ES2325831T3 - Derivados de ciclohexano sustituidos con amino para el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents

Derivados de ciclohexano sustituidos con amino para el tratamiento de infecciones bacterianas. Download PDF

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Robert A. Daines
David Thomas Davies
Timothy Francis Gallagher
Graham Elgin Jones
William Henry Miller
Neil David Pearson
Israil Pendrak
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:** ver fórmula** en la que: R V y R W son hidrógeno o R V y R W juntos son un enlace; R A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido de estructura: ** ver fórmula** que contiene 0-3 heteroátomos en cada anillo, en la que: al menos uno de los anillos (x) e (y) es aromático; uno de Z 4 y Z 5 es C o N, y el otro es C; Z 3 es N, NR 13 , O, S(O)X, CO, CR 1 o CR 1 R 1a ; Z 1 y Z 2 son independientemente un grupo conector de 2 ó 3 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR 13 , O, S(O) X, CO, CR 1 o CR 1 R 1a ; tal que cada anillo está independientemente sustituido con 0-3 grupos R 1 y/o R 1a ; R 1 y R 1a se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C 1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C 1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquilsulfonilo (C1-6), CONH2, hidroxi, alquiltio (C1-6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C1-6); alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); hidroxialquilo (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquiltio (C1-6); triflurometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C 1-6); alquilsulfóxido (C 1-6); arilsulfonilo; ariIsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C 1-6), acilo o alquilsulfonilo (C1-6), o cuando Z 3 y el átomo adyacente son CR 1 y CR 1a , R 1 y R 1a pueden representar juntos alquilendioxi (C1-2), con la condición de que R 1 y R 1a en el mismo átomo de carbono no estén ambos opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino; con la condición de que (i) cuando R A es quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido: no esté sustituido en la posición 6; o esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C1-6), ciano o carboxi en la posición 2, 5, 6, 7 u 8; o esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o R 3 sea halógeno; (ii) cuando R A es quinazolin-4-ilo, cinolin-4-ilo, 1,5-naftiridin-4-ilo, 1,7-naftiridin-4-ilo o 1,8-naftiridin-4-ilo opcionalmente sustituido: esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C1-6), ciano o carboxi en la posición, 2, 5, 6, 7 u 8, según estén disponibles; o esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o R 3 sea halógeno; R 2 es hidrógeno, o alquilo (C 1-4) o alquenilo (C 2-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-4); carboxi; alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)carbonilo; alqueniloxi(C2-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), aminocarbonil-alquilo(C1-4), alquenilo (C2-4), alquilsulfonilo (C 1-4), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C 2-4), alcoxi(C 1-4)-carbonilo, alquil(C 1-4)-carbonilo, alqueniloxi(C 2-4)-carbonilo o alquenil(C 2-4)-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R 10 ; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R 10 ; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C1-4); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C 1-4), alquenilo (C 2-4), alcoxi(C 1-4)-carbonilo, alquil(C 1-4)-carbonilo, alqueniloxi(C 2-4)-carbonilo, alquenil(C 2-4)-carbonilo; oxo; alquilsulfonilo (C 1-4); alquenilsulfonilo (C 2-4); o aminosulfonilo (C1-4) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); R 3 es hidrógeno; o cuando R V y R W son un enlace, R 3 está en la posición 2, 3 ó 4, y cuando R V y R W no son un enlace, R V está ausente y R 3 está en la posición 1, 2, 3, ó 4, y R 3 es: carboxi; alcoxi(C 1-6)-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C 1-6), hidroxi-alquilo (C 1-6), aminocarbonil-alquilo(C 1-6), alquenilo (C 2-6), alquilsulfonilo (C 1-6), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C2-6), alcoxi(C1-6)-carbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C2-6)-carbonilo o alquenil(C2-6)-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonilalquilo(C1-6) o alquenilo (C2-6); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R 10 ; 3-hidroxi- 3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R 10 ; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o alquilo (C1-4) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos antes listados para R 3 y/o de 0 a 2 grupos R 12 independientemente seleccionados de: halógeno; alquiltio (C1-6); trifluorometilo; alcoxi(C1-6)-carbonilo; alquil(C1-6)-carbonilo; alqueniloxi(C2-6)-carbonilo; alquenil(C2-6)-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi(C1-6)-carbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C2-6)-carbonilo, alquenil(C2-6)-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), alquil(C 1-6)-carbonilo o alquenil(C 2-6)carbonilo; amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C 1-6)-carbonilo, alquil(C 1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C2-6)-carbonilo, alquenil(C2-6)-carbonilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquenilsulfonilo (C2-6) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo(C 1-6), alquenilo (C 2-6), alcoxi(C 1-6)-carbonilo, alquil(C 1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C 2-6)-carbonilo o alquenil(C2-6)-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo(C1-6) o alquenilo (C2-6); oxo; alquilsulfonilo (C1-6); alquenilsulfonilo (C2-6); o aminosulfonilo (C1-6) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); o hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), alcoxi(C 1-6)-carbonilo, alquil(C 1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C2-6)-carbonilo, alquenil(C2-6)-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil(C1-6)-carbonilo o alquenil(C2-6)-carbonilo; o amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C 1-6)-carbonilo, alquil(C 1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C 2-6)carbonilo, alquenil(C2-6)-carbonilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquenilsulfonilo (C2-6) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); o halógeno; con la condición de que cuando R 3 está en la posición 4 no esté opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino o halógeno; además cuando R 3 está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos opcionalmente un enlace éster o amida cíclico, respectivamente; R 10 se selecciona de alquilo (C1-4) y alquenilo (C2-4) cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R 12 como se ha definido antes; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), alquilsulfonilo (C 1-6), trifluorometilsulfonilo, alquenilsul- fonilo (C2-6), alcoxi(C1-6)-carbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, alqueniloxi(C2-6)-carbonilo o alquenil(C2-6)-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); alquilsulfonilo (C1-6); trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo (C2-6); alcoxi(C1-6)-carbonilo; alquil(C1-6)-carbonilo; alqueniloxi(C2-6)-carbonilo; y alquenil(C2-6)carbonilo; R 4 es un grupo -CH2-R 5 1 en el que R 5 1 se selecciona de: alquilo (C4-8); hidroxi-alquilo (C4-8); alcoxi(C1-4)-alquilo(C4-8); alcanoiloxi(C1-4)-alquilo(C4-8); cicloalquil(C3-8)alquilo(C 4-8); hidroxi-, alcoxi(C 1-6)- o alcanoiloxi(C 1-6)-cicloalquil(C 3-8)-alquilo(C 4-8); ciano-alquilo(C 4-8); alquenilo (C 4-8); alquinilo (C 4-8); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C 1-6)amino-alquilo(C 4-8); acilamino-alquilo(C 4-8); alquil(C1-6)- o acil-aminocarbonil-alquilo(C4-8); mono- o di-alquil(C1-6)-amino(hidroxi)-alquilo(C4-8); o R 4 es un grupo -U-R 5 2 donde R 5 2 es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido: ** ver fórmula** que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X 1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR 14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X 2 es N, NR 13 , O, S(O)X, CO o CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o además puede ser CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; X 3 y X 5 son independientemente N o C; Y 1 es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR 13 , O, S(O) X, CO o CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y 2 es un grupo conector de 2 a 6 átomos, seleccionándose independientemente cada átomo de Y 2 de N, NR 13 , O, S(O) X, CO y CR 14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR 14 R 15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R 14 y R 15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C1-4); halógeno; carboxi-alquilo(C1-4); halógeno-alcoxi (C1-4); halógeno-alquilo (C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo;

Description

Derivados de ciclohexano sustituidos con amino para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como antibacterianos.
Los documentos WO099/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/07432, WO02/08224, WO02/24684, WO02/50040, WO02/56882, WO02/96907, PCT/EP02/05708, WO03010138, WO01/25227 y WO0207572 describen derivados de quinolina y naftiridina que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:
1
en la que:
R^{V} y R^{W} son hidrógeno o R^{V} y R^{W} juntos son un enlace;
R^{A} es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido de estructura:
2
que contiene 0-3 heteroátomos en cada anillo, en la que:
al menos uno de los anillos (x) e (y) es aromático;
uno de Z^{4} y Z^{5} es C o N, y el otro es C;
Z^{3} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{1} o CR^{1}R^{1a};
Z^{1} y Z^{2} son independientemente un grupo conector de 2 ó 3 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{1} o CR^{1}R^{1a}; tal que cada anillo está independientemente sustituido con 0-3 grupos R^{1} y/o R^{1a};
R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxi-alquilo (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); triflurometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; ariIsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), o cuando Z^{3} y el átomo adyacente son CR^{1} y CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} pueden representar juntos alquilendioxi (C_{1-2}),
con la condición de que R^{1} y R^{1a}, en el mismo átomo de carbono no estén ambos opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino;
con la condición de que
(i) cuando R^{A} es quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido:
no esté sustituido en la posición 6; o
esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano o carboxi en la posición 2, 5, 6, 7 u 8; o
esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o
R^{3} sea halógeno;
(ii) cuando R^{A} es quinazolin-4-ilo, cinolin-4-ilo, 1,5-naftiridin-4-ilo, 1,7-naftiridin-4-ilo o 1,8-naftiridin-4-ilo opcionalmente sustituido:
esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano o carboxi en la posición, 2, 5, 6, 7 u 8, según estén disponibles; o
esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o
R^{3} sea halógeno;
R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo o alquenil(C_{2-4})-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo; oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno; o cuando R^{V} y R^{W} son un enlace, R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4, y cuando R^{V} y R^{W} no son un enlace, R^{3} está en la posición 1, 2, 3, ó 4 y R^{3} es:
carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos antes listados para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; o
amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
halógeno;
con la condición de que cuando R^{3} está en la posición 4 no esté opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino o halógeno;
además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene un hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar entre sí opcionalmente un enlace éster o amida cíclico, respectivamente;
R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido antes; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquilsulfonilo (C_{1-6}); trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; y alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5}_{1} en el que R^{5}_{1} se selecciona de:
alquilo (C_{4-8}); hidroxi-alquilo (C_{4-8}); alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); alcanoiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi(C_{1-6})- o alcanoiloxi(C_{1-6})-cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); ciano-alquilo(C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C_{1-6})amino-alquilo(C_{4-8}); acilamino-alquilo(C_{4-8}); alquil(C_{1-6})- o acil-aminocarbonil-alquilo(C_{4-8}); mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino(hidroxi)-alquilo(C_{4-8}); o
R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} donde R^{5}_{2} es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido:
200
que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que
al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;
X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o además puede ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, seleccionándose independientemente cada átomo de Y^{2} de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); aril-alcoxi(C_{1-4});
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o
R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en el que:
X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};
X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en el que:
cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente de los grupos listados antes para R^{14} y R^{15}, con la condición de que R^{14a} y R^{15a} en el mismo carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o
R^{14a} y R^{15a} juntos representan oxo;
R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un grupo R^{14a} en átomos adyacentes representan juntos un enlace, y el resto de los grupos R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se han definido antes; o
dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} en átomos adyacentes representan juntos enlaces tal que X^{2a} y X^{3a} están unidos por un triple enlace;
X^{4a} es fenilo, o heterociclo de 5 ó 6 miembros aromático monocíclico unido por C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N y: opcionalmente C-sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo (C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil (C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, aril-alquilo(C_{1-4}) o aril-alcoxi(C_{1-4}); y
opcionalmente N-sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
n es 0 ó 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, con la condición de que cuando R^{V} y R^{W} son un enlace y n = 0, B no sea NR^{11}, O o SO_{2},
o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O y R^{V}/R^{W} no son un enlace;
o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2}, CR^{6}R^{7}CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2} y R^{v}/R^{w} no son un enlace;
con la condición de que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
y en el que
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halógeno; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o R^{6} y R^{8} juntos representan un enlace, y R^{7} y R^{9} son como se han definido antes;
y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y los otros contienen un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida cíclico, o cuando R^{3} contiene un grupo carboxi, y A o B es NH se pueden condensar para formar una amida cíclica.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable para fabricar un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, en particular para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un método para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en el hombre, cuyo método comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente Z^{2} tiene tres átomos de longitud.
Preferiblemente Z^{4} y Z^{5} son ambos carbono.
Preferiblemente Z^{1} tiene tres átomos de longitud con carbono unido a Z^{3} y con R^{1} en el átomo de carbono unido a Z^{3}.
En un aspecto preferido, R^{A} es aromático y el anillo (y) es benceno condensado. Preferiblemente (x) tiene 6 miembros y contiene uno o dos átomos de nitrógeno, siendo el resto carbonos. Más preferiblemente Z^{3} es nitrógeno y el resto son carbonos, o Z^{1} es =CH-CH=N- (N unido a Z^{5}).
En otro aspecto preferido, el anillo (y) es piridin-4-ilo condensado (Z^{2} tiene tres átomos de longitud, el átomo unido a Z^{5} en Z^{2} es nitrógeno y el resto y Z^{4} y Z^{5} son carbono), Z^{1} tiene dos o tres átomos de longitud y Z^{3} es un heteroátomo tal como O o S.
Entre los ejemplos adecuados de anillos R^{A} se incluyen isoquinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, tieno[3,2-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ilo, quinoxalin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, [1,6]-naftiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilo y 1,2-dihidroisoquinolin-8-ilo, opcionalmente sustituidos. Más preferiblemente R^{A} es quinolin-8-ilo opcionalmente 2-sustituido o quinoxalin-5-ilo opcionalmente 3-sustituido.
R^{13} en los anillos (x) e (y) es preferiblemente H o alquilo (C_{1-6}).
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, preferiblemente es alcoxi (C_{2-6}) sustituido con amino opcionalmente N-sustituido, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Entre los ejemplos adecuados de alcoxi R^{1} se incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-iImetiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), amino-alquiloxi(C_{3-5}), nitro, ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más preferiblemente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano, halógeno o amino-alquiloxi(C_{3-5}).
El anillo R^{A} preferiblemente está sustituido con un grupo R^{1}. Más preferiblemente R^{1} es H, metoxi, metilo, ciano o halógeno, y R^{1a} es H. El halógeno preferiblemente es cloro o fluoro.
R^{2} es preferiblemente hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo o carboxi. Los grupos más preferidos para R^{2} son hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, más preferiblemente hidrógeno.
Entre los ejemplos preferidos de R^{3} se incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi-alquilo(C_{1-4}); aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; ciano-alquilo(C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Los grupos R^{3} más preferidos son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo por ejemplo CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo por ejemplo CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo; 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo C_{1-4}); hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular fluoro. Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno, fluoro o hidroxi, y si es fluoro o hidroxi, más preferiblemente está en la posición 1 ó 3. El R^{3} hidroxi en la posición 3 preferiblemente está en trans respecto a NR^{2}R^{4} y tiene estereoquímica R, o está en cis respecto a NR^{2}R^{4} y tiene estereoquímica S.
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos un enlace éster o amida cíclico, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Se prefiere además que el grupo A o B que no forma el enlace éster o amida sea CH_{2}.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.
Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente n = 0.
Preferiblemente, cuando R^{V} y R^{W} no son un enlace y n = 1 o AB(CH_{2})_{n} es NHCONH o NHCOO, AB(CH_{2})n y NR^{2}R^{4} están en cis.
Preferiblemente, cuando R^{V} y R^{W} no son un enlace y n = 0 y AB no es NHCONH o NHCOO, AB(CH_{2})_{n} y NR_{2}R_{4} están en trans.
Más preferiblemente:
n es 0 y tanto A como B son CH_{2}, A es CHOH, CH_{2} y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO.
Más preferiblemente AB es NHCO.
Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metilo, más preferiblemente hidrógeno.
Cuando R^{4} es CH_{2}R^{5}_{1}, preferiblemente R^{5}_{1} es alquilo (C_{6-8}).
Cuando R^{4} es un grupo X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a}:
X^{1a} es preferiblemente CH_{2}.
X^{2a} es preferiblemente CH_{2} o junto con X^{3a} forman un grupo CH=CH o C\equivC.
X^{3a} es preferiblemente CH_{2}, O, S o NH, o junto con X^{2a} forma un grupo CH=CH o C\equivC.
Entre los grupos conectores X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}- preferidos se incluyen -(CH_{2})_{2}-O-, -(CH_{2})_{2}-S-, -CH_{2}-CH=CH-, -(C
H_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH o -CH_{2}CONH-.
Entre los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos para X^{4a} se incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo e imidazolilo, 2H-piridazona, y 1H-pirid-2-ona. Entre los grupos heterocíclicos aromáticos preferidos se incluyen pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo y fur-2-ilo.
Entre los sustituyentes preferidos en el heterociclo X^{4a} se incluye halógeno, especialmente fluoro, trifluorometilo y nitro.
Entre los sustituyentes preferidos en el fenilo X^{4a} se incluye halógeno, especialmente fluoro, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.
Preferiblemente X^{4a} es 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o tiazol-2-ilo.
Preferiblemente R^{4} es -U-R^{5}_{2}.
El grupo -U- preferiblemente es -CH_{2}-.
Preferiblemente R^{5}_{2} es un anillo (A) heterocíclico aromático que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos, de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el cual preferiblemente Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}.
Alternativamente y preferiblemente el anillo (A) heterocíclico tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituido, y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado de O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido por N a X^{3}, u O unido a X^{3}. El anillo (a) preferiblemente contiene nitrógeno aromático, y más preferiblemente el anillo (a) es piridina. Los ejemplos de anillos (A) incluyen los grupos opcionalmente sustituidos:
(a) y (b) aromático
1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo.
(a) no es aromático
(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo.
(b) no es aromático
1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1l^{6}-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo 3-sustituido, 3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo 3-sustituido, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo, cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.
R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, aril-alcoxi(C_{1-4}) y alquilsulfonilo (C_{1-4}).
Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.
Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metiIsulfonilo. Más preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, fluoro o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos de hidrógeno.
Más preferiblemente R^{14} y R^{15} son cada uno H.
Entre los grupos R^{5}_{2} más preferidos se incluyen:
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo)
4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo
6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
8-Hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo
8-hidroxiquinolin-2-ilo
benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo
benzotiazol-5-ilo
tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo
\vskip1.000000\baselineskip
especialmente
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se usa aquí, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los restos halógenoalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
Salvo que se defina otra cosa, el término "heterocíclico" tal como se usa aquí, incluye anillos aromáticos y no aromáticos, solos y condensados, anillos que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden no estar sustituidos o estar C-sustituidos, por ejemplo, con hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-4}) o aril-alcoxi(C_{1-4}) y grupos oxo. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y sólo es necesario que incluya un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden encontrar en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas dichas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la
invención.
Cuando un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático sencillo o condensado como se ha definido antes, entre los sustituyentes opcionales adecuados en dichos grupos amino sustituidos se incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).
Cuando se usa aquí el término "arilo", incluye fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo(C_{1-4}); mercapto-alquilo(C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}) o fenil-alcoxi(C_{1-4}).
El término "acilo" incluye grupos alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})-carbonilo.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son:
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico, (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-c-ciclohexanocarboxílico, (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico, (2-ciano-quinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico, (3-metoxiquinoxalin-5-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico, o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptables.
Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En dichos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye en su alcance los solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden preparar por procedimientos tales como liofilización.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) se pretenden usar en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que se proporciona cada uno en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % son en peso para una base en peso). Se pueden usar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones de los compuestos menos puras deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Entre los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados de fórmula (I), se incluyen la forma de base libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. La invención se extiende a todos dichos derivados.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) antes mencionados pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas dichas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye el compuesto en el que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isómera y se prefiere el isómero R. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecíficas o
asimétricas.
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En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
3
en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{3} como se han definido en la fórmula (I), o grupos que se pueden convertir en éstos; Z^{4}, Z^{5}, R^{V} y R^{W} son como se han definido en la fórmula (I);
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo que se puede convertir en éste, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos que se pueden convertir en éstos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} juntos forman un grupo oxo opcionalmente protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{X};
(ii)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
(iii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};
(iv)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};
(v)
uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(vi)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};
(vii)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;
(viii)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH;
(ix)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;
(x)
uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11'}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{X} donde p+q = 1;
(xi)
uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};
(xii)
X es NCO e Y es OH o NH_{2};
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano e Y es NHR^{2'};
(xiv)
X es W e Y es CONHR^{11} o OCONH_{2}
(xv)
X es W e Y es -C\equivCH seguido de hidrogenación del grupo intermedio -C\equivC-;
en donde W es un grupo lábil; por ejemplo, halógeno, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I), o grupos que se convierten en éstos; y oxirano es:
4
en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);
y después opcionalmente o cuando sea necesario, convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
La variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}CO.
La variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.
Las variantes (iii) y (iv) del procedimiento producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{7}=CR^{9}.
La variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
La variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11}-CHR^{8} o CHR^{6}-NHR^{11}.
La variante (vii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
La variante (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es O-CH_{2}.
La variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.
La variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.
La variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es OCH_{2} o CH_{2}O.
La variante (xii) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NH-CO-NH o NH-CO-O.
La variante (xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2}, A'-CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2}.
La variante (xiv) del procedimiento produce compuestos donde AB es NR^{11}CO o NH-CO-O.
La variante (xv) del procedimiento produce compuestos donde AB es -CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH-.
En las variantes (v) y (xiii) (segunda variante) del procedimiento la reacción es una reacción de formación de amida o urea patrón que implica, por ejemplo:
1. Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, en un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otras especies), y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1979), p 73 ff. El ácido y la amina se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o
2. Los métodos específicos de:
a.
conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificado (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
b.
conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.
La variante (xiii) (tercera variante) del procedimiento es una reacción de adición patrón usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar orgánico, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
En la variante (xiii) (cuarta variante) del procedimiento el acoplamiento se puede realizar en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991), o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos puede ser beneficiosa una temperatura elevada tal como 40-70ºC. Alternativamente, el compuesto de fórmula (V) se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio, y la sal resultante se puede hacer reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral dará diastereoisómeros solos. Alternativamente, las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar por HPLC preparativa, o por resolución convencional por cristalización de las sales formadas con ácidos quirales.
La variante (xii) del procedimiento es una reacción de formación de urea o carbamato patrón, por reacción de un isocianato con una amina o alcohol, y se lleva a cabo por métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase por ejemplo, March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetiformamida.
En la variante (i) del procedimiento, el procedimiento tiene dos etapas: primero, una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido sódico, amiduro sódico, alquil-litio o dialquilamiduro de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo éter, THF o benceno; segundo, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en los documentos DE330945, EP31753, EP53964 y J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946) de H. Sargent. Soszko et al., describe una metodología de Claisen similar en Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.
En la variante (ii) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente organometálico o hidruro metálico, por ejemplo NaH, diisopropilamiduro de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno de -78 a 25ºC (procedimiento análogo en J. Am. Chem. Soc. 100, 576 (1978), Gutswiller et al.).
En las variantes (iii) y (iv) del procedimiento, si se usa una base preferiblemente es NaH, KH, un alquil-litio por ejemplo BuLi, un alcóxido metálico por ejemplo NaOEt, amiduro sódico o dialquilamiduro de litio, por ejemplo diisopropilamiduro. Se describe un método análogo en el documento US 3989691, y en J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, (1970), M. Gates et al., así como en JACS 94, 6218, Taylor et al.
En la variante (vi) del procedimiento, la reacción es una alquilación reductora patrón usando, por ejemplo, borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649).
La variante (vii) del procedimiento es una reacción de alquilación patrón conocida por los expertos en la técnica, donde por ejemplo, se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (véase por ejemplo March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 y p342-343). El procedimiento preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.
En la variante (xiii) (primera variante) del procedimiento, la reacción es una reacción de formación de sulfonamida patrón, conocida por los expertos en la técnica. Ésta puede ser, por ejemplo, la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (viii) del procedimiento, cuando X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino, por tratamiento de un alcohol con una base. La base preferiblemente es inorgánica, tal como NaH, diisopropilamiduro de litio, o sodio. Cuando X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995), 623). Alternativamente los grupos X = O e Y = CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963, 75, 377).
En la variante (ix) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como describen Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los productos intermedios con X = NR^{11'}SO_{2}W o Y = SO_{2}W se pueden forman a partir de la amina necesaria, por ejemplo, por reacción con SO_{2}Cl_{2} de forma análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.
En la variante (x) del procedimiento, cuando uno de X e Y contiene NHR^{11}, el grupo lábil W es halógeno y la reacción es una reacción de formación de amina patrón tal como la alquilación directa descrita por Malpass, J. R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I.O.), p 4 ff.; o reacciones de desplazamiento nucleófilo aromático (véase las referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (índice de reacciones); Smith, D. M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P.G.) p 20 ff.). Éste es análogo a los métodos descritos en el documento GB 1177849.
En la variante (x) del procedimiento, cuando uno de X e Y contiene OH o SH, éste preferiblemente se convierte en un grupo OM o SM donde M es un metal alcalino, por tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. La base preferiblemente es inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio, o para SH, alcóxido metálico tal como metóxido sódico. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una de sus sales en condiciones de Mitsunobu. El grupo lábil V es un halógeno. La reacción se puede llevar a cabo como describen Chapman et al., J. Chem. Soc., (1956),1563, Gilligan et al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativamente cuando X es OH e Y es CH_{2}V, V es un grupo hidroxi activado en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995), 623).
En la variante (xi) del procedimiento, la reacción es como describen Hertzog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.
En la variante (xiv) del procedimiento, el grupo lábil W es preferiblemente cloro, bromo o trifluorometilsulfonilo, y la reacción es el procedimiento catalizado por paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
En la variante (xv) del procedimiento, el acoplamiento del compuesto acetileno (V) con el compuesto (IV) se lleva a cabo usando procedimiento químicos patrón mediados por Pd, por ejemplo, usando Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} como catalizador junto con la adición de CuI en una mezcla de trietilamina y dimetilformamida. La hidrogenación del grupo -C\equivC- intermedio se lleva a cabo de forma convencional sobre un catalizador adecuado, por ejemplo Pd/C, parcialmente a -CH=CH- o completamente a -CH_{2}-CH_{2}-.
La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede lograr fácilmente usando agentes de reducción conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, borohidruro sódico en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución de éter. Éstos son análogos a los métodos descritos en los documentos EP53964, US384556 y por J. Gutzwiller et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente de reducción tal como hidrazina en etilenglicol, por ejemplo a 130-160ºC, en presencia de hidróxido potásico.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico da un grupo donde R^{6} o R^{8} es OH, y R^{7} o R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi A en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo con oxidantes conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo A-B hidroxialquilo CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.
Los métodos de conversión de CR^{7}=CR^{9} por reducción a CHR^{7}CHR^{9} son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación con paladio sobre carbón como catalizador. Los métodos de conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por epoxidación y posterior reducción con hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuriación. Cuando R^{v} y R^{w} juntos representan un enlace, se entenderá que dichas conversiones pueden ser inadecuadas.
Un grupo carbonilo de amida se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente de reducción tal como hidruro de litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu usando ácido hidrazoico, o por tratamiento con difenilfosforilazida y base, y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por halogenación.
Un ejemplo de un grupo Q^{1} que se puede convertir en NR^{2}R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. El halógeno puede ser desplazado por una amina HNR^{2'}R^{4'} por una alquilación convencional.
Cuando Q^{1} Q^{2} forman juntos un grupo oxo protegido, éste puede ser un acetal tal como etilendioxi que posteriormente se puede eliminar por tratamiento con ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):
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en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I).
Los productos intermedios de fórmula (VI) son nuevos y como tales forman parte de la invención.
La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional como se ha descrito antes para la variante (x) del procedimiento.
Otros productos intermedios nuevos de la invención son compuestos de fórmula (VII):
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en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I).
Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'} y Z^{3'} son CR^{1'} o CR^{1'}R^{1a'} donde R^{1'} y R^{1a'} son grupos que se pueden convertir en R^{1} y R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'} y Z^{3'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}.
R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo protector del N tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, entre los grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que se pueden eliminar sin alterar el resto de la molécula, se incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se eliminan por métodos convencionales.
Por ejemplo R^{1'} metoxi se puede convertir en R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito por Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo lábil tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido, o un grupo que se puede convertir en éstos, después de conversión/desprotección, da R^{1} alcoxi sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituidos.
R^{3} alquenilo se puede convertir en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.
R^{3} 1,2-dihidroxi se puede preparar a partir de R^{3'} alquenilo usando tetraóxido de osmio u otros reactivos conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry, (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737, y referencias citadas en éste), o por epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry, (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332-333, y referencias citadas en éste).
R^{3} vinilo se puede someter a extensión de la cadena por homologación patrón, por ejemplo, por conversión en hidroxietilo seguido de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} epóxido con anión cianuro da un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión azida da un derivado de azida que se puede reducir a la amina. A la conversión de la amina en un carbamato le sigue el cierre de anillo con base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.
Los sustituyentes en R^{3} alquilo o alquenilo se pueden interconvertir por métodos convencionales, por ejemplo, hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo, por conversión en un grupo lábil y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación según sea adecuado, o reacción con un ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a una aldehído o cetona respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea adecuado. Un grupo carboxilato se puede convertir en un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de litio y aluminio.
Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido se pueden preparar a partir del correspondiente aldehído por reacción convencional con un equivalente del anión glicina, seguido de ciclación del amino-alcohol resultante (M. Grauert et al., Ann. Chem. (1985) 1817, Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} por procedimientos patrón.
Los grupos carboxi en R^{3} se pueden preparar por oxidación de Jones de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al., J.C.S. 1946, 39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación tales como peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al., Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato potásico (D.E. Reedich et al., J. Org. Chem.,1985, 50(19), 3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.
Alternativamente, el grupo carboxi se puede formar en un procedimiento en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol al correspondiente aldehído usando por ejemplo dimetilsulfóxido activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o diciclohexilcarbodiimida (R.M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), u oxidación con per-rutenato de tetrapropilamonio (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625). Después el aldehído se puede oxidar por separado al correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como óxido de plata (II) (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), permanganato potásico (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R.S. Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R.M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198).
Un grupo R^{3} CO_{2}H también se puede preparar por escisión oxidante del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema de disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V.S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi también se pueden preparar por conversión de un alcohol en un grupo lábil adecuado tal como el correspondiente tosilato, por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M.R. Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo lábil con anión cianuro (LA. Paquette et al., J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A. Grieco et al., J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658). Finalmente la hidrólisis con ácido del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con base, por ejemplo hidróxido potásico (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248) o vía enzimática (T. Beard et al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085).
Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener por conversiones convencionales de los grupos carboxi o ciano.
Los tetrazoles se preparar convenientemente por reacción de azida sódica con el grupo ciano (por ejemplo, F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción del azidotri-n-butil-estannano con el grupo ciano seguido de hidrólisis ácida (P.L. Omstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2219).
El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) se puede preparar por la siguiente secuencia: (1) un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) deshidrobromación de este producto intermedio para dar el correspondiente derivado de bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia de 2 etapas véase D. Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) acoplamiento catalizado por paladio del bromoetilo con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- en condiciones patrón de hidrógeno y catálisis de paladio sobre carbón (véase Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar el correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).
El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes patrón de acoplamiento de péptidos, tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de forma similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes patrón de acoplamiento de péptidos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los correspondientes ácidos por reacciones patrón de acoplamiento de amidas, por ejemplo N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.
Los grupos 2,4-tiazolidindiona se pueden preparar a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidindiona y posterior eliminación del doble enlace olefínico por hidrogenación.
La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos es descrita por Y. Kohara et al., en Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.
Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por reacción con un alcohol en condiciones ácidas, seguido de reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véase JB. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984, y J.J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
El NH_{2} de la ciclohexilamina o ciclohexenilamina se convierte en NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo para compuestos donde U o X^{1a} es CO o SO_{2}, o donde R^{4} es -CH_{2}R^{5}_{1}, o U o X^{1a} es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo u otro derivado de alquilo R_{4}-W en presencia de base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.
Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden forman juntos un enlace éster o amida cíclico. Este enlace se puede formar espontáneamente durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V), o en presencia de agentes patrón de acoplamiento de péptidos.
Se entenderá que en ciertas circunstancias las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y la ciclohexil- o ciclohexenil-amina necesitarán protección, por ejemplo, en forma de un grupo carboxi o silil-éster para hidroxi y en forma de un derivado de acilo para nitrógeno, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos (véase por ejemplo, Smith et al., J Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301), o se preparan de forma análoga, véase por ejemplo las referencias citadas antes.
Los compuestos de fórmula (IV) donde X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar por una vía análoga a la de Ahmed EI Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH, se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido de tratamiento con sulfito sódico. El grupo lábil W se puede convertir en otro grupo lábil W, por ejemplo un grupo halógeno, por métodos convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) se puede preparar de forma convencional a partir de un derivado 4-amino tal como 4-aminoquinolina, y fosgeno, o equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno), o se puede preparar de forma más convencional a partir de un ácido 4-carboxílico por una reacción de Curtius "realizada en un solo matraz" con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
Los derivados 4-amino están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir del correspondiente derivado 4-cloro por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et al., J. Chem Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986).
Los compuestos 4-alquenilo de fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir del derivado 4-halógeno correspondiente, por ejemplo una síntesis de Heck como se describe, por ejemplo en Organic Reactions, 1982, 27, 345.
Los derivados 4-halógeno de los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el comercio, o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la correspondiente quinolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Un sustituyente 4-bromo se puede preparar a partir de la quinolin- o naftiridin-4-ona por reacción con tribromuro de fósforo (PBr_{3}) en DMF. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y las quinazolinas se pueden preparar por rutas patrón como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield.
Los derivados carboxi activados X = A'COW de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de derivados X = A'CO_{2}H, preparados a su vez a partir de derivados CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.
Los derivados 4-carboxi de los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos convencionales de preparación de grupos carboxi heteroaromáticos, conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas patrón como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos derivados 4-carboxi se pueden activar por medios convencionales, por ejemplo, por conversión a un haluro de acilo o anhídrido.
Los derivados 4-carboxi tales como ésteres se pueden reducir a derivados hidroximetilo, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina daría el derivado mesilato. Un compuesto diazo (X es -CH=N_{2}) se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por la tosilhidrazona. El 4-carboxaldehído se puede obtener a partir del ácido por procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica.
Un derivado 4-oxirano de los compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico, primero por conversión al cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro sódico en metanol acuoso da la clorhidrina que sufre cierre de anillo para dar el epóxido cuando se trata con base, por ejemplo hidróxido potásico en etanol-tetrahidrofurano.
Alternativamente y preferiblemente, los derivados 4-oxirano se pueden preparar a partir de bromometilcetonas que se pueden obtener a partir de compuestos 4-hidroxi por otras vías conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos hidroxi se pueden convertir en los correspondientes 4-trifluorometanosulfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones patrón (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes éteres de butiloxivinilo se puede lograr por una reacción de Heck con butil-vinil-éter con catálisis de paladio de acuerdo con el procedimiento de W. Cabri et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481. (Alternativamente, los productos intermedios equivalentes se pueden obtener por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los derivados de cloro análogos con (1-etoxivinil)tributil-estaño, (T.R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623)). Después los alcoxivinil-éteres se convierten en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una forma similar a los procedimientos de J.F.W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T.R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.
Los derivados 4-hidroxi se pueden preparar a partir de un aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, de forma análoga al método descrito por N. E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, la 5-amino-2-metoxipiridina se puede convertir en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina usando este
método.
Si el borohidruro sódico se sustituye por un agente de reducción quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano ["cloruro de DIP"], la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores de e.e. generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da materia en las aguas madres con mayor pureza óptica (típicamente e.e. de 95%).
El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un derivado amina da compuestos etanolamina como diastereoisómeros solos con estereoquímica (R) en la posición bencílica.
Alternativamente, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por un método de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o por epoxidación de un derivado 4-vinilo.
Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillop, y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillop.
Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis al ácido, seguido de descarboxilación térmica en quinolina (como describen por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridina-3-carboxílico, J. T. Adams et al ., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el derivado 4-cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo, o en el derivado 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Se puede obtener una 4-amino-1,5-naftiridina a partir del derivado 4-cloro, 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con n-propilamina en
piridina.
Igualmente, los derivados 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.
Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos conocidos por los expertos en la técnica (para ejemplos, véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" vol. 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Ress, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Las 4-hidroxi y 4-aminocinolinas se pueden preparar siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazotiza con nitrito sódico y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión a los derivados amino y cloro como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.
Los grupos R^{A} en los que el anillo (y) es 4-piridilo están disponibles por la secuencia descrita a continuación, partiendo de una amina aromática o heterocíclica (1), con al menos una posición CH libre adyacente a la amina. La reacción con ácido de Meldrum y ortoformiato de trimetilo en etanol a reflujo da los correspondientes derivados 2,2-dimetil-5-fenilaminometilen-[1,3]dioxan-4,6-diona (2). Éstos se pueden ciclar a temperaturas elevadas (180-220ºC) en disolventes inertes tal como Dowtherm para dar la correspondiente 1H-quinolin-4-ona (3) o análogos heterocíclicos, por ejemplo, 1H-[1,6]naftiridin-4-ona. Estos procedimientos están bien establecidos y son descritos por Walz y Sundberg (J. Org. Chem., 2000, 65 (23), 8001) y por Todter y Lackner (Synthesis, 1997 (5)
576).
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La activación de la especie quinolona relacionada con (3) en los correspondientes bromuros de 4-quinolilo (4) se puede llevar a cabo con oxibromuro de fósforo o más preferiblemente tribromuro de fósforo en N,N-dimetilformamida (véase M. Schmittel et al., Synlett, 1997, (9), 1096 y K. Gould et al., J. Med., Chem., 1988, 31 (7), 1445). Los correspondientes cloruros (5) están disponibles usando oxicloruro de fosforilo (por ejemplo C. W. Wright et al., J. Med. Chem., 2001, 44 (19), 3187).
8 
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Alternativamente, la especie quinolona se puede activar a los correspondientes ésteres quinolin-4-ílicos del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (6) por la acción de agentes tales como anhídrido tríflico o más preferiblemente N-trifluorometanosulfonimida (véase por ejemplo M. Alvarez et al ., Tet. 2000, 56 (23) 3703; M. Alvarez et al., Eur. J. Org. Chem., 2000, (5), 849; J. Joule et al., Tet. 1998, 54 (17), 4405; J.K. Stille et al., J.A.C.S., 1988, 110 (12), 4051).
Después, las especies activadas tales como (4), (5), y (6) se pueden someter a una variedad de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales, tales como amidación con carboxamidas primarias para dar compuestos tales como (7), siguiendo los procedimientos de S. L. Buchwald et al. (J.A.C.S., 2001, 123, 4051 and 7727; Org. Lett., 1999, 1, 35) o acoplamiento de Sonogashira con acetilenos para dar compuestos tales como (8) (véase A. Droz et al., Helv. Chim. Acta., 2001, 84 (8), 2243; M. Belly et al., Synlett, 2001 (2), 222; M. Pirrung et al., J.A.C.S., 2001, 123 (16), 3638).
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Los R^{A} derivados de tieno[3,2-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ilo, quinolin-8-ilo e isoquinolin-5-ilo están disponibles en el comercio, o se preparan por métodos convencionales a partir de derivados de la bibliografía o disponibles en el comercio, por ejemplo, 4H-tieno[3,2-b]piridin-4-ona, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (preparada por el método de H. Neunhoffer et al., Chem. Ber., 1990, 123), 2-metoxi-quinolin-8-ilamina (preparado por el método de K. Mislow et al. J.A.C.S. 68, 1353 (1946)), 2,8-quinolindiol o éster isoquinolin-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (preparado como por D. Ortwine et al., J. Med. Chem., 1992, 35 (8),1345).
Los R^{A} derivados de quinoxalin-5-ilo se pueden obtener a partir de 2- ó 3-metilquinoxalin-5-ol preparado como describen Y. Abe et al., J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062, o a partir de derivados sustituidos adecuados preparados por métodos análogos. Los R^{A} derivados de 3-metoxiquinoxalin-5-ilo se pueden obtener a partir de 3-oxoquinoxalin-5-ilo por los métodos generales de F.J. Wolf et al., J.A.C.S. 1949, 71, 6, usando un agente de metilación adecuado tal como trimetilsilil(diazometano). Los correspondientes 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5-ilo se pueden preparar por reducción con un agente de reducción adecuado tal como cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético.
El sistema isoquinolin-8-ilo se puede preparar a partir de la bencilamina adecuadamente sustituida por ciclocondensación con dietoxiacetaldehído (véase, por ejemplo, K. Kido y Y. Watanabe, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(12), 4964-6; 1987). Alternativamente la 8-bromoisoquinolina (preparada por el método de F.T. Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, N. Briet et al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766 o W.D. Brown, et al., Synthesis (2002), (1), 83-86, 183) se puede someter a N-oxidación y transposición para dar la 8-bromo-2H-isoquinolin-1-ona. Ésta se puede metilar en el N para dar la 8-bromo-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona, un producto intermedio adecuado para el sistema 2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-ilo.
El sistema 1-metoxiisoquinolin-8-ilo también se puede obtener a partir del N-óxido de 8-bromoisoquinolina anterior por transposición con cloroformiato de metilo para dar la 8-bromo-1-metoxiisoquinolina, un producto intermedio adecuado para el sistema 1-metoxiisoquinolin-8-ilo.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos convencionales.
Para los compuestos de fórmula (V), donde Y es NHR^{11'} se pueden preparar aminas adecuadas a partir del correspondiente ácido o alcohol de ciclohexilo o ciclohexenilo 4-sustituido. En un primer caso, una ciclohexil- o ciclohexenilamina N-protegida que contiene un sustituyentes que lleva un ácido, puede sufrir una transposición de Curtius, y el isocianato intermedio se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión a la amina se puede llevar a cabo por métodos patrón conocidos por los expertos en la técnica, usados para la eliminación del grupo protector de amina. Por ejemplo, una ciclohexil- o ciclohexenil-amina N-protegida sustituida con ácido puede sufrir una transposición de Curtius, por ejemplo al tratarla con difenilfosforilazida y calentar, y el isocianato intermedio reacciona en presencia de 2-trimetilsilietanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste sufre escisión al tratarlo con fluoruro de tetrabutilamonio para dar el compuesto amina 4-sustituido N-protegido de fórmula (V). Alternativamente, un grupo ácido (CH_{2})_{n-1}CO_{2}H se puede convertir en (CH_{2})_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo seguido de una amina R^{11'}NH_{2} y reducción de la amida resultante con un agente de reducción tal como LiAlH_{4}.
En un segundo caso, una ciclohexil- o ciclohexenil-amina N-protegida que contiene un sustituyente que lleva un alcohol, sufre una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como revisa Mitsunobu en Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, para dar la ftalimidoetil-ciclohexil- o -ciclohexenil-amina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo, por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) donde n = 1 se pueden preparar a partir del compuesto donde n = 0 por homologación, por ejemplo partiendo de un compuesto de fórmula (V) donde Y = CO_{2}H.
Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -C\equivCH, se pueden preparar a partir de la cetona tratada con trimetilsililacetileno y n-butil-litio en dimetilformamida a baja temperatura, seguido de la eliminación del grupo trimetilsililo con carbonato potásico en metanol o una fuente de fluoruro tal como KF o fluoruro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -CONHR^{11} se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo por hidrólisis parcial con ácido mineral concentrado a temperatura ambiente, tal como ácido clorhídrico concentrado (M. Brown et al., J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537) o con ácido sulfúrico concentrado (F. Macias et al., Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409).
Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -OCONH_{2} se pueden preparar a partir del correspondiente alcohol por reacción con fosgeno seguido de amoniaco.
Los compuestos de fórmula (V) sustituidos con R^{3} en la posición 1 ó 4, se pueden preparar a partir de un derivado 1-ceto por una reacción de cianhidrina con cianuro sódico/ácido clorhídrico en un sistema de dos fases de éter/agua (J. Marco et al., Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625), o usando trimetilsililcianuro y catálisis de yoduro de cinc en diclorometano (A. Abad et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193), seguido de hidrólisis por calentamiento en ácido clorhídrico concentrado para dar el \alpha-hidroxi-ácido (Compuesto (V), Y = CO_{2}H, n = 0, R^{3'} = OH y Q^{1} es NR^{2'}R^{4'}) o hidrólisis parcial a la carboxamida -CONH_{2} como se ha descrito antes. En los ejemplos en los que hay protección del alcohol con trimetilsililo, ésta se elimina en las condiciones ácidas de hidrólisis del cianuro. Se entenderá que el grupo protector de amina, por ejemplo el éster terc-butílico del ácido N-carboxílico se elimina concomitantemente durante la etapa de hidrólisis ácida, necesitando otra vez protección patrón con dicarbonato de di-terc-butilo que da los productos intermedios claves (V) tales como éster terc-butílico del ácido (4-carbamoil-4-hidroxiciclohexil)-carbámico. Es de notar que durante la formación de la cianhidrina hay poca o no hay estereoselectividad en relación con la estereoquímica relativa, y el éster terc-butílico del ácido (4-carbamoil-4-hidroxiciclohexil)carbámico producido en este procedimiento es una mezcla de estereoisómeros cis y trans. Estos isómeros se pueden separar por cromatografía cuidadosa.
El mismo derivado 1-ceto se podría someter a una reacción de Wittig con Ph_{3}PCH=CO_{2}Me para dar el éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado MeO_{2}C-CH=C<anillo, que se puede epoxidar (por ejemplo, con ácido metacloroperbenzoico) para dar el \alpha,\beta-epoxiéster. Alternativamente, éste se podría formar directamente a partir del derivado ceto por una condensación de éster glicídico con un \alpha-halógeno-éster. La hidrólisis básica daría el ácido \alpha,\beta-epoxicarboxílico, el cual por reducción (por ejemplo con trietilborohidruro de litio, véase J. MikIefield et al., J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995) o hidrogenación sobre óxido de platino (véase Artamonow Zh. Obshch. Khim. 28 1355-1359 (1958)) daría el \beta-hidroxiácido (Compuesto (V) Y = CO_{2}H, n = 1, R^{3'} = OH). Alternativamente, una reacción de Refortmatsky con el derivado ceto y un éster de ácido \alpha-bromocarboxílico y cinc, seguido de hidrólisis ácida, daría el ácido \beta-hidrocarboxílico directamente. El derivado 1-ceto también se podría someter a síntesis de tipo Strecker por un procedimiento de Bucherer-Bergs (cianuro potásico/carbonato amónico) [véase T. Scott Yokum. et al., Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] para dar el ácido \alpha-aminocarboxílico (Compuesto (V) Y = CO_{2}H, n = 0, R^{3'} = NH_{2}).
Una ruta alternativa para los compuestos (V) 1-sustituidos, implica una reacción de Diels-Alder entre acrilato de butilo y acetoxibutadieno para dar (1). La eliminación de ácido acético y reacción de hetero-Diels-Alder con un compuesto acil-nitroso generado in situ, da el producto hidroxilamina bicíclico (3). El éster se transforma en una amida en dos etapas, y se usa hidrogenación catalítica para reducir el doble enlace, eliminar la protección del nitrógeno y escindir el enlace NO. Después de volver a proteger el grupo amino, se obtiene la ciclohexanoamida con la estereoquímica requerida.
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Se pueden evitar dos etapas empezando con acrilamida:
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Los compuestos de fórmula (V) sustituidos con R^{3} en la posición 2 ó 3, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de fenilo sustituido 1-Y(CH_{2})_{n}Ph(-R^{3})-4-NR_{2} (por ejemplo, donde Y = ácido carboxílico) por hidrogenación a temperatura elevada y presión usando catalizador de Pt o Ru.
Los compuestos de fórmula (V) con un grupo 3-hidroxilo se pueden preparar a partir de un ácido 3,4-oxiranociclohexanocarboxílico por reacción con una amina NHR^{2}R^{4} o azida (seguido de conversión de la azida a amino). [véase por ejemplo, K. Krajewski et al., Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)]. El grupo éster se puede epimerizar por calentamiento en base fuerte, hidrolizar al ácido carboxílico y ciclar a la lactona usando un reactivo de acoplamiento convencional (EDC). También se pueden usar otros reactivos convencionales, por ejemplo DCC, Im_{2}CO, HATU etc. La lactona se purifica fácilmente por cromatografía. La lactona se abre fácilmente con amoniaco acuoso en tetrahidrofurano para dar la amida requerida (racémica).
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Se puede usar un procedimiento mejorado partiendo del ácido 3-ciclohexeno-carboxílico para preparar los enantiómeros solos. El ácido 3-ciclohexenocarboxílico (2) se resuelve por la sal de \alpha-Me-bencilamina (Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)). Se puede lograr un rendimiento más alto de la lactona (3) usando un exceso mayor de los reactivos. La apertura de la lactona con amoniaco da (4), el cual se trata con azida para dar (5), el cual tiene la estereoquímica relativa trans requerida entre la amida y el N-sustituyente. Finalmente, la reducción de la azida y protección con Boc da (1) un compuesto de fórmula (V).
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El R^{3} halógeno se puede introducir en un anillo de ciclohexano por tratamiento de un silil-enol-éter con un agente de halogenación electrófilo, tal como un agente de fluoración. Por ejemplo el 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo se convierte en su TMS-enol-éter (S-W Lin, Bioorg. Med. Chem. Lett., 10; 11; 1297-1298, 2000). Esta conversión se puede llevar a cabo usando una base ópticamente activa para dar material enantioméricamente enriquecido [KW Henderson et al., JCS Chem. Comm. 479-480, (2000); NS Simpkins et al., Tet. Lett., 30, 51, 7241-7244, (1989); K Koga et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 543-545, (1986); P Knochel, Ang. Chem. Int. Ed., 37, (21), 3014-3016 (1998); VK Aggarwal, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2883 (1999)]. El tratamiento con un agente de fluoración electrófilo, por ejemplo Selectfluor, da las \alpha-fluorocetonas quirales que se pueden separar por cromatografía en gel de sílice. La aminación reductora con una amina, por ejemplo bencilamina o una bencilamina quiral, por ejemplo, \alpha-metilbencilamina usando cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, da el amino-éster con una relación predominantemente cis entre los sustituyentes amino y fluoro. Éste se puede convertir en la amino-amida. Los diastereoisómeros se pueden separar por una combinación adecuada de cromatografía en gel de sílice, HPLC y cristalización de la base libre o una sal adecuada.
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Selectfluor®: bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]-octano
\alpha-MeBnNH_{2}: \alpha-metilbencilamina
(BOC)_{2}O: dicarbonato de di-terc-butilo
BOC: terc-butiloxicarbonilo
HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
EDC: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
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Los derivados R^{4}-haluros, R^{4}-W, derivados de acilo o aldehídos están disponibles en el comercio o se preparan de forma convencional. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial del correspondiente éster con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, o más preferiblemente por reducción al alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197,1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), seguido de oxidación al aldehído con dióxido de manganeso (II), o por un procedimiento de "Swern" (cloruro de oxalilo/DMSO), o usando dicromato potásico (PDC). Los aldehídos también se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas, por conversión en un anhídrido mixto, por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguido por reducción con borohidruro sódico (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar el producto heteroaromático o aromático sustituido con hidroximetilo, y después oxidación con un agente oxidante patrón tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II). Los derivados de acilo se pueden preparar por activación del correspondiente éster. Los R^{4}-haluros tales como bromuros se pueden preparar a partir del alcohol R^{4}-OH por reacción con tribromuro de fósforo en diclorometano/trietilamina. Cuando X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a}, el R^{4}-haluro se puede preparar por acoplamiento de una amina X^{4a}-NH_{2} y bromuro de bromoacetilo. Los derivados R^{4}-W tales como derivados de metanosulfonilo se pueden preparar a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo. El grupo lábil W se puede convertir en otro grupo lábil W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales. Alternativamente, el aldehído R^{5}_{2}CHO y el derivado de ácido sulfónico R^{5}_{2}SO_{2}W se pueden generar por tratamiento del heterociclo R^{5}_{2}H con reactivos adecuados. Por ejemplo, se pueden formilar benzoxazinonas, o más preferiblemente sus derivados N-metilados, con hexamina en ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, en un procedimiento de Duff modificado [O.I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. La 4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona también se puede formilar usando diclorometil-metil-éter y cloruro de aluminio dando exclusivamente el derivado 6-formilo.
La reacción de un heterociclo R^{5}_{2}H con ácido clorosulfónico da el derivado de ácido sulfónico (por métodos análogos a los de Techer et al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970).
El aldehído R^{5}_{2}CHO se puede generar por conversión de un derivado R^{5}_{2}-halógeno o R^{5}_{2}-trifluorometanosulfoniloxi en una olefina con posterior escisión oxidante por métodos patrón. Por ejemplo, la reacción de un derivado de bromo con ácido 2-fenilborónico con catálisis de paladio da un derivado de estireno que por ozonolisis da el R^{5}_{2}CHO requerido (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Publisher: Chapman & Hall, London).
Cuando R^{5}_{2} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (V) donde R^{4'} es R^{4} se puede obtener por conversión de un grupo R^{4'} cianometilo por hidrólisis parcial para dar el grupo 2-etoxicarbonilimidoiletilo, el cual después se puede condensar con un 1,2-diaminobenceno adecuadamente sustituido para dar el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.
Los heterociclos R^{5}_{2} están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos convencionales. Por ejemplo, cuando se requiere una benzoxazinona, se puede alquilar un nitrofenol, por ejemplo, con bromoacetato de etilo, y el nitro-éster resultante reducir con Fe en ácido acético (alternativamente Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni Raney). La amina resultante se puede someter a ciclación espontánea a la benzoxazinona requerida, o se puede inducir la ciclación calentando en ácido acético. Alternativamente, se puede reducir un nitrofenol al aminofenilo, el cual se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis 851 (1994)] o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al. Eur. J. Med Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [véase por ejemplo, F. Eiden y F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R Grauert, Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]. Hay disponibles una variedad de rutas para preparar análogos aza de benzotiazinonas a través de los correspondientes aldehídos. Por ejemplo, se puede acceder al 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina-7-carbaldehído a partir de la 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F.A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130), construyendo el anillo de tiazinona sobre el anillo de piridina y después funcionalizando el sustituyente metilo. El análogo dioxina de este modelo de sustitución aza, el 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído es accesible a partir del ácido kójico por aminolisis de pirona a piridona y después anelación del anillo de dioxina. También son accesibles otros modelos de sustitución aza con sistemas de anillo piridotiazin-3-ona, piridooxazin-3-ona, y piridodioxina. Los orto-aminotiofenoles se pueden preparar convenientemente y hacer reaccionar como sus complejos de cinc [véase por ejemplo, V. Taneja et al., Chem. Ind. 187 (1984)]. Las benzoxazolonas se pueden preparar a partir del correspondiente aminofenol por reacción con carbonil-diimidazol, fosgeno y trifosgeno. La reacción de las benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo da la correspondiente 2-tiona. Las tiazinas y oxazinas se pueden preparar por reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente de reducción tal como hidruro de litio y aluminio.
Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están disponibles en el comercio o se preparan de forma convencional. Por ejemplo, se pueden preparar aminas a partir de derivados de bromo por reacción con azida sódica en dimetilformamida (DMF), seguido de hidrogenación del derivado azidometilo sobre paladio-carbón. Un método alternativo es usar ftalimida potásica/DMF para dar el derivado de ftalimidometilo, seguido de reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina primaria.
Las aminas donde X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a} se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de glicina N-protegido HO_{2}C-X^{1a}-NH_{2} con X^{4a}-NH_{2} por acoplamiento convencional usando, por ejemplo, EDC.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} se pueden llevar a cabo en los productos intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de sus reacciones para producir los compuestos de fórmula (I), de la misma forma que la descrita antes para las conversiones después de sus reacciones.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que están en una forma adaptada para uso por vía oral, tópica o parenteral, y se pueden usar para tratar la infección bacteriana en mamíferos incluyendo seres humanos.
Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención se pueden formular para administrar de cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
La composición se puede formular para administrar por cualquier vía, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o lociones, pomadas para ojos y gotas para ojos u oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases para crema o pomada y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más normalmente formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para administración por vía oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para formación de comprimidos, por ejemplo estearato magnésico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal. Otras preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico, y si se desea, agentes de sabor o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases para supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluida se preparan usando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferida el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Cuando se preparan soluciones el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlas en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo agentes tales como un anestésico local, agentes conservantes y tampón. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar antes de cargarla en el vial y eliminar el agua a vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede suministrar un vial de agua para inyección acompañando para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
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Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación cuando se usa para tratamiento de un ser humano adulto, preferiblemente estará en el intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y frecuencia de administración. Dicha dosificación se corresponde con 1,5 a 50 mg/kg diarios. Adecuadamente la dosificación es de 5 a 20 mg/kg diarios.
No se indican efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptable, se administra en el intervalo de dosificación antes mencionado.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o se puede usar una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de \beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos frente a una amplia variedad de organismos incluyendo tanto organismos gram negativos como gram positivos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) frente a diferentes organismos bacterianos.
Ejemplos Ejemplo 1 Dihidrocloruro de la tieno[3,2-b]piridin-7-ilamida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
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(a) Éster butílico del acido 2-acetoxiciclohex-3-enocarboxílico
Se disolvió 1-acetoxi-1,3-butadieno (30,1 g, 0,268 moles) en tolueno (20 ml). A éste se añadieron acrilato de butilo (37,9 ml, 0,265 moles) e hidroquinona (0,14 g). La solución incolora se calentó a 120ºC durante 26 horas en atmósfera de argón. Se añadió más 1-acetoxi-1,3-butadieno (10,6 g, 0,095 moles) en tolueno (2 ml) y se continuó calentando durante 68 horas adicionales. La solución se enfrió y después se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo viscoso (69 g), que se usó sin purificación adicional.
\deltaH (CDCl_{3}) 0,91-0,95 (3H, m), 1,3-2,2 (11H, m), 2,6-2,72 (1H, m), 4,01-4,16 (2H, m), y 5,48-6,07 (3H, m).
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(b) Éster butílico del ácido ciclohexa-1,3-dienocarboxílico
Se disolvió el éster butílico bruto (a) (55,25 g, max 0,207 moles) en tetrahidrofurano seco (320 ml) y se enfrió en un baño de hielo/sal. A éste se añadió lentamente, en 1 hora, t-butóxido potásico en tetrahidrofurano (1 M, 220 ml, 0,22 moles). Después de 0,5 horas se añadieron agua y éter de petróleo y la mezcla se filtró rápidamente por kiéselgur. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más éter de petróleo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar un aceite naranja móvil (31,85 g, 86%), que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
\deltaH (CDCl_{3}) 0,93-0,99 (3H, m), 1,3-1,7 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 6,0-6,2 (2H, m), y 6,95-7,02 (1H, m).
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(c) Éster 3-bencílico éster 1-butílico del ácido 2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno-1,3-dicarboxílico
El éster butílico bruto (b) (31,84 g, max 0,176 moles) se disolvió en diclorometano (300 ml). A éste se añadió éster bencílico del ácido N-hidroxicarbámico (30,9 g, 0,185 moles). Esta solución se enfrió en un baño de hielo/sal y después se añadió gota a gota en 1 hora una solución de peryodato de tetrabutilamonio (80,1 g, 0,185 moles) en diclorometano (100 ml). Después de agitar durante 1 hora adicional, enfriando, la mezcla se redujo a un volumen pequeño a vacío y después se agitó vigorosamente mientras se añadía éter dietílico (1 litro). La mezcla se filtró lavando bien con éter dietílico. Después, el filtrado se lavó con bisulfito sódico acuoso (x 2) y salmuera, se secó y evaporó para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico en éter de petróleo al 25-28%, para dar un aceite naranja pálido viscoso (42,41 g, \sim69%) (contaminado con un poco de alcohol bencílico).
\deltaH (CDCl_{3}) 0,94 (3H, t), 1,35-1,75 (6H, m), 2,15-2,4 (2H, m), 4,2-4,35 (2H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 5,12-5,20 (2H, m), 6,59-6,71 (2H, m), y 7,28-7,39 (5H, m).
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(d) Éster 3-bencílico del ácido 2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-eno-1,3-dicarboxílico
A una solución del diéster (c) (42,13 g, 0,122 moles) en 1,4-dioxano (250 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 M, 250 ml, 0,125 moles). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se lavó con éter dietílico (x 3). La fase acuosa se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgá-
nicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron para dar un sólido de color crema (29,53 g, 84%).
\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,53-1,79 (2H, m), 2,13-2,39 (2H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m), 6,57-6,69 (2H, m), y 7,3-7,4 (5H, m).
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(e) Éster bencílico del ácido 1-carbamoil-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxílico
Se disolvieron el éster bencílico (d) (12,0 g, 41,5 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6,26 g, 46 mmoles) en DMF (100 ml) y después se añadió el hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (8,79 g, 46 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos se añadió hidrógenocarbonato amónico (8,22 g, 104 mmoles). Se añadieron cuatro pequeñas porciones adicionales de hidrógeno-carbonato amónico en las siguientes 7 horas. Después la mezcla se agitó toda la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% y después salmuera, se secaron y evaporaron para dar un sólido de color hueso (9,9 g, 83%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/e 289 (MH^{+}).
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(f) Éster terc-butílico del ácido 4-carbamoil-r-4-hidroxi-c-ciclohexil)carbámico
El éster bencílico (e) (9,75 g, 33,8 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano (150 ml) y agua (60 ml) y se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (pasta acuosa al 50%, 3,3 g) a 40ºC y 3,85 kg/cm^{2} durante 68 horas. Después de 4 horas se añadió más catalizador (2 g). Después la mezcla se filtró por kiéselgur, lavando bien con 1,4-dioxano y agua. A esta solución se añadió hidróxido sódico 2 N (25 ml, 50 mmoles) seguido de una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (11,12 g, 51 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y después se redujo el volumen a vacío, antes de extraer con acetato de etilo (x 5). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar un sólido blanco (5,96 g) que se cromatografió en sílice (400 g). La elución con metanol en diclorometano al 0-7% dio un polvo blanco (5,52 g, 63%).
\deltaH (d_{6}-DMSO) 1,3-1,76 (17H, m), 3,17 (1 H, s an.), 4,95 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,0 (1H, s), y 7,14 (1H, s).
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(g) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo
Una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,473 ml) en DMF (48 ml) se enfrió con hielo y se trató con hidruro sódico (540 mg de una dispersión en aceite al 60%). Después de 1 hora se añadió 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (3 g) (T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (1 litro), se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó y evapo-
ró a aproximadamente 10 ml. El sólido blanco se filtró y se lavó con un poco de EtOAc para dar el éster (0,95 g).
EM (APCI^{-}) m/z 223 ([M-H]^{-}, 100%).
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(h) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
Una solución del éster (g) (788 mg) en dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota en 2 horas con solución de NaOH 0,5 M (8 ml) y se agitó toda la noche. Después de evaporación hasta aproximadamente 3 ml, se añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH 4. El sólido precipitado se filtró, se lavó con un pequeño volumen de agua y se secó a vacío para dar un sólido (636 mg).
EM (APCI^{-}) m/z 209 ([M-H]^{-}, 5%),165 ([M-COOH]^{-}, 100%).
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(i) 6-Hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
Una solución del ácido carboxílico (h) (500 mg) en THF (24 ml) con trietilamina (0,396 ml) se enfrió a -10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 ml). Después de 20 minutos la suspensión se filtró por kiéselgur a una solución enfriada con hielo de borohidruro sódico (272 mg) en agua (8 ml), la mezcla se agitó 30 minutos y el pH se redujo a 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con agua. El producto se filtró y se secó a vacío para dar un sólido blanco (346 mg).
EM (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 50%), 165 (100%).
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(j) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
Una solución del alcohol (i) (330 mg) en diclorometano (30 ml)/THF (30 ml) se trató con dióxido de manganeso (730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió dióxido de manganeso adicional después de 1 hora (730 mg) y 16 horas (300 mg). Después de un total de 20 horas la mezcla se filtró por kiéselgur y el filtrado se evaporó. El producto se trituró con EtOAc/hexano (1:1) y se recogió para dar un sólido (180 mg).
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(k) 7-Bromotieno[3,2-b]piridina
Una suspensión de 4H-tieno[3,2-b]piridin-4-ona (5 g, 33,1 mmoles) en DMF (35 ml) se trató a 0ºC con tribromuro de fósforo (3,1 ml, 39,7 mmoles). Después de 1 hora la mezcla se añadió a una mezcla de hielo/solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico. La filtración y secado a vacío dieron un sólido amarillo pálido (5,9 g, 83%).
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(l) Éster terc-butílico del ácido [4-hidroxi-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-ilcarbamoil)ciclohexil]-carbámico
Una mezcla de la amida (f) (387 mg, 1,5 mmoles), carbonato de cesio (0,61 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg), y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (56 mg) en dioxano seco (12 ml) en atmósfera de argón, se trató con ultrasonidos durante 10 minutos. Se añadió el bromuro (k) (321 mg, 1,5 mmoles) y la mezcla se agitó y calentó a 100ºC durante 24 horas en atmósfera de argón. La mezcla se enfrió, se centrifugó, después el líquido sobrenadante se evaporó y cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano y después metanol en acetato de etilo al 0-10% para dar un sólido (495 mg, 84%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 392 (MH^{+}).
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(m) Tieno[3,2-b]piridin-7-ilamida del ácido 4-amino-1-hidroxiciclohexanocarboxílico
Una solución del carbamato (l) (490 mg, 1,25 mmoles) en diclorometano (7,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,5 ml). Después de 2 horas la mezcla se evaporó, formando azeótropo con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. El extracto orgánico se secó y evaporó dando un sólido amarillo (167 mg, 45%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 292 (MH^{+}).
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(n) Compuesto del título
Una mezcla de la amina (m) (167 mg, 0, 5 7 mmoles) y el aldehído (j) (111 mg, 0,57 mmoles) en metanol/DMF/ácido acético (7 ml/7 ml/0,7 ml) se trató con tamices moleculares de 3 \ring{A} y se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió cianoborohidruro sódico (72 mg, 1,15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se acidificó brevemente con ácido clorhídrico 5 M (0,5 ml) y después se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. El extracto orgánico se secó y evaporó dando un sólido amarillo. Este residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en acetato de etilo 0-20%, para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (171 mg, 71%).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,55 (1H, d), 7,96 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,05 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,10-1,60 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 470 (MH^{+}).
Este material se disolvió en cloroformo/metanol (3 ml/3 ml) y se trató con HCl 1 M (2 ml) con agitación vigorosa. El sólido blanco resultante se aisló por centrifugación y se secó a vacío para dar el compuesto del título (119 mg).
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Ejemplo 2 Dihidrocloruro de la (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
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15 
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(a) 8-Bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
Una solución de 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (preparada por el método de H. Neunhoffer et al., Chem., Ber., 1990, 123 (12), 2453) (1,37 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de argón a -78ºC, se trató en 15 minutos con una solución de n-butil-litio (20 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (2,6 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en 5 minutos. Después de 30 minutos adicionales, se quitó el baño de enfriamiento y se añadieron solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y éter (20 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se repartió entre éter/agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera semisaturada, se secó y evaporó. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano al 0-30%, para dar un sólido amarillo (1,1 g, 51%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 217 (MH^{+}).
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(b) Éster terc-butílico del ácido [4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ilcarbamoil)-4-hidroxiciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del bromuro (a) (432 mg) y la amida (1f) (516 mg) por el procedimiento del Ejemplo (1l) dando un sólido amarillo después de cromatografía (105 mg, 13%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 394 (MH^{+}).
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(c) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)amida del ácido 4-amino-1-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (b) (105 mg) por el procedimiento del Ejemplo (1m), excepto que el material bruto se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con gradiente de metanol en acetato de etilo al 0-30%, para dar un aceite (25 mg, 32%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 394 (MH^{+}).
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(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (c) (25 mg) y el aldehído (1j) (16 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n), dando la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg, 10%).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 7,95 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,07 (1H, d), 4,45 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,10 (2H, s), 3,52 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,10-1,60 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 472 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el procedimiento del Ejemplo 1, dando un sólido blanco (5 mg).
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Ejemplo 3 Dihidrocloruro de la quinolin-4-ilamida del ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico 
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16 
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(a) Éster terc-butílico del ácido trans-(4-carbamoilciclohexil)carbámico
Una solución de ácido trans-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanocarboxílico (15 g, 61,7 mmoles) y 1-hidroxisuccinimida (76 g, 61,7 mmoles) en acetato de etilo (200 ml) se trató con una solución de diciclohexilcarbodiimida (12,7 g, 61,7 mmoles) en acetato de etilo (50 ml). Después de agitar toda la noche, la mezcla se filtró y evaporó dando un sólido amarillo. Éste se volvió a disolver en tetrahidrofurano (300 ml) y se trató con amoniaco gaseoso burbujeado por la solución durante 15 minutos. La filtración dio un sólido blanco el cual se agitó con agua (200 ml) durante 1 hora. La filtración y secado dieron un sólido blanco (11,3 g, 76%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 243 (MH^{+}).
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(b) Éster terc-butílico del ácido trans-[4-(quinolin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de 4-cloroquinolina (0,49 g) y la amida (a) (0,73 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l), dando un sólido blanco (0,66 g, 60%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 370 (MH^{+}).
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(c) Quinolin-4-ilamida del ácido trans-4-aminociclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (b) (0,65 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1m), dando un sólido blanco (280 mg, 58%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 270 (MH^{+}).
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(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (c) (220 mg) y el aldehído (1j) (160 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n), dando la base libre del compuesto del título en forma de una espuma blanca (104 mg, 27%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,30 (1H, s an.), 9,00 (1H, s an.), 8,80 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,60-7,50 (2H, m), 6,95 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,45 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,30 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 448 (MH^{+}).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el procedimiento del Ejemplo 1, dando un sólido blanco (110 mg).
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Ejemplo 4 Isoquinolin-5-ilamida del ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico 
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17 
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(a) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico
El éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (6,74 g) se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido sódico 2 M (30 ml) seguido de agua (20 ml). La solución se agitó durante 2,5 horas, se evaporó a la mitad de volumen y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío, para dar un sólido blanco (6,2 g).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 208 (M-H)^{-}.
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(b) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
El ácido (a) en tetrahidrofurano (50 ml) y trietilamina (4,7 ml) se enfriaron a 0ºC y se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se filtró en una solución agitada de borohidruro sódico (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó a la mitad de volumen y el producto resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 194 (M-H)^{-}.
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(c) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
Una solución agitada del alcohol (b) (3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trato con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 194 (M-H)^{-}.
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(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir del éster isoquinolin-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (preparado como por D. Ortwine et al, J. Med. Chem., 1992, 35 (8), 1345) y la amida 3(a) por la misma metodología que en el Ejemplo 3, con la excepción de que el aldehído (c) se usó en la etapa final de alquilación reductora.
CL/EM: (ES) m/z 447 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5 (2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
18
(a) 8-Benciloxiquinolin-2-ol
Éste se preparó por una pequeña modificación del procedimiento de Guo et al., Tet. Lett., 1999, 40, 6999. A una solución agitada de 2,8-quinolindiol (4,97 g, 30,84 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (40,2 mmoles, 6 ml) en alcohol isopropílico (60 ml), se añadió bromuro de bencilo (3,7 ml, 30,84 mmoles). La solución se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 0,5 N, HCl al 10% y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración proporcionó 6 g (77%) de un sólido tostado que se usó sin purificación adicional.
CL/EM: (ES) m/z 252 (M+H)^{+}.
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(b) 8-Benciloxi-2-metoxiquinolina
Se añadió 8-benciloxiquinolin-2-ol (a) (6 g, 23,9 mmoles) a POCl_{3} (45 ml) y se calentó con agitación a 80ºC durante 10 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el exceso de POCl_{3} se descompuso lentamente vertiendo la mezcla en agua a 30ºC. Después el producto se extrajo en tolueno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración proporcionó 6,9 g de un aceite incoloro que se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadió a una solución de NaOMe en MeOH al 25% en peso (50 ml). La solución de la reacción se calentó toda la noche a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se vertió en hielo y se extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite incoloro (6,14 g, 92%).
CL/EM: (ES) m/z 266 (M+H)^{+}.
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(c) Éster 2-metoxiquinolin-8-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
Se disolvió la 8-benciloxi-2-metoxiquinolina (b) (6,14 g, 23 mmoles) en EtOH (50 ml) y se trató con Pd/C al 10% (600 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó en atmósfera de H_{2} (1,4 kg/cm^{2}) en un aparato agitador Parr durante 3,5 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar 3,8 g (96%) de un aceite incoloro. Éste se disolvió en DMF (40 ml) y se trató con trietilamina (3,6 ml, 25,8 mmoles) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (8,54 g, 23,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 40ºC durante 8 horas. Cuando se enfrió a temperatura ambiente se añadió solución acuosa de K_{2}CO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua
(5 x 75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 6,8 g (100%) de un sólido cristalino tostado claro.
CL/EM: (ES) m/z 308 (M+H)^{+}.
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(d) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(2-metoxiquinolin-8-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Se pasó un chorro de N_{2} por un matraz que contenía la amida (1f) (847 mg, 3,28 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (133 mg, 0,21 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (1,33 g, 4,1 mmoles) en dioxano (30 ml). A éste se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (63 mg, 0,07 mmoles) y la solución de la reacción se trató con ultrasonidos durante 10 min y el color cambió de púrpura a marrón. Se añadió una solución de éster 2-metoxiquinolin-8-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (c) (1,09 g, 3,54 mmoles) en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 100ºC durante 18 horas. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite® y se concentró. El producto se purificó en una unidad de cromatografía en columna automática ISCO Combiflash® (sílice, MeOH/EtOAc de 0% a 10%) para dar 846 mg (65%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo.
CL/EM: (ES) m/z 416 (M+H)^{+}.
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(e) Dihidrocloruro de la (2-metoxiquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Una solución del producto (d) (134 mg, 0,32 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se enfrió a 0ºC. A ésta se añadió HCl 4 M/dioxano (1,57 ml, 6,28 mmoles) en una porción y la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con éter y se secaron a vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido (65 mg).
CL/EM: (ES) m/z 316 (M+H)^{+}.
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(f) Compuesto del título
Se combinaron entre sí la sal de dihidrocloruro (e) (55 mg, 0,14 mmoles), el aldehído (1j) (50 mg, 0,25 mmoles), trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmoles), DMF (0,5 ml), HOAc (0,5 ml) y MeOH (7 ml), y se agitaron en presencia de tamices moleculares de 3 \ring{A} durante 3 horas a 80ºC y después a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió NaCNBH_{3} (54 mg, 0,86 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CHCl_{3} al 10% y se añadió Na_{2}CO_{3} ac. La capa acuosa se extrajo con MeOH/CHCl_{3} al 10% (4 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó en una unidad de cromatografía en columna automática ISCO Combiflash® (sílice, MeOH/CHCl_{3} de 0% a 10%) para proporcionar 31 mg (45%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 1,80-2,10 (m, 8H), 3,10 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,95-6,98 (d, 1H), 7,04-7,07 (d, 1H), 7,30-7,35 (t, 1H), 7,48-7,50 (d, 1H), 7,73-7,75 (d, 1H), 8,09-8,11 (d, 1H), 8,56-8,58 (d, 1H).
CL/EM: (ES) m/z 494 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 (2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxiciclohexanocarboxílico 
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19 
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(a) (3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-il)metanol
Una solución de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo (1 g) (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (170 ml) se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio en éter 1 M (14 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió un pequeño exceso de hidróxido sódico 2 N seguido de cloroformo y sulfato sódico anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. La solución se evaporó a sequedad para dar un semisólido (0,482 g).
EM (APCI^{+}) m/z 183 (MH^{+}).
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(b) 3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
El alcohol (a) (0,482 g) en diclorometano seco (50 ml) se agitó con dióxido de manganeso (1,2 g) durante 18 horas y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1:50) para dar un sólido amarillo (0,24 g).
EM (APCI^{+}) m/z 181 (MH^{+}).
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(c) Compuesto del título
Se combinaron entre sí la sal dihidrocloruro (5e) (65 mg, 0,16 mmoles), el aldehído (b) (75 mg, 0,42 mmoles), trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmoles), DMF (0,5 ml), HOAc (0,5 ml) y MeOH (7 ml), y se agitaron en presencia de tamices moleculares de 3 \ring{A} durante 3 horas a 80ºC y después a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió NaCNBH_{3} (47 mg, 0,75 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CHCl_{3} al 10% y se añadió Na_{2}CO_{3} ac. La capa acuosa se extrajo con MeOH/CHCl_{3} al 10% (4 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó en una unidad de cromatografía en columna automática ISCO Combiflash® (sílice, MeOH/CHCl_{3} de 0% a 10%) para proporcionar 70 mg (92%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta 1,77-2,08 (m, 8H), 2,71 (m, 1H), 2,89-2,91 (m, 2H), 3,66-3,67 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,38 (s an., 1H), 6,40-6,42 (d, 1H), 6,81-6,83 (d, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,24-7,28 (t, 1H), 7,33-7,35 (d, 1H), 7,87-7,89 (d, 1H), 8,61-8,63 (d, 1H) 10,92 (s, 1H).
CL/EM: (ES) m/z 480 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 6-({4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]ciclohexilamino)metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
20
(a) Éster terc-butílico del ácido (r-4-Hidroxi-4-trimetilsilanil-c-ciclohexil)carbámico
Una solución agitada de trimetilsililacetileno a -78ºC (4,14 g, 0,042 moles) en THF (60 ml) se trató con n-butil-litio (29 ml, 0,042 moles; solución 1,6 M en THF). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de N-4-Boc-aminociclohexanona (3 g, 0,014 moles) en THF (120 ml) en un periodo de 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente en 1 hora. La reacción se hidrolizó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCl. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color hueso (4,38 g, 100%).
EM (ES) m/z 312 (M + H)^{+}.
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(b) Éster terc-butílico del ácido (t-4-etinil-4-hidroxi-r-ciclohexil)carbámico
Una solución del producto (a) (4,38 g, 0,014 moles) en MeOH (50 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (5,83 g, 0,42 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite (2,7 g, 89%).
EM (ES) m/z 240 (M + H)^{+}.
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(c) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(2-metoxiquinolina-8-iletinil)-c-ciclohexil]-carbámico
Una solución del producto (b) (500 mg, 2,09 mmoles) y el triflato (5c) (656 mg, 2,13 mmoles) en una mezcla de trietilamina y DMF 1:1 (volumen total de 10 ml) se trató con (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (60 mg; 4% en moles) y CuI (32 mg, 8% en moles). La mezcla resultante se calentó con agitación a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaCl acuoso y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (gradiente: EtOAc/hexano 20-50%) para dar una espuma amarilla (635 mg, 82%).
CL/EM: EM (ES) m/z 397 (M + H)^{+}.
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(d) Éster terc-butílico del ácido {r-4-hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]-c-ciclohexil}-carbámico
Una solución del producto (c) (635 mg, 1,6 mmoles) en MeOH (10 ml) se trató con Pd/C al 10% (65 mg) y se hidrogenó en una botella Parr durante 6 h a 2,8 kg/cm^{2}. La solución se filtró a través de un tapón de celite® y la almohadilla de filtración se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (608 mg, 95%) en forma de una espuma amarillo claro.
CL/EM: (ES) m/z 401 (M + H)^{+}.
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(e) Trifluoroacetato de t-4-amino-r-1-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]ciclohexanol
Una solución agitada del producto (d) (600 mg, 1,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,16 ml, 15 mmoles). La solución se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH y la solución se concentró otra vez para dar un sólido (1,06 g).
CL/EM: (ES) m/z 301 (M + H)^{+}.
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(f) 2-Bromo-5-hidroxi-6-nitropiridina
Se disolvió 3-hidroxi-2-nitropiridina (20 g, 0,143 moles) en metanol (400 ml) y se añadió una solución de metóxido sódico en metanol al 25% (33 ml, 0,13 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, después se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromo (7,2 ml, 0, 14 moles). Después la reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después se hidrolizó con AcOH glacial (2,5 ml). El disolvente se separó a vacío para dar el material (30 g, 96%), el cual se usó sin purificación adicional.
EM (ES) m/z 219,0 (M + H)^{+}.
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(g) (6-Bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo
Se suspendió la hidroxipiridina (f) (30 g, 0,14 moles) en acetona (200 ml) y se añadió carbonato potásico (39 g, 0,28 moles), seguido de bromoacetato de etilo (15,7 ml, 0,14 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 10 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. El precipitado se separó por filtración con succión y el filtrado se concentró a vacío para dar el material (38 g, 89%), el cual se usó sin purificación adicional.
EM (ES) m/z 305,0 (M + H)^{+}.
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(h) 6-Bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
Se disolvió la nitropiridina (g) (38 g, 0,125 moles) en AcOH glacial (150 ml) y se añadió polvo de hierro (20 g, 0,36 moles). La mezcla se agitó mecánicamente y se calentó a 90ºC durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). La mezcla se filtró por una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró a vacío y el residuo se recristalizó en MeOH (15 g, 52%).
EM (ES) m/z 229,0 (M + H)^{+}.
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(i) 6-((E)-Estiril)-4H-pirido [3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
Se disolvieron la bromopiridina (h) (6,0 g, 26,3 mmoles) y ácido trans-2-fenilvinilborónico (3,9 g, 26,3 mmoles) en 1,4-dioxano (150 ml) y la solución se desgasificó con argón. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (230 mg, 0,2 mmoles), seguido de una solución de carbonato potásico (6,9 g, 50 mmoles) en H_{2}O (20 ml). La reacción se calentó a reflujo en atmósfera de argón toda la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La solución se lavó secuencialmente con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/CHCl_{3} 5-10%) para dar un sólido (2,5 g, 38%).
EM (ES) m/z 253,0 (M + H)^{+}.
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(j) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
La piridina (i) (1,2 g, 4,8 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la solución con agitación hasta que apareció un color azul pálido, después se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (1,76 ml, 24 mmoles) a la solución y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O (50 ml). El sólido recogido se lavó con Et_{2}O y se secó para dar un sólido (700 mg, 82%).
EM (ES) m/z 179,0 (M + H)^{+}.
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(k) Compuesto del título
Se añadió el trifluoroacetato de amina (e) (270 mg, 0,51 mmoles) a una solución agitada del aldehído (j) (100 mg, 0,561 mmoles) disuelto en DMF (3 ml) y MeOH (2 ml). Se añadió NaHCO_{3} (214 mg, 2,55 mmoles) a la mezcla de reacción y la solución se dejó agitar a 80ºC durante 16 horas. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (0,042 g, 1,12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 X) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación usando cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH) 90:10:1) proporcionó el compuesto del título (92 mg, 39%) en forma de una espuma amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,06 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,89 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,43 (m, 2H).
CL/EM: (ES) m/z 465 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 8 6-({4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]ciclohexilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona 
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21
El compuesto del título se preparó con 57% de rendimiento después de purificado de acuerdo con el método descrito antes para (7k), sustituyendo el carboxaldehído por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b[1,4]tiazina-6-carboxaldehído (1j), para dar una espuma amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,06 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,89 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,43 (m, 2H).
CL/EM: (ES) m/z 479 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico 
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22 
\global\parskip0.930000\baselineskip
(a) (1R,4S,5R)-4-Bromo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se hizo reaccionar el ácido (R)-ciclohex-3-enocarboxílico, e.e. 98,2%, (2,30 g, 18,2 mmoles) [Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)] con bromuro de trimetilsililo (3,01 ml, 22,8 mmoles), DMSO (1,62 ml) y N,N-diisopropiletilamina (3,97 ml, 22,8 mmoles) [por el método de lwata et al., Heterocycles, 31, 987 (1990)] para dar un sólido blanco (2,13 g, 57%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,68 (1H, m), 1,86 (1H, d), 1,98-2,02 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,50-2,56 (1H, m), 2,73 (1H, s an.), 4,15 (1H, dd), 4,91 (1H, d).
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(b) Amida del ácido (1R,3R,4S)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
Se recogió la (1R,4S,5R)-4-bromo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (a) (2,13 g, 10,4 mmoles) en THF (20 ml) y se trató con amonio 0,88 (5,3 ml) a 20ºC durante 24 horas con agitación. Después el disolvente se separó a vacío para dar un sólido blanco (2,31 g).
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,63 (1H, dd), 1,73-1,80 (1H, m), 1,85-2,03 (3H, m), 2,16-2,21 (1H, m), 2,36 (1H, tt), 3,54 (1H, dt), 4,5 5 (1H, s an.).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Amida del ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
Se trató la amida del ácido (1R,3R,4S)-4-bromo-3-hidroxiciclohexano-carboxílico (b) (2,31 g, 10,4 mmoles) con azida sódica (1,35 g, 20,8 mmoles) en DMF (100 ml) a 60ºC durante 15,5 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM:MeOH 0-10%) para dar un sólido blanco (1,09 g, 5,93 mmoles, 57%).
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,30 (1H, dc), 1,42-1,56 (2H, m), 1,83 (1H, dt), 1,99-2,08 (2H, m), 2,30 (1H, tt), 3,16 (1H, m), 3,41 (1H, m).
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(d) Sal de acetato de la amida del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico
Se añadió Pd/C (10%, 300 mg) a la amida del ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (c) (765 mg, 4,15 mmoles) en MeOH/AcOH (9:1, 30 ml), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de celite®, el residuo se lavó con MeOH y los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío para dar un sólido blanco (905 mg, 100%).
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,42-1,59 (3H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,07-2,14 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,84 (1H, dt), 3,50 (1H, dt).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexano-carboxílico
La sal de acetato de la amida del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico (d) (905 mg, 4,15 mmoles) se trató con N,N-diisopropiletilamina (868 \mul, 4,98 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,08 g, 4,98 mmoles) en dioxano (30 ml) y MeOH (50 ml) durante 16 horas. Después el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM:MeOH 0-10%) para dar un sólido blanco (804 mg, 3,11 mmoles, 75%).
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,18-1,32 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,81 (1H, d), 1,98 (1H, d an.), 2,09 (1H, d), 2,29 (1H, m), 3,22 (1H, dt), 3,33 (1H, dt).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Éster (1S,2R,5R)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-carbamoilciclohexílico del ácido 4-nitrobenzoico
A la amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (e) (2,78 g, 10,8 mmoles), ácido para-nitrobenzoico (2,16 g, 12,9 mmoles) y trifenilfosfina (3,38 g, 12,9 mmoles) en THF seco (200 ml) y DMF (25 ml) en atmósfera de argón, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,5 ml, 12,9 mmoles) a 0ºC. Después de 5 min a 0ºC y 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM/MeOH, 0-4%) para dar un sólido blanco (2,36 g, 5,8 mmoles, 54%).
\delta_{H} (CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,41 (9H, s), 1,62-1,74 (1H, m), 1,80-1,92 (3H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 2,18-2,22 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 5,55 (1H, s an.), 8,31 (2H, d), 8,35 (2H, d).
m/z (ES^{+}) 430 (MNa^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(g) Amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexano-carboxílico
El éster (1S,2R,5R)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-carbamoilciclohexílico del ácido 4-nitrobenzoico (f) (3,62 g, 8,9 mmoles) en MeOH seco (250 ml) se trató con carbonato potásico (1,84 g, 13,3 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, DCM/MeOH, 5-15%) para dar un sólido blanco (1,62 g, 6,3 mmoles, 71%).
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,44 (9H, s), 1,45-1,55 (1H, m), 1,62-1,72 (3H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 1,89-1,94 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,97-3,99 (1H, m).
m/z (ES^{+}) 281 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(h) Éster 2-cianoquinolin-8-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
Una solución de 8-hidroxiquinolina-2-carbonitrilo (5 g, 29,4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se trató con trietilamina (4,5 ml) y después N-feniltrifluoro-metanosulfonimida (11,5 g, 32,3 mmoles). Después de 18 h, la mezcla se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y evaporó. La cromatografía en sílice eluyendo con gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo dio un sólido blanco (8,0 g, 90%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 303 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Éster terc-butílico del ácido [(1R,2S,4R)-4-(2-cianoquinolin-8-ilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (g) (1,7g) y el triflato (h) (2,0 g) por el método del Ejemplo (1l). La cromatografía en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-5% dio un sólido blanco (2,4 g, 89%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(j) (2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico
Una solución del carbamato (i) (2,4g, 6 mmoles) en diclorometano (50 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Después de 18 horas la mezcla se evaporó y se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y metanol/diclorometano al 20%. La fase acuosa se extrajo dos veces más y los extractos combinados se secaron y evaporaron dando un sólido. Éste se trituró con éter/acetato de etilo (1/1) y se filtró, lavando con éter, para dar un sólido marrón claro (1,25 g, 61%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(k) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amina (j) (0,59 g, 1,9 mmoles) y el aldehído (7j) (0,36 g, 2 mmoles) junto con cianoborohidruro sódico (0,16 g, 2,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,48 g, 54%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,95 (1H, s an.), 8,85 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,65 (2H, s), 4,30 (1H, s an.), 4,00 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90-1,80 (3H, m), 1,70 (1H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 473 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (l) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Éster terc-butílico del ácido [4-(2-cianoquinolin-8-ilcarbamoil)-4-r-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) y el triflato (9h) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l) dando un sólido.
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) (2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (a) por el procedimiento del Ejemplo (1m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amina (b) (0,1 g, 0,32 mmoles) y el aldehído (1j) (0,06 g, 0,32 mmoles) junto con cianoborohidruro sódico (0,1 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,09 g, 56%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s an.), 8,90 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,55 (2H, m), 6,95 (1H, d), 3,93 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,30-1,90 (6H, m), 1,70 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 489 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,09 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
24
Éste se preparó a partir de la amina (10b) (0,62 g) y el aldehído (7j) (0,36 g) de acuerdo con el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,28 g, 30%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s an.), 8,85 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,20-1,90 (6H, m), 1,80 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 473 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,23 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1S,3R,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico
25
(a) (2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1S,3R,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico
Ésta se preparó a partir del ácido (S)-ciclohex-3-enocarboxílico [Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)] por los procedimientos químicos análogos a los usados para preparar la amina (9j).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (a) (310 mg) y el aldehído (1j) (194 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (247 mg).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,70 (1H, d), 8,47 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,75-7,65 (3H, m), 7,05 (1H, d), 4,30 (1H, s an.), 4,15 (1H, d), 4,05 (1H, d), 3,52 (2H, s), 3,10 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,00-1,80 (3H, m), 1,70 (1H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 489 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,25 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1S,3R,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico
26
Éste se preparó a partir de la amina (12a) (310 mg) y el aldehído (7j) (180 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (241 mg).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,75 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,72 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,05 (1H, d), 4,65 (2H, s), 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, d), 3,95 (1H, d), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,00-1,80 (3H, m), 1,70 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 473 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,17 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Éster terc-butílico del ácido [(1R,2R,4R)-4-(2-cianoquinolin-8-ilcarbamoil)-2-hidroxi-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (9e) (1,7 g) y el triflato (9h) (2,0 g) por el método del Ejemplo (1l). La cromatografía en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 2-5% dio un sólido blanco (2,0 g, 74%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) (2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-arboxílico
Una solución del carbamato (a) (2,0 g, 6 mmoles) en diclorometano (50 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Después de 18 horas la mezcla se evaporó y se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y metanol/diclorometano al 20%. La fase acuosa se extrajo dos veces más y los extractos combinados se secaron y evaporaron dando un sólido marrón. Éste se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-30% para dar un sólido blanco (1,3 g, 84%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (b) (630 mg) y el aldehído (1j) (388 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (636 mg, 65%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,52 (1H, s an.), 8,85 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,65-7,55 (2H, m), 7,50 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,00 (1H, d), 3,85 (1H, m), 3,40 (1H, c), 2,85 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,85-1,50 (3H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 489 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,51 g).
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Ejemplo 15 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico 
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28 
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Éste se preparó a partir de la amina (14b) (630 mg) y el aldehído (7j) (360 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (575 mg, 61%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,55 (1H, s an.), 8,85 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,18 (1H, d), 3,95 (1H, d), 3,75 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,85-1,65 (2H, m), 1,55 (1H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 473 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,43 g).
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Ejemplo 16 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico 
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29 
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Éste se preparó a partir de la amina (9j) (590 mg) y el aldehído (1j) (388 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (488 mg, 52%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,60 (1H, s an.), 8,90 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,15 (1H, m), 3,95 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,50 (2H, s), 3,00 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,90-1,70 (3H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 489 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,40 g).
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Ejemplo 17 (2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
30
Ésta se preparó a partir del dihidrocloruro de la amina (5e) (140 mg) y el aldehído (7j) (80 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (5f) dando, después de tratamiento y cromatografía, el compuesto del título en forma de un sólido blanco (92 mg).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,60 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,20 (1H, d), 6,90 (2H, m), 4,65 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,95 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,20-1,90 (6H, m), 1,80 (2H, m)
CL/EM: (ES) m/z 478 (M+H)^{+}.
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (l) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,40 g).
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Ejemplo 18 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
31
(a) Éster 2-metilquinolin-8-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
Éste se preparó a partir del 2-metilquinolin-8-ol (7,1 g) por el procedimiento del Ejemplo (9h), dando un aceite transparente (13,4 g, 100%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 292 (MH^{+}).
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(b) Éster terc-butílico del ácido {r-4-hidroxi-4-[2-metilquinolin-8-ilcarbamoil]-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del triflato (a) (1,0 g) y la amida (1f) (0,9 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l) con la diferencia de que se usó 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS) en lugar de BINAP dando, después de tratamiento y cromatografía, un sólido blanco (1,1 g, 79%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 400 (MH^{+}).
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(c) (2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (b) (1,1 g) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (1m), dando un sólido amarillo pálido (0,74 g, 91%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 300 (MH^{+}).
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(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (c) (100 mg) y el aldehído (7j) (54 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 25%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 11,20 (1H, s an.), 8,72 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,25-7,15 (2H, m), 6,95 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,20-1,85 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 462 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (44 mg).
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Ejemplo 19 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
32
Éste se preparó a partir de la amina (18c) (100 mg) y el aldehído (1j) (64 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (88 mg, 56%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 11,20 (1H, s an.), 8,75 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, m), 6,98 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,20-1,85 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 478 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (96 mg).
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Ejemplo 20 Dihidrocloruro de la (2-metoxiquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
33
(a) Éster terc-butílico del ácido [(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-(2-metoxiquinolin-8-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del triflato (5c) (700 mg) y la amida (9e) (620 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (5d), dando el producto en forma de un sólido (550 mg, 58%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 416 (MH^{+}).
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(b) (2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (a) (550 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (9j), dando un sólido blanco (253 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 316 (MH^{+}).
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(c) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (b) (76 mg) y el aldehído (1j) (47 mg) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,55 (1H, s an.), 8,68 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,45-7,35 (2H, m), 6,92 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,05 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,50 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,50-2,35 (3H, m), 2,20 (2H, m), 1,80-1,55 (2H, m), 1,30 (1H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 494 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (57 mg).
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Ejemplo 21 7-({r-4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]-c-ciclohexilamino}-metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
34
(a) Éster metílico del ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitronicotínico
Una solución del éster metílico del ácido 6-cloro-5-nitronicotínico (1,0 g) [preparado como describen A.H. Berrie et al., J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)] en diclorometano (10 ml) que contenía trietilamina (0,76 ml) se trató con éster metílico del ácido mercaptoacético (0,44 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. Se añadió solución de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato sódico anhidro) y se evaporó para dar un sólido (1,0 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 287 (MH^{+}).
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(b) Éster metílico del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxílico
El éster (a) (1,0 g) en ácido acético (50 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó, se trató con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo caliente. Se secó (sulfato sódico anhidro) y se evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 225 (MH^{+}).
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(c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxílico
El éster (b) (2,8 g) se hidrolizó con hidróxido sódico acuoso, después se acidificó con HCl 2 M y se filtró para dar un sólido (2,5 g) por el método del Ejemplo (1h).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 209 (M-H^{-}).
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(d) 7-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
El ácido carboxílico (c) (2,48 g) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro sódico por el método del Ejemplo (1i) para dar un sólido (1,3 g), después de recristalizar en cloroformo-metanol (9:1).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 197 (MH^{+}).
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(e) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxaldehído
El alcohol (d) (1,22 g) se oxidó con dióxido de manganeso por el método del Ejemplo (1j) para dar un sólido
(0,7 g).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 193 (M-H^{-}).
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(f) Compuesto del título
Éste se preparó a partir del trifluoroacetato de amina (7e) (0,68 g) y el aldehído (e) (0,25 g) por el procedimiento de alquilación reductora del Ejemplo (7k) dando, después de tratamiento y cromatografía, el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,31 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 479 (MH^{+}).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,10 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,35 (1H, t), 7,20 (1H, s), 6,90 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,25 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,80 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 8H).
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Ejemplo 22 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
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35 
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(a) N-óxido de la 5-hidroxi-2-metilpiridina
Se suspendió 5-hidroxi-2-metilpiridina (25 g) en cloroformo (500 ml) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (57 g de material descrito por el fabricante como 57-86% puro). Después de agitar durante 1 hora, la solución se secó con MgSO_{4} y se vertió en una columna de sílice. La elución con EtOAc para separar los subproductos y después con EtOH en EtOAc al 20-50% dio un sólido (27,7 g).
EM (APCI^{+}) m/z 126 (MH^{+}).
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(b) N-óxido de la 5-metoxicarbonilmetoxi-2-metilpiridina
Una solución del N-óxido de piridina (a) (21,12 g) en DMF (450 ml) se trató con carbonato potásico (26,2 g), después de 30 minutos con bromoacetato de metilo (16 ml) y se agitó toda la noche. Se evaporó el disolvente y se añadió salmuera saturada (500 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (6 x 200 ml). La solución orgánica combinada se secó y evaporó y el residuo se cromatografió (EtOH en EtOAc al 20%) para dar un sólido (18,5 g).
EM (APCI^{+}) m/z 198 (MH^{+}).
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(c) N-óxido de la 5-carboximetoxi-2-metil-4-nitropiridina
El N-óxido de piridina (b) (18,5 g) se disolvió en una mezcla fría de ácido nítrico fumante (90 ml) y ácido sulfúrico concentrado (90 ml) y se calentó a 40ºC durante 1 hora y después a 65ºC toda la noche. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo y se añadió EtOAc (250 ml). Cuando se hubo fundido el hielo, la mezcla se agitó y se filtró el sólido. El EtOAc se secó y evaporó, el residuo se trituró con éter y se filtró dando un sólido (8,4 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 229 (MH^{+}).
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(d) N-óxido de la 5-metoxicarbonilmetoxi-2-metil-4-nitropiridina
El ácido carboxílico (c) (8,4 g) en DMF (100 ml) se trató con carbonato potásico (7,6 g) y yodometano (2,8 ml) y se agitó durante 3 días. Después de evaporar el disolvente, se añadió agua (200 ml) y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar el producto (5,32 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 243 (MH^{+}).
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(e) 5-Metoxicarbonilmetoxi-4-nitro-2-trifluoroacetoximetilpiridina
El N-óxido de piridina (d) (3,8 g) en anhídrido trifluoroacético (120 ml) se refluyó en atmósfera de argón durante 24 horas, se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} acuoso (50 ml de cada). La fracción acuosa se volvió a extraer con cloroformo (3 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó y evaporó para dar el producto (1,8 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 339 (MH^{+}).
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(f) Mezcla de 5-metoxicarbonilmetoxi-4-nitro-2-trifluoroacetoximetilpiridina y 2-hidroximetil-5-metoxicarbonilmetoxi-4-nitropiridina
Cuando se cromatografió el material (e) en gel de sílice, se produjo una pérdida parcial del grupo trifluoroacetilo para dar la mezcla de productos.
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(g) 7-Acetoximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina
La mezcla de nitropiridinas (f) (7,37 mmoles) en ácido acético (55 ml) se trató con polvo de hierro (4,2 g) y se agitó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró por kiéselgur. El filtrado se calentó a 110ºC toda la noche, se evaporó a sequedad y se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} acuoso (100 ml de cada). Después de filtrar para eliminar las sales de hierro y separar las capas, la fracción acuosa se volvió a extraer con cloroformo (10 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó y evaporó para dar el producto (1,17 g).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 221 ([M-H]^{-}).
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(h) 7-Hidroximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina
Una solución del acetato (g) (1,17 g) en dioxano (75 ml)/agua (15 ml) se trató gota a gota con solución de NaOH 2 M (3 ml) y se dejó toda la noche. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl diluido y el disolvente se evaporó. Se añadió agua (5 ml) y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar el producto (877 mg).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 179 ([M-H]^{-}).
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(i) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-7-carboxaldehído
Una mezcla de la hidroximetiloxazinona (h) (584 mg), dióxido de manganeso (2,3 g), THF (50 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante 20 horas. La filtración por kiéselgur y evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con EtOAc/hexano 1:3, se filtró y se secó (383 mg).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 177 ([M-H]^{-}).
\newpage
(j) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (18c) (100 mg) y el aldehído (i) (54 mg) por el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (62 mg, 45%). Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 462 (MH^{+}).
^{1}H RMN \delta (sal de dihidrocloruro) \delta (d_{6}-DMSO) 11,35 (1H, s an.), 11,25 (1H, s an.), 9,05 (2H, s an.), 8,70 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,22 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,50 (2H, m), 6,98 (1H, s), 6,20 (1H, s an.), 4,75 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,05-1,80 (8H, m).
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Ejemplo 23 Dihidrocloruro de la (2-metoxiquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
36
(a) Éster metílico del ácido 6-amino-5-bromo-3-fluoropiridina-2-carboxílico
Una mezcla del éster metílico del ácido 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxílico (19,8 g) (T. R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), (34,3 g) en acetonitrilo (340 ml) en atmósfera de argón, se calentó a 40ºC durante 1 hora, 60ºC durante 1 hora y después 80ºC toda la noche. Después de repartir entre EtOAc y agua (500 ml de cada uno), la fracción acuosa se volvió a extraer con EtOAc (300 ml) y la solución orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía (EtOAc en hexano al 20% y después 30%) dio el producto (2,09 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 249 y 251 (MH^{+}).
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(b) Éster metílico del ácido 6-amino-5-etoxicarbonilmetiltio-3-fluoropiridina-2-carboxílico
Una solución de mercaptoacetato de etilo (1,15 ml) en DMF (40 ml) se enfrió con hielo en atmósfera de argón, se trató con hidruro sódico (40 mg de una dispersión en aceite al 60%) y se agitó hasta que estuvo todo en solución (aproximadamente 1 hora). Se añadió el éster (a) (2,48 g), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se añadió EtOAc (150 ml), la solución se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo (EtOAc en hexano al 40%) dio un aceite (1,7 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 289 (MH^{+}).
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(c) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo
Una solución de la fluoropiridina (b) (1,7 g) en ácido acético (100 ml) se calentó a 110ºC toda la noche, se evaporó y se secó a vacío para dar el producto en forma de un sólido blanco (1,5 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 243 (MH^{+}).
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(d) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del éster (c) por el método del Ejemplo (1h) (86%).
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(e) 7-Fluoro-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
Este compuesto se preparó a partir del ácido carboxílico (d) por el método del Ejemplo (1i) (73%).
EM (electropulverización de ion -vo) m/z 213 ([M-H]^{-}).
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(f) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
Una mezcla del alcohol (e) (971 mg), dióxido de manganeso (3,72 g), THF (70 ml) y 1,2-dicloroetano (70 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante 20 horas. La filtración por kiéselgur y evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con EtOAc/hexano 1:3 y se recogió por filtración (608 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 213 (MH^{+}).
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(g) Compuesto del título
Éste se preparó a partir del dihidrocloruro de amina (5e) (100 mg) y el aldehído (f) (60 mg) por el método del Ejemplo (5f) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,55-7,45 (2H, m), 7,35 (1H, t), 6,95 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,95 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 512 (MH^{+}).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando un sólido blanco (78 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Dihidrocloruro de la (2-metoxiquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
37
(a) 6-Amino-5-bromo-3-cloropiridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (20,04 g) en ácido acético (900 ml) se añadió N-clorosuccinimida (14 g) y la solución resultante se calentó a 120ºC durante 1 hora. Después la solución se evaporó y se trató con bicarbonato sódico acuoso en exceso y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se secó y evaporó para dar el producto (21,98 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 265 y 267 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo
Éste se preparó (51%) a partir del éster (a) (23,8 g) por el método del Ejemplo (1g) para dar un sólido (11,8 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 257 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
Este compuesto se preparó (96%) a partir del éster (b) (11,84 g) por el método del Ejemplo (1h) para dar un sólido (9,6 g).
EM (APCI^{-}) m/z 243 ([M-H]^{-}).
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(d) 7-Cloro-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina
Este compuesto se preparó (70%) a partir del ácido carboxílico (c) por el método del Ejemplo (1i).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 231 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) 7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
Este compuesto se preparó (49%) a partir del alcohol (d) por el método del Ejemplo (1j) para dar un sólido (2,01 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 229 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Compuesto del título
Éste se preparó a partir del dihidrocloruro de amina (5e) (100 mg) y el aldehído (e) (58 mg) por el método del Ejemplo (5f) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (55 mg).
^{1}H RMN \delta (CD_{3}OD) 8,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,28 (1H, t), 6,95 (1H, d), 4,18 (3H, s), 4,00 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,62 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 528 (MH^{+}).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1), dando un sólido blanco (57 mg).
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Ejemplo 25 Dihidrocloruro de la (3-metilquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
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(a) Éster 3-metilquinoxalin-5-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
Una solución de 3-metilquinoxalin-5-ol (preparado como describen Y. Abe et al., J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062) (630 mg, 3,9 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con trietilamina (0,6 ml) y después se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (2,12 g). La mezcla se agitó toda la noche, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico, se secó y evaporó. El residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo en gasolina al 40% dando un sólido amarillo pálido (1,04 g, 90%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 293 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Éster terc-butílico del ácido [4-r-hidroxi-4-(3-metilquinoxalin-5-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) (450 mg) y el triflato (a) (500 mg) por el método del Ejemplo (1l). La cromatografía en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 2-5% dio un sólido blanco (320 mg, 47%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) (3-Metilquinoxalin-5-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Éste se preparó a partir del carbamato (b) (320 mg) por el procedimiento del Ejemplo (9j), dando un sólido blanco (210 mg, 88%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 301 (MH^{+}).
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(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (c) (100 mg) y el aldehído (1j) (64 mg) por el método del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (64 mg, 41%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,80-8,75 (2H, m), 7,80-7,70 (2H, m), 7,65 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,88 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,79 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 479 (MH^{+}).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1), dando un sólido blanco (75 mg).
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de la (2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
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39 
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(a) N-óxido de 8-bromoisoquinolina
Una solución de 8-bromoisoquinolina (preparada por el método de F.T. Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, 183) (1,25 g, 6 mmoles) en ácido acético (5 ml) se trató con solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 27% (1,8 ml) y se calentó a 75ºC toda la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre solución acuosa de carbonato sódico y diclorometano, y se volvió a extraer con diclorometano dos veces más. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se trituró con éter/gasolina y se aisló por filtración (1,14 g, 85%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 225 (MH^{+}).
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(b) 8-Bromo-2H-isoquinolin-1-ona
Una suspensión de (a) (630 mg, 2,8 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con anhídrido del ácido trifluoroacético (4 ml). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se evaporó. El residuo se trató con solución acuosa diluida de carbonato sódico y se extrajo varias veces con metanol/diclorometano al 5%. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. El producto bruto se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 0-10%, dando un sólido blanco (180 mg, 29%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 225 (MH^{+}).
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(c) 8-Bromo-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona
Una solución de (b) (180 mg, 0,8 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con carbonato potásico (140 mg) y yoduro de metilo (0,062 ml) y se agitó durante 3 días y después se evaporó. El residuo se repartió entre solución acuosa diluida de cloruro sódico y diclorometano, y se volvió a extraer dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron dando un sólido amarillo (180 mg, 94%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 239 (MH^{+}).
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(d) Éster terc-butílico del ácido [4-r-hidroxi-4-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) (200 mg) y el bromuro (c) (180 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l), dando una goma marrón (290 mg, 92%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 416 (MH^{+}).
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(e) (2-Metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (d) (280 mg) por el procedimiento del Ejemplo (1m), dando una goma marrón (210 mg, 100%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 316 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amida (e) (110 mg) y el aldehído (1j) (68 mg) junto con cianoborohidruro sódico (30 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (85 mg, 49%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 13,65 (1H, s an.), 8,80 (1H, d), 7,65-7,55 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,05-6,95 (2H, m), 6,48 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,45 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,20-1,60 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 494 (MH+).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (82 mg).
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Ejemplo 27 Hidrocloruro de la (1-metoxiisoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
40
(a) 8-Bromo-1-metoxiisoquinolina
Una solución del N-óxido (26a) (500 mg, 2,2 mmoles) en metanol (15 ml) se trató a 0ºC con cloroformiato de metilo (0,22 ml, 2,9 mmoles) y trietilamina (0,64 ml, 4,5 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después se evaporó. El residuo se repartió entre solución acuosa diluida de cloruro sódico y diclorometano y se volvió a extraer con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron dando un aceite que se cromatografió en sílice eluyendo con diclorometano, para dar un aceite (280 mg, 53%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 239 (MH^{+}).
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(b) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(1-metoxiisoquinolin-8-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) (300 mg) y el bromuro (a) (270 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l), dando un sólido de color hueso (160 mg, 34%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) (1-Metoxiisoquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexano-carboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (c) (160 mg) por el procedimiento del Ejemplo (1m) dando una goma marrón (130 mg, 100%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 316 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amina (c) (130 mg) y el aldehído (1j) (86 mg) junto con cianoborohidruro sódico (30 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (58 mg, 29%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 11,90 (1H, s an.), 8,82 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,60-7,50 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,20 (3H, s), 3,95 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,20-1,60 (8H, m)
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 494 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (64 mg).
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Ejemplo 28 Dihidrocloruro de la (5-metoxiquinolin-4-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
41
(a) 5-[(2-Bromo-5-metoxifenilamino)metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
Una solución de 2-bromo-5-metoxifenilamina (16,1 g, 80 mmoles), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (13,7 g, 95 mmoles) y ortoformiato de trietilo (14,1 g, 95 mmoles) en etanol (82 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La filtración y secado a vacío dio un sólido blanco (25,7 g, 91%).
EM (APCI^{-}) m/z 354 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 8-Bromo-5-metoxi-1H-quinolin-4-ona
Se calentó Dowtherm A (30 ml) a reflujo y se añadió la enamina (a) (10 g) en porciones (PRECAUCIÓN: evolución vigorosa de CO_{2} y acetona) en 2 minutos. Se continuó calentando durante 2 minutos adicionales y después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La filtración y secado a vacío dieron un sólido marrón (5,4 g, 76%).
EM (APCI^{-}) m/z 253 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 5-Metoxi-1H-quinolin-4-ona
Se disolvió la quinolona (b) (5,4 g, 21 mmoles) en una mezcla de dioxina (300 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (21 ml, 42 mmoles) y después se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (2,3 g) durante 18 horas. La mezcla se filtró, neutralizó (ácido clorhídrico 5 M) y se concentró cuando empezó la cristalización. La filtración, lavado con agua y secado a vacío dieron un sólido (2,5 g, 70%).
EM (APCI^{-}) m/z 174 (M-H).
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(d) 4-Bromo-5-metoxiquinolina
Una solución de la quinolona (c) (3,2 g, 18 mmoles) en DMF (22 ml) se trató con tribromuro de fósforo (2,2 ml). Después de 2 horas, la mezcla se añadió a agua y se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La filtración y secado dieron un sólido amarillo (3,6 g, 85%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 239 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(5-metoxiquinolin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]-c-carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) (516 mg) y el bromuro (d) (478 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l) dando un sólido blanco (150 mg, 18%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) (5-Metoxiquinolin-4-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (e) (470 mg) por el procedimiento del Ejemplo (9j) dando un sólido blanco (302 mg, 85%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 316 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amina (f) (302 mg) y el aldehído (1j) (186 mg) junto con cianoborohidruro sódico (122 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (41 mg, 9%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,80 (2H, m), 8,80-8,60 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, d), 4,15 (3H, s), 4,05 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,10-1,60 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 494 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 [1,6]Naftiridin-4-iIamida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
42
(a) 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-ilaminometilen)-[1,3]dioxan-4,6-diona
Una mezcla de 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona (ácido de Meldrum) (8,4g, 59 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió 4-aminopiridina (5 g, 53 mmoles) y la mezcla se calentó durante 0,25 horas adicionales. El sólido resultante se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío y se secó a vacío (7,3 g, 55%).
EM (APCI^{-}) m/z 247 ([M-H]^{-}).
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(b) 1H-[1,6]Naftiridin-4-ona
Se llevó a reflujo Dowtherm A (60 ml) y se añadió el producto (a) (6,3 g, 25,4 mmoles) en porciones en 2 minutos. La mezcla se calentó durante 5 minutos adicionales y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío y se secó a vacío (2,6 g, 69%).
EM (APCI^{-}) m/z 145 ([M-H]^{-}).
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(c) 4-Bromo-[1,6]naftiridina
Se añadió tribromuro de fósforo (0,38 ml, 4 mmoles) a DMF (10 ml) con agitación vigorosa. Se añadió la naftiridona (b) (584 mg, 4 mmoles). Después de 0,5 horas, la mezcla se añadió a hielo/agua, se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El secado y evaporación dieron un sólido (240 mg, 29%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 210 (MH^{+}).
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(d) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-([1,6]naftiridin-4-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]-carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) (142 mg) y el bromuro (c) (105 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l) dando un sólido de color hueso (142 mg, 74%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 387 (MH^{+}).
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(e) Trifluoroacetato de la [1,6]naftiridin-4-ilamida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Éste se preparó a partir del carbamato (d) (112 mg) de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo (9j) dando un sólido blanco.
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 287 (MH^{+}).
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(f) Compuesto del título
El trifluoroacetato de amina (e) (preparado antes, aproximadamente 0,4 mmoles) se sometió a alquilación reductora con el aldehído (7j) (71 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (7k), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 449 (MH^{+}).
^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 9,60 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,70 (2H, s), 3,85 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,20-1,90 (6H, m), 1,80 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Dihidrocloruro de la (2-metilquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
43
(a) Éster 2-metilquinoxalin-5-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanesulfónico
Éste se preparó a partir del 2-metilquinoxalin-5-ol (preparado como describen Y. Abe et al., J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (25a).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 293 (MH^{+}).
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(b) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(2-metilquinoxalin-5-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del triflato (a) y la amida (1f) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 401 (MH^{+}).
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(c) (2-Metilquinoxalin-5-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (b) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (9j).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 301 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (c) (100 mg) y el aldehído (1j) (64 mg) por el método del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (93 mg, 59%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,72 (1H, m), 8,60 (1H, s), 7,75-7,70 (2H, m), 7,55 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,75 (3H, m), 2,68 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 479 (MH^{+}).
Este material se convirtió en el dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando un sólido blanco (75 mg).
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Ejemplo 31 Dihidrocloruro de la (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
44
(a) (R)-4-Trimetilsililoxiciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A (S,S)-bis-\alpha-metilbencilamina (9 g, 40 mmoles) en THF (200 ml) en atmósfera de argón, se añadió dibutil-magnesio en heptano (20 ml, 1 M) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas, la mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (10,1 ml) y N,N-dimetilpropilenurea (1,2 ml). Después de 20 minutos adicionales se añadió gota a gota 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (2,87 ml, 18 mmoles). La reacción se agitó a -78ºC durante 16 horas y después se añadió solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (100 ml), agua (100 ml) y hexano (200 ml). El material orgánico soluble se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico en hexano al 0-5% para dar un aceite (3,5 g, 80%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 4,88 (1H, m), 4,20 (2H, c), 2,50 (1H, m), 2,35 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,30 (3H, t), 0,20 (9H, s).
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(b) Éster etílico del ácido (1R,3S)-3-fluoro-4-oxociclohexanocarboxílico
El silil-enol-éter (a) (3,5 g) en acetonitrilo (40 ml) a 0ºC, se trató en porciones con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, (Selectfluor®), (6,16 g). Después de 75 min, se añadieron solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico soluble se purificó por cromatografía cuidadosa en gel de sílice eluyendo con éter dietílico en hexano al 5-60% para dar un aceite (1,02 g).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 5,06 (1H, m), 4,20 (2H, c), 3,05 (1H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,30-2,20 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,30 (3H, t).
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(c) Éster etílico del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-((R)-1-feniletilamino)ciclohexano-carboxílico
La cetona (b) (1,02 g, 5,4 mmoles) en diclorometano (24 ml) y ácido acético (1 ml) se trató con (R)-\alpha-metilbencilamina (0,88 ml) y triacetoxiborohiruro sódico (2,2 g). Después de 4,5 horas, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice empaquetada (amoniaco 2 M en metanol) en diclorometano al 0,5% y se eluyó con (amoniaco 2 M en metanol) diclorometano al 0,5-10%, para dar un aceite (1,2 g).
^{1}H RMN \delta (d-6 MeOH) 7,50 (5H, m), 4,95 (1H, m), 4,62 (1H, c), 4,15 (2H, c), 3,20 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,70 (3H, d), 1,55 (2H, m), 1,25 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Acetato del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-((R)-1-feniletilamino)ciclohexanocarboxílico
Una solución del éster (c) (1,5 g) en metanol (50 ml) se trató con hidróxido de litio (630 mg). Después de 2 horas, se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. La cromatografía en sílice eluyendo con (ácido acético:metanol:diclorometano) 1:9:90 dio un aceite (1,02 g).
^{1}H RMN \delta (d-6 MeOH) 7,50 (5H, m), 5,25 (1H, m), 4,62 (1H, c), 3,20 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,70 (3H, d), 1,60-1,40 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Amida del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-((R)-1-feniletilamino)ciclohexanocarboxílico
Una solución del producto (d) (75 mg) en DMF (2 ml) se trató con bicarbonato amónico (80 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (57 mg) e hidrocloruro de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg). Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo/salmuera diluida. El extracto orgánico se secó y evaporó. El residuo se cromatografió eluyendo con metanol/diclorometano al 2-8% dando un sólido blanco (52 mg).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 7,30 (3H, m), 7,20 (2H, m), 5,40 (1H, s an.), 5,30 (1H, s an.), 5,02 (1H, m), 4,00 (1H, c), 2,40-2,20 (4H, m), 1,90 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,30 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Amida del ácido (1R,3S,4R)-4-amino-3-fluorociclohexanocarboxílico
Una solución del producto (e) (280 mg) en etanol (15 ml) e hidróxido de paladio(II) sobre carbón al 20% (80 mg) se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 16 horas. La filtración y evaporación dieron un sólido blanco (230 mg).
^{1}H RMN \delta 4,75 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,90-1,55 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Éster terc-butílico del ácido ((1R,2S,4R)-4-carbamoil-2-fluorociclohexil)carbámico
Una solución del producto (f) (230 mg) en diclorometano (10 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (324 mg). Después de 4 horas la mezcla se concentró y trató con éter y hexano. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó a vacío dando un sólido (250 mg).
^{1}H RMN \delta 4,78 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,95-1,60 (5H, m), 1,45 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(h) Éster terc-butílico del ácido [(1R,2S,4R)-2-fluoro-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (g) (250 mg) y éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (documento WO02096907 Ejemplo 1(b)) (478 mg), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1l) dando un sólido de color hueso (390 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(i) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-4-amino-3-fluoro-ciclohexanocarboxílico
Éste se preparó a partir del carbamato (e) (390 mg) por el procedimiento del Ejemplo (9j) dando un sólido blanco (269 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 319 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(j) Compuesto del título
Se hicieron reaccionar la amina (i) (100 mg) y el aldehído (7j) (66 mg) junto con cianoborohidruro sódico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (107 mg).
^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 9,85 (1H, s an.), 8,67 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,05 (1H, d), 5,05 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,75 (2H, s), 3,05 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,55 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 481 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (110 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Dihidrocloruro de la (6-metoxi-[1,5]naftiridin4-iI)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
45
Se hicieron reaccionar la amina (31i) (100 mg) y el aldehído (23f) (66 mg) junto con cianoborohidruro sódico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (1n) dando, después de tratamiento y cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (102 mg).
^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 8,70 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,32 (1H, d), 5,05 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,05 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,55 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 515 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (117 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Dihidrocloruro de la (3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-c-ciclohexanocarboxílico
46
La base libre del compuesto del título se preparó con 11% de rendimiento a partir de la amina (25c) y el aldehído (7j) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (1n), dando un aceite después de cromatografía (17 mg).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,80 (1H, s an.), 7,18 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,73 (1H, d), 6,58 (1H, t), 6,38 (1H, d), 4,60 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,10-1,50 (7H, m), 1,18 (3H, d).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 467 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidricloruro por disolución en CDCl_{3} (1 ml) y tratamiento con HCl 0,4 M en dioxano (0,2 ml) y después evaporación para dar un sólido blanco (22 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Hidrocloruro de la (3-metoxiquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexancarboxílico
47
(a) 2-Nitro-6-triisopropilsilaniloxifenilamina
Una solución de 2-amino-3-nitrofenol (42,9 g, 278 mmoles) e imidazol (28,4 g, 417 mmoles) en tetrahidrofurano (750 ml) se trató con clorotriisopropilsilano (62,3 g, 323 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y evaporó para dar un aceite (91 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 3-Triisopropilsilaniloxibenceno-1,2-diamina
Una solución del producto (a) (91 mg) en etanol (500 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (8,5 g) durante 3 días y después se filtró y evaporó para dar un aceite (80,7 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 281 (MH^{+}).
\global\parskip0.930000\baselineskip
(c) 8-Triisopropilsilaniloxi-1H-quinoxalin-2-ona
Una solución del producto (b) (80,7 g) en etanol (1 litro) se trató con una solución de glioxalato de etilo en tolueno al 50% (60 ml, 294 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se filtró usando 5-triisopropilsilaniloxi-1H-quinoxalin-2-ona. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente al 0-3% de metanol en diclorometano, dando la 8-triisopropilsilaniloxi-1H-quinoxalin-2-ona en forma de un sólido blanco (14,9 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 319 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 2-Metoxi-8-triisopropilsilaniloxiquinoxalina
Una solución del producto (c) (2,0 g, 6,2 mmoles) en diclorometano/metanol/acetonotrilo (40 ml/4 ml/40 ml) se trató con trietilamina (1,1 ml, 8 mmoles) y después con una solución de (trimetilsilil)diazometano en hexano (2 M, 4 ml, 8 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después se evaporó. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con diclorometano para dar un aceite (1,0 g, 48%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 333 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) 3-Metoxiquinoxalin-5-ol
Una solución del producto (d) (6,95 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (230 ml/140 ml) se trató con fluoruro de cesio (4,73 g, 31,4 mmoles) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre éter dietílico y solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo más con éter dietílico y los extractos combinados se secaron y evaporaron para dar un aceite (4,2 g).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 177 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Éster 3-metoxiquinoxalin-5-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
Una solución del producto (e) (4,23 g, 21 mmoles) en diclorometano (35 ml) se trató con trietilamina (4,5 ml, 32,1 mmoles) y después se añadió N-feniltrifluorometano-sulfonimida (11,4 g, 32 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo más con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con hexano en diclorometano al 50% y después diclorometano, dando un aceite (5,6 g, 87%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 309 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Éster terc-butílico del ácido [r-4-hidroxi-4-(3-metoxiquinoxalin-5-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (1f) y el triflato (f) de acuerdo con el método del Ejemplo (18b) dando un sólido blanco (320 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 417 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(h) (2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó con rendimiento cuantitativo a partir del carbamato (g) por el procedimiento del Ejemplo (1m) dando un sólido blanco (243 mg).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 317 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Compuesto del título
La base libre del compuesto del título se preparó con 72% de rendimiento a partir de la amina (h) y el aldehído (1j) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (1n), dando un sólido blanco después de cromatografía (135 mg).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,70 (1H, d), 8,50 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,75 (1H, t), 6,95 (1H, d), 4,18 (3H, s), 4,03 (2H, s), 2,90 (1H, m), 2,20-1,70 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 495 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (103 mg).
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Ejemplo 35 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-c-ciclohexano-carboxílico
48
(a) 5-Benciloxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona
Una mezcla de 5-benciloxi-2-hidroximetil-4-pirona (preparado a partir de ácido Kójico por el método de D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893) (9,7 g, 40 mmoles), amoniaco acuoso (880) concentrado (100 ml) y etanol (20 ml), se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido resultante se lavó con éter y se secó a vacío (5,9 g).
EM (APCI^{+}) m/z 232 (MH^{+}).
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(b) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)metanol
Una solución del producto (a) (2 g, 8,7 mmoles) en agua (220 ml) que contenía hidróxido sódico (17 mmoles) se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (1 g) durante 4 horas. La mezcla se filtró y evaporó para dar un sólido blanco. Este sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml) y después se trató con carbonato potásico (2,9 g) y 1,2-dibromoetano (0,6 ml, 7 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC toda la noche. La mezcla enfriada se evaporó en sílice y se cromatografió eluyendo con metanol en acetato de etilo al 10-30% dando un sólido blanco (250 mg, 21%).
EM (APCI^{+}) m/z 168 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído
Una solución del producto (b) (250 mg, 1,5 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con dióxido de manganeso (650 mg, 7,5 mmoles). Después de 3 días la mezcla se filtró y evaporó dando un sólido blanco (150 mg, 61%).
EM (APCI^{+}) m/z 166 (MH^{+}).
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(d) Compuesto del título
Una solución de la amina (18c) (0,6 g, 2 mmoles) y el aldehído (c) (0,33 g, 2 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (1,28 g, 6 mmoles). Después de 5 horas la mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 5 M gota a gota hasta que no se observó más efervescencia, y después se basificó con solución acuosa semisaturada de bicarbonato sódico (\sim100 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El producto bruto se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 2-10% dando la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,58 g, 64%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,75 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,82 (1H, s), 4,30 (4H, m), 3,85 (2H, s), 2,75 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,20-1,85 (6H, m), 1,60 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 449 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,61 g).
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Ejemplo 36 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
49
(a) Éster terc-butílico del ácido [4-(2-metilquinolin-8-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir de la amida (3a) y el triflato (18a) de acuerdo con el método del Ejemplo (18b) dando un sólido blanco.
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 384 (MH^{+}).
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(b) (2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido 4-aminociclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (a) por el procedimiento del Ejemplo (1m) dando un sólido blanco.
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 284 (MH^{+}).
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(c) Compuesto del título
Una solución de la amina (b) (570 mg, 2 mmoles) y el aldehído (35c) (330 mg, 2 mmoles) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (35d) dando, después de cromatografía, la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (690 mg, 79%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,92 (1H, s an.), 8,70 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,88 (1H, s), 4,30 (4H, m), 4,00 (2H, s), 2,76 (3H, s), 2,75 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,45 (4H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 433 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,71 g).
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Ejemplo 37 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxílico 
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50
La base libre del compuesto del título se preparó con 40% de rendimiento a partir de la amina (9j) y el aldehído (35c) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (1n) dando un sólido blanco después de cromatografía (350 mg).
^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 9,95 (1H, s an.), 8,55 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,80 (2H, m), 6,98 (1H, s), 4,55 (1H, s an.), 4,30 (4H, m), 4,05 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,10 (1H, m), 2,10-1,50 (7H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 460 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (380 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Hidrocloruro de la (2-cianoquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
51
La base libre del compuesto del título se preparó con 47% de rendimiento a partir de la amina (10b) y el aldehído (35c) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (1n), dando un sólido amarillo después de cromatografía (420 mg).
^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 11,08 (1H, s an.), 8,85 (1H, m), 8,75 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,80 (2H, m), 6,95 (1H, s) 4,35 (4H, m), 4,05 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,10 (1H, m), 2,10-1,50 (7H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 460 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (410 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Dihidrocloruro de la (2-metilquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-metoxi-ciclohexanocarboxílico
52
(a) Éster metílico del ácido (1R,3R,4S)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
Una solución de la bromolactona (9a) (46,4 g, 230 mmoles) en metanol (600 ml) se trató con bicarbonato sódico (21 g, 250 mmoles) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo sólido se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). Los extractos combinados se evaporaron para dar un aceite (52,4 g, 97%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 238 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ester metílico del ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
Una solución del bromuro (a) (52,4 g, 221 mmoles) en DMF (1,2 litros) se trató con azida sódica (21,5 g, 331 mmoles) y se calentó a 60ºC durante 8 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se evaporó. El residuo se extrajo con isopropanol caliente (2 x 300 ml). La evaporación dio un aceite que se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo, para dar un aceite (31 g) que era una mezcla 2:1 del éster metílico del ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico deseado y el éster metílico del ácido (R)-3-oxo-ciclohexanocarboxílico. Otra cromatografía en sílice eluyendo con gradiente de metanol/diclorometano dio el producto intermedio deseado en forma de un aceite (18,4 g, 42%)
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 200 (MH^{+}).
\global\parskip0.930000\baselineskip
(c) Acetato del éster metílico del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico
Una solución de la azida (b) (18,4 g, 92 mmoles) en metanol/ácido acético (360 ml/40 ml) se hidrogenó con pasta de paladio sobre carbón al 10% (50% en peso/peso con agua, 15 g) durante 18 horas. La mezcla se filtró por kiéselgur, se evaporó y después se trituró con éter para dar un sólido blanco que se aisló por filtración y se secó a vacío (15,6 g, 72%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 174 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Éster metílico del ácido (1R,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
La sal de acetato (c) (15,6 g, 66 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (200 ml) y se trató con carbonato de di-terc-butilo (16 g, 73 mmoles) y diisopropiletilamina (14 ml, 10,4 g, 80 mmoles). La mezcla se calentó a 500ºC durante 18 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo más con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron para dar un sólido (18,5 g, 100%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 274 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Éster metílico del ácido (1R,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-ciclohexanocarboxílico
Una mezcla del alcohol (d) (6,5 g, 24 mmoles), óxido de plata (I) (16,5 g, 72 mmoles) y yoduro de metilo (4,5 ml) y tamices moleculares de 3 \ring{A} (10 g) en diclorometano (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con acetato de etilo:gasolina 1:2, para dar un aceite (5,47 g, 80%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 288 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Ácido (1R,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxiciclohexanocarboxílico
El éster (e) (5,47 g, 19 mmoles) y monohidrato de hidróxido de litio (0,96 g, 23 mmoles) en metanol/agua (50 ml/50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (30 ml) que contenía dihidrógenofosfato sódico (7 g). La fase acuosa se extrajo más con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron para dar un sólido (5,0 g, 96%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 274 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Éster terc-butílico del ácido ((1R,2R,4R)-4-carbamoil-2-metoxiciclohexil)carbámico
Una solución del ácido (f) (5,0 g, 18 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2,73 g, 20 mmoles) en DMF (200 ml) se trató con hidrocloruro de la (3-dimetilamino-propil)etilcarbodiimida (3,87 g, 20 mmoles) e hidrógenocarbonato amónico (5,8 g, 73 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se secó y evaporó. La trituración con éter y filtración dieron un sólido blanco (3,72 g, 75%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 273 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(h) Éster terc-butílico del ácido [(1R,2R,4R)-2-metoxi-4-(2-metilquinolin-8-ilcarbamoil)-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del triflato (18a) (110 mg, 0,37 mmoles) y la amida (g) (100 mg, 0,37 mmoles) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo (18b), dando un sólido blanco después de cromatografía (110 mg, 72%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 414 (MH+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(i) (2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-metoxiciclohexano-carboxílico
Se disolvió el carbamato (h) (110 mg, 0,27 mmoles) en diclorometano/ácido trifluoroacético (2 ml/2 ml). Después de 1 hora la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter. Después el residuo se volvió a disolver en metanol en diclorometano al 10% (20 ml) y se trató con resina de poli((carbonato de trietilamonio-metil)estireno) macroporosa (2,8 mmoles/g; 2,7 g, Argonaut Technologies). Después de 1 hora, la mezcla se filtró y la resina se lavó varias veces alternativamente con metanol en diclorometano al 10% y después metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron dando un sólido blanco (80 mg, 95%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 314 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(j) Compuesto del título
La base libre del compuesto del título se preparó con 63% de rendimiento a partir de la amina (39i) y el aldehído (35c) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (35d), dando un sólido blanco después de cromatografía (76 mg).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 9,95 (1H, s an.), 8,72 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,31 (1H, d), 6,85 (1H, s), 4,30 (4H, m), 3,90 (1H, d), 3,78 (1H, d), 3,40 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,65-2,45 (2H, m), 2,25-2,05 (3H, m), 1,75-1,30 (3H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 463 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (85 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Dihidrocloruro de la (6-cianoquinolin-4-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
53
(a) 4-[(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilidenmetil)amino]benzonitrilo
Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (12,5 g, 0,106 moles), 2,2-dimetil[1,3]-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (18,3 g, 0,127 moles) y ortoformiato de trietilo (16 ml) en etanol (100 ml), se refluyó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto se filtró, se lavó con etanol frío y se secó al aire para dar un sólido de color hueso (27,9 g, 97%).
EM (ES) m/e 273 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 4-Oxo-1,4-dihidroquinolina-6-carbonitrilo
Se añadió en porciones el benzonitrilo (a) (27,5 g) en 5 minutos a Dowtherm A (200 ml) a reflujo. Después de refluir durante 5 minutos adicionales, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con éter (200 ml) con agitación. El producto se filtró, se lavó completamente con éter y se secó al aire para proporcionar un sólido dorado (16,2 g, 94%).
EM (ES) m/e 171 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 4-Bromoquinolina-6-carbonitrilo
Una solución de la quinolinona (b) (12,0g, 70,5 mmoles) en DMF (60 ml) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (8,0 ml, 84,6 mmoles) en 10 minutos (exotérmica). Después de dejar agitando y enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua helada (100 ml) y la mezcla se agitó 30 minutos y después se hizo básica a pH 8 por adición gota a gota de NaOH al 50% con enfriamiento. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar un sólido tostado (14,3 g, 87%).
EM (ES) m/e 234 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Éster terc-butílico del ácido [4-(6-cianoquinolin-4-ilcarbamoil)-r-4-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico
Éste se preparó a partir del bromuro (c) (350 mg, 1,5 mmoles) y la amida (1f) (387 mg, 1,5 mmoles) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1l) dando un sólido blanco después de cromatografía (580 mg, 94%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) (6-Cianoquinolin-4-il)amida del ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
Ésta se preparó a partir del carbamato (d) (580 mg) por desprotección con THF y tratamiento básico por el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1m), dando un sólido blanco (280 mg, 64%).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 311 (MH^{+}).
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(f) Compuesto del título
Una mezcla de la amina (e) (0,7 mmoles) y el aldehído (1j) (136 mg, 0,7 mmoles) en metanol/DMF/ácido acético (6 ml/6 ml/0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente en presencia de tamices moleculares de 3 \ring{A}. Después de 2 horas se añadió cianoborohidruro sódico (88 mg, 1,4 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se acidificó con unas gotas de HCl 5 M y después se basificó con solución saturada de hidrógenocarbonato sódico. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó a vacío. Éste se cromatografió en sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 0-10%, dando la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (160 mg, 47%).
^{1}H RMN \delta (DMSO) 10,80 (1H, s an.), 10,35 (1H, s an.), 8,95 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,10-8,00 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,12 (1H, d), 4,00 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,50 (1H, m), 2,00-1,40 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 489 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,17 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Hidrocloruro de la (3-metoxiquinoxalin-5-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
54
La base libre del compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento a partir de la amina (34h) y el aldehído (35c) de acuerdo con el procedimiento general de alquilación reductora del Ejemplo (35d), dando un sólido blanco después de cromatografía (0,50 g).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 10,80 (1H, s an.), 8,48 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 6,78 (1H, s), 4,30 (4H, m), 4,10 (3H, s), 3,85 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,25-1,50 (8H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 466 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro por el método del Ejemplo (1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,57 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Dihidrocloruro de la t-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-N-(3-metil-5-quinoxalinil)-r-ciclohexanocarboxamida
55
(a) Compuesto del título
Una mezcla de la amina (25c) (0,24 mg, 0,75 mmoles) y el aldehído (35c) (0,12 mg, 0,75 mmoles) en DMF (7 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,21 g, 1 mmol). Después de 18 horas la mezcla se trató con más triacetoxiborohidruro sódico (0,3 g) y se agitó durante 8 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó a 20 ml con agua y se añadió un volumen igual de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de enfriar a 4ºC durante 1 hora, se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y se secó a vacío. El producto bruto se cromatografió en sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 2-10%, para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (160 mg, 47,5%).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 8,80-8,75 (2H, m), 8,1 (1H, s), 7,80-7,70 (2H, m), 6,79 (1H, s), 4,33-4,24 (4H, m), 3,84 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (2H, m).
EM (electropulverización de ion +vo) m/z 450 (MH^{+}).
Este material, en forma de una solución en cloroformo/metanol, se trató con un exceso de HCl 4 M en dioxano y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Actividad biológica
Se determinó la CIM (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diferentes organismos, incluyendo:
S. epidermidis CL7, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pyogenes CN10, H. influenzae ATCC 49247, E. faecalis 2, M. catarrhalis Ravasio, E. coli 7623.
Los Ejemplos 5, 7-22, 25, 26, 31, 32, 34, 37, 38, 40, 41 tienen una CIM \leq 2 \mug/ml frente a todos estos organismos.
Los Ejemplos, 1, 3, 6, 23, 27, 28, 35, 36, 42, tienen una CIM \leq 8 \mug/ml frente a todos estos organismos.
Los Ejemplos 24, 29, 33, 39 tienen una CIM \leq 2 \mug/ml frente a algunos de estos organismos.
Los Ejemplos 2, 4, 30 tienen una CIM \leq 16 \mug/ml frente a al menos uno de estos organismos.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:
56
en la que:
R^{V} y R^{W} son hidrógeno o R^{V} y R^{W} juntos son un enlace;
R^{A} es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido de estructura:
57
que contiene 0-3 heteroátomos en cada anillo, en la que:
al menos uno de los anillos (x) e (y) es aromático;
uno de Z^{4} y Z^{5} es C o N, y el otro es C;
Z^{3} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{1} o CR^{1}R^{1a};
Z^{1} y Z^{2} son independientemente un grupo conector de 2 ó 3 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO, CR^{1} o CR^{1}R^{1a};
tal que cada anillo está independientemente sustituido con 0-3 grupos R^{1} y/o R^{1a};
R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxi-alquilo (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); triflurometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; ariIsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), o cuando Z^{3} y el átomo adyacente son CR^{1} y CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} pueden representar juntos alquilendioxi (C_{1-2}),
con la condición de que R^{1} y R^{1a} en el mismo átomo de carbono no estén ambos opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino;
con la condición de que
(i) cuando R^{A} es quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido:
no esté sustituido en la posición 6; o
esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano o carboxi en la posición 2, 5, 6, 7 u 8; o
esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o
R^{3} sea halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) cuando R^{A} es quinazolin-4-ilo, cinolin-4-ilo, 1,5-naftiridin-4-ilo, 1,7-naftiridin-4-ilo o 1,8-naftiridin-4-ilo opcionalmente sustituido:
esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano o carboxi en la posición, 2, 5, 6, 7 u 8, según estén disponibles; o
esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o
R^{3} sea halógeno;
R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo o alquenil(C_{2-4})-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo; oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno; o
cuando R^{V} y R^{W} son un enlace, R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4, y cuando R^{V} y R^{W} no son un enlace, R^{V} está ausente y R^{3} está en la posición 1, 2, 3, ó 4, y R^{3} es:
carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos antes listados para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; o
amino opcionalmente mono o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
halógeno;
con la condición de que cuando R^{3} está en la posición 4 no esté opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino o halógeno;
además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos opcionalmente un enlace éster o amida cíclico, respectivamente;
R^{10} se selecciona de alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido antes; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquilsulfonilo (C_{1-6}); trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; y alquenil(C_{2-6})-carbonilo;
R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5}_{1} en el que R^{5}_{1} se selecciona de:
alquilo (C_{4-8}); hidroxi-alquilo (C_{4-8}); alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); alcanoiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi(C_{1-6})- o alcanoiloxi(C_{1-6})-cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); ciano-alquilo(C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C_{1-6})amino-alquilo(C_{4-8}); acilamino-alquilo(C_{4-8}); alquil(C_{1-6})- o acil-aminocarbonil-alquilo(C_{4-8}); mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino(hidroxi)-alquilo(C_{4-8}); o
R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} donde R^{5}_{2} es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido:
58
que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que
al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;
X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o además puede ser CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo conector de 0 a 4 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
Y^{2} es un grupo conector de 2 a 6 átomos, seleccionándose independientemente cada átomo de Y^{2} de N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); aril-alcoxi(C_{1-4});
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o
R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en el que:
X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};
X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en el que:
cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente de los grupos listados antes para R^{14} y R^{15}, con la condición de que R^{14a} y R^{15a} en el mismo carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o
R^{14a} y R^{15a} juntos representan oxo;
R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o
dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un grupo R^{14a} en átomos adyacentes representan juntos un enlace, y el resto de los grupos R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se han definido antes; o
dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} en átomos adyacentes representan juntos enlaces tal que X^{2a} y X^{3a} están unidos por un triple enlace;
X^{4a} es fenilo, o heterociclo de 5 ó 6 miembros aromático monocíclico unido por C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N y: opcionalmente C-sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo(C_{1-4}); halógeno-alcoxi (C_{1-4}); halógeno-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4}); hidroxi; hidroxi-alquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, aril-alquilo(C_{1-4}) o aril-alcoxi(C_{1-4}); y
opcionalmente N-sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo(C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo, alquenil(C_{2-4})-carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
n es 0 ó 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, con la condición de que cuando R^{V} y R^{W} son un enlace y n = 0, B no sea NR^{11}, O o SO_{2},
o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O y R^{V}/R^{W} no son un enlace;
o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2}, CR^{6}R^{7}CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2} y R^{v}/R^{w} no son un enlace;
con la condición de que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
y en el que
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halógeno; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}); o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace, y R^{7} y R^{9} son como se han definido antes;
y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y los otros contienen un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida cíclico, o cuando R^{3} contiene un grupo carboxi, y A o B es NH se pueden condensar para formar una amida cíclica.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{A} es isoquinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, tieno[3,2-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ilo, quinoxalin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, [1,6]-naftiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-ilo o 1,2-dihidroisoquinolin-8-ilo, opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} es hidrógeno, metoxi, metilo, ciano o halógeno y R^{1a} es H.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} es hidrógeno, fluoro o hidroxi sustituido en la posición 1 ó 3.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que n es 0, y A y B son ambos CH_{2}, A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{4} es -U-R^{5}_{2}, el grupo U- es -CH_{2}-, y R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13}, en el que Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}, o el anillo heterocíclico (A) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituidos, y el anillo (b) no aromático, e Y^{2} tiene 3-5 átomos incluyendo un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado de O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO está unido por N a X^{3}, u O unido a X^{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5}_{2} se selecciona de:
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto seleccionado de:
Tieno[3,2-b]piridin-7-ilamida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
Quinolin-4-ilamida del ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
Isoquinolin-5-ilamida del ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 4-[(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxiciclohexanocarboxílico
6-({4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]ciclohexilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
6-({4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinotin-8-il)etil]ciclohexilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1S,3R,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1S,3R,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
\newpage
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
7-({r-4-Hidroxi-4-[2-(2-metoxiquinolin-8-il)etil]-c-ciclohexilamino}metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
(3-Metilquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(1-Metoxiquinolin-8-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(5-Metoxiquinolin-4-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
[1,6]Naftiridin-4-ilamida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-3-fluoro-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-c-ciclohexanocarboxílico
(3-Metoxiquinoxalin-5-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-c-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3S,4R)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
(2-Cianoquinolin-8-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
(2-Metilquinolin-8-il)amida del ácido (1R,3R,4R)-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-metoxiciclohexanocarboxílico
(6-Cianoquinolin-4-il)amida del ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico
(3-Metoxiquinoxalin-5-il)amida del ácido t-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico
t-4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-N-(3-metil-5-quinoxalinil)-r-ciclohexanocarboxamida
o una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
59
en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{3} como se ha definido en la fórmula (I), o grupos que se pueden convertir en éstos; Z^{4}, Z^{5}, R^{V} y R^{W} son como se han definido en la fórmula (I);
Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo que se puede convertir en éste, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos que se pueden convertir en éstos, y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{X};
(ii)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};
(iii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};
(iv)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};
(v)
uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(vi)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};
(vii)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;
(viii)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH;
(ix)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;
(x)
uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11'}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{X} donde p+q = 1;
(xi)
uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};
(xii)
X es NCO e Y es OH o NH_{2};
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano, e Y es NHR^{2'};
(xiv)
X es W e Y es CONHR^{11} o OCONH_{2}
(xv)
X es W e Y es -C\equivCH, seguido de hidrogenación del grupo intermedio -C\equivC-;
en donde W es un grupo lábil; por ejemplo, halógeno, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I), o grupos que se convierten en éstos; y oxirano es:
60
en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);
y después opcionalmente o cuando sea necesario, convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal y/o un N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de fórmula (VI):
61
en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I).
14. Un compuesto de fórmula (VII):
62
en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I).
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