TW200406413A - Compounds - Google Patents

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TW200406413A
TW200406413A TW092117044A TW92117044A TW200406413A TW 200406413 A TW200406413 A TW 200406413A TW 092117044 A TW092117044 A TW 092117044A TW 92117044 A TW92117044 A TW 92117044A TW 200406413 A TW200406413 A TW 200406413A
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Jeffrey M Axten
Robert A Daines
David Thomas Davies
Timothy F Gallagher
Graham Elgin Jones
Henry Miller William
David Pearson Neil
Pendrak Israil
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Glaxo Group Ltd
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

200406413 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎化合物，包含其等之組成物及其 等作為抗細菌劑之用途。 WOOO/21952 ， W001/07433 ， WO02/24684 ， W002/96907 ， WO01/25227 及 WO099/37635 ，WOOO/21948 WOOO/43383 ， WOOO/78748 ， W001/07432 ， W002/08224 ， W002/50040 ， WO02/56882 ， PCT/EP02/05708，W003010138 W00207572中係揭示具有抗細菌活性之喳啉及萘啶衍生 物0 本發明係提供式（I)化合物或其製藥上可接受的衍生 物 •ab(ch2)
NR2r4 Rw R (I) 其中 RV及RW為氫或Rv及Rw 一起為 R為下式經任意取代之二 鏠； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環碳環或雜
環環系 其於各個環中含有〇_3個雜原子，1 環⑻及⑺中至少有-個為芳埃、;中： 久故 200406413 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（2) Z4及Z5中之一個為C或N且另一個為C ; Z3 為 N，NR13，0，s(0)x，GO，CR1 或 CRVa ; Z1及Z2獨立為一個具有2或3個原子之連接基團， 其中每個原子係獨立選自N，NR13，〇，S(0)x，c〇， CR1及，如此使得各環獨立的被〇 — 3個基團r1 及/或RlaK取代； R1及Rla係獨立選自氫；經基；任意的被下列所取代之 (Ci_6)烧氧基·（Ci·6)烧氧基，胺基，六氩u比淀基，脈基 或月东基，其中任何一個可任意的被一個或二個下列基團 所N-取代：（Ck)烷基，醯基或（Cu)烷基磺醯基， CONH2，羥基，（Cu)烷硫基，雜環基硫基，雜環基氧 基，芳硫基，芳氧基，醯硫基，醯氧基或(Ck)烷基磺醯 氧基；經（Cu)烷氧基取代之（Cu)烷基；羥基（Cu)烷 基；鹵素；（Ci·6)烷基；（Cu)烷硫基；三氟甲基；三氟 曱氧基；氰基；羧基；硝基，疊氮基；醯基；醯氧基； 醢硫基；（Ci·6)烧基續醢基；（Ci_6)烧基亞艰；芳基績醢 基；芳基亞礙基或胺基，六氫吡咬基，脈基或脎基，其 任意的被一個或二個（Cw)烷基，醯基或（Cw)烷基磺醯 基所取代，或當Z3及相鄰原子為CR1及CRla時，R1及 Rla可一起代表（Cm)伸烷基二氧基， 但是R1及Rla位於相同碳原子時不同時為經任意取代之 羥基或胺基； 倘若 ⑴當RA為經任意取代之喳啩-4-基時： -4- 200406413 A7
其於6-位置未經取代，·或 广其—5 6 7或8_位置至少被-個羥基(Cl6) 燒基，氰基或羧基所取代；或 其至少被一個三氟甲氧基所取代；或 R3為鹵素； (11)當Ra為經任意取代之喳唑唯_4_基，咔喏唯-心美， 1，5-萘啶-4-基，1，7-萘啶-4-基或1，8_萘啶_4·基時， 其於U，6_，7_或8-位置至少被_個織((^) 烷基，氰基或羧基所取代；或 其至少被一個三氟甲氧基所取代；或 R3為_素； R2為氫，或（Cm)烧基或(C2-4)烯基，其任意的被j至3 個選自下列者所取代： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任意的被一個或兩個（Cm)院基所取代之胺基；緩基； (Cm)烷氧羰基；（Cm)烷基羰基，（C2_4)烯氧基羰基；（c2_ 4)稀基幾基；胺基幾基，其中，胺基係任意的被經基， (CN4)烷基，羥基（Cm)烷基，胺基羰基(Cm)烷基，（C2-4) 烯基，（(^_4)烷基磺醯基，三氟曱基磺醯基，（C2_4)烯基 磺醯基，（Cm)烷氧羰基，（Cm)烷基羰基，（C2-4)烯氧羰 基或（C2-4)烯基羰基所取代；氰基；四唑基；任意的被 所取代之2-酮基唑啶基；3-羥基-3-環丁烯基-1，2-二酮-4-基；2,4-嗔嗤淀二酮-5-基；四唆-5-基胺基魏基； 任意的被R1G所取代之I，2,4-三唑-5-基；5-酮基-1，2,4-啐 二唑-3-基；鹵素；（Cm)烷基硫基；三氟曱基；任意的被 士把祖口亦：*iFBrbBg]Eg!古换准/广Λ/1拍从八衫、 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（4) (Cm)烷基’（C2.4)烯基，（Cl 4)烷氧羰基，（Cl 4)烷基幾 基，（C2·4)烯氧羰基，（c2_4)烯基羰基所取代之羥基；酮 基；（Cm)烧基磺醯基；（c2-4)烯基磺醯基；或（c1-4)胺基續 醯基，其中胺基係任意的被((^_4)烷基或(C2_4)烯基所取代； R3為氫；或 當1^及Rw為一鍵時，R3係位於2-，3-或4-位置且當…及 Rw不為一鍵時，R3係位於1-，2-，3-或4-位置且R3為： 敌基，（Ci-6)燒氧幾基，胺基幾基，其_該胺基係任意的被 羥基，（Ci·6)烷基，羥基(Cl-6)烷基，胺基羰基(Cl6)烷基， (C2·6)烯基，（C!_6)烷基磺醯基，三氟甲基磺醯基，（c2 6)烯基 績醯基，（C!·6)烧氧羰基，（C1_6)烷基羰基，（C26)烯氧基羰基 或(Cw)烯基羧基所取代且任意的再被(Ci6)烷基，羥基(Ci6) 烷基’胺基羰基(Ci_6)烷基或(c2_6)烯基所取代，·氰基；四唑 基；任意的被R1G所取代之2-酮基-畤唑啶基；3-羥基-3-環 丁烯基二嗣_4_基；2,4-嗟唾唆二_-5-基；四嗤-5-基胺基 羰基；任意的被R1G所取代之1，2,4-三唑-5-基；或5-酮基-1，2,4-呤二唑_3_基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C^4)烧基或乙烯基，其任意的被任何一個列於上述R3中之 基團及/或0至2個獨立選自下列之所取代： 鹵素；（Cu)烷硫基，三氟甲基；（Ci_6)烷氧羰基；（a ^烷基 羰基，（CM)烯氧基羰基；（c：2—6)烯基羰基；任意的被(Gw)烷 基，（Cm)烯基，（Cl·6)烷氧羰基，（Cm)烷基羰基，（C26)烯氧 幾基’（C2_6)稀基幾基或胺基幾基所取代之經基，其中，胺 基可任意的被(c〗·6)烧基，（Cw)烯基，（Ci 6)烧基羰基或d -6- 士从担口痒泣田士闽面女播准rrvKTC、A/t指妗，八软、 ------ 200406413 A7 B7 五、發明說明（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基羰基所取代；任意的被((^6)烷氧羰基，（Cm)烷基羰 基’（C2-6)烯氧幾基’（C2-6)稀基幾基，（Ci_6)烧基，（C2-6)稀 基（Ci_6)烧基㉖酿基’（C2_6)稀基確酿基或胺基幾基(其中的 胺基可任意的被(Ci_6)烧基或(C2-6)稀基所取代)所單或二取 代之胺基；胺基羰基，其中該胺基可任意的被(Cm)烧基， 备基^!·6)烧基’胺基幾基(Ck)烧基，（c2_6)稀基，（cN6)院氧 m基，（C!-6)烷基羰基，（c2_6)烯氧羰基或(c2_6)烯基羰基所取 代且任意的再被(Cm)烷基，羥基(Cw)烷基，胺基羰基(Cw) 烷基或(Cw)烯基所取代；酮基；（cle6)烷基磺醯基、（(：2-6)烯 基績龜基，·或(Ci-6)胺基續醯基所取代，其中該胺基可任意 的被(Ck)烷基或(C2_6)烯基所取代；或 羥基，其任意的被(CW烷基，（C2_6)烯基，（CN6)烷氧羰基， (Cl-6)烧基幾基’（C2-6)稀氧幾基；（C2-6)烤基幾基或胺基叛基 所取代，其中，胺基可任意的被(Cl6)烷基，（C26)烯基，（Cl_ 6)烧基幾基或(C2-6)烯基幾基所取代；或 胺基，其可任意的被(Cm)烷氧羰基，（Ci_6)烷基羰基，（C2_6) 烯氧基羰基，（C2_6)烯基羰基，（(^6)烷基，（C2_6)烯基，（CN6) 烷基磺醯基，（C2_6)烯基磺醯基或胺基羰基所單-或二取代， 其中該胺基可任意的被(Cy)烷基或(C2_6)烯基所取代；或 鹵素； 但當R3位於4-位置時’其不為任意被取代之經基或胺基或 鹵素； 此外，當R3係被一羥基或含有取代基之胺基及一含有取代 基之繞基所二次取代時，其等可任意的一起分別形成一環狀 士 口奋：*田士面節它祕准,ΟΙΛν 007人\软、 2〇〇4〇64l3 A7
酯或醯胺連接； 汉係選自（CM)烧基及(C2·4)烯基，其中任一個可任意的被定 義如上之基團R12所取代；羧基；胺基羰基，其中該胺基可 任意的被羥基，（Cm)烷基，（Cw)烯基，（Cm)烷基磺醯基， 二氟甲基續醯基，（C2_6)浠基續醯基，（Ck)燒氧幾基，（c16) 燒基羰基，（C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基所取代且任意 的再被(Cm)烷基或(Cw)烯基所取代；（(^6)烷基磺醯基；三 氟曱基確醯基；（C2·6)烯基項醯基；（Cu)烧氧幾基；（cK6)烧 基羰基；（C2_6)烯氧基羰基；及(c2_6)烯基羰基； R4為基團-CE^-R5!，其中，R5i係選自： (C4-8)烧基；經基（C4-8)烧基；（Ci-4)烧氧基（C4-8)烧基； (Cm)烷醯氧基(C4_8)烷基；（C3_8)環烷基(C4-8)烷基；羥基 -，（Cu)烷氧基-或（C!-6)烷醯氧基-(C3_8)環烷基（c4_8)烷 基，氰基（C4-8)烧基；（C4-8)浠基；（C4-8)炔基；四氫吱17南 基；單·或二-(Cu)烷基胺基（C4_8)烷基；醯基胺基（c4_8) 烷基；（c^)烷基-或醯基-胺基羰基（c4-8)烷基；單-或二-(Ck)烷基胺基（羥基)(c4_8)烷基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為基團_U-R52，其中，κΛ為一經任意取代之二環碳環 或雜環系（Α):
其於各個環上至多含有4個雜原子，其中 環(a)及(b)中至少一個為芳族；
tbEBI 200406413 A7 B7 五、發明說明（ 當X1為芳族環之部分時其為c或N，或 芳族環之部分時其為CRM ; ^ 為非 當X2為芳族或非芳族環之部分時其為n，nri3, 0,3_，〇)或^，或當^為非芳族 可另為CR〗4R15 ; I刀时/、 X3及X5各自為N或c ; 當Y1為芳族或非芳族環之部分時其為含有〇至4個 原子之連接基團，其中各個原子各自獨立選自N， W，〇，S(〇)x，C0及CRu，或當γ1為非芳族環之部 分時其另為CR14R15 ; Y2為含有2至6個原子之連接基gj，# γ2為芳族或 非芳族環之部分時其中之各個原子各自獨立選自Ν， NR13 ’ Ο，S(0)x，CO及CR14，或當Υ2為非芳族環之部 分時其另為CR14R15，· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各個R14及R15係獨立選自：H ; (Ci-4)烷硫基；鹵 素；羧基（Cm)烷基；鹵素（Cl-4)烷氧基；鹵素（Ci4)烷 基’（Ci·4)垸基；（C2_4)烯基；（c1-4)烷氧羰基；甲醯基； (Cu4)烧基幾基；（C24)烯氧羰基；（c24)烯基羰基；（c^) 院基羰基氧基；（Cm)烷氧羰基（CN4)烷基；羥基；羥基 (C!·4)燒基；氫硫基(Cl4)烷基；（Ci4)烷氧基；硝基；氰 基，羧基；任意的如同於R3中相對應取代基被取代之胺 基或胺基羰基；（Ci-4)烷基磺醯基；（C2_4)烯基磺醯基； 或胺基磺醯基，其中該胺基係任意的被(Cm)烷基或（C2_4) 烯基所取代；芳基；芳基（Cl4)烷基；芳基（Ck4)烷氧 -9- .2& 丨古播淮mivTC、Λ /1 Ο 1 Π ν 00^7 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8) 基； 各個R13係獨立為Η ;三氟甲基；任意的被羥基， 魏基’（Ci_6)烧氧幾基’（Ci_6)烧氧基，（Ci_6)烧硫基’鹵 素或三氟曱基所取代之（Ci_4)烧基；（C2-4)稀基；芳基； 芳基（Ci-4)烧基；芳基幾基；雜芳基幾基；（Ci-4)烧氧幾 基；（Cm)烷基羰基；曱醯基；（<^_6)烷基磺醯基；或胺 基羰基，其中之胺基係任意的被（Cm)烷氧羰基，（Cm) 烷基羰基，（C2_4)烯氧基羰基，（C2_4)烯基羰基，（Cm)烷 基或（C2-4)烯基所取代且任意的再被(。1-4)烧基或（〇2-4)烯 基所取代； 各個X係獨立為0，1或2 ; U 為 C0，S02 或 CH2 ;或 R4 為基團-Xla-X2a-X3a-X4a，其中： 又“為 CH2，C0 或 so2; X2a ^ /^τ> 14aT> 15a ·
V^JLV JlV J X3a 為 NR13a，0，S，S02 或 CR14aR15a ;其中： 各個R14a及R15a係獨立選自列於上述R14及R15中 之基團，但位於相同碳原子上之R15a兩者不同時 選自經任意取代之羥基及經任意取代之胺基；或 Rl4a& R15a 一起代表酮基； R13a為氫；三氟甲基；（CN6)烷基；（C2-6)烯基；（Ci-6) 烷氧羰基；（C^)烷基羰基；或胺基羰基，其中胺基係任 意的被（Cu)烷氧羰基，（Cw)烷基羰基，（C2_6)烯氧羰 基’（C2-6)稀基幾基’（Ci_6)烧基或（C2-6)稀基所取代且任 -10-
200406413 A7 __B7 五、發明說明（9)~~ 意的再被(Ck)烧基或（c2_6)烯基所取代；或 位於相鄰之兩個R14a基團或R13a及Rlh基團一起代 表一鍵且其餘之R13a，R14a及R15a基團係定義如前；或 位於相鄰之兩個R14a基團及兩個基團一起代表 鍵使得x2a及X3a為一個參鍵； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 x4a&苯基或C或N連接之至多含有四個選自Q，s 及N之雜原子的單環芳族5_或6_員雜環且任意的被至多 三個選自下列之基團所C-取代：（Cm)烷硫基；齒素； 羧基(Cm)烷基；_素(Cm)烷氧基；鹵素(cy烷基；（Ci_ 4)烷基；（C2-4)烯基；（cy烷氧羰基；甲醯基；（Ci4)烧 基羰基；（<：2_4)烯氧羰基；（Cw)烯基羰基；（Cl4)烷基幾 氧基，（c!·4)烧氧緩基（Cm)烧基；經基·，經基（cl4)烧 基；氫硫基（Cm)烷基；（Cm)烷氧基；硝基；氰基；羧 基；任意的如同於R3中相對應取代基被取代之胺基或胺 基羰基；（Cm)烷基磺醯基；（C2_4)烯基磺醯基；或胺基 磺醯基，其中該胺基係任意的被（Cm)烷基或（C24)烯基 所取代；芳基，芳基(Cm)烷基或芳基(c1-4)烷氧基；及 任意的被下列所N取代：三氟曱基；任意的被羥 基，（Ci·6)烧氧基，（Ck)烷硫基，鹵素或三氟甲基所取 代之(Cm)烷基；（C2-4)烯基；芳基；芳基(Ci4)烷基；（Ci· 4)烧氧魏基，（c!·4)燒基幾基；曱醢基；（^16)烧基確醯 基；或胺基羰基，其中胺基係任意的被(C14)烷氧羰基， (Cm)烷基羰基，（c2-4)烯氧羰基，（C24)烯基羰基，（Ci-4) 烷基或（Cw)烯基所取代且任意的再被(Ci4)烷基或（C24) -11- 士把2E卩# 4 « 士闽闽它播進描44广物八软、— ------ 200406413 A7 B7 五、發明說明（10) 烯基所取代； n J5； 0 ^ 1 AB NRllCO ^ CONR11 ^ CO-CR8R9- ^ CR6R7-C0,0-CR8R9，CR6R7-0，NHRn-CR8R9，CR6R7-NHR11，NRnS02，CR6R7-S02 或 CR6R7-CR8R9，但當 Rv 及尺以為一鍵且n=0時，B不為NR11，O或S02， 或 n 為 0 且 AB 為 NH-CO-NH 或 NH-CO-O 且 Rv/Rw 不 為一鍵； 或 η 為 0 且 AB 為 CR6R7S02NR2，CR6R7CONR2 或 CR6R7CH2NR2 且 Rv/Rw 不為一鍵； 但R6及R7，及R8及R9不同時為經任意取代之羥基或胺 基； 且其中： 各個R6，R7，R8及R9係獨立選自：Η ; (Ck)烷氧基； (Cu)烷硫基；鹵素；三氟甲基；疊氮基；（C〗_6)烷基； (C2_6)烯基；（Cu)烷氧羰基；（Cu)烷基羰基；(C2-6)烯氧 羰基；（C2_6)烯基羰基；羥基；任意的如同於R3中相對 應取代基被取代之胺基或胺基幾基；（Ci _6)烧基項醯基； (C2-6)稀基績酿基；或（Ci-6)胺基續酿基’其中’胺基係 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任意的被(Cw)烷基或（c2_6)烯基所取代； 或R6及R8 —起代表一鍵且R7及R9係定義如前； 且各個R11係獨立為Η ;三氟甲基；（Ck)烷基；（C2_6)烯 基；（C^)烷氧羰基；（C^)烷基羰基；或胺基羰基，其 中該胺基係任意的被（Ci_6)烷氧羰基，（Cw)烷基羰基， (C2-6)烯氧幾基’（C2-6)稀基幾基，（Ci-6)烧基或（C2-6)稀基 -12- 士把2£ 口在：:由茁士田函它進八乃招枝广ΊΙΠν οοπ /V路、 200406413 A7 B7 五、發明說明（U) 所取代且任意的再被(Ci_6)烷基或（C2 6)烯基所取代； 或於r3及R6，R7，R8或R9中之一個含有一羧基且另一 個含一羥基或胺基時，其等可一起形成_環狀酯或醯胺 連接，或於R3中含有一羧基且A或B為NH時，其等 可濃縮形成一環酸胺。 本發明亦提供式⑴化合物或其製藥上可接受的衍生 物於製備用來治療哺乳類細菌感染之醫藥品的用途。 本發明亦提供一種製藥組成物，特別為用來治療哺 礼類細®感染者，其包括式⑴化合物，或其製藥上可接 受的衍生物，及一製藥上可接受的載體。 本發明又提供一種治療哺乳類，特別是人類，細菌 感染之方法，該方法包括將有效量之式⑴化合物，或其 製藥上可接受的衍生物給藥至需要此等治療之哺乳類 上。 Z2宜為三個原子長。 Z4及Z5均宜為碳。 1 2宜為三個原子長而以碳連接至Z3且以碳原子上之 R連接至z3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一較佳例中，RA為芳族基且環⑺為稠合苯。㈨宜 為各有一個或兩個氮原子而其餘為碳之6_員。z 氮且其餘的為碳或Zl為== Ν·(Ν連接到ζ5) Γ '、·、 個原ζΓ較佳例中’環⑺係祠合之终4_基(z2為三 )為一或二個原子長且Z3為一雜原子， •13- 拍故 Ο 1 Λ v 00^7 /X ^ 200406413 A7 B7 五、發明說明（12) 例如，0或S。 環RA之適當例包括經任意取代之異喳唯-5-基，喳 啉-8-基，噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基，2,3-二氫-[1，4]二喔星 並基’啥。亏咐-5-基’異σ奎咐_8_基’ [1，6]奈 啶-4-基，1，2,3,4-四氫喳啐啉-5-基及1，2-二氩異喳咁-8-基。最佳的RA為任意的被2-取代之喳啉-8-基或任意的 被3-取代之喳喏咁-5-基。 環(X)及（y)上之R13宜為Η或（Cm)烷基。 當R1或Rla為經取代之烷氧基時，其宜為被經任意 N-取代之胺基所取代之（C2_6)烷氧基或被六氫吡啶基所取 代之(Cw)烷氧基。R1烷氧基之適當例包括甲氧基，三氟 甲氧基^正丙氧基’異丙氧基’胺基乙氧基’胺基丙氧 基，胺基丁氧基，胺基戊氧基，胍基丙氧基，六氫吡啶-.4-基甲氧基或2-胺基羰基丙-2-氧基。 R1及Rla宜獨立為氫，（Cm)烷氧基，（Cm)烷硫基， ((^_4)烷基，胺基(C3_5)烷氧基，硝基，氰基，羧基，羥 基曱基或i素；更佳者為氫，甲氧基，曱基，氰基，鹵 素或胺基(C3-5)烧氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環RA宜為被一個基團R1所取代。R1更宜為為Η， 曱氧基，曱基，氰基或鹵素且《^為Η。鹵素宜為氯或 氯0 7PVi R2宜為氫；被羧基，經任意取代之羥基，經任意取 代之胺基羰基，經任意取代之胺基或（Cw)烷氧羰基所取 代之(C】_4)烧基；或經(Ci_4)烧氧幾基或魏基所取代之(C2-4) -14- 士从£& 口吞士節阳古4發淮八枝广007 越、 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（u) 烯基。R2之更佳基團為氫，黢基甲基，經基乙基，胺基 μ基曱基，乙氧m基甲基，乙氧縣烯丙基及羧基稀丙 基，最佳者為氫。 R之較佳例包括氫，經任意取代之經基；經任意取 代之胺基，鹵素，（c!_4)院基；乙烯基；經任意取代之 羥基-(C!-4)烷基；經任意取代之胺基羰基；羧基（CM)烷 基；經任意取代之胺基羰基（Cl·4)烷基；氰基（Gy)烷 基，經任意取代之2-酮基-π寻峻唆基及經任意取代之2_ 酮基-2-啐唑啶基（Cm烷基）。較佳之R3基團為氫； CONH2 ; 1-羥基烧基，例如，CH2OH，CH(0H)CH2CN ; CH2C02H ; CH2CONH2 ; -CONHCH2CONH2 ; 1，2-二經基 烧基’例如，CH(OH)CH2OH ; CH2CN ; 2-_基-崎 ^坐唆-5-基’· 2-酮基-今唑啶-5-基（Cw烷基）；經任意取代之羥 基；經任意取代之胺基；及鹵素，特別為氟。更佳之R3 為氫’氟或經基，且如果氟或經基，最好是取代於1-或 3-位置。於3-位置上之R3羥基宜為對NR2R4為反式且具 有R立體化學，或為對NR2R4為順式且具有s立體化 學。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當R3及R6，R7，R8或R9 —起形成一環酯或醯胺連 接時，所產生的環宜為5-7員者。亦屬較佳者中不形成 酯或醯胺連接之基團A或B為CH2。 當A為CH(OH)時，以R-立體化學較佳。 A 宜為 NH，NCH3，CH2，CHOH，〇ί(ΝΗ2)， C(Me)(OH)或 CH(Me)。 -15- 士把奋：岛田士朗闽女嫂淮/Γν^τς：、Λ/ί掊狄，〇ιΛν 八敕、 200406413 A7 B7 五、發明說明（14) B宜為CH2或C0。 η 宜=0 〇 較佳者中，當Rv及Rw不為一鍵且η=1或 AB(CH2)n 為 NHCONH 或 NHCOO，AB(CH2)n 及 NR2R4 為順式。 較佳者中，當Rv及Rw不為一鍵且n=0且AB不為 NHCONH 或 NHCOO，AB(CH2)nA NR2R4 為反式。 更佳者為： η為0且A及B兩者為CH2，A為CHOH，CH2且B為 CH2或A為NH且B為C0。 更佳者中，AB為NHCO。 較佳者中，R11為氫或（Cm)烷基，例如，甲基，更 宜為氫。 當R4為（：Η2ΚΛ時，R'宜為（C6-8)烷基。 當R4為一基團時：
Xla 宜為 CH2。 又2&宜為CH2或與X3a —起形成CH=CH或C三C基 團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3a宜為CH2，〇，S或NH，或與x2a —起形成CH =CH或CeC基團〇 較佳之連接基團·χ\χ2、χ\包括-(<：112)2-0-，-(CH2)2*"S- ’ -CH2-CH = CH-，-(CH2)3- ’ -(CH2)2-NH-或-CH2CONH-。 x4a之單環芳族雜環基團包括吡啶基，吡畊基，嘧啶 -16- 200406413 A7 五、發明說明（15) ^一 =四坐基’ ^吩基’異麵基’射基，吱痛基 ^嗤基’則酮，比·2_酮。較佳之芳族雜環基團包 括勢2_基，魏·3-基，喧嗤-2-基，，咬-2-基，錢·5_基 及呋喃-2-基。 雜環x4a上之較佳的取代基包括函素，尤其是氟， 三氟甲基及硝基。 苯基#上之較佳的取代基包括i素，尤其是氟， 确基，氰基，三氟甲基，甲基’ f氣縣及甲基幾基胺 基。 X4a宜為2·°比唆基，3-氟苯基，3,5-二氟苯基或嗜唾· 2-基。 R4 宜為-U-R52。 基團-U-宜為_CH2-。 R52宜為-具有8_U個環原子之芳族雜環⑷，其中 包括2 - 4個雜原子，其中至少—個為nsnr3,其中 Y2宜含有2 - 3個雜原子’其中—個為s且上_ 2個為 N，而一個N鍵接至χ3。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 另外且較佳之雜環基⑷有環⑷芳族，其係選自經任 意取代之苯並及吼咬並，及環(b)非芳族環且γ2具有3 — 5個原子，更宜為4個原子，包括_鍵接至χ5而選自 〇，S或心之雜原子，其中，Rl3不為氣，且職〇 經由N鍵接至X3，或經由〇鍵接至χ3。該環⑷宜含有 芳族氮，且環咐宜為料ΚΑ)以包括經取代 之： -17- 200406413 A7 五、發明說明（16 (a)及 1H-吼略並[2,3-b]-吼咬·2_基，1H•吼哈並[3,2_b]“比咬々 基，咪唾並[4,5聲吼咬_2_基，迎啥唾唯冰 基，苯並咪唑-2-基，苯並[H3]—噻二唑巧基笨” [1，2,5]-。亏二嗤_5_基，苯並咬味_2_基，笨並嗔唾^基亚 苯並[bM吩.2·基’苯並4唾_2_基，咬烯_4_酮_3_基 唑並[1’2-a]吡啶_2_基’咪唑並[…]嘧啶基二二、 石荒 2- 基，啊-6-基’異料-3_基，[讲蓁咬_3_基"夸唑; [4,5-b] “比啶·2-基，喳咁心基，喳唯_3_基，喳噚唯2 土氫印2-基，奈-2-基，ι，3·二酮基_異吲哚_2_義，〜 並咪唑-2-基’苯並噻吩_2_基，m-苯並三唑“ 射、-5-基，3Η_苯並Bf啥么酮各基，3η_苯並号唾j 酮各基，3Η_苯並噻唾_2_酮士基’ 3Η_4唑咐冰鲷2 基，瓜包咐·4·酮冬基，心酮基專㈣並[丨叫心 -3-基，苯並[印]嗔二哇_6基，苯並[⑵]嗔二嗅^ 基’苯並[1，4]十井基，苯並噻哇_5_基，苯並噻 唑冬基，啊喷_3·基，味唑並以小荅衫+咪唑並 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [l,2-b]^^.2.^ , ^^il[i,5-a]〇tb4-2-^ > ^^ϋ[ΐ,5-3] -4H- 吡啶_2·基，吡咯並[ΙΜ嘴咬-6-基，吡咯並 —畊-3-基，吡啶並嘧啶4_嗣_2_基，吡啶並[1，2_幻 嘧啶-4-酮-3-基，喳唑唯基，喳呤啉各基，噻唑並 [3,2-a]嘴咬-5-酮·7-基’嗔唾並[5,4帅比咬_2基嘆吩並 [3,2-b]吼啶_6_基，噻唑並[5,4七]吼啶冬基，4_嗣基·4 吡咬亚[l，2-a]嘴咬_2_基，！，基.a二氮_異口奎咐基
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噻唑並[4,5-b]吡啶-5-基，[1，2,3]噻二唑並[5,4-b]吡啶-6_ 基’ 2H-異喳唯小_冬基 (幻為非若％ (2S)-2,3-一 氫-1H-, σ朵-2-基，（2S)-2,3-二氫-苯並[1，4]二 喔星-2-基，3-(R，S)-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噻畊-3-基，3-(R)_2,3-二氫 _[1，4]二喔星並[2,3-b]吡啶-3-基，3-(S)-2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3_b]吡啶-3-基，2,3-二氫-苯並[ι，4] 二喔星-2-基，3-經取代之-3H-喳嗤啉·4-酮-2_基。 也)為非若< 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 1，1，3-三酮基-1，2,3,4-四氫-II6-苯並[1，4]噻畊_6_基，苯並 [1，3]二 π寻茂 _5·基’ 4Η-苯並[1，4]崎呼-3-酮-6_基，2,3-二 氩·苯並[1，4]二喔星-6-基，2-酮基-2,3-二氫-苯並吟唑·6· 基 ’ 4Η-苯並[ΐ，4]σ号 σ井-基(3_酮基_3,4_二氫_2Η-苯 並[Μ]崎畊-6-基），4Η-苯並[1，4]噻畊冬酮-6-基(3-酮基_ 3,4_二氫_2Η·苯並[1，4]噻畊-6-基），4Η-苯並[1，4]喝併·3-酮-7-基，4-酮基-2,3,4,5-四氫-苯並[b][l，4]噻氮雜蕈 基，5-酮基-2,3-二氫-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-基，苯並 [1，3]一σ寻戊-5-基，2_酮基-2,3-二氫-1H·吼唆並[2,3-b][l，4] 噻畊_7_基，2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l，4]喧__ 7-基，3·酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻啡一6-基，2,3-二氩-[1，4]二喔星並[2,3-b]吡啶-6_ 基，2,3-二氫 [1，4]一喔星並[2,3-(：]σ比咬-7-基，2,3-二氫-[1，4]二喔星並 [2,3-13]吼唆-7-基 ’ 6,7-二氫[1，4]二喔星並[2,3_d],咬-2- 基，3_酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4；K啡冬基， 19- 200406413 A7 B7
五、發明說明（IS 2_酮基-2,3-二氫-1H_吡啶並[3,4_b][1，4]哼啡_7_基，2_酮 基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3_1)][1，4]噚啩_7_基，6_酮基_ 6,7-二氫-5Hm，2,5_三氮雜_萘_3_基，认二氫.苯 並[1，4]令井-6-基，3,4_二氯-2H_苯並[M]何冬基，3_ ㈣代之.苯並七2_酮_6_基，3_經取代之抓苯並 十坐-2-硫嗣-6-基’ 3_經取代之_紐_苯並嚷唾_2冬6基， 2,3_ 二氫]H^^[2,3_b]n，4]n7u，m 苯並[ι，4]料·6_基，3,4•二氫_1Hm酮_7_基，34_ 二氫專㈣⑽酮^基’…二氫册吼哇邱^ 嘯心5，.2_基，5,6,7,8•四氫侧萘m 2·嗣基_ 3,4 一虱·1Η-[1，8]萘咬 _6·基，3,4•二氫 _2h “比咬並[3,2_ b][l，4]噻畊-6-基。 眇如於環⑷中宜為H，當另外於環⑻中時為(Μ 烷土，例如，甲基或異丙基。更佳者， 鍵接至X3時RU為Η曰A \ml3 田 像基。 且备NR鍵接至X5時R13為（Cl-4) 及R且獨立選自氯，齒素 …燒氧基，三_基，躲，錄，=)錄 氧基及（C丨d烷基磺醯基。 方土（ I-4)烷 更佳者，R15為氫。 基，各個R:4係選自氣，氣，氣，經基，甲 顧/:，二氣甲氧基’ *氧基，確基，氰基及甲基 嶒醯基。最佳者，R14得 ， 土 T 土 者為0 14 、自虱，羥基，氟或硝基。較佳 者為〇~3個基團R14係'不騎之取代基。 -20- 200406413 A7 B7 五、發明說明（19) 最佳者，R14及R15各自為H。 最佳之基團ΚΛ包括： [1，2,3]噻二唑並[5,4-b]吡啶-6-基 111-口比洛並[2,3，1)]口比唆-2-基 2.3- 二氫-[1，4]二喔星並[2,3-b]吡啶-6-基 2.3- 二氫-[1，4]二喔星並[2,3-b]吡啶-7-基 2.3- 二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基 2.3- 二氫-苯並[1，4]二喔星-6-基 2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][l，4]4 畊-7-基 2- 酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][l，4]噻畊-7-基 3.4- 二氮_211-苯並[1，4]口亏呼-6-基 3- 甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯並4唑-6-基 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]啐4-6-基 3-酮基·3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]啐畊-6-基 3- 酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噻畊-6-基（4H_苯並[1，4]嗔 口井-3-酮-6-基） 4- 酮基-4Η-σ比受並[l，2-a]嘴淀-2-基 6- 硝基-苯並[1，3]二畤茂-5-基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7- 氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]畤呼-6-基 8- ¾基-1 -嗣基-1，2 -二氮-異0奎咐-3-基 8-¾基11奎咐-2-基 苯並[1，2,3]噻二唑-5-基 苯並[1，2,5]噻二唑-5-基 苯並噻唑-5-基 -21- 200406413 B7 A7
噻唑並[5,4-b]吡啶-6-基 3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊_6-基 7-氯-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊_6_基 7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊基 2- 闕基-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l，4]噻畊_7-基 尤其是 3- 酮基-3,4_二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]十井-6_基 3-酮基_3,4_二氫_2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊_6_基 7-氯-3-酮基_3,4_二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊冬基 7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-基 2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基。 當用於本文中時，，，烷基，，一詞包括具有直鏈及分支 之基團，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁 基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基及己基。，，烯 基”一詞係同樣的說明。 鹵素係包括氟，氯，溴及峨。 鹵素烧基部分係包括1 — 3個鹵素原子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非另有說明，本文中所用之，，雜環基”一詞係包括 芳族及非芳族，適當的於各個環中含有至多4個選自 氧，氮及硫之雜原子的單-及稠合環，該環可未經取代或 被例如，至多三個選自（Cl_4)烷硫基；鹵素；羧基（Cm) 烧基；i素（Cd烷氧基；鹵素（Cn4)烷基；（Ci-4)烷基； (C2_4)烯基；（Cl_4)烷氧羰基；甲醯基；（Ci4)烷基羰基； (Cm)烯氧基羰基；（c：24)烯基羰基；（Ci4)烷基羰基氧 -22- 广01 π v 007八衫 200406413 A7 B7 五、發明說明（21) 基；（C!-4)烷氧羰基（Cm)烷基；羥基；羥基（CN4)烷基； 氫硫基(Cl _4)烧基；（C 1-4)烧氧基；硝基；氰基；叛基； 任意的如同R3中相關之取代基被取代之胺基或胺基羰 基，（Ci-4)烧基確酿基，（C2-4)稀基續酸基；或胺基績酿 基，其中之胺基可任意的被（Cm)烷基或（C2_4)烯基所取 代；經任意取代之芳基，芳基（Cm)烷基或芳基（Ci_4)烷 氧基及酮基所C-取代。各個雜環基可適當的含有由4至 7個，宜為5或6個環原子。一稠合雜環環系中可含有 碳環且必須僅含有一個雜環。本發明中含有一個雜環基 團之化合物可根據雜環基團之性質而以兩種或多種互變 異構型式發生；所有的此種互變異構型式係包括在本發 明之範圍中。 當胺基形成一如上所定義之單或稠合非芳族雜環 時，於此等經取代之胺基基團上之適當之任意的取代基 包含：Η ;三氟甲基；被羥基，（Cw)烷氧基，（Ci_6)烷硫 基，鹵素或三氟甲基所取代之（Ci-4)烷基；（C2_4)烯基； 芳基；芳基（Ci-4)烧基；（Ci_4)烧氧魏基；（Ci_4)烧基羰 基；曱醯基；（C^)烷基磺醯基；或胺基羰基，其中該胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基可任意的被（Ci-4)烷氧羰基，（Cm)烷基羰基，（C2_4)烯 氧幾基，（C2-4)稀基幾基，（Ci_4)烧基或（C2-4)烯基所取代 且任意的再被(Ci_4)烧基或（C2-4)稀基所取代。 當用於本文中時，”芳基”一詞係包括苯基及萘基， 各個可任意的被至多五個，宜為至多三個選自下列之基 團所取代：（c〗_4)烷硫基；齒素；羧基（Cm)烷基；鹵素 -23- 200406413 A7 B7 五、發明說明（22)
(Cm)烷氧基；鹵素（Cm)烷基；（Cm)烷基；（C2-4)烯基； (Cm)烷氧羰基；甲醯基；（CN4)烷基羰基；（C2-4)烯氧羰 基；（C2-4)烯基羰基；（Cm)烷基羰基氧基；（CN4)烷氧羰 基（Cm)烷基；羥基；羥基（Cm)烷基；氫硫基（CN4)烷 基；（C! _4)烧氧基；靖基；氛基；竣基，任意的如同R3 中相關之取代基被取代之胺基或胺基羰基；（Ci-4)烷基磺 醯基；（C2_4)烯基磺醯基；或胺基磺醯基，其中之胺基可 任意的被(Cm)烷基或(C2_4)烯基所取代；苯基，苯基(Cw) 烧基或苯基(Ci-4)烧氧基D “醯基”一詞係包括（Cw)烷氧羰基，甲醯基或（Ci_6)烷 基幾基。 最佳之式（I)化合物為： (lR，3S，4R)-3-經基-4-[(3-酮基-3,4-二氫 _2H_ 吼咬並[3,2-b][M]畤11 井-6-基甲基)-胺基]-環己烧敌酸(2-氰基-^奎咐各 基)-醯胺 第三-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基甲基）_ 胺基]-1-經基-c-環己燒羧酸(2-甲基-喳唯基]-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR，3S，4R)-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡唆 _7_ 基甲 基)-胺基]-3-羥基-環己烷羧酸(2-氰基-喳唯_8_基)_醯胺 第二-4-[(2,3-二氫_[1，4]二喔星並[2,3-c]a比咬-7-基甲基）_ 胺基]-1-經基-r-環己烧叛酸(2-氰基_喳咐_8_基)_醯胺 第二-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-〇]吼淀_7-基曱基）- 胺基]-1-經基_r-環己烧羧酸(3-甲氧基_^奎十林-5_基]_驢胺 或其製藥上可接受的衍生物。 -24- 士从 zi· 口洛泣茁忐闽颂古4# 進/r^NJC、A/1 iH 被 f v "KV7 八衫、"—"—' " 200406413 A7 B7 五、發明說明（23) 本發明之某些化合物可以由溶劑例如水性及有機溶 劑中結晶出來或再結晶出來。於此等情況中，可以形成 溶劑合物。本發明之範圍中包括化學劑量的溶劑合物其 包括水合物以及含有可變化量之水，其可藉由例如親液 化作用而製備。 由於式（I)化合物可用於製藥組成物中，應可輕易瞭 解的是其等各自提供實質上純化形式，例如，至少為60 %純度，更適合為至少75%純度且宜為至少85% ，尤其 是至少98%純度（％係為以重量基準計）。化合物之不純 製劑可用於製備使用於製藥組成物中之更純型式；此等 較不純之化合物的製劑至少應含有1% ，更適宜為至少5 %且較好為由10至59%式(I)化合物或其製藥上可接受 的衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述式（I)化合物之製藥上可接受的衍生物類包括游 離鹼型式或其等之酸加成鹽類或季銨鹽類，例如，其等 與無機酸，例如，氫氯酸，氩溴酸，硫酸或磷酸，或有 機酸，例如，醋酸，反式丁烯二酸，琥珀酸，順式丁烯 二酸，檸檬酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，甲烷磺酸，萘磺 酸或酒石酸之鹽類。式（I)化合物亦可以N-氧化物製得。 具有一游離羧基之式（I)化合物亦可以一生體内可水解之 酯製備。本發明包括所有此等衍生物。 適當的生體内可水解之酯形成基團之實例包括那些 可輕易的在人體内裂解而留下母酸或其鹽之形成酯類。 此型式之適當基團包括那些部分式（i)，（ii)，（iii)，（iv)及 -25- 士 P奋田士 Β6Ϊ撕含4#淮，八肩担枝广ΟΙΠν OCT7人\路、 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（24) (V)：
Ra
I —CH-〇.C〇.Rb (丨)
Rd —Rci< R (ϋ)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ra為氫，（C^)烷基，（C3_7)環烷基，甲基，或 苯基，Rb為（Cu)烷基，（C^)烷氧基，苯基，苄基，（C3· 7)環烧基，（C3-7)環烧基氧基，（Ci-6)烧基(C3-7)環烧基’ I-胺基(Ci_6)烧基，或l_(Ci-6烧基)胺基(Ci-6)烧基；或1^及 Rb —起形成被一個或兩個甲氧基任意取代之1，2-伸苯 基；Re代表被曱基或乙基任意取代之（Cw)伸烷基，且 Rd及Re獨立代表（Cu)烷基；Rf代表（Cu)烷基；Rg代表 氫或任意的被至多三個選自鹵素，（C!-6)烷基，或（Cu) 烷氧基所取代之苯基；Q為氧或NH ; Rh為氫或（CN6)烷 基；β為氫，任意的被鹵素，（C2-6)烯基，（Cm)烷氧羰 -26- 200406413 A7 B7 五、發明說明（25 ) 基，芳基或雜芳基所取代之(C^)烷基；或Rh及β —起 形成（Ck)伸烧基；β代表氫，（Ci_6)烧基或（Ci-6)烧氧幾 基；且Rk代表(Cw)烷基，（Cm)烷氧基，（Cw)烷氧基(C〗_6) 烷氧基或芳基。 在生體内可適當水解之酯基團之實例包括，例如， 醯氧基（C!-6)烷基，例如，乙醯氧基甲基，三甲基乙醯氧 基甲基’ ct-乙酸氧基乙基’ α-三曱基乙酿氧基乙基’ 1-(環己基羰氧基）丙-1-基，及 (1-胺基乙基）羰氧基曱基；（Cu)烷氧羰基氧基（Ci-6)烷 基，例如，乙氧幾基氧基甲基’（X-乙氧幾基氧基乙基及 丙氧羰基氧基乙基；二（Cw)烷基胺基（Cw)烷基，尤其 是二（Cm)烷基胺基（C!_4)烷基，例如，二甲基胺基甲 基，二甲基胺基乙基，二乙基胺基甲基或二乙基胺基乙 基；2-((Ci-6)烧氧魏基)-2-(C2-6)稀基，例如， 2-(異丁氧羰基）戊-2-烯基及2-(乙氧羰基）丁-2-烯基；内 酉旨基，例如，酞基及二甲氧基酞基。 其他在生體内適當的製藥上可接受之可水解之酯形 成基團為具下式者：
Y 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，Rk為氫，Cu烷基或苯基。 R宜為氫。 -27- 士^12£_口奋：岛闲士撕阳它4香淮Λ/t指狄八衫、 200406413 A7 B7 五、發明說明（26 ) 某些上述式（I)化合物可以光學異構物之型式存在， 例如，非對映立體異構物及所有比例之異構物之混合 物，例如，消旋混合物。本發明包括所有此等型式，特 別為純的異構型式。例如，本發明包括化合物，其中， A-B基團CH(OH)-CH2為於任一異構構型中以R-異構物 為較佳。不同的異構型式可藉由習用之方法而與另一個 分離或解離，或任何所給定之異構物可藉由習用之合成 法或藉由立體有擇或不對稱合成法製得。 本發明另一方面係提供一種製備式（I)化合物，或其 製藥上可接受之衍生物的方法，其包括將式（IV)化合物 與式（V)化合物進行反應：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，η係定義如式(I)中者：Z1’，Z2’，Z3’，R1’及R3’係 定義如式⑴中之Ζ1，Ζ2，Ζ3，R1及R3或可由其所轉化 成之基團；Ζ4，Ζ5，Rv及Rw係定義如式（I)中者； Q1為NR2’R4’或可由其所轉化成之基團，其中，R2’及R4’ 係定義如式（I)中之R2及R4或可由其所轉化成之基團且 Q2為Η或R3或Q1及Q2 —起形成一經任意保護之朗 基·· 且X及Υ可為下列組合： (i) X及 Υ 中之一個為 C02Ry且另一個為 -28- 士 从担 口庙：*®rbEejggl 女搏進 ΟΙ Π Λ, 200406413 A7 B7 五、發明說明（27 ) CH2C02Rx ; (ii) X 為 CHR6R7 且 Y 為 C( = 0)R9 ; (iii) X 為 CR7 = PRZ3 且 Y 為 C( = 0)R9 ; (iv) X 為 C(=0)R7 且 Y 為 CR9 = PRZ3 ; (v) Y及X中之一個為COW且另一個為NR11’，NCO 或 NR11 COW ; (vi) X 為 NHR11’且 Y 為 C( = 0)R8 或 X 為 C(=0)R6 且 Y 為 NHR11’ ； (vii) X 為 NHR11’且 Y 為 CR8R9W ; (viii) X 為 W 或 OH 且 Y 為 CH2OH ; (ix) X 為 NHR11’且 Y 為 S02W ; (x) X及Y中之一個為（CH2)P-W且另一個為 (CH2)qNHRn’，（CH2)qOH，（CH2)qSH 或（CH2)qS CORx 其中 p+q= 1 ; (xi) X及Y中之一個為OH且另一個為-CH = N2 ; (xii) X 為 NCO 且 Y 為 OH 或 NH2 ; (xiii) X 為 CR6R7S02W，A’COW，CR6=CH2 或環氧乙 烷且Y為NHR2’ ； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (xiv) X 為 W 且 Y 為 CONHR11 或 OCONH2 ; (xv) X為W且Y為-C三CH(於中間體-C三C-基團氫化 之後）； 其中，W為一釋離基，例如，鹵素，甲烧石黃醢氧基，三 氟甲烷磺醯氧基或咪唑基；Rx及Ry為（Ci_6)烷基；Rz為 芳基或（Ci_6)烷基；A’及NR11’為定義如式（I)中之A及 -29- 士^口亦令神進 Ο 1 Π ν 00^7 /.V ^ Λ 200406413 A7 B7 五、發明說明（28) ~ -- 皿"，或其可轉化成之基團；且環氧乙烧為:
其中，R ’ R8及R9係定義如式⑴中者； 且之後任意的或必須的將Q!及Q2轉化為NR2，R4,；將 A，Z，Z2 ’ Z3 ’ R1，R?，R3’，汉4’及 NRll’轉化為 A ’ Z1 ’ Z2 ’ Z3 ’ R1 ’ r2，R3，r4 及 NRll ;將 A_B 轉化 為其他的A-B ’將RV，RW，R1，r2，r3及域r4互相轉 換，及/或形成其製藥上可接受的衍生物。 製法變化⑴最先生成式⑴化合物，其t，A-B為 CO-CH2 或 CH2_CO 〇 製法變化（ii)最先生成式（I)化合物，其中，A_b為 CR6R7-CR9OH 〇 製法變化(iii)及(iv)最先生成式（I)化合物，其中，A_ B 為 CR7=CR9 〇 製法變化（v)最先生成式（I)化合物，其中，a-B為 CO_NRu 或 NRn-CO 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製法變化(vi)最先生成式（I)化合物，其中，a_b為 NRn-CHR8 或 CHR6-NHRn〇 製法變化(vii)最先生成式（I)化合物，其中，a-B為 NRn-CR8R9 〇 製法變化(viii)最先生成式⑴化合物，其中，A-B為 0-CH2 〇 -30- 士从卩奋：吞田忐闽闽古擁淮棋狄广 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（29) 製法變化（ix)最先生成式（I)化合物，其中，AB為 nruso2。 製法變化(X)最先生成式(I)化合物，其中，A及B中 之一個為CH2且另一個NHR11，〇或S。 製法變化（xi)最先生成式（I)化合物，其中，A-B為 OCH2 或 CH20。 製法變化(xii)最先生成化合物，其中，AB為NH-CO-NH 或 NH-C0-0。 製法變化(xiii)最先生成化合物，其中，η為0且AB 為 CR6R7S02NR2，A’-CONR2 或 CR6R7CH2NR2。 製法變化(xiv)可生成化合物，其中，AB為NRuCO 或 NH-C0-0。 製法變化（xv)可生成化合物，其中，AB為-CH2-CH2-或-CH=CH-。 於製法變化（v)及(xiii)(第二變化）中，該反應為標準 的醯胺或脈形成反應’其包括’例如·· 1.叛酸之活化反應（例如’成為醯基氯’混合野’活性 酯，0-醯基-異脲或其他種類），以及用胺處理（歐格利羅 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 素，Μ·Α·;沃夫’ J.F·於吕能基化學(及^·户“b/, )Suppl. B ··酸衍生物化學’ Pt· i(約输威立父子公司，1979)，第 442 - 8頁；貝可威斯’ A丄.J.於官能基化學（£Ί Ραία/， &)suppi· β :醯胺化學（Ed. Zabricky，J·)(約輪威立父子公 司，1970) ’第73頁ff·。該酸及胺宜在一活化劑，例 如，Η二甲基胺基丙基）_3-乙基碳化二亞胺氫氯化物 -31 _ 200406413 A7 B7 五、發明說明（30 ) (EDC)或1-羥基苯並三唑（HOBT)或0(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基錁六氟磷酸鹽（HATU);或 2.特別的方法： a·於原處藉由一經改良之Curtius反應過程（休瑞，T·， 幕制沓，M·，哈瑪大，Y.，Chem· Pharm· Bull· 1987，35， 2698)將一酸轉化為胺成份 b.於原處在一中性條件下將酸成份轉化為醯基氯（威廉 尼，G· B·;陳氏，Τ· H·，四面體通訊1997，丛， 6489) 〇 A’可以為，例如，經保護之羥基伸甲基。 製法變化（xiii)(第三個變化）為一使用精於此方面技 藝之人士所熟知之方法的標準加合反應。該製法宜於一 極性有機溶劑，例如，乙腈中於一有機驗，例如，三乙 胺存在之下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製法變化（xiii)(第四個製法）中，偶合反應可在乙 腈中於室溫時在一當量高氯酸鋰作為催化劑存在之下進 行（J· E· Chateauneuf等在有機化學期刊，泣，5939-5942，1991之一般方法）或更佳為與三氟甲烷磺酸鏡於 二氯甲烷中進行反應。於某些情況中，例如40 - 70°C之 昇高溫度較為有利。或者，可用一驗，例如，一當量之 丁基鋰來處理式（V)化合物，並將產生的鹽與環氧乙烷於 一惰性溶劑，例如四氫吱喃中，較佳在昇高溫度，例如 80°C時進行反應。使用對掌性環氧化物可得到單一非對 映立體異構物。或者，非對映立體異構物之混合物可藉 -32- 士 口奋：洛田士颂師它 4费淮，ΙΟΙ /V 錄、 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（3 1 ) 由製備性HPLC或藉由習用之解離方法經由將所形成之 鹽類由對掌酸中結晶出來而分離。 製法變化（xii)為一由異氰酸鹽與胺或醇之反應中之 標準脲或胺基甲酸酯之形成反應且係藉由精於此方面技 藝之人士所熟知之方法進行（例如，參見March，J: Advanced Organic Chemistry,第3版（約翰威立父子公 司，1985)，第802 - 3頁）。該製法宜在一極性溶劑，例 如，N，N-二甲基曱醯胺中進行。 於製法變化（i)中，製法分兩個步驟：首先用一鹼， 宜為氫化納或烴氧基鈉，胺基化鈉，烧基鋰或二烧基醯 胺鋰，宜在一對質子具惰性的溶劑，例如，乙醚，THF 或苯中進行濃縮反應；其次，用一無機酸，宜為HC1於 水性有機溶劑中在0 - 100°C中進行水解反應。類似途徑 係說明於 DE330945，EP31753，EP53964 及 H.沙齊， 美國化學學會期刊，68，2688 - 2692 (1946)。相似的 Claisen 操作法係說明於 Soszko 等，卩1：.1^〇111.]\/1&七？1^}^· Poznan· Tow· Przyj· Nauk·，（1962)，10，15。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製法變化(ii)中，反應係在一鹼，宜為有機金屬或 金屬氫化物，例如，NaH，二異丙基醯胺鋰或NaOEt存 在之下，宜在一對質子具惰性的溶劑，宜為THF，乙醚 或苯中，於-78°C至25。(：時進行（類似反應於Gutswiller 等0978)美國化學學會期刊1〇〇，576)。 於製法變化（iii)及（iv)中，如果使用一鹼，其宜為 NaH，KH，一烷基鋰，例如，BuLi，一金屬烷氧化物， 200406413 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（32) 例如，NaOEt，胺基化鈉或二烧基酸胺鋰，例如，二異 丙基醯胺。類似的方法係說明於US3989691及M.蓋德 等（1970)美國化學學會期刊，92，205，以及泰樂等 (1972)JACS 94，6218 〇 於製法變化(vi)中，反應為一使用例如，氫硼化鈉或 三乙醯氧基氫硼化鈉之標準還原性烷基化反應（格柏，G. W·於有機合成法中之試劑百科全書（Ed· Paquette. L. Α·)(約翰威利父子公司，1995)，第4649頁）。 製法變化（vii)為精於此方面技藝之人士所熟知之標 準烷基化反應，例如，其中係將一醇或胺用一烷基鹵於 一鹼存在之下處理（例如，參見馬齊，J ;有機化學進階， 第三版（約翰威利父子公司，1985)第364 - 366及342 -343頁）。該製法宜在一極性溶劑，例如，N，N-二甲基甲 醯胺中進行。 於製法變化(xiii)(第一個變化）中，該製法為精於此 方面技藝之人士所熟知之標準磺醯胺形成反應。其為例 如，將讀醯_與一胺進行反應。 於製法變化(viii)中，其中，X為W，例如鹵素，甲 烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，Y上之羥基宜藉由用 一醇及一鹼處理而轉化為0M基團，其中，Μ為一鹼金 屬。該鹼宜為無機鹼，例如，NaH，二異丙基醯胺鋰或 鈉。當X為0H時，Y上之經基係於Mitsunobu條件下 予以活化（菲齊等，化學學會期刊（1995)，623)。或者， χ=〇及Y=CH20H基團可直接用1，3-二環己基碳化二 -34- 200406413 A7 B7 五、發明說明（33 ) 亞胺（DCC)予以活化而進行反應（chem· Bedchte 1962, 95，2997 或 Angewante Chemic 1963 75，377)。 於製法變化(ix)中，反應係在一有機鹼，例如，三乙 胺或吡啶存在之下進行，例如，由富邁等於美國化學學 會期刊；67，1245，1945中說明者。X = NRu’S02W或 Y=S〇2W之中間體可由必須的胺來形成，例如，藉由與 S02C12依類似於相同作者富邁等於美國化學學會期刊； 67，1245，1945中說明之過程進行反應。 於製法變化（X)中，其中X及Y中之一個含有 NHR11，釋離基W為鹵素且反應為一標準胺形成反應， 例如，由麥帕斯J· R·於有機化學萬象，第2冊（Ed· Sutherland，I. 0·)，第44頁起所說明之直接烷基化反應 或芳族親核性置換反應（參見有機化學萬象，第6冊，第 946 - 947頁中所引述之文獻（反應索引）；史密斯，D· M· 於有機化學萬象，第4冊(Ed. Sammes，P· G.)第20頁起 所引述者）。此係類似於GB 1177849中所說明之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製法變化(X)中，其中X及Y中之一個含有OH或 SH，其宜藉由用一醇，硫醇或硫代醋酸鹽及一鹼處理而 轉化為OM或SM基團，其中，Μ為一鹼金屬。該鹼宜 為無機驗，例如，NaH，二異丙基酿胺鐘或納，或於SH 時，該鹼則為金屬烷氧化物，例如甲醇鈉。該含有硫代 醋酸鹽SCORx之X/Y基團係藉由將一醇或烷基鹵用硫代 醋酸或其鹽於Mitsunobu條件下予以處理而製備。該釋 離基V為鹵素。該反應可如同賈曼等於化學學會期刊 -35- 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 A7 B7 發明說明（34) (1956)，1563，吉梗等於醫藥化學期刊（1992)，35， 4344，阿羅普等於醫藥化學期刊（1987)，30，24，吉曼 等於 J.A.C.S.(1949)，71，3667及柯林頓等於 J.A.C.S.(1948)，70，491，巴臨嘉等於有機化學期刊 (1987)52，5190中說明者進行。或者，當X為OH且Y 為CH2V時，V為在Mitsunobu條件下活化之經基（菲齊 等，化學學會期刊（1995)，623)。 於製法變化（xi)中，該反應係如同鄧賀諾等於reel.. Trav. Chim. Pays-Bas，（1950)，69，700 中說明者。 於製法變化(xiv)中，釋離基W宜為氯，溴或三氟甲 基確醯基且該反應為以”Buckwald”反應知名之把催化性 反應（J· Yin 及 S. L·布克沃，Org· Lett.，2000，2， 1101) 〇 於製法變化（xv)中，乙炔化合物（V)與化合物（IV)之 偶合反應係用標準Pd-傳介化學法來完成，例如，用 Pd(Ph3P)2Cl2作為催化劑並將Cul添加到含有三乙胺及二 曱基曱醯胺之混合物中。中間體-C三C-基團之氫化係藉 由在適當的催化劑例如Pd/C上，依習用方法進行，無論 部分成為-CH=CH-或完全成為-CH2-CH2-。 羰基A或B還原成為CHOH之反應可用精於此方面 技藝之人士所熟知之還原劑輕易的完成，例如，於水性 乙醇中之氫硼化鈉或於乙醚溶液中之氫化鋁鋰。此係類 似於EP53964，US384556及J.谷威樂等於美國化學學會 期刊，1978，1M，576中所說明者。 -36- 200406413 A7 B7 五、發明說明（35) 羰基A或B可藉由用一還原劑，例如用於乙二醇中 之肼，於例如130-160°c時，在氫氧化鉀存在之下處理 而還原為CH2。 羰基A或B與有機金屬試劑之反應可得到一基團， 其中R6或R8為OH且R7或R9為烷基。 於A或B上之羥基可藉由用精於此方面技藝之人士 所熟知之氧化劑，例如，二氧化锰，氯鉻酸紙錠或重鉻 酸紕錠而氧化為一羰基。 羥基烷基A-B基團CHR7CR9OH或CR7(OH)CHR9可 藉由用一酸酐例如醋酸酐處理而脫水成為基團CR7 = CR9。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由還原反應而將CR7=CR9轉化為CHR7CHR9之 方法係精於此方面技藝之人士所熟知者，例如，於彼把 木炭催化劑上進行之氫化作用。將CR7=CR9轉化為A-B基團CR7(OH)CHR9或CHR7CR9OH之方法係精於此方 面技藝之人士所熟知者，例如，藉由環氧作用及隨即之 藉由金屬氫化物還原，水合作用，氫硼化作用或氧汞化 作用。當Rv及Rw —起代表一鍵時，應瞭解的是此等轉 化反應並不適當。 一醯胺羰基可用還原劑，例如氫化鋁鋰而還原成為 相對應之胺。 於A或B中之羥基可藉由活化及置換反應，例如， 於Mitsunobu條件下用疊氮酸或用二苯基鱗酸基疊氮化 物及鹼處理，且該疊氮基團再來可藉由氫化作用而還原 -37- 士把2E· 口你：*茁士函郎它播進拍狄ΟΙ Π ν ΊΟΠ /X ^ Λ 200406413 A7 B7 五、發明說明（36) 為胺基。 可轉化為NR2R4之基團Q1之實例為NR2’R4’或鹵 素。齒素可藉由習用之烷基化作用而置換為胺 HNR2，R4’。 當QiQ2 —起形成一經保護之酮基時，其可為乙縮 醛，例如，伸乙基二氧基，其隨即可藉由用酸處理而移 除得到式（VI)化合物：
其中，各變數係說明如式(I)中者。 式（VI)中間體係為新穎且如此形成本發明之一部 式(VI)之酮係與胺HNR2’R4’藉由如前於製法變化(X) 中所述之習用還原性烷基化反應進行反應。 本發明之其他新穎中間體為具式(VII)之化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，各變數係說明如式(I)中者。 基團 Z1’，Z2’及 Z3’，為 CR1’或 CRi’Rh’，其中，R1’ 及Rla’為可轉化成R1及Rla之基團，Z1’，Z2’及Z3’，宜 -38- 200406413 A7 B7 五、發明說明（37 ) 為 Z1，Z2 及 Z3。
Rla’，Rr及 R2’宜為 Rla，R1 及 R2。R2’宜為氫。R3’ 為R3或更宜為氫，乙烯基，烷氧羰基或羧基。R4’為R4 或更宜為Η或一 N-保護基，例如，第三丁氧羰基，苄氧 幾基或9-苐基甲氧幾基。
Ru’，Rr，R2’，R3’及R4’之轉化反應以及Rla，R1， R2，R3及R4之互變反應係習知者。於含有一經任意取 代之羥基之化合物中，於移去時不會破壞分子之其餘部 分的適當的習用經基保護基包括醯基及烧基石夕烧基。N-保護基係藉習用方法移除。 例如，R1’甲氧基可藉由用鋰及二苯基膦（艾蘭等 (1973)於美國化學學會期刊，7829中說明之一般方法）或 ΗΒι:處理而轉化為R1’羥基。將羥基用一攜有一釋離基， 例如，鹵素及一經保護之胺基，六氫吡啶基，脒基或胍 基或可轉化為其等之基團之適當的烷基衍生物予以烷基 化，可於轉化/去保護之後得到經任意N-取代之胺基， 六氫吡啶基，胍基或脎基所取代之R1烷氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3烯基可藉由用一適當試劑，例如，9-硼二環[3·3·1] 壬烷予以氫化，環氧化及還原或氧汞化而轉化為羥基烷 基。 R31，2-二羥基可由R3’烯基用四氧化锇或其他精於此 方面技藝之人士所熟知之試劑（參見有機化學進階（馬齊J· 編輯）（約翰威利父子公司，1985)，第732 - 737頁及其 中所引述之文獻）或環氧化接著水解（參見有機化學進階 -39- 士^C2E 口吞二在屯士闽涵女 4麥進 Λ/ί 招 44 ί ^ 00^7 /.V ^ ^ 200406413 A7 B7 五、發明說明（38) (馬齊J·編輯)(約翰威利父子公司，1985)，第332,333頁 及其中所引述之文獻）而製得。 R3乙烯基可藉由標準同系化，例如，藉由轉化為羥 基乙基接著氧化為醛然後將其予以進行Wittig反應而延 長鏈。 用氰化物陰離子打開一環氧化物R3’基團可得到 CH(OH)-CH2CN 基團。 用疊氮化物陰離子打開一含有環氧化物之R3’基團可 得到疊氮衍生物，其可被還原為胺。將胺轉化為胺基甲 酸酯之後接著為用一鹼來關閉環而得到含有R3基團之2-嗣基-σ寻唾淀基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3烷基或烯基上之取代基可藉由習用方法互變，例 如，經基可藉由醋化，醯基化或醚化而衍化。羥基可藉 由轉化為一釋離基且被一想要的基團取代，水解或適當 的氧化或與一活化酸，異氰酸酯或烷氧基異氰酸酯進行 反應而轉化為i素，硫醇，烷硫基，疊氮基，烷基羰 基，胺基，胺基羰基，酮基，烷基磺醯基，烯基磺醯基 或胺基磺醯基。第一及第二羥基可分別被氧化為醛或酮 並用一適當試劑，例如有機金屬試劑予以鹼化而得到一 適當的第二或第三醇。羧基可藉由將此酸之酯用一適當 的還原劑，例如，氩化铭裡還原而轉化為經基甲基。 含有R3基團之經取代的2-酮基-啐唑啶基可由相對 應之醛與一甘胺酸陰離子相當物進行習知反應，接著將 產生的胺基醇予以環化而得到（M葛爾等，Ann Chem -40- 士从ZECT奋：*田士節節它换進KV7人\毯、 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（39) (1985)1817 ’ 諾技貝等，Angew Chem Int ED engl (1994)33(1)91)。该所產生的2-_基-崎唾嘴基中含有一 羧基’其可藉由標準過程轉化為其他Rio基團。 於R3中之羧基可藉由用鉻酸及硫酸於水/甲醇中以 相對應之醇CHzOH進行瓊斯氧化反應來製備（ERH·瓊 斯等，J.C.S.1946,39)。於此轉化反應中可使用其他氧化 劑，例如，高碘酸鈉，用三氯化釕（G.F•屠威樂等，醫藥 化學期刊，1987，30(6)，1〇94)，三氧化鉻-吡啶（G·傑 斯特等 ’ Synth· Commun· 1979，9(7)，613)，高錳酸鉀 (D. E·瑞迪等，有機化學期刊，1985，50(19)，3535， 及氯鉻酸紕錠（D·阿思金等，四面體通訊，1988， 29(3)，277)來催化。 該羧基基團亦可於一兩階段製法中形成，其首先將 醇用例如以草酸氯活化之二甲亞石風(N·柯邢等，美國化 學學會期刊，1983，105，3661)或二環己基碳化二亞胺 (R· M·溫格，Angew· Chem. Int· EcL Eng·，1985， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24(2)，77)予以氧化成為相對應之酸，或用過釕酸四丙 基铵來氧化（擂氏等，J. Chem. Soc· Chem Commun.， 1987，1625)。然後將該醛用氧化劑例如氧化銀(n)(R·桂 格等，J. Chem· Soc. Perkinl，1983，1929)，高猛酸钟（A. Zurcher，Helv. Chim. Acta·，1987，70(7)，1937)，用三 氯化釕催化之高碘酸鈉（Τ·沙可達等，日本化學學會公 報，1988，61(6)，2025)，氯鉻酸紕錠（R_ S·瑞迪等， Synth. Commun·，1988，18(51)，545)或三氧化鉻（R. μ· -41- 士知£ ZE P 你·：* 田 cb 閱聞它 4# 选 /r'TvTC、Λ/1 担枝 ^ 1 Π V 00^7 /.V \ 200406413 A7 B7 五、發明說明（40 ) 柯狄等，美國化學學會期刊，1982，104，2198)分別氧 化成為相對應之酸。 一個R3C02H基團亦可藉由將相對應之二醇， CH(OH)CH2OH以用三氯化釕催化之高碘酸鈉，用乙腈-四氯化碳-水溶劑系予以氧化性裂解而製備（V. S·馬丁 等，四面體通訊，1988，29(22)，2701)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有氰基或羧基之R3基團亦可藉由將一醇藉由用對 甲苯磺醯氯進行反應而轉化為適當的釋離基，例如，相 對應之甲苯磺酸鹽（M. R.貝爾，醫藥化學期刊，1970， 13，389)，或用三苯基膦，碘，及咪唑而轉化為碘化物 (G.藍吉.Synth· Commun·，1990，20，1473)。第二階段 為釋離基用氰化物陰離子之置換反應（LA.帕奎等，有機 化學期刊，1979，44(25)，4603 ; Ρ· A.葛可等，有機化 學期刊，1988，53(16)，3658)。最後，腈基團之酸性水 解作用可得到想要的酸(H.羅斯梅等，雜環類，1985， 23(10)，2669)。該水解亦可用一驗，例如，氫氧化鉀（H· 瑞坡，有機化學期刊，1958，23，248)或酵素性的進行 (T·貝瑞等，四面體不對稱現象，1993，4(6)，1085)。 於R3之其他官能基可藉由習用之羧基或氰基之轉化 反應而得到。 四嗤類可輕易的藉由將疊氮化鈉與氰基團進行反應 而製備（例如，F·湯瑪 士等，Bioorg· Med· Chem· Lett·， 1996，6(6)，631 ; Κ·庫柏等，醫藥化學期刊，1993， 36，2182)或藉由將疊氮基-正丁基錫烧（51811仙11€)與氰基 -42- 士 21· Ρ 田 ti?撕 GET 女 准，r^\rC、Λ /Τ 士目故广 〇 1 Γ» ν 007 aV 杉 Λ 200406413 A7 B7 五 心 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明Ui) 團進行反應接著予以酸性水解而製備（P. L·歐思坦，有 機化學期刊，1994，59，7682及醫藥化學期刊，1996， 39(11)，2219) 〇 該3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基團（例如，R· μ. 索羅，Bioorg· Med· Chem· Lett·，1993，3(4)，757 及 W· Α·肯尼，醫藥化學期刊，1992，35(25)，4720)可藉由 下列順序製備：-(1)將化合物，其中R3為（CH2)nCHO(n =0，1，2)，用三乙胺，四溴化碳/三苯基膦處理而最先 得到（CH2)n-CH = CBr2 ; (2)將此中間體去氫溴化而得到相對 應之溴乙炔衍生物(CH2)nC三CBr(為此參見D.格占等，四 面體晶格，1994，35(21)，3529之第二階段順序）；⑶溪乙 炔用4-(1-甲基乙氧基)-3-(三正丁基錫院基)環丁各烯]，2-二 酮之鈀催化之偶合（李貝思坎等，有機化學期刊，199〇， 55，5359) ; (4)乙快部分於氫及披把木炭催化作用之標準條 件下還原為-CH2CH2-(參見霍華等四面體，1980，36， 171);及最後(4)將甲基乙氡基g旨予以酸性水解而生成相對應 之3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮基團(R· Μ·索羅，极〇〇喂仏丄 Chem· Lett·，1993，3(4)，757) 〇 該四唑-5-基胺基羰基團係由相對應之羧酸及2•胺基四 σ圭用標準胜肽偶合劑，例如，1，Γ-幾基二咪哇予以脫水而製 備(Ρ. L·歐思坦專，醫樂化學期刊，1996，39(11)，2232)。 該烷基-及烯基-磺醯基羧醯胺係由相對應之魏酸及 烧基-或烤基-¾酿胺用標準胜狀偶合劑，例如，1 1，_戴 基二咪唑予以脫水而類同的製備（P.L·歐思坦等，醫藥化 -43- 办：在 ίΒ 古搏准 Λ/1 相故〆 OCT7 八软、— - ----- 200406413 A7 B7 五、發明說明（42) 學期刊，1996，39(11)，2232)。 該氧肟酸基團係由相關之酸藉由標準醯胺偶合反應 而製備，例如，N.R·帕迢等於四面體，1987，43(22)， 5375中者。 2,4-噻唑啶二酮基團可由醛用2,4-噻唑啶二酮予以濃 縮且隨即將藉由氫化作用移除烯屬雙鍵而製備。 5-酮基-1，2,4-呤二唑由腈類之製備法係由γ·柯哈拉 等於 Bioorg· Med. Chem· Lett·，1995，5(17)，1903 中說 明。 1，2,4-三唑-5-基團可由相對應之腈藉由與一醇於酸條 件下進行反應，接著與肼進行反應且然後與一 R1G-經取 代之活化羧酸（參見JB Polya於’雜環化學萬象，，第1 版，第 762 頁，Ed AR Katritzky 及 CW Rees，Pergamon Press，Oxford 1984 及 J· J. Ares 等，雜環化學期刊， 1991 ， 28(5) ， 1197)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環己基胺或環己烯基胺NH2係藉由習用之方法，例 如，醯胺或磺醯胺形成法而轉化為NR2R4,當化合物中 U或Xla為C0或S02或，當R4為-CH2R5i或U或Xla為 CH2時，用烷基鹵或其他烷基衍生物r4_w於一驗存在 之下進行烷基化反應，用一醛進行醯基化反應/還原反應 或還原性烷基化反應。 當R3及R6 ’ R7 ’ R8或R9中之一個含有一缓基且另 一個含有一羥基或胺基時，其等可一起形成一環酷或醯 胺連接。此連接可於式（IV)及(V)化合物偶合或於標準胜 -44- 士 口亦 jrAFHtbBEiEEi 含场速，招狄广 八越、 —一 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（43) 肽偶合試劑存在之下自動形成。 應瞭解的是在某種情況下互變會產生衝突，例如， 於轉化Rla’，R1’，R2’，R3’或R4’，或於式（IV)及（V)化合 物偶合之期間，於A或B中之羥基及環己基-或環己烯 基胺將需要被保護，例如，於羥基時則以一羧基-或矽烧 基-酯基團且於氮則時以醯基衍生物。 式（IV)及(V)化合物為已知化合物（參見例如，史密斯 等，美國化學學會期刊，1946，68，1301)或依類似之方 法製備，參見，例如上述引述之文獻。 式(IV)化合物，其中，X為CR6R7S02W可藉由類似 於安邁艾哈椎等於雜環化學期刊，1993, 2^，631中 之途徑製備。因此，式（IV)化合物，其中，X為 CH2S02OH，可藉由將相對應之4-甲基化合物與N-溴琥 珀醯亞胺進行反應，接著用亞硫酸鈉處理而製備。釋離 基W可藉由習用之方法而轉化為另一個釋離基W，例如 鹵素基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IV)之異氰酸酯可藉由習用之方法由4-胺基衍生 物’例如，4-胺基-σ奎嘴’及光氣，或光氣相當物（例 如，三光氣）製備，或其可更方便的由4-羧酸藉由一”單 锅”Curtius反應與二苯基填醯疊氮化物〇DPPA)進行反應 而製備[參見T.修瑞等，化學製藥公報，35，2698-2704(1987)]、 該4-胺基衍生物為市售可得者或可藉由習用之過程 由相關之4-氯衍生物藉由用氨（O.G.貝克保等，化學學 -45- 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（44) 會期刊，381，1942)或丙基胺氫氯化物（R.瑞諾等，合 成法，886，1986)處理而製備。 式（IV)之4-烯基化合物可藉由習用之過程由相對應 之4-鹵素-衍生物製備，例如，藉由於，例如，有機反 應，1982，22，345中說明之海克合成法製備。 式（IV)化合物之4-鹵素衍生物為市售可得者，或可 藉由精於此方面技藝之人士所已知之方法製備。4_氯-喳 啉係由相對應之喳啉-4-酮藉由與磷醯氯(P0C13)或五氯化 磷，PC15進行反應而製備。4-溴-取代基可由喳啉-或萘 淀-4-酮與三溴化填(PBr3)於DMF中進行反應而製備。4-氯σ奎吐咐係由相對應之喳啉-4-酮與填醯氣(P0C13)或五氯 化填，PC15，進行反應而製備。11奎唾琳酮及。奎σ坐琳可藉 由如Τ·Α·威廉森於雜環化合物，6，324 (1957) R.C.艾 爾福編輯中所說明之標準途徑製備。 式（IV)經活化之羧基衍生物X = A’COW可由Χ = A’C02H衍生物（依序由C02H衍生物製備）藉由習用之方 法，例如_素反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IV)化合物之4-羧基衍生物係市售可得者或可藉 由精於此方面技藝之人士所熟知之製備羧基雜芳族之習 用過程來製備。例如，喳唑咁可藉由如丁·Α·威廉森於雜 環化合物，6，324 (1957) R.C.艾爾福編輯中所說明之 標準途徑製備。這些4-羧基衍生物可藉習用方式活化， 例如，轉化為一醯基鹵或酐。 4-羧基衍生物，例如，S旨類可藉由用例如氫化铭鋰 -46- 士 亦：*田士闽061 它换淮 /r'TvTC、ΐοπ 人\ 絲、 200406413 A7 B7 五、發明說明（45 ) 而還原為羥基甲基衍生物。與曱磺醯氯及三乙胺之反應 可得到曱烷磺酸衍生物。重氮基化合物(X為-CH二坟2)可 由4-羧醛經由甲苯磺醯基腙而製備。4-羧醛可由酸藉由 精於此方面技藝之人士所熟知之標準過程製得。 式（IV)化合物之4-崎瑞烷(oxkane)係由4-羧酸首先用 乙二醯氯轉化為醯基氯且然後與三甲基矽烷基重氮甲燒 進行反應得到重氮基酮衍生物而輕易的製備。隨即與 5M之氫氯酸進行反應而得到氯甲基酮。用氫硼化納於 水性甲醇中予以還原可得到氣乙醇，其於用鹼，例如氣 氧化鉀於乙醇-四氫呋喃中處理時進行環關閉作用而得到 環氧化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者且較佳者，4-畤瑞烷衍生物可由溴甲基_(其可 由4-羥基化合物藉由其他精於此方面技藝之人士所熟知 之途徑得到）製備。例如，羥基化合物可藉由與三氟甲烷 續酸酐於標準條件下進行反應而轉化為相對應之4_三氣 甲烷磺酸酯（參見K·瑞特，合成法，1993，735)。可择由 與丁基乙烯基醚於鈀催化劑中根據W·卡銳等於有機化 學期刊，1992，57(5)，1481中之過程進行海克反應而完 成轉化為相對應之丁氧基乙烯基醚。（或者，該相當之= 間體可藉由將三氟甲烷磺酸酯或類似之氯衍生物與（丨_乙 氧基乙烯基)三丁基錫進行史狄林偶合反應而得到r•凱 利，有機化學期刊，1996，61，4623))。然後將該烷氧 基乙烯基醚藉由用N-溴琥珀醯亞胺於水性四氫呋喃中依 照類似於J.F·楷那於有機化學期刊，佔，3621及 -47- 200406413 A7 B7 五、發明說明（46) 飢利於有機化學期刊，1996，61，4623中說明之過程予 以處理而轉化為相關之溴曱基酮。 該4-經基衍生物可由胺基芳族藉由與甲基丙炔酸鹽 進行反應且隨即類似於Ν·Ε·海迪兒等於雜環化學期刊， 1969，ό，77中說明之方法予以環化而製備。例如，5_ 胺基-2-甲氧基吡啶可用這種方法轉化為4_羥基-6_甲氧基 -[1，5]萘啶。 如果用一對掌還原劑，例如，或㈠氯二異蒎莰 (pinocam)苯基硼烷[‘DIP_氣，]代替氫硼化鈉，前對掌性氯 甲基闺係轉化為ee值通常為85_95%之對掌性氯乙醇[參 見 C·波姆等，chem· Ber. 121，1169-1190，（1992)]。 訂 將對掌性環氧乙烷再結晶時可於母液中得到具有較佳旋 光純度之物質（典型之ee 95%)。 當（R)-環氧化物與胺衍生物進行反應時，可得到 立體化學係位於+基位置之單_非對映立體異構物之乙 醇胺化合物。 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，該裱氧化物可由4_羧醛藉wktig步驟用三甲 基埃化锍而衣備[參見G a•艾普麟及κ·γ林，雜環化學 1987 ’ 21’ 853_857]，或藉由將心乙烯基衍生物 環氧化而製備。 。井可藉由那些類似於雜環化學萬象，第3冊，a j· ^ = f Α·麥^樂編輯中說明之途#製備，且R可藉由 那些類似於雜環化學萬象 第2冊，Α丄包頓及Α·麥凱 樂編輯中說明之途徑製備。
200406413 ?7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（47) 4-經基-1，5-萘唆可由3-胺基吡淀衍生物藉由與二乙 基乙氧基伸甲基丙二酸鹽進行反應而生成4-羥基-3-羧酸 酯衍生物且隨即水解成為酸，接著於喳咁中進行熱脫羧 酸作用而製備（例如，於4-羥基-[1，5]萘啶-3-羧酸中說明 者，J.T.亞當思等，美國化學學會期刊，1946，68， 1317)。4-羥基-[1，5]萘啶可藉由於磷醯氯中加熱而轉化 為4-氯衍生物，或藉由與甲烷磺醯氯或三氟甲烷磺醯酐 於一有機鹼存在之下進行反應而分別轉化為4-甲烷磺醯 氧基或4-三氟甲烷磺醯氧基衍生物。4-胺基1，5-萘啶可 由4-氯，4-甲烷磺醯氧基或4-三氟甲烷磺醯氧基衍生物 與正丙基胺於吡啶中進行反應而製備。 同樣的，6-甲氧基-1，5-萘啶衍生物可由3-胺基-6-甲 氧基σ比咬製備。 1，5-萘咬可藉由精於此方面技藝之人士所熟知之其他 方法製備（例如，參見Ρ·Α·羅依於”’雜環化學萬象”第2 冊，第581-627頁，A.R·凱特基及C.W·瑞思編輯， Pergamon Press，牛津，1984)。 該4-羥基及4-胺基-噌啉可藉由精於此方面技藝之人 士所熟知之下列方法製備[參見A.R·歐思坡及K.史寇 菲，化學學會期刊，2100 (1955)]。例如，將2-胺基乙醯 苯用亞硝酸鈉及酸予以重氮化而生成4-羥基噌啉並如同 於1，5-萘啶中所說明者轉化為氯及胺基衍生物。 環(y)為4-吡啶基之RA基團可藉由下述順序由至少 含有一個游離CH位置鄰接至胺的芳族或雜環胺（1)起始 -49- 200406413 A7 B7 五、發明說明（4〇 而得到。將Meldrum’s酸與原甲酸三甲醋於乙醇中回流 進行反應而得到相對應之2,2-二甲基-5-苯基胺基伸曱基 [1,3]二呤烷-4,6-二酮衍生物（2)。這些可於昇高之溫度 (180-220°C)時於惰性溶劑，例如Dowtherm中予以環化 得到相對應之1H-喳啉-4-酮（3)或雜環類似物，例如， 1H-[1，6]萘啶-4-酮。這些製法已然完成且業經華爾兹及 杉柏（有機化學期刊，2000，65(23)，8001)以及經托特及 賴那說明（合成法，1997(5)576)。
(3) 相關於（3)之喳諾酮類活化成為相對應之4_喳啉基溴 化物（4)之反應可用磷醯氯或者更好用三溴化磷於n，N-二 甲基曱醯胺中完成（參見M·史密特等，Synlett，1997， (9)，1096及Κ·勾得等，醫藥化學期刊，1988，31(7)， 1445)。相對應之氯化物（5)可藉由用磷醯氯製備（例如， C.W.賴德等’醫藥化學期刊，2〇〇1，44(19)，3187)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X k
(4) X = Br 〆 (5)X = CI N (6)X = 〇Tf 或者，喳諾嗣類可藉試劑，如三氟甲烷磺酸酐或者 更佳用N-二氟甲烷磺醯亞胺之作用而活化成為相對應之 -5〇- 士 &口亦泣田士颂爾女祕准^广^了^、八乃13枝，v 、 --- — 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（49) 1，1，1-三氟曱院磺酸喳啡-4-基酯類（6)(參見例如M.艾凡 瑞等，Tet 2000，56(23)3703 ; M·艾凡瑞等於歐洲有機化 學期刊，2000，（5)，849 ; J·瓊林等，Tet，1998， 54(17)，4405 ; J.K·史提等，J.A.C.S.，1988，110(12)， 4051)。 然後可將經活化者，例如，（4)，（5)及（6)進行多種金 屬催化之偶合反應，例如，根據S.L·貝克渥等之過程 (LA.C.S.，2001，123，4051 及 7727 ; Org· Lett·， 1999，1，35)用第一羧醯胺之醯胺化而得到例如（7)之化 合物，或者與乙炔進行Sonogashira偶合反應而得到例如 (8)之化合物（參見 A·卓榮等，Helv· Chim· Acta·，2001， 84(8)，2243 ; Μ·貝利等，Synlett，2001(2)，222 ; Μ· 派藍等，J.A.C.S.，2001，123(16)，3638) 〇
⑺ ⑹ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RA噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基，2,3-二氫-[1，4]二喔星 [2,3-b]吡啶-8-基，喳啡-8-基及異喳啉-5-基衍生物為市售 可得者或可由市售可得者或文獻中之衍生物，例如， 4H-噻吩並[3,2-b]吡啶-4·酮，2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-bp比唆（依H·紐賀福等於Chem·，Ber.，1990，123之方 法製備），2-甲氧基-喳啉-8-基胺（依Κ·蜜思羅等於 -51- 士 从2& 卩亦田 cbBgl 節古播淮 /ΌΐΠν/ 乂;《C、 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（5〇) J.A.C.S.68，1353(1946)之方法製備），2,8-喳啡二酮或三 氟甲烷磺酸-異喳啡-5-基酯（依D.歐威等，於醫藥化學期 刊，1992，35(8)，1345之方法製備）依照習用之方法製 備。 RA喳畤啉-5-基衍生物可由2-或3-甲基喳呤啡-5-醇 (如Y·艾比等於醫藥化學期刊，1998，41(21)，4062中 說明者製備或由依類似方法製得之經適當取代之衍生物 來製備）製得。RA3-甲氧基喳啐咁-5-基衍生物可由依F.J. 沃夫等於J.A.C.S.1949，71，6中之一般方法用一適當的 曱基化試劑，例如，三甲基矽烷基（二重氮化甲烷）製備 之3-酮基喳哼啉-5-基製得。該相對應之1，2,3,4-四氫-喳 σ寻咁-5-基可藉由用一適當的還原劑，例如，氰基氫硼化 鈉於一酸，例如醋酸存在之下予以還原而製備。 該異喳咁-8-基系可由經適當取代之苄基胺與二乙氧 基-乙醛進行環縮反應而製備（參見，例如，Κ.齊督及Υ. 瓦通博，化學及製藥載公報，35(12)，4964-6 ; 1987)。 或者，可將8-溴-異°奎咐（藉由F.T·泰森，J.A.C.S·， 1939，61，Ν·布萊特等，四面體（2002)，58(29)，5761-5766 或 W.D·布朗等，合成法（2002)，（1)，83-86，183 中之方法製備）進行Ν-氧化反應及重排而得到8-溴-2-曱 基-2Η-異。奎咐-1-闕’其為2-甲基-1-嗣基-1，2-二氮異w奎琳 -8-基系之適當的中間體。 該1-甲氧基-異喳啉-8-基系亦可由上述之8-溴異喳 咁-N-氧化物藉由用氯甲酸甲酯予以重排而得到8-溴-Ια- 200406413 A7
甲氧基-異《，其為氧基.異㈣_8·基系之適當中 間體。 式（V)化合物為市售可得者或可藉習用之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於式（V)化合物中，當γ為NHRU，時，適當的胺可 由相對應之4-經取代之環己基-或環己烯酸或醇製備。於 第-個範例中，-N-經保護之含有攜有取代基之酸的環 己基-或環己烯基胺可進行一 Cutrtius重排並將中間體異 氰酸酯藉由與一醇進行反應而轉化為胺基甲酸酯。轉化 為胺之反應可藉由精於此方面技藝之人士所熟知之用於 移除胺保遵基之標準方法達成。例如，一酸取代之保 護之環己基-或環己烯基胺可進行Curtins重排，例如， 用，一苯基鱗酿基叠鼠化物處理並加熱，且將中間體昱氣 酸酯於2-二甲基石夕烧基乙醇存在之下進行反應而得到三 甲基矽烧基乙基胺基甲酸酯（T丄·卡普森及CD·波特，四 面體通訊，1984，21，3515)。於用四丁基銨氟化物處理 而進行裂解得到4-胺取代之N-經保護之式（γ)化合物。 或者，一酸基團（CH2)n_iC〇2H可藉由與一活化劑，例如， 氣甲酸異丁酯接著與胺RnNH2進行反應並將產生的醢胺用 一還原劑，例如，LiAlHU予以還原而轉化為(cH2)nNHRu。 於第二個範例中，將一 N-經保護之含有攜帶取代基 之醇的環己基-或環己烯基胺進行Mitsimobu反應（例如， 於Mitsunobu，合成法，（1981)，1所見者），例如，與琥 珀醯亞胺於偶氮二羧酸二乙酯及三苯基膦存在之了進行 反應而得到酞醒亞胺基乙基環己基-或環己稀基胺。例如 -53- 200406413 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（52) 藉由用甲基肼處理而移除酞醯基時可得到式（V)之胺。 式（V)化合物，其中，n=l，可由化合物，其中n = 〇，藉由均化，例如，由式(V)化合物，其中Y = C02H開 始，而製備。 含有-C三CH基團之式（V)化合物可藉由將酮用三甲 基矽烷基乙炔及正丁基鋰於二甲基甲醯胺中於低溫時處 理接著用碳酸鉀於甲醇中或一氟來源，例如KF或四丁 基銨氟化物移除三甲基矽烷基而製備。 具有-CONHR11基團之式（V)化合物可由相對應之腈 藉由用濃無機酸，於周遭溫度時予以部分水解而製備， 例如，濃氫氣酸(Μ·布朗等，醫藥化學期刊，1999，42， (9)1537)或濃硫酸（F·瑪歇爾等，四面體，2000，56， (21)，3409) 〇 具有-OCONH2基團之式（V)化合物可由相對應之醇 藉由與光氣接著與氨進行反應而製備。 於1-或4-位置被R3取代之式（V)化合物可由1-酮基 衍生物經由與氰化納/氫氯酸於一醚/水兩相系之偕醇腈 反應而製備（J·馬可等，四面體，1999，55，（24)， 7625)，或用三甲基矽烷基氰化物及碘化鋅於二氯甲烷中 之催化反應（A·阿貝等，J. Chem· Soc·，Perkin 1，1996， 17，2193)，接著藉由於濃氫氯酸中加熱而水解得到α- 羥基酸（化合物(V)，Y=C02H，n=0，R3’ = 0H且Q1為 NR2’R4’）或部分水解得到如上所述之羧醯胺-C0NH2。於 實例中，當醇中有三曱基矽烷基保護時，此可於氰化物 -54- 200406413 A7 B7 五、發明說明（53) 水解之酸性條件時移除。應瞭解的是該胺保護基，例 如，N-羧酸第三丁酯係於酸水解步驟中相偕移除，用二_ 第三丁基二碳酸酯進行必要之標準再保護作用，得到主 要中間體(V)，例如，（4-胺基甲醯基-4-羥基-環己基)-胺 基甲酸第三丁酯。值得注意的是於於偕醇腈生成作用期 間’關於相關之立體化學，其僅有一些或不具立體有擇 性，且於此製法中生成之(4-胺基甲醯基-4-羥基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯為順式及反式立體異構物之混合物。 這些異構物可藉由仔細的色層分離而分開。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 同樣的1-嗣基-衍生物可與Ph3PCH=C02Me進行 Wittig反應而得到α，卢_未經取代之羧酸酯Me02C-CH = C<環，其可被環氧化（例如，間氯過苯甲酸）而得到 yS-環氧基-s旨。或者，此可直接由嗣基-衍生物與一 鹵 素-酯經由縮水甘油酸酯濃縮反應而形成。鹼水解可得到 環氧基-羧酸，其於還原（例如，三乙基氫硼化鋰-參見J·米奇菲等，美國化學學會期刊，117，1153-1154(1995)或於氧化鉑上之氫化（參見Artamonow Zh. Obshch· Khim.28 1355-1359(1958))可得到冷-羥基酸(化合 物（V)Y = CO2H，η = 1，R3’ = 0H)。或者，用酮基-衍生 物與α-溴魏酸酯及鋅進行Reformatsky反應，接著進行 酸水解反應可直接得到点-羥基羧酸。該1-酮基-衍生物 亦可經由Bucherer-Bergs過程進行Strecker型式合成法 (氰化鉀/碳酸銨）[參見T.史考特雅庫等，四面體通訊，
38，4013-4016(1997)]而得到α-胺基-羧酸（化合物（V)Y -55- ^ set m A Λ im /ΌΐΠν 00^7 /X 4X Λ 200406413 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（54 = C〇2H，n=0，R3 =NH2) 〇 另一個生成1-經取代之化合物（v)之途徑包括於丙烯 酸丁酯及乙醯氧基丁二烯之間進行反應而得到（1)的 Diels Alder反應。消去醋酸及於原處產生醯基亞硝基化 合物之異Diels Alder反應可得到二環羥基胺產物（3)。將 該酯以兩步驟轉型為一醯胺，並使用催化性氫化反應以 還原該雙鍵，移除氮保護並將NO鍵裂解。於胺基再保 護之後，得到具備所要立體化學之環己烷醯胺。 C〇2Bu 〇Ac X〇2Bu
lBuOKt THF
0ΝΗο CO.H nh4+ hco3' 丨 2 EDAC, HOAT C02Bn
(2)
NaOH "C〇2Bn 用丙烯醯胺可避免掉兩步驟： 〇Ac C0NHo / X〇NHL AcCL ，+丨丨一~-
tBuOK，THF C0NHo
HO
H2i Pd/C ^- Β〇〇2〇 CONH.
(6) NHBoc C〇2Bn
Bu4N+ I04-, BnOCONHOH C〇2Bu ⑶ ：0NHo
Bu4N+ I04-, BnOCONHOH -56- 200406413 A7 B7 五、發明說明（55) 於2-或3-位置被R3取代之式（V)化合物可由相對應 之經取代之苯基衍生物l-Y(CH2)nPh(-R3)-4-NR2(例如，其 中Y=羧酸)藉著於昇高之溫度及壓力時用一 pt或ru催化 劑進行氫化作用而製備。 具有3-羥基之式(V)化合物可由3,4-環氧乙烧-環己烷羧 酸藉由與胺NHR2R4或疊氮化物進行反應而製備(接著將疊 氮化物轉化為胺基)[參見例如，K·卡嘉思基等，Tetrahedron
Asymmetry 10，4591-4598(1999)]。該酯基團可藉由於一強 鹼中加熱而差相異構化，水解成為羧酸並以習用之偶合試劑 (EDC)環化為内醋。亦可使用其他習用試劑，例如，dCC， Im2CO ’ HATU等。該内醋可輕易的藉由色層分離法純化。 該内醋可容易的用水性氨於四氮咬喃中打開而得到所要的 (消旋的）酿胺。 (rac) C〇2Me α ShBoc Ο)
NaOMe, MeOH 70〇C C〇2Me (rac)
NaOH, dioxan, water NHBoc (crude)
OH c〇2h (rac)
_ OH NHBoc (crude) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 conh2 (rac)
NHBoc
OH
32%NH3-H20, THF
NHBoc 印C, Et3N, DCM Ο (pure) 由3-環己烯羧酸開始之改良的過程可用來製備單一 鏡像異構物。將3_環己稀緩酸⑺經由a-Me爷胺鹽予以 解離（修瓦兹等，美國化學學會期刊’ 1〇〇，5199， .57- 200406413 A7 B7 五、 發明說明（56 ) (1978))。用大大過量之試劑可得到較高產量之内酯（3)。 用氨將内醋打開得到Ο)，將其用疊氮化物處理可得到 (5)，其於醯胺基及N-取代基之間具有所要的反式相:之 立體化學。最後，疊氮化物還原及Boc保護可得到〇)， 一個式（V)化合物。
CO?H
TMSBr, DMSO
EtNiPr2 CHC!3
NK THF C〇NH c〇nh2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 經由含親電子性_化劑，例如氟化劑之秒烧基烯醇 醚處理可將R3鹵素引至環己烷環上。例如，乙基_4_嗣 基環己烷羧酸酯係轉化為其TMS烯醇醚（S-W Lin， Bioorg· Med. Chem· Lett，10 ; 11 ; 1297-1298，2000) 〇 此 種轉化反應可用一光學活性鹼進行而得到富含鏡像異構 物之物質[KW 罕德森等 ’ JCS Chem. Comm，479-480, (2000); NS辛普金等，四面體通訊，30，51，7241-7244，（1989) ; K柯嘎等，美國化學學會期刊，1〇8， 543-545，（1986) ; P·諾齊，Ang. Chem· Int· Ed·，37， (21)，3014-3016(1998) ; VK阿瓜娃，化學學會期刊， Perkin Trans· 1，2883(1999)]。用一親電子性氟化劑，例 如Selectfhior處理可得到對掌性α-氟酮，其可藉由矽膠 色層分離法分離。將一胺，例如，苄基胺或一對掌性苄 基胺，例如α-甲基苄基胺用氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基 氫硼化鈉進行還原性胺化反應可得到胺酯其最主要為在 -58- 200406413 A7 B7 五、發明說明（57) 胺基及氟取代基之間為順式關係。其可轉化為胺基醯 胺。非對映立體異構物可藉由適當的矽膠色層分離， HPLC及該游離鹼或一適當鹽之結晶的組合來分離。 C0oEt
V 〇
Mg((S,S)-N(a-MeBn)2) -> TMSCI，\ 又 / N N 2 C〇，Et
OTMS 1) Selectfluor 色層分離1 C〇2Et
(S)-a-MeBnNH2 Na(Ac〇)3BH C〇2Et
HN\ /Ph
X 〇
LiOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C〇，H
NH.HCO, C0NHo
丫，卞 HN^ /Ph
HOAt/EDC Ϊ 丫汴 HN^ ^Ph
I •59- 士 Atzg· 口奋：吞® 士節澈令拷准 八4 13故 Λ Ο 1 Α ν ΊΟΊ /X \ 200406413 A7 B7 五、發明說明（5〇 H2’Pd(〇H) CONH,
(B〇C)2〇 CONH.
Y 卞 NHBOC
fF NH. -偶氮二環[2·2·2]辛燒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二
Selectfluor™: 1-氯甲基-4-氟-1，4 雙四氟硼酸鹽 a-MeBnNH2 : α·甲基苄基胺 (B0C)20 ··二第三丁基二碳酸鹽 BOC :第三丁氧羰基 HOAt: 1_羥基-7-氮雜苯並三唑 EDC · 1-乙基-3-(3- 一甲基胺基丙基）碳化二亞胺氯氣 化物 R4-鹵化物及R4-W衍生物，醯基衍生物或醛為市售 可得者或可藉由習知方法製備。該醛可藉由將相對應之 酯用氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁予以部分還原而製備， 或更佳者為用氩化鋁鋰或氫硼化鈉予以還原成醇（參見於 有機合成法中之藉由氫化鋁及氫化硼之還原反應，第二 版，威利，紐約，1997 ; JOC，3197，1984 ;有機合成 法大成，102，1990;136，1998;了0(：，4260，1990; TL，995，1988 ; JOC，1721，1999 ; Liebigs Ann./RecL，2385，1997 ; JOC，5486，1987)，接著用 -60- 5¾ Λ Λ 八移 200406413 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（59) 氧化猛(II)或’Swern’過程（乙二醯氯/DMSO)，或二鉻酸鉀 (PDC)予以氧化而製備。該醛亦可藉由將一羧酸於兩階 段法中轉化為一混合酐而製備，例如，藉由與氣甲酸異 丁酯進行反應接著用氫硼化鈉予以還原（R.J·阿拉巴斯特 等’合成法，598，1989)而得到羥基甲基取代之雜芳族 或芳族且然後用一標準氧化劑，例如，二鉻酸紕錠或二 氧化錳(II)予以氧化。醯基衍生物可藉由將相對應之酯活 化而製備。R4-鹵化物，例如，溴化物可由醇R4〇H藉由 與三溴化磷於二氣甲烷/三乙胺中進行反應而製備。當 又23為C0且又33為>111133時，該R4_鹵化物可藉由將χ4、 ΝΗ2胺及溴乙醯基溴化物進行偶合反應而製備。R4_w衍 生物，例如，甲烷磺醯基衍生物，可藉由將醇R4〇H與 甲烷磺醯氣進行反應而製備。釋離基臀可藉習用方法轉 化為另一個釋離基W，例如，鹵素基團。或者，該醛 R^CHO及磺酸衍生物R^SOw可藉由將R52H雜環用適 當試劑處理而生成。例如，笨並啐畊酮，或更宜為其N-甲基化衍生物可用六胺於三氟醋酸或甲烷磺酸中依照經 改良之Duff過程進行甲醯化作用[〇1•霹柔等，c〇llect· Czech. Chem· Commim· 62， 494-497(1997)] ° 4-甲基 _ 4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮亦可用二氯曱基甲基醚及氯化鋁 予以曱醯化而單獨得到6-甲醯基衍生物。 將ΚΛΗ雜環與氣磺酸進行反應可得到磺酸衍生物 (藉由類似於剔齊等，於C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser· C ; 270，1601，1970 中之方法）。 士如口奋：洛茁士函闽它4曼進/厂«故Π 1Λ v 00^7 200406413 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 醛r52cho可藉由將κΛ鹵素或r52三氟甲烷磺醯氧 基衍生物轉化為稀接著藉由標準方法進行氧化性裂解反 應而生成。例如，將溴衍生物於鈀催化之下與反式_2-苯 基二羥硼酸進行反應可得到苯乙烯衍生物，將其予以臭 氧分解得到所要的R52CHO(史提芬生，G.R.Adv. Asymmetric Synth· (1996)，275-298。出版者：Chapman & Hall，倫敦）。 當R52為一經任意取代之苯並咪唑-2-基時，式(V)化 合物，其中R4’為R4，可藉由將R4’氰基甲基予以部分水 解而得到2-乙氧基複化二亞胺基乙基，然後其可用一經 適當取代之1，2-二胺基苯濃縮得到所要的苯並咪唑—2-基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R^H雜環為市售可得者或可藉由習用之方法製備。 例如，當需要一苯並崎畊酮時，可將一硝基苯紛用例 如，溴醋酸乙酯予以院基化並將該產生的確基酯用以於 醋酸中還原（或者，Zn/AcOH/HCl或H2/Pd/C或H2/阮來 鎳）。該產生的胺可進行自發性環化作用成為所要的苯並 噚畊酮，或可於醋酸中加熱而引發環化作用。或者，硝 基苯紛可還原成為胺基苯紛，其可與氯乙醯氯進行反應 [X·黃氏及C.陳氏，合成法851(1994)之方法]或溴醋酸乙 S旨於 DMSO[Z·默沙瓦等 Eur· J· Med· Chim· Ther· 24，55- 60 (1989)之方法]該相同之一般途徑可被運用來製備苯並 噻畊酮[參見例如，F· Eiden 及 F. MeinehArch.Pharm· 312，302-312 (1979)，Η·芬尼及 R.格霓，Liebigs· Ann· -62- 士把 亦：在® 士 撕胡食换淮 ο 川 - ----- 200406413 A7 B7 五、發明說明（61)
Chem. 193-313 (1978)]]。有多種途徑可經由關鍵的相對 應醛來製備苯並噻畊酮之氮雜類似物。例如，2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l，4]噻畊-7-醛可由5-氟-2-皮 考啉（E.J.布蘭，F.A.法蘭，J.R.多阿瑪及D.A·法蘭，醫 藥化學期刊，1970，13，1124-1130)藉著將噻畊酮環連 接到吡啶基環上然後將曱基取代基予以官能基化而得 到。此種氮雜取代型式之二喔星類似物，2,3-二氫-[1，4] 二喔星並[2,3-cp比唆-7-路可由Kojic酸藉由胺基分解作 用由吡喃酮至吡啶酮然後將二喔星環予以增環而得到。 亦可得到其他具有σ比咬並酮，批淀並噚_-3-酮， 及吡啶並二喔星環系之氮雜取代型式。原-胺基硫代苯酚 可輕易的製備且以其鋅絡合物進行反應[參見，例如，V· 坦嘉等Chem. Ind.l87(1984)]。苯並畤唑酮可由相對應之 胺基苯紛藉由與碳化二喃嗤，光氣或三光氣進行反應而 製備。苯並噻唑酮與五硫化二磷進行反應可得到相對應 之2-硫酮。噻畊及畤啡可藉由將相對應之噻畊酮或哼啡 蒙1用一還原劑，例如氫化銘經予以還原而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺R2’R4’NH為市售可得者或可藉習知方法製備。例 如，胺可由溴衍生物藉由與疊氮化鈉於二甲基甲醯胺 (DMF)中進行反應，接著將疊氮甲基衍生物於彼鈀木炭 上氫化而製備。一替代方式為使用酞醯亞胺鉀/DMF而 得到酞醯亞胺基甲基衍生物，接著與肼在DCM中進行 反應而釋出第一胺。 X2a& C0且：^3為NR13a之胺可藉由將N-經保護之 -63- 士从ZE P·亦FS tb函節它搏逢/T^\TC、Λ d招广01/1 v 007人\衫、 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77 A7 B7 發明說明（62) 甘胺酸衍生物H02C-Xla-NH2與X4a-NH2用例如EDC以 習用之偶合方法進行反應而製備。
Rla’，R1’，R2’，R3’及R4’之轉化反應可於式（IV)及（V) 中間體進行反應以生成式（I)化合物之前依照上述於其進 行反應之後再轉化之相同方法來進行。 本發明之製藥組成物包括那些適用於經口，局部或 非經腸胃使用之型式且可用來治療包括人類之哺乳類細 菌感染。 根據本發明之抗菌化合物與其他抗生素類似，可以 任何方便的方式調配以適用於人類或獸醫藥品。 該組成物可調配成可經由任何途徑給藥，例如，經 口，局部或非經腸胃給藥。該組成物可為錠劑，膠囊， 粉末，顆粒，藥片，乳膏或液態製劑，例如，經口或 無菌非經腸胃給藥之溶液或懸浮液。 本發明之局部配劑可以，例如，油膏，乳膏.或洗 劑，眼藥膏及眼或耳滴劑，浸潰敷料及氣溶膠呈現，且 可含有適當的習用添加物，例如，防腐劑，溶劑以幫助 油膏及乳膏中之藥物的穿透性及軟化。 該配劑中亦可含有可相容的習用載體，例如，乳膏 或油膏基質以及洗劑中之乙醇或油醇。此等載體可以為 配劑之由大約1%多至約98%呈現。其等更常可至多形 成約配劑之80%。 口服給藥用之錠劑及膠囊可為單位劑量呈現型式， 且可含有習用賦形劑，例如，粘合劑，例如，糖漿，阿 -64- 士 奋：岛茁士面撕它4垂進八1棋从：ί η λ (\ ^ 00^7 aV ^、 200406413 A7 五、發明說明（《 拉伯膠’凝膠’山梨糖醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯啶 鋼真充物，例如，乳糖，糖，玉米殿粉，石粦酸舞，山 梨糖：或甘胺酸；錠劑潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，滑 石广乙烯乙一醇或二氧化矽；崩散劑，例如，馬鈴薯 、卷或可接又的濕潤劑’例如’月桂醯硫酸鈉。錠劑 可根據熟知於一般製藥應用之方法包埋。口服液態製劑 可為例如’水性或油性懸浮液，溶液，乳膏，糖浆 或醜劑型式，或以賴產物型式以供於制之前與水或 其他適當載體重組。此等液態製劑可含有習用添加物， 例如’懸浮劑’例如’山梨糖醇，甲基纖維素，葡萄糖 糖漿，凝膠，《乙基纖維素，祕甲基纖維素，硬脂 酸紹凝膠或經氫化之食用脂，乳化劑，例如，_脂， 山梨糖醇酐單油_，或阿拉伯膠；非水性麵(其可包 線 括食用油）’例如，社油，油性_，例如，甘油，丙 二醇’或乙醇；防腐劑’例如，甲基或丙基對-羥基苯f 酸S旨或山梨酸’及’如果想要’習用香味劑或染劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 栓劑中可含有習用之检劑基f，例如，椰子油或其 他甘油酯。 於非經腸胃給藥時’係用化合物及無菌載體，以水 為較佳’來製備《單位劑量型式。_賴及所使用 之濃度’該化合物可懸浮於或溶解於載财。於製傷溶 :時’可將化合物溶解於注射用水中並於充填至一適當 &瓶或女親之七予以過遽殺菌並密封。 有利的是’試劑’例如’局部麻醉藥，防腐劑及緩 -65- 違/r^rc'A/t ▽ OCT7 ,又软、 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 A7 B7 發明說明（64) 衝液可溶解於載體中。為了加強穩定性，可將組成物於 充填至管瓶之後予以凍乾並將水份於真空中移除。然後 將該凍乾之乾燥粉末密封於管瓶中並附帶一管瓶注射用 水以便於使用前合併成液體使用。非經腸胃給藥之懸浮 液，除了係將化合物懸浮於載體中而非溶解於載體中且 不能夠用過濾法完成殺菌之外，實質上係依相同方法製 備。該化合物可於懸浮至無菌載體之前藉由暴露於環氧 乙烷而殺菌。有利的是，組成物中含有表面活化劑或濕 潤劑以促進化合物之均勻分佈。 根據給藥方式，該組成物中可含有由0.1%重量，宜 為由10 - 60%重量之活性物質。當組成物中含有劑量單 位時，各單位中宜含有由50 - 500毫克之活性組成份。 根據給藥途徑及頻率，使用於成人治療之劑量範圍宜為 每曰由100至3000毫克，例如，每曰1500毫克。此種 劑量相當於每曰給予1.5至50毫克/公斤。該劑量宜為 每曰由5至20毫克/公斤。 以上述劑量範圍給藥時，式⑴化合物或其製藥上可 接受的鹽或其於生體内可水解的酯未顯示出毒性效應。 式（I)化合物可為本發明組成物中之單獨治療劑或可 與其他殺菌劑或冷-内酯酶抑制劑合併使用。 式（I)化合物對於包括格藍氏陰性菌及格藍氏陽性菌 之廣泛範圍之微生物具有活性。 下列實例係用來闡明某些式（I)化合物之製劑以及某 些式（I)化合物對抗多種細菌之活性。 -66- 200406413 五 A7 發明說明（65, 實例 實例1 1-羥基-第三-4-[(3-嗣基-3,‘二氫·2Η•吡啶並[3,2_b][1，4]噻 _-6-基甲基)-胺基]个環己烧幾酸喧吩並[3,2_外比唉-7_基 醯胺二氫氯化物 〇
N S
0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-乙醯氧基]，3_丁二烯(30.1克，0·268莫耳)溶解於 甲苯(20毫升）中。將丙烯酸丁 S旨(37·9毫升，0.265莫耳)及 氫醌(〇·14克)加至其中。將無色溶液於12〇它氬氣令加熱 達26小時。然後再加入更多於甲苯(2毫升）中之丨_乙醯氧 基-1，3-丁二烯（1〇·6克，〇·〇95莫耳），並繼續再加熱68小 時。將溶液冷卻然後於真空中蒸發得到黏稠黃色油（的 克）’其未經進一步純化即使用。 (5 H (CDC13) 0.91-0.95 (3H, m), 1.3-2.2 (11H, m), 2.6-2.72 (lH，m)，4.01-4.16 (2H，m)，及 5.48-6.07 (3H，m)。 (b)環己-1，3-二烯羧酸丁酯 將粗丁基酯（a)(55.25克，最大〇·207莫耳)溶解於無水 四氫呋喃（320毫升）中並於冰/鹽浴中冷卻。於1小時期 間，將含於四氫呋喃之第三丁醇鉀（1Μ，220毫升，〇.22 -67- .淮/Γ^ΚΛΛ/Ι拐妗〆〇1Λλ^〇7八鉻 200406413 A7 B7 五、發明說明（66) 莫耳）緩緩的加至其_。0_5小時後，將水及石油_加入並 將混合物經由石夕藻土快速的過濾。將各相分離並將含水相 用更夕的石油鍵(X 2)卒取。將合併之有機萃出物用鹽水、、青 洗’乾燥並蒸發得到一流動之橘色油（31.85克，86%)，其 未經進一步純化即立即使用。 占 H (CDC13) 0.93-0.99 (3H，m), 1.3-1 ·7 (4H，m)，2.2-2.5 (4H， m)，4· 1-4.2 (2H，m)，6.0-6.2 (2H，m)，及 6·95·7·02 (1H，m)。 (c) l氧雜-3-氮雜-二環[2·2·2]辛-5-烯-1，3_二羧酸3-千醋 K 丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將粗丁基醋(b)(31.84克，最大0·176莫耳)溶解於二氣 甲烧(300毫升）中。將Ν-羥基胺基曱酸苄酯（30.9克， 〇·185莫耳)加入其中。將此溶液於冰/鹽浴中冷卻然後於1 小時期間，將一含有四丁基銨高碘酸鹽(8〇1克，0185莫 耳)於二氯甲烷(1〇〇毫升）之溶液逐滴加入。於冷卻時再攪 摔1小時後，於真空中將混合物體積減小然後於加入二乙 鍵（1升）時劇烈攪拌。將混合物過濾並用二乙醚清洗完 全。然後將濾出物用水性亞硫酸氫鈉(χ 2)，及鹽水清洗， 乾燥並一發得到一褐色油。將此殘質於矽膠上用25-28% 於石油醚之二乙醚洗提以進行色層分離而予以純化，得到 黏稠之淡橘色油(42.41克，〜69%)(含有少量苄基醇）。 (CDC13) 〇·94 (3Η，t)，1·35_175 (6Η，m)，2.15-2.4 (2Η， m)，4·2-4·35 (2Η，m)，4·84<89 (1Η，m)，5·12-5·20 (2Η， 蛛6·59-6·71 (2Ή，历)，及 7.28-7.39 (5H，m)。 ()2氧雜3-氮雜_二環[2二2]辛烯_i，3_二羧酸3_苄酯 -68- 200406413 A7 B7 五、發明說明（67) 將一含有二-酯（c)(42.13克，〇122莫耳)於丨，‘二σ号烷 (250毫升）之溶液中加入氫氧化鈉水溶液（〇5μ，毫 升，0·125莫耳)。將混合物攪拌1小時然後用二乙_ 3) 清洗。將含水相用5Μ氫氯酸調整至ρΗ2，並用醋酸乙酯 (X 3)萃取。將合併之有機萃出物用鹽水清洗，乾燥並蒸發 得到一乳樣固體(29.53克，84%)。 5 H (CDC13/CD30D) 1.53-1.79 (2Η，m)，2·13-2·39 (2Η，m)， 4·82_4·89 (1Η，m)，5.1^23 (2Η，m)，6·57-6·69 (2Η，m)，及 7.3-7.4 (5H，m) 〇 (e) 胺基曱醯基-2-氧雜-3-氮雜_二環[2.2.2]辛-5_烯-3-羧 酸苄酯 將苄基酯(d)(12.0克，41·5毫莫耳)及丨_羥基_7_氮雜苯 並三唑(6·26克，46毫莫耳)溶解於DMF(1〇〇毫升）中然後 將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺氫氯化物（8.79 克，46毫莫耳)加入。攪拌5分鐘後將碳酸氫銨(8·22克， 104毫莫耳)加入。於接下來的7小時期間再將4小份之碳 酸氲叙加入。然後將混合物擾拌過夜，用水稀釋並用錯酸 乙醋（X 4)萃取。將合併之有機萃出物用5〇/〇水性檸檬酸然 後用鹽水清洗，乾燥並蒸發得到灰白色固體（9·9克， 83%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/e 289 (ΜΗ+)。 ⑴ （4-胺基甲醯基个4-羥基-c-環己基)_胺基甲酸第三丁 酉| 將苄基酯(e)(9.75克，33·8毫莫耳)溶解於丨，4•二崎烧 -69- 訂 線 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406413 A7 B7 五、發明說明（68 (150毫升）及水(60毫升）中並於10%披把木炭（50%含水 糊，3.3克）上於40°C及55psi時予以氫化68小時。於4 小時後再加入催化劑（2克）。然後將混合物經由矽藻土過 濾，用I，4-二17号统及水充分清洗。於此溶液中加入2N氫 氧化鈉(25毫升，50毫莫耳)接著加入一含有二-第三丁基 碳酸氫酯（11.12克，51毫莫耳)於1，4-二嘮烷（1〇毫升)之溶 液。將反應混合物攪拌5小時然後於用醋酸乙酯(X 5)萃取 之前於真空中減小體積。將合併之有機萃出物乾燥並蒸發 得到一白色固體(5.96克），將其於矽膠(400克)上進行色層 分離得到。用0-7%於二氯甲烷之甲醇洗提可得到一白色 粉末(5·52 克，63%)。 5Η (d6-DMSO) 1·3-1·76 (17Η，m)，3·17 (1Η，br s)，4·95 (1Η， s)，6·71 (1H，d)，7·0 (1H, s)及 7·14 (1H，s)。 (g) 3-酮基二氩-2H-吼唆並[3,2-b][l，4]喧魏酸甲 酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有孓氫硫基醋酸乙酯（1.473毫升)於DMF(48毫 升）之溶液用冰冷卻並用氫化鈉（540毫克60%於油之分散 液）處理。1小時後’將6-胺基>臭σ比咬竣酸甲g旨（3 克)(T.R·凱利及F·藍氏’有機化學期刊，61，1996，4623_ 4633)加入並將混合物於室溫攪拌16小時。將溶液用 EtOAc(l升)稀釋’用水(3χ 300宅升）清洗，乾燥並蒸發至 大約10毫升。將白色固體過濾出來並用一點點EtQAc清 洗得到酯（0.95克）。 MS (APCr) m/z 223 ([M-H]_，100%) -70- r女搏進we、λ j ^ οιη ν \ A7 B7 200406413 五、發明說明（69 ) (h) 3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並P，2-b][l，4]噻畊各羧酸 將一含有酯(g)(788毫克)於二啐烷(120毫升)/水(30毫 升）之溶液於2小時期間用〇·5Μ NaOH溶液(8毫升）逐滴加 入處理2小時並攪拌過夜。蒸發至大約3毫升時，將水(5 毫升）加入並加入2N HC1至pH為4。將沉澱之固體過濾 出來，用少量水清洗並於真空中乾燥得到一固體(636毫 克）。 MS (APCF) m/z 209 ([M-Η]·，5%)，165 ([M-COOH]-， 100%) (i) 6-羥基甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻 啡 將一含有羧酸(h)(500毫克)於THF(24毫升)及三乙胺 (0·39ό毫升）之溶液冷卻至-HTC並將氯甲酸異丁酯（0.339 毫升）加入。20分鐘後將懸浮液經由矽藻土過濾至一用冰 冷卻之含有氫硼化鈉(272毫克)於水(8毫升)之溶液中，將 混合物攪拌30分鐘並將pH用稀HC1減至7。將溶劑蒸發 並將殘質於水中碾製。將產物過濾並於真空中乾燥得到一 白色固體(346毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (APCI·) m/z 195 ([M-Η]·，50%)，165(100%) (j) 3-嗣基-3,4-二氮-2Η-σί^ 唆並[3,2-b][l，4]嗔 σ井-6-魏盤 將一含有醇⑴(330毫克)於二氯甲烷(30毫升)/丁1^(30 毫升）之溶液用二氧化錳(730毫克）處理並於室溫攪拌。再 將二氧化錳於1小時(730毫克)及16小時(300毫克）後加 入。於全部20小時後將混合物經由矽藻土過濾並將濾液 -71- itd.2M.ti Λ /f 13 -½ f Ί λ (\ ^ 00^7 /X ^ ^ 200406413 70 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明 蒸發。將產物用Et〇Ac/己烷(1 : 1)碾製並收隼得到_固 ⑽毫克)。 體 (k) 7-溴-噻吩並[3，2-b]吡啶 將一含有4H-嘆吩並[3,2-吵比咬七_(5克，33.1毫莫 耳)於DMF(35毫升）之懸浮液於〇°C時用三溴化磷(31 = 升，39·7毫莫耳）處理。於1小時後，將混合物添加到一 έ有水/飽和碳酸氫納水溶液之混合物中。過濾並於真空 中乾燥得到一淡黃色固體(5.9克，83〇/〇)。 ⑴卜經基冰(嘆吩並[3,2-b]°比啶基胺基甲醯基)_環己 基]•胺基甲酸第三丁酯 將一含有醯胺(f)(387毫克，1.5毫莫耳），碳酸鉋(〇 61 克），三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(27毫克），及racj，。雙 (二苯基膦基聯萘(56毫克)於無水二呤烧(12毫升)之 混合物於氬氣中予以音波震動10分鐘。將溴化物作)(321 毫克，1·5毫莫耳)加入，並將混合物攪拌並於1〇(rc氬氣 中加熱24小時。將混合物冷卻，離心，然後將上層清液 蒸發並於碎膠上用二氯甲院，然後用0-10%於醋酸乙酷之 甲醇洗提以進行色層分離而得到一固體(495毫克，84%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 392 (MH+)。 (m) 4-胺基小經基-環己烧羧酸嗟吩並[3,2-b]吼咬-7-基醯 胺 將一含有胺基甲酸酯(1)(490毫克，ι·25毫莫耳)於二 氯甲烷(7·5毫升)之溶液用三氟醋酸(7·5毫升)處理。2小時 後’將混合物蒸發’與甲笨共滞。將殘質於醋酸乙g旨及飽 -72-
200406413 A7 B7 Η： 發明說明（71) ^~ 和碳酸氫鈉水溶液之間分佈。將有機萃出物乾燥並蒸發得 到一黃色固體（167毫克，45%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 292 (MH+)。 (η) 標的化合物 將一含有胺(m)(167毫克，〇·57毫莫耳)及醛⑴(丨丨丨毫 克’ 0·57耄莫耳)於曱醇/Dmf/醋酸(7毫升/7毫升/〇·7毫升) 之混合物用3人分子篩處理並於8(rC加熱h5小時。將混 合物予以冷卻至室溫然後將氰基氫硼化鈉（72毫克，115 毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌過夜，用5Μ氫氯酸 (〇·5耄升)迅速酸化然後於錯酸乙酯及飽和碳酸氫納水溶液 之間分佈。將有機萃出物乾燥並蒸發得到一黃色固體。將 殘質於石夕膠上用0-20%於醋酸乙酯之甲醇梯度洗提以進行 色層分離而得到一呈白色固體之標的化合物的游離鹼（171 毫克，71%)。 H ：NMR δ (CD3〇D) 8·55 (1Η，d)，7.96 (2Η，m)，7·70 (1Η，d)， 7·50 (1H，d)，7·05 (1H，d)，3·90 (2H，s)，3.50 (2H，s)，2·7〇 (1H，m)，2·10-1·60 (8H，m)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 470 (MH+)。 將此物質溶解於氯仿/甲醇(3毫升/3毫升）中並用於乙 醚之1M HC1(2毫升)於劇烈振盪時處理。將產生的白色固 體藉離心法分離出來並於真空中乾燥而得到標的化合物 (119毫克）。 實例2 1 -羥基-第二 _4_ [(3 -酮基-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b] [ 1，4]噻 -73- 命二*® 女 4 番准，广"MC、祖被(Ο I Λ ν Ί〇^7 /X ^ 200406413 A7
畊基甲基>胺基]个環己烷羧酸(2,3-二氫-[1，4]二喔星並 [Hb]吼唆I基)遵胺二氫氣化物 I
(a) 8_ 溴-2,3-二氫 _[ι，4]二喔:蛋並[2;3-b]吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有2,3-二氫-[I，4]二喔星並[2,3_b]吡啶(藉由H 牛贺福等，Chem·，Ber·，1990，123(12)，2453 中之方法 製備）於四氫呋喃(2〇毫升）之溶液於-78〇c之氬氣中用—含 有正丁基鋰(20毫莫耳)於四氫呋喃（8毫升)之溶液處理^ 分鐘。30分鐘後，將一含有1，2-二溴-1，1，2,2-四氟乙烷(2 6 克，1〇毫莫耳)於四氫呋喃（10毫升)之溶液於5分鐘期間 内加入。再30分鐘後，將冷卻浴移除並將飽和水性氯化 錢(2〇毫升)及乙醚(20毫升)加入。將混合物予以回暖至室 溫然後於乙醚/水之間分佈。將有機萃出物用半飽和鹽水 清洗’乾燥並蒸發。將殘質於矽膠上用（K30%梯度之於二 氯甲燒的醋酸乙酯洗提以進行色層分離而得到一黃色固體 U·1 克，51%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 217 (MH+)。 ⑻[心(2,3-二氫-[I，4]二喔星並[2,3-b]吡啶各基胺基甲醯 基>4-羥基-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由漠化物(a)(432毫克)及醯胺（if)(5l6毫克）藉由 -74- • I mn v ιοί八衫 200406413 A7 B7 五、發明說明（73 ) 實例（11)之過程製備而於色層分離之後得到一黃色_胃 (105 毫克，13%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 394 (ΜΗ+)。 ⑷‘胺基-1-羥基·環己烷羧酸(2,3-二氫-[I，4]二喔星義 [2,3-b]吡啶-8-基）醯胺 此係由胺基甲酸酯(b)(105毫克）藉由實例（lm)之過巷 製備但該粗物質係於矽膠上用0-30%於醋酸乙酯之甲醇梯 度進行色層分離而得到一油(25毫克，32%)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 394 (MH+)。 (d) 標的化合物 此係由胺(c)(25宅克)及n：(ij)(i6毫克)根據實例（丨幻之 過程製備而得到一呈白色固體之標的化合物之游離鹼(4毫 克，10%)。 NMR δ (CD3OD) 7·95 (1H，d)，7·75 (1H，d)，7·65 (1H，d)， 7.07 (1H，d)，4·45 (2H，m)，4·38 (2H，m)，4.10 (2H，s)，3.52 (2H，s)，2·80 (1H，m)，2.10-1.60 (8H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 472 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該游離驗係藉由實例1之過程轉化為二氫氯酸藥而得 到一白色固體(5毫克）。 ' 實例3 反式冰[(3_酮基_3,4_二氫_2^比咬並[m]⑴小塞讲士基 甲基)-胺基]-環己烧竣酸基醒胺二氫氯化物 -75, A7 B7
、N
.N 200406413 五、發明說明（74) 0 、S^ (a) 反式-(4-胺基甲醯基-環己基)_胺基甲酸第三T酯 將一含有反式-4-第三丁氧羰基胺基-環己嫁羧酸（15 克，61·7毫莫耳)及1崔基琥珀醒亞胺(76克，61·7毫莫耳) 於醋酸乙酯（200毫开）之溶液用一含有二環己基破化二亞 胺（12·7克，61.7毫莫耳）於醋酸乙酯（5〇毫升）之溶液處 理。於搜拌過夜之後，將混合物過慮並蒸發得到/汽色固 體。將其再溶解於四氫呋喃（300毫升）中並將處理之氣態 氨以泡沫通過溶液達15分鐘。過濾得到一白色固體’將 其於水(200毫升）中攪拌1小時。過濾並乾燥得到一白色 固體（11·3 克，76%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 243 (ΜΗ+)。 (b) 反式-[4-(喳啉-4-基胺基甲醯基)-環己基l·胺基甲酸第 三丁酯 此係由4-氯喹唯(0.49克)及醯胺(a)(0.73克)根據實例 (11)之過程製備而得到一白色固體(0·66克，60%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 370 (ΜΗ+)。 (C) 反式-4-胺基-環己烧魏酸σ奎嘴-4-基酿胺 此係由胺基甲酸酯(b)(0.65克)根據實例（lm)之過程製 備而得到一白色固體(280毫克，58%)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 270 (MH+)。 (d) 標的化合物 -76- 200406413 A7
此係由胺⑷(220毫克)及_·)⑽毫克)根據實例㈣ ^過程製#而得到—白色料之標的化合物的游離驗㈤4 耄克，27%)。 .〇H，d)，8.15(1H，d)，^^ 7·5〇 (2H，m)，6.95 (1H，d) 3 如 rm 、， /1TT 1 ，从 3·90 (2H，^ 3.45 (2H，s)，2·70 (，m)，2.20-2.00 (4H, m)，l 8(M 7〇 (2H，叫，i勝i 3〇 (2h， m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）448 (mh+)。 該游離驗係藉由實例i之過程轉化為二氯氣酸鹽而得 到一白色固體（110亳克）。 實例4 訂 反式^⑽-喊从工氫规苯邱射料基甲私胺 基]-環己烧幾酸異。奎咐_5_基醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印
⑷3’基-3,4_二氫·2H_笨並[M]噻殊-6_s緩酸 將3-酮基_3,4_二氫_2H_笨並[M]喧啡_續酸甲_π 克)懸浮於四氫吱喃⑽毫升）中並將氫氧化納(30毫升） ^接著加人水(20毫升）。將溶液授拌2 5小時蒸發至 半體積亚用2M氫氣酸予以酸化。將產物收集起來， 用 * '77- 200406413 Α7
水/月洗並於真空中乾燥，得到-白色固體(6·2克）。 MS (-ve 離子電噴灑）m/z 2〇8 (Μ Η)-。 (b) 6-經基甲基苯並[Μ]噻呼·3， 將含於四氫吱喃（50毫升)及三乙胺(4·7毫升)之酸⑻冷 卻至〇°C並當其過濾至一經挽拌之含有氫硼化鈉(3·14 i 於冰7水(5〇笔升)之溶液t時，將氯甲酸異丁醋(4.02毫升) 逐滴加入且將溶液於G°C授拌2小時。將混合物於叱擾 拌1小時並予以回暖至室溫。將其用2M氫氣酸予以酸 化，蒸發至一半體積，並將生成的產物收集起來，用水清 洗並於真空中乾燥，得到一白色固體(4.5克）。 MS (_ve 離子電喷灑）m/z 194 (M-H)-。 (c) 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噻畊-6-羧醛 將一經攪拌之含有醇(b)(3.5克)於氯仿（150亳升)及四 氫吱喃(300毫升)之溶液用二氧化錳(7·8克)處理π小時並 過濾且蒸發得到一白色固體(2.5克）。 MS (_ve 離子電喷) m/z 194 (M-Η)·。 (d) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由三氟甲烷磺酸-異喳咁-5-基酯（依D·歐外等，醫 藥化學期刊，1992，35(8)，1345)及醯胺3(a)藉由實例3 中之方法製備，但係於最後的還原性烷基化步驟中使用醛 (C) 〇 LC/MS ·· (ES) m/z 447 (M+H)+。 實例5 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻 -78- :在FS rb師颂它掩進/r^NJC、Λ /1拍祕广Ο 1 Λ v 00^7八拉、 200406413 五 5 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ‘發明說明（77 畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(孓甲氧基-喳啉基醯胺
(a) 8-辛氧基。奎唯-2-醇 此係藉由郭氏等，四面體通訊，1999，40，6999中之 過程做些微變化而製備α於一經攪拌之含有2,8-喳啉二醇 (4.97克，30.84亳莫耳)及i，8•二氮雜二環[5 4 〇]十一碳-7_ 烯(DBU)(40.2毫莫耳，6毫升)於異丙醇(6〇毫升)之溶液中 加入苄基溴(3·7毫升，30·84亳莫耳）。將溶液於回流中加 熱過仪。將反應混合物予以冷卻且然後於真空中濃縮。將 產生的殘質用CH2C12稀釋並用〇 5NNaOH，10%HC1及水 清洗且於NaAO4上乾燥。濃縮得到6克(77%)茶色固體，其未 經進一步純化即使用。 LC/MS ： (ES) m/z 252 (M+H)+ 〇 (b) 8-+氧基-2-甲氧基σ奎啡 8-苄氧基喳咁-2-醇⑷(6克，23.9毫莫耳）添加到 P〇Cl3(45毫升）中並於80°C時攪拌加熱1〇小時。將反應予 以冷卻至室溫並缓緩的將混合物於30°C倒至水中而將、巧曰 之POCI3分解。然後將產物萃取到曱苯中並將合併之有 層用飽和水性NaHC〇3清洗並於MgS〇4上乾燥。：農縮〜到 6.9克無色油，將其溶解於甲苯(1〇毫升)中並添加到—經授=之 -79-
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25重量％之於MeOH之NaOMe溶液(50毫升）。將反應溶液於 70 C加熱過仪。冷卻至室溫後，將反應溶液倒至冰中並用甲笨 萃取。將合併之有機萃出物乾燥(MgS〇4)並於真空中濃縮至乾得 到一無色油(6.14克，92%)。 LC/MS : (ES) m/z 266 (M+H)+。 (c) U，l-三氟甲烷磺酸2-甲氧基喳唯I基醋 將8_苄氧基-2-甲氧基喳咁(b)(6.14克，23毫莫耳)溶 解於EtOH(50毫升）中並用10%Pd/C(6〇〇毫克)處理。將反 應混合物於H2氣壓(2〇psi)下於帕爾振盪儀中氫化3·5小 時。將反應物過濾並濃縮得到3.8克(96%)無色油。將其溶 解於DMF(40毫升）尹並用三乙胺(3·6毫升，25·8毫莫耳） 及Ν-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(8·54克，23·9毫莫耳)處理。 將反應混合物於40°C時攪拌加熱8小時。於冷卻至室溫 時，將K2C〇3水溶液加入並將產物萃取至CH2Cl2中。將 合併之有機萃出物用水(5χ 75毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)並 濃縮得到6.8克（100% )淡茶色結晶固體。 LC/MS : (ES) m/z 308 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) [丫4-羥基-4-(2-甲氧基喳啉基胺基甲醯基•環己 基]胺基甲酸第三丁酯 將一盛有酸胺（lf)(847毫克，3.28毫莫耳），rac-2 2，_ 雙（二苯基膦基聯萘（133毫克，〇·2ΐ毫莫耳）及
Cs2C〇3(1.33克，4·1毫莫耳)於二啐烷(3〇毫升)之燒瓶用 A沖洗。將Pd2(dba)3(63毫克，0·07毫莫耳)加入並將反 應溶液予以音波振動10分鐘其間顏色由紫轉褐。然後將 -80- 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（79) 一含有1，1，1-三氟甲烷磺酸2-甲氧基喳唯-8-基酯⑷(1〇9 克’ 3.54宅莫耳）於二u号燒（15毫升）之溶液加入。將反應 /心合物於100 C授掉加熱18小時。冷卻至室溫時，將反廡 混合物經由寅氏鹽⑧過濾並濃縮。將產物於一 Combiflash®自動管柱色層分離單位上（矽膠，〇%至1〇% MeOH/EtOAc)予以純化，得到846毫克(65%)呈蒼黃色固 體之所要的產物。 LC/MS ： (ES) m/z 416 (M+H)+。 (e) 第三_4-胺基+羥基个環己烷羧酸(2-甲氧基喳唯冬基) 醯胺二氫氣化物 將一含有(d)(134毫克，0.32毫莫耳)於CH2Cl2(l〇毫 升)之溶液冷卻至〇°C。將4M HC1/二哼烷(1·57毫升，6.28 毫莫耳）以一份加入其中並將反應溶液於室溫攪拌5小 時。將反應溶液過濾並將固體用乙醚清洗並於真空中乾燥 得到一蒼黃色固體(65毫克）。 LC/MS : (ES) m/z 316 (Μ+Η)+。 (f) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二氫氯酸鹽(e)(55毫克，0·14毫莫耳），醛(lj)(5〇亳 克，0·25毫莫耳），三乙胺(〇·ι〇毫升，0·72毫莫耳）， DMF(0.5毫升），HOAc(0.5毫升)及MeOH(7毫升)合併在 一起並於3人分子篩存在之下於80°C攪拌3小時且然後於 室溫攪拌過夜。將NaCNBH3(54毫克，〇·86毫莫耳)加入 並將反應混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物用10 °/。MeOH/CHCl3稀釋並將水性Na2C03加入。將含水層用 -81- 200406413 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N 發明說明（80) 10% MeOH/CHCl3萃取(4χ )並將合併之有機萃出物乾燥 (Na2S04)〇將產物於一 ISCO Combiflash㊣自動管柱么層分離 單位上(矽膠，0%至10% MeOH/CHCl3)予以純化，得到31 毫克(45%)呈白色固體之標的化合物。 lH NMR (400MHz) δ 1.80-2.10 (m, 8H)? 3.10 (m, 3,51 (s，2H)，4.09(s，3H)，4J8(s，2H)，6.95-6.98(d，lH)，7·04-7.07 (d，1H)，7·30-7·35 (t，1H)，7.48-7.50 (d，1H)，l73-7·75 (d，1H)，8·09-8·11 (d，1H)，8·56-8·58 (d，1H)。 LC/MS ： (ES) m/z 494 (M+H)+。 實例6 44(3,4_ 二氫-2H4啶並[3,2-b][l，4]噻啡 _6-基甲基)-腠基]-1-羥基-環己烷羧酸(2-甲氧基唯各基 > 醯胺 Ί /N、 (a) (3,4-二氫-2H_吼淀並[3,2-b][l，4]嘍σ井各基)-甲終 將一含有3_酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4]唼畊· 6-魏酸甲酯（1克)(1.0克)於無水四氫吱喃（17〇毫升）之溶液 用1M之含有氫化鋁鋰於乙醚（14毫升）之溶液處理在將混 合物於回流中加熱18小時。將其冷卻並將稍微過量之2Ν 氫氧化鈉加入接著加入氯仿及無水硫酸鈉且將混合物授拌 30分鐘並過濾。將溶液蒸發至乾得到一個半固體（〇·482 -82- 士把麻：备屯士師閉它掩進〇〇勹/乂软、 200406413 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ..... 37 _ 五、發明說 mcTT) " ' ~~^— - 克）。MS (APCI+) m/z 183 (MH+)。 (b) 3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-羧醛 將含於無水二氯甲烷(50毫升）之醇⑴·482克)與二氧 化猛(1.2克)攪拌18小時並將混合物過遽。將遽液蒸發並 於石夕膠上用甲醇-二氣甲烧（1 : 5〇)洗提而進行色層分離， 得到一黃色固體(〇·24克）。MS (APCI+) m/z 181 (ΜΗ+)。 (c) 標的化合物 將二氫氯酸鹽（5e)(65毫克，〇·16毫莫耳），醛作)(75 毫克’ 〇·42毫莫耳），三乙胺(0·15毫升，！ 〇8亳莫耳）， DMF(0.5毫升），h〇Ac(0.5毫升)及MeOH(7毫升)合併在 一起並於3A分子篩存在之下於80°C擾拌3小時且然後於 室溫攪拌過夜。將NaCNBH3(47毫克，0.75亳莫耳)加入 並將反應混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物用10 % MeOH/CHCl3稀釋並將水性NafO3加入。將含水層用 10% MeOH/CHCl3(4x )萃取並將合併之有機萃出物乾燥 (Na2S04)。將產物於一；[SCO Combiflash®自動管柱色層分離 單位上(矽膠，0%至10% MeOH/CHCl3)予以純化，得到70 耄克(92%)呈蒼黃色固體之標的化合物。 lH NMR (400 MHz) δ 1.77-2.08 (m9 8H)? 2.71 (m, 1H), 2.89^ 2.91 (m，2H)，3·66_3·67 (m，2H)，3.76 (s，2H)，4.00 (s，3H)，5J8(brs，lH)，6.40-6.42(d，lH)，6.81-6.83(d，lH)，7.08-7·10 (d，1H)，7.24-7.28 (t，1H)，7·33-7·35 (d，1H)，7.87-7.89 -83-
f 訂 線
I 200406413 A7 B7 五、發明說明（82) (d，1H)，8.61-8.63 (d，1H)10.92 (s，1H)。 LC/MS ： (ES) m/z 480 (M+H)+。 實例7 6-({4-羥基-4-[2-(2-曱氧基-喳唯-8-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶並[3,2-b][l，4]畤啡-3-酮 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻（γ-4-羥基冰三甲基矽烷基-c-環己基)胺基甲酸第三丁酯 將一經攪拌之含有三甲基矽烷基乙炔於THF(60毫升） 中之溶液(4.14克，0.042毫莫耳)於-78°C時用正丁基鋰(29 毫升，0.042莫耳；1.6M溶液於THF)。將產生的混合物 於-78°C擾拌15分鐘。將一含有N-4-Boc-胺基環己酮（3 克，0.014莫耳)於THF(120毫升)之溶液於30分鐘期間逐 滴加入。將產生的混合物於-78°C攪拌1小時且然後於1 小時期間予以緩緩回暖至室溫。將反應物用一飽和氯化銨 水溶液驟冷，用EtOAc稀釋jl用飽和NaHC03水溶液， H2〇 ’及飽和NaCl水溶液清洗。將有機萃出物於MgS〇4 上乾燥並濃縮得到一呈灰白色泡沫之標的化合物(4·38克， 100%) 〇 MS (ES) m/z 312 (Μ+Η)+。 -84- 士 口亦士面節它 4 發進 Λ/1 拍狄，ΟΙΛν 0CT7 八妙、 ~ -- 200406413 A7 B7 五、發明說明（83 ) (b) (第一-4-乙炔基_4_羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯 將含有（a)(4.38克，〇·〇14莫耳)於MeOH(50毫升)之 溶液用K2C〇3(5.83克，〇·42莫耳)處理並於室溫攪拌3小 時。將溶劑於真空中移除並將殘質於EtOAc及水性NaCl 之間分佈，並將有機層乾燥(MgSCXO且濃縮得到一油(2·7克， 89%) ° MS (ES) m/z 240 (Μ+Η)+。 (c) (γ-4-羥基-4-(2-甲氧基喳咁-8-基乙炔基)_c_環己基)胺基 甲酸第三丁酯 將一含有(b)(500毫克，2.09毫莫耳)及三氟甲烷磺酸 酯（5c)(656毫克，2.13毫莫耳)於一 1 : 1三乙胺及DMF混 合物（總體積10毫升）中之溶液用（Ph3P)2PciCl2(60毫克； 4%莫耳)及Cul(32毫克，8%莫耳)處理。將產生的混合物 於70 C時擾拌加熱24小時。將溶劑於減壓下移除並將殘 質於CHbCh及水性NaCl之間分佈，並將有機層乾燥 (MgS〇4)，並於真空中濃縮。將產生的油於石夕膠上進行閃蒸管柱 色層分離法(梯度：20-50% EtOAc/己烧)得到一黃色泡沫(635毫 克，82%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ： MS(ES) m/z 397 (M+H)+。 (句{丫-4-經基-4-[2-(2-甲氧基4咐-8-基）乙基]-〇環己基》胺 基甲酸第三丁酯 將一含有(c)(635毫克，1·6毫莫耳)於MeOH(10毫升） 之溶液用10%Pd/C(65宅克）處理並於一 40psi之帕爾瓶中 氫化6小時。將溶液經由一寅氏鹽®塞過濾，並將濾墊用 -85- 200406413 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（84)
MeOH清洗。將濾液濃縮得到一呈淡黃色泡沫之標的化合 物(608 毫克，95%)。 LC/MS ： (ES) m/z 401 (M+H)、 ⑷第三-4-胺基个l-[2-(2-甲氧基喳唯冬基）乙基]環己醇三 氟醋酸鹽 將一經攪拌之含有（d)(600毫克，[5毫莫耳）於 CH2C12(5毫升）之溶液用三氟醋酸（U6毫升，15毫莫耳) 處理。將溶液於室溫攪拌1小時且然後於減壓下濃縮。將 MeOH加入並將溶液再次濃縮得到一固體（1〇6克）。 LC/MS : (ES) m/z 301 (M+H)+。 (f) 2-溴-5-經基-6-硝基u比唆 將3-羥基-2-硝基吡唆(20克，0.143莫耳)溶解於甲醇 (400毫升）中並將一含有25%甲醇鈉於甲醇(33毫升，〇 u 莫耳)之溶液於室溫時加入。將混合物攪拌3〇分鐘，然後 冷部至〇t：，並將溴(7·2毫升，0·14毫莫耳)緩緩的加入。 然後將反應物於〇。(：攪拌30分鐘，然後用冰Ac〇Ii(2 5龙 升)驟冷。將溶劑於真空中移除而得到物質（3〇克，96%)毛 其未經進一步純化即使用。 MS (ES) m/z 219·0 (M+H)+。 (g) (6_溴_2_硝基吼啶冬基氧基)醋酸乙酯 將羥基吡啶(f)(3〇克，0.14莫耳）懸浮於丙酮(2〇〇毫升 中，並將碳酸鉀(39克，〇·28莫耳)加人’接著加入漠错酸 乙6曰（15.7毫升’ 0.14毫莫耳）。將反應物於回流中加熱 小時’然後冷卻至室溫並用Et2〇腳。將沉則空吸過 -86- 200406413 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（Μ) 濾法移除，並將濾液於真空中濃縮而得到物質（38克， 89%)，其未經進一步純化即使用。 MS (ES) m/z 305.0 (M+H疒。 (h) 6-溴-4H-吡啶並[3,2-b][l，4]4啡-3-酮 將硝基吡啶(g)(38克，0.125莫耳)溶解於冰AcOH(l5〇 毫升）中，並將鐵粉(20克，0·36莫耳)加入。將混合物予 以機械性攪拌並於90°C加熱5小時，然後冷卻i室溫並用 EtOAc(300毫升)稀釋。將混合物經由一矽膠墊過濾並將濾 液於真空中濃縮且將殘質由MeOH(15克，52%)中再結晶 出來。 MS (ES) m/z 229.0 (M+H)+。 (i) 6-((E)-苯乙烯基)-4Η·σ比唆並[3，2-b] [ 1，4] σ等 u井-3-酮 將溴吡啶(h)(6.0克，26·3毫莫耳)及反式-2-苯基乙烯 基二羥硼酸(3.9克，26.3毫莫耳)溶解於1，4-二畤烷(150毫 升）中並將溶液用氬氣脫氣。將(Ph3p)4Pd(230毫克，0·2毫 莫耳）加入’接著加入含碳酸鉀（6·9克，50毫莫耳）於 Η2〇(20亳升）之溶液。將反應物於氬氣中回流加熱過夜， 然後冷卻至室溫並用EtOAc(200毫升）稀釋。將溶液依序 用氏〇及鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)，並於真空中濃縮。將 固體殘質於矽膠上進行閃蒸色層分離(5_丨〇0/。Et0Ac/CHCl3) 得到一固體(2.5克，38%)。 MS (ES) m/z 253·0 (Μ+Η)+。 ⑴3-酮基-3,4-二氫吡啶並[3,2-b][l，4]哼畊-6-羧醛 將吡啶(1)(1.2克，4.8毫莫耳)溶解於CH2Cl2(2〇〇毫升) -87- 掩浪πχκι、Λ4掊故广，inm软 200406413 A7 B7 五、發明說明（86 中並將溶液冷卻至-78°C。於攪拌時將臭氧以氣泡通過該 溶液直到出現蒼藍色，然後將過量的臭氧藉由將氧氣以氣 泡通過該溶液達15分鐘來移除。將二甲基硫化物（176毫 升，24亳莫耳)加至溶液中，並將反應物於_78°c攪拌3小 時，然後於室溫攪拌過夜。將溶劑於真空中移除，並將殘 質用Et2〇(50毫升)礙製。將所收集的固體用另外的扮2〇 清洗並乾燥得到一固體(700毫克，82%)。 MS (ES) m/z 179·0 (M+H)+。 (k)標的化合物 將二氟醋酸胺(e)(270宅克，〇·51毫莫耳)添加到一含 有醛⑴(1〇〇毫克，0.561毫莫耳）溶解於DMF(3毫升）及 MeOH(2毫升)之溶液中。將NaHC03(214毫克，2.55毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）添加到反應混合物中並將溶液於80°C攪拌16小時。將 溶液冷卻至0°C並將氫硼化鈉（〇·〇42克，1.12毫莫耳）加 入。將反應物於周遭溫度攪拌4小時。將反應混合物於醋 酸乙酯及水之間分佈。將有機層用水(2Χ )及鹽水清洗，乾 燥(NajCU)並濃縮。於矽膠上進行閃蒸色層分離予以純化(9〇 : 10 : 1 CHCl3/MeOH/NH4〇H)得到一呈淡黃色泡沫之標的化合物 (92 毫克，39%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.48 (d，1H); 7.29 (t，1H); 7.18 (d，1H); 6·93 (d，1H); 6.88 (d， 1H); 4·61 (s，2H)，4.06 (s，3H); 3·86 (s，2H); 3.25 (m，2H); 2.52 (m，1H); 1·89 (m，2H); 1.79 (m，2H); 176 (m，2H); 159 (m，2H); 1.43 (m，2H)。 -88- 200406413 A7 B7 五、發明說明（87 ) LC/MS (ES) m/z 465 (M+H)、 實例8 6-({4-經基-4-[2-(2-甲氧基-0奎喷-8-基)-乙基]-環己基胺基}-甲基)-4H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-3-酮 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係根據上述7(k)中說明之方法，用3-酮基 -3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-羧醛⑴)代替羧醛 可得到一淡黃色泡沫。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, 1H); 7.55 (d? 1H); 7·48 (d，1H); 7·29 (t，1H); 7·18 (d，1H); 6·93 (d，1H); 6.88 (d， 1H); 4·61 (s，2H); 4.06 (s，3H); 3.86 (s，2H)，3.25 (m，2H); 2.52 (m, 1H); 1.89 (m, 2H); 1.79 (m9 2H); 1.76 (m, 2H); 1.59 (m，2H); 1.43 (m，2H)。 LC/MS ： (ES) m/z 479 (M+H)、 實例9 (lR，3S，4R)-3-經基-4-[(3-嗣基-3,4-二氮-2H-吼咬並[3,2-b][l，4]畤畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳啡-8-基)-酸胺氮氯化物 -89- 士 £! P 奋：洛 FS rb EE!函它 4苷液 007 /V 路、 200406413 A7 B7 五、發明說明（88 )
(a) (lR，4S，5R)-4-溴-6-氧雜二環[3·2·1]辛-7-酮 將(R)環己-3-烯羧酸，98.2% e.e_(2.30克，18.2毫莫 耳）[修瓦茲等，美國化學學會期刊，100，5199，（1978)] 與三甲基矽烷基溴化物（3.01毫升，22.8毫莫耳）， DMSO(1.62毫升）及N，N-二異丙基乙胺（3.97毫升，22.8 毫莫耳）[藉由艾娃塔等，雜環，31，987(1990)之方法]進 行反應可得到一白色固體(2.13克，57%)。 (CDC13) 1·68 (1H，m)，1·86 (1H，m)，1·98-2·02 (1H，m)， 2·20 (1H，m)，2·42 (1H，m)，2·50-2·56 (1H，m)，2·73 (1H，br s)，4·15 (1H，dd)，4·91 (1H，d)。 (b) (lR，3R，4S)-4-溴-3-羥基-環己烷羧酸醯胺 將（lR，4S，5R)-4-溴-6-氧雜二環[3·2·1]辛-7-酮（a)(2.13 克，1〇·4毫莫耳)於THF(20毫升）中提取並用0·88氨(5·3 毫升)於20°C攪拌處理24小時。然後將溶劑於真空中移除 而得到一白色固體(2.31克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δΒ (CD3OD) 1.63 (1H, dd), 1.73-1.80 (1H, m)5 1.85-2.03 (3H，m)，2·16-2·21 (1H，m)，2.36 (1H，tt)，3·54 (1H，dt)，4.55 (1H，bs) 〇 (c) (lR，3R，4R)-4-豐氣基-3-¾基-環己烧魏酸酿胺 於6(TC時，將（lR，3R，4S)-4-溴-3-羥基-環己烷羧酸醯 胺(b)(2.31克，10.4毫莫耳）用於DMF(100毫升）中之疊氮 -90- 200406413 A7
化納（1·35克，20·8毫莫耳)處理15 5小時。將溶劑於真空 中移除並將殘質進行閃蒸管柱色層分離（矽膠，dcm : MeOH 0-10%)予以純化可得到一白色固體（1 〇9克，$究 毫莫耳，57%)。 5H (CD3OD) 1·30 (1H，dq)，1.42-156 (2H, m)，1·83 (1H，dt)， 1.99-2.08 (2H，m)，2·30 (1H，tt)，3·16 (1H，m)，3.41 (1H， m) 〇 (d) (1R，3R，4R)_4-胺基-3-羥基-環己烷羧酸醯胺，醋酸鹽 於含有（lR，3R，4R)-4-疊氮基羥基-環己烷羧酸醯胺 (c)(765 毫克，4·15 毫莫耳)之 Me〇H/Ac〇H(9 ·· i，3〇 毫升) 之 質 到 中加入Pd/C(10 %，300毫克），並將混合物於大氣壓力 氫氣中授拌22小時。將混合物經由寅氏鹽^過遽，將殘 用MeOH冑洗，且將合併之有機萃出物於真空中濃縮得 一白色固體(905毫克，1〇〇%)。 (CD3OD) 1.42-1.59 (3H, m)9 1.87-1.92 (1H5 m), 1.92 (3H? s), 2.07-2.14 (2¾ m), 2.37 (1H, m)? 2.84 (1H, dt), 3.50 (1H, dt) 0 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e) (lR，3R，4R)-3_絲_4_第三丁氧錄胺基·環己烧 醯胺 將（’3R,4R)-4-胺基_3-經基_環己烧竣酸醯胺，錯酸 鹽剛5毫克，4.15毫莫耳）用N，N_二異丙基乙胺_微 升，4別笔莫耳)及於二今烧⑼毫升)和Me〇H(5〇毫升）中 之二-第三丁基-二唉酸醋（1.〇8克’ 4 98毫莫耳)處理Μ小 時。然後將溶劑於真空中移除並將殘質進行閃蒸管柱色展 •91-
200406413 五 ㈣ 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（9〇) 分離（石夕膠’ DCM : MeOH 0-10%)予以純化而得到一白色 固體(804毫克，3.11毫莫耳，75%)。 dn (CD3OD) 1.18-1.32 (1¾ m), 1.44 (9H, s)9 1.43-1.55 (2H, m)，1·81 (1H，d)，1·98 (1H，bd)，2·09 (1H，d)，2.29 (1H，m)， 3·22 (1H，dt)，3·33 (1H，dt)。 ⑴4_硝基苯甲酸（lS，2R，5R)-2-第三丁氧羰基胺基_5_胺基 甲酸環己酯 於一含有（1R，3R，4R)_3-羥基冰第三丁氧羰基胺基-環 己烧竣酸醯胺(e)(2.78克，1〇·8毫莫耳），對-硝基苯甲酸 (2.16克，12·9亳莫耳)及三笨基膦(3.38克，12.9毫莫耳） 之無水THF(200毫升)及DMF(25毫升）中於〇。〇之氬氣中 將一異丙基偶氮二竣酸S旨（2·5毫升，12.9毫莫耳）逐滴加 入。於0°C中5分鐘及於室溫中π小時後，將混合物於真 空中濃縮並將殘質藉閃蒸管柱色層分離法（矽膠，DCM/ MeOH，0-4%)予以純化而得到一白色固體(2 36克，5.8毫 莫耳，54%)。 5H (CD3OD/CDCI3) 1.41 (9H3 s)? 1.62-1.74 (1H, m)? 1.80- 1·92(3Η，ιη)，1·98-2·03(1Η，ηι)，2·18·2·22(1Η，ιη)，2·58-2.66 (1H，m)，3·64-3·73 (1H，m)，5·55 (1H，br s)，8·31 (2H，d)， 8·35 (2H, d)。 m/z (ES+) 430 (MNa+)。 (g) (lR，3S，4R)-3-經基4-第三丁氧羰基胺基-環己烷羧酸 醯胺 將含於無水MeOH(250毫升）中之4-靖基苯甲酸 -92- 麻：*®办面田它搏淮00^7八衫、 200406413 Α7
(1S，2R，5R)_2-第三丁氧羰基胺基_5_胺基甲醯基_環己基酯 (ί)(3·62克，8·9毫莫耳)用碳酸鉀（184克，13 3毫莫耳)處 理。於室溫2小時後，將混合物濃縮並將殘質藉閃蒸管柱 色層分離法（矽膠，DCM/Me0H，5_15%)予以純化可得到 一白色固體（1.62克，6.3毫莫耳，71%)。 όΗ (CD3〇D) 1.44 (9H, s)? 145-1.55 (1H? m), 1.62^1.72 (3H? m)，1·82]』8 (1H，m)，1·89_1·94 (1H，m)，2·53-2·62 (1H，m)， 3·37-3.43 (1H，m)，3·97-3·99 (1H，m)。 m/z (ES+) 281 _a”。 ⑻ U，l-三氟-甲烷磺酸2-氰基奎唯_8-基酯 將一含有8-羥基-喳啉-2-腈(5克，29.4毫莫耳)於二氯 甲烷(50毫升)之溶液用三乙胺(4·5毫升）然後用N_苯基三 氟甲烷磺醯亞胺（11.5克，32·3毫莫耳)處理。18小時後， 將混合物用水，飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥並蒸發。於 石夕膠上用酷酸乙酯/汽油梯度予以洗提而色層分離得到一 白色固體(8.0克，90%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 303 (ΜΗ+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) [(1R，2S，4R)_4-(2-氰基H8-基胺基甲醯基)-2-經基- 環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺(g)(1.7克)及三氟甲烷磺酸酯(h)(2.0克)藉 實例（11)之方法製備。於矽膠上用0-5%於二氣甲烷之甲醇 洗提而色層分離得到一白色固體(2·4克，89%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 411 (ΜΗ+)。 (j) (11^，38,4化)-4-胺基-3-象基-環己烧竣酸(2-氰基-11奎嘴- -93- :泣FS tb面頌女掩谁Λ j描技，v 八软、 200406413 A7 B7 五、發明說明（92) 8-基)-酿胺 將一含有胺基甲酸酯(i)(2.4克，6毫莫耳)於二氯曱烷 (50宅升）之>谷液用二氟醋酸(1〇毫升)處理。a小時後，將 混合物蒸發並於飽和碳酸氩鈉水溶液及2〇〇/〇甲醇/二氯甲 烷之間分佈。將含水相再萃取二次並將合併之萃出物蒸發 得到一固體。將其用乙鱗/醋酸乙醋（1/1)礙製並過濾，用乙 趟清洗，得到一淡褐色固體（1·25克，61%)。 MS 〇fve 離子電喷灑）m/z 311 (ΜΗ+)。 (k) 標的化合物 將胺⑴(〇·59克，1.9毫莫耳)及醛(刀)(〇36克，2毫莫 耳)與氰基氫硼化納(0.16克，2·5亳莫耳)一起根據實例（ln) 之過程進行反應，於處理及色層分離之後得到一呈白色固 體之標的化合物的游離驗(〇·48克，54%)。 NMR δ (CDC13) 9.95 (1¾ bs}> 8.85 (1H, d), 8.28 (1H, d) 7·75 (1H，d)，7·65 (1H，d)，7·52 (1H，d)，7·25 (lH，d)，6 % (1¾ d)，4·65 (2H，S)，4·30 (1H，bs)，4·00 (2H，m)，’3 奶（1H m)，2·9〇 (1H，m)，2·35 (m，m)，2·1〇 (m，m)a 9〇^ ⑽’ m)，1·7〇 (ih，m)。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 473 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氣酸鹽而得到呈 白色固體之標的化合物(0.38克）。 實例10 1-¾基、第三冰[(3,基-3,4-二氫·2Η-吡咬並[3,2-b][i 4]嗔 呼心基甲基)-胺基]个環己烷羧酸(2-氰基_喳唯|基)_酿胺 -94-
200406413 A7 B7 五、發明說明（93 氫氯化物 〇
〇 W' (a) 4-(2-氰基奎喷-8-基胺基甲隨基)-4个經基-c-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺（If)及三氟甲烷磺酸酯（9h)根據實例（11)之 過程而以一固體製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 411 (MH+)。 (b) 第三-4-胺基-1-經基-γ-環己烧魏酸(2-氰基-17奎咐-8-基)-醯胺 此係由胺基甲酸鹽(a)根據實例（lm)之過程而製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z311 (MH+)。 (c) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將胺(b)(0.1克，0.32毫莫耳)及醛（lj)(0.06克，0.32毫 莫耳)與氰基氫硼化鈉(〇·1克)一起根據實例（In)之過程進行 反應，於處理及色層分離之後得到一呈白色固體之標的化 合物的游離鹼(0.09克，56%)。 WNMR δ (CDC13) 11.00 (1H，bs)，8.90 (1H，d), 8.28 (1H，d)， 7·72 (1H，d)，7·66 (1H，t)，7.55 (2H，m)，6·95 (1H，d)，3.93 (2H，s)，3.50 (2H，s)，2.70 (1H，m)，2.30-1.90 (6H，m)，1·70 (2H，m) 〇 -95- 士 2E卩痒® rb猫困女4费進广ΟΙΛνΟΟπ/ν移、 200406413 A7 B7 五、發明說明（94 ) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 489 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到 呈白色固體之標的化合物(〇·〇9克）。 實例11 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4]呤 畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-氰基-喳啉-8-基)-醯胺 氫氯化物 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺（10b)(0.62克)及醛(7j)(0.36克)根據實例（In) 之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼製得(0.28克，30%)。 iHNMR δ (CDC13) 11.00 (1H，bs)，8.85 (1H，d)，8.25 (1H，d)， 7.70 (1H，d)，7·60 (1H，t)，7·50 (1H，d)，7.20 (1H，d)，6.95 (1H，d)，4.65 (2H，s)，3·95 (2H，s)，2.75 (1H，m)，2.20-1 ·90 (6H，m)，1·80 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 473 (MH+) 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(0.23克）。 實例12 (lS，3R，4S)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氩-2H-吡啶並[3,2- -96- 士 洛：吞茁办函阳它播准广ΙΙΛν 10^7 /V衫、 200406413 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（95) b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳啉-8-基)-醯胺氫氯化物 〇
(a) (lS，3R，4S)-4-胺基-3-羥基-環己烷羧酸(2-氰基-喳啉-8-基)-醯胺 此係由（S)-環己-3-烯羧酸[史瓦茲等，美國化學學會期 刊，100，5199，（1978)]藉由用來製備胺(9j)之類似化學方 法製備。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z311 (MIT)。 (b) 標的化合物 此係由胺(a)(310毫克)及醛(lj)(194毫克)根據實例（In) 之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼製得(247毫克）。 屯 NMR δ (CD3OD) 8.70 (1H，d)，8 47 (1H，d)，7·85 (1H，d)， 7·75-7.65 (3H，m)，7·05 (1H，d)，4·30 (1H，bs)，4·15 (1H，d)， 4.05 (1H，d)，3·52 (2H，s)，3.10 (1H，m)，2·97 (1H，m)，2·25 (1H，m)，2·15 (1H，m)，2·00-1·80 (3H，m)，1·70 (1H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 489 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(0.25克）。 實例13 -97- 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77 基)-醯胺氫氣化物 〇
Α7 Β7 發明說明（96) (lS，3R，4S)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-基曱基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳咻-8- 〇 丫0 此係由胺（12a)(310毫克）及醛(7j)(180毫克)根據實例 (In)之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈 白色固體之標的化合物的游離鹼製得(241毫克）。 咕 NMR δ (CD3OD) 8·75 (1H，d)，8.52 (1H，d)，7·92 (1H，d)， 7·72 (2H，m)，7·30 (1H，m)，7·05 (1H，d)，4.65 (2H，s)，4·30 (1H，m)，4.00 (1H，d)，3·95 (1H，d)，3.15 (1H，m)，2.95 (1H， m)，2·0(Μ·80 (3H，m)，1·70 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 473 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈 白色固體之標的化合物(〇·17克）。 實例14 (lR，3R，4R)-3-經基-4-[(3-闕基-3,4-二氮-2Η- ΰ比唆並[3,2_ b][l，4]嗟σ井-6-基甲基)-胺基]-環己烧魏酸(2-氰基-°奎〇林-8-基)-醯胺氫氯化物 -98- 士 把££卩奋：*F8rbEgtI2a 含 4香進 /r^KTC、ΛΖ 拐枝 ^ ΟΙ Λ ν 007 λ A? B7
200406413 五、發明說明 ⑻[(1R，2R，4R)冰(2-氰基H8-基胺基甲酿基)_2_經基_ 環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺(％)(1·7克）及三氟甲烷磺酸酯（9的(2 〇克) 藉由實例（11)之方法製備。於矽膠上用於二氯甲烷之2-5〇/〇 甲醇洗提以進行色層分離而得到一白色固體（2〇克， 74%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 411 (MH+)。 (b) (lR，3R，4R)-4-胺基-3-羥基-環己烷羧酸(2•氰基_喹啉_ 8-基)-醯胺 將一含有胺基甲酸酯(a)(2.0克，6毫莫耳)於二氯甲烷 (50宅升）之洛液用二氣醋酸（10宅升)處理α 小時後，將 混合物蒸發並於飽和破酸氫鈉水溶液及20%甲醇/二氣甲 烷之間分佈。將含水相再萃取兩次並將合併之萃出物乾燥 並蒸發得到一褐色固體。將其於石夕膠上用0-30%於二氣甲 烧之甲醇洗提以進行色層分離而得到一白色固體（1·3克， 84%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 311 (ΜΗ+)。 (c) 標的化合物 此係由胺(b)(630毫克)及醛（lj)(388毫克)根據實例（ln) 之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼製得(636毫克，65%)。 !H NMR δ (CDC13) 9.52 (1H，bs)，8.85 (1H，d)，8·28 (1H，d) -99- 士 亦：备坩办颂節女场逢拍故，0(V7八路、 200406413
五、發明說明 ==，d)，7·65_7·55 (2H，m)，7 5〇 (ih，句，& 4·25 (1H，d)，4·00 (iH d) 3 (IIi，d)， 邮叫神H，m) (1H，m)，2.28(1H，m)，2.i5(m， MS(+Ve 離子電噴灑）m/z 489 (MH+)。 =藉由實例⑴之方法轉化為氣氯 固體之標的化合物(0.51克）。 白色 實例15 f (1R，3R’4R)-3-經基·4_[(3- _ 基-Μ-二氫-2H_ n比啶並 _ b][l，4]師6-基甲基)_胺基]_環己烧_(2·氰基 其 醯胺氫氯化物 基）
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺（14b)(630毫克)及醛(7j)(360毫克)根據實例 (In)之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈 白色固體之標的化合物的游離鹼製得(575毫克，61%)。 屯 NMR δ (CDC13) 9.55 (1H，bs)，8·85 (1H，d)，8.28 (1H，d)， 7·72 (1H，d)5 7·65 (1H，t)，7·52 (1H，d)，7·20 (1H，d)，6·9〇 (1H，d)，4.60 (2H，s)，4·18 (1H，d)，3·95 (1H，d)，3·75 (1H， m)，2·75 (2H，m)，2.40 (1H，m)，2·27 (1H，m)，2·15 (1H，m)， 1.85-1.65 (2H，m)，1.55 (1H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 473 (MH+)。 -100- 1^4®^ Λ /1 ia -Mt ^ ΟΙ Π ν 00^7 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（99) 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物（0.43克）。 實例16 (lR，3S，4R)-3-羥基-4_[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-5][1，4]嗟味-6-基甲基)-胺基]-環己烧竣酸(2-氣基-啥味-8-基) 醯胺氫氯化物 〇
此係由胺(9j)(590毫克)及醛(lj)(388毫克)根據實例（In) 之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼製得(488毫克，52%)。 咕 NMR δ (CDC13) 9·60 (1H，bs)，8·90 (1H，d)，8·30 (1H，d)， 7.75 (1H，d)，7·68 (1H，t)，7·58 (1H，d)，7·52 (1H，d)，6.92 (1H，d)，4·15 (1H，m)，3.95 (1H，d)，3.85 (1H，d)，3.50 (2H， s)，3.00 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2·35 (1H，m)，2.10 (2H，m)， 1.90-1.70 (3H，m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 489 (MIT)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(0.40克）。 實例17 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]嘮 -101- 200406413 Λ7 五、發明說明（100 200406413 Λ7 畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-曱氧基-喳啉-8-基)-醯 胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
此係由胺二氫氯化物（5e)(140毫克）及醛(7j)(80毫克） 根據實例（5f)之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之 後以一呈白色固體之標的化合物的游離鹼製得(92毫克）。 屯 NMR δ (CD3OD) 8.60 (1H，d)，8.10 (1H，d)，7·50 (1H，d)， 7·35 (1H，t)，7·20 (1H，d)，6.90 (2H，m)，4·65 (2H，s)，4·10 (3H，s)，3·95 (2H，s)，2·75 (1H，m)，2.20-1 ·90 (6H，m)，1.80 (2H，m) 〇 LC/MS ： (ES) m/z 478 (M+H)+。 實例18 1-羥基-第三-4-[(3-酮基_3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]啐 畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-喳啉-8-基）醯胺 二氫氯化物 〇 〇 -102- 士么口洛：备茁七函撕它 4 孕進，r'XTC、士Ο 1 Λ v 00^7 /X ^ ^ 200406413 A7 B7
(a) ^^三氟甲烧確酸厶甲基-^奎琳各基酉旨 此係由2-甲基-喳唯-8-醇(7J克）藉由實例（9h)之過程 以一澄清油製得（13·4克，1〇0%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 292 (ΜΗ+)。 (b) {丫_‘羥基-4-[2-甲基喳啉_8_基胺基甲醯基>c_環己基} 胺基曱酸第三丁酯 此係由三氟甲烷磺酸酯（a)(L0克)及醯胺（lf)(〇9克)根 據實例（Π)之過程’但不同的是用9,9-二甲基-4,5-雙（二苯 基膦基）氧雜蒽(XANTPHOS)來代替ΒΙΝΑΡ，於處理及色 層分離之後以一白色固體製得（1·1克，79%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 400 (ΜΗ+) 〇 (c) 第三-4-胺基-1-經基-γ-環己烧緩酸(2-甲基唤啡-8-基） 醯胺 此係由胺基曱酸酯（b)(l.l克）根據實例（im)之相同過 程，而以一蒼黃色固體製得(0·74克，91%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 300 (ΜΗ+)。 (d) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺(c)(100毫克)及醛(7j)(54亳克)根據實例（In) 之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離驗製得(3^毫克，25%)。 lHNMR δ (CDC13) 11.20 (1H, bs)5 8.72 (1H, d), 7.95 (1ft d), 7·30 (2H，m)，7.25-7.15 (2H，m)，6·95 (in，d)，4·65 (2H，s)， 3·95 (2H，s)，2.75 (1H，m)，2.65 (3H，s)，2 2(μ1·85 (8H，m)。 -103- 200406413 A7 i t B7 Η： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1〇2) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 462 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物(44毫克）。 實例19 1-羥基-第三-4_[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻 。井-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-喳啉-8-基)-醯 胺二氫氣化物 〇
w〇 此係由胺（18c)(100毫克)及醛(lj)(64毫克)藉由實例（In) 之還原性烧基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼製得(88毫克，56%)。 ^NMR δ (CDC13) 11.20 (1H，bs)，8·75 (1H，d)，8.00 (1H，d)， 7·58 (1H，d)，7·40 (2H，m)，7.30 (1H，m)，6·98 (1H，d)，3.95 (2H，s)，3·50 (2H，s)，2·75 (1H，m)，2·70 (3H，s)，2.20-1.85 (8H，m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 478 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物(96毫克）。 實例20 (lR，3R，4R)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫 Hb 啶並[3,2- -104- 200406413 A7 B7 五、發明說明（1〇3) b][l，4]喧啡-6-基曱基)-胺基]-環己烷羧酸(2_甲氧基_喳啡_8· 基)-醯胺二氫氣化物
(a) [(lR，2R，4R)-2-|^基冰(2-甲氧基-I»奎喷各基胺基甲酸 基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由三氟甲烧項酸酯（5c)(700毫克）及醯胺(9e)(62〇 毫克)根據實例（5d)之過程，而以一固體產物製得（55〇毫 克，58%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 416 (MH+)。 (b) (lR，3R，4R)-4-胺基基-環己炫幾酸(2-甲氧基-u奎 啉-8-基)-醯胺 此係由胺基甲酸鹽(a)(550毫克)根據實例(9j)之過程， 而以一白色固體製得(253毫克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 316 (MET)。 (c) 標的化合物 此係由胺(b)(76毫克)及醛(lj)(47毫克)根據實例（ιη)之 還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後以一呈白色固 體之標的化合物的游離鹼製得(50毫克）。 咕 NMR δ (CDC13) 9·55 (1H，bs)，8.68 (1H，d)，8·00 (1H，d)， 7.55 (1H，d)，7·45-7·35 (2H，m)，6·92 (2H，m)，4·10 (3H，s)， -105- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .m 200406413 A7 B7 五、發明說明（1〇4) 4.05(lH，d)，3.85(lH，d)，3.50(lH，m)，3.40(2H，s)，2.50-2·35 (3H，m)，2·20 (2H，m)，1·80-1·55 (2H，m)，1·30 (1Η， m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 494 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈蒼 黃色固體之標的化合物（57毫克）。 實例21 7-({丫-4-經基-4-[2-(2-甲氧基-11奎啡-8-基)-乙基]-〇環己基胺 基}-甲基)-1Η-吡啶並[2,3-1)][14]噻_-2-酮
(a) 6-甲氧羰基甲基胺磺基-5-硝基-菸酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有6-氯-5-硝基-菸酸甲酯（1·0克）[如於Α·Η·貝 瑞等，化學學會期刊，2590-2594(1951)中說明者製備]於 二氯甲烷（10毫升）而含有三乙胺(0.76毫升)之溶液用氫硫 基-醋酸甲酯（0.44毫升)處理並將溶液於室溫攪拌1小時且 蒸發至乾。將碳酸氫鈉溶液加入並將混合物用二氯甲烷萃 取，乾燥（無水硫酸鈉）並蒸發得到一固體（1.0克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 287 (MET)。 (b) 2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][l，4]噻畊-7-羧酸甲 酯 106- 200406413 A7 B7 五、發明說明（1〇5 將於醋酸(50毫升）中之酯（a)(h0克）用鐵粉(1〇克)處理 並將混合物挽拌並於60°C加熱1小時，冷卻並過濾。將滅 液蒸發，用碳酸氫鈉溶液處理並用溫氯仿萃取。將其乾燥 (無水硫酸鈉）並蒸發得到一白色固體(〇·85克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 225 (ΜΗ+)。 (c) 2-酮基-2,3-二氫-1Η』比啶並[2,3-b][l，4]噻呼脅酸 將酉旨(b)(2·8克)猎由實例（ih)之方法用水性氫氧化鈉予 以水解然後用2M HC1予以酸化並過濾得到一固體（25 克)。 · MS (-ve 離子電喷灑）m/z 209 (MH+)。 ⑷經基甲基吡淀並[2,3-b][l，4]噻哜 將綾酸(c)(2.48克)與氣甲酸異丁醋及氣蝴化納藉由實 例（Π)之方法進行反應而於由氯仿-甲醇(9 : 3曰灵 來之後得到一固體（1·3克）。 再m日日出 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 197 (MH+)。 (e) 2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-β比咬並[2,3-b][l，4]嗔呼7缓駿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醇(d)(l.22克）用二氧化锰藉由實例（u)之方法#化 而得到一固體(〇·7克）。 MS (-ve 離子電喷灑）m/z 193 (ΜΗ+)。 (0 標的化合物 此係由三氟醋酸胺(7e)(0.68克)及醛(e)(〇 2 克)根據實 例（7k)之還原性烷基化過程，於處理及色層分離之後、 呈白色固體之標的化合物製得(0.31克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 479 (MH+)。 -107- rb I | m. λ λ OCT7八錄 200406413 A7 B7 五 '發明說明（Η)6) lB NMR δ (CDC13) 8.10 (1Η, s), 7.95 (1H, d), 7.53 (1H, d)? 7·45 (1H，m)，7.35 (1H，t)，7·2〇 (ih，s)，6·90 (1H，d)，4J5 (3H，s)，3.85 (2H，s)，3·55 (2H，s)，3.25 (m，2H); 2.52 (m， 1H); 1.80 (m，2H)，1·70-1·40 (m，8H)。 實例22 1-羥基-第三-4_[(2-酮基-2,3-二氫-1^-吡淀並[3,4_5][1，4]4 畊-7-基甲基)-胺基]-γ-環己烧羧酸(2·曱基-喳唯基)_醯胺 二氫氯化物
(a) 5-羥基-2-甲基吡啶N-氧化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-羥基-2-甲基吡啶(25克）懸浮於氯仿（5〇〇毫升）中 並用間氯過苯甲酸(製造者以57-86%之純度說明之57克物 質）處理。於攪拌1小時後，將溶液用MgS04乾燥並倒至一 矽膠管柱中。用EtOAc洗提以移除副產物且然後用20-50%於 EtOAc之EtOH洗提得到一固體（27·7克）。 MS (APCI+) m/z 126 (ΜΗ+)〇 (b) 5-甲氧羰基甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物 將一含有吡啶N-氧化物(a)(21.12克)於DMF(450毫升) 之溶液用碳酸鉀(26.2克)處理，然後於30分鐘後用溴醋酸 甲酯（16毫升)處理，並攪拌過夜。將溶劑蒸發，加入飽和 -108- 士从2&口洛·:备沿办撕函女搏進Λ/i描从/ΊΐΛν 八越、 200406413 A7 B7 五、發明說明（107) 鹽水(500毫升）並將混合物用氯仿(6X 200毫升）萃取。將 合併之有機溶液乾燥並蒸發且將殘質予以色層分離（於 EtOAc 之 20 % EtOH)得到一固體(18·5 克）。 MS (APCI+) m/z 198 (ΜΗ+) 〇 (c) 5-羧基甲氧基曱基-4-硝基吡啶N-氧化物 將吡啶N_氧化物(b)(18.5克）溶解於含有發煙硝酸(90 亳升)及濃硫酸(90亳升)之混合物中並加熱至40°C達1小 時，然後加熱至65°C過夜。將混合物冷卻，倒至冰中並將 EtOAc(250毫升)加入。當冰溶化時，將混合物振靈並將固 體過濾出來。將EtOAc乾燥並蒸發，將殘質用乙醚碾製並 過濾得到一固體(8·4克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 229 (ΜΗ+) 〇 (d) 5-甲氧羰基甲氧基甲基-4-硝基吡啶N-氧化物 將含於DMF(100毫升)之羧酸(c)(8.4克）用碳酸鉀(7·6 克）及甲基碘(2·8毫升）處理並攪拌3天。將溶劑蒸發之 後，將水(200毫升）加入並將固體過濾出來並於真空中乾 燥得到產物(5·32克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 243 (ΜΗ+)。 (e) 5-甲氧羰基甲氧基硝基-2-三氟乙醯氧基甲基吡咬 將含於三氟醋酸酐（120毫升）中之吡啶N-氧化物 (d)(3.8克)於氬氣中回流24小時，將溶劑蒸發並將殘質於 氣仿及水性NaHC〇3(每次50毫升)之間分佈。將水性顧份 用氯仿(3x 50毫升）再萃取並將合併之有機溶液乾燥並蒸 發得到產物（1.8克）。 訂· 丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406413 A7 B7 五 1 _ 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（10〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 339 (MH+)。 (f) 5-甲氧羰基甲氧基-4-硝基-2-三氟乙醯氧基甲基吡啶及 2-經基曱基-5-曱氧幾基甲氡基-4-碗基吼咬之混合物 當物質（e)於石夕膠上進行色層分離時，部分三氟乙酿基 團消耗而生成產物混合物。 (g) 7-乙醯氧基甲基-2-酮基-2,3-二氫_1H-吡啶並[3,4-b][l，4] σ号畊 將含有墙基吨咬(f)(7.37毫莫耳)於醋酸(55毫升）之混 合物用鐵粉(4.2克)處理並於60°C授拌1小時，冷卻it經 由石夕藻土過濾。將濾液加熱至110°C過夜，蒸發至乾J1於 氯仿及水性NaHCOs(每次1〇〇毫升)之間分佈。過濾以移 除鐵鹽並將各層分離之後，將水性餾份用氣仿（10χ 50毫 升）再萃取且將合併之有機溶液乾燥並蒸發得到產物（L17 克）。 MS (-ve 離子電喷灑）m/z 221 (ΜΗ+)。 (h) 7-經基甲基-2_酮基-2,3-二氫-1H“比唆並[3,4_b][l，4]4_ 將含有醋酸化物(g)(Ll7克)於二哼烷(75毫升y水（15 毫升）之溶液用2M NaOH溶液(3毫升)逐滴處理並留置過 夜。將混合物用稀HC1酸化至pH6並將溶劑蒸發。將水(5 亳升)加入並將固體過濾出來並於真空中乾燥得到產物（877 毫克）。 MS (-ve 離子電喷灑）m/z 179 ([Μ_ΗΓ)。 (1)2-酮基-2,3-二氫-1^口比淀並[3,4-13][1，4]411井_7-幾搭 將含有經基甲基哼畊酮(h)(584毫克），二氧化錳(2.3 -110_ 200406413 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 克），THF(50毫升)及1，2-二氯乙烷(50毫升)之混合物於60 °C氬氣中加熱20小時。經由石夕藻土過漆出來並將溶劑蒸 發得到一固體，將其於EtOAc/己烷1 ·· 3中碾製，過濾出 來並乾燥(383毫克）。 MS (-ve 離子電喷灑）m/z 177 ([Μ-ΗΠ 〇 (j)標的化合物 此係由胺（18c)(100毫克)及醛⑴(54毫克)根據實例（ln) 之方法，於處理及色層分離之後以一呈白色固體之標的化 合物的游離鹼製得(62毫克，45%)。此物質藉由實例（1)之 方法轉化為二SL風酸鹽而得到一呈白色固體毫克）之標 的化合物。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 462 (MH+)。 4 NMR (二氫氣酸鹽）δ (d6-DMS0) 11.35 (1H，bs)，11.25 (1H，bs)，9·05 (2H，bs)，8·70 (1H，d)，8.30 (1H，d)，8·22 (1H， s)，7·62 (1H，d)，7·50 (2H，m)，6·98 (1H, s)，6·20 (1H，bs)， 4.75(2H，S)，4.25(2H，S)，3.20(lH，m)，2.75(3H，S)，2.05-1·80 (8H，m)。 實例23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 弟二氟各酮基二氫-211-°比喘:並[3,2-b][l，4]喧 π井_ 6-基甲基)-胺基]_1_羥基个環己烷羧酸(2-甲氧基“奎咁各 基)-酿胺二氫氯化物 〇
-111- 200406413 A7 B7 五、發明說明（uo) ⑷6-胺基-5-溴-3-敗-吼咬-2-護酸甲醋 將一含有6-胺基-5-溴-α比咬_2_緩酸甲酯（19·8克)(T.R· 凱利及F·藍氏，有機化學期刊，61，1996，4623-4633)及 1-氯甲基-4-氟-1，4-二偶氮寧二環[2·2·2]辛烷雙（四氟硼酸 鹽)(Selectfluoi:TM)，（34.3克）於乙腈(340毫升）之混合物於 氬氣中加熱至40°C達1小時，至60。(：達1小時且然後至 8(TC過夜。於EtOAc及水(每次用500毫升)之間分佈之後 將水性餾份用EtOAc(300毫升）再萃取並將合併之有機溶 液用MgS〇4乾燥並蒸發。進行色層分離(於己烧之20%然 後30% EtOAc)得到產物(2·09克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 249 及 251 (MH+) 〇 (b) 6-胺基-5-乙氧羰基甲硫-3-氟吼咬-2-繞酸甲画旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有氫硫基醋酸乙酯（1.15亳升)於DMF(40毫升) 之溶液於氬氣中用冰冷卻，用氫化鈉(42〇亳克60%分散於 油中）並攪拌直到所有的均溶於溶液中（約1小時）。將醋 (a)(2.48克）加入，將混合物予以回暖至室溫並擾掉過夜。 將Et〇Ac(150毫升）加入，將溶液用水(3X 150毫升）清 洗’乾燥並蒸發。將殘質予以色層分離（於己烧之4〇 % EtOAc)得到一油（17克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 289 (MH+)。 ⑷7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][ 1，4]嗟口井-6-緩 酸曱酯 -112- 200406413 A7 B7 五、發明說明（ln) 將一含有氟吡啶(b)(L7克)於醋酸(100毫升)之溶液於 ll〇°C時加熱過夜，蒸發並於真空中乾燥得到呈/白色固 體之產物（1·5克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 243 (ΜΗ+)。 (d) 7-氟-3-¾ 基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4]嘍 4-6-羧 酸 此化合物係由酯（c)藉由實例（lh)之方法製備(86%)。 ⑷7-氟各羥基甲基冬酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻啡 此化合物係由羧酸⑷藉由實例（Π)之方法製備(73%)。 MS (-ve 離子電喷灑）m/z 213 ([Μ-ΗΓ) 〇 (f) 7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1，4]噻啡-6-羧 路 將一含有醇（e)(971毫克），二氧化錳（3·72克）， THF(70毫升)及1，2-二氯乙烷(70毫升)之混合物於60°C氬 氣中加熱20小時。經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發得到一 固體，將其用EtOAc/己烷1 : 3碾製並藉過濾法收集(608 毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z213 (MHT)。 (g) 標的化合物 此係由胺二氫氯化物(5e)(l〇〇毫克)及醛(f)(6〇毫克)藉 由實例（5f)之方法，於處理及色層分離之後得到一呈白色 固體之標的化合物的游離鹼(70毫克）。 4 NMR (5(CD3OD) 8·65 (1H，d)，8·05 (1H，d)，7·55-7·45 -113- -i- -w. hi. ρ m xb m sa ^4» m rn\iQ\λ /i is -½ 广 o 1 λ v 衫、 200406413 A7 B7 五、發明說明（112) (2H，m)，7.35 (1H，t)，6·95 (1H，d)，4.15 (3H，s)，3·95 (2H，s)， 3·50 (2H，s)，2·60 (1H，m)，2·10 (2H，m)，2.00-1.80 (4H，m)， 1·65 (2H，m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 512 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到一白 色固體(78毫克）。 實例24 第三-4-[(7-氯-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]小羥基个環己烷羧酸(2-甲氧基-喳啉-8-基)-醯胺二氫氯化物 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 6-胺基-5->臭-3·氣π比咬-2-魏酸甲酉旨 於一含有6-胺基-5-溴吡啶-2-羧酸甲酯（20·04克)於醋 酸(900毫升)之溶液中加入Ν-氯琥珀醯亞胺（14克)並將產 生的溶液加熱至120°C達1小時。然後將溶液蒸發並用過 量水性碳酸氫鈉處理並用二氯甲烷萃取。將有機餾份乾燥 並蒸發得到產物(21.98克)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 265 及 267 (MHT)。 (b) 7-氯-3-酮基-3，4-二氫-2H_ 吡啶並[3,2-b] [ 1，4]噻啡-6-羧 酸甲酯 -114 - 士厶2E 口奋FS 也節 G51 公 4香進Λ1 拍士it OCT7 /乂衫、 200406413 A7 B7____ 五、發明說明（⑴） 此(51%)係由酿（a)(23.8克)根據實例（lg)之方法，以一 固體製得（11.8克）。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 257 (MIT)。 (c) 7-氯-3-嗣基-3,4-二風-2Η-σ比咬 jE [3,2-b][l，4] σ塞 σ井-6-竣 酸 此化合物（96%)係由酯（b)( 11.84克)根據實例（1 h)之方 法，以一固體製得(9.6克）。 MS (APCr) m/z 243 ([M-H]-) 〇 ⑷7-氟-6-羥基甲基-3-酮基-3,4_二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻畊 此化合物(70%)係由羧酸(c)藉由實例（1 i)之方法製得。 MS (+ve 離子電喷灑)m/z 231 (MH+)。 (e) 7-氯-3-酮基-3,4-二氫比淀妓[3,2_b][l，4]嗟u井冬緩 醛 此化合物(49%)係由醇⑷藉由實例（lj)之方法，以一固 體製得(2.01克）。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 229 (MH+)。 (f) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺二氫氯化物(5e)(100毫克)及醛(e)(58毫克)藉 由實例（5f)之方法，於處理及色層分離之後得到一呈白色 固體之標的化合物的游離驗(55毫克）。 屯 NMR 5 (CD3OD) 8·65 (1H，d)，8·〇5 (1H，d)，7·70 (1H，d)5 7·5〇 (1Η，d)，U8 (1Η，t)，6·95 (1Η，d)，4.18 (3Η，s)，4·〇〇 (2H，s)，3·50 (2H，s)，2·62 (1H，m)，2·1〇 (2H，m)，2·0(Μ·80 -115-
200406413 A7 B7 五、發明說明（m) (4H，m)，1·65 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 528 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到一白 色固體(57毫克）。 實例25 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻 畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(3-甲基-喳4啉-5-基)-酸 胺二氫氣化物 w〇 (a) 1，1，1-三氣-甲烧石黃酸3-甲基-啥崎啡-5-基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
將一含有3-甲基-喳碍咁-5-醇(如Y.艾比等於醫藥化 學期刊，1998，41(21)，4062中說明者製備)(630毫克， 3.9毫莫耳）於二氯甲烷（5亳升）之溶液用三乙胺（0.6毫升) 處理然後將N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（2.12克)加入。將 混合物攪拌過夜，用飽和水性碳酸鈉清洗，乾燥並蒸 發α將殘質用40%於汽油中之醋酸乙S旨洗提以進行色層 分離而得到一蒼黃色固體（1.04克，90%)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 293 (ΜΗ+) 〇 (b) [4个經基-4-(3-甲基σ寻14-5-基胺基甲醯基)-c-環己 基]-胺基甲酸第三丁酯 -116- 士么奋函食 4争進 r Ο 1 n v 00^7 /XiX \ 200406413 A7 B7 五、發明說明（U〇 此係由醒胺⑽450毫克)及三氣甲院績酸醋⑻⑼卜 克)根據實例（11)之方法製備。於矽膠上用2-5%於二氯曱二 之甲醇洗提而進行色層分離可得到_白色固體(320毫垸 47%)。 兄， MS (+ve 離子電噴灑）m/z 401 (MH+)。 (c) 第三-4-胺基-1-羥基-γ_環己烷羧酸(3_甲基-喳# 基)-蕴胺 此係由胺基甲酸酯(b)(320毫克)藉由實例(9j)之過程 得到一白色固體(210毫克，88%)。 ^ MS (+ve 離子電喷灑）m/z 301 (ΜΙΓ)。 (d) 標的化合物 此係由胺(c)(100毫克)及醛(1j)(64毫克)藉由實例Un) 之方法，於處理及色層分離之後得到一呈白色固體之栌、 化合物的游離鹼(64毫克，41%)。 ^ iH NMR 5(CDC13) 8·80·8·75 (2H，m)，7·80-7·70 (2H，m) 7·65 (1Η，d)，6·95 (1H，d)，3·88 (2Η，s)，3·50 (2Η，s) 2 79 (3H，s)，2·65 (1H，m)，2.10 (2H，m)，2·00丄80 (4H，’m)’，/65 (2H，m) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 479 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到一白 色固體(75毫克）。 實例26 1 I基-第二-4-[(3-嗣基一 風_2Η-σ比咬並[3,2_b][l 4]嗟 σ井冬基甲基胺基]个環己烷羧酸(2_甲基-^嗣基]}二氫 -117- /W.26.P ^4» M in~KTQ\ ΛΑ ί ^)Λ(\ ^ Ο 0^7 八软、— "' ....... 200406413 Α7 116 五、發明說明 異4唯-8_基)-醯胺氫氯化物
⑷1溴-異喳唯-N-氧化物 將一含有8-溴-異喳啉（藉由FT•泰 JAcs·， W9 ’ 61 ’ 183製備)(1·25克，6毫莫耳)於醋酸(5毫升） 之溶液用27%過氧化氫水溶液（1.8毫升）處理並於75。〇加 熱過夜。將混合物蒸發並將殘質於碳酸鈉水溶液及二氯 甲烷之間分佈，用二氯甲烷再萃取兩次。將合併之有機 卒出物乾燥並条發。將殘質用乙醚/汽油碾製並藉過濾法 分離（1·14 克，85%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 225 (ΜΗ+)。 (b) 8-溴_2Ή-異喳唯-1-酮 將一含有(a)(630毫克，2.8亳莫耳)於DMF(i〇毫升） 之懸浮液用三氟醋酸酐(4毫升）處理。將澄清溶液於室溫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌過夜並蒸發。將殘質用稀碳酸鈉水溶液處理並用5% 甲醇/二氯甲烷萃取數次。將合併之有機萃出物用鹽水清 洗，乾燥並蒸發。將粗產物於石夕膠上用〇_1〇%於二氯甲烧 之甲醇洗提而進行色層分離得到一白色固體（18〇毫克， 29%) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 225 (ΜΚΓ)。 -118- 200406413 A7 B7 五、發明說明（117) (C) 8_溴-2-曱基-2H-異喳咁-1-嗣 將一含有(b)(180毫克，〇·8毫莫耳)於DMF(5毫升) 之溶液用碳酸鉀（140毫克）及曱基碘（0.062毫升）處理並 攪拌3天然後蒸發。將殘質於稀氯化鈉水溶液及二氯甲 烧之間分佈，用二氯甲烷再萃取兩次。將合併之有機萃 出物乾燥並蒸發。得到一黃色固體（180毫克，94%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 239 (MIT)。 ⑷[4个羥基冰(2-甲基小酮基-1，2-二氫-異喳啉-8-基胺基 曱醯基)-c-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺（lf)(200毫克）及溴化物(c)(i80毫克)根據 實例（11)之過程以一褐色凝膠(290毫克，92%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）111々416(1^11+)。 (e) 第三-4-胺基-1-羥基个環己烷羧酸(2-甲基·丨_酮基·i，2_ 二氫-異°奎啡-8-基)-醯胺 此係由胺基甲酸酯（d)(280毫克）根據實例（lm)之過程 以一褐色凝膠(210毫克，1〇〇%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 316 (MH+) 〇 (f) 標的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將胺(e)(ll〇耄克)及醛（ij)(68毫克)與氰基氫硼化鈉(3〇 亳克）根據實例（In)之過程一起進行反應，於處理及色層分 離之後得到一呈白色固體之標的化合物的游離鹼（85毫 克，49%)。 4 NMR 5 (CDC13) 13·65 (1H，bs)，8.80 (1H，d)，7.65-7.55 (2H，m)，7·20 (1H，d)，7.05-6.95 (2H，m)，6·48 (1H，d)，3.90 -119- A 7 A 7 118 五、發明說明 (2H，§) 3 5 5 γ、 J，乂3) (3H，s)，3·45 (2H，s)，2·70 (1H，m)，2.20-1.60 (8H，οχ)。 MS (+Ve 離子電噴灑）m/z 494 (MH+)。 it匕斗勿A^x書左 » 广_ 、糸精由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(82毫克）。 實例27 二土-弟二冰[(3，_基_3,4-二氫-211-吡啶並[3,24][1，4]噻 "井_卜基甲基>胺基]个環己烷羧酸(1-曱氧基-異喳啉各基)-醯胺氫氣化物 〇
(a) 8-溴甲氧基_異喳啡 將一含有N-氧化物(26a)(500毫克，2.2毫莫耳)於甲 醇(15毫升)之溶液於〇r與氯甲酸甲酯(〇·22毫升，2·9毫 莫耳)及二乙胺(0·64毫升，4.5毫莫耳)處理。將混合物攪 摔過夜然後蒸發。將殘質於稀氯化鈉水溶液及二氯甲燒之 間分佈，用二氯曱烷再萃取。將合併之有機萃出物乾燥並 蒸發得到一油，將其於矽膠上用二氣甲烷洗提而進行色層 分離得到一油(280毫克，53%)。 MS (+ve 離子電喷麗）m/z 239 (ΜΉ+)。 ⑻[γ-4-經基+(1_曱氧基-異喳啉各基胺基曱醯基)$環己 -120- i田忐闳闽它拇淮拍敌 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（ 119 ) 基l·胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺（lf)(3〇〇毫克)及溴化物(a)(27〇毫克)根據 實例（11)之過程以一灰白色固體（160毫克，34〇/〇)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）416 (MH+)。 (c) 第三-4-胺基小羥基个環己烷羧酸⑴甲氧基·異喳舍8_ 基)-醯胺 此係由胺基曱酸酯（c)(160毫克）藉由實例（lm)之過程 以一褐色凝膠(130毫克，1〇〇%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 316 (ΜΙΓ) 〇 (d) 標的化合物 將胺(c)(130毫克)及醛(1j)(86毫克)與氰基氫硼化鈉(3〇 毫克)根據實例（In)之過程，於處理及色層分離之後得到 呈白色固體之標的化合物的游離驗(58毫克，29%) 〇 4 NMR 5(CDC13) 11.90 (1H，bs)，8·82 (1H，d)，7·95 (1H d)，7·20 (1Η，d)，s 7.60-7·50 (2Η，m)，7.45 (1Η，d)，7 20 ( ’ d)，6·95 (1H，d)，4·20 (3H，S)，3·95 (2H，s)，3·50 (2H，’s) 2^， (1H，m)，2·20·1·60 (8H，m)。 ’ *?〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 494 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此物質係精由實例（1)之方法轉化為氫氣酸鹽而得到一口白 色固體之標的化合物(64毫克）。 實例28 1-¾基-第三_4-[(3-酮基-3,4-二氫比咬並p * 畊冬基甲基)_胺基]_γ-環己烷羧酸(5-甲氧基·啥 & 上 -暴 胺二氫氯化物 -121- 士把2Ε 口洛：*田士颂函它掩淮广广OOl八衫、
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406413 A7 B7 〇
(a) 5-[(2_溴-5-甲氧基-苯基胺基)-伸甲基]-2,2_二甲基-[1，3] 二崎炫-4,6-二酮 將一含有2-溴-5-甲氧基-苯胺（16.1克，80毫莫耳）， 2,2-二甲基_[1，3]二嘮院-4,6-二酮(Meldrum’s 酸)(13.7 克， 95毫莫耳)及原甲酸三乙酯（14.1克，95毫莫耳)於乙醇(82 亳升）之溶液加熱至回流達2小時然後予以冷卻至室溫。 過濾姐於真空中乾燥得到一白色固體(25·7克，91%) 〇 MS (APCr) m/z 354 (Μ-Η) 〇 (b) 8-溴-5-甲氧基-1H-喳咁-4-酮 將導熱姆A(30宅升)加熱至回流並於兩分鐘内將稀駿 (a)(10克)逐份的加入(小心-C〇2及丙酮劇烈放出）。繼續再 攪拌2分鐘然後將混合物予以冷卻至室溫。過濾並於真空 中乾燥得到一褐色固體(5.4克，76%)。 MS (APCT) m/z 253 (M-H) 〇 (c) 5-f 氧基-1H-喳啉 將喳喏酮(b)(5.4克，21毫莫耳)溶解於一含有二喔星 (300毫升)及2M氫氧化鈉水溶液(21毫升，42毫莫耳)之 混合物中然後於10%披鈀木炭(23克)上氫化18小時。將 混合物過濾，中和（5M氫氣酸）並於開始結晶時予以濃 -122- :二*田cb丨
200406413 A 7 _____ B7 五、發明說"121) '''~" 縮過’慮，用水清洗及於真空中乾燥得到一固體(2·5克， 70%) 〇
MS (APCr) m/z 174 (M-HV (d) 4-溴-5-甲氧基-喳咁 將一含有喳喏_(c)a2克，18毫莫耳)於DMF(22毫 升)之溶液用三溴化磷(2.2毫升)處理。於2小時後，將混 合物添加到水中並用飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和。過濾 並乾燥得到一黃色固體(3.6克，85%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 239 (ΜΗ+)。 (e) [γ_4-|^基-4-(5-甲乳基咐-4-基胺基甲醯基)_環己基 c-胺基甲酸第三丁酯 此係由酿腰（lf)(516毫克)及溴化物0)(478毫克)根據 貝例（11)之過程，以一灰白色固體（15〇毫克，a%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 416 (MHT)。 (f) 第三-4-胺基-1-羥基-γ-環己烷羧酸甲氧基_喳唯_屯 基)-酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺基甲酸酯（e)(470毫克)根據實例(9j·)之過程， 以一白色固體(302毫克，85%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 316 (MH+)。 (g) 標的化合物 將胺(f)(302毫克）及醛⑴)〇86毫克）與氰基氫硼化鈉 (122耄克)根據實例（in)之過程，於處理及色層分離之後得 到一呈白色固體之標的化合物的游離鹼(41毫克，9%)。 H NMR δ (CD3OD) 8·80 (2H，m)，8.80-8.60 (3H，m)，7 15 -123- 200406413 A7
^Η〇 ?ιηΖ Τι〇ά)^ 4Λ5 (3H，sX 4,05 (2H? sX 3·50 (2a ^ 〖W，m), 2.1〇_l 6〇(8H m)。 S (+ve 離子電噴運）m/z 494 (MI1+)。 此物質係藉由實例⑴之方法 ^ 白色固體之標的化合物（26毫马一氧氯酸鹽而得到一 實例29 1-羥基-第三-4-[(3__基_3,4_二知 +6-基甲基)-胺基1个環^I氧姐°比咬並[3,2·，4]'
N
〇 (a) 2,2-一甲基_5-(σ比淀冰農妝甘 ^ 土胺基伸甲基)-[1，3]二嘮烷-4, 二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3有2,2'一甲基七，3]二吟烧-4,6-二嗣(Meldrum 酸)(8.4克’ 59毫莫耳)及原甲駿三甲醋⑼毫开)二混合; 加熱至回流達2小時。將4_胺基吼邻克，53毫莫耳) 入並將混合物再加熱〇.25小時。將產生的__少量的 乙醇清洗並於真空中乾燥(7·3克，55%)。 MS (APCr) m/z 247 ([M-Η]-) 〇 (b) 卜H-[l，6]萘唆-4-酮 將導熱姆學毫升抒％流並於兩分㈣將⑷(6 克’ 25.4毫莫耳)逐份的加人。將混合物再加熱-·' · -124、 ^ ^ 1 Λ v 00^7 200406413 A7 _ ___B7 五、發明說明（~ ~--* 後冷卻至室溫。將產生的固體用少量的冷乙醇清洗並於真 空中乾燥(2·6克，69〇/0)。 、… MS (APCI。m/z 145 ([M-Η]·) 〇 (c) 4-溴-[1，6]蓁啶 將三漠化卿.38毫升，4毫料)於劇㈣拌時添加 到DMF(10毫升）中。將萘㈣(b)(584毫克，4 $莫耳)加 入於0.5小時後，將混合物添加到冰/水中，用碳酸氫納 水溶液予卩中和並用喊乙醋萃取。乾燥並蒸發得到一固 體(24〇 毫克，29%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 21〇 (Mir)。 (d) 〇4-搜基-4-([i，6]萘啶-4·基胺基甲醯基環己基]-胺基 甲酸第三丁酯 & 此係由醯胺（lf)(142毫克)及溴化物((：)(1〇5毫克)根據 實例（11)之過程而以一灰白色固體（142毫克，74%)製得。 MS (+ve 離子電喷灑）nj/z 387 (MH+)。 (e) 第三_4_胺基-丨-羥基-丫-環己烷羧酸[1，6]萘啶-4-基醯胺三 敗醋酸盤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由胺基甲酸酯(d)(l 12毫克)根據實例(9j)之過程而 以一白色固體製得。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 287 (MH+)。 (f) 標的化合物 將胺二氟醋酸鹽(e)(製備如上，約〇·4毫莫耳)根據實 例（7k)之過程進行還原性烷基化反應而以呈一白色固體之 標的化合物(70毫克)製得。
200406413 A7 B7 五 '發明說明（丨24) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 449 (MIT)。 NMR δ (d6-DMSO) 9.60 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.80 (1H, d)，8·18 (1H，d)，7.90 (1H，d)，7.40 (1H，d)，7·10 (1H，d)， 4.70 (2H，s)，3.85 (2H，s)，2·75 (1H，m)，2.20-1.90 (6H，m)， 1·80 (2H，m)。 實例30 1 - ¾ 基，第二 _4-[(3-晒基-3,4-二風-2H-σ 比淀並[3,2-b][l，4]嗟 畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-喳哼啉-5_基)-醯 胺二氫氯化物 〇
•IT 〇 ,Ν、
S ⑷1，1，卜三氟·甲烷磺酸2-曱基-喳哼啉_5_基酯 此係由2-甲基-喳4啉-5-醇(如Υ.艾比等於醫藥化學 期刊，1998，41(21)，4062中說明者製備)根據實例（25a) 之過程製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 293 (MH+)。 (b) [γ-4-羥基-4-(2-甲基-喳啐啉-5-基胺基曱醯基)-c-環己 基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由三氟甲烷磺酸酯（a)及醯胺（If)根據實例（11)之 過程製備。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 401 (MH+)。 -126- 士 口奋：洛田士函㈤令祕進Λ/liH故广ΟΙΛν OCT7 /\越、 200406413 Α7 B7 五、發明說明（l25 (c) 第三-4-胺基-1-羥基个環己烷羧酸(2_甲基_这^喷$ 基)-醯胺 此係由胺基甲酸酯(b)根據實例（9j)之過程製備。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 301 (MKT)。 (d) 標的化合物 此係由胺(c)(l〇〇毫克)及醛(lj)(64毫克)藉由實例（in) 之方法，於處理及色層分離之後得到一呈白色固體之伊的 化合物的游離鹼(93毫克，59%)。 屯 NMR 5(CDC13) 8·72 (1H，m)，8·60 (1H，s)，7 75·77〇 (2Η，m)，7·55 (1Η，d)，6.95 (1Η，d)，3·90 (2Η，s)，3·50 (2Η s) 2·75 (3Η，m)，2.68 (1Η，m)，2.10 (2Η，m)，2·〇(Μ·80 (4Η，m) ’ 1.65 (2Η，m)。 ’ MS (+ve 離子電喷灑）m/z 479 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氣酸鹽而得到一白 色固體(75毫克）。 實例31 (lR，3S，4R)-3-氟-4-[(3-SR 基-3,4-二氫-2H “比咬並[3,2-b][l，4] 哼啡各基甲基)-胺基;h環己烷羧酸(6-甲氧基_[1，5]萘唆4-基)-酿胺二氫氯化物 01
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) (R)-乙基-4-二甲基碎烧氧基環己-3-稀魏酸g旨 於氬氣中，在含有（S，S)-雙曱基苄基胺(9克，40亳 -127- 200406413 A7
莫耳）之TH_毫升）中加入於庚院之二丁基鎮（2〇毫 升’ 1M)亚將混合物加熱至回流。於丨5小時後將混合 物冷卻至_7代並將三甲基錢基氣化物⑽毫升）及 N，N-二甲基_师.2毫升)逐滴加人。再過2q分鐘後， 將乙基-4,基-環己燒_醋(2 87毫升，18毫莫耳)逐滴 加入。將反應物於_7代_ 16树，然⑽飽和礙酸氮 納_毫升），水⑽毫升)及己淀(2〇〇毫升)加入。將有 機可溶物質於謂上用㈣於己射之二乙鍵洗提而進 行色層分離純化得到一油（3·5克，8〇0/〇)。 1H miR δ (CDCl3) 4·88 (1H，m)，4 2〇 (2H，q)，2 5〇 (m，m)， 2.35 (2¾ m), 2.10 (2¾ m), 2.05 (lH, m), 1.85 (1¾ m)j L3〇 (3H，t)，0·20 (9H，s)。 (b) (lR，3S)-3-氟-4-调基-環己虎幾酸乙醋 0 將含於乙腈(40毫升）_之矽烷基烯醇醚(2)(35克)於v °C時用1-氯曱基-‘氟二偶氮寧二環[2·2·2]辛烷雙（四 氟硼酸鹽)(SelectfluorTM)，（6·ΐ6克)逐份的處理。於75分 鐘後’將飽和碳酸氫鈉（50毫升)及水(50毫升)加入並將混 合物用醋酸乙酯萃取。將有機可溶物質於矽膠上用5-60〇/〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 油 於己烷中之二乙醚洗提而小心的進行色層分離得到一 (1·02 克）。 m)， (3H， ]H NMR δ (CDC13) 5.06 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.05 (1H, 2·60-2·40 (2H，m)，2·30_2·20 (2H，m)，2·10 (2H，m)，1.30 t)。 (c) (lR，3S，4R)-3-氣-4-((R)]_苯基-乙基胺基)-環己烷羧酸 -128- 士把£&卩奋田士困闽它淮〆广描故^^)1Λ v 〇〇-7 200406413
乙酉旨 將含於二氯乙烷(24毫升)之酮〇χ1〇2克，5·4毫莫耳) 及醋酸Π €升)用（R)%甲鮮基胺(〇88毫升)及三乙驗氣 基氫硼化鈉(2.2克)處理。於4·5小時後，將反應混合物甸 至一填充有0.5%於二氯甲烷之(2Μ於甲醇之氨)矽膠營杈 中且用〇·5-ΐ〇%於二氯甲烷之(2Μ甲醇之氨）洗提而進行色 層分離得到一油（1·2克）。 'H NMR δ (d-6 MeOH) 7.50 (5H, m), 4.95 (1H, m)5 4.62 (iH, q)，4.15 (2H，q)，3·20 (1H，m)，2·90 (1H，m)，2.50 (1H，m)， 2·1〇 (1H，m), 1·95 (1H，m)，1·75 (1H，m)，1·7〇 (3H，d)，ι·55 (2H，m)，1·25 (3H，t)。 (d) (lR，3S，4R)-3-氣-4_((R)-1-苯基-乙基胺基)-¾己燒繞酸 醋酸酯 將一含有酯（c)(1.5克)於甲醇(50毫升)之溶液用氫氧化 鋰(630毫克)處理。於2小時後，將醋酸（1毫升)加入並將 混合物蒸發至乾。於石夕膠上用1 : 9 : 9〇(醋酸：甲醇：二 氯甲烷)洗提而進行色層分離得到一油（1·〇2克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 屯 NMR δ (d-6 MeOH) 7·50 (5Η，m)，5·25 (1Η，m)，4·62 (1Η， q), 3·20 (1H，m)，2·60 (1H，m)，2·40 (1H，πι)，2·3〇 (3H，s)， 2.10(lH，m)，1.95(lH，m)，1.75(lH，m)，l.70(3H，d)，l.60-1·40 (2H，m) 〇 (e) (lR，3S，4R)-3-氟_4-((R)-l-苯基-乙基胺基>環己烷羧酸 醯胺 將一含有（d)(75毫克)於DMF(2毫并)之溶液用碳酸氫 -129- 200406413 A7 B7 五、發明說明（128) 銨(80毫克），1-羥基-7-氮雜苯並三唑(57毫克），及1-乙基 -3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（60毫克）處 理。於2.5小時後，將反應混合物蒸發並將殘質於醋酸乙 酯/稀鹽水之間分佈。將有機萃出物乾燥並蒸發。將殘質 用2-8%甲醇/二氯甲烷洗提而進行色層分離得到一白色固 體(52毫克）。 ]H NMR δ (CDC13) 7.30 (3H, m), 7.20 (2H, m)5 5.40 (1H, bs)9 5·30 (1H，bs)，5,02 (1H，m)，4.00 (1H，q)，2·40-2·20 (4H，m)， 1.90 (1H，m)，1.78 (1H，m)，1·55-1 ·45 (2H，m)，1·30 (3H， d) 〇 (f) (lR，3S，4R)-4-胺基-3-氣-環己烷羧酸醯胺 將一含有（e)(280毫克)於乙醇（15毫升)及20%於碳之 氫氧化鈀(11)(80亳克)之溶液於50p.s.L氩化16小時。過濾 並蒸發得到一白色固體(230毫克）。 咕 NMR δ 4.75 (1H，m)，2·70 (1H，m)，2·55 (1H，m)，2.15 (1Η，m)，1·90-1·55 (5Η，m)。 (g) ((lR，2S，4R)-4-胺基甲醯基-2-氟-環己基)-胺基甲酸第 三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有（f)(230毫克）於二氯甲烷（10毫升）之溶液用 二第三丁基二碳酸酯（324毫克）處理。於4小時後，將混 合物濃縮並用乙醚及己烷處理。將產生的沉澱藉過濾法分 離並於真空中乾燥得到一固體(250毫克）。 lU NMR δ 4.78 (1H5 m), 3.50 (1Η, m)7 2.45 (1H? m), 2.15 (1H，m)，1·95-1·60 (5H，m)，1·45 (9H，s)。 -130- 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明G29) ⑻ [(lR，2S，4R)-2-氟《4-(6-甲氧基-[1，5]萘变-4-基胺基甲 醯基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 此係由醯胺(g)(250毫克）及1，1，1-三氟甲烷磺酸6-甲氧 基-[1，5]萘咬-4-基醋(W002096907實例吵))(478毫克)根 據實例（11)之過程製備而得到一灰白色固體(390毫克）。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 419 (MH+) 〇 (1) (1R，3S，4RH-胺基-3-1-環己烷羧酸(6_甲氧基^，习萘 咬-4-基)-醯胺 此係由胺基甲酸酯(e)(390毫克)藉由實例⑼)之過程而 得到一白色固體(269毫克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 319 (MH+) 〇 ①標的化合物 將胺(1)(100毫克)及醛(7j)(66毫克)與氰基氫硼化鈉根 據實例（In)之過程進行反應，於處理及色層分離之後得到 一呈白色固體之標的化合物的游離驗(1〇7毫克）。 4 NMR δ (d6-DMSO) 9.85 (1H，bs)，8-67 (1H，d)，8·40 (1H， d)，8·26 (1H，d)，7·05 (1H，d)，5·〇5 (iH，d)，4·60 (2H，s)， 4.15 (3H，s)，4·75 (2H，s)，3.05 (1H，m)，2·70 (1H，m)，2.25 (1H，m)，1·90 (3H，m)，1.55 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑)m/z 481 (MIT)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物（110毫克）。 實例32 (lR，3S，4R)-3-氟冰[(7-氟 _3-網基_3,4_二氫 比咬並[3,2_ -131- 士从2&口洛阳女播進Λ /f招故广Λ v 八软 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（no) b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(6-曱氧基-[1，5]萘 啶-4-基)-醯胺二氫氯化物
將胺(31i)(100毫克)及醛(23f)(66毫克)與氰基氫硼化鈉 根據實例（In)之過程進行反應，於處理及色層分離之後得 到一呈白色固體之標的化合物的游離鹼（102毫克）。 屯 NMR δ (d6-DMSO) 8·70 (1H，d)，8·42 (1H，d)，8.28 (1H， d)，7.85 (1H，d)5 7·32 (1H，d)，5·05 (1H，d)，4·15 (3H，s)， 3·85 (2H，s)，3·58 (2H，s)，3·05 (1H，m)，2·70 (1H，m)，2·25 (1H，m)，1·90 (3H，m)，1.55 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 515 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物（117亳克）。 實例33 1-羥基·第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]4 σ井-6-基甲基)-胺基]-c-壞己院竣酸(3-甲基-1，2,3,4-四氮11奎11亏 α林-5-基)-醯胺二氫氯化物
-132- 士 Ί 孕淮 λζ 拐枝广-ηΛν ιοί /乂錄、 200406413 A 7 B7 131 五、發明說明 標的化合物之游離鹼係由胺(25c)及醛⑺)根據實例（ln) 之烷基化過程於色層分離之後以11%之產率製得一油（i7 毫克）。 屯 NMR δ (CDC13) 8·80 (1H，bs)，7,18 (1H，句，6·85 (1H，d)， 6·73 (1H，d)，6·58 (1H，t)，6·38 (1H，d)，4.60 (2H，s)，3·85 (2H，s)，3·4〇 (1H，m)，3·25 (1H，m)，2·85 (1H，m)，2·6〇 (m， m)，2.1〇丄5〇 (7H，m)，ι·ΐ8 (3Ή，d)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 467 (MH+)。 此物質係藉由溶解於CDCIW毫升）中並用0·4Μ含於二今 烧(0·2毫什)之HC1處理然後蒸發得到一白色固體(22毫 克）。 實例34 1-魏基_第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-211-峨唆並[3,2-1)][1，4]嗜 畊-6-基甲基)-胺基]个環己烧羧酸(3-甲氧基·喳啐唯-5-基)-
醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(a)厶硝基三異丙基矽烷氧基-苯基胺 將_含有2-胺基-3-硝基-苯酚(42.9克，278毫莫耳)及 133- 200406413 Α7 Β7 五、發明說明（m) 咪唑(28·4克，417毫莫耳)於四氫呋喃（750毫开）之溶液用 氯-三異丙基矽烷(62·3克，323毫莫耳)處理。於18小時 後，將混合物過濾，用醋酸乙酯稀釋，用水清洗’乾燥並 蒸發得到一油(91克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 311 (ΜΚΓ)。 (b) 3_三異丙基矽烷氡基-苯-i，2-二胺 將一含有（a)(91克)於乙醇(500毫升）之溶液於10%坡 纪木炭(8.5克）上氫化3天然後過濾並蒸發得到一油（80.7 克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 281 (MH+)。 (c) 8-三異丙基矽烷氧基-1H-喳啐啉-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有(b)(80.7克)於乙醇（1升)之溶液用50%含乙 齡酸乙酯於甲苯之溶液(60毫升，294毫莫耳)處理並加熱 至回流達2小時。將混合物置於室溫過夜並過濾得到孓三 異丙基矽烷氧基-1H-喳畤啉-2-酮。將濾液蒸發並將殘質用 曱醇於二氯曱烷之0-3%梯度洗提而進行色層分離得到8-二異丙基碎烧氧基°林-2-酮之白色固體（14.9克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 319 (MH+)。 (d) 2-曱氧基-8-三異丙基矽烷氧基-喳啐啡 將一含有（c)(2.0克，6.2毫莫耳)於二氯甲烷/甲醇/乙 腈(40毫升/4毫升/40毫升)之溶液用三乙胺（ι·ι亳升，8毫 莫耳）處理然後用一含有（三甲基矽烷基)二偶氮甲烷於己烷 之溶液(2Μ ; 4毫升，8毫莫耳)處理。將混合物攪拌過夜 然後蒸發。將殘質於矽膠上用二氯甲烷洗提而進行色層分 -134- •:备R9 rb闽闳免播准/广ΝΓΟ：、Λ/Ι担枝广〇(ν7八路、 200406413 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（⑴） 離得到一油（1_〇克，48%)。 MS (十ve離子電喷灑）m/z 333 (ΜΉΤ)。 (e) 3-甲氧基-喳呤咁-5-醇 將一含有（d)(6-95克，21毫莫耳)於四氫呋喃/曱醇(280 毫升7140毫升)之溶液用氟化铯(4.73克，31·4毫莫耳)處理 並攪拌18小時。將混合物蒸發並將殘質於二乙醚及稀水 性氫氯酸之間分佈。將水相用二乙醚再萃取並將合併之萃 出物乾燥並蒸發得到一油(4.2克）。 MS (+ve 離子電喷灑)m/z 177 (ΜΗ+)。 (f) 1，U-三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-喳嘮咁-5-基酯 將一含有（e)(4.23克，21毫莫耳)於二氯甲烷(35毫升) 之溶液用三乙胺(4.5毫升，32·1毫莫耳)處理然後將N-苯 基三氟曱烷磺醯亞胺（11.4克，32毫莫耳)加入。將混合物 攪拌過夜然後用飽和碳酸鈉水溶液清洗。將含水相用二氯 甲烷再萃取並將合併之有機萃出物乾燥並蒸發。將殘質於 矽膠上用50%於二氯甲烷之己烷然後用二氯甲烷洗提而進 行色層分離得到一油（5.6克，87%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 309 (ΜΗ+)。 (g) [γ-4-經基-4-(3-甲氧基-喳啐啉-5-基胺基甲酿基)-c-環 己基]-胺基曱酸第三丁酯 此係由醯胺（If)及三氟甲烷磺酸酯（f)根據實例（18b)之 方法製得一白色固體(320毫克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 417 (MIT)。 (h) 第三-4-胺基-1-羥基个環己烷羧酸(2-甲基-喳啉-8-基)- -135- 200406413 五 α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(a) 5-苄氧基-2-羥基曱基-1H-吡啶-4-酮 A7 B7 發明說明（m 醯胺 此係由胺基甲酸酯（g)根據實例（lm)之過程製得一白 色固體(243毫克）。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 317 (MET)。 (i) 標的化合物 此標的化合物之游離鹼係由胺(h)及醛（lj)根據實例（In) 之一般的還原性烷基化過程，於色層分離之後以72%產率fit |呈白色固體之標的化合物的游離鹼势律 是毋體(135克）。 屯 NMR δ (CDCU) 8·70 (1H，d)，8·50 (1H，s)，7.73(1H，d)， 7·65 (1H，d)，7·75 (1H，t)，6.95 (1H，d)，4·18 (3H，s)，4·03 (2H，s)，2·90 (1H，m)，2·2(Μ·70 (8H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 495 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物（103毫克）。 實例35 第三-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)-胺 基]-1-¾基-c-環己烧魏酸(2-甲基奎咐-8-基)-1&胺二氮氯化 物
將一含有5-午氧基-2-經基曱基南嗣(由Kojic酸 -136- 200406413 A7 B7 五、發明說明（〗35) 藉著D·艾爾，醫藥化學期刊，1994，29，893中之方法製 備)(9·7克，40毫莫耳），濃氨水(100毫升)(88〇)负乙醇(2〇 毫升）之混合物加熱至回流過夜。將混合物予以冷卻至室 溫然後過濾。將產生的固體用乙謎清洗並於真空中乾燥 (5.9 克）。 MS (APCI+) m/z 232 (ΜΗ+) 〇 (b) (2,3-二氫_[1，4]二喔星並[2,3-c]吼淀-7-基)-甲醇 將一含有(a)(2克，8·7毫莫耳)於包含氫氧化鈉（17毫 莫耳)之水(220毫升）中的溶液於10%披鈀木炭（1克)上氫化 4小時。將混合物過濾並蒸發得到一白色固體。將此固體 溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺(8毫升）中然後用碳酸鉀(2.9克） 及1，2-二溴乙烷(0.6毫升，7毫莫耳)處理。將混合物於85 它加熱過夜。將冷卻之混合物蒸發至矽膠上並用1〇_3〇% 於醋酸乙酯之甲醇洗提而進行色層分離得到一白色固體 (250 毫克，21%)。 MS (APCI+) m/z 168 (ΜΗ+)。 (c) 2,3-二氫-[I，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-羧醛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有(b)(250毫克，1·5毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升) 之溶液用二氧化錳(650毫克，7.5毫莫耳）處理。於3天 後，將混合物過濾並蒸發得到一白色固體（150毫克， 61%) 〇 MS (APCI+) m/z 166 (ΜΗ+)。 (d) 標的化合物 將一含有胺（18c)(0.6克，2毫莫耳)及醛(c)(〇.33克，2 -137- 口洛：备田士爾阳它播淮拐技丨八核、 200406413 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7 發明說明（) 毫莫耳）於DMF(10毫升）之溶液用三乙驢氧基氫補化納 (1·28克，6毫莫耳)處理。5小時後，將混合物用5M 7jc 性氫氯酸逐滴處理直到未觀察到還有起泡且然後用半·飽 和碳酸氫鈉水溶液(〜100毫升）予以驗化。將產生的沉殿過 濾，用水清洗並於真空中乾燥。將粗產物於矽膠上用2-10%於二氯甲烷之甲醇進行色層分離得到呈一白色固體標 的化合物的游離驗(0.58克，64%)。 咕 NMR δ (CDC13) 8·75 (1H，m)，8·10 (1H，s)，8·00 (1H，d)， 7.45 (2H，m)，7·30 (m，d)，6·82 (1Η，s)，4·30 (4Η，m)，3.85 (2H，s)，2.75 (3H，s)，2·80 (1H，m)，2·20-1·85 (6H，m)，1·60 (2¾ m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 449 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物（0.61克）。 實例36 第三-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-胺 基]-環己烷羧酸(2-甲基-喳4-8-基)-醯胺二氫氯化物
(a) [4-(2-曱基-喳啉-8-基胺基甲醯基)-環己基]-胺基甲酸第 三丁酯 -13 8- 士从口奋：洛闬士部函念祕准Λ /1担从Π π ν 八衫、 200406413 A7 B7 五、發明說明（137) 此係由醯胺(3a)及三氟甲烷磺酸酯（18a)根據實例（18b) 之方法製得一白色固體。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 384 (ΜΚΓ)。 (b) 4-胺基-環己烷羧酸(2-甲基-喳啡-8-基)胃醯胺 此係由胺基曱酸酯（a)根據實例（lm)之過程製得一白色 固體。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 284 (MH+)。 (c) 標的化合物 將一含有胺(b)(570毫克，2毫莫耳)及醛(35C)(330毫 克，2毫莫耳)之溶液根據實例(35d)之一般還原性烷基化過 程一起進行反應，於色層分離之後製得呈白色固體(690毫 克，79%)之標的化合物的游離鹼。 ^ NMR δ (CDC13) 8.92 (1H, bs), 8.70 (lH? m)? 8.10 (1H, s)? 8.00 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.88 〇H, s), 4.30 (4H, m), 4.00 (2H, s), 2.76 (3H, s), 2.75 (lH, m), 2.50 (1H, m)，2.20-2.10 (4H，m)，1.80-1.45 (4H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 433 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此物處係猎由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物(0.71克）。 實例37 基)-胺基]-3-經基_環己烧羧酸(2-氰基+林冬基)邊胺氮氯 化物 -139- 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 發明說明（i3〇
該標的化合物之游離鹼係由胺（9j)及醛（35c)根據實例 (In)之一般還原性烧基化過程一起進行反應，於色層分離 之後以40%產率製得一白色固體(350毫克）。 lH NMR δ (d6-DMSO) 9.95 (1H? bs)? 8.55 (2H? m)? 8.15 (1H? d)，8.05 (1H，s)，7·80 (2H，m)，6·98 (1H，s)，4·55 (1H，bs)， 4·30 (4H，m)，4·05 (1H，m)，3·80 (1H，d)，3·70 (1H，d)，3·10 (1H，m)，2·1(Μ·50 (7H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 460 (MH+) 〇 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(380毫克）。 實例38 第三-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-胺 基]-1-經基-γ-環己院竣酸(2-氛基-°奎吨-8-基)-酿胺氮氯化物 〇 II 〇 ' · 該標的化合物之游離鹼係由胺（l〇b)及醛(35c)根據實例 (In)之一般還原性烧基化過程一起進行反應，於色層分離 之後以47%產率製得一黃色固體(420毫克）。 -140- 士 口洛：吞田士㈤如公 Ί發准 拍枝 i ^ \ r\ ^ ίοί /.ν^ λ 200406413 Λ7 B7
H NMR δ (C16-DMS0) U.08 (1H，bs)，8 8 UH，d)，8.15(1H，d),8.02(1H，s)’78〇(2H ’ ; · 4.35 (4H，m)，4.05 (1H，m)，3.7〇 (2H，s)，3 · ’ )’ 1·50 (7H，m)。 、，m)，…10- MS (+ve 離子電喷灑）m/z 46〇 (MH+)。 此物質係藉由實例⑴之方法轉化為氫氯_而得到呈白色 固體之標的化合物(410毫克）。 實例39 (lR，3R，4R)-4-[(2,3-二氫-[μ二喔星並幻今比口定^基甲 基)-胺基甲氧基-環己烧幾酸(2n咳咐{基)遞胺二 氫氯化物 〇
〇
(a) (lR，3R，4S)-4-溴-3-M基-環己烧羧酸甲酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有漠内6曰（9a)(46.6克’ 230宅莫耳)於甲醇(6Q0 毫升）之溶液用碳酸氫鈉(21克，250毫莫耳)處理並擾拌18 小時。將混合物蒸發並將固體殘質用二氯甲烷(2X 500毫 升）萃取。將合併之萃出物蒸發得到一油（52.4克，97%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 238 (MH+)。 (1))(爪，3^4尺)-4-豐11基-3-經基-壤己烧敌酸甲酉旨 將一含有溴化物(a)(52·4克’ 221毫莫耳)於DMF((1.2 200406413 B7 五 、發明說明（_ 并）之溶液用疊氮化鈉(21.5克，331毫莫耳)處理並於6(r(： 力口熱8小時。將混合物於室溫檀拌過夜且然後蒸發。將殘 質用溫異丙醇(2χ 300毫升）萃取。蒸發得到_油，將其於 矽膠上用於石油醚之醋酸乙酯梯度洗提而進行色層分離得 到，油（31克），其為所要之（lR，3R，4R)-4-疊氮基各經基-環己烧竣酸曱酯至基-環己燒羧酸甲酯之2 : ^之 混合物。於矽膠上用一甲醇/二氯甲烷梯度洗提再次進行 色層分離得到呈一油之所要的中間體（18.4克，42%)。 MS (+ve 離子電喷灑)m/z 200 (MIT)。 (c) (1化，311，411)冰胺基-3-羥基-環己院羧酸甲酯醋酸酯 將'^含有豐乳化物(b)(18.4克’ 92毫莫耳）於甲醇/炉 酸(360毫升/40毫升)之溶液於10%披鈀木炭糊料(含5〇 % 重量/重量水，15克)上氫化18小時。將混合物經由石夕藻 土過濾，蒸發，且然後用乙醚碾製得到一白色固體，將其 藉過濾法分離並於真空中乾燥（15·6克，72%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 174 (ΜΗ+)。 ⑷（lR，3R，4R)-4-第三丁氧羰基胺基-3-羥基-環己烷竣酸甲 酯 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將醋酸S旨（c)(15.6克’ 66宅吳耳）懸浮於四氮咬喘（2〇〇 毫升）中並用二-第三丁基碳酸酯（16克，73毫莫耳)及二異 丙基乙基胺（14毫升，10.4克，80亳莫耳)處理。將混合物 於50°C加熱18小時然後蒸發至乾。將殘質於水及酷酸乙 酯之間分佈。將含水相用醋酸乙酯再萃取並將合併之萃出 物用鹽水清洗，乾燥並蒸發得到一固體（18.5克，1〇〇%)。 -142- 4r^c£.iE.P Λ ί η \ c\ 007八衫、 200406413 A7 B7 五、發明說明（141) MS (+ve 離子電喷灑）m/z 274 (MH+)。 (e) (lR，3R，4R)-4-第三丁氧羰基胺基-3-曱氧基-環己说魏酸 甲酯 將一含有醇((1)(6·5克，24毫莫耳），氧化銀⑴(16·5 克，72毫莫耳），甲基碘(4·5毫升)及3人分子篩（10克)於 二氯甲烷（100毫升）之混合物於室溫攪拌18小時。將混合 物過濾並蒸發。將殘質於矽膠上用1 : 2醋酸乙酯：汽油 洗提而進行色層分離得到一油（5.47克，80%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 288 (MET)。 (f) (1R，3R，4R)-4_第三丁氧幾基胺基-3-甲氧基-環己院魏酸 將含於甲醇/水(50毫升/50毫升）中之酯（e)(5.47克，19 宅莫耳）及氩氧化經單水合物(〇·96克，23毫莫耳）於室溫 攪拌18小時然後蒸發至乾。將殘質於醋酸乙酯及含有磷 酸二氫鈉（7克）之水(30毫升）之間分佈。將含水相用醋酸 乙醋再萃取並將合併之萃出物用鹽水清洗，乾燥並蒸發得 到一固體(5.0克，96%)。 MS (+ve 離子電噴灑)m/z 274 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g) ((lR，2R，4R)-4-胺基曱酸基·2_甲氧基_環己基)-胺基甲酸 苐二丁酉旨 將一含有酸(ί)(5·0克，18毫莫耳)及^羥基-7-氮雜苯 並二唑(2.73克，20毫莫耳)於DMF(200毫升）义溶液用（3-一甲基胺基-丙基)-乙基·碳化二亞胺氫氯化物(3.87克，20 宅莫耳)及碳酸氫錢(5.8克，73毫莫耳)處理。將混合物於 室溫攪拌18小時然後蒸發至乾。將殘質於醋酸乙酯及飽 -143- 士把迮 p 麻田七 m/rwQWA ^ ^ v /X^ -'— -----— — 200406413 A7 五、發明說明（ 142 ) 和碳酸氫納水溶液之間分佈。將有機萃出物乾燥並蒸參。 用乙醚碾製並過濾得到一白色固體(3·72克，75%)。 ' MS (+ve 離子電噴灑）m/z 273 (MET)。 (h) [(lR，2R，4R)-2·甲氧基邻-甲基_鸣咐各基胺基 基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 ^ 此係由三氟甲烷磺酸酯（18a)(ll〇毫克，〇·37毫_ 及醯胺(g)(100毫克，〇37毫莫耳)藉由實例⑽）中之=耳) 過程可於色層分離之後製得一白色固體（no毫克，72%同 MS(+ve 離子電喷灑）m/Z414(MHT)。 〇 ° (i) (1R，3R，4RH•胺基·3_甲氧基_環己燒魏(2_甲基 8-基）醯胺 上 將胺基甲動旨(hxllG毫克，G.27亳莫耳)溶解於 :燒/三氣卿毫升/2毫升)。们小時後，將混合:: 亚將殘f用乙醚碾製。紐將殘質再溶解於10%於
二之:醇(2〇毫升)中並用大孔三乙基銨甲基聚苯乙 沐石反酸鹽樹脂（2.8毫莫耳/克；2.7古A
Technologies)處理。於 i 小時 人 rg〇naUt 10%^- « Ψ 、此a物過濾並選擇用 、 亂曱‘燒之甲醇然後用甲醇清洗數次。將合併之 液及洗出液蒸發得到一白色固體(80毫克，95%)。 MS (+ve 離子電噴灑）m/z 314 (MH+)。 (j) 標的化合物 標的化合物之游離鹼係由胺（39i)及醛（35c)根據實例 (35d)之一般還原性烷基化過程於色層分離之後以之產 率製得一白色固體(76毫克）。
P 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濾 -144- 200406413 A7 B7 五、發明說明（！43) iH NMR δ (CDC13) 9·95 (1H，bs)，8·72 (1H，m)，8·12 (1H，s)， 8·02 (1H，d)，7·45 (1H，d)，7.31 (1H，d)，6·85 (1H，s)，4.30 (4H，m)，3.90 (1H，d)，3·78 (1H，d)，3·40 (3H，s)，3·2〇 (1H， m)，2.75(3H，s)，2.65-2.45 (2H，m)，2.25-2.05 (3H，m)，1.75- 1·30 (3H，m) 〇 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 463 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為二氫氯酸鹽而得到呈白 色固體之標的化合物（85毫克）。 實例40 1-經基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-211_吼咬並[3,2-13][1，4]唉 σ井-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烧魏酸(6-氰基喷_4_基)_酸胺 二氫氯化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 4-[(2,2-二曱基_4,6_二酮基_[1，3]二伸啐烷基曱基)_胺 基]-苄腈 將一含有4-胺基苄腈(12.5克，0.106莫耳），2,2-二甲基七习 二崎炫-4,6-二酮(Meldrum’s酸)(18.3克，〇·ΐ27莫耳)及原甲酸二 乙酯(16毫升)於乙醇(100毫升)之混合物回流3小時。於冷卻至 室溫之後，將產物過濾，用冷乙醇清洗並風乾得到一灰白色固 體(27·9 克，97%)。 -145- rb GBT田公掩准Λ J相枝〆〇 |八ν 八粒、 200406413 A7 五、發明說明（Μ4 MS (ES) m/z 273 (Μ+Η)+。 (b) 4-¾ 基-1,4-二氫-π奎嘴_6-腈 將苄腈(a)(27.5克)逐份的於5分鐘内加入以回流導熱姆 A(200毫升）。再回流5分鐘後，將混合物料冷卻至室溫並於 攪拌時用乙峨毫升)稀釋。將產物過遽出來，徹底的用乙醚 清洗並風乾而提供一金色固體(16.2克，94%)。 MS (TES) m/z 171 (M+H)+。 (c) 4-溴奎唯-6-腈 將一含有料酮(b)(12·0 U.5 €莫耳)於DMF(60 毫升)之溶液用三漠化鱗(8·〇毫升，84 6毫莫耳)於10分鐘 内逐滴處理（放熱）。於檀拌並冷卻至室溫之後，將冰水 (100毫升)加人並將齡_拌3Q分鐘，然制由予以冷 體 卻時逐滴加入50% NaOH而驗化為pH 8。將產生的固π 過濾出來，用水清洗並風乾得到一棕色固體（M3 87%)。 · MS (ES) m/z 234 (M+H)+。 己 ⑷[4-(6-氰基-« -4-基胺基甲酿基)个4,基+環 基l·胺基甲酸第三丁酯 1 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此係由溴化物（c)(350毫克，15 ⑽387毫克，L5毫莫耳)藉由實例(⑴)之相 = 層分離之後製得一白色固體(580毫克，94%)。、程於色 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 411 (μ+ή)+。 基） ⑷第三_4-胺基小經基个環己燒紐(6-氰基+林_4 醱胺 '146-
200406413 A7 B7 五、發明說明（M5 此係由胺基甲酸酯（d)(580毫克）藉由實例（(lm)之相同 過程予以TFA去保護及鹼性處理而製得一白色固體(28〇 毫克，64%)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 311 (M+H)+。 ⑴ 標的化合物 將一含有胺(e)(0.7耄莫耳）及搭（lj)(i36毫克，〇·7毫 莫耳）於甲醇/DMF/g皆酸(6宅升/6毫升/〇·6毫升）之混合物 於周遭溫度時於3Α分手篩存在之下攪拌。於2小時後， 將氰基氫侧化納（88毫克’ 1·4毫莫耳)加入並將混合物攪 拌過夜。將混合物用數滴5Μ HC1予以酸化然後用飽和石炭 酸氫鈉予以鹼化。將產生的沉澱藉過濾法分離並於真空中 乾燥。將其於石夕膠上用0-10%於二氯曱烧之甲醇梯度洗提 而進行色層分離得到呈一白色固體之標的化合物的游離鹼 (160 毫克，47%)。 NMR δ (DMSO) 1〇·8〇 (1Η，bs)，10.35 (1Η, bs)，8·95 (1Η， d)，8·70 (1H，d)，8·12 (1H，d)，8·10-8·00 (2H，m)，7·75 (1H， d)，7.12 (1H，d)，4·〇〇 (2H，s)，3·55 (2H，s)，2·50 (1H，m)， 2.00-1.40 (8H，m) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 489 (M+H)+。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氣酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物（〇·17克）。 實例41 第三-4-[(2,3-二氫过1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基甲基胺 基-羥基个環己烷綾酸(3-甲氧基-喳呤啡-5-基)-醯胺氫氯 147- 200406413 A7 B7 五、發明說明（146) 化物
、N
〇 从 /N
Ν^τΓ^Τ〇、 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
標的化合物之游離驗係由胺（34h)及搭（3 5c)根據實例 (35d)之一般還原性烷基化過程於色層分離之後以65 %之 產率製得一白色固體(0·50克）。 屯 NMR δ (CDC13) 10.80 (1Η，bs)，8·48 (1Η，s)，8.08 (1Η，s)， 7·72 (1Η，d)，7.53 (1Η，t)，6·78 (1Η，s)，4.30 (4Η，m)，4·10 (3H，s)，3.85 (2H，s)，2·70 (1H，m)，2·25-1·50 (8H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 466 (MH+)。 此物質係藉由實例（1)之方法轉化為氫氯酸鹽而得到呈白色 固體之標的化合物(0.57克）。 實例42 第三-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基曱基）胺 基]-1_羥基-N-(3-曱基-5-喳4咁基)个環己烷羧醯胺二氫氯 化物 〇
148- 士把担Prb㈤遗/广Λ/1指士々丨Αν 007 /V衫1、 200406413 A7 B7 五、發明說明（⑷） (a)標的化合物 將一含有胺（25c)(0.24毫克，0.75毫莫耳）及醛 (35c)(0.12毫克，0.75毫莫耳）於DMF(7毫升）之混合物 用三乙醯氧基氫硼化鈉（0.21克，1毫莫耳）處理。於18 小時後，將混合物用更多三乙醯氧基氫硼化鈉（0.3克）處 理且再攪拌8小時。將反應混合物用水稀釋至20毫升並 加入等量體積之飽和碳酸氫鈉水溶液。於冷卻至4°C達1 小時後，將所形成之沉澱過濾出來，用水清洗並於真空 中乾燥。將粗產物於矽膠上用2-10 %於二氯甲烷之甲醇 洗提而進行色層分離得到呈一白色固體之標的化合物的游 離鹼（160毫克，47.5%)。 lR NMR δ (CDC13) 8.80-8.75 (2H, m)5 8.1 (1H, s)9 7.80-7.70 (2H，m)，6·79 (1H，s)，4.33-4.24 (4H，m)，3.84 (2H，s), 2.77 (3H，s)，2·65 (1H，m)，2.10 (2H，m)，2.00-1.80 (4H，m)，1.65 (2H，m)。 MS (+ve 離子電喷灑）m/z 450 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此物質，為於氣仿/甲醇中之溶液，用過量之4M於二 啐烷之HC1處理並蒸發至乾。將固體於乙醚中碾製，過濾 並於真空中乾燥而得到標的化合物。 生物活性 測試化合物對抗多種微生物之ΜIC (微克/毫升）的測 量包括： 表皮葡萄球菌CL7，金黃色葡萄球菌WCUH29，肺炎鏈 -149- 士 技卩二吞田七㈤㈤古·ί#选"、·\Γ(Λ Λ /1指士々 m八V 007 /乂衫、 200406413 A7 B7 五、發明說明（MS ) 球菌1629，化膿性葡萄球菌CN10，豬流感嗜血菌 ATCC 49247，糞便腸球菌2，Ravasio黏膜炎微球菌， 大腸桿菌7623。 實例 5，7-22，25，26，31，32，34，37，38，40，41 對於所有這些微生物之MIC值$2微克/毫升。 實例1，3，6，23，27，28，35，36，42對於所有這些 微生物之MIC值$8微克/毫升。 實例24，29，33，39對於所有這些微生物之MIC值S2 微克/毫升。 實例2，4，30對於所有的這些微生物之MIC值S 16微 克/毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -150- -Jr ^ P fiF F0 rb G&l ΕΕ.Ί fr： -i# / Λ A iS ( λ ίΛ v ΙΟΊ /X \

Claims (1)

  1. 200406413 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物或其製藥上可接受的衍生物 rA AB(CH2)n —/1 4)—NR2R4 Rv ν2 3, ) 、3 Rw R (I) 其中： RV& Rw為氫或Rv及Rw—起為一鍵； RA為下式經任意取代之二環碳環或雜環環系 (X)
    (y) 其於各個環中含有0-3個雜原子，其中： 環(X)及(y)令至少有一個為芳族； Z4及Z5中之一個為C或N且另一個為C; Z3 為 N，NR13，Ο，S(0)x，CO，CR1 或 CR!Rla ； Z1及Z2獨立為一個具有2或3個原子之連接基 團，其中每個原子係獨立選自N，NR13，Ο， S(0)x，CO，CR1及CR1!^ ;如此使得各環獨 立的被0-3個基團R1及/或Rlam取代； R1及Rla係獨立選自氫；羥基；任意的被下列所取 代之（Ci_6)烧氧基：（Ci-6)烧氧基，胺基，六氫σ比淀 基，脈基或絲基，其中任何一個可任意的被一個或 二個下列基團所Ν-取代：（Cu)烷基，醯基或（Cm) -151， 士 4Λ2Ε 卩奋：在 FS 士 函田令 4 香進 Ο 1 Π ν 007 /X ^ ^ 200406413 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基磺醯基，CONH2，羥基，（CN6)烷硫基，雜環基 硫基，雜環基氧基，芳硫基，芳氧基，醯硫基，醯 氧基或（Ci_6)烧基確酿氧基；經（Ci_6)烧氧基取代之 (Ci-6)烧基；經基(Ci-6)烧基；鹵素；（Ci_6)烧基；（Ci_ 6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基； 硝基，疊氮基；醯基；醯氧基；醯硫基；(Ck)烷基 磺醯基；（Ck)烷基亞砜；芳基磺醯基；芳基亞颯基 或胺基，六氫吡啶基，胍基或脒基，其任意的被一 個或二個（Ci_6)烷基，醯基或（Cw)烷基磺醯基所取 代，或當Z3及相鄰原子為CR1及CRla時，R1及Rla 可一起代表(Cl-2)伸烧基二氧基， 但是R1及Rla位於相同碳原子時不同時為經任意取 代之羥基或胺基； 倘若 (i) 當RA為經任意取代之喹啉-4-基時： 其於6-位置未經取代；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其於2-，5-，6-，7-或8-位置至少被一個羥基 (Cm)烷基，氰基或羧基所取代；或 其至少被一個三氟甲氧基所取代；或 R3為鹵素； (ii) 當RA為經任意取代之4峻嘴-4-基，σ辛嗜嘴-4-基，1，5-萘啶-4-基，1，7·萘啶-4-基或1,8-萘啶-4-基時， 其於2-，5- ’ 6- ’ 7-或8-位置至少被'個經基 -152 - 士从奋：盎茁士節節食换進Λ沁描狄广Ο 1 Π ν 107 /乂毯、 200406413 8 S 8 8 A B c D 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 (Ci_6)烧基，氰基或竣基所取代；或 其至少被一個三氟甲氧基所取代；或 R3為鹵素； R2為氫，或（Cm)烷基或（C2_4)烯基，其任意的被1 至3個選自下列者所取代： 任意的被一個或兩個（CN4)烷基所取代之胺基；羧 基；（Ci_4)烷氧羰基；（CN4)烷基羰基，（C2_4)烯氧基 魏基；（C2-4)稀基獄基；按基後基，其中，胺基係任 意的被羥基，（CN4)烷基，羥基(Cm)烷基，胺基羰基 (Ci-4)烷基，（C2-4)烯基，（Ci-4)烷基磺醯基，三氟甲 基磺醯基，（C2_4)烯基磺醯基，（Cm)烷氧羰基，（Cm) 烷基羰基，（c2_4)烯氧羰基或(C2-4)烯基羰基所取代； 氰基；四唾基；任意的被R1G所取代之2-酮基-崎嗤 淀基，3-經基-3-¾ 丁稀基-1，2-二剩-4-基；2,4-喧11 坐 咳二綱-5-基；四峻-5-基胺基幾基；任意的被R1(>所 取代之1，2,4_三σ圭-5 -基；5 -鋼基-1，2,4- σ寻二。坐-3-基；鹵素；（C1 -4)烧基硫基；三氟曱基；任意的被 (Ci-4)烧基’（C2-4)稀基’（Ci_4)烧氧幾基’（Ci.4)烧基 羰基，（C2_4)烯氧羰基，（C2_4)烯基羰基所取代之羥 基；闕基；（Ci_4)烧基確蕴基；（C2-4)稀基橫酿基；或 (C!_4)胺基磺醯基，其中胺基係任意的被(Cm)烷基或 (C2-4)烯基所取代； R3為氫；或 當Rv及Rw為一鍵時，R3係位於2-，3-或4-位置且當 -153 - 200406413 六 I 士 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Αδ Β8 C8 D8 申請專利範圍 RV&RW不為一鍵時，R3係位於1-，2-，孓或4-位置且 R3為： 羧基；（Cm)烷氧羰基；胺基羰基，其中該胺基係任意 的被羥基，（Ci_6)烧基’羥基(Cw)烷基，胺基幾基((：16) 烧基’（C2·6)稀基’（Ck)院基續酿基，三氟甲基確醯 基，（C2_6)烯基磺醯基，（C!_6)烷氧羰基，（Ci6)烷基羰 基’（C2·6)稀氧基緩基或(C；2_6)稀基緩基所取代且任意的 再被(Cw)烧基，經基(Cl-6)烷基，胺基羰基(Ci 6)烷基或 (C2-6)烯基所取代；氰基；四唑基；任意的被rIG所取代 之2-酮基-今吐咬基；3-羥基環丁烯基巧，^二酮冰 基；2,4-嗔嗤咬二酮-5-基；四唑-5-基胺基羰基；任意的 被R1G所取代之1，2,4_三唾-5-基；或5-酮基二 嗤-3-基；或 (C^)烧基或乙烯基’其任意的被任何一個列於上述R3 中之基團及/或〇至2個獨立選自下列之Ri2所取代· 齒素；（Ck)烧硫基’三氟甲基；（C〗6)烷氧羰基；（。) 烷基羰基；（C2-6)烯氧基羰基；（(：2·6)烯基羰基；任意的 被(Cm)烷基，（C2·6)烯基，（C〗·6)烷氧羰基，（Ci 6)烷基羰 基，(C^)烯氧羰基；（CM)烯基羰基或胺基羰基所取代 之羥基，其中，胺基可任意的被(Ci_6)烷基，（C^)烯 基，（Cm)烷基羰基或(C2·6)烯基羰基所取代；任意的被 (Cl-6)烧氧羰基’（Ck)烷基羰基，（C26)烯氧羰基，（C2_6) 稀基幾基，（Cl-6)烧基，（Cw)烯基，（D烧基雜基， (C2-6)烯基％醯基或胺基羰基（其中的胺基可任意的被 -154 - 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (Ci-6)院基或(C2-6)稀基所取代)所單·或二取代之胺基； 胺基羰基，其中該胺基可任意的被(Cm)烷基，羥基(C!-6)烷基，胺基羰基(CU6)烷基，（C2_6)烯基，（Q-6)烷氧羰 基，（CN6)烷基羰基，（C2_6)烯氧羰基或(C2_6)烯基羰基所 取代且任意的再被(Ci_6)烷基，羥基(CN6)烷基，胺基羰 基(C^)烷基或(C2_6)烯基所取代；酮基；（Cm)烷基磺醯 基、（Cm)烯基磺醯基；或(C^)胺基磺醯基所取代，其 中該胺基可任意的被(Cw)烷基或(C2_6)烯基所取代；或 羥基，其任意的被(C^)烷基，（C2_6)烯基，（Cm)烷氧羰 基，（C!-6)烷基羰基，(C^)烯氧羰基；（c2_6)烯基羰基或 胺基羰基所取代，其中，胺基可任意的被(C^)烷基， (C2-6)烯基，（C!_6)烷基羰基或(C2_6)烯基羰基所取代；或 胺基，其可任意的被(Cw)烷氧羰基，（Ck)烷基羰基， (C2-6)烯氧基羰基，（C2-6)烯基羰基，（c1-6)炫基，（c2-6)烯 基’（Ci_6)烧基續醢基’（C2·6)烯基橫醯基或胺基缓基所 單-或二取代，其中該胺基可任意的被(C16)烧基或(Cw) 烯基所取代；或 齒素， 但當R3位於4-位置時，其不為任意被取代之羥基或胺 基或鹵素； 此外，當R3係被一羥基或含有取代基之胺基及一含有 取代基之緩基所^一次取代時，其等可任意的一起分別形 成一環狀酯或醢胺連接； R10係選自（Cm)烧基及(C2-4)稀基，其中任一個可任专、的 -155 - A8B8C8D8 200406413 六、申請專利範圍 被定義如上之基團R12所取代；羧基；胺基羰基，其中 該胺基可任意的被羥基，（Cu)烷基，（c2-6)烯基，（Cl 6) 烧基續酿基，三I甲基績酿基’（C；2_6)烯基確酸基，（Ci_ 6)烷氧羰基，（C^)烷基羰基，（C2-6)烯氧基羰基或(c26) 烯基羰基所取代且任意的再被(Cm)烷基或(c2-6)烯基所 取代；（Cl-6)烷基磺醯基；三氟曱基磺醯基；（C2y烯基 磺醯基；（Ck)烷氧羰基；（Ci-6)烷基羰基；（c2-6)烯氧基 羰基；及(C2-6)烯基羰基； R4為基團-CH2-R'，其中，R、係選自： (c4_8)燒基；羥基(c44)烷基；（c1-4)烷氧基(c48) 烧基；（Cw)烷醯氧基（C4·8)烷基；（c3-8)環烧基 (C4·8)烷基；羥基_，（Cl-6)烷氧基―或^以)烷醯氧 基-(C3·8)環烷基（(：4·8)烷基；氰基（c4 8)烷基； (CU-g)烯基，（c‘8)炔基；四氫吱啥基，·單_或二-(C!-6)烷基胺基（Cq)烷基；醯基胺基（(^8)烷 基；（C^)烷基-或醯基-胺基羰基⑴^)烷基；單_ 或二-(c^6)烷基胺基（羥基)((：4·δ)烷基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為基團，直中，r5么办 ，、τ κ2馮一經任意取代之二環 碳環或雜環系（Α) ··, 八、 (A) 其於各個環上至多含有4個雜原子，其中 環(a)及(b)中至少一個為芳族； -156 200406413 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 當X1為芳族環之部分時其為C或N，或當X1 為非芳族環之部分時其為CRi4 ; 當X2為芳族或非芳族環之部分時其為N， NR13，0，S(0)x，C0 或 CR14，或當 X2 為非芳 族環之部分時其可另為CR14R15 ; X3及X5各自為N或C; 當Y1為芳族或非芳族環之部分時其為含有0至 4個原子之連接基團，其中各個原子各自獨立選 自 N，NR13，0，S(0)x，C0 及 CR14，或當 Y1 為非芳族環之部分時其另為CRi4R15 ; Y2為含有2至6個原子之連接基團，當Y2為芳 族或非芳族環之部分時其中之各個原子各自獨 立選自 N，NR13，0，S(0)x，C0 及 CR14，或 當Y2為非芳族環之部分時其另為cr14r15 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各個R14及R15係獨立選自·· Η ; (Cm)烷硫基；鹵 素；魏基（C〗_4)院基；鹵素（Ci-4)烧氧基；鹵素（Ci-4) 烧基；（Cm)烧基；（C2-4)稀基；（Ci_4)烧氧幾基；甲 驢基；（Ci_4)烧基数基；（C2-4)煉氧羧基；（C2-4)稀基 羰基；（Cm)烷基羰基氧基；（Cm)烷氧羰基（Cm)烷 基；羥基；羥基(Cm)烷基；氫硫基(Cm)烷基；（Cw) 烷氧基；硝基；氰基；羧基；任意的如同於R3中相 對應取代基被取代之胺基或胺基羰基；（Cp4)烷基磺 醯基；（C2_4)烯基磺醯基；或胺基磺醯基，其中該胺 基係任意的被(CN4)烷基或（C2_4)烯基所取代；芳基； -157- 士把2EP 奋：*田士闽面古 4争進 ^ Ο 1 Λ ν 00^7 /.V ^ Λ 200406413 Α8 Β8 CS D8 、申請專利範圍 芳基(Ci-4)烷基；芳基(CN4)烷氧基； 各個R13係獨立為Η ;三氟甲基；任意的被羥基， 竣基，（Ci-6)烧氧羧基，（C!_6)烧氧基，（Ci_6)烧硫 基，鹵素或三氟甲基所取代之（Cm)烷基；（C2_4)烯 基；芳基；芳基（CN4)烷基；芳基羰基；雜芳基羰 基；（Ci_4)烷氧羰基；（C!_4)烷基羰基；甲醯基；（Ci_6) 烷基磺醯基；或胺基羰基，其令之胺基係任意的被 (Ci_4)烧氧戴基，（Ci-4)烧基幾基，（C2-4)稀氧基幾 基，（C2-4)烯基羰基，（Cw)烷基或（C2-4)烯基所取代 且任意的再被(CN4)烷基或（C2_4)烯基所取代； 各個X係獨立為0，1或2 ; U 為 C0，S02 或 CH2 ;或 R4 為基團-xla-x2a-x3a-x4a，其中： 又13 為 CH2，C0 或 so2; X2a 在 τ> l^ax^ 15a · v^JlV IV ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3ai NR13a，0，S，S02 或 CR14aR15a ;其中： 各個化143及R15a係獨立選自列於上述R14及R15 中之基團，但位於相同碳原子上之R14a及R15a 兩者不同時選自經任意取代之羥基及經任意取 代之胺基；或 R14a& R15a —起代表酮基； R13a為氫；三氟甲基；（Ci-6)烷基；（C2-6)烯基；（Ci-6) 烷氧羰基；（C^)烷基羰基；或胺基羰基，其中胺基 係任意的被（C^)烷氧羰基，（Ci-6)烷基羰基，（C2_6) -158 - 200406413 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烯氧羰基，（c2_6)烯基羰基，（G-6)貌基或（c2-6)烯基 所取代且任意的再被(CN6)烷基或（C2-6)烯基所取代； 或 位於相鄰之兩個R!4a基團或RUa及R14a基團一起代 表一鍵且其餘之R13a，R14a及R15a基團係定義如 前；或 位於相鄰之兩個RMa基團及兩個Ri5a基團一起代表 鍵使得X2a& X3a為一參鍵； 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 X4a為苯基或C或N連接之至多含有四個選自〇，S 及N之雜原子的單環芳族5_或6-員雜環且任意的被 至多三個選自下列之基團所〇取代··（C!-4)烷硫基； i素；羰基(CN4)烷基；鹵素(Cm)烷氡基；鹵素(Cm) 烧基；（Cm)烷基；（c2-4)烯基；（Cl_4)烷氧羰基；甲 醯基；（Cm)院基羰基；（C24)烯氧羰基；（c2_4)烯基 幾基；（Cm)烷基羰氧基；（Cl_4)烷氧羰基（Ci4)烷 基；經基；經基(CW烷基；氫硫基(Cl_4)烷基；（Cn4) 烷氧基；硝基；氰基；羧基；任意的如同於R3中相 對應取代基被取代之胺基或胺基羰基；（Ci4)烷基磺 醯基；（C2-4)烯基磺醯基；或胺基磺醯基，其中該胺 ，係任思的被(cK4)絲或U烯基所取代；芳基， 芳，(Ci_4m基或m成氧基；及 任意的被下_^取代：三氟甲基；任意的被羥 基，(C!-6)燒氧基，（Ci6)烧硫基，齒素或三氟甲基所 取代之(Ci·狀基；（(：2•指基；芳基；芳基(c“4成 ，進/1 200406413 AS B8； C8 _______ D8 六、申請專利範圍 ~ ' 基；（cd燒氧幾基；（Ci 4)烷基羰基；甲醯基；（Ck) 烧基磺醯基；或胺基羰基，其中胺基係任意的被(cK 4)烧氧幾基，（C^)烷基羰基，（c2_4)烯氧羰基，（c2y 婦基羰基，（C^4)烷基或(C24)烯基所取代且任意的再 被(Cm)烷基或(c2_4)烯基所取代； η 為 0 或 1 且 AB 為 NRnCO，CONR11，CO-CR8R、，CR6R7-CO，〇-CR8R9，CR6R7_〇，NHRn-CR8R9，CR6R7-NHRu，nruso2，cr6r7~so2 或 CR6r7-CR8R9，但當 RV& RW 為一鍵且 n=〇 時，B 不為 NR11，〇 或 s〇2， 或 n 為 0 且 AB 為 NH-CO-NH 或 NH-CO-0 且 Rv/rw 不為一鍵； 或 η 為 0 且 AB 為 CR6R7S02NR2，CR6R7CONR2 或 CR6R7CH2NR2 且 Rv/Rw 不為一鍵； 但R6及R7，及R8及R9不同時為經任意取代之羥基 或胺基； 且其中： 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 各個R6，R7，R8及R9係獨立選自：Η ; (Ck6)烷氧 基，（Ci·6)烧硫基；鹵素；三氟甲基；疊氮基；（CM) 燒基；（c2-6)烯基；（Ck)烷氧羰基；（Cn6)烷基羰 基；（C2-6)烯氧羰基；（C2_6)烯基羰基；羥基；任意的 如同於R·3中相對應取代基被取代之胺基或胺基羰 基；（C!-6)烷基磺醯基；（C2_6)烯基磺醯基；或（Ci 6) 胺基磺醯基，其中，胺基係任意的被（Ci 6)烷基或 -160 - 200406413 A8 B8： CS D8 __ 六、申請專利範圍 ~^ (C2-6)烯基所取代； 或R6及R8 —起代表一鍵且R7及R9係定義如前； 且各個R"係獨立為Η ;三氟甲基；（cK6)燒基；（c2· 6)稀基，（Cl-6)炫乳％基，（Cl·6)烧基幾基；或胺基幾 基，其中該胺基係任意的被(Cw)烷氧羰基，烷 基羰基，（C2·6)稀氧羰基，（C2_6)烯基缓基，（cN6)院 基或（C2-6)烯基所取代且任意的再被(C1-6)烷基或（c2-6) 烯基所取代； 或於R3及R6，R7，R8或R9中之一個含有一羧基且 另一個含一羥基或胺基時，其等可一起形成一環狀 酉旨或醯胺連接，或於R3中含有一羧基且A或B為 NH時，其等可濃縮形成一環醯胺。 2，如申請專利範圍第1項之化合物，其中，RA為任意被 取代之異喳啡-5-基，喳啡-8-基，噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基，2,3-二氮-[1，4]二喔星並基，啥吟 π林-5-基’異4琳-8-基，[1，6]·萘唆-4-基，1，2,3,4-四氫 喳嘮啡-5-基或1，2-二氫異喳啡-8-基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中，R〖為 氫，甲氧基，甲基，氰基或鹵素且Ru為Η。 4· 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中，R2為 氫。 5·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中，R3為 取代於1-或3-位置之氫，氟或經基。 6·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中，η為 -161 - 200406413 、 Is 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 0且A及B均為CH2，A為CHOH或CH2且B為 CH2或A為NH且B為C0。 7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中，R4為 -U-R52 ’基團-U-為-CH2- ’且R52為一具有8-11個環 原子之芳族雜環(A)，其包括2 - 4個雜原子其中至少 一個為N或NR13，其中，Y2含有2 - 3個雜原子，其 中一個為S且1-2個為N，具有一個N鍵接至X3，或 雜環(A)具有選自經任意取代之苯並及吡啶並之環（a) 芳族，及環(b)非芳族，且Y2具有3-5個原子，其包 括一個選自0，S或NRU而鍵接至X5的雜原子，其 中，R13不為氫，且NHCO經由N鍵接至X3，或經由 0鍵接至X3。 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其 中，R52係選自： 3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]啐畊-6-基 3-酮基-3,4·二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻哜-6_基 7-氯-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻啡-6-基 7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻啡-6-基 2,3-二氫-2H-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基。 9. 一種化合物，其係選自·· 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻4-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸噻吩並[3,2-b]吡啶 -7-基醯胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] -162 - 士 口）#:*茁七頌1361 古 4 吞進 Λ/1 招狄 /V 衫、 200406413 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 噻哜-6-基甲基)-胺基]于環己烷羧酸(2,3-二氫-[1，4]二 喔星並[2,3-b]吡啶-8-基)-醯胺 反式-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-σ比咬並[3,24][1，4]喧 6-基甲基)-胺基]-環己烧魏酸17奎咐-4-基酿胺 反式_4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噻畊-6-基甲 基)-胺基]-環己烷羧酸異喳啉-5-基醯胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 嗔。井-6-基甲基)-胺基]-γ-環己院羧酸(2-甲氧基-喳咁-8-基)-醯胺 4-[(3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-基甲基卜胺 基]-1-¾基-環己烧魏酸(2-甲氧基-唆咐-8-基)-酿胺 6-({4-羥基-4-[2-(2-甲氧基-喳啉-8-基)-乙基]•環己基胺 基卜甲基)-4H-吡啶並[3,2-b][l，4]哼_-3-萌 6-({4-經基-4-[2-(2-甲氧基-唆咐-8-基)-乙基]-環己基胺 基卜甲基)-4H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-3-酮 (lR，3S，4R)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]哼畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳啉-8-基)醯胺 1-羥基-第三 _4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻畊-6-基甲基)-胺基]个環己烷羧酸(2-氰基-喳咁-8-基)-醯胺 1 -經基-第二-4-[(3-嗣基-3,4-二風-2Η-σ 比淀並[3，2-b][ 1，4] °等σ井-6-基甲基)·胺基]-γ-環己烧繞酸(2-氛基-σ奎味-8-基)-醯胺 -163 - 士把沒 口痒 _：*田士湖面古 4# 谁 /r'xrc、Λ/ΐ 拍从 o t λ v non λ 200406413 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 (18,311，48)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫-211-吡啶並[3,2-b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳唯-8-基）酿胺 (lS，3R，4S)-3-羥基-4_[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]4畊各基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-喳啉-8-基）醯胺 (lR，3R，4R)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並 [3,2-b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-啥咐-8-基)酿胺 (lR，3R，4R)-3-羥基-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並 [3,2_b][l，4]噻4-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(2-氰基-17奎咐-8-基)釀胺 (lR，3S，4R)-3-羥基 4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-6][1，4]11塞殊-6-基甲基)-胺基]-環己燒魏酸(2-氰基-11奎4-8-基）醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -經基-第三嗣基·3,4-二氮-2Η-^ 唆並[3,2-b][l，4] 哼畊-6-基甲基)-胺基]个環己烷羧酸(2-甲氧基-喳4-8-基)-醯胺 1-羥基-第三 4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 4畤-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-喳唯-8-基:l·醯胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 嗟17井-6_基甲基）-胺基]-γ-環己烧敌酸(2-甲基-啥。林-8-基)-醯胺 -164- 士 200406413 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 (lR，3R，4R)-3_羥基冰[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並 [3,2-b][l，4]嗔。井-6-基甲基)-胺基]-環己烧繞酸(2-甲氧 基基）驢胺 7- ({γ-4-羥基-4-[2-(2-甲氧基-喳啡-8-基)-乙基]-c-環己 基胺基}-甲基)-1Η-吡啶並[2,3-b][l，4]噻畊-2-酮 羥基-第三-4-[(2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l，4] 嘮啡-7-基甲基）-胺基]个環己烷羧酸(2-甲基-喳啉-8-基)-醯胺 第三-4-[(7-氟 _3_ 酮基-3,4-二氫 _2Η-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻啡-6-基甲基)-胺基]-1-羥基个環己烷羧酸(2-甲氧基-喳咁-8-基)-醯胺 第三 _4-[(7·氯-3-酮基-3,4-二氫 _2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻啡-6_基甲基)-胺基]-1-羥基个環己烷羧酸(2-甲氧基-喳唯-8-基)-醯胺 ^羥基·第三冰[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻啡-6-基曱基)-胺基]个環己烷羧酸(3-曱基-喳嘮唯_5_ 基)-醯胺 1-¾ 基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-σΛ 咬並[3,2-b][l，4] 噻畊-6-基甲基）-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-1-闕基_ 1，2-二氫-異喳啉-8-基)-醯胺 L 羥基-第三-4_[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻畊-6-基曱基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(1-甲氧基-異喳啩- 8- 基)-醯胺 ^羥基-第三-4_[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4] -165 - ^ ^ 4® yft Λ/1 imn ^ ncn /X iX Λ 200406413 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 噻畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(5-甲氧基-喳咁-4-基)-醯胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4] 4畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸[14,6]萘啶-4-基醯 胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4] 噻畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(2-甲基-喳4啉-5-基)-醢胺 (lR，3S，4R)-3_ 氟-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶並[3,2-b][l，4]崎畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸（6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-醯胺 (1 R，3S，4R)-3-氟-4-[(7-氟-3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並 [3,2-b][l，4]噻畊-6-基甲基)-胺基]-環己烷羧酸(6-甲氧 基_[1，5]萘啶_4_基)-醯胺 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 口号畊-6-基曱基)-胺基]-c-環己烷羧酸(3-曱基-1，2,3,4-四 氫-喳吟啡-5-基)-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-羥基-第三-4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 嗟0井-6-基甲基)-胺基]-丫-環己烧魏酸(3-甲氧基-4啐琳-5-基)-醯胺 第三-4-[(2,3-二氫_[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶-7-基甲 基)-胺基]-1_羥基-c-環己烷羧酸(2-曱基-喳啉-8-基)-醯 胺 第三_4-[(2,3-二氫_[1，4]二喔星並[2,3-c]吡啶_7-基甲 -166- 士厶口你二*〇3 士節涵含 4® 淮，r^IC、Λ/1 胡 /V 总、 200406413 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基)-胺基]-環己烷羧酸(2-甲基-喳啡-8-基)-醯胺 (lR，3S，4R)-4_[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3，c]吼唆-7- 基甲基)-胺基]-3-經基-環己烧緩酸(2-氰基^奎唯基)_ 醯胺 第三-4·-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吼咬_7-基甲 基)-胺基]-1-¾基个環己烧竣酸(2-氰基-喳嘴各基)_驢 胺 (lR，3R，4R)-4-[(2,3-二氫-[1，4]二喔星並[2,3-c]吡唆-7- 基曱基)-胺基]-3-甲氧基-環己烷羧酸(2-曱基嚇-8-基)-酿胺 1-羥基-第三斗[(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][1，4] 噻畊-6-基甲基)-胺基]-γ-環己烷羧酸(6_氰基_σ奎唯基 醯胺 弟二冬[(2,3- —氫_[1，4]二喔星並[2,3-c]吼咬_7-基甲 基)-胺基]-1-羥基-γ-環己烷羧酸（3_甲氧基_喳喝啉 基)-酸胺 第二斗[(2,3-二氫-[I，4]二喔星並[2,3_e]吼咬基曱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)-胺基羥基甲基-5-喳啐唯基)个環己烷羧 si胺 成其製樂上可接受的衍生物。 10· —種治療哺乳類、特別為人類細菌感染之方法，該方 法包括將有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物給 藥至需要此種治療之哺乳類上。 η· -種如申請專利範圍第i項之化合物於製備用來治療 -167-
    200406413 Λδ Β8 C8
    嗔乳類細菌感染之醫藥品的用途。 12· -種製樂組成物，其包括如巾請專利範圍第1項之化 合物，及一製藥上可接受的載體。一種製備如巾請專利範圍第1項之化合物的方法，其 包括將式(IV)化合物與式(v)化合物進行反應·· 13 X 、⑻ | (y) (IV)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，η係定義如式⑴中者：zr，Z2,，Z3,，Rl，及R·"係定義如式(i)中之ζι，Z2，Z3，Ri及R3或可由 其所轉化成之基團；z4, Z5，RV&RW係定義如式⑴ 中者； Q1為NR2 R4或可由其所轉化成之基團，其中，r2, 及R4’係定義如式（I)中之R2及R4或可由其所轉化、 之基團且Q為Η或尺’或卩1及Q2 一起形成一麫任 意保護之明基： 且X及Υ可為下列組合： ⑴ χ及Υ中之一個為co2r/且另_個 ch2co2rx ； (ii) X 為 CHR6R7 且 γ 為 c( = 0)R9 ; (iii) X 為 CR7 = PR、且 γ 為 C( = 0)R9 ; (iv) X 為 C(=〇)R7 且 γ 為 CR9 = PRZ3 ; -168 - 為 訂 _ ίΐρ 1 200406413 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (v) Y及X中之一個為COW且另一個為NR11’， NCO 或 NRirCOW ; (vi) X 為 NHR11’且 Y 為 C( = 0)R8 或 X 為 C( = 0)R6 且 Y 為 NHR11’ ； (vii) X 為 NHR11’且 Y 為 CR8R9W ; (viii) X 為 W 或 OH 且 Y 為 CH2OH ; (ix) X 為 NHR11’且 Y 為 S02W ; (X) X及Y中之一個為（CH2)P-W且另一個為 (CH2)qNHRn，，(CH2)qOH，(CH2)qSH 或 (CH2)qSCORx 其中 p+q=l ; (xi) X及Y中之一個為OH或NH2 ; (xii) X為NCO且Y為OH且另一個為-CH = N2 ; (xiii) X 為 CR6R7S02W，A’COW，CR6=CH2 或環 氧乙烷且Y為NHR2’ ； (xiv) X 為 W 且 Y 為 CONHR11 或 OCONH2 ; (xv) X為W且Y為-C三CH(於中間體-C三C-基團 氫化之後）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，W為一釋離基，例如，鹵素，甲烧橫醯氧 基，三氟甲烷磺醯氧基或咪唑基；Rx及Ry為（Cw) 烷基；Rz為芳基或（Ci_6)烷基；A’及NR11’為定義如 式（I)中之A及NR11，或其可轉化成之基團；且環氧 乙烷為： rI 〇 p8 VvR -169 - 200406413 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中，R6，R8及R9係定義如式（I)中者； 且之後任意的或必須的將Q1及Q2轉化為NR2 IT ; 將 A，，ΖΓ，Ζ2’，Ζ3’，R1·，Rr，R3’，R4’及 NR11’轉 化為 A，Zi，Z2，Z3，Ri，R2，R3，R4 及 NR11 ;將 A-B轉化為其他的A-B，將Rv，Rw，R1，R2，R3及/ 或R4互相轉換，及/或形成其製藥上可接受的衍生 物。 14. 一種式(VI)化合物： 、2 3 / .3 AB(CH2)n —Τ(1 …4〉=〇 Rv
    Rw R (VI) 其中，各變數係如式(I)中所述 15· —種式(VII)化合物：
    NK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，各變數係如式(I)中所述 -170 - 200406413 (一） 、本案指定代表圖為：第_^圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 4 1
    本案若有化學式時，請揭示最能顧示發明特徵的 化學式： AB(CH2)n -tv ^nr2r4 Rw R3
    (I) 第2-1頁
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