CN103237795A - 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途 - Google Patents

经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药；其中：环A是苯基或者5-至6-元杂芳基；(i)R1和R2独立地是C1-C4烷基；或者(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环状基团；Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基；以及R3、L1、L2和n如本申请所定义。还公开了将这些化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法以及包含这样的化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。

Description

经取代的噁二唑化合物及其作为S1P1激动剂的用途
技术领域
本发明总的涉及用作S1P1激动剂的经取代的噁二唑化合物。本申请提供了经取代的噁二唑化合物、包含这样的化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗S1P1激动作用相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术
已经证实1-磷酸鞘氨醇(S1P)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此S1P受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。经名为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4以及S1P5和S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)将S1P部分信号传导至细胞。
S1P对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，S1P调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为S1P是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要S1P与其受体S1P1的相互作用。因此，显示出S1P受体的调节对免疫调节来说是重要的，且S1P受体调节剂是新的免疫抑制剂。
S1P1受体在许多组织中表达。S1P1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。S1P1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的S1P1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。
在五种S1P受体中，S1P1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与S1P3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性S1P受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示S1P1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，S1P3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，S1P3活性在观察到的非选择性S1P受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279：13839(2004)；Anliker et al.,J.Biol.Chem.,279：20555(2004)；Mandala et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,309：758(2004)。)。
S1P1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720(JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.,J.Biol.Chem.,277：21453(2002)；Mandala et al.,Science,296：346(2002)；Fujino et al.,J.Pharmacol.and Exp.Ther.,305:45658(2003)；Brinkman et al.,Am.J.Transplant.,4:1019(2004)；Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108(2004)；Morris et al.,Eur.J.Immunol.,35:3570(2005)；Chiba,Pharmacology&TherapeuticS，108：308(2005)；Kahanet al.,Transplantation,76：1079(2003)；和Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对S1P受体家族的活性。
临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于S1P3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用S1P3敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用S1P1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279：13839(2004)；和Koyrakh et al.,Am.J.Transplant.,5:529(2005))。
下述申请已经描述了作为S1P1激动剂的化合物：WO 03/061567(美国专利公开号2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利号7,351,725)、WO03/062252(美国专利号7,479,504)、WO 03/073986(美国专利号7,309,721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、WO 05/082089(美国专利公开号2007/0203100)、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、WO06/131336、WO 2007/024922、WO 07/109330、WO 07/116866、WO08/023783(美国专利公开号2008/0200535)、WO 08/029370、WO 08/114157、WO 08/074820、WO 09/043889、WO 09/057079和美国专利号6,069,143。也参见Hale et al.,J.Med.Chem.,47：6662(2004)。
仍然还需要用作S1P1激动剂的化合物。
申请人已经发现具有S1P1激动剂活性的有效化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)而言重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供了经取代的噁二唑化合物，其用作S1P1活性的调节剂，包括其立体异构体、N-氧化物、盐或前药。
本发明也提供了用于制备本发明的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药的方法和中间体。
本发明也提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药；和药用载体。
本发明也提供了治疗与G蛋白偶联受体S1P1活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药，其用于治疗。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药在制备用于治疗或预防S1P1受体相关病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物为S1P1激动剂。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。包含这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症(诸如自身免疫性疾病和血管疾病)的进程。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药：
Figure BDA00003242494700041
其中：
环A是苯基或者5-至6-元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-C4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-4烷基)和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-4烷基、-CF3、C1-4烷氧基和/或-S(C1-4烷基)；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，
(b)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3，或者
(c)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-或-(CH2)0-3S(CH2)1-3-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-,
(c)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3，或者
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-或-(CH2)0-3S(CH2)1-3-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、氟代C1-2烷基、C1-3烷氧基、氟代C1-2烷氧基、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)；
Ra各自独立地是F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；
Rb各自独立地是H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH、F或Cl；
Rc各自独立地是H、F和/或C1-2烷基；
Rd是取代有0至2个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
m是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2独立地是C1-C4烷基；优选地R1为-CH3而R2为C1-4烷基；以及优选地，R1为-CH3而R2为C1-2烷基。该实施方案包括其中R1为-CH3而R2为-CH3的式(I)的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；以及优选地，R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra。Ra各自独立地是F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O。该实施方案包括其中Ra各自独立地是F、Cl和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O的式(I)的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自金刚烷基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基的环状基团。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团；优选地选自C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基的环状基团；其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至4个Ra的C3-6环烷基。适宜的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至4个Ra的4-至6-元杂环烷基；优选地取代有0至4个Ra的5-至6-元杂环烷基。适宜的杂环烷基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中n是0、1、2或3；以及R3各自独立地是F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-2烷基)和/或-NH2；和/或-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-3烷基、-CF3和/或C1-2烷氧基。该实施方案包括其中n是0、1或2的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中n是0、1、2或3；优选地n是0、1或2；以及R3各自独立地是F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-2烷基)和/或-NH2；优选地R3各自独立地是F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-2烷基)、-OCF3和/或-NH2。该实施方案包括其中R3各自独立地是F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中n是1；以及R3是CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-3烷基、-CF3和/或C1-2烷氧基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中n是2；以及一个R3是CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-3烷基、-CF3和/或C1-2烷氧基；以及第二个R3是F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-2烷基)、或者-NH2。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中L1是-(CRbRb)2-4-、-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2或者-(CH2)0-2O(CH2)1-2-。该实施方案包括其中L1是-(CRbRb)2-4-或-(CH2)0-2O(CH2)1-2-的化合物。该实施方案还包括其中L1是-(CRbRb)2-4-(包括例如L1是-CH2CH2-)的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中L2是键、-(CRbRb)1-4-、-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2或者-(CH2)0-2O(CH2)1-2-。该实施方案包括其中L2是键、-(CRbRb)1-4-或-(CH2)0-2O(CH2)1-2-的化合物。该实施方案还包括其中L2是键或者-(CRbRb)1-4-的化合物；以及其中L2是键或者-(CH2)1-4-的化合物。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、C1-2烷氧基和/或-OCF3。该实施方案包括其中Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基的化合物，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-2烷基、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3和/或-OCF3。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中Q是取代有0至3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CN和/或-CF3。该实施方案包括其中Q是取代有0至2个取代基的苯基的化合物，所述取代基选自F、Cl、-CH3、-CN和/或-CF3。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中Q是取代有0至3个取代基的5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、C1-2烷氧基和/或-OCF3。该实施方案包括其中Q是取代有0至3个取代基的5-元杂芳基的化合物，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-2烷基、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3和/或-OCF3。适宜的5-元杂芳基包括例如吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基和噻唑基。该实施方案还包括其中Q是取代有0至3个取代基的6-元杂芳基的化合物，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-2烷基、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3和/或-OCF3。适宜的6-元杂芳基包括例如吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中：
环A是苯基或者具有至少一个N或S杂原子的5-至6-元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-2烷基)和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-3烷基、-CF3和/或C1-2烷氧基；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，
(b)-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2，或者
(c)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2，或者
(d)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、C1-2烷氧基和/或-OCF3；
Ra各自独立地是F、Cl和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；
Rb各自独立地是H、-CH3、F、-OH和/或C1-2烷氧基，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或F；以及
Rc各自独立地是H、F和/或-CH3.
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中：
环A是苯基、具有至少一个S杂原子的5元杂芳基或者具有至少一个N杂原子的6元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至3个Ra的C3-7环烷基；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-2烷基)、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-2烷基、-CF3和/或-OCH3；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，或者
(b)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-，或者
(c)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-2烷基、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
Ra各自独立地是F、Cl和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；以及
Rb各自独立地是H、-CH3和/或-OH，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或F。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中：
环A是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或者吡啶酮基；
(i)R1和R2是-CH3；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至2个Ra的C4-6环烷基；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-2烷基、-CF3和/或-OCH3；
L1是-(CRbRb)2-4-；
L2是键或者-(CRbRb)1-4-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CN和/或-CF3；
Ra各自独立地是F和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；以及
Rb各自独立地是H、-CH3和/或-OH，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或F。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA00003242494700101
其中：
Q是取代有0至2个F的苯基；
环A是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或者吡啶酮基；
R3各自独立地选自：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2(二氯咪唑基)、-O(三氟甲基吡啶基)、-OCH2(甲基噻唑基)、-OCH2(氯噻唑基)、-OCH2(苯基)、-OCH2(氟苯基)、-OCH2(氯苯基)、-OCH2(二氯苯基)和/或-CH2SO2(氯苯基)；以及
n是0、1或2。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药，其中所述化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA00003242494700102
其中：
Q是取代有0至1个Cl的苯基；环A是苯基；R3各自独立地选自F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；以及
n是0、1或2。
一种实施方案提供式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药；其中所述化合物选自：3-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(1)；4-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2(1H)-吡啶酮(2)；3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(3)；3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(4)；3-(4-氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(5)；3-(4-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(6)；3-苯基-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(7)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(8)；3-(3-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(9)；3-(4-氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(10)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(11)；3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(12)；3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(13)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(14)；3-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(15)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(16)；3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(17)；3-(4-(苄基氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(18)；3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(19)；3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(20)；3-(3-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(21)；3-(4-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(22)；3-(4-((2-氯-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(23)；3-(3-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(24)；3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(25)；3-(2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(26)；3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(27)；3-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(28)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(29)；2-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(30)；3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(31)；2-氯-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(32)；3-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(33)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶1-氧化物(34)；3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(35)；2-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(36)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(37)；3-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(89)；3-甲基-2-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(39)；3-(3-甲基-噻吩-2-基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(40)；以及3-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(41)。
如本申请下面所述的S1P1受体GTPγS结合测定所测量的那样，式(I)的化合物具有15μM或更低的GTPγS S1P1EC50值。优选地，式(I)的化合物具有在0.1nM至5μM范围内的，且更优选地，在0.1nM至1μM范围内的GTPγS S1P1EC50值。其它优选的式(I)的化合物具有在0.1nM至100nM范围内的GTPγS S1P1EC50值。
在一种实施方案中，如GTPγS S1P3EC50值相对于GTPγS S1P1EC50值的选择系数所测量的那样，所述式(I)的化合物对于S1P1活性的选择优于对S1P3活性的选择。S1P1受体GTPγS结合测定和S1P3结合测定如本申请下面所述。所述式(I)的化合物具有至少3.5或更大，优选至少50或更大，且更优选至少100或更大的选择系数(GTPγS S1P3/S1P1)。例如，适合的式(I)的化合物可以具有在50至50,000范围内的选择系数。其它适合的式(I)的化合物可以具有在100至50,000范围内的选择系数。
定义
本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是，为清楚起见，分开的实施方案上下文中描述的本发明的一些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，为简洁起见，单个实施方案中描述的本发明的各种特征，也可组合形成亚组合。本申请鉴别的作为示例性或优选的实施方案意在示例说明而不进行限制。
除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。
除非另作说明，认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于在通过引用方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下面所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义应用到的术语是在整个说明中单独地或作为较大基团的部分使用的(除非它们另外限制在特殊实例中)。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域的技术人员进行选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域的常规使用，在本申请的结构式中使用
Figure BDA00003242494700131
以描述作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的化学键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1-10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-C6亚烷基”是指具有一至六个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-C4亚烷基”是指化学键以及具有一至四个碳原子的直链和支链亚烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子取代的烷基，所述卤素原子的数目可在一至多达可存在于母体烷基上的氢原子的总数的范围内。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3)和2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定的卤代烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C1-4卤代烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链卤代烷基。
本申请使用的术语“氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟代烷基的代表性的实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的C1、C2、C3和C4烷基。氯代烷基的代表性的实例包括但不限于-CCl3和-CH2CCl3。
术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括–CH2OH、–CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子衍生得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定的环烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或者支链烃基。示例性的所述基团包括乙烯基或者烯丙基。例如，“C2-6烯基”是指具有二至六个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基。示例性的这样的基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链和支链炔基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母体分子部分的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。
“氟代烷氧基”和“-O(氟代烷基)”表示如上面所定义的通过氧键(-O-)连接的氟代烷基。例如，“C1-4氟代烷氧基”意图包括C1、C2、C3和C4氟代烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指通过亚烷基连接的烷氧基。
本申请使用的术语“氟代烷氧基烷基”是指通过亚烷基连接的氟代烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过移去结合于一个或多个芳环的一个氢而由含有所述一个或多个芳环的分子衍生得到的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指甲基中的一个氢原子被苯基取代的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或者“杂环基”可互换使用并且是指非芳族3-至7-元单环基团和6-至11-元二环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有独立选自O、S和/或N的1至3个杂原子。所述含有杂原子的基团中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四或更少，且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。构成二环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连接在任意可用的氮或碳原子上。所述杂环可为未取代的或者可含有一个或者多个化合价所允许的取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA00003242494700151
基、氮杂
Figure BDA00003242494700152
基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5-或6-元单环基团和9-或10-元二环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有独立选自O、S和/或N的1、2或3个杂原子。所述含有杂原子的杂芳基中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四或更少，且每个环具有至少一个碳原子。构成二环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳族环而其它稠合环或环可为芳族的或非芳族的。杂芳基可连接在任意环的任意可用的氮或碳原子上。所述杂芳基环系可为未取代的或者可含有一个或者多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧戊烷基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指经本申请定义的亚烷基依附于母体分子部分的本申请定义的杂环基。
本申请采用的短语“药用的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与患者和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
如本申请使用，“药用盐”是指披露的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药用盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般地，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当盐的名单出现在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th Edition,p.1418,Mack PublishingCompany,Easton,PA(1985)中，将其公开的内容通过引用的方式并入本申请。
式(I)化合物的一种或多种盐可通过例如使式(I)化合物与例如一当量的酸或碱在介质中反应来形成，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或经低压冻干分离。式(I)化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸性盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸性枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸酯)]盐。所述盐可根据本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱性盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如，钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，例如，苄星(benzathine)盐、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(氨基丁三醇(trisamine或Tris))、哈胺(hydrabamine)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamine)、N-甲基-D-甘氨酸酰胺(N-methyl-D-glycamide)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。这样的盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
此外，式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
体内可转化得到生物活性药物(即式(I)化合物)的任意化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请采用的术语“前药”包括通过如下形成的酯和碳酸盐：采用本领域技术人员已知的方法使式(I)化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
前药的各种形式在本领域中已知且在如下有述：
a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemistry,Chapter31,Academic Press(1996)；
b)Bundgaard,H.ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,Chapter5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds,Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外，式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”化合物I)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意在表明化合物是足够稳定的以能够经受分离从而由反应混合物得到有用的纯度，并形成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作为S1P1激动剂或用于治疗或预防血管疾病或自身免疫疾病的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述病症，即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。视情况而定，所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备，或如下制备：使用合适的手性载体(support)对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)，或对非对映异构盐进行分级结晶，所述非对映异构盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其呈混合物或者纯形式或者基本纯形式。
本发明化合物意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘与氚。碳的同位素包括13C与14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)，且当期望时，所述药物组合物包含其它活性成分。式(I)化合物可通过任何合适的途径优选以适于所述途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂的形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给药的药剂。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含的活性成分量可以是约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg，且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病症和其它因素而变化很大，但同样可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至1500mg/kg体重、优选为约0.5至约50mg/kg体重且最优选为约0.1至20mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所期望给药途径的辅料组合。如果口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时包含油和脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)来进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的且一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点的脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即Tween80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作，例如灭菌，和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂。片剂和丸剂可额外地制备有肠溶衣。所述组合物还可包含辅料，例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐以及任选包含其它物质，所述其它物质选自任何药用载体、辅料或媒介物。可选择的本发明组合物包含本申请所述的式(I)化合物或其药用盐以及药用载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯(d-alpha-tocopherol polyethyleneglycol1000 succinate)、在药物剂型中使用的表面活性剂如Tween或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其它可溶性衍生物以促进本申请所述制剂中的化合物递送。
用途
人类免疫系统已经进化以防御机体免受可引起感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫的侵害。复杂的调节机制确保了免疫系统的各种细胞成分以外来物质或有机体为靶点，而不引起个体的永久性或显著性损伤。尽管在目前初始事件并未被很好地了解，处于自身免疫疾病状态的免疫系统引发了患病个体中的靶器官中发生炎性应答。不同的自身免疫疾病典型地通过主要的或初始的受影响的靶器官或组织来表征；诸如类风湿性关节炎所牵涉的关节、桥本甲状腺炎所牵涉的甲状腺、多发性硬化症所牵涉的中枢神经系统、I型糖尿病所牵涉的胰腺以及炎性肠病所牵涉的肠。因此已观察到作用于免疫系统或某些细胞类型的免疫系统(诸如B淋巴细胞和T淋巴细胞，T细胞)的治疗剂可能对多于一种自身免疫疾病有效。
本领域(包括本申请所引用的参考文献)普遍认为S1P受体是包括自身免疫疾病在内的宽范围的一类治疗应用的好的靶点。S1P受体成为好的药物靶点，这是因为单个受体既是组织特异性的又是应答特异性的。S1P受体的组织特异性是重要的，这是因为开发针对一种受体选择的激动剂或拮抗剂使细胞应答集中于含有该受体的组织，从而限制了不想要的副作用。S1P受体的应答特异性同样也是重要的，这是因为它允许开发启动或抑制某些细胞应答而不影响其它过程的激动剂或拮抗剂。因此，作用于一些S1P受体家族成员而对于其它家族成员具有减弱的或无活性的化合物是期望的且期望能够提供具有改善的副作用分布(即，减弱或消除不想要的副作用)的治疗作用。
本申请所使用的涉及S1P1的术语“激动剂”是指发挥药理活性诸如减弱的T细胞的活动力、减弱的T细胞的运输或减弱的T细胞由淋巴样组织的流出的试剂(Rosen et al.,Trends in Immunology,28:102(2007))。
由于它们作为激动剂的S1P1活性，本发明化合物为用于治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可在处于免疫抑制诸如骨髓、器官或移植排斥、自身免疫疾病和慢性炎性疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、眼葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘的情况下用于抑制免疫系统。
更具体地，本发明化合物用于治疗或预防选自下述的疾病或病症：器官或组织移植、由移植导致的移植物抗宿主病、包括类风湿性关节炎的自身免疫综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后色素层葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球肾炎的感染后的自身免疫疾病、炎性和过度增殖性皮肤疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、局限性脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病相关的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘(chronic or inveterate asthma)、晚期哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴泽多病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿、舍格伦综合征、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质损伤、肾小球肾炎、通过预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里综合征、艾迪生病、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或局部缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺部氧气或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着病、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱烧伤、皮炎、多形性红斑、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、环境污染引起的疾病、衰老、致癌作用、癌和低气压病的转移、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝赫切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、人巨细胞病毒感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、外伤、神经性疼痛以及慢性细菌性感染。
一个实施方案提供了用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病中的疗法中的用途。在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，自身免疫疾病和炎性疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣，并且作为预防移植器官排斥的药物。本发明实施方案的方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗血管疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗血管疾病的疗法中的用途。在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，血管疾病选自动脉粥样硬化和局部缺血再灌注损伤。
治疗与S1P1-相关的病症的方法可包括单独给予式(I)化合物或相互组合给予和/或与其它合适的用于治疗所述病症的治疗剂组合给予式(I)化合物。因此，“治疗有效量也意在包括有效作为S1P1受体激动剂的要求保护的化合物的组合的量。所述化合物的组合优选为协同作用的组合。协同作用，如例如Chou et al.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)所述，发生于当组合给药的化合物的作用大于作为单一药物的单独给药的化合物的累加作用时。协同作用通常为在化合物的亚适浓度时被最清楚地显示出来。协同作用可以体现在与单个组分相比，组合的较低毒性、增强的效果或一些其它的有益效果。
所述其它治疗剂的示例性实例包括皮质激素或糖皮质激素诸如地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和泼尼松；PDE4抑制剂诸如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特和欧格米拉(oglemilast)；细胞因子抑制性抗炎药(CSAIDs)和p38激酶抑制剂、美国专利4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1,2-A]喹噁啉；靶向细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20诸如CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA例如阿巴西普(abatacept，
Figure BDA00003242494700251
)、贝拉西普(belatacept)或它们的配体包括CD154(GP39或CD40L)的抗体或融合蛋白；人细胞因子或生长因子的抗体、融合蛋白或可溶性受体，例如，肿瘤坏死因子(TNF)诸如英夫利昔单抗(
Figure BDA00003242494700252
)、依那西普(Embrel)、阿达木单抗(
Figure BDA00003242494700253
、LT、白细胞介素(IL)-1诸如阿那白滞素(
Figure BDA00003242494700254
)(IL-1受体拮抗剂)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6，诸如CNTO328(嵌合体的抗IL-6抗体)、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-17、IL-21、IL-23诸如伏特克单抗(Ustekinumab，人抗IL-12/23单克隆抗体)以及干扰素类诸如干扰素β1a(
Figure BDA00003242494700255
)、干扰素β1b(
Figure BDA00003242494700256
)；整合素受体拮抗剂诸如
Figure BDA00003242494700257
多聚体药物诸如格拉默乙酸盐(
Figure BDA00003242494700258
)；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、羟氯喹、非甾体抗炎药(NSAIDs)诸如水杨酸盐包括阿司匹林、双水杨酯和水杨酸镁，以及非水杨酸盐诸如布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来考昔和罗非考昔；抗病毒剂诸如阿巴卡韦；抗增殖剂诸如甲氨喋呤、巯嘌呤、来氟米特、环孢霉素A、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenololate)、FK506(他克莫司，
Figure BDA00003242494700259
)；细胞毒类药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；含金产品诸如金兰诺芬；青霉胺和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA000032424947002510
)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)指示的或其它情况下由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给予。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的众多方式来制备。本发明的化合物可使用如下所述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式一起来合成。优选的方法包括但不限于如下所述的那些。将本申请引用的所有参考的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本发明的化合物可使用本部分所述的反应和技术来制备。反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行，并且反应适于起进行的转化。同样，在描述如下所述的合成方法的过程中，应该理解的是对所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和操作方法的选择)进行选择对所述反应而言标准的条件，其应该容易地被本领域技术人员所认识的。有机合成领域技术人员应该理解的是存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基进行这样的限制，这对于本领域技术人员来说应该是显而易见的，由此必须使用替代方法。这有时需要对修改合成步骤的顺序或选择相对于其它方案的一种特定操作方案进行判断以得到期望的本发明化合物。还将认识到对本领域任意合成途径设计的另一个主要考虑是正确选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应官能团的保护基团。对受训的从业者描述许多替代方法的权威解释参见Greene et al.(Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley &Sons(2006))。
方案I
Figure BDA00003242494700261
式I的噁二唑可使用方案I阐述的方案来合成。将腈A1用羟胺盐酸盐在适当碱(如碳酸氢钠)的存在下处理得到醛肟(aldoximine)中间体A2。使中间体A2与羧酸中间体B1在HOBT和EDAC的存在下在非质子溶剂(诸如DMF)中在室温至125°C的温度反应形成噁二唑C1。可选择地，中间体A2可与酸中间体B1和DIC反应，接着用四-正丁基氟化铵处理形成I。
方案II
Figure BDA00003242494700262
式I的噁二唑也可使用方案II阐述的方案来合成。羧酸中间体B1可通过与氰尿酰氟在有机碱(诸如吡啶)的存在下反应而转化为其酰基氟B2。将酰基氟B2用醛肟中间体A2在乙腈中在有机碱(诸如许尼希碱)的存在下处理，随后与四-正丁基氟化铵反应形成I。
中间体A2(方案I和II)使用下文针对中间体1合成概述的一般操作制备。
缩写
Ac            乙酰基
AcCN          乙腈
AcOH          乙酸
anhyd.          无水
aq.             含水
9-BBN           9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
CDI             羰基二咪唑
conc.           浓的
BF3·OEt2       三氟化硼二乙基醚化物
Bn              苄基
BOP             二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酸(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonic)
Bu              丁基
Boc             叔丁氧基羰基
Cbz-N           N-苄基氧基羰基
CH2N2           重氮甲烷
DIBAL-H         二异丁基氢化铝
DMA             N,N-二甲基乙酰胺
DMAP            二甲基氨基吡啶
DME             二甲醚
DMF             二甲基甲酰胺
DMSO            二甲亚砜
EDAP            乙基双乙基氨基丙基碳二亚胺
EDCI            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc           乙酸乙酯
Et              乙基
EtOH            乙醇
H               氢
h               小时
hrs             小时
i               异
HMPA            六甲基磷酰氨
HOAc            乙酸
HPLC            高效液相色谱
LAH                          氢化铝锂
LC                           液相色谱
LDA                          二异丙基氨基锂
m-CPBA                       间氯过氧苯甲酸
Me                           甲基
MeOH                         甲醇
min.                         分钟
mins                         分钟
M+1                           (M+H)+
MS                           质谱
n                            当量浓度(normal)
NaHMDS                       二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NCS                          N-氯琥珀酰胺
NMO                          N-甲基吗啉-N-氧化物
2-PCy2-2′6′-(O-iPr)2-联苯  2-(二环己基膦基)-2′,6′-异丙氧基联苯
PhCONCS                      苯甲酰异硫氰酸酯
Pd/C                         钯/炭
Pd(OAc)2                     乙酸钯
Pd(PPh3)4                    四(三苯基膦)钯
Ph                           苯基
PPh3                         三苯基膦
Pr                           丙基
PSI                          磅/平方英寸
Ret Time                     保留时间
rt或RT                       室温
sat.                         饱和
TBAF                         四丁基氟化铵
t-BuOH                       叔丁醇
TEMPO                        2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物
TFA                          三氟乙酸
THF                          四氢呋喃
TMS         三甲基甲硅烷
TMSCN       三甲基甲硅烷基氰化物
实施例
下述实施例示例说明了本发明具体且优选的实施方案，而非限制本发明的范围。化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义，除非另作说明。在实施例以及本申请其它部分所采用的额外缩写如上定义。常规中间体通常用于制备多于一种实施例且连续编号(例如中间体1、中间体2等缩写为中间体1、中间体2等)。实施例的化合物通过实施例和制备它们的步骤来编号(例如“1-A”表示实施例1、步骤A)或当化合物为实施例的标题化合物时仅通过实施例来编号(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备方法。通常合成领域的化学家可设计替代制备方法，所述方法可期望地基于一种或多种考虑，诸如缩短保留时间、减少昂贵的起始物质、减少操作、易于催化、避免毒性试剂、专门仪器操作的可获得性(accessibility)以及减少线性步骤的数目。描述替代制备方法的目的是进一步实现本发明实施例的制备。在一些情况下，在阐述的实施例和权利要求中的某些官能团可通过本领域熟知的生物电子等排体置换来置换，例如，将羧酸基团用四唑或者磷酸酯部分来置换。
中间体1
5-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒
Figure BDA00003242494700291
将5-氯-2-甲基苄腈(1.5g,9.89mmol)、盐酸羟胺(1.38g,19.79mmol)和碳酸氢钠(3.33g,39.6mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液加热至70°C并保持6h。将混合物冷却至室温，并用甲醇(100 mL)稀释。过滤混合物，将滤液浓缩，用水稀释，然后用EtOAc萃取(100 mL,3x)。将EtOAc萃取液用MgSO4进行干燥，过滤，减压浓缩得到粗制5-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒(1.8g,99%粗产率)。LC/MS:m/e 185.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δppm7.30-7.29(2H,m),7.23(1 H,d),2.36(3H,s)。
中间体2
3-(1-苯基环己基)丙酸
Figure BDA00003242494700301
中间体2-A:3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈
Figure BDA00003242494700302
参考文献：Bachmann,W.E.et al.,JACS,72:3388(1950)。
将Triton B表面活性剂(500μL)加入2-苯基环己酮(5g,28.7mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中。滴加丙烯腈(1.8g,33.9mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液。观察到微微放热。将溶液在室温搅拌3小时然后浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL,2x)洗涤。将EtOAc萃取液进行干燥(MgSO4)，过滤然后浓缩。将残留油状物在硅胶柱上进行色谱纯化。用2%EtOAc在庚烷中的溶液然后5%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，得到3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈(中间体2-A,5.05g,77%产率)，其为无色油状物。HPLC:tR=2.73min,YMC Combi S5ODS4.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS:m/e228.26(M+H)+,250.14(M+Na)+。
中间体2-B:3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸
Figure BDA00003242494700303
在氮气下将3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈(5.05g,22.22mmol)在乙酸(11.1mL)、浓盐酸(33.2mL)和水(11.1mL)中的混合物回流16h，冷却至室温并倒入水(66mL)中。分出产物，其为油层。在冰浴中将悬浮液冷却至0°C并保持30min，期间偶尔涡旋，通过过滤收集结晶的产物，用水淋洗几次，真空干燥得到3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸(中间体2-B,4.77g,85%产率)，其为白色结晶固体。HPLC:tR=2.47min,YMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.1%TFA。LC/MS:m/e247.2(M+H)+,229.2(M+H-H2O)+。
中间体2:3-(1-苯基环己基)丙酸
将3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸(1g,4.06mmol)、氢氧化钾(0.770g,13.72mmol)、肼一水化物(0.348mL,6.09mmol)和乙二醇(5mL)的混合物加热至130°C并保持1.5h。移去冷凝器，将混合物加热至200°C并保持30min。然后借助回流冷凝器将反应混合物加热回流另外的1.5h。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl稀释至25mL的总反应体积。将析出的产物通过过滤收集，用水洗涤几次，真空干燥得到3-(1-苯基环己基)丙酸，其为白色固体(中间体2,923mg,93%产率)。HPLC:tR=3.7min,Chromolith SpeedRod4.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS:m/e215.19(M+H-H2O)+。
中间体3
3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸
中间体3-A:1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲腈
Figure BDA00003242494700312
在0°C向2-(3,4-二氟苯基)乙腈(2g,13.06mmol)在20mL的DMF中的溶液中加入60%氢化钠(1.149g,28.7mmol)，将混合物在相同温度搅拌5分钟。然后滴加1,5-二溴戊烷(1.779mL,13.06mmol)在20mL的DMF中的溶液，将混合物在0°C至室温的范围内的温度搅拌5小时。用水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取。将混合物先后用水和盐水洗涤。将合并的含水层用EtOAc反萃取一次并用盐水洗涤。将合并的萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(120g硅胶)纯化(用1:9EtOAc-己烷洗脱)得到1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲腈(中间体3-A,2.52g,11.39mmol,87%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.12-7.35(3H,m),2.14(2H,d,J=11.86Hz),1.75-1.95(6H,m),1.64-1.75(2H,m)。
中间体3-B:1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛
Figure BDA00003242494700321
在0°C向1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲腈(中间体3-A,1g,4.52mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1M DiBAL-H(9.94mL,9.94mmol)在二氯甲烷中的溶液，将混合物在0°C至室温的范围内的温度搅拌5小时。借助滴加0.8mL的MeOH将反应混合物淬灭，并搅拌5分钟。搅拌下向混合物中缓慢加入15mL的2N HCl。在搅拌20分钟之后，将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水和盐水洗涤。将其用硫酸钠进行干燥，蒸发得到1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛，其为油状物。
中间体3-C:(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯
Figure BDA00003242494700322
在0°C向膦酰乙酸三乙酯(1.802mL,9.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加1M叔丁醇钾(9.00mL,9.00mmol)，将混合物在相同温度进行搅拌。15分钟之后，加入1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛(中间体3-B,1.009g,4.5mmol)在10mL的THF中的溶液，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将残留物通过Combiflash(80g硅胶)纯化(用5:95EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(中间体3-C,608mg,两步产率为45.9%)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.98-7.16(3H,m),6.91(1H,d,J=15.82Hz),5.60(1H,d,J=16.26Hz),4.17(2H,q,J=7.18Hz),1.83-2.06(4H,m),1.40-1.61(6H,m),1.27(3H,t,J=7.03Hz)。
中间体3-D:3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯
Figure BDA00003242494700323
向(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(中间体3-C,550mg,1.869mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入约150mg的10%Pd/C(湿的,50%)，将混合物在氢气(50psi)下搅拌6小时。将催化剂通过经硅藻土滤过除去，蒸发除去溶剂得到3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯，其为油状物。LC/MS:m/e297.16(M+H)+。
中间体3:3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸
向3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯(中间体3-D,540mg,1.822mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入1N NaOH(3.64mL,3.64mmol)，将混合物在室温搅拌20小时。由于根据TLC显示反应未完成，加入另外的1.82mL的1N NaOH，将其继续搅拌3小时。TLC显示反应完成。然后，将反应混合物通过加入6mL的1N HCl酸化，将产物用EtOAc萃取。将萃取液先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸(中间体3,489mg,1.822mmol,100%产率)，其为白色固体。
中间体4
(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸
向(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(制备中间体3-C,53mg,0.180 mmol)在MeOH(1 mL)中的溶液中加入1M NaOH(0.216mL,0.216mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过加入0.3mL的1N HCl酸化，将产物用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm11.94(1H,宽的单峰),7.11(2H,m),7.02(1H,d,J=15.82Hz),6.98-7.06(1H,m),5.62(1H,d,J=15.82Hz),1.83-2.06(4H,m),1.37-1.65(6H,m)。
中间体5
(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸
在-78°C，向搅拌的1-(4-氟苯基)环己烷甲醛(160mg,0.776mmol)和2-羧基乙基三苯基溴化鏻(483mg,1.164mmol)在THF(7mL)中的混悬液中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.172mL,2.172mmol)在THF中的溶液，将混合物在-78°C搅拌30分钟，并在-78°C至室温的范围内的温度搅拌30分钟。然后将混合物在室温搅拌过夜。在加入3mL的1N HCl之后，将混合物用EtOAc萃取(2x)，将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将残留物通过Combiflash(24g硅胶)纯化(用5:95然后3:7的EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸(37.7mg,0.144mmol,18.53%产率)以及未反应的起始原料(41.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.28-7.33(2H,m),6.93-6.99(2H,m),5.97(1H,dt,J=11.64,1.76Hz),5.58(1H,dt,J=11.64,7.25Hz),2.59(2H,dd,J=7.25,1.76Hz),1.86-1.96(2H,m),1.54-1.76(8H,m),1.22-1.33(2H,m)。
中间体6
(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸
Figure BDA00003242494700341
向(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸(37.3mg,0.142mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入约50mg的10%Pd/C(50%湿)，将溶液在H2(50psi)下搅拌4小时。在通过硅藻土过滤除去催化剂之后，蒸发除去溶剂得到4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸(30mg,0.113mmol,80%产率)，其为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.80(1H,宽的单峰),7.42-7.49(1H,m),7.21-7.27(2H,m),6.98(2H,t,J=8.79Hz),2.11(2H,t,J=7.47Hz),1.97-2.07(2H,m),1.17-1.61(10H,m)。
中间体7
4-(1-苯基环己基)丁酸
Figure BDA00003242494700342
中间体7A:2-烯丙基-2-苯基环己酮
Figure BDA00003242494700351
在冰浴中向2-苯基环己酮(2g,11.48mmol)在50ml无水DME中的溶液中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(12.63mL,12.63mmol)，将溶液在相同温度搅拌20分钟。在分离的烧瓶中，将烯丙基氯化钯二聚物(0.104g,0.287mmol)溶解于10ml无水DME中，将三苯基膦(0.151g,0.574mmol)加入该溶液中。将其在室温搅拌20分钟，然后加入乙酸烯丙酯(1.300mL,12.05mmol)。将该溶液滴加至阴离子溶液中，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用己烷萃取。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用己烷反萃取一次，然后进行合并。用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(120g硅胶)进行纯化(用己烷然后1:9EtOAc-己烷洗脱)得到2.24g的2-烯丙基-2-苯基环己酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.35(2H,t,J=7.58Hz),7.21-7.27(1H,m),7.12-7.18(2H,m),5.35-5.52(1H,m),4.82-4.97(2H,m),2.61-2.72(1H,m),2.39-2.55(2H,m),2.24-2.38(2H,m),1.89-1.99(1H,m,J=9.39,6.15,2.88,2.88Hz),1.62-1.81(4H,m)。
中间体7B:(1-烯丙基环己基)苯
Figure BDA00003242494700352
向2-烯丙基-2-苯基环己酮(1.97g,9.19mmol)在乙二醇(8mL,143mmol)中的溶液中加入肼(0.8mL,25.5mmol)和氢氧化钾(1.547g,27.6mmol)，将混合物在100°C搅拌1hr并在180°C油浴回流2.5小时。TLC显示几乎完全形成腙。然后在200°C油浴中蒸馏出过量的肼和水，将其继续在相同温度加热4小时。冷却至室温之后，将混合物加入乙醚中，用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙醚反萃取(2x)，进行合并，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(80g硅胶)纯化(用己烷然后5:95EtOAc-己烷洗脱)得到产物(825mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.31(4H,d,J=4.39Hz),7.17(1H,dq,J=4.39,4.25Hz),5.32-5.45(1H,m),4.89(1H,s),4.83-4.87(1H,m),2.26(2H,d,J=7.47Hz),2.07(2H,dd,J=13.84,6.59Hz),1.33-1.63(8H,m)。
中间体7C:2-(1-苯基环己基)乙醛
Figure BDA00003242494700361
向(1-烯丙基环己基)苯(210mg,1.048mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入高碘酸钠(538mg,2.52mmol)在水(5.00mL)中的溶液和0.105ml的2.5%OsO4在t-BuOH中的溶液。将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc反萃取，然后合并。将所得的物质用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.36(2H,t,J=3.08Hz),7.18-7.42(5H,m),2.58(2H,d,J=3.30Hz),1.34-1.81(10H,m)。
中间体7D:(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯
在0°C向膦酰乙酸三乙酯(0.601mL,3.00mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加1M叔丁醇钾(3.00mL,3.00mmol)在THF中的溶液，将混合物在相同的温度搅拌30分钟。然后滴加2-(1-苯基环己基)乙醛(405mg,2.0mmol)在4ml的THF中的溶液，将混合物在0°C搅拌0.5小时并且在室温搅拌1.5小时。将混合物加入EtOAc中，用水(2x)和饱和NH4Cl进行洗涤。将所得的物质用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(80g硅胶)纯化(用5:95EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯(213.7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.27-7.37(4H,m),7.15-7.23(1H,m),6.60(1H,ddd,J=15.49,7.91,7.80Hz),5.66(1H,dt,J=15.60,1.32Hz),4.12(2H,q,J=7.18Hz),2.39(2H,dd,J=7.80,1.21Hz),2.11(2H,dd,J=13.07,5.60Hz),1.33-1.66(8H,m),1.24(3H,t,J=7.18Hz)。
中间体7E:4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯
Figure BDA00003242494700363
向(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯(140mg,0.514mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入约50mg的10%Pd/C，将混合物在H2(30psi)下搅拌1hr。滤出催化剂，将滤液蒸发得到4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.31(2H,s),7.30(2H,s),7.13-7.20(1H,m),4.06(2H,q,J=7.03Hz),2.04-2.13(4H,m),1.33-1.63(10H,m),1.24-1.32(2H,m),1.20(3H,t,J=7.14Hz)。
中间体7:4-(1-苯基环己基)丁酸
向4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯(0.211g,0.77mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(1.155mL,1.155mmol)，将混合物在室温搅拌5小时。然后加入另外的0.39ml的1M NaOH，继续搅拌3小时。向混合物中加入2ml的1N HCl，用EtOAc萃取(2x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物，其在室温存储时变成白色固体。
中间体8
4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸
Figure BDA00003242494700371
中间体8A:6-烯丙基-6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA00003242494700372
将2-烯丙基-2-苯基环己酮(370mg,1.727mmol)、乙二醇(0.481mL,8.63mmol)和对甲苯磺酸(32.8mg,0.173mmol)在苯(10mL)中的溶液在Dean-Stark阱下回流1.5小时。然后加入另外的0.3ml的乙二醇和约20mg的对甲苯磺酸，将混合物回流另外的15小时。冷却之后，加入2ml饱和NaHCO3，将产物用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，将合并的水层用EtOAc反萃取一次，进行合并。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(40g硅胶)纯化(用1:9EtOAc-己烷洗脱)得到444.5mg缩酮，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.56(2H,d,J=7.25Hz),7.24-7.31(2H,m),7.15-7.21(1H,m),5.22-5.35(1H,m),4.99(1H,d,J=16.70Hz),4.86(1H,d,J=10.11Hz),3.77(1H,q,J=7.03Hz),3.67(1H,td,J=6.87,4.94Hz),3.57(1H,td,J=6.76,4.94Hz),2.85-3.04(2H,m),2.67(1H,dd,J=14.39,8.68Hz),2.26(1H,ddd,J=13.68,8.84,5.16Hz),1.50-1.92(7H,m)。
中间体8B:2-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)乙醛
Figure BDA00003242494700381
向6-烯丙基-6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(444mg,1.719mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入高碘酸钠(441mg,2.062mmol)在水(5.00mL)中的溶液和0.175ml的2.5%OsO4在t-BuOH中的溶液，将混合物搅拌3小时。然后停止搅拌，将混合物加入EtOAc中，先后用水、Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。将所得的物质用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。
中间体8C:(E)4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA00003242494700382
将2-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)乙醛(0.448g,1.72mmol)和(三苯基正膦亚基)-乙酸甲酯(1.150g,3.44mmol)在THF(7mL)中的溶液回流18小时。冷却之后，蒸发除去溶剂，将残留物通过Combiflash(40g硅胶)纯化(用1:9EtOAc-己烷洗脱)得到(E)4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯，其为油状物(136mg)。LC/MS:m/e317.20(M+H)+。
中间体8D:4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸甲酯
Figure BDA00003242494700383
向(E)4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯(136mg,0.430mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入约50mg的10%Pd/C，将混合物在H2(25psi)下搅拌3.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发得到油状残留物。LC/MS:m/e319.10(M+H)+。
中间体8:4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸
向4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸甲酯(0.137g,0.43mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(1.290mL,1.290mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。向混合物中加入1.4mL的1N HCl，将产物用EtOAc萃取(2x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到固体残留物(128mg)。
中间体9
3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸
中间体9A:4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
Figure BDA00003242494700392
将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(2g,10.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加至氢化钠(1.05g,26.3mmol,60%在油中分散体)在DMF(10mL)中的混悬液中，并在冰水浴中冷却至0°C。在滴加之后，将混合物温热至室温并搅拌30min。将混悬液冷却至0°C，滴加1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(2g,13.98mmol)在DMF(20mL)中的溶液，历时30min。将深色混悬液温热至室温并搅拌另外的1.5h。通过加入10%LiCl水溶液(50mL)将混合物淬灭，用EtOAc(100mL)稀释。分出有机萃取液，将水层用EtOAc萃取(30mL,2x)。合并EtOAc萃取液，先后用10%LiCl水溶液(30mL,3x)和盐水(25mL,2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到深棕色油状物(HPLC和LC/MS)。将粗制油状物在硅胶柱上进行色谱纯化。用10%EtOAc在庚烷中的溶液然后用20%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱得到4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈，其为浅黄色固体(2.31g,84%产率)。HPLC:tR=2.75min,YMC Combi S5ODS4.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS:m/e256.06(M+H)+,229.02(M+H-HCN)+。
中间体9B:3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA00003242494700401
将二异丁基氢化铝(18.34mL,18.34mmol)在甲苯中的1M溶液滴加至4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2.31g,9.17mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4h，用EtOAc和2N盐酸溶液稀释。分出有机层，将水层用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取液，用2N盐酸溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到0.83g橙色油状物，其在硅胶上色谱纯化(Teledyne-Isco RediSep40g柱)。用20%EtOAc在己烷中的溶液然后用30%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到4-(3-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(970mg,41%产率)，其为黄色粘性油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.44(s,1H),7.37-7.72(m,4H),3.93(ddd,2H),3.60(dt,2H),2.45(d,2H),1.97-2.24(m,2H)。
将N,N-二异丙基乙胺(2.95mL,16.9mmol)和无水溴化锂(489mg,5.63mmol)加入至搅拌的4-(3-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(485mg,1.88mmol)在THF(15mL)中的溶液中。20分钟之后，加入膦酰乙酸三乙酯(1.12mL,5.63mmol)，将混合物在室温搅拌16h。加入另外的N,N-二异丙基乙胺(980μL,5.64mmol)，继续搅拌另外160min。将反应混合物用EtOAc和1N盐酸溶液稀释。分出有机层，先后用1N盐酸溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩得到稀薄黄色油状物，其在硅胶上色谱纯化(Teledyne-IscoRediSep12g柱)。用5%、10%和20%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(569mg,92%产率)，其为粘性黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.38-7.68(m,4H),6.98(d,1H),5.71(d,1H),4.19(q,2H),3.76(dd,4H),2.06-2.34(m,4H),1.29(t,3H)。
中间体9:3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸
将3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(101mg,308μmol)和氧化铂(IV)(10.3mg,46μmol)在乙醇(2mL)中的溶液在1大气压氢化4.25h。将催化剂通过Whatman Autovial过滤器滤过除去，将滤液真空浓缩得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(99mg,97%产率)，其为粘性无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.34-7.60(m,4H),4.02(q,2H),3.81(ddd,2H),3.43-3.63(m,2H),2.07-2.23(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.84-1.96(m,4H),1.19(t,3H)。
将3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(99mg,302μmol)在1:1的THF/MeOH混合物(1.088mL)中的溶液用2.78M的NaOH水溶液(544μL,1.512mmol)处理，将混合物在室温搅拌80min。将反应混合物浓缩，将残留物用1N盐酸溶液(8mL)稀释。在简短超声处理(<1min)之后观察到沉淀。将析出的固体通过过滤收集，用水洗涤几次，真空干燥得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(77mg,84%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.38-7.62(m,4H),3.81(ddd,2H),3.54(ddd,2H),2.08-2.29(m,2H,m),1.93-2.04(m,4H,1.84-1.93(m,2H)。
中间体10
3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸
Figure BDA00003242494700411
中间体10A:2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇
Figure BDA00003242494700412
在室温向δ-戊内酯(1.854mL,19.98mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加1M苯基溴化镁(19.98mL,19.98mmol)(放热)，将混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，将合并的水层用EtOAc反萃取一次，进行合并。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(120g硅胶)进行纯化(用4:6然后1:1的EtOAc-己烷洗脱)得到1.97g的2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.92-8.00(1H,m),7.17-7.60(5H,m),3.67(1H,t,J=6.15Hz),3.03(1H,t,J=7.14Hz),2.25-2.37(1H,m),1.75-1.92(2H,m),1.54-1.71(2H,m),1.30-1.43(1H,m)。
中间体10B:2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃
Figure BDA00003242494700421
在0°C，向2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(1.066g,5.98mmol)和烯丙基三甲基甲硅烷(1.901mL,11.96mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中滴加BF3·OEt2(0.758mL,5.98mmol)，将混合物在相同温度搅拌1hr。然后将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，将产物用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，将合并的水层用EtOAc反萃取一次，进行合并。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将其通过Combiflash(80g硅胶)纯化(用1:9然后4:6的EtOAc-己烷洗脱)得到2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃，其为油状物(0.954g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.10-7.45(5H,m),5.47-5.65(1H,m,J=17.19,10.11,7.33,7.33Hz),4.84-5.00(2H,m),3.64-3.78(1H,m),3.41-3.57(1H,m),2.35-2.48(1H,m),2.20-2.35(1H,m),1.55-1.81(4H,m),1.35-1.54(2H,m)。
中间体10C:3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇
Figure BDA00003242494700422
在0°C向2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃(700mg,3.46mmol)在THF(7mL)中的溶液中滴加1M硼烷四氢呋喃复合物(1.730mL,1.730mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。冷却至0°C之后，加入水(0.07ml)，消灭过量的硼烷。在搅拌10分钟之后，加入3M NaOH(0.42mL,1.260mmol)并搅拌10分钟。然后加入30%H2O2(0.42mL,4.11mmol)，移去冷却浴。将其回流1.5小时并冷却至室温。将其用EtOAc萃取(2x)，将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇，其为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.11-7.44(5H,m),3.66-3.81(2H,m),3.48-3.59(2H,m),2.22-2.37(2H,m),1.35-1.89(8H,m)。
中间体10:3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸
在0°C向3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇(640mg,2.91mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入4.15mL的0.7M的Jones试剂，将混合物在0°C搅拌30分钟并在室温搅拌1hr。将其加入CH2Cl2中并用水洗涤两次。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将残留物通过Combiflash(40g硅胶)纯化(用4:6的EtOAc-己烷洗脱)得到3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸(346mg)。LC/MS:m/e235.21(M+H)+。
中间体11
2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸
Figure BDA00003242494700431
中间体11A:2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛
Figure BDA00003242494700432
向2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃(370mg,1.829mmol,中间体10B)在THF(2.5mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(321mg,2.74mmol)在水(2.5mL)中的溶液，然后还加入0.37mL的2.5%OsO4在水中的溶液。将混合物在室温搅拌1天。将反应混合物用Na2S2O3水溶液淬灭，将产物用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，将合并的水层用EtOAc反萃取一次，进行合并。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将残留物溶于MeOH(5mL)中。在0°C滴加高碘酸钠(469mg,2.195mmol)在水(5mL)中的溶液。一开始滴加就形成白色沉淀。将混合物在相同温度搅拌30分钟，倒入EtOAc中。将萃取液用盐水洗涤，将合并的水层用EtOAc反萃取，然后合并。将萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物。将残留物通过Combiflash(40g硅胶)纯化(用1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛，其为油状物(239mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.64-9.68(1H,m),7.36-7.46(4H,m),7.25-7.31(1H,m),3.74-3.81(1H,m),3.55-3.64(1H,m),2.58-2.75(2H,m),2.29-2.39(1H,m),1.80-1.92(1H,m),1.59-1.75(2H,m),1.40-1.58(2H,m)。
中间体11:2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸
向2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛(100mg,0.490mmol)和氨基磺酸(57.0mg,0.587mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中滴加亚氯酸钠(53.1mg,0.587mmol)在水(1.5mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌3小时。然后将产物用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸，其为油状物。LC/MS:m/e221.14(M+H)+。
中间体12
2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸
Figure BDA00003242494700441
将(1-(4-氟苯基)环己基)甲醇(108mg,521μmol)在甲苯中的溶液冷却至0°C，用50%的NaOH水溶液(500μL)然后用四丁基硫酸氢铵(44mg,130μmol)处理。将混合物在0°C搅拌30min，加入溴代乙酸叔丁酯(152mg,781μmol)。移去冰浴，在室温继续搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和水进行稀释。分出有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制油状物在硅胶上色谱纯化(Teledyne-Isco RediSep12g硅胶色谱)(用己烷然后1%和3%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱)得到2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg,60%产率)，其为无色粘性油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.28-7.46(m,2H),6.92-7.09(m,2H),3.78(s,2H),3.39(s,2H),2.09(d,2H),1.67-1.86(m,2H),1.47-1.59(m,4H),1.44(s,9H),1.31-1.38(m,2H)。
将2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg,310μmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温搅拌85min。减压除去TFA，然后与乙醚共蒸发得到粗制2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸(79mg,96%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.30-7.43(m,2H),6.93-7.17(m,2H),3.91(s,2H),3.46(s,2H),2.13(d,2H),1.60-1.76(m,2H),1.55(dd,3H),1.26-1.44(m,3H)。
中间体13
2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸
Figure BDA00003242494700451
将(1-(4-氯苯基)环丁基)甲醇(1.5g,7.63mmol)在甲苯(21mL)中的溶液冷却至0°C，用33%NaOH水溶液(7.43mL)然后用四丁基硫酸氢铵(647mg,1.91mmol)处理。将混合物在0°C搅拌10min，加入溴代乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)。移去冰浴，在室温继续搅拌50min。加入另外的溴代乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)，将混合物在室温搅拌16h。加入另外的溴代乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)，将混合物在室温搅拌另外的24h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分出有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制油状物在硅胶上色谱纯化(Teledyne-Isco RediSep80g硅胶色谱)(用己烷然后1%和2%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱)得到2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.77g,75%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.25-7.28(2H,m),7.06-7.19(2H,m),3.85(2H,s),3.64(2H,s),2.22-2.49(4H,m),1.98-2.18(1H,m),1.73-1.93(1H,m),1.45(9H,s)。
将2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.77g,5.69mmol)在三氟乙酸(40mL)中的溶液在室温搅拌37min。减压除去TFA，然后与乙醚共蒸发得到粗制2-((1-2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸(1.36g,94%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.27-7.33(2H,m),6.97-7.19(2H,m),3.99(2H,s),3.71(2H,s),2.21-2.45(4H,m),1.99-2.20(1H,m),1.78-1.98(1H,m)。
实施例1
3-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00003242494700452
向3-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)丙酸(20mg,0.075mmol)和(Z)-N′-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲脒(12.46mg,0.075mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入N,N′-二异丙基碳二亚胺(0.013mL,0.082mmol)，将混合物在室温搅拌2.5小时。加入TBAF(0.112mL,0.112mmol)，将混合物在室温进行搅拌。噁二唑形成很缓慢。搅拌1天之后，加入另外的0.112mL的1M TBAF，将混合物再搅拌5天。将混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物，将其通过Combiflash(12g硅胶)纯化。用7:93MeOH-CH2Cl2洗脱得到白色固体，将其通过制备型HPLC再纯化得到纯的3-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(8.0mg,26.7%产率)，其为白色固体。HPLC:tR=3.95min,Waters Sunfire C184.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.1%TFA。LC/MS:m/e400.12(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.19(1H,d),6.84-6.86(2H,m),6.65(1H,m),6.21(1H,d),2.44-2.54(5H,m),2.04-2.06(4H,m),1.39-1.61(8H,m)。
实施例2
4-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2(1H)-吡啶酮
向3-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)丙酸(20mg,0.075mmol)和(Z)-N′-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲脒(11.42mg,0.075mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入N,N′-二异丙基碳二亚胺(0.013mL,0.082mmol)，将混合物在室温搅拌2.5小时。加入TBAF(0.112mL,0.112mmol)，将混合物在室温搅拌40小时。加入EtOAc之后，将混合物先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，蒸发得到油状残留物，将其通过Combiflash(12g硅胶)纯化。用7:93的MeOH-CH2Cl2洗脱得到白色固体残留物，将其通过制备型HPLC再纯化得到4-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(4.8mg,16.64%产率)，其为白色固体。HPLC:tR=3.95min,Waters Sunfire C184.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.1%TFA。LC/MS:m/e386.13(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.45(1H,d),7.24(1H,s),6.84-6.88(3H,m),6.65(1H,m),2.56-2.6(2H,m),2.05-2.07(4H,m),1.23-1.63(8H,m)。
实施例3至42
实施例3至42根据下面的一般规程合成：将合适的偕胺肟(90μmol)加入3-(1-苯基环己基)丙酸(17.42mg,80μmol)、EDAC(15.82mg,83μmol)、HOBT(11.15mg,83μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14.4μL,83μmol)在DMF(750μL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌30min。将反应混合物用DMF(250μL)稀释，然后加热至125°C过夜。然后将反应混合物通过自动制备型HPLC纯化(Waters XBridge19x100mm5μm C18，流速20mL/min，梯度时间15min，流动相：溶剂A:5%aq.MeOH,0.05%TFA；溶剂B:95%aq.MeOH,0.05%TFA)。
Figure BDA00003242494700471
Figure BDA00003242494700472
Figure BDA00003242494700481
Figure BDA00003242494700512
Figure BDA00003242494700513
aWaters XBridge4.6x50mm5μm C18，流动相：溶剂A:5%aq.AcCN，含10mM NH4OAc；溶剂B:95%aq.AcCN，含10mM NH4OAc。
bBEH C18 42.1x50mm 1.7μ，流动相：溶剂A:100% H2O,0.05%TFA；溶剂B:100% AcCN,0.05%TFA。
cChromolith SpeedROD 4.6x50mm，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.2%H3PO4；溶剂B:90%aq.MeOH,0.2%H3PO4。
dYMC Combiscreen ODS-A 4.6x50mm，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。
对比实施例42
3-苯基-5-(1-苯基环己基)-1,2,4-噁二唑
Figure BDA00003242494700514
在氩气氛围下将1-苯基环己烷羧酸(1 g,4.9mmol)、EDAC(1.032g,5.39mmol)、HOBT(825mg,5.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.57mL,14.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌30min。加入(E)-N′-羟基苯甲脒(733mg,5.39mmol)，将反应混合物加热至95°C并保持8h。将反应混合物冷却至室温，将一部分(～10%)通过自动制备型HPLC(
Figure BDA00003242494700522
Luna Axia21.2x100mm5μm，流速20mL/min,梯度时间15min，流动相：溶剂A:5%aq.MeOH,0.05%TFA；溶剂B:95%aq.MeOH,0.05%TFA)进行纯化。HPLC：tR=3.95min,Waters Sunfire C184.6x50mm,4min梯度，检测波长220nm，起始溶剂:10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂:90%aq.MeOH-0.1%TFA，得到3-苯基-5-(1-苯基环己基)-1,2,4-噁二唑(60mg)。LC/MS:m/e305.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.95-8.14(2H,m),7.47-7.66(3H,m),7.31-7.44(4H,m),7.17-7.31(1H,m),2.57-2.75(2H,m),2.01-2.18(2H,m),1.71(2H,bs),1.51-1.65(1H,m),1.27-1.51(3H,m)。
生物学测定
S1P1结合测定：
膜由表达人S1P1的CHO细胞制备。将细胞沉淀物(1x108个细胞/沉淀物)悬浮在缓冲液(含有20mM HEPES,pH7.5,50mM NaCl,2mM EDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中，并在冰上使用Polytron匀浆器分裂。将匀浆在20,000rpm(48,000g)离心并弃去上清液。将膜沉淀物重新在缓冲液(含有50mM HEPES,pH7.5,100mM NaCl,1mM MgCl2,2mM EDTA)中悬浮并在蛋白浓度确定后以等分的形式在-80°C储存。
将稀释于测定液(50mM HEPES,pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%不含脂肪酸的BSA、1mM NaF)中的膜(2μg/孔)和0.03nM终浓度的33P-S1P配体(1mCi/ml,美国放射标记化学药品)加至化合物板(384Falcon v-底板(0.5μl/孔，11个点，3倍稀释)中。在室温进行结合45分钟，通过在384-孔MilliporeFB滤板上收集膜来终止，并通过
Figure BDA00003242494700523
测量放射性。一定浓度范围内的测试化合物的竞争性数据作为放射性配体特异性结合的抑制百分数来绘图。IC50定义为需要减少50%特异性结合的竞争性配体的浓度。
下表A列出来自在如上所述的S1P1结合测定中所测量的本发明实施例的S1P1结合IC50值。表A中的结果四舍五入为两位有效数字。
表A
Figure BDA00003242494700521
Figure BDA00003242494700531
受体[35S]GTPγS结合测定
将化合物载入至384Falcon v-底部板(0.5μl/孔，11个点，3倍稀释)中。将由S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制备的膜加至具有的化合物的板(40μl/孔,最终蛋白3μg/孔)中。将[35S]GTP(1250Ci/mmol,Perkin Elmer)在测定缓冲液(含有20mM HEPES,pH7.5,10mM MgCl2,150mM NaCl,1mM EGTA,1mM DTT,10μM GDP,0.1%无脂肪酸的BSA和10μg/ml皂苷)中稀释至0.4nM。将40μl的[35S]GTP溶液加至终浓度为0.2nM的化合物板中。将反应混合物在室温保持45分钟。在培养结束时，将在化合物板中的所有混合物经Vprep液体处理机转移至Millipore384孔FB滤板中。通过使用复合Embla板洗涤器将滤板用水洗涤4次并在60°C干燥45分钟。将MicroScint20闪烁液(30μl)加至每孔中以在Packard
Figure BDA00003242494700534
中计数。EC50定义为相应于针对每个单独测试化合物得到的50%的Ymax(最大效应)的激动剂浓度。表B中的数据四舍五入到两位有效数字。
表B
Figure BDA00003242494700541
就GTPγS S1P1EC50值而言，更小的值表明化合物在GTPγS S1P1结合测定中具有更高的活性。就GTPγS S1P3EC50值而言，更大的值表明在GTPγSS1P3结合测定中的活性更低。如表B中的实施例所例示的本发明的化合物显示出15μM或更低的GTPγS S1P1EC50值。
本发明的化合物具有作为S1P1激动剂的活性，因此可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症。本发明化合物的令人惊讶的活性表明它们如下的潜在用途：治疗、预防或治愈自身免疫性疾病和炎性疾病诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病或银屑病。本发明化合物的其它潜在用途包括最小化或降低移植器官的排斥。
表C
Figure BDA00003242494700542
Figure BDA00003242494700551
表C比较了实施例7(其中噁二唑基和环己基通过C2亚烷基(L1是-CH2CH2-)连接的化合物)和对比实施例42(其中噁二唑基和环己基直接键合(对应于L1=键)的化合物)。实施例7具有3.3nM的S1P1结合IC50值和130nM的GTPγS S1P1EC50值。与之相比，实施例42具有12,000nM的S1P1结合IC50值和>62,000nM的GTPγS S1P1EC50值。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；
Figure FDA00003242494600011
其中：
环A是苯基或者5-至6-元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-4烷基)和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-4烷基、-CF3、C1-4烷氧基和/或-S(C1-4烷基)；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，
(b)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3，或者
(c)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-或者-(CH2)0-3S(CH2)1-3-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3，或者
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-或者-(CH2)0-3S(CH2)1-3-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者取代有0至3个取代基的5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、氟代C1-2烷基、C1-3烷氧基、氟代C1-2烷氧基、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)；
Ra各自独立地是F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；
Rb各自独立地是H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH、F或Cl；
Rc各自独立地是H、F和/或C1-2烷基；
Rd是取代有0至2个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
m是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中：
环A是苯基或者具有至少一个N或S杂原子的5-至6-元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-3烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(O)m(C1-2烷基)和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-3烷基、-CF3和/或C1-2烷氧基；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，
(b)-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2，或者
(c)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2，或者
(d)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者取代有0至3个取代基的5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、C1-2烷氧基和/或-OCF3；
Ra各自独立地是F、Cl和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；
Rb各自独立地是H、-CH3、F、-OH和/或C1-2烷氧基，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或者F；以及
Rc各自独立地是H、F和/或-CH3。
3.权利要求2的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中：
环A是苯基、具有至少一个S杂原子的5元杂芳基或者具有至少一个N杂原子的6元杂芳基；
(i)R1和R2独立地是C1-2烷基；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至3个Ra的C3-7环烷基；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-2烷基)、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-2烷基、-CF3和/或-OCH3；
L1是：
(a)-(CRbRb)2-4-，或者
(b)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
L2是：
(a)键，
(b)-(CRbRb)1-4-，或者
(c)-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基或者取代有0至3个取代基的5-至6-元杂芳基，所述取代基独立地选自F、Cl、C1-2烷基、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；以及
Rb各自独立地是H、-CH3和/或-OH，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或者F。
4.权利要求3的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中：
环A是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或者吡啶酮基；
(i)R1和R2是-CH3；或者
(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有0至2个Ra的C4-6环烷基；
R3各自独立地是：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1和/或-CH2SO2A1，其中A1是取代有0至2个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2、C1-2烷基、-CF3和/或-OCH3；
L1是-(CRbRb)2-4-或者-(CH2)0-2O(CH2)1-2-；
L2是键或者-(CRbRb)1-4-；
Q是取代有0至3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CN和/或-CF3；
Ra各自独立地是F和/或-CH3；和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=O；以及
Rb各自独立地是H、-CH3和/或-OH，条件是若一个Rb是-OH，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或者F。
5.权利要求4的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA00003242494600041
Q是取代有0至2个F的苯基；
R3各自独立地选自：
(i)F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；和/或
(ii)-CH2(二氯咪唑基)、-O(三氟甲基吡啶基)、-OCH2(甲基噻唑基)、-OCH2(氯噻唑基)、-OCH2(苯基)、-OCH2(氟苯基)、-OCH2(氯苯基)、-OCH2(二氯苯基)和/或-CH2SO2(氯苯基)；
n是0、1或2。
6.权利要求4的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中所述化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA00003242494600042
Q是取代有0至1个Cl的苯基；
环A是苯基；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和/或-NH2；以及
n是0、1或2。
7.权利要求1的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐，其中所述化合物选自：3-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(1)；4-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2(1H)-吡啶酮(2)；3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(3)；3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(4)；3-(4-氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(5)；3-(4-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(6)；3-苯基-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(7)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(8)；3-(3-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(9)；3-(4-氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(10)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(11)；3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(12)；3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(13)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(14)；3-(4-叔丁基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(15)；5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(16)；3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(17)；3-(4-(苄基氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(18)；3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(19)；3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(20)；3-(3-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(21)；3-(4-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(22)；3-(4-((2-氯-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(23)；3-(3-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(24)；3-(4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(25)；3-(2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(26)；3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(27)；3-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(28)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(29)；2-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(30)；3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(31)；2-氯-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(32)；3-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(33)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶1-氧化物(34)；3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(35)；2-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(36)；4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(37)；3-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(38)；3-甲基-2-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶(39)；3-(3-甲基-噻吩-2-基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑(40)；以及3-(2-氯-4-甲基苯基)-5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(41)。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其立体异构体或药用盐和药用载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或者慢性炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
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