DE60224039T2 - Stickstoffhaltige, bicyclische heterocyclen zur verwendung als antibakterielle mittel - Google Patents

Stickstoffhaltige, bicyclische heterocyclen zur verwendung als antibakterielle mittel Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
  • WO 099/37635 , WO 00/21948 , WO 00/21952 , WO 00/34265 , WO 00/43383 , WO 00/78748 , WO 01/07433 , WO 01/07432 , WO 02/08224 , WO 02/24684 und WO 01/25227 offenbaren Chinolin- und Naphthyridinderivate mit antibakterieller Wirksamkeit.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon bereit:
    Figure 00010001
    wobei:
    einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für N steht, einer davon für CR1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für CR1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen;
    Rv und Rw Wasserstoff sind; Rv für R3 steht; oder Rv und Rw zusammen eine Bindung bilden;
    R1 und R1a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten N-substituiert ist, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Acylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C1-6)-Alkoxy-substituiertem (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonlyresten N-substituiert ist; oder wenn Z1 für CR1a steht, R1 und R1a zusammen (C1-2)-Alkylendioxy darstellen können,
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für CR1a oder CH stehen, R1 nicht Wasserstoff ist; oder wenn Z5 für CR1a steht, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann;
    R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus:
    Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    R3 Wasserstoff ist; oder
    wenn Rv und Rw eine Bindung darstellen, R3 in der 2-, 3- oder 4-Position ist und wenn Rv und Rw keine Bindung darstellen, R3 in der 1-, 2-, 3- oder 4-Position ist und R3 die Bedeutung hat: Carboxy; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder
    (C1-4)-Alkyl oder Ethenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem der oben für R3 angeführten Reste und/oder 0 bis 2 Resten R12, unabhängig ausgewählt aus:
    Halogen; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C1-6)-alkyl oder (C1-6)-Alkenyl substituiert ist; Oxo; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder
    Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; oder
    Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass wenn R3 in der 4-Position ist, es nicht gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl oder Amino ist;
    ferner, wenn R3 mit einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einem Carboxy enthaltenenden Substituenten disubstituiert ist, diese gegebenenfalls zusammen eine cyclische Ester- beziehungsweise Amidbindung bilden können;
    R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl und (C2-4)-Alkenyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem Rest R12 wie vorstehend definiert substituiert sein kann; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; (C1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C1-6)-Alkenylsulfonyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C2-6)-Alkenylcarbonyl;
    R4 ein Rest -CH2-R5 1 ist, in welchem R5 1 ausgewählt ist aus:
    (C4-8)-Alkyl; Hydroxy-(C4-8)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy-(C4-8)-alkyl; (C1-4)-Alkanoyloxy-(C4-8)-alkyl; (C3-8)-Cycloalkyl-(C4-8)-alkyl; Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkanoyloxy-(C3-8)-cycloalkyl-(C4-8)-alkyl; Cyan-(C4-8)-alkyl; (C4-8)-Alkenyl; (C4-8)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino-(C4-8)-alkyl; Acylamino-(C4-8)-alkyl; (C1-6)-Alkyl- oder Acyl-aminocarbonyl-(C4-8)-alkyl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino-(hydroxy)-(C4-8)-alkyl; oder
    R4 ein Rest -U-R5 2 ist, wobei R5 2 ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches, Ringsystem (A) ist:
    Figure 00050001
    welches bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthält, in welchem
    mindestens einer der Ringe (a) und (b) aromatisch ist;
    X1 für C oder N steht, wenn Teil eines aromatischen Ringes oder CR14, wenn Teil eines nichtaromatischen Ringes;
    X2 für N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 steht, wenn Teil eines aromatischen oder nicht-aromatischen Ringes oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nicht-aromatischen Ringes;
    X3 und X5 unabhängig für N oder C stehen;
    Y1 ein Verknüpfungsrest mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom davon unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn Teil eines aromatischen oder nicht aromatischen Ringes, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nicht aromatischen Ringes;
    Y2 ein Verknüpfungsrest mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn Teil eines aromatischen oder nicht aromatischen Ringes, oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nicht aromatischen Ringes;
    jeder Rest R14 und R15 unabhängig ausgewählt ist aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro, Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Aryl-(C1-4)-alkoxy;
    jeder Rest R13 unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    jedes x unabhängig 0, 1 oder 2 ist;
    U für CO, SO2 oder CH2 steht; oder
    R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist, in welchem:
    X1a für CH2, CO oder SO2 steht;
    X2a für CR14aR15a steht;
    X3a für NR13a, O, S, SO2 oder CR14aR15a steht; wobei:
    jeder Rest R14a und R15a unabhängig ausgewählt ist aus den vorstehend für R14 und R15 angeführten Resten, mit der Maßgabe, dass R14a und R15a am gleichen Kohlenstoffatom nicht beide ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Amino; oder
    R14a und R15a zusammen Oxo darstellen;
    R13a Wasserstoff; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder
    zwei Reste R14a oder ein Rest R13a und ein Rest R14a an benachbarten Atomen zusammen eine Bindung darstellen und die verbleibenden Reste R13a, R14a und R15a wie oben definiert sind;
    oder
    zwei Reste R14a und zwei Reste R15a an benachbarten Atomen zusammen Bindungen darstellen, so dass X2a und X3a dreifach gebunden sind;
    X4a für Phenyl oder einen C- oder N-gebundenen monocyclischen, aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, welcher bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält und gegebenenfalls mit bis zu drei Resten, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl oder Aryl-(C1-4)-alkoxy, C-substituiert ist; und
    gegebenenfalls mit Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist, N-substituiert ist;
    n gleich 0 oder 1 ist und AB für NR11CO, CONR11, CO-CR8R9, CR6R7-CO, O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9 steht,
    mit der Maßgabe, dass, wenn Rv und Rw eine Bindung darstellen und n = 0 ist, B nicht NR11, O oder SO2 ist,
    oder n gleich 0 ist und AB für NH-CO-NH oder NH-CO-O steht und Rv/Rw keine Bindung darstellen;
    oder n gleich 0 ist und AB für CR6R7SO2NR2, CR6R7CONR2 oder CR6R7CH2NR2 steht und Rv/Rw keine Bindung darstellen;
    mit der Maßgabe, dass R6 und R7 und R8 und R9 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder Amino sind;
    und wobei:
    jeder der Reste R6, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt ist aus: H; (C1-6)-Alkoxy; (C1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist;
    oder R6 und R8 zusammen eine Bindung darstellen und R7 und R9 wie oben definiert sind;
    und jeder Rest R11 unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist;
    oder wenn einer der Reste R3 und R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält und der andere Rest eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können, oder wenn R3 eine Carboxygruppe enthält und A oder B für NH steht, sie kondensiert sein können, um ein cyclisches Amid zu bilden, wobei „Acyl" für (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C1-6)-Alkylcarbonyl steht;
    ,heterocyclisch' für einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder nicht aromatischen, einfachen oder kondensierten Ring steht, welche bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, in jedem Ring enthält und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls substituiertem Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl oder Aryl-(C1-4)-alkoxy und Oxogruppen, C-substituiert sein können; und wobei jede Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ringes, wie oben definiert, ist, gegebenenfalls substituiert ist mit H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkenyl substituiert ist, und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist;
    ,Aryl' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht,
    gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C1-4)-alkyl; Halogen-(C1-4)-alkoxy; Halogen-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C1-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C1-4)-alkyl; Mercapto-(C1-4)-alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Phenyl; Phenyl-(C1-4)-alkyl oder Phenyl-(C1-4)-akoxy.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, im Besonderen zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, umfassend eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere bei Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, an einen Säuger, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • In einer Ausführungsform stellen R1 und R1a zusammen nicht (C1-2)-Alkylendioxy dar und R13 stellt nicht Carboxy oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl dar.
  • Vorzugsweise steht Z5 für CH oder N, Z3 steht für CH oder CF und Z1, Z2 und Z4 stellen jeweils CH dar, oder Z1 steht für N, Z3 steht für CH oder CF und Z2, Z4 und Z5 stellen jeweils CH dar.
  • Wenn die Reste R1 oder R1a für substituiertes Alkoxy stehen, ist es vorzugsweise (C2-6)-Alkoxy, substituiert mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino, oder (C1-6)-Alkoxy, substituiert mit Piperidyl. Geeignete Beispiele für R1 Alkoxy schließen Methoxy, Trifluormethoxy, n-Propyloxy, i-Butyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminobutyloxy, Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy, Phthalimidopentyloxy oder 2-Aminocarbonylprop-2-oxy ein. Vorzugsweise ist R1 Methoxy, Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor.
  • Vorzugsweise sind die Reste R1 und R1a unabhängig Methoxy, Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor; stärker bevorzugt Methoxy, Fluor, Amino-(C3-5)-alkyloxy oder Guanidino-(C3-5)-alkyloxy. Vorzugsweise steht R1a für H oder F. Am meisten bevorzugt ist R1 Methoxy oder Fluor und R1a steht für H oder, wenn Z3 für CR1a steht, kann es C-F sein.
  • Wenn Z5 für CR1a steht, ist R1a vorzugsweise Wasserstoff, Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy, am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff; (C1-4)-Alkyl, substituiert mit Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Amino oder (C1-4)-Alkoxycarbonyl; oder (C2-4)-Alkenyl, substituiert mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy. Stärker bevorzugte Reste für R2 sind Wasserstoff, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Aminocarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylallyl und Carboxyallyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • Bevorzugte Beispiele für R3 schließen Wasserstoff; Hydroxy; (C1-4)-Alkyl; Ethenyl; gegebenenfalls substituiertes 1-Hydroxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; Carboxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl; Cyan-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl und gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C1-4)-alkyl ein. Stärker bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff; Hydroxy; CONH2; 1-Hydroxyalkyl, z. B. CH2OH, CH(OH)CH2CN; CH2CO2H; CH2CONH2; -CONHCH2CONH2; 1,2-Dihydroxyalkyl, z. B. CH(OH)CH2OH; CH2CN; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Hydroxy. Am meisten bevorzugt steht R3 für Wasserstoff oder Hydroxy, und falls es für Hydroxy steht, ist es am meisten bevorzugt in der 1- oder 3-Position substituiert. R3 in der 3-Position weist vorzugsweise R-Stereochemie auf.
  • Wenn R3 und R6, R7, R8 oder R9 zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden, ist es bevorzugt, dass der so erhaltene Ring 5-7-gliedrig ist. Es ist weiterhin bevorzugt, dass der Rest A oder B, der nicht die Ester- oder Amidbindung bildet, CH2 ist.
  • Wenn A für CH(OH) steht, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
  • Vorzugsweise steht A für NH, NCH3, CH2, CHOR, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me).
  • Vorzugsweise steht B für CH2 oder CO.
  • Vorzugsweise ist n gleich 0.
  • Vorzugsweise, wenn Rv und Rw nicht für eine Bindung stehen und n = 1 oder AB(CH2) für NHCONH oder NHCOO steht, sind AB(CH2)n und NR2R4 cis-ständig.
  • Vorzugsweise, wenn Rv und Rw nicht für eine Bindung stehen und n = 0 und AB nicht für NHCONH oder NHCOO steht, sind AB(CH2)n und NR2R4 trans-ständig.
  • Am meisten bevorzugt gilt:
    n ist gleich 0 und entweder steht A für CHOR, CH2 und B ist CH2 oder A steht für NH und B ist CO.
  • Vorzugsweise ist R11 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl, z. B. Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
  • Wenn R4 für CH2R5 1 steht, ist R5 1 vorzugsweise (C6-8)-Alkyl.
  • Wenn R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist:
    X1a steht vorzugsweise für CH2.
  • X2a ist vorzugsweise CH2 oder bildet zusammen mit X3a einen Rest CH=CH oder C≡C.
  • X2a steht vorzugsweise für CH2, O, S oder NH oder bildet zusammen mit X2a einen Rest CH=CH oder C≡C.
  • Bevorzugte Verknüpfungsreste -X1a-X2a-X3a- schließen -(CH2)2-O-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)3-, -(CH2)2-NH- oder -CH2CONH- ein.
  • Monocyclische, aromatische, heterocyclische Reste für X4a schließen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Isoimidazolyl, Thiazolyl, Furanyl und Imidazolyl, 2H-Pyridazon, 1H-Pyrid-2-on ein. Bevorzugte aromatische, heterocyclische Reste schließen Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Thiazol-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-5-yl und Fur-2-yl ein.
  • Bevorzugte Substituenten an heterocyclischem X4a schließen Halogen, besonders Fluor, Trifluormethyl und Nitro ein.
  • Bevorzugte Substituenten an Phenyl X4a schließen Halogen, besonders Fluor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxycarbonyl und Methylcarbonylamino ein.
  • Vorzugsweise ist X4a 2-Pyridyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder Thiazol-2-yl.
  • Vorzugsweise steht R4 für -U-R5 2.
  • Der Rest -U- ist vorzugsweise -CH2-.
  • Vorzugsweise ist R5 2 ein aromatischer, heterocyclischer Ring (A) mit 8–11 Ringatomen, der 2–4 Heteroatome einschließt, wovon mindestens eines N oder NR13 ist, wobei vorzugsweise Y2 2–3 Heteroatome enthält, wovon eines S ist und 1–2 Atome N sind, wobei ein N an X3 gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform und vorzugsweise weist der heterocyclische Ring (A) einen aromatischen Ring (a), ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Benzo und Pyrido, und einen nicht-aromatischen Ring (b) auf und Y2 besteht aus 3–5 Atomen, einschließlich eines an X5 gebundenen Heteroatoms, das aus O, S oder NR13 ausgewählt ist, wobei R13 von Wasserstoff verschieden ist, und NHCO über N an X3 gebunden oder O an X3 gebunden ist.
  • Beispiele für Ringe (A) schließen ein, gegebenenfalls substituiert:
  • (a) und (b) aromatisch
    • 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyrid-2-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl, Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl, Benzofur-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Chromen-4-an-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-6-yl, Isochinolin-3-yl, [1,8]Naphthyridin-3-yl, Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinoxalin-2-yl, Indan-2-yl, Naphthalin-2-yl, 1,3-Dioxo-isoindol-2yl, Benzimidazol-2-yl, Benzothiophen-2-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 1H-Indol-5-yl, 3H-Benzoxazol-2-on-6-yl, 3H-Benzoxazol-2-thion-6-yl, 3H-Benzothiazol-2-on-5-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl, 3H-Chinazolin-4-on-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl, Benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl, Benzo[1,4]oxazin-2-on-3-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Cinnolin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridazin-2-yl, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-yl, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-2-yl, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl, Chinazolin-2-yl, Chinoxalin-6-yl, Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl, Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-yl, Thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl, [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 2H-Isochinolin-1-on-3-yl,
  • (a) ist nicht aromatisch
    • (2S)-2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl, (2S)-2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl, 3-(R,S)-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-3-yl, 3-(R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 3-(S)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxan-2-yl, 3-substituiertes 3H-Chinazolin-4-an-2-yl,
  • (b) ist nicht aromatisch
    • 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-l6-benzo[1,4]thiazin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-6-yl (3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl (3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl), 4H- Benzo[1,4]oxazin-3-on-7-yl, 4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-yl, 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl, 6,7-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl, 6-Oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzoxazol-2-on-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzoxazol-2-thion-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzothiazol-2-on-6-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on-7-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on-7-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-on-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl, 2-Oxo-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-6-yl.
  • R13 ist vorzugsweise H, falls in Ring (a), oder zusätzlich (C1-4)-Alkyl, wie z. B. Methyl oder Isopropyl, wenn in Ring (b). Stärker bevorzugt stellt in Ring (b) R13 H dar, wenn NR13 an X3 gebunden ist, und (C1-4)-Alkyl, wenn NR13 an X5 gebunden ist.
  • R14 und R15 sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Aryl-(C1-4)-alkoxy und (C1-4)-Alkylsulfonyl.
  • Stärker bevorzugt ist R15 Wasserstoff.
  • Stärker bevorzugt ist jeder Rest R14 ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Nitro, Cyano und Methylsulfonyl. Am meisten bevorzugt ist R14 ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder Nitro. Vorzugsweise sind 0–3 Reste R14 von Wasserstoff verschiedene Substituenten.
  • Am meisten bevorzugt stellen R14 und R15 jeweils H dar.
  • Am meisten bevorzugte Reste R5 2 schließen ein:
    [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
    1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
    3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl(4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl)
    4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl
    6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-yl
    8-Hydroxychinolin-2-yl
    Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
    Benzothiazol-5-yl
    Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl
    besonders
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl (4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl)
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl
    Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl
    ganz besonders
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
    3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" Reste ein, die gerade und verzweigte Ketten aufweisen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. Der Begriff 'Alkenyl' sollte dementsprechend interpretiert werden.
  • Halo oder Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Halogenalkyleinheiten beinhalten 1–3 Halogenatome.
  • Jeder heterocyclische Ring weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe beinhalten und braucht nur einen heterocyclischen Ring zu beinhalten. Verbindungen innerhalb der Erfindung, die einen Heterocyclylrest beinhalten, können in zwei oder mehr tautomeren Formen auftreten, je nach der Beschaffenheit des Heterocyclylrests; alle derartigen tautomeren Formen sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Gegebenenfalls substituiertes ,Aryl' ist vorzugsweise gegebenenfalls mit bis zu drei Resten wie definiert substituiert.
  • Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Lösungsmitteln, wie z. B. wässrigen und organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In derartigen Fällen können Solvate gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, ein, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die mit Verfahren, wie z. B. Lyophilisation, hergestellt werden können.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) in Arzneimitteln verwendet werden sollen, wird es ohne weiteres selbstverständlich sein, dass sie jeweils in praktisch reiner Form bereitgestellt werden, beispielsweise zu mindestens 60% rein, besser geeignet zu mindestens 75% rein und vorzugsweise zu mindestens 85%, besonders zu mindestens 98% rein (% sind auf Gewicht-Gewichtbasis). Unreine Präparate der Verbindungen können zur Herstellung der in den Arzneimitteln verwendeten reineren Formen verwendet werden; diese weniger reinen Präparate der Verbindungen sollten mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und vorzugsweise von 10 bis 59% einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, enthalten.
  • Pharmazeutisch verträgliche Derivate der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (I) schließen die freie Base oder ihre Säureadditions- oder quartäre Ammoniumsalze ein, beispielsweise ihre Salze mit Mineralsäuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essig-, Fumar-, Bernstein-, Malein-, Citronen-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon- oder Weinsäure. Verbindungen der Formel (I) können auch als das N-Oxid hergestellt werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen Derivate.
  • Bestimmte der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (I) können in der Form von optischen Isomeren, z. B. Diastereoisomere, und Gemischen aus Isomeren in allen Verhältnissen, z. B. razemische Mischungen, vorkommen. Die Erfindung schließt alle derartigen Formen ein, im Besonderen die reinen isomeren Formen. Beispielsweise schließt die Erfindung eine Verbindung ein, in welcher ein A-B-Rest CH(OH)-CH2 in einer von beiden isomeren Konfigurationen vorliegt, wobei das R-Isomer bevorzugt ist. Die unterschiedlichen isomeren Formen können mit gebräuchlichen Verfahren eines vom anderen getrennt oder gespalten werden, oder jegliches gegebene Isomer kann mit gebräuchlichen Syntheseverfahren oder mit stereospezifischen oder asymmetrischen Synthesen erhalten werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, bereitgestellt, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) umfasst:
    Figure 00190001
    wobei n die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' und R3' für Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert stehen oder darin umwandelbare Reste darstellen; Rv und Rw die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben;
    Q1 für NR2'R4' oder einen darin umwandelbaren Rest steht, wobei R2' und R4' für R2 und R4 wie in Formel (I) definiert oder darin umwandelbare Reste stehen und Q2 für H oder R3' steht oder Q1 und Q2 zusammen eine gegebenenfalls geschützte Oxo-Gruppe bilden; und X und Y die folgenden Kombinationen darstellen können:
    • (i) einer der Reste X und Y steht für CO2Ry und der andere für CH2CO2Rx;
    • (ii) X steht für CHR6R7 und Y für C(=O)R9;
    • (iii) X steht für CR7=PRz 3 und Y für C(=O)R9;
    • (iv) X steht für C(=O)R7 und Y für CR9=PRz 3;
    • (v) einer der Reste Y und X ist COW und der andere steht für NHR11' oder NR11'COW;
    • (vi) X steht für NHR11' und Y für C(=O)R8 oder X steht für C(=O)R6 und Y für NHR11';
    • (vii) X steht für NHR11' und Y für CR8R9W;
    • (viii) X steht für W oder OH und Y für CH2OH;
    • (ix) X steht für NHR11' und Y für SO2W;
    • (x) einer der Reste X und Y steht für (CH2)p-W und der andere für (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wenn p + q = 1;
    • (xi) einer der Reste X und Y steht für OH und der andere für -CH=N2;
    • (xii) X steht für NCO und Y für OH oder NH2;
    • (xiii) X steht für CR6R7SO2W, A'COW, CR6=CH2 oder Oxiran und Y für NHR2';
    • (xiv) X steht für W und Y für CONHR11 oder OCONH2;
    • (xv) X steht für W und Y für -C≡CH nach Hydrierung der intermediären -C≡C-Gruppe;
    wobei W eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder Imidazolyl; Rx und Ry für (C1-6)-Alkyl stehen; Rz für Aryl oder (C1-6)-Alkyl steht; A' und NR11' für A und NR11 wie in Formel (I) definiert oder darin umwandelbare Reste stehen; und Oxiran
    Figure 00200001
    ist,
    wobei R6, R8 und R9 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben;
    und danach gegebenenfalls oder wenn notwendig Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; Umwandeln von A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4' und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in andere A-B, Interkonvertieren von Rv, Rw, R1, R2, R3 und/oder R4, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon.
  • Verfahrensvariante (i) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-CH2 oder CH2-CO steht.
  • Verfahrensvariante (ii) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR6R7-CR9OH steht.
  • Verfahrensvariante (iii) und (iv) liefern anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR7=CR9 steht.
  • Verfahrensvariante (v) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-NR11 oder NR11-CO steht.
  • Verfahrensvariante (vi) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11-CHR8 oder CHR6-NHR11 steht.
  • Verfahrensvariante (vii) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11'-CR8R9 steht.
  • Verfahrensvariante (viii) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für O-CH2 steht.
  • Verfahrensvariante (ix) liefert anfänglich Verbindungen, wobei A-B für NR11SO2 steht.
  • Verfahrensvariante (x) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei eines von A und B für CH2 und das andere für NHR11, O oder S steht.
  • Verfahrensvariante (xi) liefert anfänglich Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für OCH2 oder CH2O steht.
  • Verfahrensvariante (xii) liefert anfänglich Verbindungen, wobei A-B für NH-CO-NH oder NH-CO-O steht.
  • Verfahrensvariante (xiii) liefert anfänglich Verbindungen, wobei n gleich 0 ist und A-B für CR6R7SO2NR2, A'-CONR2 oder CR6R7CH2NR2 steht.
  • Verfahrensvariante (xiv) liefert Verbindungen, wobei A-B für NR11CO oder NH-CO-O steht.
  • Verfahrensvariante (xv) liefert Verbindungen, wobei A-B für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht.
  • In den Verfahrensvarianten (v) und (xiii) (zweite Variante) ist die Umsetzung eine standardmäßige Amid- oder -Harnstoffbildungsreaktion, die z. B. einbezieht:
    • 1. Aktivierung einer Carbonsäure (z. B. zu einem Säurechlorid, gemischten Anhydrid, aktivierten Ester, O-Acyl-Isoharnstoff oder anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Erg. Bd. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), S. 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Erg. Bd. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die Säure und das Amin werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie z. B. 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HATU) umgesetzt; oder
    • 2. Die spezifischen Verfahren der: a. In-situ-Umwandlung einer Säure in die Aminkomponente durch eine modifizierte Vorgehensweise für die Curtiusreaktion (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698); b. In-situ-Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G.B.; Chan, T.H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489).
  • A' kann beispielsweise ein geschütztes Hydroxymethylen sein.
  • Die Verfahrensvariante (xiii) (dritte Variante) ist eine standardmäßige Additionsreaktion, die Verfahren verwendet, die Fachleuten gut bekannt sind. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin, ausgeführt.
  • In Verfahrensvariante (xiii) (vierte Variante) kann die Kupplung in Acetonitril bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Aquivalent Lithiumperchlorat als Katalysator bewirkt werden (allgemeines Verfahren von J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) oder stärker bevorzugt mit Ytterbiumtriflat in Dichlormethan. In manchen Fällen kann eine erhöhte Temperatur, wie z. B. 40–70°C, vorteilhaft sein. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel (V) mit einer Base, wie z. B. einem Äquivalent Butyllithium, versetzt und das so erhaltene Salz mit dem Oxiran in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z. B. 80°C, umgesetzt werden. Verwendung eines chiralen Epoxids wird einzelne Diastereomere einbringen. In einer anderen Ausführungsform können Gernische aus Diastereomeren mit präparativer HPLC oder mit gebräuchlicher Auftrennung durch Kristallisation der aus chiralen Säuren gebildeten Salze getrennt werden.
  • Die Verfahrensvariante (xii) ist eine standardmäßige Harnstoff- oder Carbamatbildungsreaktion aus der Umsetzung eines Isocyanats mit einem Amin oder Alkohol und wird mit Verfahren durchgeführt, die Fachleuten gut bekannt sind (siehe beispielsweise March, J; Advanced Organic Chemistry, Auflage 3 (John Wiley and Sons, 1985), S. 802-3). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, ausgeführt.
  • In Verfahrensvariante (i) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Ether, THF oder Benzol; zweitens Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei 0–100°C. Analoge Wege werden in DE 330945 , EP 31753 , EP 53964 und H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946) beschrieben. Ähnliche Claisen-Methodik wird in Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15, beschrieben.
  • In Verfahrensvariante (ii) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise organometallisch oder ein Metallhydrid, z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C ausgeführt (analoges Verfahren in Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
  • In den Verfahrensvarianten (iii) und (iv) ist, falls eine Base verwendet wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z. B. BuLi, ein Metallalkoxid, z. B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z. B. Diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, sowie Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218, beschrieben.
  • In Verfahrensvariante (vi) ist die Umsetzung eine standardmäßige reduktive Alkylierung, die z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid verwendet (Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L.A.) (John Wiley and Sons, 1995), S. 4649).
  • Die Verfahrensvariante (vii) ist eine, Fachleuten gut bekannte, standardmäßige Alkylierungsreaktion, wobei beispielsweise ein Alkohol oder Amin in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenid versetzt wird (siehe beispielsweise March, J.; Advanced Organic Chemistry, Auflage 3 (John Wiley and Sons, 1985), S. 364-366 und S. 342-343). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, ausgeführt.
  • In Verfahrensvariante (xiii) (erste Variante) ist die Umsetzung eine, Fachleuten gut bekannte, standardmäßige Sulfonamidbildungsreaktion. Diese kann z. B. die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin sein.
  • In Verfahrensvariante (viii), wenn X für W steht, wie z. B. Halogen, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, wird die Hydroxygruppe in Y vorzugsweise in einen Rest OM, wobei M ein Alkalimetall ist, umgewandelt durch Behandlung eines Alkohols mit einer Base. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium. Wenn X für OH steht, wird die Hydroxygruppe in Y unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert (Fletcher et. al., J. Chem. Soc. (1995), 623). In einer anderen Ausführungsform können die Reste X=O und Y=CH2OH direkt durch Aktivierung mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) umgesetzt werden (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 oder Angewandte Chemie 1963, 75, 377).
  • In Verfahrensvariante (ix) wird die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt, wie z. B. von Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945, beschrieben. Die Zwischenstufen X=NR11'SO2W oder Y=SO2W können aus dem erforderlichen Amin gebildet werden, z. B. durch Umsetzung mit SO2Cl2, analog zu der von den gleichen Autoren Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945, beschriebenen Vorgehensweise.
  • In Verfahrensvariante (x), wenn einer der Reste X und Y NHR11 enthält, steht die Abgangsgruppe W für Halogen und die Umsetzung ist eine standardmäßige Aminbildungsreaktion, wie z. B. direkte Alkylierung, die in (Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2 (Hrsg. Sutherland, I.O.), S. 4 ff.) beschrieben ist, oder aromatische nukleophile Substitutionsreaktionen (siehe in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 6, S. 946-947 (Reaktionsverzeichnis) zitierte Literaturstellen; Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 4 (Hrsg. Sammes, P.G.) S. 20 ff.). Das ist analog zu den in GB 1177849 beschriebenen Verfahren.
  • In Verfahrensvariante (x), wenn einer der Reste X und Y OH oder SH enthält, wird dieser Rest vorzugsweise in einen Rest OM oder SM, wobei M ein Alkalimetall ist, umgewandelt durch Behandlung eines Alkohols, Thiols oder Thioacetats mit einer Base. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium, oder, für SH, ein Metallalkoxid, wie z. B. Natriummethoxid. Der Rest X/Y, der das Thioacetat SCORx enthält, wird durch Behandlung eines Alkohols oder Alkylhalogenids mit Thioessigsäure oder einem Salz davon unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt. Die Abgangsgruppe V ist ein Halogen. Die Umsetzung kann ausgeführt werden wie in Chapman et. al., J. Chem. Soc., (1956), 1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 und Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190, beschrieben. In einer anderen Ausführungsform, wenn X für OH steht und Y für CH2V, ist V eine unter Mitsunobu-Bedingungen aktivierte Hydroxygruppe (Fletcher et al., J. Chem. Soc. (1995), 623).
  • In Verfahrensvariante (xi) ist die Umsetzung wie in den Hertzog et. al., recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700, beschrieben.
  • In Verfahrensvariante (xiv) ist die Abgangsgruppe W vorzugsweise Chlor, Brom oder Trifluormethylsulfonyl und die Umsetzung ist das Palladium katalysierte Verfahren, das als die „Buchwald"-Reaktion bekannt ist (J. Yin und S.L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
  • In Verfahrensvariante (xv) wird die Kupplung der Acetylenverbindung (V) mit der Verbindung (IV) mit standardmäßiger Pd-vermittelter Chemie erreicht, beispielsweise unter Verwendung von Pd(Ph3P)2Cl2 als Katalysator zusammen mit der Zugabe von CuI in einem Gemisch aus Triethylamin und Dimethylformamid. Hydrierung des intermediären Rests -C≡C- wird gebräuchlich mit einem geeigneten Katalysator, z. B. Pd/C, entweder teilweise zu -CH=CH- oder vollständig zu -CH2-CH2-, ausgeführt.
  • Reduktion einer Carbonylgruppe A oder B zu CHOR kann ohne weiteres unter Verwendung von Fachleuten gut bekannten Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, erreicht werden. Das ist analog zu in EP 53964 , US 384556 und J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576, beschriebenen Verfahren.
  • Die Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Hydrazin in Ethylenglycol, bei z. B. 130–160°C, in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH2 reduziert werden.
  • Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem organometallischen Reagenz bringt einen Rest hervor, wobei R6 oder R8 für OH steht und R7 oder R9 für Alkyl.
  • Eine Hydroxygruppe auf A oder B kann mit Fachleuten gut bekannten Oxidantien, beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
  • Ein Hydroxyalkylrest A-B, CHR7CR9OH oder CR7(OH)CHR9, kann durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid, dehydratisiert werden, um den Rest CR7=CR9 zu ergeben.
  • Verfahren zur Umwandlung von CR7=CR9 durch Reduktion zu CHR7CHR9 sind Fachleuten gut bekannt, beispielsweise das Verwenden von Hydrierung über Palladium-an-Kohle als Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CR7=CR9, um den Rest A-B, CR7(OH)CHR9 oder CHR7CR9OH, zu ergeben, sind Fachleuten gut bekannt, beispielsweise durch Epoxidierung und nachfolgende Reduktion mit Metallhydriden, Wasseranlagerung, Hydroborierung oder Oxymercurierung. Wenn Rv und Rw zusammen eine Bindung darstellen, ist es selbstverständlich, dass derartige Umwandlungen ungeeignet sein können.
  • Eine Amidcarbonylgruppe kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Amin reduziert werden.
  • Eine Hydroxygruppe in A oder B kann durch Aktivierung und Verdrängung, z. B. unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base, in Azido umgewandelt werden und die Azidogruppe wiederum kann durch Hydrierung zu Amino reduziert werden.
  • Ein Beispiel für einen Rest Q1, der in NR2R4 umwandelbar ist, ist NR2'R4' oder Halogen. Halogen kann durch eine gebräuchliche Alkylierung durch ein Amin HNR2'R4' verdrängt werden.
  • Wenn Q1 und Q2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, kann diese ein Acetal, wie z. B. Ethylendioxy, sein, welches anschließend durch Säurebehandlung entfernt werden kann, um eine Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00270001
    zu ergeben, wobei die Variablen wie für Formel (I) beschrieben sind.
  • Zwischenstufen der Formel (VI) sind neu und bilden als solches einen Teil der Erfindung.
  • Das Keton der Formel (VI) wird mit einem Amin HNR2'R4' durch gebräuchliche reduktive Alkylierung umgesetzt, wie vorstehend für Verfahrensvariante (x) beschrieben.
  • Andere neue erfindungsgemäße Zwischenstufen sind Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00270002
    wobei die Variablen wie für Formel (I) beschrieben sind.
  • Beispiele für Reste Z1', Z2', Z3', Z4', Z5' sind CR1a', wobei R1a' einen in R1a umwandelbaren Rest darstellt. Z1', Z2', Z3', Z4' und Z5' stehen vorzugsweise für Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5.
  • R1a', R1' und R2' stehen vorzugsweise für R1a, R1 und R2. R1' ist vorzugsweise Methoxy. R2' ist vorzugsweise Wasserstoff. R3' steht für R3 oder stärker bevorzugt für Wasserstoff, Vinyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxy. R4' steht für R4 oder stärker bevorzugt für H oder eine N-Schutzgruppe, wie z. B. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl.
  • Umwandlungen von R1a', R1', R2', R3' und R4' und Interkonversionen von R1a, R1, R2, R3 und R4 sind gebräuchlich. In Verbindungen, die eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete gebräuchliche Hydroxy-Schutzgruppen, die entfernt werden können, ohne das verbleibende Molekül zu zerstören, Acyl- und Alkylsilylreste ein. N-Schutzgruppen werden mit gebräuchlichen Verfahren entfernt.
  • Beispielsweise ist R1' Methoxy in R1' Hydroxy umwandelbar durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren, beschrieben in Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) oder HBr. Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogenid, und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder einen Rest, der in diese umwandelbar ist, trägt, bringt, nach Umwandlung/Entfernen der Schutzgruppe, R1 Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino substituiert ist, hervor.
  • R3 Alkenyl ist in Hydroxyalkyl umwandelbar durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenz', wie z. B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung.
  • R3 1,2-Dihydroxy kann aus R3' Alkenyl hergestellt werden unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen, Fachleuten gut bekannten, Reagenzien (siehe Advanced Organic Chemistry, (Hrsg. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 732-737 und darin zitierte Lit.) oder Epoxidierung, gefolgt von Hydrolyse (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 332, 333 und darin zitierte Lit.).
  • R3 Vinyl kann durch standardmäßige Homologisierung kettenverlängert werden, z. B. durch Umwandlung in Hydroxyethyl, gefolgt von Oxidation zum Aldehyd, der dann einer Wittigreaktion unterzogen wird.
  • Öffnung einer Epoxidgruppe R3' mit einem Cyanidanion bringt einen Rest CH(OH)-CH2CN hervor.
  • Öffnung eines Epoxid enthaltenden Restes R3' mit einem Azidanion bringt ein Azidderivat hervor, das zu dem Amin reduziert werden kann. Umwandlung des Amins zu einem Carbamat wird gefolgt von Ringschluss mit einer Base, um den 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltenden Rest R3 zu ergeben.
  • Substituenten an R3 Alkyl oder Alkenyl können mit gebräuchlichen Verfahren ineinander umgewandelt werden, beispielsweise kann Hydroxy durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können in Halogen, Thiol, Alkylthio, Azido, Alkylcarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Oxo, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl oder Aminosulfonyl umgewandelt werden durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Substitution mit dem benötigten Rest, Hydrolyse oder Oxidation, wenn es angebracht ist, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd beziehungsweise Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie z. B. einem organometallischen Reagenz, alkyliert werden, um einen sekundären oder tertiären Alkohol zu ergeben, wie es angebracht ist. Eine Carboxylatgruppe kann in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden durch Reduktion eines Esters dieser Säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
  • Substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende Reste R3 können aus dem entsprechenden Aldehyd durch gebräuchliche Umsetzung mit einem Glycinanion-Äquivalent, gefolgt von Cyclisierung des so erhaltenen Aminoalkohols, hergestellt werden (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). Der so erhaltene 2-Oxo-oxazolidinylrest enthält eine Carboxygruppe, die mit standardmäßigen Vorgehensweisen in andere Reste R10 umgewandelt werden kann.
  • Carboxygruppen innerhalb von R3 können durch Jonessche Oxidation des entsprechenden Alkohols CH2OH unter Verwendung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser/Methanol hergestellt werden (E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946, 39). Andere Oxidationsmittel können für diese Transformation verwendet werden, wie z. B. Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin (G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat (D.E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535) und Pyridiniumchlorchromat (D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277).
  • Die Carboxygruppe kann in einer anderen Ausführungsform in einem zweistufigen Verfahren gebildet werden, mit einer anfänglichen Oxidation des Alkohols zu dem entsprechenden Aldehyd unter Verwendung von zum Beispiel Dimethylsulfoxid, aktiviert mit Oxalylchlorid (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) oder Dicyclohexylcarbodiimid (R.M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), oder Oxidation mit Tetrapropylammoniumperrutheniat (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1625). Der Aldehyd kann dann gesondert zu der entsprechenden Säure oxidiert werden unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie z. B. Silber(II)-oxid (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), Kaliumpermanganat (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70(7), 1937), Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), Pyridiniumchlorchromat (R.S. Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) oder Chromtrioxid (R.M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198).
  • Ein CO2H R3-Rest kann auch durch oxidative Spaltung des entsprechenden Diols, CH(OH)CH2OH, hergestellt werden unter Verwendung von Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid, mit einem Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser-Lösungsmittelsystem (V.S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
  • Reste R3, die eine Cyano- oder Carboxygruppe enthalten, können auch hergestellt werden durch Umwandlung eines Alkohols in eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. das entsprechende Tosylat, durch Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), oder das Iodid unter Verwendung von Triphenylphosphin, Iod und Imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). Die zweite Stufe ist die Verdrängung der Abgangsgruppe mit einem Cyanidanion (L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Schließlich ergibt saure Hydrolyse der Nitrilgruppe die gewünschten Säuren (H. Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). Die Hydrolyse kann auch mit einer Base, z. B. Kaliumhydroxid (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248) oder enzymatisch (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085) ausgeführt werden.
  • Andere funktionelle Gruppen in R3 können durch gebräuchliche Umwandlungen von Carboxy- oder Cyanogruppen erhalten werden.
  • Tetrazole werden bequem durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe hergestellt (z. B. F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung von Azidotri-n-butylstannan mit der Cyanogruppe, gefolgt von saurer Hydrolyse (P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).
  • Die 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-gruppe (z. B. R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 und W.A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) kann mit der folgenden Sequenz hergestellt werden: – (1) eine Verbindung, wobei R3 (CH2)nCHO (n = 0, 1, 2) ist, wird mit Triethylamin, Tetrabromkohlenstoff/Triphenylphosphin versetzt, um anfänglich (CH2)nCH=CBr2 zu ergeben; (2) Dehydrobromierung dieser Zwischenstufe, um das entsprechende Bromethinderivat (CH2)nC≡CBr zu ergeben (für diese 2-Stufensequenz siehe D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) Palladium katalysierte Kupplung des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tri-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit zu -CH2CH2- unter Standardbedingungen von Wasserstoff und Palladium-an-Kohle-Katalyse (siehe Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4) saure Hydrolyse des Methylethoxyesters, um die entsprechende 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-gruppe zu generieren (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).
  • Die Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann aus der entsprechenden Carbonsäure und 2-Aminotetrazol durch Wasserabspaltung mit standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln, wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt werden (P.L. Omstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
  • Die Alkyl- und Alkenyl-sulfonylcarbamide werden gleichermaßen aus der entsprechenden Carbonsäure und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Wasserabspaltung mit standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln, wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt (P.L. Omstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
  • Die Hydroxamsäuregruppen werden aus den entsprechenden Säuren durch standardmäßige Amidkupplungsreaktionen hergestellt, z. B. N.R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.
  • 2,4-Thiazolidindiongruppen können aus den Aldehyden durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und nachfolgender Entfernung der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung hergestellt werden.
  • Die Herstellung von 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolen aus Nitrilen wird von Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903, beschrieben.
  • 1,2,4-Triazol-5-yl-gruppen können aus dem entsprechenden Nitril durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin und dann einer R10 substituierten aktivierten Carbonsäure, hergestellt werden (siehe JB Polya in ,Comprehensive Heterocyclic Chemistry' Auflage 1, S. 762, Hrsg. AR Katritzky und CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 und J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
  • Das Cyclohexylamin oder Cyclohexenylamin NH2 wird in NR2R4 umgewandelt mit gebräuchlichen Mitteln, wie z. B. Amid- oder Sulfonamidbildung mit einem Acylderivat, für Verbindungen, wobei U oder X1a für CO oder SO2 stehen, oder, wobei R4 für -CH2R5 1 steht oder U oder X1a für CH2 stehen, durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder anderen Alkylderivat R4-W in Gegenwart einer Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd.
  • Wenn einer der Reste R3 und R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, können sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden. Diese Bindung kann sich spontan während der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder in Gegenwart von standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln bilden.
  • Es ist selbstverständlich, dass unter bestimmten Umständen Interkonversionen stören können, beispielsweise werden Hydroxygruppen in A oder B und das Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin während der Umwandlung von R1a', R1', R2', R3' oder R4' oder während der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) Schützen erfordern, z. B. als eine Carboxy- oder Silylestergruppe für Hydroxy und als ein Acylderivat für Stickstoff.
  • Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden analog hergestellt, siehe beispielsweise die vorstehend zitierten Literaturstellen.
  • Verbindungen der Formel (IV), wobei X für CR6R7SO2W steht, können auf einem Weg, analog zu dem von Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631, hergestellt werden. Somit können Verbindungen der Formel (IV), wobei X für CH2SO2OH steht, durch Umsetzen der entsprechenden 4-Methyl-Verbindung mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von Behandlung mit Natriumsulfit, hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann mit gebräuchlichen Verfahren in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. einen Halogenrest, umgewandelt werden.
  • Das Isocyanat der Formel (IV) kann gebräuchlich aus einem 4-Aminoderivat, wie z. B. 4-Amino-chinolin, und Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent (z. B. Triphosgen) hergestellt werden oder es kann bequemer aus einer 4-Carbonsäure mit einer „Eintopf"-Curtiusreaktion mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
  • Die 4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können mit gebräuchlichen Vorgehensweisen aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandlung mit Ammoniak (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) oder Propylamin-Hydrochlorid (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986) hergestellt werden.
  • 4-Alkenyl-Verbindungen der Formel (IV) können mit gebräuchlichen Vorgehensweisen aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat durch, z. B., eine Hecksynthese, wie z. B. in Organic Reactions, 1982, 27, 345 beschrieben, hergestellt werden.
  • 4-Halogenderivate der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin wird durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid, PCl5, aus dem entsprechenden Chinolin-4-on hergestellt. Ein 4-Brom-Substituent kann aus dem Chinolin- oder Naphthyridin-4-on durch Umsetzung mit Phosphortribromid (PBr3) in DMF hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid, PCl5, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können auf Standardwegen, wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R.C. Elderfield beschrieben, hergestellt werden.
  • Aktivierte Carboxyderivate, X = A'COW, der Formel (IV) können aus X = A'CO2H-Derivaten hergestellt werden, die wiederum mit gebräuchlichen Verfahren, wie z. B. Homologisierung, aus CO2H-Derivaten hergestellt werden.
  • 4-Carboxyderivate der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit Fachleuten gut bekannten gebräuchlichen Vorgehensweisen zur Herstellung von Carboxy-Heteroaromaten hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline auf Standardwegen, wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R.C. Elderfield, beschrieben, hergestellt werden. Diese 4-Carboxyderivate können mit gebräuchlichen Mitteln, z. B. durch Umwandlung in ein Acylhalogenid oder Anhydrid, aktiviert werden.
  • 4-Carboxyderivate, wie z. B. Ester, können zu Hydroxymethylderivaten reduziert werden, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Umsetzung mit Mesylchiorid und Triethylamin würde das Mesylatderivat ergeben. Eine Diazo-Verbindung (X steht für -CH=N2) kann aus dem 4-Carbaldehyd über das Tosylhydrazon hergestellt werden. Der 4-Carbaldehyd kann mit Fachleuten gut bekannten standardmäßigen Vorgehensweisen aus der Säure erhalten werden.
  • Ein 4-Oxiranderivat von Verbindungen der Formel (IV) wird bequem aus der 4-Carbonsäure hergestellt durch zuerst Umwandlung in das Säurechlorid mit Oxalylchlorid und dann Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan, um das Diazoketonderivat zu ergeben. Nachfolgende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon. Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, das Ringschluss durchmacht, was auf Behandlung mit Base, z. B. Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, hin das Epoxid einbringt.
  • In einer anderen Ausführungsform und vorzugsweise können 4-Oxiranderivate hergestellt werden aus Brommethylketonen, die auf anderen, Fachleuten gut bekannten Wegen, aus 4-Hydroxyverbindungen erhalten werden. Beispielsweise können Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Standardbedingungen in die entsprechenden 4-Trifluormethansulfonate umgewandelt werden (siehe K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). Umwandlung in die entsprechenden Butyloxyvinylether kann mit einer Heckreaktion mit Butylvinylether unter Palladium-Katalyse gemäß der Vorgehensweise von W. Cabri et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481, erzielt werden. (In einer anderen Ausführungsform können die äquivalenten Zwischenstufen durch Stille-Kupplung der Trifluormethansulfonate oder der analogen Chlorderivate mit (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn erlangt werden (T.R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623). Die Alkyloxyvinylether werden dann durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in wässrigem Tetrahydrofuran, in ähnlicher Weise zu den Vorgehensweisen von J.F.W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 und T.R Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623, in die entsprechenden Brommethylketone umgewandelt.
  • Die 4-Hydroxyderivate können aus einem Aminoaromaten durch Umsetzung mit Methylpropiolat und nachfolgender Cyclisierung, analog zu dem in N.E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Beispielsweise kann 5-Amino-2-methoxypyridin unter Verwendung dieses Verfahrens in 4-Hydroxy-6-methoxy[1,5]naphthyridin umgewandelt werden.
  • Falls ein chirales Recluktionsmittel, wie z. B. (+)- oder (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran [,DIP-chlorid'], für Natriumborhydrid substituiert wird, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin umgewandelt, mit ee-Werten von generell 85–95% [siehe C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. Umkristallisation des chiralen Epoxids ergibt Substanz in der Mutterlauge mit erhöhter optischer Reinheit (typischerweise ee 95%).
  • Das (R)-Epoxid ergibt, wenn es mit einem Aminderivat umgesetzt wird, Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie an der Benzylposition.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Epoxid mit einer Wittigmethode unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid aus dem 4-Carbaldehyd hergestellt werden [siehe G.A. Epling und K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats.
  • Pyridazine können auf Wegen, analog zu jenen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A.J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen, hergestellt werden und Naphthyridine können auf Wegen, analog zu jenen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A.J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen, hergestellt werden.
  • 4-Hydroxy[1,5]naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten hergestellt werden durch Umsetzung mit Diethyl-ethoxymethylenmalonat, um das 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivat zu liefern, mit nachfolgender Hydrolyse zu der Säure, gefolgt von thermischer Decarboxylierung in Chinolin (wie beispielsweise für 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben, J.T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Ein 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin kann durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat umgewandelt werden oder in das 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid beziehungsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base. Ein 4-Amino[1,5]naphthyridin kann durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin aus dem 4-Chlor-, 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat erhalten werden.
  • Gleichermaßen können 6-Methoxy[1,5]naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
  • [1,5]Naphthyridine können mit anderen, Fachleuten gut bekannten, Verfahren hergestellt werden (für Beispiele siehe P.A. Lowe in „Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Band 2, S. 581-627, Hrsg. A.R. Katritzky und C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
  • Die 4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können hergestellt werden, indem man, Fachleuten gut bekannten, Verfahren folgt [siehe A.R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Beispielsweise wird ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure diazotiert, um das 4-Hydroxycinnolin zu liefern, mit Umwandlung zu Chlor- und Aminoderivaten, wie für [1,5]Naphthyridine beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind entweder im Handel erhältlich oder können mit gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Für Verbindungen der Formel (V), wenn Y für NHR11' steht, können geeignete Amine aus der entsprechenden 4-substituierten Cyclohexyl- oder Cyclohexenylsäure oder dem -alkohol hergestellt werden. In einem ersten Fall kann ein N-geschütztes Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin, das einen Säure tragenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung durchmachen und das intermediäre Isocyanat kann durch Umsetzung mit einem Alkohol in ein Carbamat umgewandelt werden. Umwandlung in das Amin kann mit, Fachleuten gut bekannten, Standardverfahren, die zur Entfernung von Amin-Schutzgruppen verwendet werden, erzielt werden. Beispielsweise kann ein Säure substituiertes, N-geschütztes Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin, z. B. auf Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Erhitzen hin, eine Curtius-Umlagerung durchmachen und das intermediäre Isocyanat reagiert in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol, um das Trimethylsilylethylcarbamat zu ergeben (T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses erfahrt auf Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid hin Spaltung, um die 4-Amin substituierte, N-geschützte Verbindung der Formel (V) zu ergeben. In einer anderen Ausführungsform kann ein Säurerest (CH2)n-1CO2H in (CH2)nNHR11 umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem aktivierenden Mittel, wie z. B. Isobutylchlorformiat, gefolgt von einem Amin R11NH2, und Reduktion des so erhaltenen Amids mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. LiAlH4.
  • In einem zweiten Fall macht ein N-geschütztes Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin, das einen Alkohol tragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion durch (beispielsweise wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1, besprochen), beispielsweise mit Succinimid in Gegenwart von Diethyl-azodicarboxylat und Triphenylphosphin, um das Phthalimidoethylcyclohexyl- oder -cyclohexenyl-amin zu ergeben. Entfernung der Phthaloylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit Methylhydrazin, ergibt das Amin der Formel (V).
  • Verbindungen der Formel (V), wobei n = 1, können aus der Verbindung, wobei n = 0, durch Homologisierung hergestellt werden, z. B. ausgehend von einer Verbindung der Formel (V), wobei Y = CO2H.
  • Verbindungen der Formel (V) mit einem Rest -C≡CH können aus dem Keton, das mit Trimethylsilylacetylen und n-Butyllithium in Dimethylformamid bei niedriger Temperatur versetzt wird, gefolgt von Entfernung der Trimethylsilylgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol oder einer Fluoridquelle, wie z. B. KF oder Tetrabutylammoniumfluorid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit einem Rest -CONHR11 können bei Umgebungstemperatur aus dem entsprechenden Nitril durch partielle Hydrolyse mit konzentrierter Mineralsäure, wie z. B. konzentrierte Salzsäure (M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537), oder mit konzentrierter Schwefelsäure (F. Macias et al, Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit einem Rest -OCONH2 können aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit Phosgen, gefolgt von Ammoniak, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), die mit R3 an der 1- oder 4-Position substituiert sind, können aus einem 1-Ketoderivat über eine Cyanhydrinreaktion mit Natriumcyanid/Salzsäure in einem zweiphasigen Ether/Wasser-System hergestellt werden (J. Marco et al, Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625) oder unter Verwendung von Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid-Katalyse in Dichlormethan (A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193), gefolgt von Hydrolyse durch Erhitzen in konzentrierter Salzsäure, um die α-Hydroxysäure (Verbindung (V), Y=CO2H, n = 0, R3'=OH und Q1 steht für NR2'R4') zu ergeben, oder partieller Hydrolyse zu dem Carbamid -CONH2 wie vorstehend beschrieben. In Beispielen, in denen eine Trimethylsilyl-schutzgruppe des Alkohols vorhanden ist, wird diese unter den sauren Bedingungen der Cyanidhydrolyse entfernt. Es ist selbstverständlich, dass die Amin-Schutzgruppe, z. B. N-Carbonsäure-tert-butylester, zeitgleich während des Säurehydrolyseschritts entfernt wird, was erneutes standardmäßiges Schützen mit Di-tert-butyl-dicarbonat erforderlich macht und die Schlüssel-Zwischenstufen (V), wie z. B. (4-Carbamoyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester, ergibt. Es ist bemerkenswert, dass es während der Cyanhydrinbildung wenig oder keine Stereoselektivität im Hinblick auf relative Stereochemie gibt und der in diesem Verfahren hergestellte (4-Carbamoyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester ein Gemisch aus cis- und trans-Stereoisomeren ist. Diese Isomere können mit sorgfältiger Chromatographie getrennt werden.
  • Das gleiche 1-Ketoderivat könnte mit Ph3PCH=CO2Me eine Wittigreaktion durchmachen, um den α,β-ungesättigten Carbonsäureester, MeO2C-CH=C<Ring, zu ergeben, welcher epoxidiert werden könnte (z. B. meta-Chlorperbenzoesäure), um den α,β-Epoxyester zu ergeben. In einer anderen Ausführungsform könnte dieser direkt aus dem Keto-derivat über eine Glycidsäureester-Kondensation mit einem a-Halogenester gebildet werden. Basenhydrolyse würde die α,β-Epoxycarbonsäure einbringen, welche auf Reduktion (z. B. Lithiumtriethylborhydrid – siehe J. Miklefield et al, J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995)) oder Hydrierung über Platinoxid (siehe Artamonow, Zh. Obshch. Khim. 28, 1355-1359 (1958)) hin die β-Hydroxysäure (Verbindung (V) Y=CO2H, n=1, R3'=OH) einbringen würde. In einer anderen Ausführungsform würde eine Reformatskyreaktion mit dem Ketoderivat und einem α-Bromcarbonsäureester und Zink, gefolgt von saurer Hydrolyse, die β-Hydroxycarbonsäure direkt einbringen. Das 1-Keto-derivat könnte auch eine Strecker-artige Synthese über eine Bucherer-Bergs-Vorgehensweise (Kaliumcyanid/Ammoniumcarbonat) [siehe T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] durchmachen, um die α-Aminocarbonsäure (Verbindung (V) Y=CO2H, n = 0, R3'=NH2) zu ergeben.
  • Ein alternativer Weg zu 1-substituierten Verbindungen (V) bezieht eine Diels-Alder-Reaktion zwischen Butylacrylat und Acetoxybutadien ein, um (1) zu ergeben. Eliminierung der Essigsäure und Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit einer in situ generierten Acyl-nitroso-Verbindung ergibt das bicyclische Hydroxylaminprodukt (3). Der Ester wird in zwei Schritten in ein Amid transformiert und katalytische Hydrierung wird verwendet, um die Doppelbindung zu reduzieren, die Stickstoff-Schutzgruppe zu entfernen und die NO-Bindung zu spalten. Nach erneutem Schützen der Aminogruppe wird das Cyclohexanamid mit der benötigten Stereochemie erhalten.
  • Figure 00400001
  • Zwei Schritte können vermieden werden, indem von Acrylamid ausgegangen wird:
    Figure 00400002
  • Verbindungen der Formel (V), die mit R3 an der 2- oder 3-Position substituiert sind, können aus dem entsprechenden substituierten Phenylderivat 1-Y(CH2)nPh(-R3)-4-NR2 (z. B. wenn Y = Carbonsäure) durch Hydrierung bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck unter Verwendung eines Pt- oder Ru-Katalysators hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit einer 3-Hydroxylgruppe können aus einer 3,4-Oxirancyclohexancarbonsäure durch Umsetzung mit einem Amin NHR2R4 oder Azid (gefolgt von Umwandlung des Azids in Amino) hergestellt werden. [Siehe beispielsweise K. Krajewski et al., Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)]. Der Esterrest kann durch Erhitzen in starker Base epimerisiert, zu der Carbonsäure hydrolysiert und unter Verwendung eines gebräuchlichen Kupplungsreagenz' (EDC) zu dem Lacton cyclisiert werden. Andere gebräuchliche Reagenzien, z. B. DCC, Im2CO, HATU etc., können auch verwendet werden. Das Lacton wird ohne weiteres mit Chromatographie gereinigt. Das Lacton wird ohne weiteres mit wässrigem Ammoniak in Tetrahydrofuran geöffnet, um das benötigte (razemische) Amid zu ergeben.
  • Figure 00410001
  • Eine verbesserte Vorgehensweise, die von 3-Cyclohexencarbonsäure ausgeht, kann verwendet werden, um einzelne Enantiomere herzustellen. 3-Cyclohexencarbonsäure (2) wird über das α-Me-Benzylaminsalz aufgespaltet (Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)). Eine höhere Ausbeute des Lactons (3) kann unter Verwendung eines größeren Überschusses der Reagenzien erzielt werden. Lacton-Öffnung mit Ammoniak ergibt (4), welches mit Azid versetzt wird, um (5) zu ergeben, welches die benötigte relative trans-Stereochemie zwischen dem Amid und dem N-Substituenten aufweist. Schließlich ergibt Azidreduktion und Boc-Schützen (1), eine Verbindung der Formel (V).
  • Figure 00410002
  • R4-Halogenide und R4-W-Derivate, Acylderivate oder Aldehyde sind im Handel erhältlich oder werden gebräuchlich hergestellt. Die Aldehyde können durch partielle Reduktion des entsprechenden Esters mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt werden oder stärker bevorzugt durch Reduktion zu dem Alkohol, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid (siehe Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2te Aufl., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), gefolgt von Oxidation zum Aldehyd mit Mangan(II)-dioxid oder mit einer ,Swern'-Vorgehensweise (Oxalylchlorid/DMSO) oder durch Verwenden von Kaliumdichromat (PDC). Die Aldehyde können auch in zwei Stufen aus Carbonsäuren hergestellt werden durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid (R.J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989), um den Hydroxymethyl-substituierten Heteroaromaten oder Aromaten zu ergeben, und dann Oxidation mit einem standardmäßigen Oxidationsmittel, wie z. B. Pyridiniumdichromat oder Mangan(II)-dioxid. Acylderivate können durch Aktivierung des entsprechenden Esters hergestellt werden. R4-Halogenide, wie z. B. Bromide, können aus dem Alkohol R4OH hergestellt werden durch Umsetzung mit Phosphortribromid in Dichlormethan/Triethylamin. Wenn X2a für CO steht und X3a für NR13a, kann das R4-Halogenid durch Kupplung eines Amins X4a-NH2 mit Bromacetylbromid hergestellt werden. R4-W-Derivate, wie z. B. Methansulfonylderivate, können aus dem Alkohol R4OH durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann mit gebräuchlichen Verfahren in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. ein Halogen, umgewandelt werden. In einer anderen Ausführungsform können der Aldehyd R5 2CHO und das Sulfonsäurederivat R5 2SO2W durch Behandlung des R5 2H-Heterocyclus' mit geeigneten Reagenzien generiert werden. Beispielsweise können Benzoxazinone, oder stärker bevorzugt deren N-methylierte Derivate, mit Hexamin in entweder Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in einer modifizierten Duff-Vorgehensweise formyliert werden [O.I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. 4-Methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on kann auch unter Verwendung von Dichlormethylmethylether und Aluminiumchlorid formyliert werden, was ausschließlich das 6-Formylderivat ergibt.
  • Umsetzung eines R5 2H-Heterocyclus' mit Chlorsulfonsäure ergibt das Sulfonsäurederivat (nach Verfahren, analog zu Techer et. al., C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970).
  • Der Aldehyd R5 2CHO kann generiert werden durch Umwandlung eines R5 2Halogen- oder R5 2Trifluormethansulfonyloxyderivats in ein Olefin mit nachfolgender oxidativer Spaltung mit Standardverfahren. Beispielsweise bringt Umsetzung eines Bromderivats mit trans-2-Phenylboronsäure unter Palladium-Katalyse ein Styrolderivat ein, welches auf Ozonolyse hin das benötigte R5 2CHO einbringt (Stephenson, G.R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298, Verleger: Chapman & Hall, London).
  • Wenn R5 2 ein gegebenenfalls substituierter Benzimidazol-2-yl-Rest ist, kann die Verbindung der Formel (V), wobei R4' für R4 steht, erhalten werden durch Umwandeln eines R4'-Cyanmethylrests mit partieller Hydrolyse, um den Rest 2-Ethoxycarbonimidoylethyl zu ergeben, welcher dann mit einem geeignet substituierten 1,2-Diaminobenzol kondensiert werden kann, um den benötigten Benzimidazol-2-yl-Rest zu ergeben.
  • R5 2H-Heterocyclen sind im Handel erhältlich oder können mit gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise, wenn ein Benzoxazinon benötigt wird, kann ein Nitrophenol mit beispielsweise Ethyl-bromacetat alkyliert werden und der so erhaltene Nitroester mit Fe in Essigsäure (in einer anderen Ausführungsform Zn/AcOH/HCl oder H2/Pd/C oder H2/Raney-Ni) reduziert werden. Das so erhaltene Amin kann spontane Cyclisierung zu dem benötigten Benzoxazinon durchmachen oder die Cyclisierung kann durch Erhitzen in Essigsäure ausgelöst werden. In einer anderen Ausführungsform kann ein Nitrophenol zu dem Aminophenol reduziert werden, welches mit Chloracetylchlorid [Verfahren von X. Huang und C. Chan, Synthesis 851 (1994)] oder Ethyl-bromacetat in DMSO [Verfahren von Z. Moussavi et al, Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)] umgesetzt wird. Die gleichen allgemeinen Wege können angewandt werden, um Benzothiazinone herzustellen [Siehe beispielsweise F. Eiden und F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner und R Grauen Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]. Viele verschiedene Wege sind verfügbar, um Aza-Analoga von Benzothiazinonen über die entsprechenden Schlüssel-Aldehyde herzustellen. Zum Beispiel kann 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd von 5-Fluor-2-picolin aus zugänglich sein (E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaral und D.A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) durch Aufbauen des Thiazinonrings an dem Pyridylring und dann Funktionalisieren des Methylsubstituenten, wie in den Beispielen beschrieben. Das Dioxin-Analogon dieses Aza-Substitutionsmusters, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd, ist von Koji-säure aus zugänglich durch Aminolyse vom Pyron zum Pyridon und dann Annelieren des Dioxinrings, wieder wie in den nachfolgenden experimentellen Daten beschrieben. Andere Aza-Substitutionsmuster mit Pyridothiazin-3-on-, Pyridooxazin-3-on- und Pyridodioxinringsystemen sind auch zugänglich, wieder wie in den Beispielen beschrieben. Ortho-Aminothiophenole können als ihre Zinkkomplexe bequem hergestellt und umgesetzt werden [siehe beispielsweise V. Taneja et al, Chem. Ind. 187 (1984)]. Benzoxazolone können aus dem entsprechenden Aminophenol durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Triphosgen hergestellt werden. Umsetzung von Benzoxazolonen mit Diphosporpentasulfid bringt das entsprechende 2-Thion ein. Thiazine und Oxazine können durch Reduktion des entsprechenden Thiazinons oder Oxazinons mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
  • Die Amine R2'R4'NH sind im Handel erhältlich oder werden gebräuchlich hergestellt. Beispielsweise können die Amine aus einem Bromderivat durch Umsetzung mit Natriumazid in Dimethylformamid (DMF), gefolgt von Hydrierung des Azidomethylderivats über Palladium-Kohle, hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren ist, Kaliumphthalimid/DMF zu verwenden, um das Phthalimidomethylderivat zu ergeben, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin in DCM, um das primäre Amin freizusetzen.
  • Amine, wobei X2a für CO steht und X3a für NR13a, können durch Umsetzen eines N-geschützten Glycinderivats HO2C-X1a-NH2 mit X4a-NH2 durch gebräuchliche Kupplung, z. B. unter Verwendung von EDC, hergestellt werden.
  • Umwandlungen von R1a', R1', R2', R3' und R4' können an den Zwischenstufen der Formeln (IV) und (V) vor deren Umsetzung, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, auf die gleiche Weise ausgeführt werden, wie vorstehend für Umwandlungen nach deren Umsetzung beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel schließen diejenigen ein, die in einer Form vorliegen, die an orale, topische oder parenterale Verwendung angepasst sind, und können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung auf jegliche bequeme Weise zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, in Analogie zu anderen Antibiotika, formuliert werden.
  • Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jeglichem Weg, wie z. B. oral, topisch oder parenteral, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie z. B. zum Einnehmen oder als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können, zum Beispiel, als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte Wundverbände und Aerosole vorgelegt werden und können geeignete gebräuchliche Zusätze, wie z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration zu unterstützen, und erweichende Mittel in Salben und Cremes, enthalten.
  • Die Formulierungen können auch kompatible gebräuchliche Träger enthalten, wie z. B. Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Derartige Träger können von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorhanden sein. Noch üblicher werden sie bis zu etwa 80% der Formulierung ausmachen.
  • Tabletten und Kapseln zur peroralen Verabreichung können in einer Darreichungsform mit Einheitsdosen vorliegen, und können gebräuchliche Exzipienten enthalten, wie z. B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselgel; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen können in Form von, beispielsweise, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können gebräuchliche Zusätze enthalten, wie z. B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitol, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, wie z. B. Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, gebräuchliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Zäpfchen werden gebräuchliche Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid enthalten.
  • Für parenterale Verabreichung werden, unter Nutzung der Verbindung und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt ist, flüssige einzeln dosierte Darreichungsformen hergestellt. Die Verbindung, je nach dem verwendeten Vehikel und der Konzentration, kann in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden.
  • Vorteilhafterweise können Stoffe, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in dem Fläschchen verschlossen und ein Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können von 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 10–60 Gew.-%, der Wirksubstanz enthalten, je nach der Verabreichungsmethode. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise von 50–500 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung erwachsener Menschen eingesetzt wird, wird vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag reichen, zum Beispiel 1500 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Eine derartige Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung von 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Es sind keine toxikologischen Wirkungen zu erkennen, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige Therapeutikum in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sein oder eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem (3-Lactamaseinhibitor kann eingesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind gegen ein breites Spektrum an Organismen wirksam, einschließlich sowohl Gram-negativer als auch Gram-positiver Organismen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit von bestimmten Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 trans-4-[(8-Hydroxychinolin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalatsalz
    Figure 00480001
  • (a) 4-Hydroxy-6-methoxy[1,5]naphthyridin
  • 5-Amino-2-methoxypyridin (55 g, 0,44 mol) in Methanol (1000 mL) mit Methylpropiolat (40 mL, 0,44 mol) wurde für 48 Stunden gerührt, dann eingeengt und das Produkt mit Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan), gefolgt von Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan, gereinigt (44,6 g, 48%).
  • Der ungesättigte Ester (10,5 g, 0,05 mol) in warmem Dowtherm A (50 mL) wurde über 3 Minuten zu unter Rückfluss erhitztem Dowtherm A zugegeben und nach weiteren 20 Minuten unter Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt und in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, was einen Feststoff ergab (6,26 g, 70%).
  • (b) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester
  • Pyridon (1a) (10 g, 0,057 mol) in Dichlormethan (200 mL), das 2,6-Lutidin (9,94 mL, 0,086 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,0057 mol) enthielt, wurde in Eis abgekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,5 mL, 0,063 mol) versetzt. Nach Rühren für 2,5 Stunden wurde das Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan), was einen Feststoff ergab (13,2 g).
  • (c) 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin
  • Eine Lösung von Triflat (1b) (8,0 g) und Propylamin-Hydrochlorid (15,8 g) in Pyridin (120 mL) wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Gemisch in 0,05 M Salzsäure (600 mL) gelöst und mit Dichlormethan gewaschen. Das Gemisch wurde mit 40%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (2–5% Methanol in Dichlormethan), was einen orangefarbenen Feststoff ergab (3,6 g, 63%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,39 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,71 (1H, d), 5,25 (2H, brs), 4,05 (3H, s).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z: 176 (MH+).
  • (d) [4-(6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Amin (1c) (2,44 g, 13,94 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (3,39 g, 13,94 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (5,30 g, 13,94 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (70 mL) vereinigt. Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (3,88 mL, 27,88 mmol) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde für 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 200 mL) und Salzlösung (50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanollösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (3,33 g, 60%).
    MS (APCI+) m/z 401 (MH+).
  • (e) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Amid (1d) (3,33 g, 8,325 mmol) wurde in Dichlormethan (200 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (50 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 4 M Salzsäure in 1,4-Dioxan (100 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und dann über Kaliumcarbonat (4,59 g, 33,3 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform und 15% Methanol (2 × 150 mL) gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die gewünschte Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (1,82 g, 73%).
    MS (APCI+) m/z 301 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Amid (1d) (796 mg, 1,99 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (5 mL) wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand noch einmal in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) und Methanol (1 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurden aktivierte 3 Å-Molekularsiebe (1 g), 8-Hydroxychinolin-2-carbaldehyd (263 mg, 1,52 mmol) und Triethylamin (0,21 mL, 1,52 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und dann wurde Natriumborhydrid (116 mg, 3,05 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für weitere 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht und die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (33 mg, 4%).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,46 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,35-7,19 (3H, m), 7,11 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,09 (2H, s), 4,01 (3H, s), 2,61-2,49 (2H, m), 2,14-2,01 (4H, m), 1,45-1,22 (2H, m), 1,37-1,22 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 458 (MH+).
  • Eine Lösung des Öls (33 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde zu Oxasäure (6,5 mg) in Diethylether (10 mL) zugegeben, um das Oxalatsalz zu generieren. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugation isoliert, wobei mit Diethylether gewaschen und nachfolgend in vacuo getrocknet wurde.
  • Beispiel 2 trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00510001
  • (a) Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methanol
  • Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure (2,00 g, 11,11 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Triethylamin (1,80 mL, 12,87 mmol) zugegeben, gefolgt von tropfenweise Isobutylchlorformiat (1,62 mL, 12,40 mmol). Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann in ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,83 g, 21,84 mol) in Eiswasser (20 mL) filtriert. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann mit Dichlormethan (3 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Diesem folgte Konzentration unter verringertem Druck, was das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff lieferte, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,50 g, 81%).
  • (b) Methansulfonsäure(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)ester
  • Alkohol (2a) (200 mg, 1,20 mmol) wurde in Dichlormethan (6 mL) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Triethylamin (0,22 mL, 1,57 mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,11 mL, 1,45 mmol). Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen einer 10%igen, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (25 mL) und Dichlormethan (2 × 50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet, was das gewünschte Produkt einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde (241 mg, 70% Gew./Gew.).
  • (c) Titelverbindung
  • Amin (1e) (160 mg, 0,533 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (74 mg, 0,533 mmol) und Mesylat (2b) (130 mg, 0,533 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (71 mg, 30%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,97 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,13 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,62 (1H, m), 2,46-2,40 (1H, m), 2,21-2,17 (4H, m), 1,71-1,66 (2H, m), 1,38-1,20 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
  • Eine Lösung des Öls (71 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde zu Fumarsäure (18 mg) in Dichlormethan und Methanol (1:1, 10 mL) zugegeben, um das Fumaratsalz zu generieren. Die Titelverbindung wurde isoliert durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile in vacuo.
  • Beispiel 3 trans-4-[(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00520001
  • (a) 7-Azaindol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 7-Azaindol (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –70°C abgekühlt und n-Butyllithium (1,6 M in Hexanes, 11,1 ml) wurde zugetropft. Nach 0,5 h bei –70°C ließ man für 10 min Kohlendioxid durchperlen, gefolgt von 10 min Rühren. Man ließ das Gemisch auf 0°C erwärmen und das Gemisch wurde unter Vakuum auf annähernd halbes Volumen eingeengt. Frisches Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt und tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 10,5 ml) wurde zugetropft. Nach Rühren für 1 h bei –70°C ließ man für 10 min Kohlendioxid durchperlen, gefolgt von Rühren für 30 min. Wasser (1,2 ml) wurde zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, bevor es in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, filtriert und auf pH-Wert 3,5 angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, was die Säure ergab (2,38 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 163 (MH+).
  • (b) Methyl-7-azaindol-2-carboxylat
  • Säure (3a) (1,0 g) wurde teilweise in N,N'-Dimethylformamid (20 ml) und Methanol (2 ml) gelöst und tropfenweise mit Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexanes, 3,1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann eingeengt. Chromatographie an Silicamasse unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten ergab den Ester (0,35 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 177 (MH+).
  • (c) 7-Azaindol-2-carbaldehyd
  • Ester (3b) (0,34 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Tetrahydrofuran, 1,9 ml) bei 0°C versetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit 8%iger Natriumhydroxidlösung, Dichlormethan und Natriumsulfat versetzt, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene rohe Alkohol wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und mit Mangan(II)-oxid (0,74 g) für 4 h gerührt. Filtration und Abziehen des Lösungsmittels ergab den Aldehyd (100 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 147 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Amin (1e) (245 mg, 0,822 mmol) und Aldehyd (3c) (120 mg, 0,822 mmol) wurde in Chloroform (6 mL) und Methanol (2 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3 Å-Molekularsieben (1 g) für 5 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (522 mg, 2,466 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (25 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (74 mg, 22%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 6,31 (1H, s), 4,11 (2H, s), 4,09 (3H, s), 2,64-2,60 (1H, m), 2,42-2,37 (1H, m), 2,19-2,17 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,31-1,22 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 431 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 4 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00540001
  • (a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (6,74 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 mL) suspendiert und 2 M Natriumhydroxid (30 mL) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (20 mL). Die Lösung wurde für 2,5 Stunden gerührt, auf halbes Volumen eingeengt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (6,2 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 208 (M-H)–.
  • (b) 6-Hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Säure (4a) in Tetrahydrofuran (50 mL) und Triethylamin (4,7 mL) wurde auf 0°C abgekühlt und iso-Butylchlorformiat (4,02 mL) wurde zugetropft und die Lösung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, wonach sie in eine gerührte Lösung von Natriumborhydrid (3,14 g) in Eis/Wasser (50 mL) filtriert wurde. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert, auf halbes Volumen eingeengt und das so erhaltene Produkt wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (4,5 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (M-H)–.
  • (c) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Eine gerührte Lösung des Alkohols (4b) (3,5 g) in Chloroform (150 mL) und Tetrahydrofuran (300 mL) wurde für 18 Stunden mit Mangandioxid (7,8 g) behandelt und wurde filtriert und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (2,5 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (M-H)–.
  • (d) Titelverbindung
  • Amin (1e) (260 mg, 0,866 mmol) und Aldehyd (4c) (167 mg, 0,866 mmol) wurden in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3 Å-Molekularsieben (1 g) für 7 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,598 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (145 mg, 35%).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz), 10,52 (1H, bs), 9,80 (1H, bs), 8,66 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,26 (1H, d), 6,99-6,96 (2H, m), 4,14 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,44 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,51-2,48 (1H, m), 2,04-1,90 (4H, m), 1,52-1,47 (2H, m), 1,24-1,17 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 5 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00560001
  • (a) (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methanol
  • 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd [RN 29668-44-8] (3,04 g, 18,54 mmol) wurde in Ethanol (100 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde Natriumborhydrid (1,41 g, 37,07 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser (10 mL) gequencht, bevor sie unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert wurde. Der Rückstand wurde zwischen einer 5%igen, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) und Dichlormethan (2 × 50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter verringertem Druck eingeengt, was ein Öl lieferte, welches unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten an Kieselgel gereinigt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (3,00 g, 97%).
  • (b) Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester
  • Alkohol (5a) (640 mg, 3,855 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Triethylamin (0,70 mL, 5,01 2mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,36 mL, 4,627 mmol). Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen einer 10%igen, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (25 mL) und Dichlormethan (2 × 100 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet, was das gewünschte Produkt einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,00 g, 60% Gew./Gew.).
  • (c) Titelverbindung
  • Amin (1e) (150 mg, 0,50 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (10 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (76 mg, 0,55 mmol) und Mesylat (5b) (122 mg, 0,50 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (2 × 100 mL) und einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Ethylacetatgradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (70 mg, 31%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,48 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,86-6,79 (3H, m), 4,24 (4H, m), 4,14 (3H, s), 3,79 (2H, m), 2,88-2,61 (1H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,20-2,15 (4H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,58-1,34 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 6 trans-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00570001
  • (a) Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-methanol
  • Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure (2,70 g, 15,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (25 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Triethylamin (2,50 mL, 18,0 mmol) zugegeben, gefolgt von tropfenweise iso-Butylchlorformiat (2,15 mL, 16,5 mmol). Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann in ein Gemisch von Natriumborhydrid (1,14 g, 30 mmol) in Eiswasser (20 mL) filtriert. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann zwischen einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) und Ethylacetat (3 × 50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Diesem folgte Konzentration unter verringertem Druck, was ein Öl lieferte, welches mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelsystems gereinigt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als einen gelben Feststoff (1,40 g, 56%).
  • (b) Methansulfonsäure(benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)ester
  • Alkohol (6a) (150 mg, 0,904 mmol) wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Triethylamin (0,14 mL, 0,994 mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,07 mL, 0,904 mmol). Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann zwischen Wasser (25 mL) und Dichlormethan (2 × 50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet, was das gewünschte Produkt einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (c) Titelverbindung
  • Amin (1e) (50 mg, 0,166 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (46 mg, 0,332 mmol) und Mesylat (6b) (218 mg, 0,893 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (22 mg, 29%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, m), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,11 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,70-2,64 (1H, m), 2,47-2,41 (1H, m), 2,23-2,18 (4H, m), 1,76-1,63 (2H, m), 1,40-1,25 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 7 trans-4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00590001
  • (a) 3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-carbaldehyd
  • 3-Methyl-3H-benzoxazol-2-on (2,00 g, 13,42 mmol) und Hexamethylentetramin (3,76 g, 26,84 mmol) wurden in Trifluoressigsäure (20 mL) gelöst und für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser (60 mL) versetzt. Das daraus resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten eluiert wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (1,07 g, 45%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,95 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,48 (3H, s).
  • (b) Titelverbindung
  • Amid (1d) (311 mg, 0,778 mmol) wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (2 mL) wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand noch einmal in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) und Methanol (1 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurden aktivierte 4 Å-Molekularsiebe (1 g), Aldehyd (7a) (138 mg, 0,778 mmol) und Diisopropylethylamin (0,40 mL, 2,333 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und dann wurde Natriumborhydrid (89 mg, 2,333 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für weitere 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht und die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (50 mg, 14%).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,34-7,24 (2H, m), 7,21 (1H, d), 4,22 (3H, s), 4,03 (2H, s), 3,46 (3H, s), 2,80-2,65 (2H, m), 2,24 (4H, m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,41-1,33 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 462 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 8 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1‚4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(o-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00600001
  • (a) (4-Formyl-2-nitrophenoxy)essigsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (6,9 g) und Ethyl-bromacetat (5,0 mL) in Dimethylformamid (250 mL) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (10 g) versetzt und das Gemisch wurde bei 60°C für 18 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt und die Diethyletherschicht wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was ein Öl ergab, das an Kieselgel chromatographiert wurde (Ethylacetat/Dichlormethan), was ein Öl einbrachte (1,9 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 253 (MH+).
  • (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Ester (8a) (1,9 g) in Essigsäure (40 mL) wurde mit Eisenpulver (4,2 g) versetzt und das Gemisch wurde bei 60°C für 0,75 Stunden gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurde zwischen wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Fraktion wurde an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat), was einen weißen Feststoff ergab (0,88 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 176 (M-H)–.
  • (c) Titelverbindung
  • Amin (1e) (200 mg, 0,66 mmol) und Aldehyd (8b) (130 mg, 0,73 mmol) wurden in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3 Å-Molekularsieben (1 g) für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann durch Abziehen entfernt und durch N,N'-Dimethylformamid (2 mL) und Toluol (2 mL) ersetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1 weitere Stunde gerührt. Diese Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und durch Chloroform (2 mL) und Methanol (2 mL) ersetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (230 mg, 6,05 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (2 × 100 mL) und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen farblosen Feststoff. Umkristallisation aus Ethylacetat und Methanol brachte die freie Base der gewünschten Verbindung ein (60 mg, 19%).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,62 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,03-6,93 (3H, m), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,86 (2H, s), 2,75-2,60 (2H, m), 2,20-2,16 (4H, m), 1,67-1,63 (2H, m), 1,42-1,28 (2H, m).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 9 trans-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dioxalatsalz
    Figure 00620001
  • (a) 5-Amino-2-fluor-4-hydroxybenzonitril
  • Dieses wurde aus 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril durch Nitrierung (konzentrierte Salpetersäure in Essigsäure bei 40°C), gefolgt von Hydrierung in Ethanol über 10% Palladium/Kohle, hergestellt.
  • (b) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonitril
  • Dieses wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Xian Huang und Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984), hergestellt. Ein Gemisch aus Nitril (9a) (1 g), Benzyltriethylammoniumchlorid (1,5 g) und Natriumhydrogencarbonat (2,22 g) in Chloroform (20 ml) bei 0°C wurde mit Chloracetylchlorid (0,632 mL) in Chloroform (5 mL) versetzt und dann bei 5°C für 1 Stunde gerührt und dann bei 55°C für 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und filtriert, was einen Feststoff ergab, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, was einen weißen Feststoff ergab (0,35 g). Weiterer Feststoff (0,24 g) wurde nach Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel (Chloroform dann Methanol/Dichlormethan) erhalten.
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 191 (M-H)–.
  • (c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonsäure
  • Nitril (9b) (0,2 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) und Wasser (20 mL), das Natriumhydroxid (0,167 g) enthielt, für 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde aufgefangen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (0,18 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 210 (M-H)–.
  • (d) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • Dieses wurde aus Säure (9c) (1,7 g) hergestellt, über Reduktion des gemischten Anhydrids in analoger Weise zu Beispiel 4, was einen Feststoff ergab (0,7 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 196 (M-H)–.
  • (e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Dieses wurde aus Alkohol (9d) (0,7 g) hergestellt, durch Oxidation mit Mangandioxid gemäß der Vorgehensweise in Beispiel 4, was einen Feststoff ergab (0,51 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (M-H)–.
  • (f) Titelverbindung
  • Amin (1e) (300 mg, 1,00 mmol) und Aldehyd (9e) (214 mg, 1,10 mmol) wurden in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3Å-Molekularsieben (1 g) für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (230 mg, 6,05 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (2 x 100 mL) und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (43 mg, 9%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,60-2,40 (2H, m), 2,16-2,05 (4H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 480 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 10 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-ylamid-Fumaratsalz
    Figure 00640001
  • (a) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ol
  • 2-Fluor-4-methoxyphenylamin (3,80 g, 26,7 mmol) und Methylpropiolat (2,37 ml, 0,267 mol) in Methanol (100 ml) wurden für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 50°C für 24 Stunden erhitzt. Es wurde eingeengt und das Produkt mit Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt, was einen Feststoff ergab (1,66 g), wovon ein Anteil aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert wurde.
  • Der ungesättigte Ester (0,96 g) in warmem Dowtherm A (5 ml) wurde über 3 Minuten zu unter Rückfluss erhitztem Dowtherm A (15 ml) zugegeben und nach weiteren 20 Minuten unter Rückfluss wurde das Gemisch abgekühlt und in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, was die Titelverbindung ergab (0,50 g, 61%).
  • (b) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)ester
  • Pyridon (10a) (0,48 g) und Dimethylaminopyridin (0,03 g) in Dichlormethan (20 ml) und 2,6-Lutidin (0,48 ml) wurden tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,48 ml) versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Es wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan), was einen gelben Feststoff einbrachte (0,69 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 326 (MH+).
  • (c) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylamin
  • Eine Lösung von Triflat (10b) (0,69 g) in Pyridin (10 ml) wurde mit n-Propylamin-Hydrochlorid (1,2 g) versetzt und das Gemisch für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in 0,05 M HCl gelöst, mit Dichlormethan gewaschen, mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (2–5% Methanol in Dichlormethan), was einen orangefarbenen Feststoff einbrachte (1,0 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 193 (MH+).
  • (d) [4-(8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Amin (10c) (1,333 g, 6,943 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (1,68 g, 6,943 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (2,64 g, 6,943 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (70 mL) vereinigt. Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (1,93 mL, 13,87 mmol) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde für 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 200 mL) und Salzlösung (50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff (1,67 g, 58%).
    MS (APCI+) m/z 418 (MH+).
  • (e) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid
  • Amid (10d) (1,47 g, 3,525 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (10 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 4 M Salzsäure in 1,4-Dioxan (50 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und dann über Kaliumcarbonat (1,95 g, 14,1 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform und 15% Methanol (2 × 100 mL) gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die gewünschte Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (0,615 g, 55%).
    MS (APCI+) m/z 318 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • 4-Aminocyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid (10e) (186 mg, 0,587 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (130 mg, 0,939 mmol) und Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester (5b) (215 mg, 0,881 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (130 mg, 48%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,81 (1H, bs), 8,67 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,08 (1H, dd), 7,01 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,21 (4H, m), 3,96 (3H, s), 3,77 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,12-1,95 (4H, m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,32-1,25 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 466 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 11 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00670001
  • (a) 4-Amino-6-methoxychinolin
  • Curtius-Umlagerung der 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (Beispiel 51a aus WO 99/37635 ) (4 g, 20 mmol) mit Diphenylphosphorylazid (4,3 mL, 20 mmol) und Triethylamin (3,5 mL) in tert-Butanol (25 ml) bei 85°C ergab nach Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat-Dichlormethan) das N-tert-Butoxycarbamat (2,47 g). Behandlung mit wässriger Salzsäure unter Rückfluss, gefolgt von basisch Machen und Extraktion mit Ethylacetat ergab das 4-Aminochinolin (0,74 g).
  • Diese Verbindung kann auch aus 4-Hydroxy-6-methoxychinolin durch Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, um das 4-Chlorchinolin zu ergeben, gefolgt von Behandlung mit n-Propylamin-Hydrochlorid, hergestellt werden.
  • (b) [4-(6-Methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Amin (11a) (4,31 g, 24,77 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (6,02 g, 24,77 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (9,41 g, 24,77 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (100 mL) vereinigt. Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (6,89 mL, 49,54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde für 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 200 mL) und Salzlösung (50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (9,50 g, 96%).
    MS (APCI+) m/z 400 (MH+).
  • (c) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
  • Amid (11b) (13,0 g, 32,58 mmol) wurde in Dichlormethan (200 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (50 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 4 M Salzsäure in 1,4-Dioxan (100 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und über Kaliumcarbonat (12,66 g, 91,75 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform und 15% Methanol (2 × 150 mL) gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die gewünschte Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (6,00 g, 62%).
    MS (APCI+) m/z 300 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Amin (11c) (200 mg, 0,667 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (10 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (276 mg, 2,00 mmol) und Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester (5b) (488 mg, 2,00 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und dann bei 60°C für 2 Stunden. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (87 mg, 48%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,30 (1H, bs), 8,00 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 6,84-6,76 (3H, m), 4,25 (4H, s), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,58 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,20-2,01 (4H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,254,10 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 12 trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure-(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Fumaratsalz
    Figure 00690001
  • Amin (11c) (138 mg, 0,45 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (169 mg, 0,69 mmol) und Methansulfonsäure(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methyl)ester (2b) (169 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Salzlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl ein (67 mg, 33%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,95 (2H, m), 7,67-7,60 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 4,05 (2H, s), 3,98 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,17 (4H, m), 1,75-1,71 (2H, m), 1,33-1,25 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 448 (MH+).
  • Das Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 13 trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00700001
  • (a) 6-Methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitronicotinsäuremethylester
  • Eine Lösung von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester (1,0 g) [hergestellt wie von A.H. Berrie et al., J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951) beschrieben] in Dichlormethan (10 mL), das Triethylamin (0,76 mL) enthielt, wurde mit Mercaptoessigsäuremethylester (0,44 mL) versetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und zur Trockene eingeengt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was einen Feststoff einbrachte (1,0 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 287 (MH+).
  • (b) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäuremethylester
  • Der Ester (13a) (1,0 g) in Essigsäure (50 mL) wurde mit Eisenpulver (10 g) versetzt und das Gemisch wurde gerührt und bei 60°C für 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit warmer Chloroform extrahiert. Es wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (0,85 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 225 (MH+).
  • (c) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäure
  • Der Ester (13b) (2,8 g) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert, was einen Feststoff einbrachte (2,5 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 209 (M-H–).
  • (d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on
  • Die Carbonsäure (13c) (2,48 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, was einen Feststoff einbrachte (1,3 g), nach Umkristallisation aus Chloroform-Methanol (9:1).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 197 (MH+).
  • (e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
  • Der Alkohol (13d) (1,22 g) wurde nach dem Verfahren von Beispiel (4c) mit Mangandioxid oxidiert, was einen Feststoff einbrachte (0,7 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 193 (M-H–).
  • (f) Titelverbindung
  • Dieses wurde aus Amin (1e) (200 mg) und Carbaldehyd (13e) (129 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (138 mg).
    δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz), 8,65 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 14 trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b1[1,4]thiazin-7-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00710001
  • Dieses wurde aus Amin (11c) (200 mg) und Carbaldehyd (13e) (129 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (43 mg).
    δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz), 8,55 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,60 (2H, m), 2,10 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,30 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 15 trans-4-[(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalatsalz
    Figure 00720001
  • (a) (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)methanol
  • Eine Lösung von Carbaldehyd (8b) (1,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 mL) wurde mit einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (24 mL) versetzt und das Gemisch wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde abgekühlt und eine gesättigte Natriumcarbonatlösung wurde vorsichtig zugegeben. Chloroform wurde zugegeben und wasserfreies Natriumsulfat und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen weißen Feststoff einbrachte (0,70 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 164 (M-H–).
  • (b) 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd und 4H-Benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Alkohols (15a) (0,22 g) in Dichlormethan (10 mL) wurde für 6 Stunden mit Mangandioxid (0,6 g) gerührt. Es wurde dann filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde, was ein Gemisch aus zwei Aldehyden als ein Öl ergab (90 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 162 und 164 (MH+).
  • (c) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (1e) (165 mg) und dem Gemisch aus Carbaldehyden (15b) (90 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt. Das Produkt in Tetrahydrofuran (15 mL) und Methanol (15 mL) wurde für 18 Stunden mit Natriumcyanoborhydrid (25 mg) behandelt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform-Methanol (99:1) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Chloroform, dann Methanol-Dichlormethan), was die Titelverbindung (freie Base) als einen farblosen Feststoff lieferte (55 mg).
    δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz), 8,65 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,75 (2H, m), 6,60 (1H, dd), 4,25 (1H, m), 4,15 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,40 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,70 (4H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 448 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 16 trans-4-[(Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00730001
  • (a) 5-Amino-6-thioxo-1,6-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus Natriumsulfid-Nonahydrat (2,17 g) und Schwefel (0,29 g) wurde in siedendem Wasser (20 mL) erhitzt bis die Lösung homogen war und zu einer Lösung von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester (siehe Beispiel 13a) (3,10 g) in Methanol (50 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten gekocht und abgekühlt. Das so erhaltene Disulfid wurde aufgefangen und mit Wasser gewaschen, was einen gelben Feststoff ergab (2,46 g). Der Feststoff (5 g) in Essigsäure (100 mL) und 4 M HCl in Dioxan (50 mL) wurde mit Zinkstaub (12 g) versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Natriumacetat und Natriumsulfat wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit warmem Chloroform extrahiert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform, dann Methanol-Chloroform, eluiert wurde, was einen gelben Feststoff einbrachte (2,3 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 185 (MH+).
  • (b) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Amin (16a) (0,7 g) wurde in Ameisensäure (30 mL) für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und wurde eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Chloroform), was einen Feststoff ergab (0,65 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 195 (MH+).
  • (c) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-methanol
  • Eine Lösung von Ester (16b) (200 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (15 mL) und trockenem Diethylether (15 mL), abgekühlt auf –45°C, wurde mit einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (1,55 mL) versetzt und das Gemisch wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde abgekühlt und eine wässrige, gesättigte Natriumcarbonatlösung wurde vorsichtig zugegeben. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen weißen Feststoff einbrachte (95 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 167 (MH+).
  • (d) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbaldehyd
  • Der Alkohol (16c) (65 mg) in Chloroform (10 mL) wurde für 5 Stunden mit Mangandioxid (200 mg) gerührt, filtriert und eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan, dann Chloroform, eluiert wurde, was einen Feststoff ergab (65 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 165 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (1e) (181 mg) und Carbaldehyd (16d) (90 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (89 mg).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, br.s), 9,15 (1H, s), 8,70 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,16 (1H, d), 4,12 (3H, s), 4,10 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 449 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 17 trans-4-[(8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochloridsalz
    Figure 00750001
  • (a) Ethyl-2-methoxymethoxy-6-methylbenzoesäure
  • Eine Lösung von Ethyl-2-hydroxy-6-methylbenzoesäure (4,56 g, 25,3 mmol) und Diisopropylethylamin (13,2 mL, 76 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 mL) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Chlormethylmethylether (3,83 mL, 50,6 mmol) wurde langsam zugegeben und man ließ das Gemisch bei 0°C stehen, wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Nach 36 Stunden wurde ein weiterer Anteil Chlormethylmethylether (1,9 mL) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Citronensäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (6,34 g, 100%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 225 (MH+).
  • (b) 8-Methoxymethoxy-1-oxo-1H-isochromen-3-carbonsäureethylester
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexanes, 16,0 mL, 25,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,64 mL, 25,5 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (4,01 mL, 25,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (36 mL) bei –78°C zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung des Esters (17a, 5,10 g, 22,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (18 mL) zugetropft, wobei die Innentemperatur < –60°C gehalten wurde. Die tiefrote Lösung wurde bei –78°C für 40 min gerührt, dann wurde Oxalsäurediethylester (3,10 mL, 22,8 mmol) in Tetrahydrofuran (18 mL) über 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 6,5 Stunden gerührt, dann mit 10%iger Citronensäure versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (20–40% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (2,05 g, 32%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 235 (Verlust von Methoxymethyl von MH+).
  • (c) 8-Methoxymethoxy-1,2-dihydro-1-oxo-isochinolin-3-carbonsäureethylester
  • Das Isochromen (17b, 2,04 g, 7,34 mmol) wurde mit Ammoniumacetat (4,99 g) in Ethanol (200 mL) für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab unreines Produkt und zurück gewonnenes Isochromen. Das letztgenannte wurde noch einmal für 48 Stunden mit Ammoniumacetat (1,3 g) in unter Rückfluss erhitztem Ethanol (50 mL) behandelt, dann wie vorher aufgearbeitet. Die Rohsubstanz wurde mit dem unreinen Anfangsprodukt für Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol/Dichlormethan) vereinigt. Eluierte Substanz wurde noch einmal chromatographiert (50–100% Ethylacetat/Hexan) was die Titelverbindung ergab (0,87 g, 42%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 278 (MH+).
  • (d) 8-Hydroxy-3-hydroxymethyl-2H-isochinolin-1-on
  • Der Ester (17c, 0,66 g, 2,38 mmol) und Natriumborhydrid (0,14 g, 3,6 mmol) wurden in unter Rückfluss erhitztem tert-Butanol (3 mL) erhitzt, während Methanol (0,6 mL) über 1 Stunde zugegeben wurde. Das Erhitzen wurde für 2 Stunden fortgesetzt, dann wurde das abgekühlte Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,51 g, 91%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 236 (MH+).
  • (e) 8-Methoxymethoxy-1,2-dihydro-1-oxo-isochinolin-3-carbaldehyd
  • Der Alkohol (17d, 0,51 g, 2,17 mol) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden mit Mangan(IV)-oxid (3,12 g) in 1:1 Dichlormethan/Tetrahydrofuran (40 mL) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, was den Aldehyd ergab (0,32 g, 63%).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 232 (M-H–).
  • (f) 4-[(8-Methoxymethoxy-1-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Der Aldehyd (17e, 0,23 g, 0,99 mol) und Amin (1e, 0,30 g, 1 mmol) wurden mit 3 Å-Molekularsieben in trockenem Chloroform (8 mL) und Methanol (1 mL) für 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,06 g, 5 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, die wässrige Phase wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–10% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,157 g, 30%). MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 518 (MH+).
  • (g) Titelverbindung
  • Die Methoxymethyl-Verbindung (17f, 0,157 g, 0,3 mmol) wurde teilweise in 5 M Salzsäure (10 mL) und 1,4-Dioxan (10 mL) gelöst und bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Einengen zur Trockene ergab die Titelverbindung (0,16 g, 98%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 12,88 (1H, br s), 11,92 (1H, s), 10,30 (1H, s), 9,69 (1H, br s), 8,91 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,59 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,92 (1H, s), 6,86 (1H, d), 4,24 (3H, s), 4,16 (2H, m), 3,19 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,59 (4H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z: 474 (MH+).
  • Beispiel 18 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00780001
  • (a) 2-(2-Iod-6-methylpyridin-3-yloxy)ethanol
  • 2-Iod-6-methylpyridin-3-ol (6,49 g, 27,6 mmol) wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 M, 30 mL) gelöst. 2-Bromethanol (3,91 mL, 55,2 mmol) wurde zugetropft und dann wurde die Lösung für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform (2 × 200 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M, 50 mL) rück-extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt, was das gewünschte Produkt einbrachte (5,26 g), welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI+) m/z 210 (MH+).
  • (b) 6-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
  • Alkohol (18a) (6,52 g, 23,37 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (30 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Natriumhydrid (60% Gew./Gew., 1,12 g, 28,04 mmol), gepulvertes Kupfer (0,62 g, 9,82 mmol) und Kupfer(II)-sulfat (1,87 g, 11,69 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 18 Stunden auf 100°C erhitzt und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Wasser (25 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanolgradienten. Das brachte das gewünschte Produkt als einen braunen, kristallinen Feststoff ein (480 mg, 14%).
    MS (APCI+) m/z 152 (MH+).
  • (c) 6-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-N-oxid
  • Pyridyldioxin (18b) (190 mg, 1,26 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde meta-Chlorperbenzoesäure (388 mg, 1,26 mmol) zugegeben und das Rühren wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt, unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanolgradienten. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (146 mg, 69%).
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (d) Essigsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)ester
  • N-Oxid (18c) (146 mg, 0,874 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (5 mL) gelöst. Die Lösung wurde für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Das brachte das gewünschte Produkt ein, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (e) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl)methanol
  • Ester (18d) (182 mg, 0,87 mmol) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1, 4 mL) gelöst und mit Natriumhydroxid (70 mg, 1,74 mmol) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde. Das auf diese Art erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (f) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-carbaldehyd
  • Alkohol (18e) (145 mg, 0,87 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und mit Mangandioxid (151 mg, 1,74 mmol) versetzt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt und nach 5 Stunden wurde eine weitere Ladung Mangandioxid (151 mg, 1,74 mmol) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde für weitere 10 Stunden gerührt und dann durch Celite filtriert und die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt, was das gewünschte Produkt einbrachte (95 mg, 66%).
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • (g) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (1e) (260 mg, 0,864 mmol) und Carbaldehyd (181) (95 mg, 0,576 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (220 mg, 85%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,48 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,91 (1H, d), 4,45 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,99 (2H, s), 2,76 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20-2,15 (4H, m), 1,74-1,51 (4H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 19 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00810001
  • (a) 4,5-Dihydroxypyridin-2-carbonsäureethylester
  • 4,5-Dihydroxypyridin-2-carbonsäure (844 mg, 5,45 mmol) wurde in Ethanol (20 mL) gelöst. Man ließ gasförmigen Chlorwasserstoff für 5 Minuten durch das Gemisch perlen, während es in einem Eisbad abgekühlt wurde. Die Lösung wurde dann für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Diese Vorgehensweise wurde weitere zwei Male wiederholt und dann das Gemisch für 24 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und Wasser zugegeben (5 mL). Dieses wurde auch unter verringertem Druck entfernt. Das Hydrochloridsalz des gewünschten Produkts wurde auf diese Weise hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (APCI+) m/z 184 (MH+).
  • (b) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbonsäureethylester
  • Ester (19a) (540 mg, 2,95 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid gelöst und Kaliumcarbonat (1,22 g, 8,85 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde durch schnelles Rühren aufgeschlämmt und 1,2-Dibromethan (0,51 mL, 5,90 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 10 Stunden auf 70°C erhitzt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanolgradienten. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen braunen Feststoff (284 mg, 46%).
    MS (APCI+) m/z 210 (MH+).
  • (c) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)methanol
  • Pyridyldioxin (19b) (284 mg, 1,36 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 mL) gelöst und auf –30°C abgekühlt. Eine Lithiumaluminiumhydridlösung (1 M, 2,72 mL, 2,72 mmol) wurde zugetropft. Man ließ die Lösung über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, nach welcher Zeit der Reaktionsansatz durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat/Chloroform (2 × 200 mL) und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt, unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten. Das lieferte die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl (98 mg, 43%).
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (d) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd
  • Alkohol (19c) (98 mg, 0,587 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und Mangandioxid (152 mg, 1,76 mmol) wurde zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann noch eine Ladung Mangandioxid (152 mg, 1,76 mmol) zugegeben. Nach 10 Stunden weiterem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Oxidans durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was das gewünschte Produkt lieferte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (1e) (176 mg, 0,587 mmol) und Aldehyd (19f) (65 mg, 0,392 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (120 mg, 68%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,47 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, s), 4,40-4,30 (4H, m), 4,13 (3H, s), 4,04 (2H, s), 2,77 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,30-2,06 (4H, m), 1,69-1,57 (4H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 20 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00830001
  • (a) 5-Brompyridin-2,3-diol
  • Diese Verbindung wurde gemäß der Vorgehensweise von Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V; Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736, aus 2-Furaldehyd hergestellt.
    MS (APCI+) m/z 190/192 (MH+).
  • (b) 7-Brom-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
  • Diol (20a) (13,50 g, 71,43 mmol) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel (19b) behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen braunen, öligen Feststoff zu erhalten (1,14 g, 7%).
    MS (APCI+) m/z 216/218 (MH+).
  • (c) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbonsäurebutylester
  • Bromid (20b) wurde in Butanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt und mit einem Strom Kohlenmonoxidgas für 10 Minuten entgast. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,50 mL, 3,38 mmol), Palladiumdichlorid (30 mg, 0,169 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (139 mg, 0,338 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre für 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde noch einmal in vacuo entfernt und der Rückstand der Reinigung an Kieselgel unterzogen, wobei ein Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradient eingesetzt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (0,436 g, 54%).
    MS (APCI+) m/z 238 (MH+).
  • (d) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)methanol
  • Ester (20c) wurde in Tetrahydrofuran (10 mL) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1 M, 3,68 mL, 3,68 mmol) wurde zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (3 × 100 mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und konzentriert, was die gewünschte Verbindung lieferte, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde (320 mg).
    MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
  • (e) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd
  • Der Alkohol (20d) wurde gemäß der in Beispiel (19d) verwendeten Vorgehensweise in einen Aldehyd transformiert. Das lieferte die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl (282 mg, 89%).
    MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (1e) (252 mg, 0,836 mmol) und Aldehyd (20e) (138 mg, 0,836 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (195 mg, 52%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,15 (1H, d), 4,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,73 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 21 trans-6-({4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on-Oxalatsalz
    Figure 00850001
  • (a) 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexyl)-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propionsäuremethylester
  • (4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexyl)essigsäuremethylester (1,00 g, 3,69 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran (1 M, 11,0 mL, 11,0 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann wurde 6-Methoxychinolin-4-carbonsäuremethylester (1,60 g, 7,38 mmol) als eine Lösung in Tetrahydrofuran (10 mL) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 12 Stunden. Der Reaktionsansatz wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht, das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 10 eingestellt, um das Höchstmaß an extrahierter Substanz in den organischen Phasen zu erhalten. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile unter Unterdruck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten gereinigt, was die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl lieferte (190 mg, 12%).
    MS (APCI+) m/z 457 (MH+).
  • (b) 2-(4-Aminocyclohexyl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon-Hydrochlorid
  • Keton (21 a) (190 mg, 0,42 mmol) wurde in einer wässrigen Salzsäurelösung (5 M, 10 mL) gelöst. Die Lösung wurde unter Argon für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein Hydrochloridsalz (154 mg).
    MS (APCI+) m/z 299 (MH+).
  • (c) {4-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)-2-oxo-ethyl]cyclohexyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Amin-Hydrochlorid (21b) (2,77 g, 8,28 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst, dann wurde Triethylamin (3,46 mL, 24,84 mmol) zugegeben. Di-tert-butyl-dicarbonat (1,80 g, 8,28 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl.
    MS (APCI+) m/z 399 (MH+).
  • (d) {4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclohexyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Keton (21c) (862 mg, 2,17 mmol) wurde in iso-Propanol (10 mL) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Natriumborhydrid (125 mg, 3,25 mmol) zugegeben und die so erhaltene Aufschlämmung bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das lieferte die gewünschte Verbindung, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI+) m/z 401 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Alkohol (21d) wurde in Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 M, 10 mL) versetzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (10 ml) und Methanol (5 mL) gelöst, Aldehyd (4c) (170 mg; 0,825 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde mit 3 Å-Molekularsieben (2 g) für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufschlämmung wurde dann abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (525 mg, 2,48 mmol) zugegeben. Dieses wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradient eingesetzt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (226 mg, 57%).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,44-7,33 (3H, m), 7,13 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,18 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,14-3,09 (1H, m), 2,36-2,19 (3H, m), 1,91-1,65 (4H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,25-1,05 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 478 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 22 trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol-Oxalatsalz
    Figure 00870001
  • (a) 2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon
  • Amin-Hydrochlorid (21b) (233 mg, 0,697 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu der Lösung wurde Kaliumcarbonat (289 mg, 2,09 mmol) zugegeben, gefolgt von Mesylat (5b) (256 mg, 1,045 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (42 mg, 14%).
    MS (APCI+) m/z 447 (MH+).
  • (b) Titelverbindung
  • Keton (22a) wurde in iso-Propanol (1 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit Natriumborhydrid (7 mg, 0,168 mmol) versetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden fortgesetzt und dann die flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (25 mg, 50%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,76 (3H, m), 5,42 (1H, dd), 4,22 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,59-2,50 (2H, m), 2,21-2,08 (1H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,85-1,60 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,17-1,00 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 23 trans-4-[(6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von Amin (1e) (0,3 g, 1 mmol) und 6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd (0,21 g, 1,1 mmol) in Chloroform/Methanol (2 ml/1 ml) wurde für 1 h gerührt. Der so erhaltene Niederschlag (I min) wurde durch die Zugabe von mehr Methanol (3 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (80 mg, 2,2 mmol) versetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein Öl ergab (0,4 g). Chromatographie an Silicamasse, wobei mit einem Methanol-Ethylacetatgradienten eluiert wurde, brachte die freie Base der Titelverbindung ein (0,16 g, 33%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,10 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,60 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60 (2H m), 1,30-1,20 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 480 (MH+).
  • Diese wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 24 trans-4-[(6-Aminobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dioxalatsalz
    Figure 00890002
  • Dieses wurde aus der Nitroverbindung (23a) (100 mg, 0,223 mmol) durch Hydrierung in Gegenwart von 10% Palladiummetall auf einem Kohleträger (20 mg) hergestellt. Nach 5 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein farbloses Öl (56 mg, 60%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,59 (1H, s), 6,29 (1H, d), 5,86 (2H, s), 4,12 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,21-2,15 (4H, m), 1,75-1,61 (2H, m), 1,32-1,26 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 450 (MH+).
  • Das Dioxalatsalz wurde mit einem Verfahren, analog zu dem von Beispiel 1, hergestellt.
  • Beispiel 25 trans-4-[(Benzothiazol-5-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00900001
  • (a) Benzothiazol-5-yl-carbonsäure
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (22 g, 0,11 mol) wurde in Wasser suspendiert, Natriumhydroxid (4,33 g, 0,11 mol) und Natriumsulfid-Hydrat (32 g) wurden zugegeben und das Gemisch für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Ansäuern mit 5 M Salzsäure wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Produkt aus dieser Umsetzung (1 g, 5,9 mmol) wurde in Ameisensäure gelöst und in Gegenwart von Zink (0,1 g) für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man abkühlen und konzentrierte unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Extraktion mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat (1:1) ergab einen blassgelben Feststoff (0,48 g), der an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol-Dichlormethan-Gradienten gereinigt wurde.
  • (b) Benzothiazol-5-ylcarbaldehyd
  • Dieser wurde aus Carbonsäure 23(b) nach dem Verfahren von 4(b) und (c) hergestellt.
    δH (CDCl3, 250 MHz), 10,17 (1H, d), 9,14 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,00 (1H, dd),
  • (c) Titelverbindung
  • Amin (1e) (0,20 g, 0,66 mmol) und Benzothiazol-5-ylcarbaldehyd (0,11 g, 0,67 mmol) wurden in Methanol (1 mL) und Chloroform (4 mL) in Gegenwart von 3 Å-Sieben für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,4 g) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (0,3 g) zugegeben und eine weitere Zugabe (0,2 g) erfolgte nach weiteren 8 Stunden. Nach Rühren für 14 Stunden wurde das Gemisch mit Methanol verdünnt und festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde das Gemisch filtriert und eingeengt. Reinigung an Kieselgel, wobei mit Methanol-Dichlormethan-Gemischen eluiert wurde, ergab die freie Base der Titelverbindung (0,143 g, 48%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,45 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,58-8,39 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 4,20-4,07 (2H, m), 4,13 (3H, s), 2,95-2,80 (1H, m), 2,53-2,37 (1H, m), 2,33-2,00 (4H, m), 1,72-1,49 (4H, m).
    MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 26 trans-4-[(4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 00920001
  • Ein Gemisch aus Amin (1e) (0,5 g, 1,7 mmol) und 2-Chlormethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,32 g, 1,7 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von W. Boehme und K. Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26) und Kaliumcarbonat (0,25 g, 1,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde bei 40°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel, wobei mit einem Methanol-Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, brachte die freie Base der Titelverbindung als ein Öl ein (0,17 g, 22%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 9,00 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,20-7,10 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,10 (3H, s), 3,90 (2H, s), 2,65-2,60 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,30-1,20 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 459 (MH+).
  • Diese wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 27 trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon-Oxalatsalz
    Figure 00920002
  • Amin-Hydrochlorid (21b) (233 mg, 0,697 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Dazu wurde Kaliumcarbonat (289 mg, 2,09 mmol) und Mesylat (5b) (256 mg, 1,045 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl (42 mg, 14%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,85 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,87-6,82 (3H, m), 4,23 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,57-2,48 (1H, m), 2,04-2,01 (2H, m), 1,91-1,86 (2H, m), 1,37-1,25 (2H, m), 1,15-1,01 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 447 (MH+).
  • Dieses wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
  • Beispiel 28 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
    Figure 00930001
  • Amin (11c) (38 mg, 1,295 mmol) und Aldehyd (4c) (250 mg, 1,295 mmol) wurden in Methanol (1 mL) und Chloroform (4 mL) in Gegenwart von 3 Å-Sieben für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,83 g) zugegeben. Nach 24 Stunden weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (0,55 g). Nach Rühren für 48 Stunden wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung an Kieselgel, wobei mit Methanol-Dichlormethan-Gemischen eluiert wurde, ergab die freie Base der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (311 mg, 56%).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz), 9,98 (1H, s), 8,62 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,00 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,69 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,09-1,90 (4H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,37-1,23 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 477 (MH+).
  • Beispiel 29 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan carbonsäure[6-(3-aminopropoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid-Dioxalat
    Figure 00940001
  • (a) 8-Amino-1H-[1,5]naphthyridin-2-on-Hydrobromid
  • Eine Suspension des Amins (1c) (4,20 g, 24 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (35 mL) wurde bei 120°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Kühlschrank für 2 h beiseite gestellt, dann filtriert, wobei mit kleinen Mengen an kaltem Wasser, dann Diethylether, gewaschen wurde. Trocknen in vacuo brachte das Produkt als einen weißen Feststoff ein (6,1 g, 100%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 162 (MH+).
  • (b) [3-(8-Amino[1,5]naphthyridin-2-yloxy)propyl]carbaminsäurebenzylester
  • Eine Suspension des Hydrobromidsalzes (29a) (1,2 g, 5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 mL) bei 40°C wurde mit Kaliumcarbonat (2,1 g, 15 mmol) versetzt, dann nach 0,25 h mit einer Lösung von (3-Brompropyl)carbamidsäurebenzylester (2 g, 7,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 mL). Das Gemisch wurde für 4 h bei 40°C erhitzt, dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter, wässriger Natriumchloridlösung aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab (2,2 g). Dieses wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, was das Produkt als ein klares Öl einbrachte (1,0 g, 57%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 353 (MH+).
  • (c) {4-[6-(3-Benzyloxycarbonylaminopropoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl]cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von trans-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (0,7g, 2,8 mmol) und Triethylamin (0,43 mL, 0,3 g, 3,1 mmol) in N,N'-Dimethylformamid (3 mL) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (1,1 g, 2,84 mmol) versetzt. Nach 0,5 h wurde das Amin (29b) (1,0 g, 2,84 mmol) in N,N'-Dimethylformamid (7 mL) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 22 h erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter, wässriger Natriumchloridlösung aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab (2,1 g). Dieses wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, was das Produkt als ein klares Öl einbrachte (0,9, 55%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 578 (MH+).
  • (d) [3-(8-{[1-(4-Aminocyclohexyl)methanoyl]amino[1,5]naphthyridin-2-yloxy)propyl]carbamidsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (29c) (0,3 g, 0,52 mmol) in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (5 mL/5 mL) wurde für 0,25 h bei Raumtemperatur gehalten, dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Silicamasse, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, brachte ein Öl ein (0,15 g, 60%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
  • (e) (3-{8-[(1-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}methanoyl)amino][1,5]naphthyridin-2-yloxy}propyl)carbamidsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (29d) (0,15 g, 0,3 mmol) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd (82 mg, 0,5 mmol) in Methanol/Dichlormethan (0,3 mL/2,7 mL) wurde mit frisch aktivierten 3 Å-Molekularsieben versetzt und unter Argon für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,21 g, 1 mol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 40°C für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab. Chromatographie an Silicamasse, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, brachte ein Öl ein (105 mg, 54%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 626 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Eine Lösung von (29e) (100 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 10% Palladium-an-Kohle (50%ige Dispersion mit Wasser, 60 mg) versetzt und für 2 h hydriert. Mehr 10% Palladium-an-Kohle (100 mg) wurde zugegeben und das Gemisch für weitere 2 h hydriert. Filtration und Einengen ergab die freie Base des Produkts als einen weißen Feststoff (75 mg, 90%).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,65 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,00-6,80 (3H, m), 4,75 (2H, t), 4,25 (4H, s), 3,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 2,90-2,70 (2H, m), 2,40-2,10 (7H, m), 1,80-1,40 (3H, m).
    MS (APCI+) m/z 492 (MH+).
  • Das Oxalatsalz (90 mg) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 30 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 00970001
  • Amin (10e) (225 mg, 0,710 mmol) wurde mit Aldehyd (4c) (137 mg, 0,710 mmol) gemäß der Vorgehensweise in Beispiel 4d umgesetzt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff (74 mg, 21%).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz), 8,64 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 6,98-6,95 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,43 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,49 (1H, m), 1,98-1,90 (4H, m), 1,50-1,46 (2H, m), 1,15-1,00 (2H, m).
    MS (APCI+) m/z 495 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 31 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalat
    Figure 00970002
  • (a) 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Eine Lösung von 2-Amino-6-methylpyridin-3-ol (5,7 g, 46 mmol) (hergestellt durch Reduktion von 6-Methyl-2-nitropyridin-3-ol gemäß der Vorgehensweise von J. Kaminski et al, [J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987)]) in Dimethylsulfoxid (60 ml) wurde unter Argon mit Natriumhydrid (44 mmol) versetzt. Nach 0,25 Stunden wurde Methyl-chloracetat (4 mL, 5 g, 46 mmol) zugegeben und das Gemisch bei 100°C für 3,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung (10 mL) gequencht, dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde chromatographiert, wobei mit 0–20% Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wurde, was das Produkt als einen weißen, kristallinen Feststoff einbrachte (4,7 g, 62%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 165 (MH+).
  • (b) 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-N-oxid
  • Eine Lösung von (31a) (4,58 g, 28 mmol) in Dichlormethan (100 mL) bei 0°C wurde mit einer Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (8,75 g, ~55% rein, ~28 mmol) in Dichlormethan (100 mL) versetzt. Nach 1 Stunde wurde mehr meta-Chlorperbenzoesäure (1,7 g) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde das Gemisch direkt auf eine Kieselgelsäule geladen. Chromatographie, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus wässrigem Ammoniak:Methanol:Ethylacetat (3:27:70) eluiert wurde, brachte das Produkt als einen weißen, kristallinen Feststoff ein (3,5 g, 70%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 181 (MH+).
  • (c) Essigsäure(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von (31b) (3,0 g) in Essigsäureanhydrid (20 mL) wurde mit Acetylchlorid (0,14 mL) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und halb-gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 0–10% Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wurde, was ein Öl einbrachte (1,0 g). Die Analyse dieser Substanz zeigte, dass sie ein 2:1-Gemisch aus dem Produkt und dem Ausgangsmaterial (31b) war, äquivalent zu 19% Ausbeute des gewünschten Produkts (31c).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 223 (MH+).
  • (d) 6-Hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Eine Lösung von unreinem (31c) (1,0 g, äquivalent zu 3,5 mmol) und Natriumhydroxid (3,5 mmol) in Wasser/Dioxan (17 mL/30 mL) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Kieselgel wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde entfernt. Chromatographie, wobei mit 0–100% Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wurde, brachte das Produkt als einen weißen Schaum ein (0,2 g, 32%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 181 (MH+).
  • (e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung von (31d) (0,20 g, 1,1 mmol) in Chloroform/Dioxan/Tetrahydrofuran (10 mL/10 mL/5 mL) wurde bei 40°C für 2 Stunden mit Mangandioxid (1,5 g) erhitzt. Filtration und Einengen brachte das Produkt als einen weißen Feststoff ein (0,14 g, 70%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 179 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus Amin (1e) (210 mg, 0,7 mmol), Aldehyd (31e) (0,14 g, 0,78 mmol) und 3 Å-Molekularsieben in Chloroform/Methanol (3 mL/0,5 ml) wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann bei 40°C stabilisiert. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,25 g, 1,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei 40°C für 0,5 Stunden gerührt. Wasser (2 mL) wurde zugegeben und der so erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Dieser Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und halb-gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und eingeengt, was die freie Base der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab (140 mg, 43%).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz): 8,65 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,40 (2H, m), 1,20 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 463 (MH+).
  • Die freie Base wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt (170 mg).
  • Beispiel 32 trans-4-[([1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01000001
  • (a) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • Das Amin (16a) (1,3 g) wurde in 0,5 M Salzsäure (200 mL) suspendiert und auf –3°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (487 mg) in Wasser (3 mL) wurde über 10 Minuten zugetropft und das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt, wonach das feste Produkt aufgefangen und an Kieselgel chromatographiert (Chloroform) wurde, was einen Feststoff einbrachte (0,90 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 196 (MH+)
  • (b) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäure
  • Der Ester (32a) (0,94 g) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert, was einen Feststoff einbrachte (0,84 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 180 (M-H–).
  • (c) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethanol
  • Die Carbonsäure (32b) (0,82 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, was nach Chromatographie an Kieselgel (Chloroform) eine halbfeste Substanz einbrachte (0,12 g).
  • (d) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbaldehyd
  • Der Alkohol (32c) (0,10 g) wurde nach dem Verfahren von Beispiel (4c) mit Mangandioxid oxidiert, was einen Feststoff einbrachte (51 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation in Methanol) m/z 198 (MH+ für das Methanoladdukt)
  • (e) Titelverbindung
  • Dieses wurde aus Amin (1e) (102 mg) und Carbaldehyd (32d) (51 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) (langsame Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid, deshalb wurde das Gemisch aus Imin und Produkt noch einmal mit extra Natriumacetoxyborhydrid für 72 Stunden behandelt) hergestellt, was die freie Base der gewünschten Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (44 mg).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, br.s) 8,95 (1H, d), 8,89 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,15 (1H, d), 4,16 (2H, s), 4,11 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,45-2,15 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,35 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 33 trans-4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
    Figure 01010001
  • (a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylchlorid
  • Gepulvertes 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on (7,0 g) wurde vorsichtig, portionsweise (über 20 Minuten) zu in Eis gekühlter Chlorsulfonsäure (15 mL) zugegeben. Nach 1 Stunde ließ man die blaue Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde bei 45°C für 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und in Eis gegossen. Der Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser und Hexan gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (7,0 g).
  • (b) Titelverbindung
  • Eine Lösung von Amin (1e) (0,20 g, 0,66 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurde mit Triethylamin (0,23 mL, 1,7 mmol) versetzt, dann wurde das Sulfonylchlorid (33a) (0,28 g, 1 mmol) auf ein Mal zugegeben. Nach 1 Tag wurde das Gemisch filtriert, wobei mit Dichlormethan gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus siedendem Methanol umkristallisiert, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff einbrachte (7 mg, 2%).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz): 10,85 (1H, bs), 9,70 (1H, bs), 8,62 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45-7,30 (2H, m), 7,25 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,57 (2H, s), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,75 (2H, m) 1,50-1,20 (4H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 528 (MH+).
  • Beispiel 34 trans-4-[(7-Fluor-3-axo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
    Figure 01020001
  • (a) 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäureethylester
  • 2,4-Difluorbenzoesäure-ethylester (5,33 g) wurde auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure (3,5 mL) und dann rauchender Salpetersäure (3,5 mL) versetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann zwischen Dichlormethan (2 × 50 mL) und Wasser (25 mL) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 mL) rück-extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (5,00 g), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (b) 2-Fluor-4-methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitrobenzoesäureethylester
  • Ester (34a) (2,82 g, 12,21 mmol) wurde in Dichlormethan (50 mL) gelöst und Triethylamin (2,04 mL, 14,65 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Methylthioglycolat (0,98 mL, 10,98 mmol) wurde zugetropft. Das Rühren wurde bei 0°C für 3 Stunden fortgesetzt, nach welcher Zeit die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexanes-Lösungsmittelgradienten gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen gelben Feststoff (2,05 g).
  • (c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäureethylester
  • Dieser wurde durch eine Eisen-vermittelte reduktive Cyclisierung der Nitro-Verbindung (34b) unter Verwendung eines zu Beispiel (13b) ähnlichen Verfahrens hergestellt. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (1,02 g).
  • (d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Diese wurde durch Hydrolyse des Ethylesters (34c) unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel (4a) hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab (1,00 g).
  • (e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Dieses wurde durch Reduktion des gemischten Anhydrids der Säure (34d) gemäß dem Verfahren von Beispiel (4b) hergestellt, was den Alkohol ergab (0,93 g).
    m/z (APCI+) 214 (MH+).
  • (f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Oxidation des Alkohols (34e) mit Mangandioxid wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (4c) durchgeführt, was den Aldehyd ergab (1,00 g).
  • (g) Titelverbindung
  • Amin (1e) wurde mit Aldehyd (34f) auf die gleiche Weise wie Beispiel (4d) reduktiv alkyliert. Das lieferte nach Reinigung an Kieselgel die freie Base (30 mg) der gewünschten Verbindung. Das Oxalatsalz wurde auf die gleiche Art generiert wie Beispiel 1.
    MS (APCI+) m/z 496 (MH+).
    δH (d6-DMSO, 250 MHz) 10,60 (1H, bs), 9,76 (1H, bs), 8,67 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, bm), 7,11 (1H, d), 4,14 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,30 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,05 (4H, m), 1,51 (2H, m), 1,10 (2H, m).
    m/z (APCI+) 496 (MH+).
  • Beispiel 35 trans-4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01040001
  • (a) 8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Der Carbaldehyd (8b) (0,18 g, 1,0 mmol) wurde gerührt und in Eis gekühlt, während rauchende Salpetersäure (0,1 mL) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan) ergab einen Feststoff (0,16 g, 71%).
  • (b) Titelverbindung
  • Eine Lösung von dem Amin (1e) (0,30 g, 1,0 mmol) und Aldehyd (35a) in Methanol (2 mL) und Chloroform (8 mL) wurde bei 56°C für 7 Stunden über 3 Å-Molekularsieben gerührt.
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (1,04 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 7 Tage gerührt, dann bei 56°C für 7 Tage. Das Gemisch wurde mit Methanol verdünnt und festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Nachdem es für 15 Minuten gerührt worden war, wurde das Gemisch eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (2–10% Methanol in Dichlormethan). Das somit erhaltene Gemisch aus Imin und Amin (0,103 g) wurde in Methanol (2 mL) und Chloroform (5 mL) gelöst, Natriumtriacetoxyborhydrid (0,13 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (0,13g) wurde zugegeben und das Rühren für 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde wie zuvor aufgearbeitet und an Kieselgel chromatographiert (2–7,5% Methanol in DCM), was die Titelverbindung als die freie Base ergab (0,036 g, 7%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 507 (MH+).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,19 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,15 (3H, s), 2,63-2,20 (4H, m), 2,18-2,00 (2H, m), 1,78 (4H, m).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung und 4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)imino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid (0,059 g) wurde während der Chromatographie auch erhalten.
  • Beispiel 36 trans-4-[(8-Amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01050001
  • Das aus Beispiel (35b) erhaltene Gemisch aus Verbindung Beispiel (35) und 4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)imino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid (0,059 g) wurde in Ethanol gelöst und über 10% Palladium-an-Kohle für 18 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (5–10% Methanol/DCM, dann 5–10% Methanol/Dichlormethan, das 0,5–1% NH4OH enthielt), ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,13g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 477 (MH+)
    δH (CDCl3 + MeOD, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,57 (1H, s), 6, 33 (1H, s), 4,52 (2H, s), 4,12 (3H, s), 3,79 (2H, s), 2,61 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,19 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,26 (2H, m).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
    • A: nach dem Verfahren von Beispiel 29
    • B: nach dem Verfahren von Beispiel 4
    Figure 01060001
    Beispiel Syntheseverfahren R1 LINKER Salz G Oxalat A Hydrochlorid AY Dioxalat R
    100 A 6-O(CH2)3NH2 NHCO G Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
    101 B 6-OMe NHCO G 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl
    102 B 6-OMe NHCO G 5-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    103 a 6-OMe NHCO G 5-Amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
    104 B 6-OMe NHCO G 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl
    105 A 6-(OCH2)3NH2 NHCO AY 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl
    106 b 6-OMe NHCO A 6-[(3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)essigsäure]
    107 c 6-OMe NHCO G 6-[(3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)-essigsäure-tert-butylester]
    108 d 6-OMe NHCO G 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-l6-benzo[1,4]thiazin-6-yl
    109 e 6-OMe NHCONH cis-Stereochem. AY Chinoxalin-2-yl
    110 f 6-OMe NHCOO trans-Stereochem. freie Base 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
    111 g 6-OMe NHCOO cis-Stereochem. freie Base 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl
    a Hergestellt aus Beispiel 102 durch Hydrierung über Palladium/Kohle, dem Verfahren von Beispiel 36 folgend b Hergestellt aus Beispiel 107 durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan c Hergestellt durch Alkylierung von Beispiel (4c) mit tert-Butyl-bromacetat, gefolgt von Umsetzung mit Amin (1c) und Natriumtriacetoxyborhydrid, nach dem Verfahren von Beispiel 4 d Hergestellt aus Alkohol (4b) durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure, gefolgt von Mangandioxid, und Umsetzung des Carbaldehyds mit Amin (1c) und Natriumtriacetoxyborhydrid, nach dem Verfahren von Beispiel 4 e Hergestellt über cis-1-tert-Butoxycarbonylamino-4-aminocyclohexan und 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-isocyanat f Hergestellt aus trans-4-Aminocyclohexanol durch Schützen der Aminogruppe mit tert-Butyloxycarbonyl, gefolgt von Umwandlung der Hydroxygruppe in Aminocarbonyloxy durch Umsetzung mit Phosgen, gefolgt von Ammoniak. Der so erhaltene trans-(4-Carbamoyloxycyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde dann gemäß der Palladium-katalysierten Vorgehensweise von (300d) mit Triflat (1b) gekuppelt. Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe und reduktive Alkylierung mit Aldehyd (301d) unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel (311e) brachte die Endverbindung ein. g Hergestellt aus cis-4-Aminocyclohexanol mit der gleichen Methodik wie obiges (f), außer, dass Aldehyd (4c) anstelle von Aldehyd (301d) verwendet wurde
  • Beispiel 150 (R/S)-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01080001
  • (a) (R/S)-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohex-1-encarbonsäure
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (25 g, 446 mmol) in Wasser (30 mL) wurde zu einer kräftig gerührten Lösung von 4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexanon (13,53 g, 63,8 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,15 g, 0,64 mmol) in Bromoform (25 mL) bei 0°C zugetropft. Eine exotherme Reaktion trat auf, wobei die Innentemperatur 80–90°C erreichte, bevor sie fiel. Das Rühren, unter externem Kühlen, wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen, dann in Eis abgekühlt, auf pH-Wert 4 angesäuert (verdünnte Salzsäure) und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was die Säure ergab (7,78 g, 47%).
  • (b) (R/S)-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Verfahren A.
  • Zu einer Lösung der Säure (150a) (2,58 g, 10 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 mL) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,26 g, 14 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin (Beispiel 1c) [RN 249889-69-8] (2,49 g, 14 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,15 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 48 Stunden erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde noch einmal extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (0–10% Methanol/Dichlormethan) ergab ein unreines Produkt, welches wieder chromatographiert wurde (Silicamasse, 1–2% Methanol/Dichlormethan), was das Amid ergab (1,15 g. 29%).
  • Verfahren B.
  • Zu einer Lösung der Säure (150a) (5,0 g, 20,8 mmol) in trockenem DMF (40 mL) wurden O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (7,98 g, 21 mmol) und Triethylamin (5,88 mL, 42 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin (Beispiel 1c) (3,64 g, 20,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 48 Stunden gerührt. Aufarbeiten wie für Verfahren A und Chromatographie an Kieselgel (1–3% Methanol/Dichlormethan) ergab das Amid (5,73 g, 69%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 399 (MH+).
  • (c) (R/S)-4-Aminocyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Das Amid (150b) (0,83 g, 2,1 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) und Trifluoressigsäure (5 mL) gelöst und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen und engte dann ein. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, mit 40%iger Natriumhydroxidlösung auf pH-Wert 10–11 basisch gemacht und mit 10% Methanol/Dichlormethan (gesamt 125 mL) gründlich extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was das Amin ergab (0,69 g, 100%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 299 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Eine Lösung von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd (Beispiel 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL) und Methanol (0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (5–7% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als freie Base (0,08 g, 51%).
    δH (d6-DMSO, 400 MHz), 10,49 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,00-6,97 (2H, m), 6,91 (1H, br s), 4,10 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,67-2,37 (3H, m), 2,08 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,51 (1H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 476 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 151 (R/S)-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyIamino]cyclohexencarbonsäure-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01100001
  • (a) Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbaldehyd
  • Dieser wurde durch Oxidation von Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methanol (2a) mit Mangandioxid in Dichlormethan nach dem Verfahren von Beispiel (4c) hergestellt.
  • (b) Titelverbindung
  • Eine Lösung von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,3 mmol) und dem Carbaldehyd (51a) (0,055 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL) und Methanol (0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,079 g, 53%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,37 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,92-8,03 (2H, m), 7,64 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 6,94 (1H, br s), 4,10 (3H, s), 4,08 (2H, s), 3,06-2,91 (1H, m), 2,80-2,39 (2H, m), 2,32-2,07 (2H, m), 1,79-1,45 (3H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 447 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 152 (R/S)-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01110001
  • (a) Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbaldehyd
  • Dieser wurde durch Oxidation von Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-methanol (6a) mit Mangandioxid in Dichlormethan nach dem Verfahren von Beispiel (4c) hergestellt.
  • (b) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Carbaldehyd (152a) nach dem Verfahren von Beispiel 151 hergestellt (0,75 g, 47%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,85 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,94 (1H, br s), 4,14 (2H, s), 4,09 (3H, s), 3,08-2,94 (1H, m), 2,80-2,43 (2H, m), 2,33-2,08 (2H, m), 1,82-1,53 (3H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 447 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 153 (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amano]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01120001
  • Eine Lösung von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd (Beispiel 13e) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL) und Methanol (0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein weiterer Anteil Natriumtriacetoxyborhydrid (0,16 g) wurde zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan/Methanol extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,055 g, 35%).
    δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz), 9,93 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,10 (1H, br s), 7,23-7,19 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 4,12 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,80-2,45 (3H, m), 2,16 (2H, m), 1,67 (1H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 477 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 154 (R/S)-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01120002
  • Dieses wurde aus dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd (Beispiel 9e) (0,065 g, 0,33 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel 153 hergestellt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,071 g, 39%).
    δH (CDCl3, 250 MHz), 9,86 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,93 (1H, br s), 6,84 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,90 (1H, m), 2,78-2,43 (3H, m), 2,24-2,00 (2H, m), 1,63 (m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 155 (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
    Figure 01130001
  • (a) 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-nitronicotinsäuremethylester
  • Eine Lösung von Ethyl-glyoxalat (2,80 g) in trockenem Dioxan (100 mL), in Eis gekühlt, wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 1,30 g) versetzt und das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten erhitzt und in Eis abgekühlt. Eine Lösung von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester (5,25 g) [hergestellt wie von A.H. Berrie et al,. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951) beschrieben] in Dioxan (40 mL) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, Natriumhydrogencarbonatlösung wurde bis pH-Wert 7 zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was eine halbfeste Substanz einbrachte, die an Kieselgel chromatographiert wurde [Dichlormethan-Hexan (1:1), dann Dichlormethan], was das Produkt einbrachte (4,70 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 285 (MH+).
  • (b) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonsäuremethylester
  • Der Ester (155a) (1,0 g) in Essigsäure (80 mL) wurde mit Eisenpulver (10 g) versetzt und das Gemisch wurde gerührt und bei 60°C für 2,5 Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und mit warmem Chloroform-Methanol (98:2) extrahiert. Es wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (5,2 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 209 (MH+).
  • (c) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonsäure
  • Der Ester (155b) (4,5 g) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert, was einen Feststoff einbrachte (3,0 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 193 (M-H–).
  • (d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2-on
  • Die verhältnismäßig unlösliche Carbonsäure (155c) (1,20 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, außer dass das anfängliche Lösungsmittel Tetrahydrofuran (350 mL), Chloroform (50 mL) und Dimethylformamid (10 mL) war. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Viertel des Volumens eingeengt, mit Dichlormethan extrahiert und die wässrige Fraktion zur Trockene eingeengt, in Methanol-Chloroform (1:3) gelöst und an Kieselgel chromatographiert [Methanol-Dichlormethan (1:9)], was einen Feststoff einbrachte (0,43 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 179 (M-H–).
  • (e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbaldehyd
  • Der Alkohol (155d) (0,42 g) in Tetrahydrofuran (200 mL) und Chloroform (100 mL) wurde mit überschüssigem Mangandioxid nach dem Verfahren von Beispiel (4c) oxidiert, was das benötigte Produkt einbrachte (0,30 g), das laut NMR 17% des Alkohols (55d) enthielt.
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 177 (M-H–).
  • (f) Titelverbindung
  • Diese wurde aus dem Amin (150c) (0,132 g) und dem rohen Carbaldehyd (155e) (0,090 g) nach dem Verfahren von Beispiel 153 hergestellt. Chromatographie an Kieselgel (2–10% Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung als einen Feststoff (0,090 g).
    δH (CD3OD, 250 MHz), 8,55 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,70 (1H, m) 2,25 (4H, m), 1,75 (2H, m) 1,45 (2H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 463 (MH+).
  • Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 156 (R/S)-4-[Carboxymethyl-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Bis-(trifluoracetat)salz
    Figure 01150001
  • (a) (R/S)-4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Eine Lösung des Amins (150c) (0,20 g, 0,66 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde mit tert-Butyl-bromacetat (0,107 mL, 0,66 mmol) und Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (0–2% Methanol/Dichlormethan), was den Ester ergab (0,093 g, 34%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 413 (MH+).
  • (b) (R/S)-4-[tert-Butoxycarbonylmethyl(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Eine Lösung von dem Ester (156a) (0,09 g, 0,2 mmol) und 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd (Beispiel 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (3 mL) wurde mit 4 Å-Molekularsieben für 7,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,175 g) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Mehr Natriumtriacetoxyborhydrid (0,92 g) und Aldehyd (0,14 g) wurden in Intervallen zugegeben, während welcher Zeit das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt wurde. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan) ergab das alkylierte Produkt (0,012 g), plus ein 2:1-Gemisch aus Produkt und Ausgangsmaterial (0,046 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 590 (MH+).
  • (c) Titelverbindung
  • Der reine Ester (156b) (0,012 g) wurde in Dichlormethan (0,5 mL) und Trifluoressigsäure (0,5 mL) gelöst und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen. Einengen zur Trockene ergab die Titelverbindung (0,018 g).
    δH (CD3OD, 250 MHz) 8,88 (1H, d), 8,83 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,04 (1H, br s), 4,49 (2H, s), 4,23 (3H, s), 4,06 (2H, s), 3,78 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,00-2,85 (2H, m), 2,85-2,55 (2H, m), 2,44 (1H, m), 1,95 (1H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 534 (MH+).
  • Die folgenden Beispiele wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01170001
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden die folgenden Verbindungen mit analogen Verfahren durch Umsetzung eines geeigneten Carbaldehyds und Amins mit Natriumtriacetoxyborhydrid hergestellt (Verfahren von Beispiel 153).
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Beispiel 300 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01190002
  • (a) trans/cis-(4-Cyan-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • (4-Oxo-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester (50 g, 230 mmol) wurde zu einem kräftig gerührten Gemisch aus Ethylacetat (1 Liter) und Wasser (750 ml), das Natriumhydrogencarbonat (40 g) und Kaliumcyanid (23 g, 352 mmol) enthielt, zugegeben. Nach 20 Stunden wurden die Phasen getrennt und der organische Extrakt mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (MgSO4), dann eingeengt, was einen blassgelben Schaum ergab (55,2 g, 100%), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 241 (MH+).
  • (b) trans/cis-4-Amino-1-hydroxycyclohexancarbonsäureamid-Hydrochlorid
  • Die Cyanhydrine (300a) (27,6 g, 115 mmol) wurden in konzentrierter Salzsäure (300 ml) gelöst (Achtung – leicht exotherm in diesem Maßstab und Entwicklung von CO2). Nach 2 Stunden wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt, wobei azeotrop mit Toluol, dann Chloroform, destilliert wurde (jeweils ca. 3 Mal). Die Substanz wurde roh verwendet.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 159 (MH+).
  • (c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester (Verfahren A)
  • Das Amin (300b) (annähernd 115 mmol) wurde in 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) gelöst, dann mit einer Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (26,7 g, 123 mmol) in Dioxan (125 ml) versetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und dann filtriert.
  • Das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat (ca. 1,5 Liter) und Salzlösung (ca. 1 Liter) aufgeteilt.
  • Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (ca 6,5 g), welcher annähernd ein 1:1-Gemisch aus trans/cis war. Chromatographie an Kieselgel, wobei mit einem 0–10% Methanol-in-Dichlormethan-Gradienten eluiert wurde, brachte das einzelne Carbamat als einen weißen Feststoff ein (2,5 g) (langsamer laufendes Isomer).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 259 (MH+).
  • (d) [r-4-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus dem Amid (300c) (0,51 g), Cäsiumcarbonat (0,818 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (38 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (77,4 mg) in trockenem Dioxan (20 ml) unter Argon wurde für 10 Minuten beschallt. 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester (1b) (0,64 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 85°C für 18 Stunden unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform, dann (1–2%) Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte (0,85 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+).
  • (e) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6-hydroxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Das Carbamat (300d) (0,85 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde für 2 Stunden mit Trifluoressigsäure (30 ml) behandelt und eingeengt. Wasser und Natriumcarbonatlösung wurden zugegeben und der so erhaltene Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff einbrachte (0,64 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus Carbaldehyd (4c) (69 mg) und Amin (300e) (95 mg) in Chloroform (4 ml) und Methanol (4 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (191 mg) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Tage wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (Na2SO4) und eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (80 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,65 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 494 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (85 mg).
  • Alternative Herstellung von Beispiel (300c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure tert-butylester (Verfahren B)
  • (g) 2-Acetoxycyclohex-3-encarbonsäurebutylester
  • 1-Acetoxy-1,3-butadien (30,1 g, 0,268 mol) wurde in Toluol (20 mL) gelöst. Dazu wurde Butylacrylat (37,9 mL, 0,265 mol) und Hydrochinon (0,14 g) zugegeben. Die farblose Lösung wurde bei 120°C für 26 h unter Argon erhitzt. Mehr 1-Acetoxy-1,3-butadien (10,6 g, 0,095 mol) in Toluol (2 mL) wurde dann zugegeben und das Erhitzen für weitere 68 h fortgesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt, dann in vacuo eingeengt, was ein viskoses gelbes Öl ergab (69 g), welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    δH (CDCl3) 0,91-0,95 (3H, m), 1,3-2,2 (11H, m), 2,6-2,72 (1H, m), 4,01-4,16 (2H, m) und 5,48-6,07 (3H, m).
  • (h) Cyclohexa-1,3-diencarbonsäurebutylester
  • Roher Butylester (300g) (55,25 g, max. 0,207 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (320 mL) gelöst und in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt. Dazu wurde langsam, über 1 h, Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran (1 M, 220 mL, 0,22 mol) zugegeben. Nach 0,5 h wurden Wasser und Petrolether zugegeben und das Gemisch rasch durch Kieselgur filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige mit mehr Petrolether (× 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein bewegliches orangefarbenes Öl ergab (31,85 g, 86%), welches unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    δH (CDCl3) 0,93-0,99 (3H, m), 1,3-1,7 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 6,0-6,2 (2H, m) und 6,95-7,02 (1H, m).
  • (i) 2-Oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-1,3-dicarbonsäure-3-benzylester-1-butylesters
  • Roher Butylester (300h) (31,84 g, max. 0,176 mol) wurde in Dichlormethan (300 mL) gelöst. Dazu wurde N-Hydroxycarbamidsäurebenzylester (30,9 g, 0,185 mol) zugegeben. Diese Lösung wurde in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt, dann wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumperiodat (80,1 g, 0,185 mol) in Dichlormethan (100 mL) über 1 h zugetropft. Nach Rühren für eine weitere Stunde unter Kühlen wurde das Gemisch in vacuo auf ein kleines Volumen verringert, dann kräftig gerührt, während Diethylether (1 L) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde filtriert, wobei gut mit Diethylether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde dann mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung (× 2) und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab. Dieser Rückstand wurde mit Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 25–28% Diethylether in Petrolether eluiert wurde, was ein viskoses, blassorangefarbenes Öl ergab (42,41 g, –69%) (verunreinigt mit ein wenig Benzylalkohol).
    δH (CDCl3) 0,94 (3H, t), 1,35-1,75 (6H, m), 2,15-2,4 (2H, m), 4,2-4,35 (2H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 5,12-5,20 (2H, m), 6,59-6,71 (2H, m) und 7,28-7,39 (5H, m).
  • (j) 2-Oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-1,3-dicarbonsäure-3-benzylester
  • Zu einer Lösung des Di-esters (300i) (42,13 g, 0,122 mol) in 1,4-Dioxan (250 mL) wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 M, 250 mL, 0,125 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 50 min gerührt, dann mit Diethylether (× 3) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 M Salzsäure auf pH-Wert 2 eingestellt und mit Ethylacetat (× 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen cremefarbenen Feststoff ergab (29,53 g, 84%).
    δH (CDCl3/CD3OD) 1,53-1,79 (2H, m), 2,13-2,39 (2H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m), 6,57-6,69 (2H, m) und 7,3-7,4 (5H, m).
  • (k) 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester
  • Der Benzylester (300j) (12,0 g, 41,5 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (6,26 g, 46 mmol) wurden in DMF (100 mL) gelöst und dann 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (8,79 g, 46 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 5 min wurde Ammoniumhydrogencarbonat (8,22 g, 104 mmol) zugegeben. Vier weitere kleine Anteile Ammoniumhydrogencarbonat wurden über die nächsten 7 h zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (× 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger, wässriger Citronensäurelösung, dann Salzlösung, gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen schmutzig-weißen Feststoff ergab (9,9 g, 83%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 289 (MH+).
  • (c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Der Benzylester (300k) (9,75 g, 33,8 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (150 mL) und Wasser (60 mL) gelöst und über 10% Palladium-an-Kohle (50%ige wässrige Paste, 3,3 g) bei 40°C und 55 psi für 68 h hydriert. Mehr Katalysator (2 g) wurde nach 4 h zugegeben. Das Gemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert, wobei gut mit 1,4-Dioxan und Wasser gewaschen wurde. Zu dieser Lösung wurde 2 N Natriumhydroxid (25 mL, 50 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (11,12 g, 51 mmol) in 1,4-Dioxan (10 mL). Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h gerührt, dann in vacuo das Volumen verringert, bevor mit Ethylacetat (× 5) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (5,96 g), welcher an Silicamasse (400 g) chromatographiert wurde. Elution mit 0–6,5% Methanol in Dichlormethan ergab ein weißes Pulver (5,52 g, 63%), identisch mit der früher hergestellten Substanz.
    δH (d6-DMSO) 1,3–1,76 (17H, m), 3,17 (1H, br s), 4,95 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,0 (1H, s) und 7,14 (1H, s).
  • Alternative Herstellung von 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester (300k)
  • (1) Essigsäure(6-carbamoylcyclohex-2-enyl)ester
  • 1-Acetoxy-1,3-butadien (20,79 g, 0,185 mol) wurde in Toluol (21 mL) gelöst. Dazu wurde Acrylamid (11,98 g, 0,168 mol) und Hydrochinon (0,111 g) zugegeben. Die farblose Lösung wurde bei 110°C für 116 h unter Argon erhitzt. Mehr 1-Acetoxy-1,3-butadien (5,67 g, 0,051 mol) wurde dann zugegeben und das Erhitzen für weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt, dann Dichlormethan zugegeben. Diese Lösung wurde zweimal mit Biotage-75-Chromatographie an Silicamasse gereinigt (2 × 400 g), was die Titelverbindung als ein viskoses Öl ergab (21,76 g, 71%), welches beim Stehen fest wurde;
    δH (CDCl3) 1,85-2,7 (8H, m) und 5,5-6,08 (5H, m).
  • (m) Cyclohexa-1,3-diencarbonsäureamid
  • Der Ester (3001) (16,28 g, 89 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 mL) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dazu wurde langsam, über 0,5 h, Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran (1 M, 100 mL, 100 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 0,5 h unter Kühlen und 2,5 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und die Lösung mit ein wenig Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab (> 100%). Dieses wurde unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (k) 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester
  • Rohes Amid (300m) (max. 89 mmol) wurde in Dichlormethan (150 mL) gelöst. Dazu wurde N-Hydroxycarbamidsäurebenzylester (15,61 g, 93,5 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumperiodat (40,49 g, 93,5 mmol) in Dichlormethan (50 mL) über 0,5 h zugetropft. Nach Rühren für weitere 14 h wurde das Gemisch in vacuo auf ein kleines Volumen verringert, dann mit Ethylacetat (500 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser, wässriger Natriumhydrogensulfitlösung (× 3) und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab. Dieser Rückstand wurde mit Biotage-75-Chromatographie an Silicamasse (800 g) gereinigt, wobei mit 22–60% Ethylacetat in Petrolether eluiert wurde, was einen weißen Feststoff ergab (9,47 g, 37%);
    δH (CDCl3) 1,52-1,62 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,12-2,24 (2H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m), 5,6 (1H, br s), 6,51-6,64 (3H, m) und 7,3-7,4 (5H, m).
  • Beispiel 301 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01260001
  • (a) Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-mercaptoacetat (1,473 ml) in DMF (48 ml) wurde Eis-gekühlt und mit Natriumhydrid (540 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (3 g) (T.R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) zugegeben und das Gemisch für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (1 Liter) verdünnt, mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, getrocknet und auf etwa 10 ml eingeengt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit ein wenig EtOAc gewaschen, was den Ester ergab (0,95 g).
    MS (APCI–) m/z 223 ([M-H]–, 100%)
  • (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Eine Lösung des Esters (301a) (788 mg) in Dioxan (120 ml)/Wasser (30 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden mit 0,5 M NaOH-Lösung (8 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Nach Einengen auf ann. 3 ml wurde Wasser (5 ml) zugegeben und 2 N HCl bis pH-Wert 4. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was einen Feststoff ergab (636 mg).
    MS (APCI–) m/z 209 ([M-H]–, 5%), 165 ([M-COOH]–, 100%).
  • (c) 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung der Carbonsäure (301b) (500 mg) in THF (24 ml) mit Triethylamin (0,396 ml) wurde auf –10°C abgekühlt und Isobutylchlorformiat (0,339 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Suspension durch Kieselgur in eine Eis-gekühlte Lösung von Natriumborhydrid (272 mg) in Wasser (8 ml) filtriert, das Gemisch 30 Minuten gerührt und der pH-Wert mit verdünnter HCl auf 7 verringert. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand unter Wasser verrieben. Das Produkt wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (346 mg).
    MS (APCI–) m/z 195 ([M-H]–, 50%), 165 (100%).
  • (d) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Alkohols (301c) (330 mg) in Dichlormethan (30 ml)/THF (30 ml) wurde mit Mangandioxid (730 mg) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 1 Stunde (730 mg) und 16 Stunden (300 mg) zugegeben. Nach insgesamt 20 Stunden wurde das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wurde mit EtOAc/Hexan (1:1) verrieben und aufgefangen, was einen Feststoff ergab (180 mg).
    MS (APCI–) m/z 195 ([M-H]–, 95%), 165 (100%).
  • (e) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (301d) (62 mg) und Amin (300e) (100 mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (100 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,63 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (112 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Beispiel 302 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01280001
  • (a) 5-Fluor-2-picolin-N-oxid
  • Die Herstellung basierte auf E.J. Glanz, F.A. French, J.R. DoAmaral und D.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130. 5-Amino-2-picolin (12,5 g) in Ethanol (105 ml) und 50%ige Fluoroborsäure (44,5 ml) wurden bei –5°C gerührt und tropfenweise über 45 Minuten mit n-Butylnitrit (31,25 ml) versetzt. Die Lösung wurde für 3 Stunden bei dieser Temp. gehalten, mit Ether (100 ml, vorgekühlt auf –20°C) versetzt und der Feststoff abfiltriert, rasch in einen Kolben überführt und mit Hexan (vorgekühlt auf –20°C) bedeckt. Nachdem man auf ann. 20°C erwärmen und für 3 Tage stehen gelassen hatte, wurde das Hexan dekantiert und 2 M NaOH-Lösung zugegeben, bis es basisch war (pH-Wert 10). Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Dichlormethan (10 × 200 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet, auf 200 ml eingeengt und mit m-Chlorperbenzoesäure (26,5 g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Lösung mit überschüssiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die wässrige Lösung mit Dichlormethan (10 × 200 ml) zurück extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand chromatographiert (15% EtOH/EtOAc), was das Pyridin-N-oxid ergab (5,5 g).
    MS (APCI+) m/z 128 (MH+, 100%).
  • (b) 5-Fluor-4-nitro-2-picolin-N-oxid
  • Das Pyridin-N-oxid (302a) (2,12 g) wurde mit einem Eis-gekühlten Gemisch aus rauchender Salpetersäure (7,1 ml) und konz. Schwefelsäure (7,1 ml) versetzt, bei 35–40°C für 1 Stunde und 65–70°C für 5,5 Stunden erhitzt, abgekühlt und Eis (45 g) zugegeben. 10 M NaOH wurde bis pH-Wert 10 zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab (2,16 g).
    MS (APCI+) m/z 173 (MH+, 30%), 127 (100%).
  • (c) 5-Ethoxycarbonylmethylthio-4-nitro-2-picolin-N-oxid
  • Ethyl-2-mercaptoacetat (1,51 g) in Dioxan (15,6 ml) unter Argon wurde mit Natriumhydrid (550 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt und für 4 Stunden gerührt. Das Pyridin-N-oxid (302b) (2,16 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde für 3 Tage fortgesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab (3,31 g).
    MS (APCI+) m/z 273 (MH+, 80%), 125 (100%).
  • (d) 2-Acetoxymethyl-5-ethoxycarbonylmethylthio-4-nitropyridin
  • Eine Lösung des Esters (302c) (3,31 g) in Essigsäureanhydrid (43 ml) wurde für 6 Stunden auf 80°C erhitzt, eingeengt, Xylol (100 ml) zugegeben und eingeengt. Chromatographie des Rückstands (Eluent EtOAc/Hexan 1:1) ergab das Pyridin (1,03 g).
  • (e) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung des Pyridins (302d) (1,03 g) in Eisessig (27,5 ml) wurde mit Eisenpulver (1,75 g) versetzt, bei 60°C für 3 Stunden gerührt, durch Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde noch einmal in Essigsäure (30 ml) gelöst, für 24 Stunden auf 100°C erhitzt, eingeengt und chromatographiert (Eluent EtOAc/Hexan 1:1), was einen Feststoff ergab (340 mg).
    MS (APCI–) m/z 237 ([M-H]–, 90%), 195 (100%).
  • (f) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
  • Eine Lösung des Pyridothiazinon (302e) (340 mg) in Dioxan (9 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden mit 0,5 M NaOH (3,7 ml) versetzt, für 18 Stunden gerührt und eingeengt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab (231 mg).
    MS (APCI–) m/z 195 ([M-H]–, 100%)
  • (g) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem Pyridothiazinon (226 mg), Mangandioxid (600 mg), THF (22,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (22,5 ml) wurde bei 65°C für 18 Stunden unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels ergab das Produkt als einen schmutzig-weißen Feststoff (173 mg).
    MS (APCI–) m/z 193 ([M-H]–, 100%).
  • (h) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (302g) (62 mg) und Amin (300e) (100 mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde 3 Mal mit 20% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert und die vereinigte organische Fraktion über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (88 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (78 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Beispiel 303 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01310001
  • (a) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (13e) (37 mg) und Amin (300e) (55 mg) in Chloroform (4 ml)/Methanol (4 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und portionsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 7 Tage wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und mit wässriger Na2CO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (30 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,65 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,81 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,62 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,2 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (35 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Beispiel 304 1-Hydroxy-t-4-[(7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01320001
  • (a) Methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-carboxylat
  • Eine Lösung von Methyl-6-amino-3-brompyridin-2-carboxylat (20,62 g) (T.R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) in Chloroform (570 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden mit Brom (4,62 ml) in Chloroform (115 ml) versetzt und 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit überschüssiger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab das Brompyridin (13,5 g).
    MS (APCI+) m/z 309, 311, 313 (MH+, 70%), 295, 297, 299 (100%).
  • (b) Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Dieses wurde aus Methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-carboxylat (12,75 g) nach dem Verfahren von Beispiel (301a) hergestellt, was 5,85 g ergab.
    MS (APCI+) m/z 303, 305 (MH+, 30%), 271, 273 (100%).
  • (c) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde aus dem Ester (304b) nach dem Verfahren von Beispiel (301b) hergestellt (73%).
    MS (APCI–) m/z 287, 289 ([M-H]–, 3%), 243, 245 ([M-COOH]–, 100%).
  • (d) 7-Brom-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Diese Verbindung wurde aus der Carbonsäure (304c) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (80%).
    MS (APCI+) m/z 275, 277 (MH+, 20%), 257, 259 (100%).
  • (e) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem 7-Brom-pyridothiazinon (304d) (518 mg), Mangandioxid (870 mg), THF (45 ml) und 1,2-Dichlorethan (45 ml) wurde bei 60°C unter Argon erhitzt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 4 Stunden (870 mg) und 20 Stunden (600 mg) zugegeben. Nach insgesamt 30 Stunden ergab Filtration durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels einen Feststoff (320 mg).
    MS (APCI–) m/z 271, 273 ([M-H]–, 40%), 152 (100%).
  • (f) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (304e) (87 mg) und dem Amin (300e) (100 mg) in Chloroform (2 ml)/Methanol (2 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 20% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (80 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD)1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,22 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,63 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,35 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (90 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 573 und 575 (MH+, 100%).
  • Beispiel 305 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01340001
  • (a) 2-Brom-5-hydroxy-6-nitropyridin
  • 3-Hydroxy-2-nitropyridin (20 g, 0,143 mol) wurde in Methanol (400 ml) gelöst und eine Lösung von 25% Natriummethoxid in Methanol (33 ml, 0,13 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt, wurde dann auf 0°C abgekühlt und Brom (7,2 ml, 0,14 mol) wurde langsam zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde dann bei 0°C für 30 min gerührt, dann wurde mit Eisessig (2,5 ml) gequencht. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was eine Substanz einbrachte (30 g, 96%), welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 219,0 (M+H)+.
  • (b) Ethyl-(6-brom-2-nitropyridin-3-yloxy)acetat
  • Das Hydroxypyridin (305a) (30 g, 0,14 mol) wurde in Aceton (200 ml) suspendiert und Kaliumcarbonat (39 g, 0,28 mol) wurde zugegeben, gefolgt von Ethyl-bromacetat (15,7 ml, 0,14 mmol). Der Reaktionsansatz wurde für 10 h unter Rückfluss erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Saugfiltration entfernt und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, was eine Substanz einbrachte (38 g, 89%), welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES) m/z 305,0 (M+H)+.
  • (c) 6-Brom-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Das Nitropyridin (305b) (38 g, 0,125 mol) wurde in Eisessig (150 ml) gelöst und Eisenpulver (20 g, 0,36 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mechanisch gerührt und bei 90°C für 5 h erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde durch eine Kieselgelauflage filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand aus MeOH umkristallisiert (15 g, 52%).
    MS (ES) m/z 229,0 (M+H)+.
  • (d) 6-((E)-Styryl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
  • Das Brompyridin (305c) (6,0 g, 26,3 mmol) und trans-2-Phenylvinylboronsäure (3,9 g, 26,3 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Argon entgast. (Ph3P)4Pd (230 mg, 0,2 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) in H2O (20 ml). Der Reaktionsansatz wurde unter Argon über Nacht unter Rückfluss erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie an Kieselgel (5–10% EtOAc/CHCl3) gereinigt, was einen Feststoff einbrachte (2,5 g, 38%).
    MS (ES) m/z 253,0 (M+H)+.
  • (e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehyd
  • Das Pyridin (305d) (1,2 g, 4,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Man ließ unter Rühren Ozon durch die Lösung perlen bis eine blassblaue Farbe erschien, dann wurde das überschüssige Ozon entfernt, indem man für 15 min Sauerstoff durch die Lösung perlen ließ. Dimethylsulfid (1,76 ml, 24 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben und der Reaktionsansatz wurde bei –78°C für 3 h gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Et2O (50 ml) verrieben. Der aufgefangene Feststoff wurde mit zusätzlichem Et2O gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff einbrachte (700 mg, 82%).
    MS (ES) m/z 179,0 (M+H)+.
  • (e) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (305e) (0,5 g, 2,8 mmol) und Amin (300e) (0,93 g, 2,94 mmol) in Methanol (35ml)/Dimethylformamid (35 ml)/Essigsäure (3,5 ml) wurde mit 3 Å-Molekularsieben bei 80°C für 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (0,6 g, 9,5 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methanol-Chloroform (1:1) verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methanol-Chloroform (1:9) extrahiert (4 ×), getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (2–10% Methanol-Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (1,03 g, 74%).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,12 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,25 (2H, m), 8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,62 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit überschüssigem 4 M HCl in Dioxan versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+).
  • Beispiel 306 1-Hydroxy-t-4-[(7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01360001
  • (a) Methyl-6-amino-5-brom-3-chlorpyridin-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (20,04 g) in Essigsäure (900 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (13,96 g) zugegeben und die daraus resultierende Lösung wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Die Lösung wurde dann eingeengt und mit überschüssiger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (21,98 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 265 und 267 (MH+, 100%).
  • (b) Methyl-7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Dieses wurde aus dem Ester (306a) (23,8 g) nach dem Verfahren von Beispiel (301a) hergestellt, was einen Feststoff ergab (51%) (11,8 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 257 (MH+, 100%).
  • (c) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde aus dem Ester (306b) (11,84 g) nach dem Verfahren von Beispiel (301b) hergestellt, was einen Feststoff ergab (96%) (9,6 g).
    MS (APCI–) m/z 243 [M-H]–, 2%), 199 ([M-COOH]–, 100%).
  • (d) 7-Chlor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Diese Verbindung wurde aus der Carbonsäure (306c) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (70%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 231 (MH+, 100%).
  • (e) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Diese Verbindung wurde aus dem Alkohol (306d) nach dem Verfahren von Beispiel (304e) hergestellt, was einen Feststoff ergab (49%) (2,01 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+, 100%).
  • (f) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (306e) (134 mg) und dem Amin (300e) (187 mg) in Chloroform (3 ml)/Methanol (3 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (376 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CH2Cl2:MeOH 90:10) ergab die freie Base der Titelverbindung (84 mg).
    1H-NMR δ (DMSO) 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,49-2,54 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,89 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,09 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,69 (1H, d), 11,09 (2H, br s)
  • Diese Substanz als eine Lösung in Dichlormethan:Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,10 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (75 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 529 (MH+, 100%).
  • Beispiel 307 1-Hydroxy-t-4-[(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01380001
  • (a) 6-Amino-5-((E)-ethoxycarbonylvinyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer entgasten Lösung von Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (1,06 g), Ethylacrylat (2,49 ml), Tri-o-tolylphosphin (280 mg), Triethylamin (3,18 ml) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (211 mg) zugegeben und die daraus resultierende Lösung wurde bei 50°C für 72 h erhitzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan (50 ml) versetzt und mit H2O gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (60–80 Petrolether-Ethylacetat 4:1) ergab das Produkt (360 mg, 31%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 251 (MH+, 100%).
  • (b) 6-Amino-5-(2-ethoxycarbonylethyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung des Esters (307a) (350 mg) in MeOH (50 ml) wurde über Palladium-an-Kohle (10%) (35 mg) für 24 h hydriert. Die Suspension wurde filtriert und eingeengt, was das Produkt ergab (345 mg, 97%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 253 (MH+, 100%).
  • (c) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthryridin-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung des Amins (307b) (345 mg) in Essigsäure (20 ml) wurde bei 100°C für 1 h erhitzt. Die Essigsäure wurde dann eingeengt, was einen Feststoff ergab (276 mg, 98%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 206 (MH+, 100%).
  • (d) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthryridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde aus dem Ester (307c) (272 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (301b) hergestellt, was einen Feststoff ergab (96%) (263 mg).
    MS (APCI–) m/z 191 ([M-H]–, 1%), 147 ([M-COOH]–, 100%).
  • (e) 7-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus der Carbonsäure (307d) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (80%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 179 (MH+, 100%).
  • (f) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]napthyridin-2-carbaldehyd
  • Diese Verbindung wurde aus dem Alkohol (307e) nach dem Verfahren von Beispiel (304e) hergestellt, was einen Feststoff ergab (28%) (72 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+, 100%).
  • (g) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (307f) (72 mg) und Amin (300e) (130 mg) in Methanol (5 ml)/Dimethylformamid (5 ml)/Essigsäure (0,5 ml) wurde bei 80°C mit 3 Å-Molekularsieben für 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (0,6 g; 9,5 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methanol-Chloroform (1:1) verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methanol-Chloroform (1:9) extrahiert (4 ×), getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (0–10% Methanol-Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (102 mg; 52%).
    1H-NMR δ (DMSO) 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,47–2,51 (1H, m), 2,83-2,87 (2H, t), 3,17-3,31 (4H, m), 3,75 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,08 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,54 (2H, m), 8,27 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,68 (1H, d), 10,32, 11,08.
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit überschüssigem 4 M HCl in Dioxan versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 477 (MH+).
  • Beispiel 308 1-Hydroxy-t-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01400001
  • (a) Methyl-6-amino-5-brom-3-fluorpyridin-2-carboxylat
  • Ein Gemisch aus Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (19,8 g) (T.R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) und 1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluorborat) (34,3 g) in Acetonitril (340 ml) unter Argon wurde für 1 Stunde auf 40°C, für 1 Stunde auf 60°C und dann über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Aufteilen zwischen EtOAc und Wasser (jeweils 500 ml) wurde die wässrige Fraktion noch einmal mit EtOAc (300 ml) extrahiert und die vereinigte organische Lösung mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie (20%, dann 30% EtOAc in Hexan) trennte verschiedene Nebenprodukte von dem benötigten Ester (2,09 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 249 und 251 (MH+, 100%).
  • (b) Methyl-6-amino-5-ethoxycarbonylmethylthio-3-fluorpyridin-2-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-mercaptoacetat (1,15 ml) in DMF (40 ml) wurde unter Argon Eisgekühlt, mit Natriumhydrid (420 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt und gerührt bis alles in Lösung ging (etwa 1 Stunde). Der Ester (308a) (2,48 g) wurde zugegeben, man ließ das Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und rührte über Nacht. EtOAc (150 ml) wurde zugegeben, die Lösung mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (30, dann 40% EtOAc in Hexan) ergab das Produkt als ein Öl (1,7 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 289 (MH+, 100%).
  • (c) Methyl-7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Eine Lösung des Fluorpyridins (308b) (1,7 g) in Essigsäure (100 ml) wurde bei 110°C über Nacht erhitzt, eingeengt und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt als einen weißen Feststoff ergab (1,55 g, die 0,33 Äquivalente Essigsäure enthielten).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 243 (MH+, 85%), 211 (100%).
  • (d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde aus dem Ester (308c) nach dem Verfahren von Beispiel (301b) hergestellt (86%).
  • (e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Diese Verbindung wurde aus der Carbonsäure (308d) nachdem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (73%).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 213 ([M-H]–, 100%).
  • (f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem 7-Fluorpyridothiazinon (308e) (971 mg), Mangandioxid (3,72 g), THF (70 ml) und 1,2-Dichlorethan (70 ml) wurde bei 60°C für 20 Stunden unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, welcher unter EtOAc/Hexan 1:3 verrieben und aufgefangen wurde (608 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 213 (MH+, 100%).
  • (g) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (308f) (94 mg) und dem Amin (300e) (120 mg) in Chloroform (2,5 ml)/Methanol (2,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (285 mg) versetzt. Nach Rühren für 6 Stunden wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (117 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,16 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8,63 (1H, d).
  • Diese Substanz als Lösung in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (135 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 513 (MH+, 100%).
  • Beispiel 309 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)aminol-r-cyclohexancarbonsäure(6-methyl[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
    Figure 01430001
  • (a) 5-Hydroxy-2-methylpyridin-N-oxid
  • 5-Hydroxy-2-methylpyridin (25 g) wurde in Chloroform (500 ml) suspendiert und mit m-Chlorperbenzoesäure (57 g der als 57–86% rein beschriebenen Substanz) versetzt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Lösung mit MgSO4 getrocknet und auf eine Säule mit Silicamasse gegossen. Elution mit EtOAc, um Nebenprodukte zu entfernen und dann mit 20–50% EtOH in EtOAc, ergab das Produkt (27,7 g).
    MS (APCI+) m/z 126 (MH+, 60%), 109 (100%).
  • (b) 5-Methoxycarbonylmethoxy-2-methylpyridin-N-oxid
  • Eine Lösung des Pyridin-N-oxids (309a) (21,12 g) in DMF (450 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (26,2 g) und, nach 30 min, mit Methyl-bromacetat (16 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, gesättigte Salzlösung (500 ml) zugegeben und das Gemisch mit Chloroform (6 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand chromatographiert (20% EtOH in EtOAc), was das Produkt ergab (18,5 g).
    MS (APCI+) m/z 198 (MH+, 100%).
  • (c) 5-Carboxymethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid
  • Das Pyridin-N-oxid (309b) (18,5 g) wurde in einem kalten Gemisch aus rauchender Salpetersäure (90 ml) und konz. Schwefelsäure (90 ml) gelöst und für 1 Stunde auf 40°C erhitzt, dann Ober Nacht auf 65°C. Das Gemisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und EtOAc (250 ml) zugegeben. Sobald das Eis geschmolzen war, wurde das Gemisch geschüttelt und der Feststoff abfiltriert. Das EtOAc wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand unter Ether verrieben und der Feststoff filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe wurden vereinigt, was das Produkt ergab (8,4 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+, 70%), 154 (100%).
  • (d) 5-Methoxycarbonylmethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid
  • Die Carbonsäure (309c) (8,4 g) in DMF (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (7,6 g) und Iodmethan (2,8 ml) versetzt und für 3 Tage gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde Wasser (200 ml) zugegeben, das Gemisch 10 min gerührt und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt ergab (5,32 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 243 (MH+, 100%).
  • (e) 5-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridin
  • Das Pyridin-N-oxid (309d) (3,8 g) in Trifluoressigsäureanhydrid (120 ml) wurde unter Argon für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und wässriger NaHCO3-Lösung (jeweils 50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Fraktion wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) erneut extrahiert und die vereinigte organische Lösung getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (1,8 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 339 (MH+, 100%).
  • (f) Gemisch aus 5-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridin und 2-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonylmethoxy-4-nitropyridin
  • Als die Substanz (309e) an Kieselgel chromatographiert wurde, trat partieller Verlust der Trifluoracetylgruppe auf, was das Produktgemisch ergab.
  • (g) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin
  • Das Gemisch aus Nitropyridinen (3091) (7,37 mmol) in Essigsäure (55 ml) wurde mit Eisenpulver (4,2 g) versetzt und bei 60°C für 1 Stunde gerührt, abgekühlt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde über Nacht auf 110°C erhitzt, zur Trockene eingeengt und zwischen Chloroform und wässriger NaHCO3-Lösung (jeweils 100 ml) aufgeteilt. Nach Filtration, um Eisensalze zu entfernen, und Trennung der Schichten wurde die wässrige Fraktion mit Chloroform (10 × 50 ml) erneut extrahiert und die vereinigte organische Lösung getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (1,17 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 221 ([M-H]–, 100%).
  • (h) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin
  • Eine Lösung des Acetats (309g) (1,17 g) in Dioxan (75 ml)/Wasser (15 ml) wurde tropfenweise mit 2 M NaOH-Lösung (3 ml) versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter HCl auf 6 verringert und das Lösungsmittel abgezogen. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, der pH-Wert noch einmal auf 6 eingestellt und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt ergab (877 mg).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 179 ([M-H]–, 100%).
  • (i) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus dem Hydroxymethyloxazinon (309h) (584 mg), Mangandioxid (2,3 g), THF (50 ml) und 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde bei 60°C für 20 Stunden unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, welcher unter EtOAc/Hexan 1:3 verrieben, abfiltriert und getrocknet wurde (383 mg).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 177 ([M-H]–, 100%).
  • (j) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (309i) (68 mg) und dem Amin (300e) (120 mg) in Chloroform (2,5 ml)/Methanol (2,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (285 mg) versetzt. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemp. und 1 Stunde bei 60°C wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (6 × 10 ml) zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (92 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,20 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,61 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,4 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (98 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+, 100%).
  • Beispiel 310 1-Hydroxy-t-4-[(7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01460001
  • (a) Methyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat (Beispiel 304b) (1,50 g, 4,95 mmol), Tetramethylzinn (1,71 mL, 12 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,84 g, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (30 mL) wurden bei 120°C für 24 h erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat durchgewaschen und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (10–50% Ethylacetat/Petrolether) ergab die Titelverbindung (1,0 g, 85%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 239 (MH+).
  • (b) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Wässrige Natriumhydroxidlösung (2 M, 2,5 mL, 5 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Suspension des Esters (310a) (0,99 g, 4,16 mmol) in Tetrahydrofuran (25 mL) zugegeben. Das Gemisch, welches nach und nach eine klare Lösung bildete, wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase, die einen starken Niederschlag enthielt, wurde auf pH-Wert 2 angesäuert und mehrmals mit Ethylacetat/Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (0,87 g, 93%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 225 (MH+).
  • (c) 6-Hydroxymethyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Diese Verbindung wurde aus Säure (310b) (0,87 g, 3,9 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt. Nach Neutralisation wurde das Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde an Silicamasse chromatographiert (1:1 Ethylacetat/Hexan, dann Ethylacetat), was einen Feststoff ergab (0,48 g, 59%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 211 (MH+).
  • (d) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Alkohols (310c) (0,47 g, 2,2 mmol) in Dichlormethan (50 mL) wurde mit Mangandioxid (2,8 g) bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol durchgewaschen und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,34 g), die etwas von dem korrespondierenden Methyl-hemiacetal enthielt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 209 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Der Aldehyd (310d) (0,13 g, 0,63 mmol) und Amin (Beispiel 300e) (0,20 g, 0,63 mmol) in wasserfreiem Chloroform/Dimethylformamid/Methanol (10:5:1, 16 mL) wurden über 3 Å-Molekularsieben bei 100°C für 16 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natrium(triacetoxy)borhydrid (0,60 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (5–8% Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (0,143 g, 45%).
    1H-NMR δ (CDCl3) 1,9-2,2 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,96 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,31 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,04 (1H, s).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform wurde mit 2 Äquivalenten 0,4 M Salzsäure in Dioxan versetzt. Abziehen des Lösungsmittels und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
  • Beispiel 311 1-Hydroxy-t-4-[(7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01480001
  • (a) Methyl-7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
  • Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat (Beispiel 304b) (2,00 g, 6,6 mmol), Tetraethylzinn (3,17 mL, 16 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (1,12 g, 1,6 mmol) in Dimethylformamid (40 mL) wurden bei 120°C für 24 h erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselger filtriert, mit Ethylacetat durchgewaschen und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (20–50% Ethylacetat/Petrolether) ergab ein Gemisch aus den 7-Ethyl- und 7-Vinylverbindungen (0,29 g). Dieses Gemisch wurde in Methanol/Ethylacetat (2:1, 60 mL) über 10% Palladium-an-Kohle (60 mg) (1 Atmosphäre, Raumtemperatur) für 24 h hydriert. Filtration und Abziehen des Lösungsmittels ergab das Produkt (0,28 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 253 (MH+).
  • (b) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
  • Wässrige Natriumhydroxidlösung (2 M, 0,67 mL, 1,33 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Suspension des Esters (311a) (0,28 g, 1,11 mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, dann wurde zusätzliches Natriumhydroxid (2 M, 0,4 mL, 0,8 mmol) zugegeben. Nach Rühren für weitere 8 h wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, auf pH-Wert 3 angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,25 g, 95%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 239 (MH+).
  • (c) 7-Ethyl-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
  • Diese Verbindung wurde aus Säure (311b) (0,25 g, 1,05 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (310c) hergestellt. Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) ergab den Alkohol (0,11 g, 47%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 225 (MH+).
  • (d) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung von Alkohol (311c) (0,11 g, 0,49 mmol) in Dichlormethan (10 mL) wurde mit Mangandioxid (0,7 g) bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol durchgewaschen und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,078 g), die etwas von dem entsprechenden Methyl-hemiacetal enthielt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 223 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Der Aldehyd (311d) (0,078 g, 0,35 mmol) und Amin (Beispiel 300e) (0,11 g, 0,35 mmol) in Dimethylformamid/Methanol/Essigsäure (10:10:1, 11,5 mL) wurden über 3 Å-Molekularsieben bei 80°C für 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumcyanoborhydrid (0,066 g, 1,05 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Silicamasse (2–10% Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (0,082 g, 45%).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,25 (3H, t), 1,68 (2H, q), 1,88 (2H, d), 1,97 (2H, d), 2,08 (2H, m), 2,65 (2H, q), 2,70 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,24 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 523 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform/Methanol wurde mit 2 Äquivalenten 0,4 M Salzsäure in Dioxan versetzt. Abziehen des Lösungsmittels und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
  • Beispiel 312 1-Hydroxy-t-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5] naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01510001
  • (a) 4-Amino-3,6-dichlorpyridazin
  • Eine Suspension des 3,4,6-Trichlorpyridazins (hergestellt nach dem Verfahren von B. Kasnar et al, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459) (10,0 g) in konz. wässrigem Ammoniak (1 L) wurde bei 75°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was das Produkt ergab (5,03 g).
  • (b) 3-Chlor-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin
  • Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,35 g, 8,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 mL) bei 0°C wurde Methyl-mercaptoacetat (0,70 mL, 7,9 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur für 20 min wurde eine Lösung von Amin (312a) (1,29 g, 7,87 mmol) in Dimethylformamid (10 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, dann wurde das meiste des Lösungsmittels in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol/Dichlormethan) ergab das Produkt (0,21 g, 13%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 202/204 (MH+).
  • (c) 6-Oxo-3-vinyl-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin
  • Zu einem Gemisch aus dem Pyridazinothiazinon (312b) (0,15 g, 0,75 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (84 mg, 0,12 mmol) und Lithiumchlorid (63 mg, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (3 mL) wurde Tributyl(vinyl)zinn (0,36 mL, 1,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 110–120°C für 16 h erhitzt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt, die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol/Dichlormethan) ergab das Produkt (45 mg, 31%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (MH+).
  • (d) 6-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-carbaldehyd
  • Zu einer Suspension der Vinylverbindung (312c) (0,6 g, 3,35 mmol) in 1,4-Dioxan (60 mL) wurden Osmiumtetroxid (4% in Wasser, 2 mL, 0,335 mmol), Natriumperiodat (1,43 g, 6,7 mmol) und Wasser (20 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt, dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol/Dichlormethan) ergab den Aldehyd (0,206 g), der etwas von dem entsprechenden Methyl-hemiacetal enthielt.
  • (e) Titelverbindung
  • Der Aldehyd (312d) (84 mg, 0,4 mmol) und Amin (300e) (0,13 g, 0,4 mmol) in 1:1 Methanol/Chloroform (10 mL) wurden über 3 Å-Molekularsieben bei 65°C für 16 h gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 1:1 Methanol/Chloroform (20 mL) verdünnt und Natrium(triacetoxy)borhydrid (Überschuss) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über 5 Tage unter regelmäßigen weiteren Zugaben von Natrium(triacetoxy)borhydrid gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Chloroform verdünnt, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und viermal mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (2–10% Methanol/Dichlormethan), was die freie Base der Titelverbindung ergab (31 mg, 16%).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,61 (2H, m), 1,80-2,15 (6H, m), 2,65 (1H, m), 3,70 (2H, s), 4,06 (2R, s), 4,17 (3H, s), 7,04 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d)
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 496 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform/Methanol wurde mit 2 Äquivalenten 4 M Salzsäure in Dioxan versetzt. Abziehen des Lösungsmittels und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
  • Beispiel 313 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure[6-(2-methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid-Dihydrochlorid
    Figure 01530001
  • (a) 6-(2-Methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylamin
  • Dieses wurde in 42%iger Ausbeute (1,9 g) aus Beispiel (29a) gemäß der Vorgehensweise für (29b) mit 2-Bromethylmethylether als dem Alkylierungsmittel hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 220 (MH+).
  • (b) 8-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin
  • Eine Lösung von (313a) (1,9 g, 8,7 mmol), Kupfer(II)-sulfat (4,2 g, 26,1 mmol) und Natriumbromid (3,6 g, 34,8 mmol) in 9 M Schwefelsäure/Methanol (35 ml/18 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,9 g, 13,1 mol) in Wasser (18 ml) versetzt. Man ließ das Gemisch über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur kommen, erhitzte dann bei 40°C für 0,5 Stunden. Das Gemisch wurde zwischen verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei mit 0–50% Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wurde, was ein Öl einbrachte (1,1 g, 45%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 284 (MH+).
  • (c) {r-4-Hydroxy-4-[6-(2-methoxyethoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl]-c-cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
  • Dieser wurde in annähernd quantitativer Ausbeute (1,8 g) aus (313b) gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (300d) hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 461 (MH+).
  • (d) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure[6-(2-methoxyethoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid
  • Dieses wurde aus (313c) in 40%iger Ausbeute (280 mg) durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, gefolgt von basischem Aufarbeiten, gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (300e) hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 361 (MH+).
  • (e) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (313d) und Aldehyd (301d) durch reduktive Alkylierung mit Natriumcyanoborhydrid gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (357) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung als einen weißen Feststoff einbrachte (62 mg, 29%).
    δH (CDCl3, 250 MHz): 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,65 (2H, m), 4,00 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,30 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,20-1,50 (8H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 539 (MH+).
  • Dieser wurde mit der gleichen Vorgehensweise wie für Beispiel 300 in die Titelverbindung umgewandelt (70 mg).
  • Beispiel 314 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01550001
  • (a) 7-Brom-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamin
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamin (32 g, 212 mmol) in Dichlormethan (1 Liter) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Brom (10,8 ml, 212 mmol) in Dichlormethan (100 ml) versetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, die eine kleine Menge Natriumsulfit enthielt, gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein Öl einbrachte, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, was ein Öl einbrachte (14,8 g, 30%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 231 (MH+).
  • (b) 5-[(7-Brom-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)methylen]-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion
  • Ein Gemisch aus Anilin (314a) (14,8 g, 64,3 mmol), Triethylorthoformiat (12,7 ml, 77,2 mmol) und 2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion (Meldrumsäure) (11,1 g, 77,2 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, filtrierte dann, wobei mit Ethanol, dann Ether gewaschen wurde, was einen weißen Feststoff einbrachte (22,9 g, 93%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 385 (MH+).
  • (c) 6-Brom-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-on
  • Enamin (314b) (22,9 g) wurde über 3 Minuten portionsweise zu unter Rückfluss erhitztem Dowtherm A (45 ml) zugegeben. Nach weiteren 3 Minuten unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat/Hexan (10 ml/20 ml) wurde zugegeben und ein schwarzer Feststoff durch Filtration isoliert. Dieser Rückstand wurde in heißem Methanol (400 ml) gelöst und durch Kieselgur filtriert. Wasser (800 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei 5°C über Nacht gelagert. Filtration und Trocknen brachte einen blassgelben Feststoff ein (10,3 g, 61%).
    MS (APCI–) m/z 281 [M-H]–.
  • (d) 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-on
  • Eine Suspension von (314c) (3,4 g, 12 mmol) in Wasser/Dioxan (150 ml/80 ml) wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt, dann über 10% Palladium-an-Kohle (1,5 g) für 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, dann mit 5 M wässriger Salzsäure angesäuert. Bei Konzentrieren auf ca. 100 ml begann ein Feststoff auszukristallisieren. Das Gemisch wurde bei 5°C über Nacht gelagert. Filtration und Trocknen brachte einen blassgelben Feststoff ein (2,8 g, 100%).
    MS (APCI–) m/z 202 [M-H]–.
  • (e) 10-Brom-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Ein Gemisch aus (314d) (2,5 g) und Phosphoroxybromid (7,8 g) wurde bei 120°C für 0,75 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein Öl einbrachte (475 mg, 14%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 268 (MH+).
  • (f) [4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Dieser wurde in 25%iger Ausbeute (0,2 g) aus (314e) gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (300d) hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 444 (MH+).
  • (g) t-4-Amino-1-hydroxy-c-cyclohexancarbonsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl)amid
  • Dieses wurde aus dem Carbamat (314f) in 52%iger Ausbeute (80 mg) durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, gefolgt von basischem Aufarbeiten, gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (300e) hergestellt.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 344 (MH+).
  • (h) Titelverbindung
  • Diese wurde aus Amin (314g) und Aldehyd (301d) durch reduktive Alkylierung mit Natriumcyanoborhydrid gemäß der Vorgehensweise von Beispiel (357) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung als einen weißen Feststoff einbrachte (21 mg, 17%).
    δH (CD3OD, 250 MHz): 8,60 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,05 (1H, d), 4,55 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,15 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,62 (1H, m), 2,20-1,50 (8H, m).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 522 (MH+).
  • Dieser wurde mit der gleichen Vorgehensweise wie für Beispiel (300) in die Titelverbindung (18 mg) umgewandelt.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden die folgenden Beispiele aus Amin (300e) und dem geeigneten Carbaldehyd mit analogen Verfahren zu dem von Beispiel (300f) hergestellt.
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Beispiel 350 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01620002
  • (a) (1R,3S,4S)- und (1S,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäuremethylester
  • Dieser wurde im Wesentlichen wie von K. Krajewski et al Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4591-4598, beschrieben hergestellt und enthielt etwa 20% des 3-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyregioisomers.
  • Ein Anteil wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 2:1) und aus Ether-Pentan umkristallisiert, was Kristalle einbrachte, die eine Röntgenstruktur ergaben, die die obige Konfiguration bestätigte.
  • (b) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäuremethylester
  • Der rohe Ester (350a) (21,19 g) in trockenem Methanol (200 ml) wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol (33,5 ml) versetzt und bei 70°C für 3 Tage erhitzt. Es wurde in Eis abgekühlt, mit 2 N Salzsäure neutralisiert und zur Trockene eingeengt. Wasser wurde zugegeben und der so erhaltene Feststoff aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das Produkt ergab (8,0 g). Extraktion der wässrigen Fraktion mit Dichlormethan, gefolgt von Kieselgelchromatographie (2% Methanol-Dichlormethan), ergab weitere 4,3 g weniger reine Substanz.
  • (c) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure
  • Der Ester (350b) (2,4 g) in Dioxan (100 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit 2 N Natriumhydroxid (6,6 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert, auf ein Viertel des Volumens eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert (5 ×), mit ein wenig Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, was das Produkt als einen Schaum ergab (2,4 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 258 (M-H–).
  • (d) ((1S,4S,5S)- und (1R,4R,5R)-7-Oxo-6-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Carbonsäure (350c) (2,6 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin (1,01 g) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,11 g) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Produkt wurde zur Trockene eingeengt, Wasser und Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat). Es wurde an Kieselgel chromatographiert (0,5–2% Methanol-Dichlormethan), was einen weißen Feststoff einbrachte (0,90 g).
    vmax 1780 cm–1.
  • (e) ((1S,2S,4S)- und (1R,2R,4R)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Lacton (350d) (3,14 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit 32% Ammoniak in Wasser (100 ml) versetzt und das Gemisch wurde über Nacht gut gerührt und zur Trockene eingeengt, was einen Feststoff einbrachte (3,25 g).
    MS (–ve Elektrospray-Ionisation) m/z 257 (M-H–).
  • (f) [(1S,2S,4S)- und (1R,2R,4R)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure
  • Ein Gemisch aus dem Amid (350e) (0,215 g), Cäsiumcarbonat (0,344 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (16,3 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (32,6 mg) in trockenem Dioxan (9 ml) unter Argon wurde für 10 Minuten beschallt, 1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester (1b) (0,27 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 80–85°C für 24 Stunden erhitzt, unter Argon. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform, dann (1–2%) Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte (0,21 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+).
  • (g) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Das Carbamat (350f) (0,21 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 2 Stunden mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt und eingeengt. Natriumcarbonatlösung wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 10% Methanol-Chloroform extrahiert (5 ×), getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (0,148 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH+).
  • (h) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus Carbaldehyd (301d) (45 mg) und Amin (350g) (70 mg) in Chloroform (5 ml) und Methanol (5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) versetzt und bei 40°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Chloroform und Methanol verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit 10% Methanol-Chloroform extrahiert (3 ×) und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (Na2SO4), eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (80 mg).
    1H-NMR δ (250 MHz, CDCl3/CD3OD) 1,2-1,8 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,5 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,95 (1H, d), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,62 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (87 mg).
  • Die razemische freie Base wurde präparativer HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 20 mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent: n-Hexan-Ethanol (beide mit 0,1% DEA), 70:30 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit: 15,0 ml min–1] unterzogen, was ein schneller eluierendes einzelnes Enantiomer [Retentionszeit 13,4 min] und ein langsamer eluierendes einzelnes Enantiomer [Retentionszeit 16,9 min] einbrachte, beide mit 100% ee.
  • Beispiel 351 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01660001
  • (a) (1R,4S,5R)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
  • (R)-Cyclohex-3-encarbonsäure (2,30 g, 18,2 mmol) ([α]D = +83,8° (c = 1, CHCl3) = 88,2% e.e., aufgespaltet nach dem Verfahren von Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)) wurde mit Trimethylsilylbromid und DMSO umgesetzt (nach dem Verfahren von Iwata et al, Heterocycles, 31, 987 (1990)), was einen weißen Feststoff ergab (2,13 g, 10,4 mmol, 57%);
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,98-2,02 (1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,56 (1H, m), 2,73 (1H, br s), 4,15 (1H, dd), 4,91 (1H, d).
  • (b) (1R,3R,4S)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • (1R,4S,5R)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on (351a) (2,13 g, 10,4 mmol) wurde in THF (20 mL) aufgenommen und unter Rühren mit 0,880-Ammoniak (5,3 mL) bei 20°C für 24 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt, was einen weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute ergab; [α]D = +40,6° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,63 (1H, dd), 1,73-1,80 (1H, m), 1,85-2,03 (3H, m), 2,16-2,21 (1H, m), 2,36 (1H, tt), 3,54 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).
  • (c) (1R,3R,4R)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • (1R,3R,4S)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (351b) (2,31 g, 10,4 mmol) wurde mit Natriumazid (1,35 g, 20,8 mmol) in DMF (100 mL) bei 60°C für 15,5 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH 0–10%), was einen weißen Feststoff ergab (1,09 g, 5,93 mmol, 57%); [α]D = –15,5° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,30 (1H, dq), 1,42-1,56 (2H, m), 1,83 (1H, dt), 1,99-2,08 (2H, m), 2,30 (1H, tt), 3,16 (1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).
  • (d) (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid-Acetatsalz
  • Zu (1R,3R,4R)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (351c) (765 mg, 4,15 mmol) in MeOH/AcOH (9:1, 30 mL) wurde Pd/C (10%, 300 mg) zugegeben und das Gemisch unter Atmosphärendruck für 22 h hydriert. Auf Vollendung der Umsetzung hin wurde das Gemisch durch Celite® filtriert, die Filterauflage mit MeOH gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute ergab.
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,42-1,59 (3H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,07-2,14 (2H, m), 2,37 (1H, tt), 2,84 (1H, dt), 3,50 (1H, dt).
  • (e) ((1R,2R,4R)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Amid-Acetatsalz (351d) (905 mg, 4,15 mmol) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (868 μL, 4,98 mmol) und Di-tert-butyl-dicarbonat (1,08 g, 4,98 mmol) in Dioxan (30 mL) und MeOH (50 mL) für 16 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH 0–10%), was einen weißen Feststoff ergab (804 mg, 3,11 mmol, 75%); [α]D = –17,0° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,18-1,32 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,81 (1H, bd), 1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,22 (1H, dt), 3,33 (1H, dt).
  • (f) [(1R,2R,4R)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Amid (351e) (671 mg, 2,60 mmol) wurde mit dem Triflatester (1b) (801 mg, 2,60 mmol) mit der Vorgehensweise von Beispiel (350f), aber bei 60°C ausgeführt, umgesetzt, was einen weißen Feststoff ergab (889 mg, 2,13 mmol, 82%);
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,62-1,71 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 4,15 (3H, s), 7,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,60 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+, 100%).
  • (g) (1R,3R,4R)-Amino-3-hydroxy-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)cyclohexyl]amid
  • Das Carbamat (351f) (860 mg, 2,06 mmol) in DCM (30 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (10 mL) versetzt. Nach 35 min wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M) 0–15%), was einen weißen Feststoff ergab (624 mg, 1,97 mmol, 95%); [α]D = –0,8° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,30-1,41 (1H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,25-2,31 (1H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 4,17 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH, 100%).
  • (h) Titelverbindung
  • Das Amin (351g) (0,664 mmol) unter Argon in MeOH (21 mL) und DMF (21 mL) wurde mit Carbaldehyd (301d) (0,664 μmol) und 3A-Molekularsieben (1 g), gefolgt von AcOH (2,1 mL), versetzt. Natriumcyanoborhydrid (83 mg, 1,33 mmol) wurde nach 20 min zugegeben. Sobald die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf einer SCX-Kartusche adsorbiert, mit MeOH gewaschen, mit MeOH/NH3 (2 M) eluiert und das Lösungsmittel in vacuo aus den geeigneten Fraktionen entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M) 0–12%), was die freie Base der Titelverbindung ergab (72% Ausbeute);
    1H-NMR δ (400 MHz; CDCl3/CD3OD) 1,23-1,33 (1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,46-3,53 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,78, 3,95 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 6,93 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Analytische HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 4,6 mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent: n-Hexan-Ethanol (beide mit 0,1% DEA), 25:75 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit: 1,2 ml min–1] zeigte an, dass diese Substanz einen ee von 69,8% für das schneller eluierende einzelne Enantiomer [Retentionszeit 34,2 min] aufwies, welches im Verhältnis zu dem langsamer eluierenden einzelnen Enantiomer [Retentionszeit 50,9 min] die Nebenkomponente war. Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 352 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01690001
  • (a) (1S,4R,5S)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
  • (S)-Cyclohex-3-encarbonsäure (1,98 g, 15,7 mmol) ([α]D = –92,7° (c = 1, CHCl3) = 97,5% e.e., aufgespaltet nach dem Verfahren von Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)) wurde mit Trimethylsilylbromid (4,10 mL, 31,3 mmol), DMSO (2,23 mL, 31,3 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,45 mL, 31,3 mmol) umgesetzt (mit einer Modifikation des Verfahrens von Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)), was einen weißen Feststoff ergab (2,91 g, 14,2 mmol, 90%).
    1H-NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,97-2,06 (1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,57 (1H, m), 2,73 (1H, br s), 4,16 (1H, dd), 4,92 (1H, d
  • (b) (1S,3S,4R)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • (1S,4R,5S)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on (352a) (2,88 g, 14,0 mmol) wurde in THF (27 mL) aufgenommen und unter Rühren mit 0,880 Ammoniak (7,1 mL) bei 20°C für 24 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt, was einen weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute ergab; [α]D = –55,4° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,64 (1H, dd), 1,74-1,82 (1H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,37 (1H, tt), 3,53 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).
  • (c) (1S,3S,4S)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • (1S,3S,4R)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (352b) (3,11 g, 14,0 mmol) wurde mit Natriumazid (1,82 g, 28,0 mmol) in DMF (140 mL) bei 60°C für 16 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 N) 0–5%), was einen weißen Feststoff ergab (1,30 g, 7,0 mmol, 50%); [α]D = +17,7° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,30 (1H, dq), 1,44-1,57 (2H, m), 1,82 (1H, dt), 2,00-2,10 (2H, m), 2,30 (1H, tt), 3,16 (1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).
  • (d) (1S,3S,4S)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • Zu (1S,3S,4S)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (352c) (760 mg, 4,13 mmol) in MeOH (30 mL) wurde Pd/C (10%, 500 mg) zugegeben und das Gemisch unter Atmosphärendruck für 18 h hydriert. Auf Vollendung der Umsetzung hin wurde das Gemisch durch Celite® filtriert, die Filterauflage mit MeOH gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute ergab;
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,22 (1H, dq), 1,4-1,54 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 1,89-1,96 (1H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,32 (1H, tt), 2,47 (1H, dt), 3,19 (1H, dt).
  • (e) ((1S,2S,4S)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Amid (352d) (653 mg, 4,13 mmol) wurde mit Di-tert-butyl-dicarbonat (1,08 g, 4,95 mmol) in Dioxan (30 mL) und MeOH (50 mL) für 16 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH 5–10%), was einen weißen Feststoff ergab (890 mg, 3,45 mmol, 84%); [α]D = +17,0° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,21-1,31 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,56 (2H, m), 1,81 (1H, bd), 1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,21 (1H, dt), 3,34 (1H, dt
  • (f) [(1S,2S,4S)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Carbamat (352e) (400 mg, 1,55 mmol) wurde mit dem Triflatester (1b) (477 mg, 1,55 mmol) mit der Vorgehensweise von Beispiel (350f) umgesetzt, was einen weißen Feststoff ergab (400 mg, 0,960 mmol, 62%);
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,60-1,71 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,75 (1H, bt), 3,27-3,34 (1H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,16 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+, 100%).
  • (g) (1S,3S,4S)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
  • Das Amid (3521) (691 mg, 1,66 mmol) in DCM (30 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (20 mL) versetzt. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M) 5%), was einen weißen Feststoff ergab (376 mg, 1,19 mmol, 72%); [α]D = +0,5° (c = 1, MeOH).
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1,33-1,46 (1H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 4,17 (3H, s), 7,27 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH+, 100%).
  • (h) Titelverbindung
  • Diese wurde, dem Verfahren von Beispiel (351h) in einem 0,657-mmol-Maßstab folgend, aus Amid (352g) und Aldehyd (301d) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung in 53%iger Ausbeute ergab;
    1H-NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1,29-1,41 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,24 (1H, bd), 2,41 (1H, bd), 2,49-2,63 (2H, m), 3,40, 3,44 (2H, ABq), 3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d), 4,05 (1H, d), 4,10 (3H, s), 4,5 (1H, b), 6,91 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,67 (1H, d), 9,49 (1H, s);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Analytische HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 4,6 mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent; n-Hexan-Ethanol (beide mit 0,1% DEA), 25:75 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit: 1,2 ml min–1] zeigte an, dass diese Substanz einen ee von 89,6% für das schneller eluierende einzelne Enantiomer [Retentionszeit 33,5 min] aufwies, welches im Verhältnis zu dem langsamer eluierenden einzelnen Enantiomer [Retentionszeit 50,9 min] die Hauptkomponente war. Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 353 (1S,3S,4S)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[ ,5]naphthyridin-4-yl)amid und (1R,3R,4R)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01730001
  • (a) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (306e) (54 mg) und dem razemischen Amin (350g) (74 mg) in Chloroform (3ml)/Methanol (3 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (149 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CH2Cl2:MeOH 90:10) ergab die freie Base der Titelverbindung (23 mg).
    1H-NMR δ (DMSO) 1,11-1,56 (3H, m), 1,91-2,32 (4H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,7-4,1 (3H, m), 4,12 (3H, s), 4,75 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, d), 9,7 (1H, s), 11,10 (1H, s).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Dichlormethan:Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,10 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (25 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 529 (MH+, 100%).
  • Beispiel 354 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01740001
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (308f) (41 mg) und dem Amin (350g) (60 mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (143 mg) versetzt. Nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemp. wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (2 × 10 ml) zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (80 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3) 1,3-1,5 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,13 (1H, breites d), 2,26 (1H, breites d), 2,41 (1H, breites d), 2,45-2,6 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,93 (1H, d), 4,05-4,15 (4H, m inklusive 3H, s bei δ 4,09), 7,14 (1H, d), 7,32 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,68 (1H, d), 9,48 (1H, s).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,4 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (89 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 513 (MH+, 100%).
  • Beispiel 355 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01750001
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (309i) (34 mg) und dem Amin (350g) (60 mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (143 mg) versetzt. Nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemp. und 2 Stunden bei 45°C wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (3 × 10 ml) zurück extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (45 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,94 (1H, d), 4,16 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,2 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (50 mg).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+, 100%).
  • Beispiel 356 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01760001
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (302g) (20 mg) und dem Amin (350g) (33 mg) in DMF (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml)/Essigsäure (0,15 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (13 mg) versetzt. Nach Rühren für 18 Stunden bei Raumtemp. wurde das Gemisch mit 10% Methanol in Chloroform (20 ml) verdünnt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) versetzt, mit 10% Methanol in Chloroform (4 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH 93:7:0,7) ergab die freie Base der Titelverbindung (25 mg).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform wurde mit 1 M HCl in Ether (0,12 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (24 mg).
  • Beispiel 357 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-Dihydrochlorid
    Figure 01770001
  • Ein Gemisch aus dem Carbaldehyd (312d) (55 mg) und dem Amin (350g) (40 mg) in DMF (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml)/Essigsäure (0,15 ml) wurde 8 Stunden mit 3 Å-Molekularsieben unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (24 mg) versetzt. Nach Rühren für 18 Stunden bei Raumtemp. wurde das Gemisch mit 10% Methanol in Chloroform verdünnt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Na2CO3-Lösung versetzt, mit 10% Methanol in Chloroform extrahiert (4 ×) und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CHCl3, dann 2–10% Methanol-Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (32 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,7 (2H, s), 4,1 (2H, q), 4,16 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 496 (MH+).
  • Diese Substanz als eine Lösung in Chloroform/Methanol wurde mit 4 M HCl in Dioxan versetzt, zur Trockene eingeengt und mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (38 mg).
  • Beispiel 358 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01780001
  • (a) 4-Brom-6,8-difluorchinolin
  • Dieses wurde aus 4-Hydroxy-6,8-difluorchinolin durch Erhitzen mit Phosphortribromid in Dimethylformamid hergestellt.
  • (b) (1R,3S,4S)- und (1S,3R,4R)-4-(6,8-Difluorchinolin-4-ylcarbamoyl)-2-hydroxycyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus dem Amid (350e) (0,34 g), Cäsiumcarbonat (0,52 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (24,5 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (49 mg) in trockenem Dioxan (15 ml) unter Argon wurde für 10 Minuten beschallt, das Bromchinolin (358a) (0,32 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 95°C für 12 Stunden erhitzt, unter Argon. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform, dann (2–5%) Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte (0,34 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 422 (MH+).
  • (c) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid
  • Das Carbamat (358b) (0,34 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (20 ml) für 2 Stunden behandelt und eingeengt. Natriumcarbonatlösung wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 10% Methanol-Chloroform extrahiert (5 ×), getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab (0,245 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 322 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Ein Gemisch aus Carbaldehyd (301d) (43 mg) und Amin (358c) (72 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml), Methanol (2 ml) und Essigsäure (0,2 ml) wurde über 3 Å-Molekularsieben bei 80°C für 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumcyanoborhydrid (42 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mehrmals mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–10% Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (50 mg).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,8 (3H, m), 2,03 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,5 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,49 (3H, m), 3,78 (1H, d), 3,95 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,35 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,75 (1H, d).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 500 (MH+).
  • Die freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,2 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (59 mg).
  • Beispiel 359 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01800001
  • Das Amin (351g) (0,47 mmol) unter Argon in MeOH (15 mL) und DMF (15 mL) wurde mit dem Carbaldehyd (305e) (0,47 mmol) und 3 Å-Molekularsieben (1 g), gefolgt von AcOH (1,5 mL), versetzt. (Polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborhydrid (0,940 mmol) wurde nach 20 min zugegeben. Sobald die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Harz durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M) 0–12%), was die freie Base der Titelverbindung in 79%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1,24-1,35 (1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 2,32-3,38 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,48-3,52 (1H, m), 3,75, 3,94 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,21 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+, 100%).
  • Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 360 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01810001
  • Dieses wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,449-mmol-Maßstab aus Amin (351g) und Aldehyd (310d) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung in 74%iger Ausbeute ergab;
    1H-NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1,28-1,40 (1H, m), 1,61-1,77 (2H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,27 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,37-2,43 (1H, m), 2,48-2,55 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,77, 3,97 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,66 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+, 100%).
  • Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 361 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01810002
  • Dieses wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,470-mmol-Maßstab aus Amin (351g) und Aldehyd (302g) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung in 79%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR δ (400 MHz, CD3OD/CDCl3) 1,25-1,36 (1H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,34-2,40 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,63 (1H, tt), 3,46 (2H, m), 3,46-3,52 (1H, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 362 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5] naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01820001
  • Dieses wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,432-mmol-Maßstab aus Amin (352g) und Aldehyd (310d) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung in 85%iger Ausbeute ergab;
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1,28-1,37 (1H, m), 1,59-1,76 (2H, m), 2,13 (1H, bd), 2,20-2,24 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,38 (1H, bd), 2,51 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,75, 3,95 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,42 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+, 100%).
  • Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Beispiel 363 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01830001
  • Dieses wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,463-mmol-Maßstab aus Amin (352g) und Aldehyd (302g) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung in 52%iger Ausbeute ergab;
    1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1,25-1,36 (1H, m), 1,59-1,74 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,18-2,24 (1H, m), 2,38 (1H, bd), 2,47 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H, m), 3,46-3,53 (1H, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63 (1H, d);
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
  • Diese Substanz als eine Lösung in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel (350h) hergestellt.
  • Figure 01830002
  • Figure 01840001
  • Beispiel 390 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01840002
  • (a) [4-(8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylcarbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Aus einem Gemisch aus Amid (300c) (1,46 g, 5,66 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,66 g, 8,18 mmol) in 1,4-Dioxan wurde durch Einleiten eines Argonstroms für 5 min der Sauerstoff entfernt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,125 g, 0,13 mmol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,25 g, 0,40 mmol) wurden zugegeben und die Entfernung des Sauerstoffs für 2 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde für 15 min beschallt. Triflatester (10b) (2,2 g, 6,77 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei 105°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die filtrierten Feststoffe mit heißem Chloroform/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, was einen Feststoff ergab (1,29 g, 53%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 434 (MH+).
  • (b) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4yl)amid
  • Das Carbamat (390a) (1,28 g, 2,96 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat und Eis-Wasser basisch gemacht, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,97 g, 98%).
  • (c) Titelverbindung
  • Das Amin (390b) (0,17 g, 0,51 mmol) und Carbaldehyd (301d) (0,099 g, 0,51 mmol) in Methanol (5 ml) und Chloroform (5 ml) wurden bei 65°C mit 3 Å-Sieben für 18 Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch abkühlen und gab Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g, 2,36 mmol) zu. Nachdem das Gemisch für 3 Tage gerührt worden war, wurde es filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit 10% Methanol in Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit 0–10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (0,224 g, 91%).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,2 (7H, m), 2,72 (1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,92 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,7 (1H, d).
  • Zugabe von 4 M Salzsäure in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkt Umwandlung in die Titelverbindung.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 483 (MH+).
  • Beispiel 391 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6ylmethyl)-amino-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01860001
  • (a) 4-Brom-6-methoxychinolin
  • Dieses wurde hergestellt durch Erhitzen von 6-Methoxychinolin-4-ol (1 g) und Phosphoroxybromid (5 g) in Chloroform (40 ml) unter Rückfluss für 8 Stunden. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, mit 5% Methanol-Chloroform extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat). Das Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert (2–5% Methanol-Dichlormethan), was einen Feststoff einbrachte (0,68 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 238/240 (MH+).
  • In einer anderen Ausführungsform wurde diese Substanz in annähernd 90%iger Ausbeute hergestellt durch Behandlung mit einem Äquivalent Phosphortribromid in N,N-Dimethylformamid.
  • (b) [4-(6-Methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Aus einem Gemisch aus Amid (300c) (0,84 g) und Cäsiumcarbonat (1,20) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde durch Einleiten eines Argonstroms für 5 min der Sauerstoff entfernt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (60 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (120 mg) wurden zugegeben und die Entfernung des Sauerstoffs für 2 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde für 10 min beschallt. Das Bromid (391a) (0,8 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei 103°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die filtrierten Feststoffe mit heißem Chloroform/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform, dann 2% Methanol/Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff ergab (1,27 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 416 (MH+).
  • (c) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
  • Das Carbamat (391b) (1,43 g) in Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat und Eis-Wasser basisch gemacht, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,8 g).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 316 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Das Amin (391c) (0,162 g) und Carbaldehyd (301d) (0,1 g) in Methanol (8 ml) und Chloroform (8 ml) wurden bei 65°C mit 3 Å-Sieben für 18 Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch abkühlen und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g) wurde zugegeben. Nachdem das Gemisch für 2 Tage gerührt worden war, wurde es filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit 5% Methanol in Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform, dann 2–10% Methanol in Dichlormethan, eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (0,2 g).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,62 (1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,0 (3H, s), 6,98 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, d).
  • Zugabe von 4 M Salzsäure in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkte Umwandlung in die Titelverbindung.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 494 (MH+).
  • Beispiel 392 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
    Figure 01880001
  • (a) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)ester
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl (0,062 g, 1,55 mmol)) wurde mit Hexan gewaschen und in DMF suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde 6,8-Difluorchinolin-4-ol (0,20 g, 1,1 mmol) zugegeben und das Gemisch bei 0°C für 15 min gerührt. N-Phenyltrifluormethansulfonimid (0,47 g, 1,3 mmol) wurde zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, was das Triflat ergab (0,318 g, 92%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 314 (MH+).
  • (b) [4-(6,8-Difluorchinolin-4-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Das Carbamid (300c) (0,25 g, 0,97 mmol) und der Triflatester (392a) (0,318 g, 1,0 mmol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel (391b) umgesetzt, außer, dass das Gemisch bei 100–105°C erhitzt wurde, was das Carbamat ergab (0,165 g, 40%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 422 (MH+).
  • (c) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid
  • Das Carbamat wurde mit Trifluoressigsäure nach dem Verfahren von Beispiel (391c) entschützt.
  • (d) Titelverbindung
  • Das Amin (392c) (0,067 g, 0,21 mmol) wurde mit Carbaldehyd (301d) (0,049 g, 0,25 mmol) in Methanol (3 ml) und Chloroform (3 ml) in Gegenwart von 3 Å-Sieben bei 65°C über Nacht umgesetzt. Man ließ das Gemisch abkühlen und gab weiteres Chloroform zu (5 ml), was eine klare Lösung ergab. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,4 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Nach Dekantieren von den Sieben wurde das Gemisch eingeengt, mit Natriumcarbonatlösung versetzt und mit 10% Methanol in Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (0,076 g, 73%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 500 (MH+).
    1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,55-1,7 (2H, m), 1,85-2,2 (6H, m), 2,68 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,25-7,4 (2H, m), 7,65 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,81 (1H, d).
  • Zugabe von 4 M Salzsäure in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkte Umwandlung in die Titelverbindung.
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Beispiel 430 6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
    Figure 01910001
  • (a) (4-Hydroxy-4-trimethylsilanylcyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von Trimethylsilylacetylen bei –78°C (4,14 g, 0,042 mol) in THF (60 mL) wurde mit n-Butyllithium (29 mL, 0,042 mol; 1,6 M Lösung in THF) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei –78°C für 15 min gerührt. Eine Lösung von N-4-Boc-Aminocyclohexanon (3 g, ,014 mol; Astatech, Inc) in THF (120 mL) wurde über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann ließ man langsam über 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Der Reaktionsansatz wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung, H2O und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was einen schmutzig-weißen Schaum hervorbrachte (4,38 g, 100%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 312 (M+H)+.
  • (b) (4-Ethinyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des Carbamats (430a) (4,38 g, 0,014 mol) in MeOH (50 mL) wurde mit K2CO3 (5,83 g, 0,42 mol) versetzt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und wässriger NaCl-Lösung aufgeteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, was ein Öl hervorbrachte (2,7 g, 89%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 240 (M+H)+.
  • (c) [4-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylethinyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von dem Carbamat (430b) (2,7 g, 0,011 mol) und dem Triflatester (1b) (3,13 g, 0,01 mol) in einem 1:1 Gemisch aus Triethylamin und DMF (10 mL Gesamtvolumen) wurde mit (Ph3P)2PdCl2 (0,3 g; 4 Mol-%) und CuI (0,24 g, 8 Mol-%) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 70°C für 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und wässriger NaCl-Lösung aufgeteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde mit Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: 20–50% EtOAc/Hexan), was ein Öl einbrachte (2,24 g, 50%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 398 (M+H)+.
  • (d) {4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des Carbamats (430c) (0,8 g, 2 mmol) in MeOH (10 mL) wurde mit 10% Palladium-an-Kohle (Katalysator) versetzt und in einer Parr-Flasche für 6 h bei 40 psi hydriert. Die Lösung wurde durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und die Filterauflage wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, was ein gelbes Öl hervorbrachte (0,7 g, 80%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 402 (M+H)+.
  • NMR-Analyse zeigte an, dass die Verbindung ein 5:1-Gemisch von Isomeren war. Das Isomerengemisch wurde nicht weiter charakterisiert und wurde durch die restlichen Schritte weitergeführt.
  • (e) 4-Amino-1-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexanol
  • Eine Lösung des Carbamats (430d) (0,4 g, 1 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (0,15 mL, 2 mmol) versetzt. Man ließ die Lösung für 1 h bei Raumtemperatur rühren und konzentrierte dann unter verringertem Druck. MeOH wurde zugegeben und die Lösung wurde wieder konzentriert, um jegliche überschüssige TFA zu entfernen. Der restliche Feststoff wurde in MeOH (5 mL) gelöst und mit MP-Carbonatharz (1,00 g, 2,87 mmol; Argonaut Technologies, Inc.) versetzt. Die Lösung wurde dann filtriert und konzentriert, was ein braunes Öl hervorbrachte (0,3 g, 70%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 302 (M+H)+.
  • (f) Titelverbindung
  • Das Amin (430e) (0,169 g, 0,561 mmol) wurde zu einer Lösung des Carbaldehyds (305e) (0,100 g, 0,561 mmol), gelöst in DMF (3 mL), MeOH (2 mL) und Essigsäure (0,2 mL), zugegeben. 3 Å-Molekularsiebe wurden dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und man ließ die Lösung bei 80°C für 40 h rühren. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,042 g, 1,12 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was ein gelbes Öl hervorbrachte. Das Produkt wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH), was einen gelben Feststoff hervorbrachte (0,025 g, 11%).
    MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 464 (M+H)+.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,91 (br m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
  • Biologische Wirksamkeit
  • Die MIC (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt:
    S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis 7, H. influenzae Q1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502.
    Beispiele 2–6, 8, 9, 12, 13, 19–21, 23, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 101, 150, 153, 154, 210–214, 300–305, 320–333, 380, 381, 390, 391, 400, 422, 423 wiesen MIC-Werte ≤ 4 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen auf.
    Beispiele 10, 11, 14–17, 22, 24, 26, 29, 102, 104, 155, 156, 215, 334–336, 382 wiesen MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen auf.
    Beispiele 7, 18, 25, 27, 36, 100, 103, 105, 337 und 338 wiesen MIC-Werte ≤ 64 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen auf.
  • Die MIC (mg/ml) von weiteren Testverbindungen gegen eine alternative Auswahl von Organismen wurde bestimmt:
    S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, H. influenzae ATCC 51907, M. catarrhalis Ravisio.
    Beispiele 306–310, 312, 314, 350–363, 392, 421, 424–426, 430 wiesen MIC-Werte ≤ 4 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen auf.
    Beispiele 311, 313, 340, 342, 343, 383 wiesen MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen auf.
    Beispiele 110, 111, 206, 341 wiesen MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber manchen dieser Organismen auf.
    Andere Beispiele, außer 106 und 203, wiesen MIC-Werte ≤ 64 Mg/ml gegenüber mindestens einem dieser Organismen.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon:
    Figure 01950001
    wobei: einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für N steht, einer davon für CR1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen oder einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für CR1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen; Rv und Rw Wasserstoff sind; Rv für R3 steht; oder Rv und Rw zusammen eine Bindung bilden; R1 und R1a unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; (C1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidin oder Amidin, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonylresten N-substituiert ist, CONH2, Hydroxy, (C1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Acyloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C1-6)-Alkoxy-substituiertem (C1-6)-Alkyl; Halogen; (C1-6)-Alkyl; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidin- oder Amidingruppe, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)-Alkylsulfonlyresten N-substituiert ist; oder wenn Z1 für CR1a steht, R1 und R1a zusammen (C1-2)-Alkylendioxy darstellen können; mit der Maßgabe, dass, wenn Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 für CR1a oder CH stehen, R1 nicht Wasserstoff ist; oder wenn Z5 für CR1a steht, R1a stattdessen Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann; R2 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten ausgewählt aus: Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-4)-Alkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, Aminocarbonyl(C1-4)alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-4)-Alkenylsulfonyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-4)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-4)-Alkyl, (C2-4)-Alkenyl, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; R3 Wasserstoff ist; oder wenn Rv und Rw eine Bindung darstellen, R3 in der 2-, 3- oder 4-Position ist und wenn Rv und Rw keine Bindung darstellen, R3 in der 1-, 2-, 3- oder 4-Position ist und R3 die Bedeutung hat: Carboxy; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R10; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder (C1-4)-Alkyl oder Ethenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem der oben für R3 angeführten Reste und/oder 0 bis 2 Resten R12 unabhängig ausgewählt aus: Halogen; (C1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; Oxo; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl oder (C2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; oder Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 in der 4-Position ist, es nicht gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl oder Amino ist; ferner, wenn R3 mit einem Hydroxy- oder Amino-enthaltenden Substituenten und einem Carboxy-enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese gegebenenfalls zusammen eine zyklische Ester- oder Amidbindung bilden können; R10 ausgewählt ist aus (C1-4)-Alkyl und (C2-4)-Alkenyl, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem Rest R12 wie oben definiert substituiert sein kann; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C2-6)-Alkenylsulfonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C1-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist, und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; (C1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C2-6)-Alkenylcarbonyl; R4 ein Rest -CH2-R5 1 ist, in welchem R5 1 ausgewählt ist aus: (C4-8)-Alkyl; Hydroxy(C4-8)alkyl; (C1-4)-Alkoxy(C4-8)alkyl; (C1-4)-Alkanoyloxy(C4-8)alkyl; (C3-8)-Cycloalkyl(C4-8)alkyl; Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkanoyloxy-(C3-8)cycloalkyl(C4-8)alkyl; Cyano(C4-8)alkyl; (C4-8)-Alkenyl; (C4-8)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino(C4-8)alkyl; Acylamino(C4-8)alkyl; (C1-6)-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl(C4-8)alkyl; Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino-(hydroxy)(C4-8)alkyl; oder R4 ein Rest -U-R5 2 ist, wobei R5 2 ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem (A) ist:
    Figure 01980001
    welches bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthält, in welchem mindestens einer der Ringe (a) und (b) aromatisch ist; X1 für C oder N steht, wenn Teil eines aromatischen Ringes oder CR14, wenn Teil eines nichtaromatischen Ringes; X2 für N, NR13, O, S(O)x, CO oder CR14 steht, wenn Teil eines aromatischen oder nichtaromatischen Ringes oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nichtaromatischen Ringes; X3 und X5 unabhängig für N oder C stehen; Y1 ein 0 bis 4 Atomverknüpfungsrest ist, wobei jedes Atom davon unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn Teil eines aromatischen oder nicht-aromatischen Ringes oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nichtaromatischen Ringes; Y2 ein 2 bis 6 Atomverknüpfungsrest ist, wobei jedes Atom von Y2 unabhängig ausgewählt ist aus N, NR13, O, S(O)x, CO und CR14, wenn Teil eines aromatischen oder nicht-aromatischen Ringes oder zusätzlich CR14R15 sein kann, wenn Teil eines nichtaromatischen Ringes; jeder Rest R14 und R15 unabhängig ausgewählt ist aus: H; (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)alkyl; Halogen(C1-4)alkoxy; Halogen(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)alkyl; Mercapto(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Aryl; Aryl(C1-4)alkyl; Aryl(C1-4)alkoxy; jeder Rest R13 unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; jedes x unabhängig 0, 1 oder 2 ist; U für CO, SO2 oder CH2 steht; oder R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist, in welchem: X1a für CH2, CO oder SO2 steht; X2a für CR14aR15a steht; X3a für NR13a, O, S, SO2 oder CR14aR15a steht; wobei: jeder Rest R14a und R15a unabhängig ausgewählt ist aus den Resten wie oben für R14 und R15 angeführt, mit der Maßgabe, dass R14a und R15a am selben Kohlenstoffatom nicht beide ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituiertem Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Amino; oder R14a und R15a zusammen Oxo darstellen; R13a Wasserstoff; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder zwei Reste R14a oder ein Rest R13a und ein Rest R14a an benachbarten Atomen zusammen eine Bindung darstellen und die verbleibenden Reste R13a, R14a und R15a wie oben definiert sind; oder zwei Reste R14a und zwei Reste R15a an benachbarten Atomen zusammen Bindungen darstellen, so dass X2a und X3a dreifach gebunden sind; X4a für Phenyl oder einen C- oder N-gebundenen monocyclischen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, welcher bis zu vier Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, steht; und gegebenenfalls mit bis zu drei Resten ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)-alkyl; Halogen(C1-4)alkoxy; Halogen(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)alkyl; Mercapto(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Aryl, Aryl(C1-4)alkyl oder Aryl (C1-4)alkoxy C-substituiert ist; und gegebenenfalls mit Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist, N-substituiert ist; n gleich 0 oder 1 ist und AB für NR11CO, CONR11, CO-CR8R9, CR6R7-CO, O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2 oder CR6R7-CR8R9 steht, mit der Maßgabe, dass, wenn Rv und Rw eine Bindung darstellen und n = 0 ist, B nicht NR11, O oder SO2 ist, oder n gleich 0 ist und AB für NH-CO-NH oder NH-CO-O steht und Rv/Rw keine Bindung darstellen; oder n gleich 0 ist und AB für CR6R7SO2NR2, CR6R7CONR2 oder CR6R7CH2NR2 steht und Rv/Rw keine Bindung darstellen; mit der Maßgabe, dass R6 und R7 und R8 und R9 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder Amino sind; und wobei: jeder der Reste R6, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt ist aus: H; (C1-6)-Alkoxy; (C1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-6)-Alkylsulfonyl; (C2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder R6 und R8 zusammen eine Bindung darstellen und R7 und R9 wie oben definiert sind; und jeder Rest R11 unabhängig H; Trifluormethyl; (C1-6)-Alkyl; (C2-6)-Alkenyl; (C1-6)-Alkoxycarbonyl; (C1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkylcarbonyl, (C2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)-Alkenylcarbonyl, (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-6)-Alkyl oder (C2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder wenn einer der Reste R3 und R6, R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält und der andere Rest eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, sie zusammen eine cyclische Ester- oder eine Amidbindung bilden können, oder wenn R3 eine Carboxygruppe enthält und A oder B für NH steht, sie kondensiert sein können, um ein cyclisches Amid zu bilden, wobei „Acyl" für (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C1-6)-Alkylcarbonyl steht; „heterocyclisch" für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder nicht aromatischen, einfachen oder kondensierten Ring steht, welcher bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)alkyl; Halogen(C1-4)alkoxy; Halogen(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)alkyl; Mercapto(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls substituiertem Aryl, Aryl(C1-4)alkyl oder Aryl(C1-4)alkoxy und Oxogruppen C-substituiert sein können; und wobei jede Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rings wie oben definiert ist, gegebenenfalls mit H substituiert ist; Trifluormethyl; (C1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl; (C2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl, (C1-4)-Alkylcarbonyl, (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C2-4)-Alkenylcarbonyl, (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; „Aryl" für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu fünf Resten ausgewählt aus (C1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy(C1-4)alkyl; Halogen(C1-4)alkoxy; Halogen(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkyl; (C2-4)-Alkenyl; (C1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C1-4)-Alkylcarbonyl; (C2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C2-4)-Alkenylcarbonyl; (C1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C1-4)-Alkoxycarbonyl(C1-4)alkyl; Hydroxy; Hydroxy(C1-4)alkyl; Mercapto(C1-4)alkyl; (C1-4)-Alkoxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R3; (C1-4)-Alkylsulfonyl; (C2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-4)-Alkyl oder (C2-4)-Alkenyl substituiert ist; Phenyl; Phenyl(C1-4)alkyl oder Phenyl(C1-4)alkoxy.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z5 für CH oder N steht, Z3 für CH oder CF steht und Z1, Z2 und Z4 jeweils CH darstellen oder Z1 für N steht, Z3 für CH oder CF steht und Z2, Z4 und Z5 jeweils CH darstellen.
  3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 für Methoxy oder Fluor steht und R1a für H steht oder, wenn Z3 für CR1a steht, es C-F sein kann.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R3 Wasserstoff oder Hydroxy-substituiert an der 1- oder 3-Position ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n gleich 0 ist und entweder A für CHOR oder CH2 und B für CH2 steht oder A für NH und B für CO steht, und AB(CH2)n und NR2R4 trans sind.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R4 für -U-R5 2 steht, der Rest -U- für -CH2- steht und R5 2 ein aromatischer heterocyclischer Ring (A) mit 8 bis 11 Ringatomen ist, einschließlich 2 bis 4 Heteroatome von welchen mindestens eines N oder NR13 ist oder der heterocyclische Ring (A) einen aromatischen Ring (a) ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Benzo und Pyrido und einen nicht-aromatischen Ring (b) aufweist und Y2 3 bis 5 Atome enthält, einschließlich ein Heteroatom, gebunden an X5, ausgewählt aus O, S oder NR13, wobei R13 nicht Wasserstoff ist und NHCO über N an X3 gebunden ist oder O an X3 gebunden ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 2 ausgewählt ist aus: Benzo[ 1,2,5]thiadiazol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b]thiazin-7-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-c]pyridin-7-yl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]oxazin-6-yl, [1,2,3]Thiadiazol[5,4-b]pyridin-6-yl.
  9. Verbindung, ausgewählt aus: Trans-4-[(8-Hydroxychinolin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]-naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-6-({4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4-H-benzo[1,4]thiazin-3-on; Trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol; Trans-4-[(6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(6-Aminobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(Benzothiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethanon; Trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure[6-(3-aminopropoxy)-[1,5]naphthyridin-4-yl]amid; Trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid; Trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[([1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; Trans-4-[(8-Amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexencarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (R/S)-4-[Carboxymethyl-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methyl-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-ylmethyl)-amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure[6-(2-methoxyethoxy)-[1,5]naphthyridin-4-yl]amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6- ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triaza-naphthalen-3- ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triaza-naphthalen-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6- ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)-amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid; 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(6,8-difluor-chinolin-4-yl)amid; 6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy-[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; cis-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]-1-hydroxy-N-[6-(methyloxy)-1,5-naphthyridin-4-yl]cyclohexancarboxamid; einer Verbindung der Tabelle A, B, C, D, E, F oder G: Tabelle A
    Figure 02100001
    Tabelle B
    Figure 02100002
    Tabelle C
    Figure 02110001
    Tabelle D
    Figure 02120001
    Tabelle E
    Figure 02130001
    Tabelle F
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Tabelle G
    Figure 02160002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern.
  11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) umfasst:
    Figure 02170001
    wobei n wie in Formel (I) definiert ist; Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1' und R3' für Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1 und R3 wie in Formel (I) definiert stehen oder darin umwandelbare Reste darstellen; Rv und Rw wie in Formel (I) definiert sind; Q1 für NR2'R4' oder einen darin umwandelbaren Rest steht, wobei R2' und R4' für R2 und R4 wie in Formel (I) definiert oder darin umwandelbare Reste stehen und Q2 für H oder R3' steht oder Q1 und Q2 zusammen eine gegebenenfalls geschützte Oxo-Gruppe bilden; und X und Y die folgenden Kombinationen darstellen können: (i) einer der Reste X und Y steht für CO2Ry und der andere für CH2CO2Rx; (ii) X steht für CHR6R7 und Y für C(=O)R9; (iii) X steht für CR7=PRz 3 und Y für C(=O)R9; (iv) X steht für C(=O)R7 und Y für CR9=PRz 3; (v) einer der Reste Y und X ist COW und der andere steht für NHR11' oder NR11'COW; (vi) X steht für NHR11' und Y für C(=O)R8 oder X steht für C(=O)R6 und Y für NHR11'; (vii) X steht für NHR11' und Y für CR8R9W; (viii) X steht für W oder OH und Y für CH2OH; (ix) X steht für NHR11' und Y für SO2W; (x) einer der Reste X und Y steht für (CH2)p-W und der andere für (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wenn p + q = 1; (xi) einer der Reste X und Y steht für OH und der andere für -CH=N2; (xii) X steht für NCO und Y für OH oder NH2; (xiii) X steht für CR6R7SO2W, A'COW, CR6=CH2 oder Oxiran und Y für NHR2'; (xiv) X steht für W und Y für CONH2; (xv) X steht für W und Y für -C≡CH nach Hydrogenierung der intermediären –C≡C- Gruppe; wobei W eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen oder Imidazolyl; Rx und Ry für (C1-6)-Alkyl stehen; Rz für Aryl oder (C1-6)-Alkyl steht; A' und NR11' für A und NR11 wie in Formel (I) definiert oder darin umwandelbare Reste stehen; und Oxiran
    Figure 02180001
    ist, wobei R6, R8 und R9 wie in Formel (I) definiert sind; und danach gegebenenfalls oder wenn notwendig Umwandeln von Q1 und Q2 in NR2'R4'; Umwandeln von A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4' und NR11' in A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in andere A-B, Interkonvertieren von Rv, Rw, R1, R2, R3 und/oder R4, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon.
  13. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 02180002
    wobei die Variablen wie für Formel (I) in Anspruch 1 beschrieben sind.
  14. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 02190001
    wobei die Variablen wie für Formel (I) in Anspruch 1 beschrieben sind.
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