pulmón, neumonía, insuficiencia cardiaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulación, enfermedades que requieren control de la formación y resorción ósea, trastornos de fertilidad, parto prematuro, endometriosis , glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento metastásico de tumor, migraña, trastornos de secreción de moco, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis , artritis reumatoide, dolor, rinitis estacional, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía con derivación, afecciones respiratorias, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño, y trastornos del ciclo sueño-vigilia y trastornos de la vejiga hiperactiva .

Los compuestos pueden administrarse como un complemento quirúrgico en oftalmología para la eliminación de las cataratas e inserción de lentes artificiales, procedimientos de implante ocular, queratomía radial fotorrefractiva y otros procedimientos oftalmológicos con láser o como un complemento quirúrgico en un procedimiento que involucra incisiones en la piel, alivio del dolor y la inflamación y formación de cicatriz/queloides post-cirugía, para tratar lesiones deportivas y dolores en general y dolores en los músculos y articulaciones. La enfermedad o afección mediada por el receptor DPi , FP, ??? , EP3 , TP, y/o EP4 puede ser una enfermedad o afección mediada por el receptor EPi y/o EP4 .

La afección o enfermedad mediada por el receptor ???, FP, EPi , EP3 , TP y/o EP4 puede ser una afección alérgica, por ejemplo una alergia dermatológica, o una alergia ocular, o una alergia respiratoria, por ejemplo, congestión nasal, rinitis, y asma.

La afección o enfermedad puede ser un trastorno de sangrado, o un trastorno del sueño, o mastocitosis .

La afección o enfermedad mediada por el receptor OPlt FP, EPi , EP3 , TP y/o EP4 puede estar asociada con temperatura corporal elevada, o hipertensión ocular y glaucoma, o hipotensión ocular.

Particularmente, la afección o enfermedad mediada por el receptor DPlf FP, EPlt EP3, TP y/o EP4 puede estar relacionada con el dolor. Por lo tanto, los compuestos pueden tratar el dolor por dos o más mecanismos simultáneamente , es decir, mediante la inhibición de FAAH y antagonizando el receptor PG | adecuado, simultáneamente.

La afección o enfermedad relacionada con el dolor puede seleccionarse del grupo que consiste de artritis, migraña, y dolor de cabeza.

La afección o enfermedad relacionada con el dolor puede estar asociada con el tracto gastrointestinal, en donde la afección o enfermedad puede ser úlcera péptica, ardor de estómago, esofagitis por reflujo, esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infección por Helicobacter pilori, alrinitis, y síndrome del intestino irritable.

La afección o enfermedad relacionada con el dolor puede seleccionarse del grupo que consiste de hiperalgesia y alodinia, o la afección o enfermedad puede estar relacionada con la secreción de moco, en donde la secreción de moco es gastrointestinal, o ocurre en la nariz, senos nasales, garganta, o pulmones.

La afección o enfermedad relacionada con el dolor se relaciona con el calambre abdominal, por ejemplo la afección o enfermedad puede ser el síndrome del intestino irritable.

La afección puede relacionarse con procedimientos quirúrgicos para tratar el dolor, inflamación y otras secuelas no deseadas en donde el procedimiento quirúrgico incluye incisión, cirugía láser o implante.

Finalmente, la afección puede relacionarse con el dolor y la inflamación y la formación de queloide y cicatriz post-quirúrgica .

Esquema de Reacción 1 Et3N, P(OTI)3, Pd(OAc)2 tolueno Como se muestra en los Esquema de Reaccións 1 y 2, algunos de los compuestos pueden preparase por un método para preparar una N-alquil-2- (1- ( 5 -sustituido-2 - (3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2 -il ) oxazol -4 -carboxamida que comprende reaccionar el ácido 3-(2- {2R- [4- (4-alquilcarbamoil) -oxazol-2 - il] -pirrolidin- 1 -ilmetil} -4-sustituido-fenil) -propiónico correspondiente con fluoruro cianúrico y trifluorometanosulfonamida para producir la N-alquil-2- (1- ( 5 -sustituido-2 - (3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) ropil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol-4-carboxamida . En el método anterior, el ácido 3-(2- {2R- [4- (4 -alquilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-1-ilmetil } -4 -sustituido- fenil ) -propiónico puede reaccionar con fluoruro cianúrico en presencia de piridina, u otra base adecuada, a reflujo, la mezcla de reacción resultante se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye para separar el producto orgánico, preferentemente con acetato de etilo y agua y el producto orgánico crudo se disuelve en CH2C12 y DMAP, se añade triflurometanosulfonamida y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno u otro gas inerte para producir la N-alquil-2- (1- (5-sustituido-2-(3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol -4 -carboxamida .

El ácido 3- (2- {2R- [4- (4 -alquilcarbamoil ) -oxazol -2 - il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-sustituido-fenil) -propiónico puede prepararse al hidrolizar el alquil éster propiónico correspondiente, es decir alquil éster del ácido 3-(2-{2R-[4-(4-alquilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin- 1- ilmetil } -4 -sustituido-fenil ) - propiónico para producir el ácido 3- (2-{2R- [4- (4-alquilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-sustituido-fenil) -propiónico.

El alquil éster del ácido 3- (2- {2R- [4- (4-alquilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-l-ilme il} -4- sustituido-fenil) -propiónico se prepara al reaccionar el aldehido y prolina correspondientes, es decir la alquilamida del ácido 2R-pirrolidin-2-il-oxazol-4-carboxílico puede reaccionar con alquil éster del ácido 3- (4-sustituido-2-formil - fenil ) -propiónico para producir el alquil éster del ácido 3 - (2-{2R- [4- (4-alquilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin- 1- ilmetil } -4 -sustituido-fenil) -propiónico .

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente las modalidades e incluir el mejor modo.

Ejemplo 1 Método general 1 N- fenilbis (trifluorometanosulfonimida) (1.41 g, 3.94 mmol) se añadió en forma de porciones a una solución de fenol (3.57 mmol) y trietilamina (0.56 mi, 4 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua (3 mi) y la mezcla se extrajo con dietil éter (2x10 mi) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El compuesto crudo se purificó por columna en un cartucho SPE 20 g usando 20 % CH2C12 / 80 % iso-hexano como eluyente para dar el triflato deseado como un líquido negro (98%) .

Ejemplo la 4-fluoro-2-formil-fenil éster del ácido trifluoro- metanosulfónico ^-NMRÍCDCla, 300 MHz): 10.26 (s, 1H CHO, ), 7.69 (m, 1H ArH) , 7.45 (m, 2H ArH, ). 19F-NMR (CDCl3 , 300 MHz) ? -73.1, -110.

Ejemplo Ib 4-cloro-2-formil ácido trifluoro-metanosulfónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 10.22 (s, 1H, CHO ), 7.95 (d, 1H, J|= 2.6 Hz, ArH ), 7.68 (dd, 1H, J= 2.6, 8.6 Hz, ArH ),7.38 (d, 1H, J= 8.6 Hz, ArH ), . 19F-NMR (CDC13 , 300 MHz) d -73.2.

Ejemplo le 4 -metoxi -2 - formil ácido trifluoro-metanosulfónico ^¦H- MRÍCDCla, 300 MHz): 10.26 (s, 1H, CHO ), 7.29 (m, 3H, ArH ), 3.90 (s, 3H, -OCH3). 19F-NMR (CDC13, 300 MHz) d -73.2.

Ejemplo 2 Método general 2 Una mezcla del triflato (del Método general 1) (3.37 mmol) , metil acrilato (0.70 mi), trietilamina (0.9 mi, 6.8 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (0.026 g) en THF (10 mi) se calentó a reflujo por 16h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 mi) y el compuesto se extrajo con éter (3x10 mi) . Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera (10 mi) , se secaron (MgS04) y después se evaporaron hasta secarse al vacío.

El compuesto crudo se purificó después por columna en un cartucho de sílice 25G usando 30 % EtOAc/70 % iso-hexano como eluyente para dar el éster conjugado como un sólido marrón claro (41%) .

Ejemplo 2a etil éster del ácido (E) -3- (4-Fluoro-2-formil-fenil) - acrílico 1H-N R(CDC13, 300 MHz): 10.30 (s, 1H, CHO) , 8.43 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02CH3) , 7.61 (m, 2H, ArH) , 7.34 (m, 1H, ArH) , 6.37 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH-C02CH3) , 3.85 (s, 3H, -C02CH3) . 19F-NMR(CDC13, 300 MHz) d -110.

Ejemplo 2b Metil éster del ácido (E) -3- (4-cloro-2-formil-fenil) -acrílico ¦"¦H- M (CDCI3 , 300 MHz): 10.25 (s, 1H, CHO J= 15.9 Hz, -CH=-C02CH3) , 7.84 (s, 1H, ArH ), 7.88 (s, 2H, ArH ), 6.37 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02CH3) , 3.82 (s, 3H, -C02CH3) .

Ejemplo 2c Metil éster del ácido (E) -3- (4-Metoxi-2-formil-fenil) - acrílico ^-NMRÍCDCls, 300 MHz) : 10.35 (s, 1H, CHO ), 8.47 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02CH3) , 7.61 (d, 1H, J= 8.6Hz, ArH ), 7.39 (s, 1H, ArH ), 7.16 (m, 1H, ArH ), 6.33 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH-C02CH3) , 3.91 (s, 3H, -OCH3) , 3.83 (s, 3H, -C02CH3) .

Ejemplo 2d Metil éster del ácido (E) -3 - ( 6-Formil -benzo [1,3] dioxol -5 - il) -acrilico Este derivado se preparó siguiendo el Método general 2 pero comenzando a partir del bromuro aromático comercialmente disponible . 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 10.27 (s, 1H, CHO ), 8.45 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=-C02CH3) , 7.37 (s, 1H, ArH ), 7.07 (s, 1H, ArH ), 6.33 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02CH3) , 612 (s, 2H, -OCH20-), 3.85 (s, 3H, -C02CH3) .

Ejemplo 3 Método general 3 El metil éster insaturado (del Método general 2) (0.3 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (2 mi) y MeOH (4 mi) . Se añadió un catalizador de paladio sobre alúmina (35 mg) y la suspensión se agitó por 1.5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno .

El catalizador se eliminó por filtración a través de Hyflo y el filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo (70%) .

Ejemplo 3a Metil éster del ácido 3- (4-Fluoro-2-formil-fenil) - propiónico| ^-NMRtCDCla, 300 MHz) : 10.30 (s, 1H, CHO ), 7.61 (m, 2H, ArH ), 7.34 (m, 1H, ArH ), 3.85 (s, 3H, -a¾??3) , 2.88 (ra, 2H, ArCH2C¾0¾Me) , 2.63 (m, 2H, ArCH 2a?2a¾?ß) .19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) d -110 Ejemplo 3b Metil éster del ácido 3- (4-cloro-2-formil-fenil) - propiónico ¦"¦H-N (CDC13 , 300 MHz): 10.25 (s, 1H, CHO), 7.84 (s, 1H, ArH ), 7.88 (s, 2H, ArH ), 3.82 (s, 3H, -C02CH3), 2.87 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.59 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) .

Ejemplo 3c Metil éster del ácido 3- (4-Metoxi-2-formil-fenil) -propiónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 10.35 (s, 1H, CHO) , 7.61 (d, 1H, J= 8.6Hz, ArH ), 7.39 (s, 1H, ArH ), 7.16 (m, 1H, ¡ArH ), 3.91 (s, 3H, -OCH3) , 3.83 (s, 3H, -C02CH3) , 2.92 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.61 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) .

Ejemplo 3d Metil éster del ácido 3- (6-Formil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - propiónico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 10.27 (s, 1H, CHO), 7.37 (s, 1H, ArH ), 7.07 (s, 1H, ArH ), 612 (s, 2H, -OCH20-)( 3.85 (s, 3H, -C02CH3), 2.93 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.63 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) .

Ejemplo 4 Método gene Una solución de L-serina Z-protegida (5 g, 20.9 mmol) , amina (25.1 mmol), WSC (6 g, 31.4 mmol), N-metilmorfolina (2.55 mi, 23 mmol) en DMF (150 mi) se agitó a temperatura ambiente por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla de reacción se evaporó j hasta la sequedad al vacío y el residuo se re-disolvió en EtOAc (100 mi) . Esta solución se lavó con solución de HC1 2M (2x75 mi) , solución de bicarbonato sódico sat. (2x75 mi), salmuera (2x75 mi) y se secó (Na2S04) . El solvente se evaporó para dar la amida serina Z-protegida como un sólido blanco (64%) .

Ejemplo 4a Bencil éster del ácido (2-hidroxi-l-octilcarbamoil-etil) - carbámico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 7.37 (m, 5H, ArH) , 6.56 (m, 1H, NH) , 5.83 (m, 1H, NH) , 5.15 (s, 2H, ArCH2- ) , 4.16 (m, 2H, CH2OH) , 3.67 (m, 1H, NHCHCO) , 3.24 (ra, 2H, CONHCH 2-), 1-49 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.27 (m, 10H, -CH2-CH2-), 0.89 (m, 3H, -CH3) Ejemplo 5 Método general 5 La serinamida Z-protegida (del Método general 4) (0.98 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (25 mi) y MeOH (18 mi). Después se añadió Pdj(OH)2 (52 mg) y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.

El hidróxido de paladio se eliminó por filtración a través de Hyflo y el filtrado se evaporó al vacío para dar la amida serina libre como un sólido amarillo (98%) .

Ejemplo 5a 2 -Amino-3 -hidroxi-N-octil-propionamida 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 3.84-3.73 (m, 2H, CH20H) , 3.47 (m, 1H, NHCHCO) , 3.26 (m, 2H, C0NHCH2-), 2.49 (bs, 2H, NH2) , 1.52 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.29 (m, 10H, -CH2-CH2-)( 0.89 (m, 3H, -CH3) .

Ejemplo 6 Método general 6 A una solución de N-benciloxicarbonil -L-prolina (14.86 mmol) y amida serina serina libre (del Método general 5) (16.35 mmol) en dimetilformamida (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió N-metilmorfolina (3.6 mi, 32.7 mmol), seguido por HBTU (6.2 g, 16.35 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h.

Después de este tiempo, la soluc.ión se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La solución se lavó con solución de HCl 2M (100 mi) , una solución saturada de NaHC03 (100 mi) y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración al vacío produjo el compuesto deseado como un aceite espeso.

Ejemplo 6a Bencil éster del ácido 2R- (2-hidroxi-l-octilcarbamoil- etilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 7.35 (m, 5H, ArH) , 5.15 (s, 2H ArCH2-), 4.48 (m, 1H, NCHCONH) , 4.33 (m, 2H, CH20H) , 4.07 (m 1H, NHCHCO) , 3.59 (m, 2H, CH2NCO) , 3.19 (m, 2H, C0NHCH2-) 2.20 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.94 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.49 (m, 2H NHCH2-CH2-), 1.27 (m, 10H, -CH2-CH2-), 0.88 (m, 3H, -CH3) .

Ejemplo 7 Método general 7 A una solución de amida (del Método general 6) (14.86 mmol) en diclorometano (200 mi), a -25°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió solución de deoxo-fluor al 40% (17.09 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h.

Después de este tiempo, una solución saturada de NaHC03 (200 mi) se añadió y la mezcla se diluyó con más CH2C12 (100 mi) . La capa orgánica se separó, después se lavó con salmuera saturada (150 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración al vacío produjo el compuesto crudo como un aceite espeso.

El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando un gradiente de solvente comenzando con acetato de etilo/iso-hexano 1:1 a acetato de etilo/metanol 9:1, para aislar el compuesto del título como un aceite espeso (72%) Ejemplo 7a Bencil éster del ácido 2R- (4-octilcarbamoil-4 , 5-dihidro- oxazol-2 - il) -pirrolidina-1-carboxílico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 7.37 (m, 5H, ArH) , 5.12 (s, 2H, ArCH2- ) , 4.70-4.30 (m, 4H, NCHCONH + CH20- + NHCHCO) , 3.55 (m, 2H, CH2NCO) , 3.22 (m, 2H, CONHCH2-), 2.22 (m, 1H, -CH2-CH2-), 2.05 (m, 3H, -CH2-CH2-) , 1.53 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.26 (m, 10H, -CH2-CH2-) , 0.88 (m, 3H, -CH3) .

Ejemplo 8 Método general 8 A una suspensión de bromuro de cobre (7.48 mmol) en diclorometano desgasificado (21 mi) , bajo atmósfera de nitrógeno y en un baño de agua, se añadió HMTA (7.48 mmol) seguido por DBU (7.48 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 15 minutos. Después se añadió una solución de oxazolidina (del Método general 7) (1.87 mmol) en diclorometano (11 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h.

Después de este tiempo, la solución se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (30 mi) y una solución sat . de NH4C1 y NH3 (30 mi) 1:1. Después, La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mi) , y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración al vacío produjo el compuesto crudo como un aceite espeso.

El residuo se purificó por cromatografía de columna en un SPE de sílice de 10 g usando acetato de etilo/iso-hexano 40%: 60% para aislar el compuesto del título como un sólido .amarillo (80%) Ejemplo 8a Bencil éster del ácido 2R- (4-octilcarbamoil-oxazol-2-il) - pirrolidina-l-carboxílico ^-NMRÍCDCIB, 300 MHz) : 8.10 (s, 1H, =CH) , 8.01(s, 1H, =CH) , 7.37 (m, 7H, ArH) , 7.13 (m, 3H, ArH), 6.88-6.79 (m, 2H, NH ), 5.21-4.95 (m, 8H, NCHCONH + PhCH20- + NHCHCO ), 3.70 (m, 4H, CH2NCO) , 3.59 (m, 4H, CONHCH2-), 2.30 (m, 2H, -CH2-CH2-), 2.06 (m, 6H, -CH2-CH2-), 1.61 (m, 4H, NHCH2-CH2-), 1.29 (ra, 20H, - CH2 - CH2 - ) , 0.88 (m, 6H, -CH3) Ejemplo 9 Método general 9 El oxazol Z-protegido (del Método general 8) (0.98 mmol) se disolvió en MeOH (25 mi) y después se añadió Pd(0H)2 (52 mg) y la suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno. El hidróxido de paladio se eliminó por filtración a través de Hyflo y el filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo (95%) .

Ejemplo 9a Octilamida del ácido 2£-pirrol idin- 2 - il -oxazol - 4 -carboxílico ¦"¦H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.15(s, 1H, =CH) , 7.03 (m, 1H, NH) , 4.46 (m, 1H, NCH-Oxazol) , 3.39 (dd, 2H, J=7, 14 Hz, CONHCH2 - ) , 3.24 (m, 2H, -CH2N-), 2.30-1.88 (m, 4H , -CH2-CH2-), 1.59 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.28 (m, 10H, -CH2-CH2-), 0.88 (m, 3H, -CH3) .

Esquema de Reacción 3: Métodos generales 10-12 Método general 10 A una solución de aldehido (del Método general 3) (1.49 mmol) y prolina libre (del Método general 9) (1.24 mmol) en CH2C12 (15 mi) se añadió t iacetoxiborohidruro de sodio (0.369 g, 1.74 mmol) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 16 horas a temperatura ambiente .

La mezcla se diluyó con 15 mi de CH2C12 y se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada (30 mi) , se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar el producto requerido como un sólido amarillo (85 %) .

Ejemplo 10a Metil éster del ácido 3 - ( 2 - { 2R- [4 - (4 -ciclohexil - butilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-fluoro- fenil)- propiónico 1H-NM (CDCI3 , 300 MHz) : 8.13 (s, 1H, =CH) , 7.55 (dd, 1H, J= 5.5, 8.4 Hz, ArH) , 7.17 (m, 1H, NH ),7.05 (dd, 1H, J= 2.6, 9.5 Hz, ArH ) , 6.96 (dt, 1H, J= 2.6, 8.4, ArH) , 4.03 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.81 (s, 3H, -C02CH3) , 3.76 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol), 3.53 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.41 (dd, 2H, J=7, 14 Hz, CONHCH2-) , 3.10 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 3.00 (m, 1H, -CH2N-), 2.70 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.40 (m, 1H, -CH2N-) , 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-) , 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-) , 1-36 (m, 2H, -CH2-CH2-) , 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-) . 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) d -111.

Ejemplo 10b Metil éster del ácido 3- (2- {2R- [4- (4-ciclohexil- butilcarbamoil ) -oxazol-2-il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-cloro- fenil) - propiónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.18 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH-C02Me) , 8.12 (s, 1H, =CH) , 7.47 (m, 1H, ArH) ,|7.29 (m( 1H, ArH ) , 7.22 (m, 2H, ArH + H) , 6.31 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH-C02Me) , 3.97 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.80 (s, 3H, -C02CH3) , 3.73 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol) , 3.52 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.40 (dd, 2H, J=7, 14 Hz , CONHCH2-), 3.05 (m, 2H, ArCH2CH2C02iyie) , 2.99 (m, 1H, -CH2N-) , 2.71 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) , 2.41 (m, 1H, -CH2N-) , 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-), 1.36 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-) .

Ejemplo 10c Metil éster del ácido 3- (2- {2R- [4- (4-ciclohexil- butilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-metoxi- fenil) -propiónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.23 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH- C02Me) , 8.14 (s, 1H, =CH) , 7.55 (d, 1H, J= 8.4Hz, ArH ) , 7.24 (ra, 1H, NH ), 6.82 (m, 2H, ArH ), 6.27 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02 e) , 4.02 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.82 (s, 3H, Ar-OCH3) , 3.80 (s, 3H, -C02CH3) , 3.72 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol) , 3.50 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.41 (dd, 2H, J=7, 14 Hz, CONHCH 2-) , 3.15 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.99 (m, 1H, -CH2N-), 2.70 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Mei) , 2.41 (c, 1H, J= 8.6Hz, -CH2N-), 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-) , 1.36 (m, 2H, -CHa-CH2-), 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-).

Ejemplo 10d Metil éster del ácido 3- (6- {2R- [4- (4 -ciclohexil - butilcarbamoil) -oxazol-2 -il] -pirrolidin-l-ilmetil} - benzo [1,3] dioxol-5-il) -propiónico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 8.18 (d, 1H, J= 15.9 Hz , -CH=CH-C02Me) , 8.16 (s, 1H, =CH) , 7.28 (m, 1H, NH ), 7.04 (s, 1H, ArH) , 6.76 (s, 1H, ArH ), 6.21 (d, 1H, J= 15.9 Hz, -CH=CH-C02Me) , 5.96 (s, 2H, -OCH20-), 3.96 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.72 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol) , 3.43 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.40 (dd, 2H, J=7, 14 Hz, CONHCH 2-), 2.96 (m, 1H, -CH2N-), 2.85 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.69 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) , 2.37 (c, 1H, J= 8.6Hz,- -CH2N-), 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-) , 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-), 1.36 (m, 2H, -CH2-CH2-) , 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-).

Ejemplo 10e Metil éster del ácido 3 - (2 - { 2R- [4 - (octilcarbamoil ) -oxazol-2 - il] -pirrolidin-l-ilmetil} -4-fluoro-fenil) -propiónico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 8.09 (s, 1H, =CH) , 7.08 (dd, 1H, J= 5.5, 8.4 Hz, ArH) , 6.98 (dd, 1H, J= 2.6, 9.5 Hz, ArH) , 7.01 (m, 1H, NH ), 6.98 (dd, 1H, J= 2.6, 9,5Hz, ArH) , 6.97 (dt, 1H, J= 2.6, 8.4, ArH) , 3.88 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.76 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol), 3.68 (s, 3H, -C02CH3) , 3.42 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.41 (dd, 2H, J=7, 14 Hz, CONHCH 2"), 3.10 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 3.00 (m, 2H, -CH2N-), 2.70 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) , 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.36 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.25-1.19 (ra, 8H, -CH2-CH2-), 0.89 (ra, 3H, -CH3) . 19F-NMR (CDCI3 , 300 MHz) d -111.

Ejemplo 11 Método general 11 El éster (del Método general 10) (1.82 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y una solución de LiOH (0.302 g, 7.3 mmol) en agua (10 mi) se añadió. La mezcla resultante se calentó a 60°C por 16 h.

Después se añadió EtOAc (10 mi) y la solución se neutralizó con una solución de HC1 2M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi) y se secó (Na2S0 ) . La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el producto crudo.

El compuesto se purificó por cromatografía de columna en un cartucho SPE de 10 g, usando como eluyente: 2 % MeOH / 98 % CH2C12, para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (70%) .

Ejemplo lia Ácido 3- (2-{2R- [4- (4-ciclohexil-butilcarbamoil) -oxazol -2 - il] - pirrolidin- 1 - ilmetil } -4-fluoro-fenil) -propiónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.18 (s, 1H, =CH) , 7.10 (m, 2H, ArH + NH ) , 6.97 (m, 1H, ArH) ,6.88 (m, 1H, ArH ) , 3.90 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.77 (t, 1H, J= 7.7Hz , NCH -Oxazol), 3.40 (m, 3H, -NCH2Ar + CONHCH2-) , 2.99 (m, 1H, -CH2N-), 2.88 (m, 2H, ArCH2CH2C02H) , 2.59 (m, 2H, ArCH 2CH2C02H) , 2.41 (m, 1H, -CH2N-) , 2.24-1.90 (m, 4H, -CH2-CH2-) , 1.60 (m, 2H, NHCH 2-CH2-) , 1.27 (m, 10H, -CH2-CH2-) , 0.88 (m, 5H, -CH2-CH2-) . 19F-NMR(CDC13, 300 MHz) d -111 ] Ejemplo 11b Ácido 3- (2- {2R- [4- (4-ciclohexil-butilcarbamoil) -oxazol -2 - il] - pirrolidin-l-ilmetil } -4-cloro-fenil) -propiónico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 8.16 (s, 1H, =CH) , 7.19 (m, 2H, ArH ), 7.09 (d, 1H, J= 8.4Hz, ArH) , 7.02 (m, 1H, NH ), 3.91 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.76 (t, 1H, J= 7.7Hz , NCH -Oxazol) , 3.40 (m, 3H, -NCH2Ar + CONHCH2-), 3.00 (m, 1H, -CH2N-) , 2.87 (m, 2H, ArCH2CH2C02H) , 2.60 (m, 2H, ArCH 2CH2C02H) , 2.41 (m, 1H, -CH2N-) , 2.24-1.90 (m, 4H, -CH2-CH2-) , 1.60 (m, 2H, NHCH 2-CH2-) , 1-27 (m, 10H, -CH2-CH2-) , 0.88 (m, 5H, -CH2-CH2-) .

Ejemplo 11c Ácido 3- (2- {2R- [4- (4-ciclohexil-butilcarbamoil) -oxazol -2 - il] - pirrolidin-l-ilmetil } -4-metoxi-fenil) -propiónico 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.18 (s, 1H, =CH) , 7.07 (m, 2H, ArH),6.77 (m, 2H, ArH + NH ), 3.91 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.77 (s, 3H, ArOCH3) , 3.77 (t, 1H, J= 7.7Hz , NCH -Oxazol) , 3.38 (m, 3H, -NCH2Ar + CONHCH 2-), 3.00 (m, 1H, -CH2N-), 2.85 (m, 2H, ArCH2CH2C02H) , 2.59 (m, 2H, ArCH 2CH2C02H) , 2.41 (m, 1H, -CH2N-), 2.24-1.90 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.60 (m, 2H, NHCH 2-CH2-), 1.27 (m, 10H, -CH2-CH2-), 0.88 (m, 5H, -CH2-CH2-) .

Ejemplo 11c Ácido 3- (6- {2R- [4- (4-ciclohexil-butilcarbamoil) -oxazol-2 -il] - pirrolidin-1- ilmetil } -benzo [1, 3] dioxol-5-il) -propiónico 1H-NMR(CDC13, 300 Hz): 8.19 (s, 1H, =CH) , 7.11 (m, 1H, NH) , 6.69 (s, 1H, ArH),6.64 (s, 1H, ArH ), 5.89 (s, 2H, -OCH20-), 3.84 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.72 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol), 3.39 (dd, 2H, J=7 , 14 Hz, CONHCH2-), 3.29 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.00 (m, 1H, -CH2N-), 2.79 (m, 2H, ArCH2CH2C02H) , 2.60 (m, 2H, ArCH 2CH2C02H) , 2.38 (c, 1H, J= 8.6Hz, -CH2N-), 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-), 1.36 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-) .

Ejemplo lid Ácido 3- (2- {2R- [4- (octilcarbamoil) -oxazol-2-il] -pirrolidin-1- ilmetil} -4-fluoro-fenil) -propiónico ¦"¦H-NMR (CDC13 , 300 MHz) : 8.16 (s, 1H, =CH) , 7.09 (m, 2H, ArH + NH ) , 6.95 (dd, 1H, J= 2.6, 9.5 Hz, ArH) , 6.82 (dt, 1H, J= 2.6, 8.4, ArH) , 3.85 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.73 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol) , 3.36 (m, 3H, -NCH2Ar + CONHCH 2-), 2.86 (m, 3H, ArCH2CH2C02iyie + -CH2N-) , 2.60 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) , 2.36 (m, 1H, -CH2N) , 2.24-1.80 (m, 4H, -CH2-CH2-)f 1.71-1.55 (m, 4H, NHCH2-CH2-) , 1.25-1.19 (m, 8H, -CH2-CH2-), 0.89 (m, 3H, -CH3) . 19F-NMR(CDC13, 300 MHz) d -111.

Ejemplo 12 Método general una solución de ácido saturado (del Método general (0.15 mmol) en THF (7 mi), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió piridina (0.45 mmol) y fluoruro de cianuro (1.125 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHC03 saturada (10 mi), y después salmuera saturada (10 mi), se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El producto crudo se disolvió nuevamente en CH2C12 (7 mi) y se añadió DMAP (0.6 mmol) y triflurometanosulfonamida (0.45 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 16 h.

Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con más CH2C12 (15 mi) y se añadió agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de HC1 2M (5 mi), y después salmuera saturada (10 mi) y se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de un cartucho de sílice SPE de 10 g usando un gradiente de solvente comenzando con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 9:1, para aislar el compuesto del título como aceite espeso (60%) Ejemplo 12a S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-fluoro-2- (3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) propil ) bencil ) pirrolidin-2- il) oxazol -4-carboxamida ^-NMFKCDCIB, 300 MHz) : 8.27 (s, 1H, =CH) , 7.24 (m, 1H, NH ), 7.05 (dd, 1H, J= 6, 8.4 Hz , ArH) , 6.85 (m, 2H, ArH) , 3.91 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.74 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol), 3.36 (m, 2H, CONHCH 2-), 3.23 (d, 1H, -NCH2Ar) , 2.99 (m, 1H, -CH2N-), 2.59 (m, 4H, ArCH2CH2C02H) , 2.49 (m, 1H, - CH2N-), 2.40-2.20 (ra, 4H, -CH2-CH2-), 1.90 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1.27 (mr 10H, -CH2-CH2-), 0.88 (ra, 5H, -CH2-CH2-). 19F-NMR(CDC13, 300 MHz) d -79, -118 LC-MS (M+ +1) 631.

Ejemplo 12b (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-cloro-2- (3-oxo-3- (trifluorometilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2 - i1 ) oxazol-4 -carboxamida ^-NMRtCDCla, 300 MHz): 8.33 (s, 1H, =CH) , 7.15 (m, 2H, ArH) , 7.02 (m, 1H, NH) , 7.04 (m, 1H, ArH) , 4.01 (m, 2H, -NCH2Ar + NCH -Oxazol) , 3.39 (m, 3H, CONHCH 2-| + -NCH2Ar) , 3.15 (m, 1H, -CH2N-) , 2.70-2.46 (m, 5H, ArCH2CH2CONH + -CH2N-), 2.29 (m, 2H, -CH2-CH2- ) 2.03 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.90 (m, 2H, NHCH2-CH2-), 1-27 (m, 10H, -CH2-CH2-) , 0.88 (m, 5H, -CH2-CH2-) . 19F-NMR(CDC13 -795, 300 MHz) . LC-MS (M+ +1) 647.

Ejemplo 12c (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- ( 5 -metoxi - 2 - (3-oxo-3- ( trifluorometilsulfonamido) propil ) bencil) pirrolidin-2 - il) oxazol -4- carboxamida 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.23 (s, 1H, =CH) , 7.06 (m, 2H, ArH) ,6.75 (m, 2H, ArH + NH) , 3.95 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.77 (m, 4H, NCHOxazol Oxazol + NH 3) , 3.41 (m, 2H, CONHCH2), 3.25 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.01 (m, 1H, -CH2N-) , 2.71 (m, 3H, ArCH 2CH2C02H) , 2.71 (m, 3H, ArCH 2CH2C02H) , 2.51 (m, 1H, ArCH 2CH2C02H) , 2.41 (ra, 1H, -CH2N-), 2.21 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.97 (m, 2H, -CH2-CH2-) , 1-90 (m, 2H, NHCH2-CH2-) , 1.27 (m, 10H, -CH2-CH2-) , 0.88 (m, 5H, -CH2-CH2-) . 19F-NMR(CDC13, 300 Hz) d -79. LC-MS (M+ +1) 643.

Ejemplo 12d N- (4-ciclohexilbutil|) -2-(l-{ [6 - (3- oxo{ [ (trifluororaetilsulfonamido) propil) -1, 3-benzodioxol-5- il] metil}pirrolidin-2-il) -1, 3 -oxazol-4 -carboxamida 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.34 (s, 1H, =CH) , 7.32 (m, 1H, NH ), 6.62 (s, 1H, ArH ), 6.60 (s, 1H, ArH ), 5.88 (s, 2H, -OCH20-), 3.86 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.74 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol) , 3.41 (m, 3H, CONHCH 2- + -NCH2Ar) , 3.05 (m, 1H, -CH2N-), 2.38 (m, 4H, ArCH2CH2C02H) , 2.00 (c, 1H, J= 8.6Hz, -CH2N-), 2.69-1.85 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 9H, NHCH 2-CH2-) , 1-36 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.25-1.19 (m, 6H, -CH2-CH2-) . 19F-N R(CDC13, 300 MHz) d -79.7. LC-MS (M+ +1) 657.

Ejemplo 12e uoro-2- (3 -oxo { [ (trifluorometil) sulfonil] aminojpropil) bencil] pirrolidin-2 - il}-N-octil-l, 3-oxazol -4 -carboxamida .

""¦H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) : 8.38 (s, 1H, =CH) , 7.09 (m, 1H, NH) , 7.01 (m, 1H, ArH j) , 6.84 (m, 2H, ArH) , 3.92 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 3.76 (t, 1H, J= 7.7Hz, NCH -Oxazol), 3.36 (m, 2H, CONHCH2-), 3.17 (d, 1H, J= 11.9Hz, -NCH2Ar) , 2.98 (ra, 1H, -CH2N-), 2.63-2.30 (m, 5H, ArCH2CH2C02Me + -CH2-CH2- + -CH2N-), 2.19 (m, 2H, ArCH 2CH2C02Me) , 1.92 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.25-1.19 (m, 12H, -CH2-CH2-), 0.89 (m, 3H, -CH3) . 19F-NMR(CDC13, 300 MHz) d -79.7, -118.5. LC-MS (M+ +1) 605.

Los ejemplos 12f a 12n se preparan de acuerdo con el Método general 12 al sustituir el reactivo adecuado para obtener el compuesto nombrado.

Ejemplo 12f 2 - { 1 - (5 -metoxi -2 - ( 3 -oxo-3- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino] propil) bencil] pirrolidin-2- il}N-octil-l, 3 -oxazol - -carboxamida .

Ejemplo 12g 2-{l- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino] propil) bencil] irrolidin-2 il} -N-pentil-1, 3-oxazol-4-carboxamida Ejemplo 12h 2 (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (fluoropropilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2 - il) oxazol -4 -carboxamida Ejemplo 12i (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- ( 5-metoxi-2 - (3-oxo-3 (isopropilsulfonamido) ropil) bencil) pirrolidin-2-il) oxa carboxamida Ejemplo 12j (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (5-lorotienilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol 4 -carboxamida Ejemplo 12k (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (N- dietilsulfamida) propil) bencil) irrolidin-2-il) oxazol-4- carboxamida Ejemplo 121 (S) -N- (4-ciclohexilbutil) -2- (1- (5-metoxi-2- (3-oxo-3- (e ilsulfonamido) propil) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol-4- carboxamida Ejemplo 13 terc-butil éster del ácido 2-bromo-5-metoxi-benzoico Cloruro de oxalilo (1.08 mi, 12.33 mmol) y dos gotas de DMF se añadieron a una solución de ácido 2-bromo-5-metoxi benzoico (2.5 g, 10.82 mmol) en tolueno (35 mi) . La mezcla resultante se calentó a 50°C por 1 h.

La reacción se apagó con agua (3 mi) y la mezcla se extrajo con dietil éter (2x10 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

Después, la mezcla de reacción se concentró hasta secarse al vacío y el residuo se re-disolvió en THF (20 mi) . La solución se añadió a una suspensión de terc-butóxido potásico (1.5 g, 13.42 mmol) en THF (30 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h, Después de ese tiempo, se añadió agua (25 mi) seguido por una solución saturada de cloruro amónico (25 mi) . La mezcla se extrajo con éter de dietilo (50 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para aislar el compuesto del título como un sólido incoloro. ( endimiento= 63%) 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 7.49 (d, 1H, J= 8.8 Hz , ArH) , 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz , ArH), 6.85 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz, ArH), 3.83 (s, 3H, ArOCH3) , 1.63 (s, 9H, C02tBu) .

Ejemplo 14 terc-Butil éster del ácido 2- ( (E) -2 -etoxicarbonil-vinil ) -5- metoxi-benzoico Una mezcla del Ejemplo 21 (1.93 g, 6.74 mmol) , acrilato de etilo (1.1 mi, 10.11 mmol), trietilamina (2.82 mi, 20.22 mmol), tri (o-tolil) fosfina (0.082 g, 0.27 mmol) y acetato de paladio (0.03 g, 0.135 mmol) en tolueno (20 mi) se sometió a reflujo por 18 h.

Después, la reacción se concentró hasta secarse al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (50 mi) y 2M solución de HC1 (50 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSOO, se filtró y el solvente se evaporó para aislar el compuesto del titulo como un aceite . 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8.34 (d, 1H, J= 15.7 Hz, ArCH=CH- C02Et), 7.49 (d, 1H, J= 8.8 Hz, ArH) , 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH), 6.85 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz, ArH), 6.23 (d, 1H, J= 15.7 Hz, ArCH=CH-C02Et) , 4.27 (q, 2H, J= 7.5 Hz, -C02CH2CH3) , 3.88 (s, 3H, ArOCH3), 1.64 (s, 9H, C02tBu) , 1.35 (t, 3H, J= 7.5 Hz, -C02CH2CH3) .

Ejemplo 15 Ácido 2- ( (E) -2-etoxicarbonil-vinil ) -5-metoxi-benzoico Una solución del Ejemplo 22 (6.74 mmol), silano de trietilo (5.4 mi, 33.7 mmol y TFA (6.75 mi, 87.62 mmol) en diclorometano (15 mi) se agitó por 30 min a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo por 2.5 h.

Después, la reacción se concentró hasta secarse al vacio y el residuo se purificó por columna en un cartucho de sílice 50G usando un gradiente de isohexano/acetato de etilo 3:1 a isohexano/acetato de etilo 1:3 para aislar el compuesto del título como un sólido marrón claro (88%) . 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 8.34 (d, 1H, J= 15.7 Hz , ArCH=CH-| C02Et) , 7.49 (d, 1H, J= 8.8 Hz, ArH) , 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH) , 6.85 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz , ArH) , 6.23 (d, 1H, J= 15.7 Hz, ArCH=CH-C02Et) , 4.27 (q, 2H, J= 7.5 Hz , -C02CH2CH3) , 3.88 (s, 3H, ArOCH3) , 1.35 (t, 3H, J= 7.5 Hz , -C02CH2CH3) .

Ejemplo 16 Ácido 2- (2-etoxicarbonil-etil) -5-metoxi-benzoico El Ejemplo 23 (1.4g, 5.6 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol (20 mi) y dioxano (20 mi) . Se añadió un catalizador de paladio sobre carbono (140 mg) y la suspensión se agitó por 18 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno .

El catalizador se eliminó por filtración a través de Hyflo y el filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo (90%) .

¦"¦H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): 7.57 (d, 1H, J= 2.4 Hz , ArH), 7.24 (d, 1H, J= 8.8 Hz, ArH), 7.04 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz, ArH), 4.13 (q, 2H, J= 7.5 Hz, -C02CH2CH3) , 3.85 (s, 3H, ArOCH3) , 3.25 (t, 2H, J= 7.5 Hz , ArCH2CH2C02Et) , 2.69 (t, 2H, J= 7.5 Hz, ArCH2CH2C02Et) , 1.35 (t, 3H, J= 7.5 Hz , -C02CH2CH3) . Esquema de Reacción 4: Método de los Ej emplos |17-19c Ejemplo 17 Etil éster del ácido 3- (2- { (S) -2- [4- (4 -ciclohexil - but ilcarbamoil) -oxazol -2 -il] -pirrolidina- 1-carbonil } -4¦ metoxi - fenil ) -propiónico Cloruro de oxalilo (0.083 mi, 0.95 mmol) y una gota de DMF se añadieron a una solución del Ejemplo 24 (0.2 g, 0.79 mmol) en tolueno (5 mi) . La mezcla resultante se calentó a 50°C por 1 h.

La reacción se apagó con agua (3 mi) y la mezcla se extrajo con dietil éter (2x10 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

Después, la mezcla de reacción se concentró hasta secarse al vacío y el residuo se re-disolvió en THF (2 mi) .

La solución se añadió a una solución de (4-ciclohexil-butil) -amida del ácido (S) -2-pirrolidin-2-i¡l-oxazol-4-carboxílico (0.23 g, 0.72 mmmol), terc-butóxido potásico (1.5 g, 13.42 mmol) y trietilamina (0.11 mi, 0.79 mmol) en THF (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h.

Después de ese tiempo, se añadió agua (25 mi) seguido por una solución saturada de cloruro amónico (25 mi) . La mezcla se extrajo con éter de dietilo (50 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El residuo se purificó por columna en un cartucho de sílice 20G usando un gradiente de iso-hexano/acetato de etilo 3:1 a iso-hexano/acetato de etilo 1:5 para aislar el compuesto del título como un sólido incoloro (50%) . 1H-NMR (CDC13 , 300 MHz): 8.13 (s, 1H, =CH) , 7.19 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH) , 7.05 (bs, 1H, NH) , 6.88. (dd, 1H, J= 2.4, 8.4 Hz, ArH), 6.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz , ArH), 4.11 (q, 2H, J= 7.5 Hz, -C02CH2CH3) , 3.89 (t, 1H, J= 7.7 Hz , NCH-oxazol) , 3.80 (s, 3H, Ar-0CH3) , 3.37 (m, 4H, C0NHCH2- + ArCH2CH2C02Et) , 2.90 (m, 2H, -ArCONCH2-), 2.59 (m, 2H, ArCH2CH2C02Me) , 2.36 (m, 1H, -CH2-CH2-) , 2.11 (m, 3H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 8H, NHCH2-CH2-), 1.36 (m, 6H, -CH2-CH2-), 1.22 (m, 3H, -C02CH2CH3) , 0.89 (m, 3H, -CH2-CH2-) .

Ejemplo 18 Ácido 3- (2- { (S) -2- [4- (4 -ciclohexil-butilcarbamoil) -oxazol-2- il] -pirrolidina-l-carbonil } -4-metoxi-fenil) -propiónico El éster (Ejemplo 25) (0.145 g,0.26 mmol) se disolvió en THF (3 mi) y se añadió una solución de NaOH (0.042 g, 1.05 mmol) en agua (1 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h.

Después se añadió EtOAc (10 mi) y la solución se neutralizó con una solución de HCl 2M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi) y se secó (Na2S04) . La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el producto crudo.

El compuesto se purificó por cromatografía de columna en un cartucho SPE de lOg, usando como eluyente: 2 % MeOH / 98 % CH2C12, para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (80%) .

El residuo se purificó por columna en un cartucho de sílice 20G usando un gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 9:1 para aislar el compuesto del título como un sólido incoloro (70%) . 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 8.20 (s, 1H, =CH) , 7.19 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH) , 7.08 (bs, 1H, NH) , 6.87 (dd, 1H, J= 2.4, 8.4 Hz, ArH) , 6.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH) , 3.89 (t, 1H, J= 7.7 Hz, NCH-oxazol), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH3) , 3.37 (m, 4H, C0NHCH2-+ ArCH2CH2C02H) , 2.90 (m, 2H, -ArCONCH2-), 2.59 (m, 2H, ArCH2CH2C02H) , 2.36 (m, 1H, -CH2-CH2-), 2.11 (m, 3H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 8H, NHCH2-CH2- ) , 1.36 (m, 6H, -CH2-CH2-), 0.89 (m, 3H, -CH2-CH2-) .

Método general 19 A una solución de ácido saturado (Ejemplo 26) (0.16 mmol) en THF (10 ml) , bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió piridina (1.2 mmol) y fluoruro de cianuro (1.2 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHC03 saturada (10 ml) , y después salmuera saturada (10 ml) , se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El producto crudo se re-disolvió en CH2C12 (10 ml) y se añadieron DMAP (0.64 mmol) y alquilsulfonamida (0.64 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 16 h.

Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con más CH2C12 (15 mi) y se añadió agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de HC1 2 (5 mi) , y después salmuera saturada (10 mi) y se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de un cartucho de sílice SPE de 10 g usando un gradiente de solvente comenzando con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 9:1, para aislar el compuesto del título como aceite espeso (60%) Ejemplo 19a (4-Ciclohexil-butil) -amida del ácido 2- { (S) -1- [2- (3- etanosulfonilamino-3-oxo-propil) -5-metoxi-benzoil] - pirrolidin-2 -il } -oxazol-4 -carboxílico 1H-NMR (CDC13 , 300 MHz) : 8.16 (s, 1H, =CH) , 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH) , 6.90 (m, 2H, ArH + CONH) , 6.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH), 3.82 (s, 3H, Ar-0CH3) , 3.37 (m, 4H, -NHS02CH2CH3 + ArCH2CH2CONHS02) , 3.24 (m, 3H, NCH-oxazol + CONHCH2-), 2.90 (m, 2H, -ArCONCH2-) , 2.59 (m, 2H, ArCH2CH2CONHS02) , 2.36 (m, 1H, -CH2-CH2-) , 2.11 (m, 3H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 8H, NHCH2-CH2-), 1.36 (m, 6H, -CH2-CH2-) , 1.19 (m, 3H, NHS02CH2CH3) , 0.89 (m, 3H, -CH2-CH2-) . LC-MS (M+ +1) 617.

Ejemplo 19b (4-Ciclohexil-butil) -amida del ácido 2-{ (S) -1- [2- (3- metanosulfonilamino-3-oxo-propil) -5-metoxi-benzoil] - pirrolidin-2 -il } -oxazol-4 -carboxilico 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) : 8.16 (s, 1H, =CH) , 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH) , 6.90 (m, 2H; ArH + CONH) , 6.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH) , 3.82 (s, 3H, Ar-0CH3) , 3.44 (m, 5H, NCH-oxazol + CONHCH2 + ArCH2CH2CONHS02-) , 3.02 (s, 3H, -NHS02CH3) , 2.90 (m, 2H, -ArC0NCH2- ) , 2.59 (m, 2H, ArCH2CH2CONHS02) , 2.36 (m, 1H, -CH2-CH2-) , 2.11 (m, 3H, -CH2-CH2-) , 1.71-1.55 (m, 8H, NHCH2-CH2-) , 1.36 (m, 6H, -CH2-CH2-) , 0.89 (m, 3H, -CH2-CH2-) . LC-MS (M+ +1) 603.

Ejemplo 19c (4-Ciclohexil-butil) -amida del ácido 2- { (S) -1- [2- (3- trifluorometanosulfonilamino- -oxo-propil ) - 5 -metoxi -benzoil ] - pirrolidin-2 -il } -oxazol-4 -carboxílico ^-NMRÍCDCls, 300 Hz) : 8.18 (s, 1H, =CH) , 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH) , 6.88 (ra, 2H, ArH + CONH) , 6.74 (d, 1H, J= 2.4 Hz, ArH) , 3.77 (s, 3H, Ar-OCH3) , 3.36 (m, 5H, NCH-oxazol + CONHCH2 + ArCH2CH2CONHS02-) , 2.74 (m, 2H, -ArCONCH2-), 2.35 (m, 3H, ArCH2CH2CONHS02 + -CH2-CH2-), 2.11 (m, 3H, -CH2-CH2-), 1.71-1.55 (m, 8H, NHCH2-CH2-), 1.36 (m, 6H, -CH2-CH2-), 0.89 (m, 3H, -CH2-CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) d -79.3 LC-MS (M+ +1) 657 Los¦ compuestos de los Ejemplos 12, y 19 se probaron para la actividad inhibidora de FAAH como sigue: Método 1 : Las membranas obtenidas de cerebro de rata se incubaron con 2 raM [14C] -AEA, 30 min a 37 °C a valores de pH en el intervalo de 9.00 a 10.00 en presencia y ausencia de los compuestos probados en un volumen final de 500 mi. La incubación se detuvo por extracción con CHCl3/MeOH (1:1) y se midieron las fases acuosas que contenían [14C] -etanolamina producidas por hidrólisis de [14C] -AEA.

Método 2 : 2 mg/muestra de FAAH humana recombinante se incubaron con 2 mM de [14C] -AEA por 30 min a 37°C a valores de pH en el intervalo de 9.00 a 10.00 en presencia y ausencia de los compuestos. El volumen final de incubación se mantuvo en menos de 0.2 mi para facilitar la formación del complejo enzima-sustrato. La incubación se detuvo por extracción con CHCl3/MeOH (1:1) y se midieron las fases acuosas que contenían [14C] -etanolamina producida por hidrólisis de [14C] -AEA.

Los resultados de la prueba se reportan en las tablas más abajo.

TABLA 1 Prolinas acilsulfonamidas como inhibidores de FAAH 12a 12b 12c 12d FAAH cerebro de rata IC50 (nM) (FLIPR) Kb (nM) , NA = inactivo 12T 12f FAAH cerebro de rata IC50=l 0000nM 12g FAAH cerebro de rata IC50 (n ) (FLIPR) Kb (nM) , NA = inactivo Las siguientes conclusiones pueden extraerse de los datos reportados en la Tabla 1: Se prefiere un grupo alcoxi para R2.

La insaturación del grupo etilenilo que enlaza los grupos acilsulfonamida y fenilo de la molécula pueden disminuir la actividad inhibidora de FAAH.

TABLA 2 Prolinas acilsulfonamidas como inhibidores de FAAH | FAAH cerebro de rata IC50 (nM) (FLIPR) Kb (nM) , NA = inactivo Las siguientes conclusiones pueden extraerse de los datos reportados en la Tabla 2 : R3 puede ser preferentemente un grupo cicloalquilo, tal como un grupo cicloalquil-n-alquilo, por ejemplo, ciclohexil- n-butilo .

TABLA 3 Andamio de prolina amidas ¡ La siguientes conclusiones pueden extraerse de los datos reportados en la Tabla 3 : R7 puede ser preferentemente un grupo alquilo.

Las reivindicaciones no están limitadas en su alcance por las modalidades ilustrativas, que sirven únicamente como ilustraciones de modalidades específicas. Varias modificaciones de las modalidades, además de las descritas en la presente, serán evidentes para aquellos con experiencia en la materia mediante una lectura cuidadosa de la descripción, incluyendo las reivindicaciones, como se presentaron originalmente. Particularmente, aunque algunas modalidades se ilustraron por el tratamiento del dolor, el método para usar los compuestos anteriores para tratar cualquiera de las enfermedades y/o afecciones de lo;s humanos que son mediadas por FAAH y/o los receptores PG descritos anteriormente, especialmente las afecciones que se benefician del bloqueo y antagonismo de la actividad inhibidora de FAAH y la actividad en uno o más PG receptores, por ejemplo, los receptores DPi, FP, EPX, EP3 , TP, y/o EP4, se contemplan en esta descripción. Se pretende que todas las modificaciones caerán dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la descripción y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente" . En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la descripción y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener. Por lo menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico ' debe al menos interpretarse a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos numéricos y parámetros que exponen, el alcance más amplio son aproximaciones, los valores numéricos que se exponen en los ejemplos| específicos se informan tan precisos como sea posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene ciertos errores inherentes que resultan de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas .

Los términos "un," "una," "el/la" y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) debe ser interpretado para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o claramente contrael por el contexto. La enumeración de los intervalos de valores en la presente pretende servir simplemente como un método abreviado de referencia individual para cada valor separado que cae dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en la presente, cada valor individual se incorpora en la descripción como si estos se enumeraran individualmente en la presente . Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o que se contradiga de cualquier otra forma por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionados en la presente simplemente tiene el propósito de ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de la invención que se reivindica de cualquier otra forma. De ninguna manera el lenguaje en la descripción se debería interpretar como indicación de cualquier elemento no reivindicado esencial para llevar a la práctica la invención.

Las agrupaciones de elementos alternativos o modalidades de la invención descritos en la presente no se deben interpretar como limitaciones. Cada miembro del grupo se podría referir a y reivindicar de forma individual o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos encontrados en la presente. Se prevé que uno o más miembros de un grupo se podrían incluir en, o eliminar de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad . Cuando ocurre cualquier inclusión o supresión de ese tipo, la descripción considera contener el grupo modificado cumpliendo de este modo con la descripción escrita de todos los grupos de Markush usados en las reivindicaciones adjuntas.

En la presente se describen ciertas modalidades de esta invención, que incluyen el mejor modo conocido de los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones a estas modalidades descritas serán evidentes para aquellos expertos en la materia al leer la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos en la materia empleen tales variaciones según sea adecuado, y los inventores pretenden que la invención se practique de cualquier otra forma a la descrita específicamente en la presente. En consecuencia, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia enunciada en las reivindicaciones adjuntas a este documento como se permite por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las posibles variaciones de ésta se abarcan por la invención a menos que se indique lo contrario en la presente o que se contradiga claramente de cualquier otra forma por el contexto.

En conclusión, se debe entender que las modalidades descritas en la presente son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que se podrían emplear están dentro del alcance de la invención. De este modo, a manera de ejemplo, pero no de limitación, las configuraciones alternativas se podrían usar de acuerdo con las enseñanzas de la presente. En consecuencia, la presente invención no se limita a lo que precisamente se mostró y describió .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto representado por la Fórmula caracterizado porque la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace; Rx es una porción acil sulfonamida o C02H; R2 y R4 son independientemente H, alquilo, halo o alquiloxi; R3 es H o alquilo; y Y es CO o (CH2)n/ en donde n és 1, 2, o 3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además es representado por una Fórmula :

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rx es CON (R7) SO2 7 , en donde. R7 es H, heteroarilo, dialquilamino, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri es C0N(H)S02R7.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque además es representado por una Fórmula : en donde R7 es H, heteroarilo, dialquilamino, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además es representado por una Fórmula : en donde R7 es H, heteroarilo, dialquilamino, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado porque R7 es alquilo, dialquilamino, heteroarilo, o haloalquilo.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, i-propilo, fluoropropilo, trifluorometilo, clorotienilo, o dimetilamino .

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además es representado por una Fórmula :

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es F, Cl, OCH3, o R2---R4 es 0(CH2)0.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es 0CH3.

12. Un compuesto terapéuticamente activo caracterizado porque es una N-alquil-2- (1- ( -2 - ( 3 -oxo-3 - (hidrocarbilo o hidrocarbilsulfonamido) propil ) bencil) pirrolidin-2-il) oxazol- 4 -carboxamida sustituida.

13. Una composición terapéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. |

14. Una forma de dosificación caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.