ES2292716T3 - Quinolinas y derivados nitrogenados de las mismas sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperidina y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
Quinolinas y derivados nitrogenados de las mismas sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperidina y su uso como agentes antibacterianos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es N, uno es CR 1a y el resto es CH, o uno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es CR 1a y el resto es CH; R 1 y R 1a son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1 - 6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquilsulfonilo (C1 - 6), CONH2, hidroxi, alquiltio (C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C1 - 6); alquilo (C1 - 6) sustituido con alcoxi (C1 - 6); halógeno; alquilo (C1 - 6); alquiltio (C1 - 6); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C1 - 6); alquilsulfó-xido (C1 - 6); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1 - 6), acilo o alquilsulfonilo (C1 - 6); o cuando Z 5 es CR 1a , R 1a puede ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi; con la condición de que cuando ninguno de Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es N, entonces R 1 no es hidrógeno; R 2 es...
Description
Quinolinas y derivados nitrogenados de las
mismas sustituidos en posición 4 con un resto que contiene
piperidina y su uso como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a
composiciones que los contienen y a su uso como compuestos
antibacterianos.
Los documentos WO99/37635, WO00/21948,
WO01/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07432 y WO01/
07433 describen derivados de piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.
07433 describen derivados de piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.
Los inventores ahora han descubierto un nuevo
grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) o su sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente
aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto es CH, o uno de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto
es CH;
es CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente:
hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino,
piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos
opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo
(C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio
(C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi,
ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi
(C_{1-6}); alquilo (C_{1-6})
sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo
(C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6});
trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi;
aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6});
alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo;
arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino
opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo
(C_{1-6});
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede
ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi;
con la condición de que cuando ninguno de
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, entonces R^{1}
no es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}),
alquilsulfonilo (C_{1-4}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-4}), (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo o (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo;
2,4-tiazolidindion-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10};
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo;
hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}),
(alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; oxo; alquilsulfonilo
(C_{1-4}); alquenilsulfonilo
(C_{2-4}); o aminosulfonilo
(C_{1-4}) en el que el grupo amino está
opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o
alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-6}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-6}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}),
alquilsulfonilo (C_{1-6}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-6}), (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo, (alquil
(C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-6}))carbonilo o (alquenil
(C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido
además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-6})) o alquenilo
(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo;
2,4-tiazolidindion-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10}; o
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo
opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes
enumerados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12}
seleccionados independientemente de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6});
trifluorometilo; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo;
(alquil (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-6}))
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente;
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente;
además, cuando R^{3} está disustituido con un
sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que
contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace amida o éster
cíclico, respectivamente;
R^{4} es un grupo -U-R^{5},
en el que
U se selecciona de CO, SO_{2} y CH_{2} y
R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):
que contiene hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo, en los
que
el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no
es aromático;
X^{1} es C o N;
X^{4} es N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO o CR^{14};
X^{3} y X^{5} son independientemente N o
C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos,
que se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO y CR^{14};
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos,
seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente de N,
NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} y
CR^{14}R^{15};
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4});
halógeno; alquil (C_{1-4})carboxi;
haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi
(C_{1-4}))
carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); aril(alcoxi (C_{1-4}));
carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); aril(alcoxi (C_{1-4}));
cada R^{13} es independientemente H;
trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}),
alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo;
alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo
(C_{1-4})); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo;
(alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo
(C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}),
y opcionalmente sustituido además con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 y AB es NR^{11}CO,
CO-CR^{8}R^{9},
CR^{6}R^{7}-CO, NHR^{11}SO_{2},
CR^{6}R^{7}-SO_{2} o
CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}; o
n es 1 y AB es NR^{11}CO,
CO-CR^{8}R^{9},
CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11},
CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},
O-CR^{8}R^{9} o
NR^{11}-CR^{8}R^{9};
en los que CR^{6}R^{7} es CH_{2}, CHOH,
CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), y
CR^{8}R^{9} es CH_{2};
R^{10} se selecciona de alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y
arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente;
carboxi; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está
opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alquilsulfonilo (C_{1-6}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-6}), (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo, (alquil
(C_{1-6}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-6}))oxicarbonilo o (alquenil
(C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido
además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6}); y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
(alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil
(C_{1-6}))carbonilo; o aminocarbonilo, en el que
el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo, (alquil
(C_{1-6}))
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6} o R^{7}
contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o
amino, pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico;
Un método de tratamiento de infecciones
bacterianas en mamíferos, en particular en seres humanos, comprende
la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal,
solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o su sal, solvato y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en
mamíferos.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal,
solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es
CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1}
es N, Z^{3} es CH o CF, y cada uno de Z^{2}, Z^{4} y Z^{5}
es CH.
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido,
preferiblemente es alcoxi (C_{2-6}) opcionalmente
sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente
N-sustituidos, o alcoxi (C_{1-6})
sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de alcoxi R^{1}
y R^{1a} incluyen: metoxi, trifluorometoxi,
n-propiloxi, isobutiloxi, aminoetiloxi,
aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi,
piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido,
pentiloxi o
2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente, R^{1} y R^{1a} son
independientemente metoxi, amino(alquiloxi
(C_{3-5})), guanidino(alquiloxi
(C_{3-5})), piperidil(alquiloxi
(C_{3-5})), nitro o flúor; más preferiblemente,
metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o
guanidino(alquiloxi (C_{3-5})). Más
preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H, o cuando
Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es
preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, más
preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente, n es 0.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; alquilo
(C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi
opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
amino opcionalmente sustituido o (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; o alquenilo
(C_{2-4}) sustituido con (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo o carboxi. Son grupos más
preferidos para R^{2} hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo,
aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y
carboxialilo, lo más preferible hidrógeno.
Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen:
hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; alquilo
(C_{1-4}); etenilo;
1-hidroxialquilo (C_{1-4})
opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido;
carboxi(alquilo (C_{1-4}));
aminocarbonil(alquilo (C_{1-4}))
opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4});
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido y
2-oxo-oxazolidinil(alquilo
C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Los grupos
R^{3} más preferidos son hidrógeno; CONH_{2};
1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH,
CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H;
CH_{2}CONH_{2}; CONHCH_{2}CONH_{2};
1,2-dihidroxialquilo, por ejemplo
CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN;
2-oxo-oxazolidin-5-ilo
y
2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo
C_{1-4}). Lo más preferible, R^{3} es
hidrógeno.
R^{3} está preferiblemente en la posición 3 ó
4.
Cuando R^{3} está en la posición 3,
preferiblemente está en trans con respecto a
(NR^{2})R^{4}.
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o
R^{9} forman juntos un enlace éster o amida cíclico, se prefiere
que el anillo resultante tenga 5-7 miembros.
Preferiblemente, n = 0.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la
estereoquímica R.
Preferiblemente, A es NH, NCH_{3}, CH_{2},
CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente, B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente, A-B es
CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o
NR^{11}-CO.
Se prefieren en particular los compuestos en los
que n = 0, A es NH y B es CO, o A es CHOH y B es CH_{2}, más
preferiblemente cuando A es el isómero R de CHOH.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo metilo, más preferiblemente
hidrógeno.
U es, lo más preferible, CH_{2}.
Preferiblemente, en el anillo heterocíclico (A),
Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4
átomos, incluyendo NR^{13}, O o S unido a X^{5} y NHCO unido a
X^{3} a través de N, u O o NH unido a X^{3}. El anillo (a)
contiene preferiblemente nitrógeno aromático, y más preferiblemente
el anillo (a) es piridina. Los ejemplos de anillos (A) incluyen los
siguientes, opcionalmente sustituidos:
1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\beta-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo
(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo),
4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo
(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo),
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo,
4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo,
5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo
(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo),
2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido
[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H [1,8]naftiridin-6-ilo.
[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H [1,8]naftiridin-6-ilo.
Preferiblemente, R^{13} es H si está en el
anillo (a) o también alquilo (C_{1-4}), tal como
metilo o isopropilo, cuando está en el anillo (b). Más
preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13}
está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando
NR^{13} está unido a X^{5}.
R^{14} y R^{15} preferiblemente se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano,
aril(alcoxi (C_{1-4})) y (alquil
(C_{1-4}))sulfonilo. Más preferiblemente,
R^{15} es hidrógeno.
Más preferiblemente, cada R^{14} se selecciona
de hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi,
benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferible,
R^{14} se selecciona entre hidrógeno, flúor o nitro.
Preferiblemente, 0-3 grupos R^{14} son
sustituyentes distintos de hidrógeno. Preferiblemente, cuando
R^{14} no es hidrógeno, X^{4} es CR^{14} y/o CR^{14} es un
componente de Y^{2}.
Los grupos R^{5} que más se prefieren
incluyen:
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
5-fluoro-3-metil-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
Cuando se usa en la presente, el término
"alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y
ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo y
hexilo. El término "alquenilo" se debería interpretar de
acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los restos haloalquilo incluyen
1-3 átomos de halógeno.
El término "heterocíclico", tal como se usa
en la presente en la fórmula (I), incluye anillos individuales y
condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen de forma
adecuada hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos anillos no sustituidos o
C-sustituidos, por ejemplo, con hasta tres grupos
seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halógeno;
carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonil(alquilo
(C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3};
alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo
(C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
grupos arilo, aril(alquilo (C_{1-4})) o
aril(alcoxi (C_{1-4})) opcionalmente
sustituidos y oxo.
Cada anillo heterocíclico tiene de 4 a 7,
preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos
heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y
necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo heterociclilo pueden aparecer en dos o más formas tautómeras
dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas
formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Cuando un grupo amino forma parte de un anillo
heterocíclico, no aromático, individual o condensado, tal como se
definió anteriormente, los sustituyentes opcionales en dichos grupos
amino sustituidos son H; trifluorometilo; alquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi,
alcoxi (C_{1-6}), alquiltio
(C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo
(C_{2-4}); arilo; aril(alquilo
(C_{1-4})); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo
(C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con
alquilo (C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4}).
Cuando se usa en la presente en la fórmula (I),
el término "arilo" es fenilo y naftilo opcionalmente
sustituidos.
Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos
con hasta cinco, preferiblemente hasta tres grupos seleccionados de
alquiltio (C_{1-4}); halógeno;
carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))car-
bonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil(alquilo (C_{1-4})) o fenil(alcoxi (C_{1-4})).
bonilo; (alquil (C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil(alquilo (C_{1-4})) o fenil(alcoxi (C_{1-4})).
El término "acilo" es formilo o (alquil
(C_{1-6}))carbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos
incluyen:
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-[1,5]naftiridin-4-il)
etanol;
etanol;
(R)-2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiri-
din-4-il)etanol;
din-4-il)etanol;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
7-bromo-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]tiazin-3-ona;
[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-2-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
etanol;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-
il)etanol;
il)etanol;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico,
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
Algunos de los compuestos de esta invención
pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes, tales como
disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar
solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos
estequiométricos incluyendo los hidratos, así como los compuestos
que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir
mediante procedimientos, tales como la liofilización.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) están
destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de
entender que cada uno de ellos se proporcione preferiblemente en
forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos
60%, de manera más adecuada al menos 75% y preferiblemente al menos
85%, en especial al menos 98% (los porcentajes se dan en una base
de peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se
pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las
composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los
compuestos deben contener al menos 1%, de forma más adecuada al
menos 5% y preferiblemente de 10% a 59% de un compuesto de la
fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos particulares según la invención
incluyen los que se mencionan en los ejemplos y sus sales, solvatos
y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen la forma
de base libre o sus sales de adición de ácidos o de amonio
cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por
ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o
fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, fumárico,
succínico, maleico, cítrico, benzoico,
p-toluensulfónico, metansulfónico, naftalensulfónico
o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
también como el N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un
grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster
hidrolizable in vivo.
Los ejemplos de grupos adecuados formadores de
ésteres hidrolizables in vivo, farmacéuticamente aceptables,
incluyen los que forman ésteres que se degradan con facilidad en el
cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos
adecuados de este tipo incluyen los de las fórmulas parciales (i),
(ii), (iii), (iv) y (v):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{a} es hidrógeno,
alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo
(C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}),
fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}),
cicloalquiloxi (C_{3-7}), (alquil
(C_{1-6}))cicloalquilo
(C_{3-7}), 1-aminoalquilo
(C_{1-6}) o 1-(alquil
(C_{1-6}))amino(alquilo
(C_{1-6})); o R^{a} y R^{b} forman juntos un
grupo 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno
o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo
metilo o etilo, y R^{d} y R^{e} representan independientemente
alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo
(C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de
halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi
(C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno
o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno,
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con
halógeno, alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo, arilo o heteroarilo; o
R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno
(C_{1-6}); R^{j} representa hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}) o (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo; y R^{k} representa alquilo
(C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}),
(alcoxi (C_{1-6}))alcoxi
(C_{1-6}) o
arilo.
Los ejemplos de grupos ésteres adecuados
hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, grupos
aciloxi(alquilo (C_{1-6})), tales como
acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
\alpha-acetoxietilo,
\alpha-pivaloiloxietilo,
1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo
y (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos
(alcoxi (C_{1-6}))carboniloxi(alquilo
(C_{1-6})), tales como etoxicarboniloximetilo,
\alpha-etoxicarboniloxietilo y
propoxicarboniloxietilo; di(alquil
(C_{1-6}))aminoalquilo
(C_{1-6}), en especial grupos di(alquil
(C_{1-4}))aminoalquilo
(C_{1-4}), tales como dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos
2-(alcoxi
(C_{1-6})carbonil)-2-(alquenilo
(C_{2-6})), tales como
2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo
y
2-(etoxicarbonil)but-2-enilo;
grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.
Otro grupo adecuado formador de ésteres
hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptable, es el de
fórmula:
en la que R^{k} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o
fenilo.
R es preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse como los correspondientes N-óxidos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros
y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo,
mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en
particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención
incluye compuestos en los que un grupo A-B
CH(OH)-CH_{2} está en cualquier
configuración isómera, prefiriéndose el isómero R. Las
diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí
mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede
obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante
síntesis estereoespecífica o asimétrica.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o sus
derivados farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho
procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula (V):
en la que n es como se definió en
la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4},
Z^{5}, R^{1} y R^{3} tal como se definió en la fórmula (I), o
grupos convertibles en los
mismos;
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo
convertible en el mismo, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2}
y R^{4} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles
en los mismos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman
juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
- (i)
- X es A'-COW, Y es H y n es 0;
- (ii)
- X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
- (iii)
- X es oxirano, Y es H y n es 0;
- (iv)
- X es N=C=O e Y es H y n es 0;
- (v)
- uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
- (vi)
- X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
- (vii)
- X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n=1;
- (viii)
- X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;
- (ix)
- Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1, o cuando n=1, X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;
- (x)
- X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
- (xi)
- X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
- (xii)
- X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiii)
- X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiv)
- X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
- (xv)
- X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W, o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
- (xvii)
- X es W e Y es CONHR^{11'};
en los que W es un grupo saliente, por ejemplo
halógeno o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo
(C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo
(C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como
se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos;
y oxirano es:
en los que R^{6}, R^{8} y
R^{9} son como se definió en la fórmula
(I);
y después, opcionalmente o cuando sea necesario,
convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A',
Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'}; en A, Z^{1}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
NR^{11}; convertir A-B en otro
A-B, interconvertir R^{1}, R2, R^{3} y/o R^{4}
y/o formar su derivado farmacéuticamente aceptable.
Una variante (i) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es A'-CO.
Una variante (ii) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iii) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iv) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es NH-CO.
Una variante (v) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.
Una variante (vi) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.
Una variante (vii) y (viii) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CR^{7}=CR^{9}.
Una variante (ix) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
Una variante (x) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es NR^{11}-CHR^{8}.
Una variante (xi) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (xii) del proceso produce
inicialmente (xii) compuestos de fórmula (I) en la que
A-B es NR^{11'}-CO o
NR^{11'}-SO_{2} y n=1.
Una variante (xiii) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
Una variante (xiv) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es O-CH_{2}.
Una variante (xv) del proceso produce
inicialmente compuestos en los que AB es NR^{11}SO_{2}.
Una variante (xvi) del proceso produce
inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B
es NR^{11'}-CO.
En las variantes (i) y (ix) del proceso, la
reacción es una reacción de formación de amida o urea convencional
que implica, por ejemplo:
- 1.
- Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilisourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.), supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp. 442-448; Beckwith, A. L. J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.), supl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amina en presencia de un agente activador, tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o
- 2.
- Los métodos específicos de:
- a.
- conversión in situ de un ácido en el componente de amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
- b.
- conversión in situ del componente de ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno
protegido.
La variante (ii) del proceso es una reacción de
adición convencional que usa métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica. El proceso se realiza preferiblemente en un
disolvente orgánico polar, por ejemplo acetonitrilo en presencia de
una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
En la variante (iii) del proceso, el
acoplamiento puede efectuarse en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo o dimetilformamida a temperatura ambiente en presencia
de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método
general de J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56,
5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato
de iterbio en diclorometano. En algunos casos una temperatura
elevada, tal como 40 - 70ºC, puede ser beneficiosa. Como
alternativa, la piperidina se puede tratar con una base, tal como un
equivalente de butil-litio y hacer reaccionar la
sal resultante con el oxirano en un disolvente inerte, tal como
tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada, tal
como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá diasteréomeros
individuales. Como alternativa, se pueden separar mezclas de
diasteréomeros mediante HPLC preparativa o mediante resolución
convencional a través de la cristalización de sales formadas a
partir de ácidos quirales.
La variante (iv) del proceso es una reacción de
formación de urea convencional a partir de la reacción de un
isocianato con una amina y se realiza mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo,
March, J.; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and
Sons, 1985), pp. 802-803). El proceso
preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como
N,N-dimetilformamida.
En la variante (v) del proceso, el proceso se
realiza en dos etapas: en primer lugar, una condensación usando una
base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida,
alquil-litio o dialquilamida de litio,
preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o
benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico,
preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a
0-100ºC. Se describen rutas análogas en los
documentos DE330945, EP31753, EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem.
Soc., 68, 2688-2692 (1946). Se describe una
metodología de Claisen similar en Soszko et al., Pr. Kom.
Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.
En la variante (vi) del proceso, la reacción se
realiza en presencia de una base, preferiblemente hidruro
organometálico o metálico, por ejemplo NaH, diisopropilamida de
litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico,
preferiblemente THF, éter o benceno, de -78ºC a 25ºC (proceso
análogo en Gutswiller et al. (1978), J. Am. Chem. Soc., 100,
576).
En las variantes (vii) y (viii) del proceso, si
se usa una base, ésta es preferiblemente NaH, KH, un
alquil-litio, por ejemplo BuLi, un alcóxido
metálico, por ejemplo NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio, por
ejemplo diisopropilamida. En el documento US 3989691 y M. Gates
et al. (1970), J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en
Taylor et al. (1972), JACS, 94, 6218, se describe un método
análogo.
En la variante (x) del proceso, en la que Y es
CHO, la reacción es una alquilación reductora convencional que usa,
por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio
(Gribble, G. W. en Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis
(Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley y Sons, 1995), p. 4649).
La variante (xi) del proceso es una reacción de
alquilación convencional conocida por los expertos en la técnica,
por ejemplo en la que se trata un alcohol o amina con un haluro de
alquilo en presencia de una base (véase, por ejemplo, March, J.;
Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), pp.
364-366 y pp. 342-343). El proceso
preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como
N,N-dimetilformamida.
En la variante (xii) del proceso, la reacción es
una alquilación, cuyos ejemplos se describen en J. Med. Chem.
(1979), 22(10), 1171-1176. El compuesto de
fórmula (IV) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente
en el que X es NHR^{11'}, mediante acilación con un derivado
apropiado del ácido WCH_{2}COOH, tal como el cloruro de ácido, o
sulfonación con un derivado apropiado del ácido sulfónico
WCH_{2}SO_{3}H, tal como cloruro de sulfonilo.
En la variante (xiii) del proceso, la reacción
es una reacción de formación de sulfonamida convencional bien
conocida por los expertos en la técnica. Esto puede ser, por
ejemplo, la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (xiv) del proceso, en la que X es
W, tal como halógeno, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi de Y se convierte
preferiblemente en un grupo OM, en el que M es un metal alcalino
mediante el tratamiento de un alcohol con una base. La base es
preferiblemente inorgánica, tal como NaH, diisopropilamiduro de
litio o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en
condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al., J. Chem. Soc.,
(1995) 623). Como alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se
pueden hacer reaccionar directamente mediante activación con
diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte, 1962, 95, 2997, o
Angewante Chemie, 1963, 75, 377).
En la variante (xv) del proceso la reacción se
realiza en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o
piridina, tal como se describe por Fuhrman et al., J. Amer.
Chem. Soc., 67, 1245, 1945. Los intermedios X=NR11'SO^{2}W o
Y=SP_{2}W pueden formarse a partir de la amina requerida, por
ejemplo mediante reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga
al procedimiento descrito por los mismos autores, Fuhrman et
al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245, 1945.
En la variante (xvii) del proceso, el grupo
saliente W es preferiblemente cloro, bromo o yodo, o
trifluorometilsulfoniloxi, y la reacción es el proceso catalizado
con paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y
S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
La reducción de un grupo carbonilo A o B para
dar CHOH puede realizarse con facilidad usando agentes reductores
bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo
borohidruro de sodio en etanol acuoso, o hidruro de litio y
aluminio en disolución etérea. Esto es análogo a los métodos
descritos en los documentos EP53964, US384556 y J. Gutzwiller et
al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B puede reducirse para
dar CH_{2} mediante un tratamiento con un agente reductor, tal
como hidrazina en etilenglicol, por ejemplo a
130-160ºC, en presencia de hidróxido de potasio.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un
reactivo organometálico produce un grupo en el que R^{6} o
R^{8} es OH, y R^{7} o R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi en A o B puede oxidarse para
dar un grupo carbonilo con agentes oxidantes bien conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso,
clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo hidroxialquilo A-B
CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} puede
deshidratarse para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} mediante un
tratamiento con un anhídrido de ácido, tal como anhídrido
acético.
Los métodos para la conversión de
CR^{7}=CR^{9} mediante la reducción a CHR^{7}CHR^{9} son
bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo usando
hidrogenación sobre paladio sobre carbono como catalizador. Los
métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo
A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o
CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo mediante epoxidación y posterior reducción
mediante hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u
oximercuración.
Un grupo amida carbonilo puede reducirse para
dar la amina correspondiente usando un agente reductor, tal como
hidruro de litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B puede convertirse en
azido mediante activación y desplazamiento, por ejemplo en
condiciones de Mitsunobu, usando ácido hidrazoico, o mediante un
tratamiento con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido a
su vez puede reducirse para dar amino mediante hidrogenación.
Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en
NR^{2}R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Puede desplazarse
el halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante una
alquilación convencional.
Cuando Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo
oxo protegido, éste puede ser un acetal, tal como etilendioxi, que
posteriormente puede retirarse mediante un tratamiento ácido para
dar un compuesto de fórmula (VI):
en la que las variables son como se
han descrito para la fórmula
(I).
La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con
una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante alquilación reductora
convencional, tal como se describió anteriormente para la variante
(x) del proceso.
Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'},
Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5}' convertibles en Z^{1}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} incluyen CR^{1a'}, en el que R^{1a'}
es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'},
Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3},
Z^{4} y Z^{5}.
R^{1a'}, R^{1'} y R^{2}' son
preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es
preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno.
R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo,
alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente
H o un grupo protector de N, tal como
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}
y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo
hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi
convencionales y adecuados, que pueden retirarse sin alterar el
resto de la molécula, incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los
grupos protectores de N se retiran mediante métodos
convencionales.
Por ejemplo, el grupo R^{1'} metoxi puede
convertirse en el grupo R^{1'} hidroxi mediante un tratamiento
con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et
al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del
grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que porta un grupo
saliente, tal como haluro, y un grupo amino, piperidilo, amidino o
guanidino protegido o un grupo convertible en los mismos, produce,
después de la conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido
con amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente
N-sustituidos.
El grupo R^{3} alquenilo puede convertirse en
hidroxialquilo mediante hidroboración usando un reactivo adecuado,
tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano,
epoxidación y reducción u oximercuración.
El grupo R^{3}
1,2-dihidroxialquilo puede prepararse a partir del
grupo R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros
reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase
Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985,
pp. 732-737 y referencias citadas en ese documento),
o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic
Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985, pp. 332, 333 y
referencias citadas en ese documento).
La cadena del R^{3} vinilo se puede extender
mediante homologación convencional, por ejemplo mediante conversión
en hidroxietilo, seguido de oxidación, para dar el aldehído que
después se somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene
epóxido con anión cianuro produce un grupo
CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene
epóxido con un anión azida produce un derivado de azida que se
puede reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato
va seguida del cierre del anillo con una base, para dar el grupo
R^{3} que contiene
2-oxo-oxazolidinilo.
Los grupos R^{3} que contienen
2-oxo-oxazolidinilo sustituido
pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente mediante
una reacción convencional con un equivalente de anión glicina,
seguido de ciclación del aminoalcohol resultante (M. Grauert et
al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo
2-oxo-oxazolidinilo resultante
contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos
R^{10} mediante procedimientos convencionales.
Pueden prepararse grupos carboxi dentro de
R^{3} mediante oxidación de Jones de los alcoholes
correspondientes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico
en agua/metanol (E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946,
39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta
transformación, tales como peryodato de sodio catalizado por
tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem.,
1987, 30(6), 1094), trióxido de
cromo-piridina (G. Just et al., Synth.
Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E.
Reedich et al., J. Org. Chem.,1985, 50(19),3535), y
clorocromiato de piridinio (D. Askin et al., Tetrahedron
Letters, 1988, 29(3), 277).
Como alternativa, el grupo carboxi puede
formarse mediante un proceso en dos etapas, con una oxidación
inicial del alcohol para dar el aldehído correspondiente, usando
por ejemplo dimetilsulfóxido activado con cloruro de oxalilo (N.
Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o
diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed.
Eng., 1985, 24(2), 77), u oxidación con perrutenato de
tetrapropilamonio (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem.
Commun.,1987, 1625). El aldehído se puede oxidar entonces por
separado hasta el correspondiente ácido usando agentes oxidantes,
tales como óxido de plata(II) (R. Grigg et al., J.
Chem. Soc. Perkin1, 1983, 1929), permanganato de potasio (A.
Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato de sodio
catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al.,
Bull. Chem. Soc. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025),
clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al., Synth.
Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates
et al., J. Am. Chem. Soc.,1982, 104,
2198).
2198).
Un grupo R^{3} CO_{2}H también puede
prepararse a partir de la escisión oxidativa del diol
correspondiente, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato
de sodio catalizado con tricloruro de rutenio con un sistema
disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de
carbono-agua (V. S. Martin et al.,
Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
Otras rutas para la síntesis de grupos carboxi
dentro de R^{3} son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano
o carboxi se pueden preparar también mediante conversión de un
alcohol en un grupo saliente adecuado, tal como el correspondiente
tosilato, mediante una reacción con cloruro de
para-toluensulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem.,
1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo e imidazol
(G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el
desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (L.A. Paquette
et al., J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco
et al., J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658). Por
último, la hidrólisis ácida del grupo nitrilo produce los ácidos
deseados (H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 1985,
23(10), 2669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo
con una base, por ejemplo, hidróxido de potasio (H. Rapoport, J.
Org. Chem.,1958, 23, 248) o de forma enzimática (T. Beard et
al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4(6), 1085).
Puede introducirse un cis o trans hidroxi
R^{3} mediante los métodos de van Deale et al., Drug
Development Research, 8:225-232 (1986), o
Heterocycles 39(1), 163-170 (1994). Para el
trans hidroxi, un método adecuado convierte la tetrahidropiridina
N-protegida en el epóxido mediante un tratamiento
con ácido metacloroperbenzoico, seguido de la apertura del epóxido
con una amina adecuada NR^{2'}R^{4'}.
Otros grupos funcionales de R^{3} pueden
obtenerse mediante conversiones convencionales de los grupos
hidroxi, carboxi o ciano.
Los tetrazoles se preparan de forma conveniente
mediante una reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por
ejemplo, F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996,
6(6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem., 1993, 36,
2182), o mediante una reacción de
azidotri-n-butil-estannano
con el grupo ciano, seguido de hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J.
Org. Chem., 1994, 59, 7682, y J. Med. Chem, 1996, 39 (11),
2219).
El grupo
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo
(por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,
3(4), 757, y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992,
35(25), 4720) se puede preparar mediante la siguiente
secuencia: (1) un compuesto en el que R^{3} es
(CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina,
tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar
inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromación
de este compuesto intermedio para dar el derivado de bromoetino
correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta
secuencia en dos etapas, véase D. Grandjean et al.,
Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) acoplamiento
catalizado con paladio del bromoetino con
4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona
(Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4)
reducción del resto etino para dar -CH_{2}CH_{2}- en condiciones
convencionales de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbón
(véase Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); y por
último (4) hidrólisis ácida del metil etoxiéster para generar el
grupo
3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
correspondiente (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,
3(4), 757).
El grupo
tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede
prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente y
2-aminotetrazol mediante deshidratación con agentes
de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como
1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et
al., J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).
Las alquil- y alquenilsulfonilcarboxamidas se
preparan de manera similar a partir del ácido carboxílico
correspondiente y la alquil- o alquenilsulfonamida mediante
deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos
convencionales, tales como 1,1'-carbonildiimidazol
(P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39(11),
2232).
Los grupos ácido hidroxámico se preparan a
partir de los ácidos correspondientes mediante reacciones de
acoplamiento de amida convencionales, por ejemplo N. R. Patel et
al., Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.
Los grupos de
2,4-tiazolidindiona se pueden preparar a partir de
los aldehídos mediante condensación con
2,4-tiazolidindiona y la posterior eliminación del
doble enlace olefínico mediante hidrogenación.
La preparación de
5-oxo-1,2,4-oxadiazoles
a partir de nitrilos está descrita por Y. Kohara et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.
Pueden prepararse grupos
1,2,4-triazol-5-ilo
a partir del nitrilo correspondiente mediante reacción con un
alcohol en condiciones ácidas, seguido de reacción con hidrazina y
después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10}
(véase J.B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry",
Edición 1, p. 762, Ed. A.R. Katritzky, y C.W. Rees, Pergamon Press,
Oxford, 1984, y J.J. Ares et al, J. Heterociclic Chem., 1991,
28(5), 1197).
Otros sustituyentes sobre el R^{3} alquilo o
alquenilo pueden interconvertirse mediante métodos convencionales,
por ejemplo el grupo hidroxi puede derivatizarse mediante
esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se
pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azida,
alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo,
alquenilsulfonilo o aminosulfonilo mediante conversión en un grupo
saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación, según
sea apropiado, o reacción con un ácido, isocianato o
alcoxiisocianato activados. Pueden oxidarse grupos hidroxi
primarios y secundarios para dar un aldehído o cetona,
respectivamente, y alquilarse con un agente conveniente, tal como
un reactivo organometálico, para dar un alcohol secundario o
terciario, cuando sea apropiado. Un grupo carboxilato se puede
convertir en un grupo hidroximetilo mediante reducción de un éster
de este ácido con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de
aluminio y litio.
Un sustituyente NH_{2} sobre la piperidina se
convierte en NR^{2}R^{4} mediante medios convencionales, tales
como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo
R^{5}COW o R^{5}SO_{2}W, para compuestos en los que U es CO o
SO_{2} o, cuando U es CH_{2}, mediante alquilación con un haluro
de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de
una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW, o
alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO.
Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7},
R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un
grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida
cíclico. Este enlace puede formarse espontáneamente durante el
acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto piperidina, o
en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos
convencionales.
Se apreciará que en ciertas circunstancias, las
interconversiones pueden interferir, por ejemplo, con los grupos
hidroxi de A o B en A o B, y el sustituyente de piperidina NH_{2}
requerirá protección, por ejemplo como un grupo carboxi- o
silil-éster para hidroxi, y como un derivado de acilo para
piperidina NH_{2}, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'},
R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de
fórmulas (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son
compuestos conocidos (véase, por ejemplo, Smith et al., J.
Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o se preparan de manera
análoga.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es
CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar mediante una ruta
análoga a la de Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem.,
1993, 30(3), 631. Por tanto,los compuestos de fórmula (IV)
en la que X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo
reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo
con N-bromosuccinimida, seguido de un tratamiento
con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en
otro grupo saliente W, por ejemplo, un grupo halógeno, mediante
métodos convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse
de manera convencional a partir de un derivado de
4-amino, tal como 4-aminoquinolina,
y fosgeno o un equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno), o
puede prepararse de forma más conveniente a partir de un ácido
4-carboxílico mediante una reacción de Curtius "en
una etapa" con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori
et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 2698-2704
(1987)].
Los derivados de 4-amino están
disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales a partir de un derivado de
4-cloro- o 4-trifluorometansulfonato
correspondiente mediante un tratamiento con amoniaco (O. G.
Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381, 1942), o hidrocloruro
de propilamina (R. Radinov et al., Synthesis, 886,
1986).
Los compuestos de 4-alquenilo de
fórmula (IV) se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales a partir de un derivado de
4-halógeno correspondiente mediante, por ejemplo,
una síntesis de Heck como se describe, por ejemplo, en Organic
Reactions, 1982, 27, 345.
Los derivados de 4-halógeno de
los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado, o
pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la
técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de
la quinolin-4-ona correspondiente
mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o
pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Se prepara una
4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente
quinazolin-4-ona mediante reacción
con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo,
PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar
mediante rutas convencionales, como describe T.A. Williamson en
Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Ed. R.C.
Elderfield.
Elderfield.
Los derivados de 4-carboxi de
los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado, o
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales para la
preparación de compuestos carboxiheteroaromáticos bien conocidos
por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se
pueden preparar mediante rutas convencionales, como describe T. A.
Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Ed. R. C.
Elderfield. Estos derivados de 4-carboxi pueden ser
activados mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante
conversión en un anhídrido o haluro de acilo.
Pueden prepararse piridazinas mediante rutas
análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
volumen 3, Ed. A.J. Boulton y A. McKillop, y pueden prepararse
naftiridinas mediante rutas análogas a las descritas en
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed. A.J. Boulton y
A. McKillop.
Un derivado de 4-oxirano de los
compuestos de fórmula (IV) se prepara de forma conveniente a partir
del ácido 4-carboxílico mediante conversión, en
primer lugar, en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y
después mediante reacción con trimetilsilildiazometano para dar el
derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido
clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro
de sodio en metanol acuoso produce la clorohidrina que experimenta
el cierre de anillo para producir el epóxido después del tratamiento
con una base, por ejemplo, hidróxido de potasio en
etanol-tetrahidrofurano.
Como alternativa y preferiblemente, pueden
prepararse derivados de 4-oxirano a partir de
bromometil cetonas que pueden obtenerse a partir de compuestos de
4-hidroxi mediante otras rutas bien conocidas para
los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir
compuestos de hidroxi en los correspondientes
4-trifluorometansulfonatos mediante reacción con
anhídrido trifluorometansulfónico en condiciones convencionales
(véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los
butiloxivinil éteres correspondientes puede conseguirse mediante una
reacción de Heck con butil vinil éter con catálisis de paladio
según el procedimiento de W. Cabri et al., J, Org. Chem,
1992, 57(5), 1481. (Como alternativa, los mismos intermedios
pueden conseguirse mediante acoplamiento de Stille de los
trifluorometansulfonatos o los derivados de cloro análogos con
(1-etoxivinil)tributil estaño, T. R. Kelly,
J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxivinil éteres se
convierten después en las bromometilcetonas correspondientes
mediante un tratamiento con N-bromosuccinimida en
tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos
de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621, y T. R. Kelly, J.
Org. Chem., 1996, 61, 4623.
Los derivados de 4-hidroxi se
pueden preparar a partir de un compuesto aminoaromático mediante
reacción con propiolato de metilo y una posterior ciclación, de
forma análoga al método descrito en N. E. Heindel et al., J.
Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir la
5-amino-2-metoxipiridina
en
4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina
usando este método.
Si un agente reductor quiral, tal como (+) o
(-)-B-clorodiisopinocanfenilborano
["cloruro-DIP"] se sustituye por borohidruro
de sodio, la clorometil cetona proquiral se convierte en la
clorhidrina quiral con valores de ee generalmente de
85-95% [véase C. Bolm et al., Chem. Ber.,
125, 1169-1190 (1992)]. La recristalización del
epóxido quiral produce un material en el licor madre con mejor
pureza óptica (de forma típica 95% ee).
El epóxido (R), cuando se hace reaccionar
con un derivado de piperidina, produce compuestos de etanolamina en
forma de diastereómeros individuales con estereoquímica (R)
en la posición bencílica.
Como alternativa, el epóxido puede prepararse a
partir del 4-carboxaldehído mediante un método de
Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G. A. Epling y
K.-Y. Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o
mediante epoxidación de un derivado de
4-vinilo.
Las
4-hidroxi-1,5-naftiridinas
se pueden preparar a partir de derivados de
3-aminopiridina mediante una reacción con
etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado de éster
del ácido
4-hidroxi-3-carboxílico
con posterior hidrólisis hasta el ácido, seguido por la
descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por
ejemplo, para el ácido
4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico,
J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317).
Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina puede
convertirse en el derivado de 4-cloro mediante
calentamiento en oxicloruro de fósforo, o en el derivado de
4-metansulfoniloxi o
4-trifluorometansulfoniloxi mediante reacción con
cloruro de metansulfonilo o anhídrido trifluorometansulfónico,
respectivamente, en presencia de una base orgánica. Puede obtenerse
una
4-amino-1,5-naftiridina
a partir del derivado de 4-cloro mediante reacción
con n-propilamina en piridina.
De manera similar, los derivados de
6-metoxi-1,5-naftiridina
se pueden preparar a partir de
3-amino-6-metoxipiridina.
Pueden prepararse
1,5-naftiridinas mediante otros métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, P.A.
Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", volumen 2, pp.
581-627, Ed A.R. Katritzky, y C.W. Rees, Pergamon
Press, Oxford, 1984).
Las 4-hidroxi y
4-aminocinnolinas pueden prepararse siguiendo
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R.
Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una
2-aminoacetofenona se diazotiza con nitrito de
sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina
con conversión en derivados clorados y amino como se ha descrito
para las 1,5-naftiridinas.
Para los compuestos de fórmula (V), pueden
prepararse aminas adecuadas a partir del ácido o alcohol de
piperidina 4-sustituido correspondiente. En un
primer caso, una piperidina N-protegida que
contiene un sustituyente que porta un ácido, puede sufrir un
redisposición de Curtius y el intermedio de isocianato puede
convertirse en un carbamato mediante reacción con un alcohol. La
conversión en la amina se puede conseguir mediante métodos
convencionales estándar bien conocidos por los expertos en la
técnica usados para la eliminación del grupo protector de amina.
Por ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida
con ácido puede experimentar una redisposición de Curtius, por
ejemplo, tras un tratamiento con difenilfosforil azida y
calentamiento, y el compuesto intermedio de isocianato se hace
reaccionar en presencia de 2-trimetilsililetanol
para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D.
Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta una
ruptura tras un tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para
dar la piperidina N-protegida sustituida con
4-amina.
En un segundo caso, una piperidina
N-protegida que contiene un sustituyente que porta
un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo, como
se recoge en Mitsunobu, Synthesis (1981), 1), por ejemplo con
succinimida, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación
del grupo ftaloílo, por ejemplo mediante un tratamiento con
metilhidrazina, produce la amina de fórmula (V).
Los R^{5}CH_{2}-haluros,
derivado de acilo R^{5}COW y R^{5}SO_{2}W o aldehídos
R^{5}CHO están disponibles en el mercado o se preparan de manera
convencional. Los aldehídos se pueden preparar mediante una
reducción parcial del éster R^{5} con hidruro de litio y aluminio
o dihidruro de isobutilaluminio, o más preferiblemente mediante una
reducción hasta el alcohol con hidruro de litio y aluminio o
borohidruro de sodio (véase Reductions by the Alumino- and
Borohidrides en Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N. Y., 1997; JOC,
3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260,
1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385,
1997; JOC, 5486, 1987), seguido de una oxidación para producir el
aldehído con dióxido de manganeso(II). Los aldehídos también
pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas,
mediante una conversión en un anhídrido mixto, por ejemplo mediante
reacción con cloroformiato de isobutilo, seguido de reducción con
borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598,
1989) para dar el compuesto aromático o heteroaromático sustituido
con hidroximetilo, y después una oxidación con un agente de
oxidación convencional, tal como dicromato de piridinio o dióxido
de manganeso(II). El derivado de acilo R^{5}COW puede
prepararse mediante activación del R^{5}-éster. Pueden prepararse
R^{5}CH_{2}-haluros, tales como bromuros, a
partir del alcohol R^{5}CH_{2}OH mediante una reacción con
tribromuro de fósforo en DCM/trietil-
amina.
amina.
Como alternativa, el aldehído R^{5}CHO y el
derivado de ácido sulfónico R^{5}SO_{2}W pueden generarse
mediante un tratamiento del heterociclo R^{5}H con reactivos
adecuados. Por ejemplo, las benzoxazinonas o, más preferiblemente,
sus derivados N-metilados, pueden formilarse en
ácido trifluoroacético o ácido metansulfónico, en un procedimiento
de Duff modificado [O. I. Petrov et al., Collect. Czech.
Chem. Commun., 62, 494-497 (1997)]. La
4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
también puede formilarse utilizando diclorometil metil éter y
cloruro de aluminio, produciendo exclusivamente el derivado de
6-formilo. La reacción de un heterociclo R^{5}H
con ácido clorosulfónico produce el derivado de ácido sulfónico
(mediante métodos análogos a Techer et al., C.R. Hebd.
Seances Acad. Sci. Ser. C, 270, 1601, 1970).
El aldehído R^{5}CHO puede generarse mediante
la conversión de un derivado de R^{5}halógeno o
R^{5}trifluorometansul-
foniloxi en una olefina, con la posterior ruptura oxidativa mediante métodos convencionales. Por ejemplo, una reacción del derivado de bromo con catálisis de paladio con ácido trans-2-fenilborónico con catálisis de paladio produce un derivado de estireno que, tras una ozonolisis, produce el R^{5}CHO requerido (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298, editores: Chapman & Hall, Londres).
foniloxi en una olefina, con la posterior ruptura oxidativa mediante métodos convencionales. Por ejemplo, una reacción del derivado de bromo con catálisis de paladio con ácido trans-2-fenilborónico con catálisis de paladio produce un derivado de estireno que, tras una ozonolisis, produce el R^{5}CHO requerido (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298, editores: Chapman & Hall, Londres).
Los heterociclos R^{5} están disponibles en el
mercado o pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por
ejemplo, cuando se requiere una benzoxazinona, se puede alquilar un
nitrofenol, por ejemplo con bromoacetato de etilo, y se puede
reducir el nitroéster resultante con Fe en ácido acético (como
alternativa Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni Raney). La
amina resultante sufre una ciclación espontánea para producir la
benzoxazinona requerida. Como alternativa, se puede reducir un
nitrofenol hasta el aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro
de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis, 851
(1994)], o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi
et al., Eur. J. Med. Chim. Ther., 24, 55-60
(1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar
benzotiazinonas [véase por ejemplo, F. Eiden y F. Meinel, Arch.
Pharm., 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R.
Grauert, Liebigs. Ann. Chem., 193-313 (1978)]]. Una
diversidad de rutas están disponibles para preparar azaanálogos de
benzotiazinonas a través de los aldehídos clave correspondientes.
Por ejemplo, puede llegarse al
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-carbaldehído
a partir de
5-fluoro-2-picolina
(E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med.
Chem., 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo
de tiazinona en el anillo de piridilo, y funcionalizando después el
sustituyente metilo, tal como se describe en los ejemplos. El
análogo de dioxina de este patrón de azasustitución,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído,
puede obtenerse a partir del ácido de Kojic mediante aminolisis de
pirona a piridona, y asociando después el anillo de dioxina, de
nuevo como se describe en los datos experimentales posteriores.
Otros patrones de azasustitución con sistemas anulares de
piridotiazin-3-ona,
piridooxazin-3-ona y piridodioxina,
también pueden obtenerse, de nuevo como se describe en los
ejemplos. Los orto-aminotiofenoles se pueden
preparar de forma conveniente y hacer reaccionar como sus complejos
de cinc [véase por ejemplo, V. Taneja et al., Chem. Ind.,
187 (1984)]. Las benzoxazolonas se pueden preparar a partir del
correspondiente aminofenol mediante una reacción con
carbonildiimidazol, fosgeno o trifosgeno. La reacción de las
benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo produce la
2-tiona correspondiente. Las tiazinas y oxazinas
pueden prepararse mediante reducción de la correspondiente
tiazinona u oxazinona con un agente reductor, tal como hidruro de
litio y aluminio.
Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están disponibles
en el mercado o se preparan de manera convencional. Por ejemplo,
pueden prepararse aminas R^{5}CH_{2}NH_{2} a partir de un
derivado de bromometilo mediante reacción con azida de sodio en
dimetilformamida (DMF), seguido de hidrogenación del derivado de
azidometilo sobre paladio-carbono. Un método
alternativo es usar ftalimida de potasio/DMF para dar el derivado de
ftalimidometilo, seguido de reacción con hidrazina en DCM para
liberar la amina primaria.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden realizarse en los intermedios
de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos
de fórmula (I) de la misma manera que se describió anteriormente
para conversiones después de su reacción.
En los ejemplos se encuentran otros detalles
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de forma individual o como bancos de compuestos que comprenden al
menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente
de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos de
fórmula (I) pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de
"fraccionamiento y mezclado", o mediante múltiples síntesis
paralelas usando una química en fase de disolución o en fase sólida,
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica.
Por tanto, según otro aspecto de la invención se
proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2
compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos antibacterianos según la
invención pueden formularse para su administración de cualquier
manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria,
por analogía con otros compuestos antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen las que tienen una forma adaptada para su uso oral, tópico
o parenteral, y pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones
bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La composición puede formularse para su
administración mediante cualquier vía. Las composiciones pueden
estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos,
comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales
como disoluciones o suspensiones orales o parenterales
estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o
lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos,
vendajes impregnados y aerosoles, y puede contener aditivos
convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para
ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y
cremas.
Las formulaciones también pueden contener
vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o
ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Estos vehículos
pueden estar presentes de aproximadamente 1% a aproximadamente 98%
de la formulación. Más a menudo constituirán hasta aproximadamente
80% de la formu-
lación.
lación.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden estar en una forma de presentación en
dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales,
tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por
ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos,
por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o
sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes
humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los
comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la
práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales
pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u
oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden
presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro
vehículo adecuado antes de usarlo. Estas preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de
suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos,
tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o
propilo, o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o
colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio
convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitarias fluidas utilizando el compuesto y
un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración utilizados, puede suspenderse o
disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el
compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse
mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla
adecuado y sellarse.
De forma ventajosa, en el vehículo pueden
disolverse agentes tales como un anestésico local, conservantes y
agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composición
puede congelarse después de introducirse en el vial y puede
retirarse el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se
sella en el vial y puede proporcionarse un vial adjunto de agua
para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las
suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma
manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en
lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a
óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De
forma ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o un humectante
en la composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en
peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material
activo, dependiendo del método de administración. Cuando las
composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad
contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La
dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto
variará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg
diarios, por ejemplo 1500 mg diarios, dependiendo de la vía y de la
frecuencia de administración. Esta dosificación corresponde a 1,5 a
50 mg/kg diarios. De forma adecuada, la dosificación es de 5 mg/kg a
20 mg/kg diarios.
No se han indicado efectos toxicológicos cuando
un compuesto de fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente
aceptable se administra en el intervalo de dosificación
anteriormente mencionado.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único
agente terapéutico en las composiciones de la invención, o una
combinación con otros compuestos antibacterianos. Si el otro
compuesto antibacteriano es una \beta-lactama,
entonces también se puede utilizar un inhibidor de
\beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos frente
a una amplia gama de organismos, incluyendo tanto organismos
Gram-negativos como
Gram-positivos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos
compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos
bacterianos.
Abreviaturas utilizadas en los ejemplos:
- ta = temperatura ambiente
- ES = espectroscopía de masas por electronebulización
- LCMS = cromatografía líquida-espectroscopía de masas
- APCI^{+} = espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica
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Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante una
modificación del procedimiento descrito por W.E. Doering y J.D.
Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586. Una mezcla de quinona
(obtenida a partir de quinina mediante una reacción con
terc-butóxido de potasio y benzofenona en tolueno) (225 g,
0,70 mol), terc-butanol (1 litro) y agua (10 ml) se trató
con terc-butóxido de potasio (170 g, 1,5 mol). La mezcla se
agitó a 30ºC, mientras se burbujeaba aire a través de ella durante
3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua, y las capas
se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El
éter dietílico y los extractos de acetato de etilo reunidos se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el
material de partida recuperado (aproximadamente 100 g). La fase
acuosa se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 5 M. El
precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y
metanol, luego se secó para producir ácido
6-metoxiquinolin-4-carboxílico
como un sólido amarillo (64,6 g,
46%).
46%).
\deltaH (d-6 DMSO)
1,94-1,52 (2H, m), 2,38-2,15 (3H,
m), 2,70 (1H, m), 3,37-2,92 (5H, m),
5,34-5,06 (2H, m), 6,23-5,95 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
6-metoxiquinolin-4-carboxílico
(10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo
(5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó
hasta la sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml), se trató
con una disolución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml)
y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido
clorhídrico 5 M (150 ml) y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se basificó con una disolución de
carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g).
Un lote de la clorometil cetona (20 g) se redujo con
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18
horas, seguido de un tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3
horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo-hexano, para dar el
cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml)
y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml)
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del
título en forma de un sólido (10,4 g) (84% ee mediante HPLC
quiral).
La recristalización en
éter-pentano produjo el licor madre (7,0 g) (90%
ee).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 202
(MH^{+}).
Se definió que la estereoquímica absoluta es (R)
mediante un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher obtenidos a
partir del producto obtenido mediante reacción con
1-terc-butilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
[R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano
(ejemplo 1b) (8,07 g, 40,3 mmol) y perclorato de litio (4,44 g,
40,3 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml)
se le añadieron hidrocloruro de
4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (11,0 g, 45,7 mmol) y
carbonato de potasio (6,72 g, 48,4 mmol). La mezcla se calentó a
90ºC durante 26 horas, después se enfrió, se filtró y se evaporó.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se
secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de
sílice, eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano,
para dar una goma (11,11 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 402
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de terc-butoxicarbonilamino
(1c) (11,11 g, 27,7 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml), se
enfrió en hielo y se trató con ácido trifluoroacético (30 ml). La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y
después se evaporó al vacío. Después de la adición de tolueno (50
ml) y de la reevaporación, el residuo se trató con una disolución 4
M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml). El
sólido resultante se trituró, se separó mediante filtración y se
lavó con éter. Después, se recristalizó disolviéndose en metanol
caliente, concentrando la disolución y diluyendo con diclorometano,
para dar la sal trihidrocloruro (9,4 g). Ésta se disolvió en agua,
se basificó hasta pH 9 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se
extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano (total 600
ml). Los extractos se filtraron y se evaporaron para dar la base
libre en forma de una espuma semisólida
(6,45 g).
(6,45 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 302
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de (1d) (100 mg, 0,33 mmol) en
diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se trató con tamices
moleculares 3A activados (1 g) y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído
(54 mg, 0,33 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas y después se añadió borohidruro de sodio
(25 mg, 0,66 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 10 horas más. La mezcla de reacción se extinguió
mediante la adición de agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos
volátiles al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo
(2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y
se secaron sobre sulfato de magnesio. De nuevo se eliminaron los
compuestos volátiles a presión reducida, y el aceite resultante se
sometió a una purificación sobre gel de sílice, utilizando un
gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (35 mg, 23%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,40-2,65 (8H, m), 2,79-2,68 (2H,
m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,93 (3H, s),
4,25 (4H, s), 5,30-5,45 (1H, dd),
6,76-6,85 (3H, m), 7,18 (1H, d),
7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d),
8,76 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 450
(MH^{+}).
Se añadió una disolución del aceite (35 mg) en
diclorometano (1 ml) al ácido oxálico (14 mg) en éter dietílico (10
ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló
mediante centrifugación, lavando con éter dietílico y secando
después al vacío.
\newpage
Ejemplo
2
Se agitó
5-amino-2-metoxipiridina
(55 g, 0,44 mol) en metanol (1000 ml) con propiolato de metilo (40
ml, 0,44 mol) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano), seguido de una recristalización en
diclorometano-hexano (44,6 g, 48%). El éster
insaturado (10,5 g, 0,05 mol) en Dowtherm A caliente (50 ml) se
añadió durante 3 minutos a Dowtherm A a la temperatura de reflujo y
después de 20 minutos más a la temperatura de reflujo, la mezcla se
enfrió y se vertió en éter. Se filtró el precipitado para dar un
sólido blanco (6,26 g, 70%).
La naftiridina (2b) (10 g, 0,057 mol) en
diclorometano (200 ml) que contenía 2,6-lutidina
(9,94 ml, 0,086 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07
g, 0,0057 mol) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido
trifluorometansulfónico (10,5 ml, 0,063 mol). Después de agitar
durante 2,5 horas, la mezcla se lavó con una disolución saturada de
cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice
(diclorometano).
El triflato (2b) (13,2 g, 0,044 mol) en
N,N-dimetilformamida (200 ml) con trietilamina (12
ml, 0,086 mol), butil vinil éter (22 ml, 0,17 mol), acetato de
paladio(II) (0,97 g, 0,0044 mol) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77
g, 0,0044 mol) se calentaron a 60ºC durante 3 horas y después se
evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice
(diclorometano) para dar un sólido amarillo (10,7 g, 95%). Éste se
disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y agua (40 ml), y después se
trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042 mol)
durante 1 hora. Una evaporación y una cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano) produjo la cetona (10,42 g, 98%).
La bromometil cetona (2c) (6,6 g, 0,023 mol) en
tolueno se trató con
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(cloruro de (+)-DIP) (12 g, 0,037 mol), se agitó
durante una noche, después se añadió dietanolamina (15 g, 0,14 mol)
y la mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se evaporó. Una
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73 g,
73%).
El alcohol (2d) (4,8 g, 0,017 mol) en metanol
(20 ml) se agitó con carbonato de potasio (2,6 g, 0,019 mol)
durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de
sílice (acetato de
etilo-hexano-diclorometano) para
dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% ee mediante HPLC quiral).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 203
(MH^{+}).
Éste se preparó con un rendimiento global
similar a partir del oxirano (2e) mediante el método del ejemplo
(1c,d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 303
(MH^{+}).
Éste se preparó a partir de la amina (2f) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído
mediante el mismo procedimiento de alquilación reductora que en el
ejemplo 1, produciendo la base libre del compuesto como un aceite
(223 mg, 49%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H,
m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,10
(1H, m), 3,30 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,25 (4H, s),
5,75 (1H, dd), 6,80-6,90 (3H, m), 7,10 (1H, d),
7,80 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 451
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
3
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el ejemplo 1, empleando
benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído
como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un
gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (48 mg, 33%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,40-2,65 (8H, m), 2,80-2,85 (2H,
m), 3,21 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,93 (3H, s),
5,40-5,44 (1H, dd), 5,94 (2H, s), 6,77 (2H, m),
6,84 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64
(1H, d), 8,04 (1H, d), 8,76 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 436
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
4
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el ejemplo 1, empleando
difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído
como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un
gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (30 mg, 19%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,40-2,65 (8H, m), 2,80-2,85 (2H,
m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,93 (3H, s),
5,46-5,41 (1H, dd), 6,97-7,05 (2H,
m), 7,11 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd),
7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 472
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
5
Una disolución de
4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído
(6,9 g) y bromoacetato de etilo (5,0 ml) en dimetilformamida (250
ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (10 g) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 18 horas y se evaporó hasta la sequedad. El
residuo se repartió entre agua y éter, y la capa etérea se lavó con
hidróxido de sodio 0,5 M, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se evaporó para producir un aceite, que se cromatografió sobre gel
de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para producir un aceite
(1,9 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 253
(MH^{+}).
El éster (5a) (1,9 g) en ácido acético (40 ml)
se trató con polvo de hierro (4,2 g) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 0,75 horas, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se
repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La
fracción orgánica se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de
etilo) para producir un sólido blanco (0,88 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 176
(M-H^{-}).
Una disolución de la amina (1d) (300 mg) y el
carboxaldehído (5b) (177 mg) en cloroformo (3 ml) y metanol (0,5
ml) se trató con tamices moleculares de 3A y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3,5 horas. La disolución enfriada se trató con
borohidruro de sodio (76 mg) en metanol (3 ml) y después de 0,5
horas se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió sobre gel de
sílice (amoniaco al 10% en metanol/acetato de etilo) para producir
la base libre del compuesto del título como una espuma (0,24
g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m),
1,90-2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,50
(2H, s), 3,72 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,43 (1H, dd), 6,82 (1H, s),
6,92 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H,
d), 8,80 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 463
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
6
Se suspendió el éster metílico del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
(6,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido de
sodio 2 M (30 ml) seguido por agua (20 ml). Se agitó la disolución
durante 2,5 horas, se evaporó hasta la mitad del volumen y se
acidificó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el producto, se
lavó con agua y se secó al vacío, para dar un sólido blanco (6,2
g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 208
(M-H^{-}).
El ácido (6a) en tetrahidrofurano (50 ml) y
trietilamina (4,7 ml) se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota
cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y la disolución se agitó a 0ºC
durante 2 hora, tras lo cual se filtró hacia una disolución agitada
de borohidruro de sodio (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). Se agitó la
mezcla a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó hasta
la mitad del volumen, y se recogió el producto resultante, se lavó
con agua y se secó al vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194
(M-H^{-}).
Una disolución en agitación del alcohol (6b)
(3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trató
con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y se
evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194
(M-H^{-}).
Una disolución de la amina (1d, 94% ee) (0,40 g)
y el carboxaldehído (6c) (0,251 g) en diclorometano (10 ml) y
metanol (10 ml) se trató con tamices moleculares 3A y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se
trató con borohidruro de sodio (148 mg) en porciones y, después de 3
horas, la disolución se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El
producto en agua y cloroformo se acidificó con ácido clorhídrico 2
M, después se basificó con bicarbonato de sodio, se extrajo con
cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se
cromatografió sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para
producir la base libre del compuesto del título como una espuma
(0,34 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45 (2H, m),
1,80-2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,35
(2H, s), 3,75 (2H, s), 3,85 (3H, s), 5,37 (1H, dd), 6,80 (1H, s),
6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, dd), 7,55 (1H,
d), 7,98 (1H, d), 8,40 (1H, sa), 8,70 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
7
Una disolución del triflato (2b) (8,0 g) e
hidrocloruro de propilamina (15,8 g) en piridina (120 ml) se calentó
a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se
disolvió en ácido clorhídrico 0,05 M (600 ml) y se lavó con
diclorometano. La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso al
40% y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, se
evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al
2-5% en diclorometano) para dar un sólido naranja
(3,6 g, 63%).
\deltaH (CDCl_{3}): 4,05 (3H, s), 5,25 (2H,
sa), 6,71 (1H, d), 7,08 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,39 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z: 176
(MH^{+}).
A una disolución de
4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina
(7a) (2,1 g, 13,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,62 g)
en cloroformo anhidro (45 ml) se le añadió
N,N'-carbonildiimidazol (3,28 g, 20,1 mmol). La
mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se
evaporó y el residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidra (45 ml). Se añadieron
hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (3,34 g,
13,5 mmol) y carbonato de potasio (1,89 g) y la mezcla se calentó a
70ºC durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se mezcló
con agua (120 ml). El sólido se separó mediante filtración y se secó
(3,89 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 402
(MH^{+}).
El compuesto de terc-butoxicarbonilamino
(7b) (3,88 g, 9,7 mmol) se trató con ácido trifluoroacético y
cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) como se describió en el
ejemplo (1d). El hidrocloruro bruto se disolvió en agua, se lavó
dos veces con diclorometano, se basificó hasta pH 9 y se evaporó
hasta la sequedad. La extracción con metanol al 10%/diclorometano
dio la base libre (3,45 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 302
(MH^{+}).
Una mezcla de la amina (7c) (0,15 g), el
carboxaldehído (6c) (0,10 g) y tamices moleculares 3A en
diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,049 g)
y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Se extinguió con agua y
se extrajo con acetato de etilo. La capas orgánica se secó, se
evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol/diclorometano) para producir la base libre del compuesto
del título como un sólido (83 mg).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 2,0 (2H,
m), 2,80 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,80 (2H, s), 4,02
(3H, s), 4,10 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,15 (1H, d),
7,30 (1H, m), 8,10 (1H, s a), 8,20 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,65 (1H,
d), 9,10 (1H, s a).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479
(MH^{+}).
La sal oxalato se preparó mediante un método
similar al del ejemplo 1.
Ejemplo
8
Éste se preparó a partir de
2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo
mediante nitración (ácido nítrico concentrado en ácido acético a
40ºC), seguido de una hidrogenación en etanol sobre paladio al
10%/carbono.
Éste se preparó mediante el método general de
Xian Huang y Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851
(1984). Una mezcla de la amina (8a) (1 g), cloruro de
benciltrietilamonio (1,5 g) y bicarbonato de sodio (2,22 g) en
cloroformo (20 ml) a 0ºC se trató con cloruro de cloroacetilo
(0,632 ml) en cloroformo (5 ml), después se agitó a 5ºC durante 1
hora, y después se calentó a 55ºC durante 5 horas. La mezcla se
evaporó hasta la sequedad, se trató con agua, y se filtró para
producir un sólido que recristalizó en etanol para producir un
sólido blanco (0,35 g). Se obtuvo otra cantidad (0,24 g) después de
una cromatografía de los licores madre sobre gel de sílice
(cloroformo, después metanol/diclorometano).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 191
(M-H^{-}).
El carbonitrilo (8b) (0,2 g) se calentó a
reflujo en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) que contiene
hidróxido de sodio (0,167 g) durante 72 horas. Se acidificó con
ácido clorhídrico 2 M y el producto se recogió y se secó al vacío
para producir un sólido blanco (0,18 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z
210 (M-H)^{-}.
Ésta se preparó a partir del ácido carboxílico
(8c) (1,7 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo (6b)
para producir un sólido (0,7 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 196
(M-H^{-}).
Éste se preparó a partir del alcohol (8d) (0,7
g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo (6c) para
producir un sólido (0,51 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 194
(M-H^{-}).
Éste se preparó a partir del carboxaldehído (8e)
(117 mg) y la amina (1d) (0,15 g) mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo (6d) para producir la base libre del
compuesto del título como una espuma (0,126 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m),
1,90-2,60 (8H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,78
(2H, s), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,40 (1H, dd), 6,70 (1H, d),
6,80 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H,
d), 8,80 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
9
Éste se preparó a partir de la amina (2f) y el
aldehído (5b) mediante el mismo procedimiento de alquilación
reductora que en el ejemplo 5, produciendo la base libre del
compuesto como un aceite (165 mg, 55%).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,05 (2H,
m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30
(1H, m), 3,75 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,75 (1H, dd),
6,90 (3H, m), 7,13 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,78 (1H,
d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 464
(MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato
mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo
10
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el ejemplo 1, empleando
6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído
como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un
gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre
del producto deseado como un aceite incoloro (48 mg, 31%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,25-2,57 (8H, m), 2,79-2,85 (2H,
m), 3,22-3,27 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,92 (3H, s),
5,40-5,45 (1H, dd), 5,96 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,89
(1H, s), 7,18 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, dd), 7,64 (1H,
d), 8,03 (1H, d), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 470
(MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato
(133 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo
11
Se añadió carbonildiimidazol (7,6 g) a una
disolución de
2-amino-4-fluorofenol
(5 g, 39 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de 14 horas, la
disolución se lavó con HCl acuoso 5 M, agua, y se secó sobre sulfato
de magnesio. La disolución se filtró a través de un lecho corto de
sílice y se evaporó proporcionando un sólido blanco (4,0 g,
66%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 154
(MH^{+}).
Una disolución de (11a) (1,0 g, 6,5 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (10 ml/10 ml) se trató con hidróxido de
potasio (0,51 g, 9,1 mmol) y sulfato de dimetilo (0,7 ml, 7,2 mmol)
y después se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó y
se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano
se secó y se evaporó, y el residuo se cromatografío sobre sílice,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano para
producir un sólido blanco (0,91 g, 83%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 168
(MH^{+}).
Una disolución de (11b) (0,9 g, 5,4 mmol) en
ácido metansulfónico (6 ml) se trató cuidadosamente con
hexametilentetramina (1,5 g, 10,8 mmol) y se calentó a 110ºC
durante 1 hora. La mezcla se añadió a hielo/agua, se extrajo con
acetato de etilo, y los extractos se secaron y se evaporaron para
producir un sólido amarillo (0,78 g, 73%).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 196
(MH^{+}).
Éste se preparó a partir de la amina (1d) (0,21
g) y el aldehído (11c) (0,15 g) mediante el mismo procedimiento de
alquilación reductora que en el ejemplo 5, produciendo la base libre
del compuesto como un aceite (151 mg).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,55 (2H, m), 2,05 (2H,
m), 2,25 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30
(1H, m), 3,40 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,45 (1H, dd),
6,68 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,62 (1H,
d), 8,02 (1H, d), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481
(MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal dioxalato
(147 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 1.
Ejemplo
12
El
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído
(2,03 g, 12,4 mmol) se suspendió en agua (50 ml) a 80ºC. Se añadió
a lo largo de 1 hora una disolución de permanganato de potasio (2,70
g, 17,1 mmol) en agua (50 ml). La mezcla entonces se calentó
durante 2 horas más, tras lo cual la mezcla de reacción se basificó
con hidróxido de potasio acuoso al 10%. Se eliminó el precipitado
resultante mediante filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml). Los
filtrados reunidos se acidificaron con ácido clorhídrico
concentrado, y el sólido resultante se aisló mediante filtración y
se secó al vacío. Esto proporcionó el compuesto deseado como un
sólido blanco (1,50 g, 67%).
\deltaH (CD_{3}OD):
4,32-4,24 (4H, m), 6,87 (1H, d),
7,52-7,47 (2H, m).
La amina (1d) (127 mg, 0,44 mmol), el ácido
carboxílico (12a) (76 mg, 0,44 mmol) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(160 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en
N,N'-dimetilformamida (5 ml). A esta disolución se
le añadió trietilamina (0,12 ml, 0,44 mmol). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, tras lo cual se
eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los compuestos
volátiles se eliminaron de nuevo al vacío. El residuo resultante
se sometió a una purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice usando un gradiente de disolvente de metanol/diclorometano.
Esto produjo la amida deseada como un sólido incoloro (76 mg,
39%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,63-1,72 (2H, m), 2,05-2,19 (2H,
m), 2,35-2,62 (3H, m), 2,87-2,92
(2H, dd), 3,29-3,34 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,03
(1H, m), 4,27-4,31 (4H, m),
5,48-5,51 (1H, dd), 5,97 (1H, d), 6,89 (1H, m), 7,18
(1H, d), 7,28 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,36-7,40 (1H,
dd), 7,64 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 464
(MH^{+}).
Se añadió una disolución del sólido (76 mg) en
diclorometano (1 ml) al ácido oxálico (15 mg) en éter dietílico (10
ml) para generar la sal monooxalato. El compuesto del título se
aisló mediante centrifugación, lavando con éter dietílico y secando
después al vacío.
Ejemplo
13
Se trató la
3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
(2,0 g, 13,4 mmol) con pentasulfuro de difósforo (4,0 g, 18 mmol).
La mezcla se calentó hasta 140ºC durante 2 horas con agitación
vigorosa. El sólido se enfrió y después se extrajo con tolueno (2 x
50 ml). El extracto de tolueno se evaporó al vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Se
reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de
magnesio. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío para
proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1,77 g,
80%).
\deltaH (CD_{3}OD): 3,51 (3H, s),
7,23-7,11 (4H, m).
Se disolvieron la tiona (13a) (527 mg, 3,20
mmol) y hexametilentetramina (817 mg, 6,4 mmol) en ácido
trifluoroacético (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas.
Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se
trató con hielo/agua (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante
40 minutos y después se hizo básica con carbonato de sodio. El
sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y después se
secó al vacío. El sólido se purificó mediante una cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el
producto deseado como un sólido blanco (136 mg, 20%).
\deltaH (CD_{3}OD): 3,64 (1H, s), 7,40 (1H,
d), 7,88-7,81 (2H, m), 9,92 (1H, s).
La amina (1d) (150 mg, 0,5 mmol) se disolvió en
diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml). A esta disolución se le
añadieron tamices moleculares 3A activados (1 g) y carboxaldehído
(13b) (96 mg, 0,5 mmol). La disolución resultante se calentó a 50ºC
durante 6 horas y después la disolución se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió borohidruro de sodio (57 mg, 1,50 mmol). La
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10
horas más. La mezcla reacción se extinguió mediante la adición de
agua (2 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera
(20 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre
sulfato de magnesio. De nuevo se eliminaron los compuestos volátiles
a presión reducida, y el aceite resultante se sometió a una
purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de
metanol/diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto
del título como un aceite incoloro (71 mg, 30%).
\deltaH (CD_{3}OD):
1,47-1,60 (2H, m), 1,87-2,10 (2H,
m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,50-2,71
(3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (2H,
s), 3,94 (3H, s), 5,55-5,60 (1H, dd), 7,22 (1H, d),
7,31-7,40 (4H, m), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,64
(1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 479
(MH^{+}).
A una disolución del aceite (71 mg) en
diclorometano (10 ml) se le añadió ácido fumárico (34 mg) en
metanol:diclorometano (1:1, 10 ml) para generar la sal difumarato.
El compuesto del título se aisló mediante concentración y secado al
vacío.
Ejemplo
14
Se disolvieron la
3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
(2,0 g, 13,4 mmol) y hexametilentetramina (3,7 g, 26,8 mmol) en
ácido trifluoroacético (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 20
horas. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío, y el
residuo se trató con agua helada (60 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos y después se basificó con carbonato de
sodio. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y
después se secó al vacío. El sólido se purificó mediante una
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto
proporcionó el aldehído como un sólido blanco (1,07 g, 45%).
\deltaH (CDCl_{3}): 3,48 (3H, s), 7,10 (1H,
d), 7,33 (1H, d), 7,80-7,76 (1H, dd), 9,95 (1H,
s).
Se disolvieron la amina (1d) (120 mg, 0,4 mmol)
y el carboxaldehído (14a) (71 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (4 ml)
y metanol (1 ml). A esta disolución se le añadieron tamices
moleculares 3A recién activados (1 g). La disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se enfrió y se
añadió borohidruro de sodio (46 mg, 1,2 mmol). La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas más. La
mezcla reacción se extinguió mediante la adición de agua (2 ml) y se
eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se
repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Se
reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de
magnesio. De nuevo se eliminaron los compuestos volátiles a presión
reducida, y el aceite resultante se sometió a una purificación sobre
gel de sílice empleando un gradiente de metanol y diclorometano.
Esto proporcionó la base libre del compuesto del título como un
aceite incoloro (52 mg, 28%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,45-2,59 (8H, m), 2,80-2,87 (2H,
m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,86 (2H, s),
3,93 (3H, s), 5,42-5,45 (1H, dd), 6,90 (1H, d),
7,15-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, m),
7,35-7.40 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 8,03 (1H, d),
8,77 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 463
(MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el
método del ejemplo 1.
Ejemplo
15
Se añadió
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(7,0 g) cuidadosamente de forma discontinua al ácido clorosulfónico
(15 ml) a 0ºC a lo largo de 20 minutos, y la disolución se agitó en
frío durante1 hora y después se calentó a 45ºC durante 2 horas. Se
enfrió y se vertió lentamente sobre agua helada. Se recogió el
producto, se lavó bien con agua y se secó al vacío, para dar un
sólido blanco (7,0 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 3,57 (2H, s), 7,53 (1H,
d), 7,58 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 8,94 (1H, s a).
La amina (1d) (0,10 g) en tetrahidrofurano (5
ml) y cloroformo (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,3 ml)
y después se añadió de forma discontinua el cloruro de sulfonilo
(15a) (0,092 g) a 0ºC. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora
y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió carbonato de sodio acuoso
y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó. El
producto se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol/diclorometano) para producir la base libre como una espuma
(0,12 g).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,55-2,60 (8H, m), 2,75 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,50
(2H, s), 3,90 (3H, s), 5,38 (1H, dd), 5,48 (1H, s a), 7,10 (1H, d),
7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, d), 8,05 (1H,
d), 8,75 (1H, d), 8,95 (1H, s a).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 529
(MH^{+}).
Se convirtió en la sal oxalato con un método
similar al del ejemplo 1.
Ejemplo
16
Una disolución de la amina (2f) (0,15 g) y el
carboxaldehído (6c) (0,105 g) en diclorometano (3 ml) y metanol (3
ml) se trató con tamices moleculares 3A y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se trató con
borohidruro de sodio (56 mg) en porciones y, después de 3 horas, la
disolución se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El producto en
agua y cloroformo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después
se basificó con bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió sobre
gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir la base libre
como una espuma (0,13 g).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,45-2,10 (5H, m), 2,18 (1H, t), 2,40 (2H, m), 2,55
(1H, m), 2,83 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,42 (2H, m),
3,80 (2H, s), 4,03 (3H, s), 5,72 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H,
d), 7,12 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,00 (1H, s a), 8,20
(1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 480
(MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el
método del ejemplo 1.
Ejemplo
17
Éste se preparó a partir de
4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina
mediante el método del ejemplo (15a).
\deltaH (CDCl_{3}): 2,76 (2H, t), 3,58 (2H,
t), 7,75 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 8,23 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de la amina (2f) y el
cloruro de sulfonilo (a) mediante el método del ejemplo (15b).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,70 (1H, m), 1,90 (1H,
m), 2,30 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,10
(2H, m), 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,75 (1H, dd),
7,10 (1H, d), 7,60-7,75 (4H, m), 8,20 (1H, d), 8,50
(1h, sa), 8,75 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 544
(MH^{+}).
Se convirtió en la sal oxalato mediante un
método similar al del ejemplo 1.
Ejemplo
18
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el ejemplo 1, empleando
6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído
como el componente de aldehído. La mezcla de reacción bruta se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando un
gradiente de metanol y diclorometano, para producir la base libre
del compuesto del título como un aceite incoloro (120 mg, 40%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,40-1,60 (2H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,80-2,85
(2H, m), 3,30 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,45 (1H, dd),
6,10 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,55 (1H,
s), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 481
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
19
Se agitó
2-yodo-6-metilpiridin-3-ol
(6,49 g, 27,6 mmol) en una disolución 1 M de hidróxido de sodio (30
ml). A esto se le añadió
1-bromoetan-2-ol
(3,91 ml, 55,20 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La
disolución resultante entonces se calentó hasta 100ºC y se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se
extrajo en cloroformo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se reunieron
y se extrajeron con una disolución de hidróxido de sodio 1 M (25
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. Esto proporcionó el compuesto deseado que se
utilizó sin más purificación (5,26 g).
La piridina (19a) (6,52 g, 23,37 mmol) se
disolvió en N,N'-dimetilformamida (30 ml). Se enfrió la
disolución hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (1,12 g, 28,04
mmol). Esto fue seguido de polvo de cobre (0,62 g, 9,82 mmol) y
sulfato de cobre (1,87 g, 11,69 mmol). La suspensión resultante se
agitó a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 12 horas, tras lo
cual se extinguió con agua (2 ml). Se eliminaron los compuestos
volátiles a presión reducida, y el residuo se sometió a una
purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de
disolvente de metanol/diclorometano. Esto proporcionó el compuesto
deseado como un semisólido marrón (480 mg, 14%).
Se disolvió la piridina (19b) (192 mg, 1,27
mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). A la disolución resultante
se le añadió N-bromosuccinimida (249 mg, 1,399 mmol). La
disolución entonces se calentó a reflujo y se irradió con una
lámpara de mesa de 200 W. La irradiación continuó durante 1 hora,
tras lo cual la mezcla de reacción se enfrió y los compuestos
volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó
sobre gel de sílice usando un gradiente de disolvente de acetato de
etilo-hexanos. Esto proporcionó el compuesto
deseado como un sólido blanco (13 mg, 4%).
La amina (1d) (13 g, 0,04 mmol) se disolvió en
N,N'-dimetilformamida (3 ml). A esta disolución se le añadió
carbonato de potasio (15 mg, 0,11 mmol) y piridina (19c) (10 mg,
0,04 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un
gradiente de metanol/diclorometano. Esto produjo el compuesto
deseado como un aceite incoloro (7 mg, 36%).
\deltaH (CDCl_{3}):
1,55-1,75 (2H, m), 2,00-2,65 (7H,
m), 2,85-2,91 (1H, m), 3,25-3,30
(1H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,22-4,27 (2H,
m), 4,26-4,35 (2H, m), 5,57-5,60
(1H, m), 6,89 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,38 (1H, dd),
7,69 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,77 (1H, d).
MS (APCI^{+}) m/z 451 (MH^{+}).
Se convirtió en la sal dioxalato mediante el
método del ejemplo 1.
Ejemplo
20
Método
A
Una disolución del éster metílico de ácido
6-cloro-5-nitronicotínico
(1,0 g) [preparada como describe A.H. Berrie et al., J.
Chem. Soc., 2590-2594 (1951)] en diclorometano (10
ml) que contiene trietilamina (0,76 ml) se trató con el éster
metílico de ácido mercaptoacético (0,441 ml) y la disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta la
sequedad. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio y la
mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de sodio
anhidro) y se evaporó para dar un sólido (1,0 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 287
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster (20a) (1,0 g) en ácido acético (50 ml)
se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó
a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El filtrado se
evaporó, se trató con una disolución de bicarbonato de sodio y se
extrajo con cloroformo caliente. Se secó (sulfato de sodio anhidro)
y se evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 225
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster (20b) (2,8 g) se hidrolizó con
hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano mediante el método del
ejemplo (6a) para producir un sólido (2,5 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z
209 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido carboxílico (20c) (2,48 g) se hizo
reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio
mediante el método del ejemplo (6b) para producir un sólido (1,3 g),
después de una recristalización en
cloroforomo-metanol (9:1).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 197
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (20d) (1,22 g) se oxidó con dióxido
de manganeso mediante el método del ejemplo (6c) para producir un
sólido (0,7 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 193
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
El éster (20b) (14 g, 0,0625 mol) en THF (300
ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con superhidruro
(trietilborohidruro de litio) (disolución 1,0 M en THF, 218 ml,
0,218 mol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y se
extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml). El disolvente se
eliminó al vacío para producir un material (8 g, 65%) que no se
purificó más.
MS (ES) m/z 197 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (20d-método B) (8 g,
40 mmol) se disolvió en THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 (100 ml) y se agitó
con MnO_{2} (36 g, 0,4 mol) a 60ºC durante 24 hr. La mezcla se
filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío
para producir un sólido (3,5 g, 44%).
MS (ES) m/z 195 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (20e) (0,098 g) se hizo reaccionar
con amina (1d) mediante el método del ejemplo (6d) para producir la
base libre como una espuma (0,15 g).
\deltaH (CD_{3}OD): 1,55 (2H, m), 1,96 (2H,
d a), 2,25 (2H, m), 2,45-2,80 (3H, m), 3,15 (2H, t),
3,60 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,60 (1H, dd), 7,30 (1H,
d), 7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, d) 8,10 (1H, d), 8,68
(1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 480
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
La sal de cinc del éster etílico del ácido
3-amino-4-mercaptobenzoico
(2:1) (6,4 g) [preparada a partir del éster dietílico del ácido
3,3'-dinitro-4,4'-disulfandiildibenzoico
(M. Fuson, J. Org. Chem., 13, 690 (1948)) mediante una reacción con
cinc en ácido acético que contiene HCl en dioxano a temperatura
ambiente] se hizo reaccionar con cloruro de cloroacetilo mediante
el método del ejemplo (8b) para producir un sólido (2,0 g) después
de una cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 252
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster (21a) (2,3 g) se hidrolizó con
hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano mediante el método del
ejemplo (6a) para producir un sólido (1,95 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 222
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido carboxílico (21b) (1,95 g) se hidrolizó
con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio mediante el
método del ejemplo (6b) para producir un sólido (1,19 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 208
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (21c) (1,15 g) se oxidó con dióxido
de manganeso mediante el método del ejemplo (6c) para producir un
sólido (0,95 g).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 206
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (21d) (0,13 g) se hizo reaccionar
con la amina (1d; 90% ee) mediante el método del ejemplo (6d) para
producir la base libre como una espuma (0,10 g).
\deltaH (CDCl_{3}): 1,45 (3H, d), 1,50 (2H,
m), 1,90-2,70 (6H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m),
3,52 (1H, q), 3,80 (2H, s), 3,90 (3H, s), 5,41 (1H, dd), 6,85 (1H,
s), 7,00 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,65
(1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, sa), 8,78 (1H, d).
MS (electronebulización de iones +ve) m/z 493
(MH^{+}).
La sal dioxalato se preparó mediante el mismo
método que para el ejemplo 1.
Ejemplo
22
Una disolución del ácido
2,4-difluoro-benzoico (19,3 g) en
etanol seco (200 ml) se trató con ácido clorhídrico gaseoso durante
0,25 horas, después se calentó a reflujo durante 4 horas. Una
evaporación produjo un sólido blanco (22,7 g, 100%).
MS (APCI^{+}) m/z 187 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de (22a) (5,33 g) en una mezcla
de ácido nítrico/sulfúrico concentrados (4 ml/4 ml) se agitó a 0ºC
durante 2 horas, y después se repartió entre diclorometano y agua.
El extracto de diclorometano se lavó con agua, salmuera, se secó y
se evaporó para producir un sólido blanco (5,0 g).
MS (APCI^{+}) m/z 232 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de (22b) (2,82 g, 12,2 mmol) en
diclorometano (50 ml) se trató con trietilamina (2 ml) y luego a
0ºC con tioglicolato de metilo (1 ml). Después de 3 horas a 0ºC, la
mezcla se evaporó y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo/hexano para producir un sólido amarillo (2,05
g).
MS (APCI^{+}) m/z 318 (MH^{+}).
Una disolución de (22c) (1,35 g, 4,3 mmol) en
ácido acético (50 ml) se trató con hierro (2,4 g, 42,6 mmol) y se
calentó a 60ºC durante 3,5 horas. La mezcla se filtró a través de
diatomita y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto
orgánico se lavó con agua varias veces, se secó y se evaporó para
producir un sólido blanco (1,02 g).
MS (APCI^{+}) m/z 256 (MH^{+}).
Una disolución de (22d) (1 g, 4,2 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (10 ml/10 ml) se trató con hidróxido de sodio
(0,34 g, 8,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 7,5
horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se
evaporó hasta la sequedad para producir un sólido blanco.
MS m/z 226 (M-H).
Una suspensión del ácido (22e) (aproximadamente
4,2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con trietilamina
(0,7 ml, 5,03 mmol) y después a 0ºC con cloroformiato de isobutilo
(0,6 ml, 4,6 mmol). Después de 0,5 horas, la mezcla se filtró hacia
una disolución agitada vigorosamente de borohidruro de sodio (0,48
g, 12,6 mmol) en hielo/agua (aproximadamente 10 ml). Después de
0,25 horas la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 1 M y
se extrajo con acetato de etilo. Un secado y una evaporación
proporcionaron un aceite (0,89 g).
MS (APCI^{+}) m/z 214 (MH^{+}).
Una disolución de (22f) (0,89 g) en
diclorometano/tetrahidrofurano (200 ml/20 ml) se trató con dióxido
de manganeso (1,3 g, 14,7 mmol) y después se calentó a 40ºC durante
16 horas. La mezcla se filtró a través de diatomita y se evaporó,
produciendo un sólido marrón (0,8 g), que se purificó mediante
cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo/hexano, para producir un sólido blanco (0,55 g).
MS (APCI^{+}) m/z 212 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,30 g, 0,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (22 g)
(0,20 g, 0,95 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200
mg). Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo
de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo
remanente se disolvió en etanol y se hizo reaccionar con NaBH_{4}
(0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la
reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una
mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La
disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5%
9:1) produjo el compuesto del título (0,34 g, 70%) como un sólido
de color amarillo claro.
MS (ES) m/z 498 (M + H)^{+}.
Ejemplo
23
Una disolución de
6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
(preparada a partir de
6-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
según el procedimiento de V. Daukas, P. Gaidelis, R. Martinkus, S.
Urboniene, Chemija, 1999, 10 (1), 59), (154 mg, 1 mmol) en
diclorometano (0,5 ml) se trató con diclorometil metil éter (0,25
ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió tetracloruro de
titanio (0,45 ml) en diclorometano (0,5 ml) a lo largo de 0,25
horas. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, antes de extinguir con agua y
extraer con éter. El extracto etéreo se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso y salmuera. Un secado y una evaporación producen un
aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre sílice
(acetato de etilo/hexano) para producir un aceite transparente
(0,12 g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,30 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (23a) (0,18
g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg).
Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de
vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente
se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04
g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción
se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de
H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La
disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5%
9:1) produjo el compuesto del título (0,34 g, 73%) como un sólido
blanco.
MS (ES) m/z 469 (M + H)^{+}.
Ejemplo
24
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla
de
5-benciloxi-2-hidroximetil-4-pirona
(preparada a partir de ácido de Kojic mediante el método de D.
Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893) (9,7 g, 40 mmol), amoniaco
acuoso concentrado (880) (100 ml), y etanol (20 ml). Se dejó enfriar
la mezcla hasta la temperatura ambiente y después se filtró. El
sólido resultante se lavó con éter y se secó al vacío (5,9 g).
MS (APCI^{+}) m/z 232 (MH^{+}).
Una disolución de (24a) (2 g, 8,7 mmol) en agua
(220 ml) que contiene hidróxido de sodio (17 mmol) se hidrogenó
sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g) durante 4 horas. Se filtró
la mezcla y se evaporó para dar un sólido blanco. Se disolvió este
sólido en N,N-dimetilformamida (8 ml) y después se
trató con carbonato de potasio (2,9 g) y
1,2-dibromoetano (0,6 ml, 7 mmol). Se calentó la
mezcla a 85ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla enfriada sobre
sílice y se cromatografió eluyendo con metanol al
10-30% en acetato de etilo obteniéndose un sólido
blanco (250 mg, 21%).
MS (APCI^{+}) m/z 168 (MH^{+}).
Una disolución of (24b) (250 mg, 1,5 mmol) en
diclorometano (5 ml) se trató con dióxido de manganeso (650 mg, 7,5
mmol). Después de 3 días se filtró la mezcla y se evaporó
obteniéndose un sólido blanco (150 mg, 61%).
MS (APCI^{+}) m/z 166 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,33 g, 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (24c) (0,18
g, 1,1 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg).
Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de
vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente
se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04
g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la reacción
se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de
H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La
disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5%
9:1) produjo el compuesto del título (0,25 g, 55%) como un sólido
blanco.
MS (ES) m/z 452 (M + H)^{+}.
Ejemplo
25
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,30 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió
5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído
(preparado según el procedimiento del documento WO 98/08840, 0,17
g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg).
Después de 36 h, la reacción se filtró a través de un embudo de
vidrio sinterizado y el filtrado se concentró. El residuo remanente
se disolvió en etanol seco y se hizo reaccionar con NaBH_{4}
(0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a temperatura ambiente, la
reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una
mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La
disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1)
produjo el compuesto del título (0,37 g, 83%) como un sólido
blanco.
MS (ES) m/z 449 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,77 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,80
(d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,47 (d, J= 7,3 Hz,
1H), 5,74 (m, 1H), 4,77 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,38
(m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,71 (t,
J= 6,3 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,17 (m, 1H),
1,91 (m a, 2H).
Ejemplo
26
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1f) (0,34 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió
5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído
(preparado según el procedimiento del documento WO 98/08840, 0,17
g, 1,0 mmol), trietilamina (0,10 g, 1,0 mmol) y Na_{2}SO_{4}
granular (aproximadamente 200 mg). Después de 36 h, la reacción se
filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se
concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se
hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de 12 h a
temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el
residuo se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3}
acuoso saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc
(2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera
y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene
NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,31 g, 69%)
como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 448 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H),
7,64 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 6,6 Hz, 1H),
7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J=
7,3 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 2H),
3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,71 (t, J= 6,3
Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H),
1,91 (m a, 2H).
Ejemplo
27
Se añadió
1,2,3,6-tetrahidropiridina (15,0 g, 180 mmol) a una
disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% (50 ml) y la
disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (39,8 g, 182 mmol) en porciones a lo largo de
15 min con agitación vigorosa. La disolución se agitó a 0ºC durante
1 h y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h más. La disolución de reacción se repartió entre
Et_{2}O y una disolución saturada de NaCl. La capa etérea se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir un
aceite (31,80 g, 96%), que no necesitó más purificación.
MS (ES) m/z 184 (M + H)^{+}.
Una disolución de (27a) (15,0 g, 81,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se trató con una disolución de ácido
metacloroperbenzoico (18,36 g, 106,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300
ml) que se añadió a lo largo de 30 minutos a 0ºC. La disolución se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La disolución de reacción se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso
al 5% y una disolución saturada de NaCl, después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir un sólido
blancuzco. Éste se sometió a cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos) para producir un sólido
blanco (12,80 g, 78%).
MS (ES) m/z 200 (M + H)^{+}.
El éster (27b) (13,24 g, 66,5 mmol) se combinó
con bencilamina (14,53 ml, 133 mmol) y se agitó mientras se
calentaba a 115ºC. Se dejó la reacción en agitación durante 8 horas
a 115ºC y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se
añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó secuencialmente con H_{2}O
y una disolución saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo
(19,31 g, 95%): LCMS: m/z 307 (M+H)^{+}. Esta mezcla de
regioisómeros se cromatografió (HPLC preparativa) sobre gel de
sílice Lichrosphere 60A; 12 u,100 mm DI x 250 mm L;
hexanos:THF:dietilamina 70:30:0,5; 500 ml/min; detección uv 254
nm; 4,5 g de mezcla por inyección. Los productos,
(\pm)-trans-3-bencilamino-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo y
(\pm)-trans-4-bencilamino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo, según se determinó mediante RMN, se
obtuvieron con una proporción de 3:1 con unos tiempos de retención
de 8,4 min y 6,5 min, respectivamente.
Una disolución del éster (27c) (0,5 g, 1,63
mmol) en EtOH (40 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono
(catalítico) y se hidrogenó en una botella Parr durante 6 hr a
275,79 kPa. La disolución se filtró a través de un lecho corto de
Celite®, y el lecho del filtro se lavó con EtOH. El filtrado se
concentró para producir un aceite amarillo (0,35 g, 99%). No se
requirió más purificación.
MS (ES) m/z 217 (M + H)^{+}.
Una disolución de la amina (27d) (0,35 g, 1,62
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído
(6c) (0,34 g, 1,78 mmol). La disolución se sonicó durante 5 min y
después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 hr.
Se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,52 g, 2,43 mmol) y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción
se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada
NaHCO_{3}, H_{2}O, y una disolución acuosa saturada de NaCl. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
producir un sólido blancuzco. Éste se sometió a una cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
90:10:1) para producir un sólido blanco (0,31 g, 48%).
MS (ES) m/z 394 (M + H)^{+}.
Una disolución de (27e) (0,30 g, 0,76 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató con HCl 4,0 N/dioxano (5 ml). Se
dejó la disolución en agitación durante 30 min y después se
concentró. Se añadió MeOH y la disolución de nuevo se concentró
para eliminar cualquier exceso de HCl. El sólido remanente se
disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con MP-resina de
carbonato (1,00 g, 2,87 mmol). La disolución entonces se filtró y se
concentró para dar un sólido blanco (0,24 g, 100%). No se requirió
más purificación.
MS (ES) m/z 294 (M + H)^{+}.
Una disolución de la amina (27f) (0,23 g, 0,784
mmol) en DMF (4 ml) se trató con el oxirano (1b) (0,158 g, 0,784
mmol) y LiClO_{4} (0,083 g, 0,784 mmol) y se agitó a 100ºC durante
16 hr. Se añadió EtOAc después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, y la disolución se lavó con agua (3 x) y una disolución
acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite. Éste se
sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para producir el
compuesto del título como una mezcla diastereómera 1:1 (0,217 g,
56%), como un sólido de color tostado.
MS (ES) m/z 495 (M + H)^{+}.
Los diastereómeros individuales de la mezcla 1:1
se separaron mediante HPLC sobre una columna Chiralcel OD, 250 x 20
mm DI; hexanos:etanol:dietilamina 75:25:0,1; 17,5 ml/min; detección
uv a 214 y 254 nm; tiempos de retención de 11,6 min y 17,9 min.
Ejemplo
28
Una disolución de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,1 g, 0,33 mmol) y el aldehído (20e) (65 mg, 0,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y MeOH (15 ml) se trató con tamices
moleculares 3 \ring{A}, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 hr. Se añadió NaBH_{4} (18 mg, 0,48 mmol) de
forma discontinua, y la mezcla resultante se agitó durante 3 hr más
y después se filtró. El filtrado se concentró hasta la sequedad al
vacío, y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La
mezcla se hizo ácida con HCl 2 M, y después se hizo básica con
NaHCO_{3}. Una extracción con CHCl_{3}, un secado
(Na_{2}SO_{4}), y una concentración al vacío dejaron un residuo
que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}). El compuesto del título
(0,04 g, 27%) se obtuvo como una espuma.
MS (ES) m/z 481 (M +H)^{+}.
Ejemplo
29
A una disolución de
4-cloro-3-nitrobenzaldehído
(2,60 g, 0,014 mol) y 3-mercaptopropionato de metilo
(1,92 g, 0,016 mol) en DMF (10 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}
anhidro (2,07 g, 0,016 mol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 16 h, se extinguió la reacción con agua helada. El
producto precipitado se recogió mediante filtración con succión, se
lavó bien con agua y se secó al vacío para producir un sólido de
color amarillo brillante (3,65 g, 97%).
MS (ES) m/z 270,1 (M + H)^{+}.
A una disolución del éster (29a) (3,65 g, 0,014
mol) en AcOH glacial (100 ml) se le añadió polvo de hierro (7,9 g,
0,141 g átomo). Después de calentar a 60ºC durante 12 h, se filtró
la mezcla caliente y se concentró el filtrado a presión reducida.
El residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso, y la capa orgánica
se secó (MgSO_{4}). Una purificación mediante una cromatografía
de resolución rápida en columna sobre gel de sílice (gradiente de
elución: EtOAc/hexanos 4:1, 2:1, 1:1) produjo un sólido de color
amarillo claro (0,553 g, 20%).
MS (ES) m/z 208,0 (M +
H)^{+}.
Una disolución del aldehído (29b) (0,104 g, 0,50
mmol) y
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (0,162 g, 0,54 mmol) se agitaron junto en MeOH/dicloroetano
1:1 (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 hr. La imina
intermedia se trató con NaBH_{4} (0,093 g, 2,46 mmol) y la
reacción se agitó durante 16 hr más. Los disolventes se eliminaron
a presión reducida, y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}
y NaCl acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). Una
purificación mediante una cromatografía de resolución rápida en
columna sobre gel de sílice (gradiente de elución:
MeOH/CH_{2}Cl_{2} de 1:9 a 1:4 con AcOH glacial al 1%) produjo
el compuesto del título (37,4 mg, 15%) como un sólido amorfo de
color amarillo.
MS (ES) m/z 493,2 (M + H)^{+}.
Ejemplo
30
Se disolvió
3-hidroxi-2-nitropiridina
(20 g, 0,143 mol) en metanol (400 ml) y se añadió una disolución de
metóxido de sodio al 25% en metanol (33 ml, 0,13 mol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, después se enfrió
hasta 0ºC, y se añadió lentamente bromo (7,2 ml, 0,14 mol). La
reacción entonces se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se
extinguió con AcOH glacial (2,5 ml). El disolvente se eliminó al
vacío para producir un material (30 g, 96%) que no se purificó
más.
MS (ES) m/z 219,0 (M + H)^{+}.
La hidroxipiridina (30a) (30 g, 0,14 mol) se
suspendió en acetona (200 ml), y se añadió carbonato de potasio (39
g, 0,28 mol), seguido de bromoacetato de etilo (15,7 ml, 0,14 mmol).
La reacción se calentó a reflujo durante 10 hr, después se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. El
precipitado se eliminó mediante filtración con succión, y el
filtrado se concentró al vacío para producir un material (38 g,
89%), que se utilizó sin más purificación.
MS (ES) m/z 305,0 (M + H)^{+}.
La nitropiridina (30b) (38 g, 0,125 mol) se
disolvió en AcOH glacial (150 ml), y se añadió polvo de hierro (20
g, 0,36 mol). La mezcla se agitó de forma mecánica y se calentó a
90ºC durante 5 horas, luego la mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). La mezcla se
filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, y el filtrado
se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en MeOH (15 g,
52%).
MS (ES) m/z 229,0 (M + H)^{+}.
La bromopiridina (30c) (6,0 g, 26,3 mmol) y el
ácido trans-2-fenilvinilborónico (3,9 g, 26,3
mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (150 ml) y la
disolución se desgasificó con argón. Se añadió
(Ph_{3}P)_{4}Pd (230 mg, 0,2 mmol), seguido de una
disolución de carbonato de potasio (6,9 g, 50 mmol) en H_{2}O (20
ml). Se calentó la reacción a reflujo bajo una atmósfera de argón
durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se diluyó con EtOAc (200 ml). La disolución se lavó secuencialmente
con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo sólido se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al
5-10%/CHCl_{3}) para producir un sólido (2,5 g,
38%).
MS (ES) m/z 253,0 (M + H)^{+}.
La piridina (30d) (1,2 g, 4,8 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la disolución se enfrió hasta -78ºC.
Se burbujeó ozono a través de la disolución con agitación hasta que
apareció un color azul pálido, después se eliminó el exceso de
ozono burbujeando oxígeno a través de la disolución durante 15 min.
Se añadió sulfuro de dimetilo (1,76 ml, 24 mmol) a la disolución, y
la reacción se agitó a -78ºC durante 3 hr, y después a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se trituró con Et_{2}O (50 ml). El sólido recogido se
lavó con más Et_{2}O y se secó para producir un sólido (700 mg,
82%).
MS (ES) m/z 179,0 (M + H)^{+}.
Se reunieron
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (254 mg, 0,84 mmol), el aldehído (30e) (150 mg, 0,84 mmol), y
una cantidad catalítica de tamices moleculares 4 \ring{A} en DMF
(2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3
ml) y borohidruro de sodio (48 mg, 1,26 mmol), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente
se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de
MeOH/EtOAc 1:2 (5 ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O
(1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se
lavó con EtOAc, y se secó para producir el compuesto del título (75
mg, 17%).
MS (ES) m/z 465,0 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J =
4,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H),
4,34 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,51-3,81
(m, 3H), 3,16-3,39 (m, 3H),
2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,45 (m,
2H).
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió en hielo una disolución de
2-mercaptoacetato de etilo (1,473 ml) en DMF (48 ml)
y se trató con hidruro de sodio (540 mg de una dispersión al 60% en
aceite). Después de 1 hora se añadió
6-amino-5-bromopiridin-2-carboxilato
de metilo (3 g) (T. R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem., 61, 1996,
4623-4633) y se agitó la mezcla durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la disolución con EtOAc (1 litro),
se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó y se evaporó hasta
aproximadamente 10 ml. El sólido blanco se retiró mediante
filtración, se lavó con un poco de EtOAc para dar un sólido (0,95
g).
MS (APCI^{-}) m/z 223
([M-H]^{-}, 100%).
Una disolución del éster (31a) (788 mg) en
dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2
horas con una disolución de NaOH 0,5 M (8 ml) y se agitó durante la
noche. Después de una evaporación hasta aproximadamente 3 ml, se
añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH 4. El precipitado sólido se
separó mediante filtración, se lavó con un pequeño volumen de agua
y se secó al vacío para producir un sólido (636 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 209 ([M-H]-,
5%), 165 ([M-COOH]^{-}, 100%).
Una disolución del ácido carboxílico (31b) (500
mg) en THF (24 ml) con trietilamina (0,396 ml) se enfrió hasta
-10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 ml). Después de
20 minutos a esta temperatura, la suspensión se filtró a través de
diatomita hacia una disolución enfriada en hielo de borohidruro de
sodio (272 mg) en agua (8 ml), la mezcla se agitó durante 30 min y
el pH se redujo hasta 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y
el residuo se trituró con agua. El sólido se filtró y se secó al
vacío para producir un sólido blanco (346 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195
([M-H]^{-}, 50%), 165 (100%).
Una disolución del alcohol (31c) (330 mg) en
diclorometano (30 ml)/THF (30 ml) se trató con dióxido de manganeso
(730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más dióxido de
manganeso después de 1 hora (730 mg) y 16 horas (300 mg). Después
de un total de 20 hours, la mezcla se filtró a través de diatomita y
el filtrado se evaporó. El sólido se trituró con EtOAc/hexano 1:1 y
se separó mediante filtración para producir un sólido (180 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195
([M-H]^{-}, 95%), 165 (100%).
A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,234 g, 0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y metanol seco
(3 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (31d) (0,100
g, 0,52 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg).
Después de 12 h se añadió NaBH_{4} (0,08 g, 2,0 mmol) y la mezcla
se agitó durante 4 horas, después se vertió en una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y extrajo con
cloroformo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en metanol (3 ml) y se diluyó con acetato de etilo (3
ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota una disolución de
HCl 1,0 M en éter (0,5 ml). El producto se recogió mediante
filtración con succión, se lavó con acetato de etilo, después con
Et_{2}O, y se secó al vacío para producir la sal monohidrocloruro
del compuesto del título (0,150 g, 57%) como un sólido
blancuzco.
MS (ES) m/z 481 (M +H)^{+}.
Ejemplo
32
Se disolvió
6-((E)-estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
(30d) (350 mg, 1,54 mmol) en THF anhidro (10 ml) y la disolución se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de
LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 1,54 ml, 1,54 mmol) a 0ºC. Entonces la
reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. Se añadió gota a gota H_{2}O (0,06 ml) y la
mezcla se agitó durante 5 min, después se añadió hidróxido de sodio
al 15% (0,06 ml), seguido de H_{2}O (0,18 ml). La mezcla se agitó
durante la noche, después se diluyó con Et_{2}O y se filtró a
través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel
de sílice (EtOAc al 5%/CHCl_{3}) para producir el producto (200
mg, 55%).
MS (ES) m/z 239,0 (M + H)^{+}.
Se añadieron OsO_{4} (una disolución al 4% en
agua, 0,25 ml), H_{2}O (1 ml) y peryodato de sodio (539 mg, 2,5
mmol) a una disolución de la piridooxazina (32a) (200 mg, 0,84 mmol)
en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con H_{2}O (5
ml). La mezcla se extrajo con cloroformo y las capas orgánicas
reunidas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante
una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al
5%/CHCl_{3}) para producir el producto (65 g, 47%).
MS (ES) m/z 165,0 (M + H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se combinaron
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (111 mg, 0,37 mmol), el aldehído (32b) (55 mg, 0,33 mmol) y
polvo de Na_{2}SO_{4} anhidro (una cantidad catalítica) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se
añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (13 mg, 0,33 mmol) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío, y el residuo
se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (3 ml). Se añadió una
disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 0,33 ml, 0,33 mmol) y el
sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para
producir el compuesto del título (40 mg, 25%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
9,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H),
4,21 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,51-3,85 (m, 6H),
3,30-3,58 (m, 4H), 2,40-2,54 (m,
2H), 2,20-2,40 (m, 2H).
MS (ES) m/z 451,0 (M +
H)^{+}.
Ejemplo
33
Una disolución de
6-amino-3-bromopiridin-2-carboxilato
de metilo (20,62 g) (T. R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem., 61,
1996, 4623-4633) en cloroformo (570 ml) se trató
gota a gota a lo largo de 2 horas con bromo (4,62 ml) en cloroformo
(115 ml) y se agitó durante 16 horas. La disolución se lavó con un
exceso de bicarbonato de sodio acuoso, se secó y se evaporó. Una
cristalización en EtOAc/hexano produjo un sólido (13,5 g).
MS (APCI^{+}) m/z 309, 311, 313
(MH^{+}, 70%), 295, 297, 299 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó a partir de (33a) (12,75 g), de
una forma análoga al
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato
de metilo (ejemplo 31a). Rendimiento 5,85 g.
MS (APCI^{+}) m/z 303, 305 (MH^{+},
30%), 271, 273 (100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó a partir de (33b) de una forma
análoga al ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
(ejemplo 31b) (73%).
MS (APCI^{-}) m/z 287, 289
([M-H]^{-}, 3%), 243, 245
([M-COOH]-, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó a partir de (33c) de una forma
análoga a la
6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
(ejemplo 31c) (80%).
MS (APCI^{+}) m/z 275, 277 (MH^{+},
20%), 257, 259 (100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del alcohol (33d) (518 mg), dióxido
de manganeso (870 mg), THF (45 ml) y
1,2-dicloroetano (45 ml) se calentó a 60ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añadió más dióxido de manganeso después de 4
horas (870 mg) y 20 horas (600 mg). Después de un total de 30
horas, una filtración a través de diatomita y la evaporación del
disolvente produjo el producto (320 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 271, 273
([M-H]^{-}, 40%), 152 (100%)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (55 mg, 0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y EtOH (0,2 ml)
se trató con Na_{2}SO_{4} anhidro (100 mg) y el aldehído (33e)
(50 mg, 0,18 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 14 hr, y después se añadió triacetoxiborohidruro
de sodio (57 mg, 0,27 mmol). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 10 hr más, después se extinguió
mediante la adición de agua (2 ml) y los compuestos volátiles se
eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (2 x 20 ml)
y salmuera (5 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se
purificó mediante un cromatografía de resolución rápida sobre gel
de sílice (gradiente: MeOH al 0%-10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir
el compuesto del título (35 mg, 35%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,69 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (d,
1H), 5,21-5,30 (dd,1H), 4,16 (s, 3H), 3,96 (s, 2H),
3,29-3,39 (m, 1H), 3,08-3,15 (dd,
1H), 2,29-2,61 (m, 4H), 1,50-2,5
(m, 8H).
MS (ES) m/z 559, 561 (M +
H)^{+}.
Ejemplo
34
La preparación de
5-fluoro-2-picolina
se basó en E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French,
J. Med. Chem., 1970, 13, 1124-1130. Se agitó
5-amino-2-picolina
(12,5 g) en etanol (105 ml) y ácido fluorobórico al 50% (44,5 ml) a
-5ºC y se trató gota a gota a lo largo de 45 min con nitrito de
n-butilo (31,25 ml). La disolución se mantuvo a
esta temperatura durante 3 horas, se trató con éter (100 ml,
preenfriada hasta -20ºC) y el sólido se retiró mediante filtración,
se trasladó con rapidez a un matraz y se cubrió con hexano
(preenfriado hasta -20ºC). Después de dejar calentar hasta
aproximadamente 20ºC y de dejar en reposo durante 3 días, el hexano
se decantó y se añadió una disolución de NaOH 2 M hasta que alcanzar
la basicidad (pH 10). La mezcla se filtró, y el filtrado se extrajo
con diclorometano (10 x 200 ml). La disolución orgánica se secó, se
evaporó hasta 200 ml y se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (26,5 g). Después de agitar
durante 16 horas, la disolución se lavó con un exceso de
bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se reextrajo con
diclorometano (10 x 200 ml). La fracción orgánica se secó y se
evaporó, y el residuo se cromatografió (EtOH al 15%/EtOAc) para
producir el producto (5,5 g).
MS (APCI^{+}) m/z 128 (MH^{+},
100%)
El N-óxido de picolina (34a) (2,12 g) se trató
con una mezcla enfriada en hielo de ácido nítrico humeante (7,1 ml)
y ácido sulfúrico concentrado (7,1 ml), se calentó a
35-40ºC durante 1 hora y a 65-70ºC
durante 5,5 horas, se enfrió y se añadió hielo (45 g). Se añadió
NaOH 10 M hasta pH 10 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).
La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar un sólido
amarillo (2,16 g).
MS (APCI^{+}) m/z 173 (MH^{+} 30%),
127 (100%)
Se trató 2-mercaptoacetato de
etilo (1,51 ml) en dioxano (15,6 ml) bajo una atmósfera de argón con
hidruro de sodio (550 mg de una dispersión al 60% en aceite) y se
agitó durante 4 horas. Se añadió el N-óxido de picolina (34b) (2,16
g) y se continuó la agitación durante 3 días. Se añadió agua (50 ml)
y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). La fracción
orgánica se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo (3,31
g).
MS (APCI^{+}) m/z 273 (MH^{+}, 80%),
125 (100%)
Una disolución del N-óxido de picolina (34c)
(3,31 g) en anhídrido acético (43 ml) se calentó hasta 80ºC durante
6 horas, se evaporó, se añadió xileno (100 ml) y se evaporó. Una
cromatografía del residuo (eluyente EtOAc/hexano 1:1) produjo el
producto (1,03 g).
Una disolución de la nitropiridina (34d) (1,03
g) en ácido acético glacial (27,5 ml) se trató con polvo de hierro
(1,75 g), se agitó a 60ºC durante 3 horas, se filtró a través de
diatomita y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió bicarbonato de
sodio acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml),
la fracción orgánica se secó y se evaporó. El residuo se redisolvió
en ácido acético (30 ml), se calentó hasta 100ºC durante 24 horas,
se evaporó y se cromatografió (eluyente EtOAc/hexano 1:1) para
producir el producto (340 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 237
([M-H]^{-}, 90%), 195 (100%)
Una disolución del éster (34a) (340 mg) en
dioxano (9 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con NaOH
0,5 M (3,7 ml), se agitó durante 18 horas y se evaporó. Se añadió
agua (10 ml) y el sólido blanco se separó mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío para producir un sólido (231
mg).
MS (APCI^{-}) m/z 195
([M-H]^{-}, 100%)
Una mezcla del alcohol (34f) (226 mg), dióxido
de manganeso (600 mg), THF (22,5 ml) y
1,2-dicloroetano (22,5 ml) se calentó a 65ºC
durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Una filtración a
través de diatomita y la evaporación del disolvente produjo un
sólido blancuzco (173 mg).
MS (APCI^{-}) m/z 193
([M-H]^{-}, 100%).
Una disolución de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (78 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y EtOH (0,2 ml)
se trató con Na_{2}SO_{4} anhidro (100 mg) y el aldehído (34 g)
(50 mg, 0,26 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 14 hr, y después se añadió triacetoxiborohidruro
de sodio (82 mg, 0,39 mmol). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 10 hr más, después se extinguió
mediante la adición de agua (2 ml) y los compuestos volátiles se
eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (2 x 20 ml)
y salmuera (5 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se
purificó mediante un cromatografía de resolución rápida sobre gel
de sílice (gradiente: MeOH al 0%-10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir
el compuesto del título (35 mg, 28%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,78 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,12 (d,
1H), 6,90 (s, 1H), 5,70-5,80 (dd, 1H),
5,21-5,30 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 2H),
3,39-3,49 (m, 2H), 3,04-3,10 (dd,
1H), 2,83-2,90 (d, 1H), 2,18-2,70
(m, 4H), 1,50-2,05 (m, 4H).
MS (ES) m/z 481 (M + H)^{+}.
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxilato
de metilo (31a) (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (170 ml) se trató
con una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (14
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y
se añadió un ligero exceso de hidróxido de sodio 2 N, seguido de
cloroformo y sulfato de sodio anhidro, y la mezcla se agitó durante
30 minutos y se filtró. La disolución se evaporó hasta la sequedad
para producir un semisólido (0,482 g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
El alcohol (35a) (0,482 g) en diclorometano seco
(50 ml) se agitó con dióxido de manganeso (1,2 g) durante 18 horas
y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió
sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol-diclorometano (1:50) para producir un sólido
amarillo (0,24 g).
Se reunieron el hidrocloruro de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (172 mg, 0,51 mmol), el aldehído (35b) (92 mg, 0,51 mmol) y
Et_{3}N (0,071 ml, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la
mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y
NaBH_{4} (30 mg, 0,79 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 hr. El disolvente se retiró al vacío y el residuo
se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó
con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó
al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (5
ml). Se añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 1,02 ml,
1,02 mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc,
y se secó para producir el compuesto del título (146 mg, 53%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
9,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
8,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d,J =
9,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s,
3H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,31-3,81 (m, 5H),
3,16 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 2H),
2,20-2,45 (m, 2H).
MS (ES) m/z 466,0 (M + H)^{+}.
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación del aldehído (22
g) (0,22 g, 1,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH seco (5
ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} se le
añadió
4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina
(0,31 mg, 1,5 mmol). Después de 36 h, la mezcla de reacción se
concentró. El residuo remanente se disolvió en isopropanol seco (20
ml) y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,08 mg, 2,1 mmol). Después
de 12 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y
el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir un sólido amarillo (0,4 g, 97%).
MS (ES) m/z 396 (M + H)^{+}.
El carbamato (36a) se trató con HCl 6 N a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 30
h, se añadió NaOH 1,0 N a la reacción hasta pH = 7, y la disolución
se concentró al vacío. Una cromatografía de resolución rápida sobre
gel de sílice (MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2}) produjo un sólido
blancuzco (0,27 mg, 91%).
MS (ES) m/z 296 (M + H)^{+}.
A una disolución agitada de la amina (36b) (0,27
g, 0,9 mmol) en DMF seca a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de N_{2} se le añadió el oxirano (1b) (0,2 g, 1,0 mmol). La
disolución se trató con perclorato de litio (0,1 g, 0,9 mmol)
añadido de forma discontinua a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 36 hr, después se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH que contiene NH_{4}OH
al 2% 50:1). Otra purificación mediante HPLC preparativa en fase
inversa (gradiente de elución: CH_{3}CN/H_{2}O que contiene TFA
al 0,1%, de 5% a 95%) produjo el compuesto del título (0,05 g,
12%).
MS (ES) m/z 497 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se reunieron el hidrocloruro de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (189 mg, 0,56 mmol), el aldehído (30e) (100 mg, 0,56 mmol) y
Et_{3}N (0,078 ml, 0,56 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó
durante la noche. Se añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (32 mg, 0,84
mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. Se añadió HCl 6,0 N (0,2 ml), y la reacción se agitó durante 5
min más. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado (2 ml),
el disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se repartió entre
H_{2}O y CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío, y el
residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:3 (5 ml). Se
añadió una disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 0,56 ml, 0,56
mmol), y el sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se
secó para producir el compuesto del título (100 mg, 36%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
9,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J =
9,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
4,70 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,01 (m, 1H),
3,31-3,75 (m, 6H), 2,40-2,54 (m,
2H), 2,20-2,45 (m, 2H).
MS (ES) m/z 464,0 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del éster metílico (20b) (1,0 g)
en tetrahidrofurano seco (170 ml) se trató con una disolución 1 M
de hidruro de litio y aluminio en éter (14 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió un ligero
exceso de hidróxido de sodio 2 N, seguido de cloroformo y sulfato de
sodio anhidro, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró.
La disolución se evaporó hasta la sequedad para dar un aceite (0,70
g).
MS (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (38a) (0,70 g) en tetrahidrofurano
seco-cloroformo (1:1) (50 ml) se agitó con dióxido
de manganeso (1,2 g) durante 18 horas y la mezcla se filtró. El
filtrado se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice,
eluyendo con cloroformo para producir un sólido amarillo (0,205
g).
MS (APCI^{+}) m/z 181 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de la sal hidrocloruro
de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (0,146 g, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y metanol seco
(2 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (60 ul,
0,52 mmol), el aldehído (38b) (0,065 g, 0,36 mmol) y
Na_{2}SO_{4} granular (aproximadamente 200 mg). Después de 12
h, la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado
y el filtrado se concentró y se evaporó azeotrópicamente tres veces
con acetonitrilo. El residuo remanente se disolvió en metanol seco
y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (0,04 g, 1,0 mmol). Después de
12 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una disolución
de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml) y se extrajo con
cloroformo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en metanol (1 ml) y se diluyó con acetato de etilo (4
ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota una disolución de
HCl 1,0 M en éter (0,8 ml). El producto se recogió mediante
filtración con succión, se lavó con acetato de etilo, después con
Et_{2}O, y se secó al vacío para producir el compuesto del título
(0,145 g, 75%) como un sólido de color tostado.
MS (ES) m/z 466 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se reunieron
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (186 mg, 0,61 mmol), el aldehído (35b) (92 mg, 0,51 mmol) y
polvo de Na_{2}SO_{4} anhidro (una cantidad catalítica) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se
añadieron MeOH (3 ml) y NaBH_{4} (30 mg, 0,79 mmol) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo
se disolvió en una mezcla de MeOH/EtOAc 1:2 (5 ml). Se añadió una
disolución de HCl en Et_{2}O (1,0 M, 1,02 ml, 1,02 mmol), y el
sólido precipitado se recogió, se lavó con EtOAc, y se secó para
producir el compuesto del título (135 mg, 49%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
9,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H),
6,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,15
(m, 1H), 3,71-3,91 (m, 5H),
3,31-3,52 (m, 3H), 3,30 (s, 1H),
2,40-2,54 (m, 2H), 2,20-2,45 (m,
2H).
MS (ES) m/z 467,0 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según el procedimiento
de Dallacker, F., Fechter, P., Mues, V., Journal Z. Naturforsch,
1979, 34b, 1729-1736, a partir de
2-furaldehído.
MS (APCI^{+}) m/z 190/192 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El diol (40a) (34 g) en DMF (400 ml) y carbonato
de potasio (51 g) se trató con 1,2-dibromoetano (16
ml) y la mezcla se calentó a 85ºC durante la noche, y se evaporó.
El residuo se trató con hidróxido de sodio, se extrajo con acetato
de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol-diclorometano (1:50) para producir un
sólido de color amarillo pálido (4,92 g, 13%).
MS (APCI^{+}) m/z 216/218 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el bromuro (40b) (1,14 g) en
butanol a temperatura ambiente y se desgasificó con una corriente
de monóxido de carbono gaseoso durante 10 minutos. Se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,50 ml, 3,38 mmol), dicloruro de paladio (30 mg, 0,169 mmol) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (139
mg, 0,338 mmol). La mezcla se calentó hasta 100ºC bajo una
atmósfera de monóxido de carbono durante 12 horas. Los compuestos
volátiles entonces se eliminaron a presión reducida, y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Se
reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de
magnesio. El disolvente de nuevo se eliminó al vacío, y el residuo
se sometió a una purificación sobre gel de sílice, empleando un
gradiente de disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto
proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro (0,436 g,
54%).
MS (APCI^{+}) m/z 238 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster (40c) se disolvió en tetrahidrofurano
(10 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota
una disolución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1
M, 3,68 ml, 3,68 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora y
después se extinguió mediante la adición de agua (2 ml). Los
compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases
orgánicas se reunieron y se concentraron para proporcionar el
compuesto deseado, que se utilizó sin mayor purificación (320
mg).
MS (APCI^{+}) m/z 168 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (40d) (0,67 g) en diclorometano (20
ml) se agitó durante la noche con dióxido de manganeso (1,5 g), se
filtró, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo
con metanol-diclorometano (1:50) para producir un
aceite incoloro (0,49 g, 74%).
MS (APCI^{+}) m/z 166 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de la sal
monohidrocloruro de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
(1d) (0,18 g, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y etanol seco
(10 ml) a temperatura ambiente se le añadió el aldehído (40e) (0,09
g, 0,55 mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,60 mmol) y Na_{2}SO_{4}
granular (aproximadamente 100 mg). Después de 36 h, la reacción se
filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se
concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo
reaccionar con NaBH_{4} (0,02 g, 0,55 mmol). Después de 12 h a
temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo
se disolvió en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50
ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH
al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,17 g, 69%) como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H),
7,73 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,92 (s, 3H),
3,74 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,37 (t
ap., J = 9,8 Hz, 1H), 2,20 (t ap., J = 9,8 Hz, 1H),
1,96 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
MS (ES) m/z 451 (M + H)^{+}.
Los siguientes ejemplos 100-108
se prepararon a partir del carboxaldehído correspondiente, que se
preparó a partir de materiales de partida disponibles en el mercado
mediante métodos convencionales, por medio de métodos análogos al
ejemplo 1. El ejemplo 109 se preparó a partir del ejemplo 18
mediante hidrogenación sobre Pd sobre carbono.
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Ejemplo
113
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Se añadió ácido
2-aminonicotínico sólido (199 g, 1,44 mol) en
porciones a lo largo de 4 hr a LiAlH_{4} 1,0 M en THF (3 l, 3
mol) con agitación bajo una atmósfera de argón. Se aplicó un baño de
hielo para controlar la temperatura por debajo de 30ºC. Después de
completar la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 16
hr, después se enfrió hasta 0ºC y se extinguió cuidadosamente
mediante la adición secuencial de H_{2}O (120 ml), NaOH al 15% en
H_{2}O (120 ml), y H_{2}O (350 ml). La suspensión espesa
resultante se agitó durante 1 hr, y luego se filtró a través de un
lecho corto de Celite®. El lecho del filtro se enjuagó con THF (1
l), y el filtrado se concentró hasta la sequedad para producir el
compuesto del título (156 g, 87%) como un sólido ceroso de color
amarillo pálido.
MS (ES) m/e 125,1 (M + H)^{+}; RMN de
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (dd, 1
H), 7,37 (m, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 5,16 (t, 1 H),
4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2 H).
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A una disolución agitada de
2-amino-3-(hidroximetil)piridina
(113a) (156 g, 1,257 mol) en HOAc (2,5 l) a temperatura ambiente se
le añadió bromo (64,1 ml, 1,257 mol) gota a gota a lo largo de 1 hr.
Comenzó a formarse una suspensión durante la adición. Se controló
una exotermia hasta 36ºC con un baño de hielo. Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con
éter y se secó al aire para dar el compuesto del título (289 g,
81%).
MS (ES) m/e 203,2 (M + H)^{+}; RMN de
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, base libre) \delta
7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,92 (s a, 2 H), 5,29 (s
a, 1H), 4,30 (s, 2 H).
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Una suspensión de hidrobromuro de
2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina
(113b) (289 g, 1,02 mol) en HBr acuoso al 48% (2,9 l) se calentó a
reflujo durante 12 hr. La disolución completa se produjo mientras se
calentaba. La mezcla de reacción se enfrió y se formó un
precipitado cristalino. Éste se filtró, se lavó con acetato de
etilo y se secó al aire para dar el compuesto del título (305 g,
86%).
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A una disolución de malonato de dimetilo (224 g,
1,7 mol) en DMF (2 l) y THF (2 l) agitada bajo una atmósfera de
argón y enfriada hasta 3ºC con un baño de
hielo-acetona se le añadió NaH (dispersión de Nujol
al 60%, 69,2 g, 1,7 mol) en porciones a lo largo de 1,5 hr. La
disolución aniónica se agitó durante 15 min a aproximadamente 5ºC,
y después se añadió hidrobromuro de
2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina
(113c) (200 g, 0,56 mol) en porciones a lo largo de 15 min. Se dejó
que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente
durante la noche, con agitación, y después se calentó hasta 80ºC
durante 2 hr. La reacción entonces se enfrió y se filtró, y el
precipitado se lavó con acetato de etilo. Este sólido entonces se
agitó vigorosamente en 2 l de agua durante 15 min y de nuevo se
filtró y se secó al aire para producir el compuesto del título (113
g, 71%).
MS (ES) m/e 286 (M + H)^{+}.
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A una suspensión de
(\pm)-6-bromo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-[1,8]naftiridin-3-carboxilato
de metilo (113d) (170 g, 0,596 mol) en CH_{3}OH (10 l) se le
añadió NaOH 1,0 M (2,5 l). La mezcla de reacción se agitó y se
calentó a reflujo durante 5 hr y después se enfrió hasta la
temperatura ambiente. La suspensión se acidificó con HCl 1,0 M (3,0
l) y después se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. La
suspensión de reacción se enfrió y se filtró, y el sólido se lavó
con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título
(122 g del hidrato, 90%) como un sólido blancuzco, pureza mediante
HPLC, 94%.
MS (ES) m/e 228 (M + H)^{+}.
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Se disolvieron
6-bromo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
(113e) (4,6 g, 20,3 mmol) y tributil(vinil)estaño
(7,7 g, 24,4 mmol) en DMF (200 ml) y la disolución se desgasificó
con nitrógeno. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (590 mg, 0,5
mmol) a la disolución. La reacción se calentó hasta 105ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno durante la noche, después se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio
sinterizado. El filtrado se lavó con NH_{4}OH y se extrajo con
EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al
vacío para dar el compuesto del título (2,1 g, 60%) como un sólido
blancuzco.
MS (ES) m/e 175 (M + H)^{+}.
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Se disolvió
6-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
(113f) (0,46 g, 2,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la
disolución se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la
disolución con agitación hasta que apareció un color azul pálido,
después se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través
de la disolución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (0,30
ml, 4,8 mmol) a la disolución, y la reacción se agitó a -78ºC
durante 3 hr, y después se dejó que se calentase hasta la
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al
vacío. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH al 5% 9:1) produjo el
compuesto del título (0,21 g, 45%) como un sólido blancuzco.
MS (ES) m/e 177 (M + H)^{+}.
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A una disolución agitada de
(R)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol
(2f) (0,34 g, 1,13 mmol) en dicloroetano (10 ml) y etanol seco (5
ml) a temperatura ambiente se le añadió
7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-3-carboxaldehído
(113 g) (0,20 g, 1,13 mmol) y Na_{2}SO_{4} granular
(aproximadamente 100 mg). Al cabo de 72 h, la reacción se
concentró. El residuo remanente se disolvió en etanol seco y se hizo
reaccionar con NaBH_{4} (0,043 g, 1,13 mmol). Después de 12 h a
temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y el residuo
se disolvió en una mezcla de H_{2}O (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (50 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 75
ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene NH_{4}OH
al 5% 9:1) produjo el compuesto del título (0,11 g, 21%) como un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,43 (s a, 1H), 8,77 (d,
J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s,
1H), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,24 (d,
J= 9,0 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,02 (s, 3H),
3,63 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m,
1H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,27
(m, 2H); MS (ES) m/e 463 (M + H)^{+}.
Los siguientes ejemplos 150 y 151 se prepararon
mediante métodos análogos al ejemplo 7, empleando los
carboxaldehídos 5b y 14a.
El ejemplo 180 se preparó a partir de
6-trifluorometoxiquinolin-4-ilamina
(preparada a partir de 4-trifluorometoxianilina
mediante la adición de propiolato de metilo, una ciclación en
Dowtherm a reflujo, una reacción con anhídrido
trifluorometansulfónico, y un calentamiento con
n-propilamina) mediante el método del ejemplo
7b-d. El ejemplo 181 se preparó a partir del
aldehído 14a y éster bencílico del ácido
[3-(4-aminoquinolin-6-iloxi)propil]carbámico
(preparado a partir del ejemplo (1a) mediante ruptura del éter
metílico para producir el fenol correspondiente con ácido
bromhídrico concentrado, esterificación empleando ácido clorhídrico
concentrado/metanol, alquilación del fenol con éster bencílico del
ácido
(3-bromo-propil)carbámico
utilizando carbonato de potasio en
N,N-dimetilformamida, hidrólisis del éster metílico
para producir el ácido correspondiente con hidróxido de sodio
acuoso, redisposición de Curtius del ácido con difenilfosforil
azida en terc-butanol para producir el éster
terc-butílico del ácido
[6-(3-benciloxicarbonilaminopropoxi)quinolin-4-il]carbámico,
y después tratamiento convencional con ácido trifluoroacético)
mediante el método del ejemplo 7b-d, seguido de
hidrogenación.
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Ejemplo
186
Se preparó la base libre del compuesto del
título mediante el método del ejemplo 189 empleando
4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina
(1d) (34%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,45-1,6 (1H, m), 1,6-1,75 (1H, m),
2,01 (2H, d ancho), 2,36 (1H, t), 2,52 (1H, t), 2,60 (1H, dd),
2,85-2,95 (2H, m), 3,31 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s),
3,94 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 5,46 (1H, dd), 7,19
(1H, d), 7,3-7,4 (2H, m), 7,7-7,8
(2H, m), 7,82 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,83 (1H, d), 9,57 (1H, s
ancho).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro
mediante el método del ejemplo 189.
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 492
([M-H]^{-}, 100%).
Ejemplo
187
Se preparó la base libre del compuesto del
título mediante el método del ejemplo 189 empleando
4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina
(1d) y ácido
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
(33c) (32%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,25-1,5 (1H, m), 1,5-1,8 (1H, m),
1,85-2,05 (2H, m), 2,31 (1H, t), 2,47 (1H, t), 2,59
(1H, dd), 2,86 (2H, d ancho), 3,28 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s),
3,8-4,0 (4H, m), 5,46 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 7,29
(1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,16 (1H, d),
8,82 (1H, d).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 570 y
572 ([M-H]^{-}, 100%).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro
mediante el método del ejemplo 189.
Ejemplo
188
Se preparó la base libre del compuesto del
título mediante el método del ejemplo 189 empleando
4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidina
(2f) y ácido
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
(33c) (27%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,4-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m),
2,32 (1H, dt), 2,4-2,6 (2H, m), 2,87 (1H, d ancho),
3,11 (1H, dd), 3,34 (1H, d ancho), 3,56 (2H, s),
3,8-4,1 (4H, m), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,27
(1H, d), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,81 (1H, d).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 571 y
573 ([M-H]^{-}, 100%).
La base libre se convirtió en el dihidrocloruro
mediante el método del ejemplo 189.
Ejemplo
189
Una disolución de
(R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)]etil-4-aminopiperidina
(ejemplo 2f) (100 mg), ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico
(31b) (70 mg) y piridina (0,027 ml) en diclorometano (2 ml)/DMF (2
ml) se enfrió en hielo y se trató con diciclohexilcarbodiimida (206
mg). Después de calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo
de 1 hora, la mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con
cloroformo (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado, se secó y se evaporó hasta la sequedad. Una
cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco acuoso 0,88
19:1:0,1, produjo la base libre del compuesto del título (129
mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,5-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m),
2,33 (1H, dt), 2,4-2,6 (2H, m), 2,87 (1H, d), 3,11
(1H, dd), 3,34 (1H, d), 3,55 (2H, s), 3,95-4,05 (1H,
m), 4,05 (3H, s), 5,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,77
(1H, d), 7,84-7,86 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,70 (1H,
s ancho), 8,81 (1H, d).
Una disolución en cloroformo de este material se
trató con HCl 1 M en éter (0,65 ml) y se evaporó hasta la sequedad
para producir el compuesto del título (115 mg).
MS (electronebulización de iones -ve) m/z 493
([M-H]^{-}, 100%).
El siguiente ejemplo 190 se preparó a partir del
ácido
5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina-6-carboxílico
mediante el método del ejemplo 12b. Los ejemplos 191 y 192 se
prepararon mediante métodos análogos a partir del ácido 6a y el
ácido
2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Los ejemplos 200-204 se prepararon mediante métodos
análogos al ejemplo 15, pero el ejemplo 204 empleó la amina del
ejemplo 2f.
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Clave de las sales
- AY dioxalato
- G oxalato
- DZ mesilato
- M trifluoroacetato
- B dihidrocloruro
Se determinó el valor de MIC (concentración
mínima inhibidora) (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra
diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S.
pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, H.
influenzae Q1, E. faecalis 1.
Los ejemplos 1-4,
6-10, 16, 18,1 9, 22-40,
186-189 tienen una MIC menor o igual a 0,125
\mug/ml; los ejemplos 5, 11-15, 17, 20, 21, 101,
102, 105, 106, 109-110, 191, 192, 203, 204 tienen
una MIC menor o igual a 2 \mug/ml; y los ejemplos 100, 103, 104,
107, 111-113, 150, 190, 200-202
tienen un valor de MIC menor o igual a 32 \mug/ml contra una o
más del grupo anterior de bacterias gram positivas y gram
negativas.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato
y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y
Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto es CH, o uno de Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto es
CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente:
hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino,
piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos
opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo
(C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio
(C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi,
ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi
(C_{1-6}); alquilo (C_{1-6})
sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo
(C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6});
trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azida; acilo; aciloxi;
aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6});
alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo;
arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino
opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo
(C_{1-6});
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede
ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi;
con la condición de que cuando ninguno de
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, entonces R^{1}
no es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}),
alquilsulfonilo (C_{1-4}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-4}), (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo o (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo;
2,4-tiazolidindion-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10};
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo;
hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}),
(alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; oxo; alquilsulfonilo
(C_{1-4}); alquenilsulfonilo
(C_{2-4}); o aminosulfonilo
(C_{1-4}) en el que el grupo amino está
opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o
alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno; o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-6}))carbonilo; aminocarbonilo, en el que el
grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-4})), alquenilo (C_{2-4}),
alquilsulfonilo (C_{1-4}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-4}), (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo o (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo, y opcionalmente sustituido
además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo
(C_{1-6})) o alquenilo
(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo;
2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente
sustituido con R^{10};
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo;
2,4-tiazolidindion-5-ilo;
tetrazol-5-ilaminocarbonilo;
1,2,4-triazol-5-ilo
opcionalmente sustituido con R^{10}; o
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo
opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes
enumerados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12}
seleccionados independientemente de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6});
trifluorometilo; (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo;
(alquil (C_{1-6}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-6}))
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente; además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico, respectivamente;
carbonilo; (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), (alquil (C_{1-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))car-
bonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})), alquenilo (C_{2-6}), (alcoxi (C_{1-6}))carbonilo, (alquil (C_{1-6}))carbonilo, (alqueniloxi (C_{2-6}))carbonilo o (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil(alquilo (C_{1-6})) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente; además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico, respectivamente;
R^{4} es un grupo -U-R^{5},
en el que
U se selecciona de CO, SO_{2} y CH_{2} y
R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):
que contiene hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo, en los
que
el anillo (a) es aromático, y el anillo (b) no
es aromático;
X^{1} es C o N;
X^{2} es N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO o CR^{14};
X^{3} y X^{5} son independientemente N o
C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos,
que se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO y CR^{14};
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos,
seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente de N,
NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} y
CR^{14}R^{15}; cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4});
halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4}));
haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonil(alquilo
(C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3};
alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo
(C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo
amino está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
arilo; aril(alquilo (C_{1-4}));
aril(alcoxi (C_{1-4}));
cada R^{13} es independientemente H;
trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}),
alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo;
alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo
(C_{1-4})); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo;
(alcoxi (C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo
(C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}),
y opcionalmente sustituido además con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 y AB es NR^{11}CO,
CO-CR^{8}R^{9},
CR^{6}R^{7}-CO, NHR^{11}SO_{2},
CR^{6}R^{7}-SO_{2} o
CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}; o
n es 1 y AB es NR^{11}CO,
CO-CR^{8}R^{9},
CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11},
CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},
O-CR^{8}R^{9} o
NR^{11}-CR^{8}R^{9};
en los que CR^{6}R^{7} es CH_{2}, CHOH,
CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), y
CR^{8}R^{9} es CH_{2};
R^{10} se selecciona de alquilo
(C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y
arilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con un grupo R^{12} como se definió anteriormente;
carboxi; aminocarbonilo, en el que el grupo amino está
opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alquilsulfonilo (C_{1-6}),
trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo
(C_{2-6}), (alcoxi (C_{16}))carbonilo, (alquil
(C_{1-6}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-6}))oxicarbonilo o (alquenil
(C_{2-6}))carbonilo, y opcionalmente sustituido
además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo
(C_{2-6}); y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo
(C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6});
(alcoxi (C_{1-6}))carbonilo; (alquil
(C_{1-6}))carbonilo; o aminocarbonilo, en el que
el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-6}))carbonilo, (alquil
(C_{1-6}))
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
carbonilo, (alquenil (C_{2-6}))oxicarbonilo, (alquenil (C_{2-6}))carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6} o R^{7}
contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o
amino, pueden formar juntos un enlace amida o éster cíclico;
"heterocíclico" es un anillo individual o
condensado, aromático o no aromático, que contiene hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo, estando dichos
anillos no sustituidos o C-sustituidos con hasta
tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4});
halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4}));
haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi
(C_{2-4}))carbonilo; (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carboniloxi; (alcoxi
(C_{1-4}))carbonil(alquilo
(C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo
(C_{1-4}); mercaptoalquilo
(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4});
nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente
sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3};
alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo
(C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
grupos arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo
(C_{1-4})) o aril(alcoxi
(C_{1-4})) y oxo, y en el que cualquier grupo
amino que forma parte de un anillo heterocíclico individual o
condensado no aromático, tal como se definió anteriormente, está
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de
trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}),
alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo;
alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo
(C_{1-4})); (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo; (alquil
(C_{1-4}))carbonilo; formilo; alquilsulfonilo
(C_{1-6}); y aminocarbonilo, en el que el grupo
amino está opcionalmente sustituido con (alcoxi
(C_{1-4}))carbonilo, (alquil
(C_{1-4}))carbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))oxicarbonilo, (alquenil
(C_{2-4}))carbonilo, alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}),
y opcionalmente sustituido además con alquilo
(C_{1-4}) o alquenilo
(C_{2-4});
"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido con hasta cinco grupos seleccionados de alquiltio
(C_{1-4}); halógeno; carboxi(alquilo
(C_{1-4})); haloalcoxi
(C_{1-4}); haloalquilo
(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4});
alquenilo (C_{2-4}); (alcoxi
(C_{1-4}))carbo-
nilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboni-
loxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});
nilo; formilo; (alquil (C_{1-4}))carbonilo; (alqueniloxi (C_{2-4}))carbonilo; (alquenil (C_{2-4}))carbonilo; (alquil (C_{1-4}))carboni-
loxi; (alcoxi (C_{1-4}))carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});
"acilo" es formilo o (alquil
(C_{1-6}))carbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF, y Z^{1}, Z^{2} y
Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF, y
Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H, o cuando
Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que R^{3} es hidrógeno; hidroxi opcionalmente
sustituido; (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo;
CONH_{2}; 1-hidroxialquilo; CH_{2}CO_{2}H;
CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2};
1,2-dihidroxialquilo; CH_{2}CN;
2-oxo-oxazolidin-5-ilo
y
2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo
C_{1-4}).
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que n es 0 y A es CHOH y B es CH_{2}, o A es NH y
B es CO.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que -U- es -CH_{2}-.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que en el anillo heterocíclico (A), Y^{2} tiene
3-5 átomos, incluyendo NR^{13}, O o S unido a
X^{5} y NHCO unido a X^{3} a través de N, u O o NH unido a
X^{3}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} se selecciona de:
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo,
6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
5-fluoro-3-metil-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-[1,5]naftiridin-4-il)
etanol;
etanol;
(R)-2-{4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
5-fluoro-6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-tiona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-
benzo[b][1,4]tiazepin-7-sulfónico;
benzo[b][1,4]tiazepin-7-sulfónico;
(R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
7-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-2-(R/S)-metil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-fluoro-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
tiazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiri-
din-4-il)etanol;
din-4-il)etanol;
(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}
etanol;
etanol;
(R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-{4-[(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}etanol;
6-[({(3S,4S)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
tiazin-3-ona;
6-[({(3R,4R)-3-hidroxi-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-2,3-dihidro-5H-benzo[b][1,4]tiazepin-4-ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]oxazin-3-ona;
[1,4]oxazin-3-ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etanol;
7-bromo-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]tiazin-3-ona;
[1,4]tiazin-3-ona;
7-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-2-ona;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
etanol;
7-fluoro-6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
ona;
ona;
6-{{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-
ona;
ona;
(R)-2-{4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)
etanol;
etanol;
(R)-2-{4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-
il)etanol;
il)etanol;
(R)-2-{4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-
pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-il}amida
del ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
6-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}metil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiri-
din-2-ona;
din-2-ona;
un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
(2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
un compuesto de fórmula (4):
un compuesto de fórmula
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal, solvato y/o N-óxido
farmacéuticamente
aceptables.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para su uso en
el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal, solvato y/o
N-óxido farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho proceso
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de
fórmula (V):
en la que n es como se definió en
la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4},
Z^{5}, R^{1} y R^{3} tal como se definió en la fórmula (I), o
grupos convertibles en los
mismos;
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo
convertible en el mismo, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2}
y R^{4} como se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles
en los mismos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman
juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
- (i)
- X es A'-COW, Y es H y n es 0;
- (ii)
- X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
- (iii)
- X es oxirano, Y es H y n es 0;
- (iv)
- X es N=C=O e Y es H y n es 0;
- (v)
- uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
- (vi)
- X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
- (vii)
- X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n=1;
- (viii)
- X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n=1;
- (ix)
- Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n=0 ó 1, o cuando n=1, X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;
- (x)
- X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
- (xi)
- X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
- (xii)
- X es NR^{11'}COCH_{2}W, o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiii)
- X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
- (xiv)
- X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
- (xv)
- X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W, o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
- (xvi)
- X es W e Y es CONHR^{11'};
en los que W es un grupo saliente, por ejemplo
halógeno o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo
(C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo
(C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como
se definió en la fórmula (I), o grupos convertibles en los mismos;
y oxirano es:
en los que R^{6}, R^{8} y
R^{9} son como se definió en la fórmula
(I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea
necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'};
convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'},
R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'}; en A, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro
A-B, interconvirtiendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o
R^{4},
y/o formar su sal, solvato y/o N-óxido
farmacéuticamente aceptables.
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