JP2008505926A

JP2008505926A - 抗細菌剤

Info

Publication number: JP2008505926A
Application number: JP2007520555A
Authority: JP
Inventors: ウィリアム・ヘンリー・ミラー; ミーガン・ビー・ラウズ; マーク・アンドリュー・シーフェルド
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2008-02-28
Also published as: US20080194547A1; WO2006010040A3; WO2006010040A2; EP1773847A2

Abstract

哺乳動物（特に、ヒト）における細菌感染症の治療に有用なナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体が本明細書に記載されている。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、抗細菌剤としてのそれらの使用、およびそれらの製造方法に関する。

公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要となっている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗細菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。
Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874

（発明の概要）
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および式（Ｉ）で示される化合物の合成において有用な中間体の製造方法である。本発明また、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₃およびＺ₄は、独立して、ＮまたはＣＲ^1aであり；
Ｚ₂、Ｚ₅およびＺ₆は、各々、ＣＲ^1aであり；
Ｒ₁およびＲ^1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも、非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ₂、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ_1-6)アルコキシ；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ₁およびＺ₂のＲ^1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ａは、ＮＲ^1b(Ｃ＝Ｏ)またはＣＲ₂Ｒ₃であり；
Ｗ₁、Ｗ₂およびＷ₃は、各々、ＣＲ₄Ｒ₅であり；
Ｒ^1bおよびＲ^1dは、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ_3-8)シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素；チオール；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ^1cＲ^1c'；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ_1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていていもよい）；
Ｒ^1cおよびＲ^1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ_1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ_1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；
ｎ'は、０または１であり；
ｎおよびｎ”は、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｕは、ＣＨ₂；Ｃ(＝Ｏ)；またはＳＯ₂であり；
Ｒ₇は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：

であり；
Ｘ¹は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ₈であり；
Ｘ²は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯまたはＣＲ₈であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｘ³およびＸ⁵は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ¹は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₈から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｙ²は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ²の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₈から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ_1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるかまたは(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ₉は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるかまたはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルで置換されていてもよい）である］
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；Ｚ₃がＣＲ^1aである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ₁がＯＣＨ₃である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｒ^1aが各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；Ｚ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の態様では、本発明は、ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、ｎ'が０である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、ｎ'が１である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ^1dが水素であり、ＵがＣＨ₂である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の態様では、本発明は、Ｒ^1dが水素であり、ＵがＣ(＝Ｏ)である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が０である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が０であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が０であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)であり；Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が０であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)であり；Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が１である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が１であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が１であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)であり；Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；Ｚ₄がＮであり；Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；ＡがＣＨ₂であり；(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；ｎ'が１であり；Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；Ｒ^1dが水素であり；ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)であり；Ｒ₇が４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の実施態様では、本発明は、化合物が６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；６−｛[((３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；７−クロロ−６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；Ｎ−(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。

ある種の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造において有用な式（ＩＶ）で示される中間体の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される有用な中間体を得ることを含む方法を記載する：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、ｎ、ｎ'、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ^1dは、請求項１における定義と同じであり；
Ｘ'は、ＣＨ＝ＣＨ₂またはＡ−(ＣＨ₂)_n−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｐは、水素またはアミン保護基である］。

いくつかの実施態様では、本発明は、請求項１記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）Ｐ（ここで、Ｐは水素ではない）を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよいこと；
または
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）Ｐ（ここで、Ｐは水素ではない）を除去すること；および
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよいこと
を含む方法を記載する：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、ｎ、ｎ'、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、ＵおよびＲ^1dは、請求項１における定義と同じであり；
Ｘ'は、ＣＨ＝ＣＨ₂またはＡ−(ＣＨ₂)_n−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
ＬおよびＬ'は、脱離基であり；
Ｐは、水素またはアミン保護基である］。

ある種の実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物または本明細書に記載されているその実施態様のいずれか１つおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物または本明細書に記載されているその実施態様のいずれかの有効量を投与することを含む方法を記載する。

いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ₁₁の（ａ）環および（ｂ）環が共に以下の非限定的な例で示される芳香族である式Ｉで示される化合物を記載する：１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、[１,８]−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、ベンゾ[１,４]オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル、ピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル、[１,２,３]チアジアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。

さらに他の実施態様では、Ｒ₁₁は、以下の非限定的な例によって例示される非芳香族（ａ）環および芳香族（ｂ）環によって定義される：(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、３−(Ｓ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−２−イル。

さらに他の実施態様では、Ｒ₁₁は、以下の非限定的な例によって例示される芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環によって定義される：１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ｌ⁶−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル。

他に特に定義がない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる用語としては、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。例えば、「(Ｃ_1-6)アルキル」なる用語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。

「アルケニル」なる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「(Ｃ_2-6)アルケニル」なる用語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。

「シクロアルキル」なる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「(Ｃ_3-7)シクロアルキル」なる用語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

「アルコキシ」なる用語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アシル」なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)アリール基をいう。いくつかの実施態様では、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、１０個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルカルボニル」なる用語は、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、該アルキルは、本明細書で他に定義するとおりである。

「アルキルスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂アルキル基をいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルチオ」なる用語は、Ｓアルキルをいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アミノスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂Ｎ基をいい、ここで、窒素は明示したように置換されている。

「アミノカルボニル」なる用語は、カルボキサミド基をいい、ここで、アミドの窒素は、定義したように置換されている。

「ヘテロサイクリルチオ」なる用語は、Ｓ−ヘテロサイクリル基をいい、ここで、ヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。

「ヘテロサイクリルオキシ」なる用語は、Ｏ−ヘテロサイクリル基をいい、ヘテロサイクリルは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールチオ」なる用語は、Ｓ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールオキシ」なる用語は、Ｏ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アシルチオ」なる用語は、Ｓ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。

「アシルオキシ」なる用語は、Ｏ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。

「アルコキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルケニルオキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルケニル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アルキルスルホニルオキシ」なる用語は、Ｏ−ＳＯ₂アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。

「アリールスルホニル」なる用語は、ＳＯ₂アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

「アリールスルホキシド」なる用語は、ＳＯアリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。

他に特に定義がない限り、いずれものアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基の適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ_1-3)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。

ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。

「ハロアルキル」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。

「ハロアルコキシ」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。

「ヒドロキシアルキル」なる用語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。

他に特に定義がない限り、本明細書では、「複素環」または「ヘテロサイクリル」なる用語としては、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環が挙げられ、該環は、非置換であっても、例えば、(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ_1-4)ハロアルキル；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)チオアルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；(Ｃ_1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルまたは(Ｃ_2-4)アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。

各複素環は、適当には、環原子３〜７個、好ましくは５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、複素環を１個だけは含む必要がある。

ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。

アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-4)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ_1-4)アルキル；および(Ｃ_2-4)アルケニルが挙げられる。

「ヘテロサイクリルアルキル」なる用語は、置換基としてヘテロサイクリル基を有する(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、ヘテロサイクリルおよびアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロサイクリル基は、(Ｃ_1-6)アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。

本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語としては、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。

アリール基は、(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ_1-4)ハロアルキル；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；(Ｃ_1-4)ヒドロキシアルキル；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；(Ｃ_1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ_1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-4)アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。

「アラルキル」なる用語は、置換基としてアリール基を有する(Ｃ_1-6)アルキル基をいい、ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義したとおりである。アリール基は、(Ｃ_1-6)アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。

本発明はまた、その構造的実施態様のいくつかが溶媒和物として存在していてもよいことを意図するものである。溶媒和物は、無機または有機の所定の溶媒または溶媒混合物から結晶化することにより生成され得る。溶媒和物はまた、水のような溶媒蒸気と接触またはそれに曝露することによっても生成され得る。本発明は、その範囲内に化学量論的および非化学量論的溶媒和物（水和物を含む）を包含する。

さらにまた、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」のようなフレーズは、式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」として、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用するためのより純粋な形態を製造するために使用することができる；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。

式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合体化した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。

医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。

適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。

この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：

ここで、Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ^bは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ_1-6)アルキルまたは１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンを表し、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して、(Ｃ_1-6)アルキルを表し；Ｒ^fは、(Ｃ_1-6)アルキルを表し；Ｒ^gは、水素、またはハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキルもしくは(Ｃ_1-6)アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒ^hは、水素または(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒⁱは、水素、またはハロゲン、(Ｃ_2-6)アルケニル、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキルであるか；またはＲ^hおよびＲⁱは一緒になって(Ｃ_1-6)アルキレンを形成し；Ｒ^jは、水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたは(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒ^kは、(Ｃ_1-8)アルキル、(Ｃ_1-8)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルコキシまたはアリールを表す。

適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イルおよび(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ_1-6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ_1-6)アルキル基；ジ(Ｃ_1-6)アルキルアミノ(Ｃ_1-6)アルキル、特に、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ(Ｃ_1-4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ_2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。

さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：

［式中、Ｒ^kは、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。

Ｒは、好ましくは、水素である。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在することができるものがある。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。

所定の反応の最適化には反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用する溶媒、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターの何らかの日常的なバリエーションを必要とするかもしれないことは当業者であれば容易に理解できる。

本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰ_n（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、他に特に定義しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件が用いられることを意味することは当業者に理解されるであろう。Greene, et al. “Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基ストラテジーは、当業者に知られている。

本明細書に見られる全ての脱離基は、特定の化学式によって示すことができるか、または、別法として、ＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として記載することができる。当然のことながら、総称的な記述子を使用する場合、このような記述子は、各場合においてお互いに独立している。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単一原子であり得るか、または、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ₃およびＯＳＯ₂ＣＦ₃などのような基であってもよい。脱離基は、反応の過程で形成され得、かくして、脱離基を含む化合物は、常に単離物質であるというわけではなく、むしろ反応中間体として存在する。非限定的な一例として、カルボン酸は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチルなどのようなカップリング試薬と反応することができ、このようにして形成された対応する反応中間体は、さらに、求核カップリングパートナーと反応する。このような場合、求核カップリングパートナーの導入の前に、または、場合によっては求核カップリングパートナーの存在下であっても活性化工程が行われ得る（特定の活性化剤の主体性、使用するカルボン酸および求核カップリングパートナーに依存する）ことは当業者に認識される。脱離基が、総称的に、反応の過程で除去もしくは置換され得るかまたは解離し得る原子または基をいうことは当業者によって容易に確認される。

本発明の抗細菌性化合物は、他の抗細菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するためのいずれもの好都合な方法での投与のために処方することができる。

本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口使用に適している剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に使用することができる。

該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用の添加剤を含有することができる。

該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含有することもできる。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで戻すための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有することができる。

坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。

非経口投与については、流体単位投与剤形は、当該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製では、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、添付バイアルの注射用蒸留水を使用前に供給して液体に戻すことができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一分布を容易にするために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有する。

組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に依存して、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与する場合には、毒物学的影響は全く示されない。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であっても、他の抗細菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。

式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。

本発明の化合物はまた、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染症を治療するのに有用な医薬の製造において使用することもできる。

本明細書にて引用する全ての刊行物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない）は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする（そうであることが具体的に明示されているか否かに関係ない）。

式（Ｉ）で示されるある化合物の製造および式（Ｉ）で示されるある化合物の種々の細菌性生物に対する活性を以下に例示する。

具体的な例について示される立体化学は単に相対的なものである。

本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに例示する方法によって製造された。以下のスキームは具体的な例を記載しているが、それらが本発明のさらなる実施態様を生成するためにより一般的に適用され得ることは当業者に容易に認識される。さらにまた、以下に記載する例は、本発明を例示するものであり、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。

スキームＩ

試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、室温；（ｂ）８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＤＭＦ、１００℃；（ｃ）Ｐｄ(ＯＨ)₂、Ｈ₂（１気圧）、ＥｔＯＨ、室温；（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ₄、ＥｔＯＨ。

塩化メチレン中にてＴＦＡを用いてＩ−１［Chem. Eur. J. 2002, 8, No. 16］からのＢｏｃ基の除去を行ってアミンＩ−２を得た。次いで、アミンＩ−２をＤＭＦ中にて８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンと一緒に加熱して生成物Ｉ−３を得た。水素化分解条件下にてベンジル官能基の脱保護を行ってアミンＩ−４を得た。次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドとの反応およびそれに続く還元により第１アミン誘導体Ｉ−４を第２アミンＩ−５に変換した。酸中和を必要とするかどうかに依存して、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（(ｉ−Ｐｒ)₂ＮＥｔ）またはＫ₂ＣＯ₃のような付加塩基を使用してもよい。多くのさらなる還元アミノ化法が知られており、“Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I - VI (published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）のような標準的な参考書に見ることができる。

スキームＩＩ

試薬および条件：（ａ）ＢｎＣｌ、Ｅｔ₂Ｏ、ＮａＢＨ₄、ＥｔＯＨ；（ｂ）ＣＨ₂ＩＣｌ、Ｚｎ／Ｃｕ、Ｅｔ₂Ｏ；（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ₂、ＥｔＯＨ；（ｄ）８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＤＭＦ、１００℃；（ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温；（ｆ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ₄、ＥｔＯＨ。

ＮａＢＨ₄を使用してピリジン種ＩＩ−１の４級化および還元を一浴で行った。この方法のさらなる記載については、“Borane Reagents” in the Best Synthetic Methods series by Pelter, Smith and Brown（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を参照。ＣＨ₂ＩＣｌおよびＺｎ／Ｃｕを用いてアルケン部分のシクロプロパン化を行ってシクロプロピル誘導体ＩＩ−３を得た。シクロプロパン化反応は、有機合成分野における当業者に周知であり、いくつかの古典的有機金属試薬を使用して行うことができる。例えば、テキスト“Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry” by Collman, Hegedus, Norton and Finke; University Science Books（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を参照。ベンジル基の水素化分解によりアミンＩＩ−４を得、次に、ＤＭＦ中にて８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンと一緒に加熱してＩＩ−５を得た。塩化メチレン中にてＴＦＡを用いてＢｏｃ基の除去を行って遊離アミンを得、次いで、これを３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドと反応させ、次に、これを還元してイミンを形成し、次に、これを還元してＩＩ−６を得た。

スキームＩＩＩ

試薬および条件：（ａ）ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、(ｉ−Ｐｒ)₂ＮＥｔ、ＤＭＦ、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸。

ＥＤＣ−ＨＣｌおよびＨＯＢＴを使用して、アミンＩＩＩ−１（以下の概要のセクションに記載するように調製した）を３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸とカップリングした。当業者にはカルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知られており、例えば、“Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I - VI (published by Wiley-Interscience)またはBodansky, “The Practice of Peptide Synthesis” (published by Springer-Verlag)（出典明示によりそれらの全体として本明細書の記載とする）のような標準的な参考書に見ることができる。

概要
プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルを３００ＭＨｚで記録し、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ₃は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスのQuantitative Technologies Inc.によって行われた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて得られ、補正していない。全ての温度は、摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、日本国京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。

製造例１

８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの製造

ａ）(２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（Aldrich、１００ｇ、０.８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Aldrich、１６３ｍＬ、０.８０６モル）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を還流させながら４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して標記化合物（２３８ｇ、定量的）を得た。

ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留ヘッドおよび還流冷却器を装着した２Ｌの三つ口フラスコ中でＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（Fluka、５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０.３４モル）を５分間にわたって滴下した。該溶液を還流させながらさらに１５分間加熱し、いくらかの溶媒を留去した。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を氷中にて１時間冷却し、次いで、茶色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（６１.７２ｇ、７３％）を得た。

ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下での６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４.５７ｇ、３００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液を水浴中にて効率的に^*撹拌した（ほぼ室温に維持する − 大規模では軽い氷冷を必要としてもよい）。三臭化リン（３０.０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、撹拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液を添加してｐＨ７にした。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物（８３.５６ｇ、９０％）を得た。

ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３.５６ｇ、２６８ミリモル）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中撹拌溶液に２ＮＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を一夜続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳは、鹸化が完了したことを示した。２ＮＨＣｌを添加してｐＨ６にし、ＴＨＦを真空除去した。２ＮＨＣｌを添加してｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中にて十分に冷却した。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて（最初に、ロータリーエバポレーターを５０℃で使用し、次いで、高真空下にて５０℃で一夜使用した）、標記化合物（７６.７ｇ、定量的をわずかに超えた）を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。

ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２.５ｍＬ、１.６０モル）、tert−ブタノール（２６５ｍＬ、２.７７モル）およびジフェニルホスホリルアジド（４１.７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン下にて１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、低容量に濃縮した。酢酸エチルおよび過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を振盪し、いくらかの不溶性固体を濾過した。層を分取し、有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濃縮乾固して、不純物を含む４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（少量の生成物）および(４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン)カルバミン酸tert−ブチルエステル（多量の生成物）の粗混合物を得た。

それ以上精製せずに、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。該反応物を３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をＣＨＣｌ₃と炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、層を分取した。水性相をＣＨＣｌ₃で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、低容量に濃縮した。固体を吸引濾過により回収し、少量のＣＨＣｌ₃で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物の一回目の生成物（３１.１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）により精製してさらなる物質を得た（２.９３ｇ、合計＝３４.０７ｇ、７６％）。別法として、濾液を室温で一夜放置し、次いで、濾過して標記化合物の二回目の生成物（２.５ｇ）を得た。

ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（２５.２ｇ、９９.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を−５℃に維持しながら、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２.９ｇ、１１０ミリモル）を３０分間にわたって滴下した（約２ｇずつ）。該反応を−５℃でさらに１時間続け、その時点で、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。橙色の固体を吸引濾過により回収し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させて標記化合物（３１.４２ｇ、９０％）を得た。

ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン
２Ｌのフラスコ^*中のテトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１.４２ｇ、８９.０ミリモル）のデカリン（異性体混合物、５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、この温度で５分間保持した。該混合物を冷却し、ＣＨＣｌ₃（５００ｍＬ、生成物を溶液中に保持するように）で希釈し、得られた混合物を３０分間強く撹拌して、黒色固体の副生成物を分解した。次いで、該混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ₃で溶離してデカリンを除去し、次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃で溶離して標記化合物（９.１６ｇ、４０％）を得た。

ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２.０ｇ、７.８１ミリモル）、炭酸カリウム（１.０８ｇ、７.８１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に２,４,６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０.９４ｇ、３.９１ミリモル）を添加した。８５℃で１０時間撹拌した後、反応内容物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、低融点固体（１.４３ｇ、９０％）を得た。

製造例２

８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの製造
８−ブロモ−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル（５.０ｇ、１６.２３ミリモル）を使用した以外は製造例１に従って、標記化合物を製造して（２.１１ｇ、７０％）、黄色油状物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳ）１８７ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

製造例３

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの製造

ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０.１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド溶液（３３ｍＬ、０.１３モル）を室温で添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭素（７.２ｍＬ、０.１４モル）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷酢酸（２.５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空除去して物質（３０ｇ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｂ）(６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ)酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０.１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０.２８モル）を添加し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５.７ｍｌ、０.１４ミリモル）を添加した。反応物を還流させながら１０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を真空濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
(６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ)酢酸エチル（３８ｇ、０.１２５モル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０.３６モル）を添加した。該混合物を機械撹拌し、９０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。該混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ、５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｄ）６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（６.０ｇ、２６.３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３.９ｇ、２６.３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。(Ｐｈ₃Ｐ)₄Ｐｄ（２３０ｍｇ、０.２ミリモル）を添加し、次いで、炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ミリモル）のＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ₂Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。固体残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）により精製して固体（２.５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｅ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（１.２ｇ、４.８ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。薄青色になるまで、撹拌しながら該溶液にオゾンを通気し、次いで、該溶液に酸素を１５分間通気することによって過剰量のオゾンを除去した。該溶液にジメチルスルフィド（１.７６ｍＬ、２４ミリモル）を添加し、該反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

製造例４

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの製造

ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R.Kelly and F.Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて約１０ｍＬにした。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して当該エステル（０.９５ｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ２２３（[Ｍ−Ｈ]^-，１００％）。

ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を０.５ＭＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間にわたって滴下処理し、一夜撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）を添加し、２ＭＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ２０９（[Ｍ−Ｈ]^-，５％）、１６５([Ｍ−ＣＯＯＨ]^-，１００％）。

ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、懸濁液をキーゼルグール（kieselguhr）で濾過して水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に加え、該混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７にした。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、真空乾燥させて白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ１９５（[Ｍ−Ｈ]^-、５０％）、１６５（１００％）。

ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に添加した。合計２０時間後、該混合物をキーゼルグールで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ^-）ｍ／ｚ１９５（[Ｍ−Ｈ]^-，９５％）、１６５（１００％）。

製造例５

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸の製造
ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中にてオキソン（ペルオキソ一硫酸カリウム）（３.１ｇ）で酸化することにより、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド（８９０ｍｇ）からこの酸を製造した。室温で１.５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空乾燥させて、白色固体として当該酸（７５０ｍｇ、７７％）を得た。

製造例６

ｂ）(６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ)酢酸エチル
該ヒドロキシピリジン（３０ｇ、０.１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０.２８モル）を添加し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５.７ｍｌ、０.１４ミリモル）を添加した。反応物を還流させながら１０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を真空濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
該ニトロピリジン（３８ｇ、０.１２５モル）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０.３６モル）を添加した。該混合物を機械撹拌し、９０で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。該混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｄ）６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
該ブロモピリジン（１０ｃ）（６.０ｇ、２６.３ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３.９ｇ、２６.３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。(Ｐｈ₃Ｐ)₄Ｐｄ（２３０ｍｇ、０.２ミリモル）を添加し、次いで、炭酸カリウム（６.９ｇ、５０ミリモル）のＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ₂Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。固体残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）により精製して固体（２.５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｅ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
該ピリジン（１０ｄ）（１.２ｇ、４.８ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。薄青色になるまで、撹拌しながら該溶液にオゾンを通気し、次いで、酸素をさらに１５分間通気することにより過剰量のオゾンを除去した。該溶液にジメチルスルフィド（１.７６ｍＬ、２４ミリモル）を添加し、該反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９.０ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｆ）６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（２０ｇ、８７.７ミリモル）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した。次いで、塩素ガスをゆっくりと４５分間通気し、次いで、該飽和溶液を氷浴中にて２時間撹拌した。該混合物を窒素でパージし、温度を確実に＜１５℃に維持しながら、撹拌しながら、Ｎａ₂ＳＯ₃ １００ｇを含有する氷水１Ｌにゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて白色固体（２２.５ｇ、９８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：４.７６（２Ｈ，ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）、１１.７１（１Ｈ，ｓ）。

ｇ）７−クロロ−６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（２２ｇ、８３.７ミリモル）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（１７.３３ｇ、１１７ミリモル）を１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。(Ｐｈ₃Ｐ)₄Ｐｄ（１.９ｇ、２モル％）を添加し、次いで、炭酸水素カリウム（２１ｇ、２１０ミリモル）のＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。該溶液を連続的にＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残留物をクロロホルム（１２０ｍＬ）でスラリー化し、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、オフホワイト色の固体として生成物（１６.４ｇ、６８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)：４.７１（２Ｈ，ｓ）、７.３２−７.４６（３Ｈ，ｍ）、７.５４−７.７４（４Ｈ，ｍ）、１１.６（１Ｈ，ｓ）。

ｈ）７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
７−クロロ−６−((Ｅ)−スチリル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン（８.０ｇ、２７.９ミリモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合液に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。撹拌しながら該溶液にオゾンを４５分間通気し、次いで、該溶液に酸素を３０分間通気することにより過剰量のオゾンを除去した。該溶液にジメチルスルフィド（２１ｍＬ、２７９ミリモル）を添加し、該反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらなるＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させて白色固体（４ｇ、６８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：４.８６（２Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ、s)；１０.０５（１Ｈ，ｓ）、１１.８４（１Ｈ，ｓ）。

実施例１

６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造

ａ）Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン
室温での６−[ビス(フェニルメチル)アミノ]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル［Chem. Eur. J. 2002, 8, No. 16］（７.０ｇ、１８.５ミリモル）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、反応内容物を真空濃縮した。残留物をＣＨＣｌ₃に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。有機相を分取し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物として標記化合物（５.１ｇ、９９％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｂ）３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン
Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン（１.０２ｇ、３.６７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（０.７５ｇ、３.６７ミリモル）を添加した。１００℃で２４時間後、反応内容物を真空濃縮し、シリカで精製して（５％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９：１））、淡黄色油状物として標記化合物（１.３８ｇ、７８％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｃ）３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン
３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン（１.３８ｇ、２.８６ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にＰｅａｒｌｍａｎ触媒（２００ｍｇ）を添加した。１気圧のＨ₂下で室温にて撹拌しながら４８時間後、反応内容物をｃｅｌｉｔｅで濾過し（ＭｅＯＨ）、真空濃縮して、淡黄色油状物として標記化合物（０.８６ｇ、９３％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

（ｄ）６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
室温での３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン（０.１４ｇ、０.４６ミリモル）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０.１５ｇ、０.７７ミリモル）を添加した。室温で２４時間後、ＮａＢＨ₄（１９ｍｇ、０.５１ミリモル）を添加した。さらに６時間後、該反応溶液にシリカゲル（５ｇ）を添加し、懸濁液を真空濃縮して乾燥固体を得た。シリカにて精製して（５％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９：１））、白色泡沫体として標記化合物（０.２５ｇ、７０％）を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８１ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例２

６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（１.０ｇ、５.３９ミリモル）を使用した以外は実施例１の方法に従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として生成した：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例３

６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンの製造
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０.２３ｇ、１.３２ミリモル）を使用した以外は実施例１の方法に従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として生成した：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｍ，４Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６５ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例４
７−クロロ−６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンの製造

３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（０.２８ｇ、１.３２ミリモル）を使用した以外は実施例１の方法に従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として生成した：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例５

Ｎ−(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミドの製造
室温での(１Ｒ,５Ｓ)−３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−アミン（１.５ｇ、４.４９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０.６９ｍＬ、３.９６ミリモル）、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（０.３０ｇ、１.４５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.２０ｇ、１.４５ミリモル）およびＥＤＣ（０.２８ｇ、１.４５ミリモル）を添加した。１８時間後、反応内容物を高真空下にて濃縮した。シリカで精製して（５％ＮＨ₄ＯＨを含有するＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９：１））、淡黄色固体として標記化合物（０.３７ｇ、５７％）を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９５ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例６

６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造

ａ）４−ピリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル

２５℃でのＭｅＣＮ（１５９ｍＬ）中の４−ピリジンアミン（３.０ｇ、３１.８７ミリモル）にジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（９ｍＬ、３８.２ミリモル）を添加した。０.５時間撹拌した該溶液を濃縮し、それ以上精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９５ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｂ）[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４−ピリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４.４ｇ、２１.２ミリモル）に塩化ベンジル（４.８ｍＬ、４１.４ミリモル）を添加した。該溶液を還流下にて１２時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮した。得られた残留物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、それ以上精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の上記塩（１ｇ、３.１３ミリモル）を０℃でのＮａＢＨ₄（４７０ｍｇ、１２.５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を２時間わたって２５℃に加温し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、橙色の油状物として標記化合物（７３１ｍｇ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｃ）[３−(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

乾燥Ｅｔ₂Ｏ（７.０ｍＬ）中のＺｎ／Ｃｕ（１.１ｇ、１.１ｗｔ％）［Shank and Shechter J. Chem. Soc. 1959, 24, 1825の方法に従って製造した］およびクロロヨードメタン（５０６μＬ、６.９４ミリモル）を２時間にわたって加熱還流した。該溶液を０℃に冷却した後、乾燥ＴＨＦ（２.０ｍＬ）中の[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.０ｇ、３.４７モル）を滴下した。該溶液を１時間にわたってゆっくりと２５℃に加温し、さらに１時間４０℃に加熱した。該溶液を冷却し、ＮＨ₄ＯＨでクエンチし、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１％ＭｅＯＨ）により精製して、透明な油状物として標記化合物（７８０ｍｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｄ）３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の[３−(フェニルメチル)−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（７８０ｍｇ、２.５８ミリモル）に５％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加し、該溶液を５０ｐｓｉ下にてＰａｒｒＳｈａｋｅｒを使用して１２時間水素添加した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、透明な油状物として標記化合物（４００ｍｇ、７３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｅ）(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

乾燥ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中の３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０.９５ミリモル）および８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（１７７ｍｇ、０.９５ミリモル）を９０℃で１２時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、橙色の油状物として標記化合物（３００ｍｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｆ）６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン

０℃でのＤＣＭ（８.０ｍＬ）中の(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、０.７５４ミリモル）に過剰量のジオキサン中４ＭＨＣｌ（１.１ｍＬ、４.５２ミリモル）を滴下した。該溶液を１２時間にわたって２５℃に加温し、濃縮し、それ以上精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９９ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

２５℃でのＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１、４.０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１.３ｍＬ、７.５４ミリモル）の溶液中の上記塩にＮａ₂ＳＯ₄（１２８ｍｇ、０.９０５ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（１４７ｍｇ、０.７５４ミリモル）を添加した。１２時間後、ＮａＢＨ₄（３４ｍｇ、０.９０５ミリモル）を添加し、該溶液をさらに２時間撹拌し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体として標記化合物（９４ｍｇ、３１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７７ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（Ｊ＋４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.２０−３.２５（ｍ，４Ｈ）、２.８３−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.００−２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，１Ｈ）、０.６３−０.６７（ｍ，１Ｈ）、０.３７−０.４０（ｍ，１Ｈ）。

実施例７
６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造

ａ）(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル

８−エテニル−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（１９４ｍｇ、０.９４８ミリモル）を使用した以外は実施例６の方法に従って、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、１％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中０.５％ＭｅＯＨ）により精製した後に標記化合物（１２９ｍｇ、３３％）を橙色の油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１７ (Ｍ＋Ｈ)⁺。

ｂ）６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン

方法３に従って、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、０.５％ＮＨ₄ＯＨを含有するＤＣＭ中０.５％ＭｅＯＨ）により精製した後に標記化合物（４０ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９５ (Ｍ＋Ｈ)⁺；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ＡＢ四重線，２Ｈ）、３.２９−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０７−３.２３（ｍ，３Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.６２（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１０（ｍ，１Ｈ）、０.６３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.３２−０.３９（ｍ，１Ｈ）。

実施例

実施例８
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。

化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。

加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス・エルジノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、レジオネラ・ニューモナフィラ（Legionella pneumonaphila）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。

可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。

当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１〜７）は各々、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₃およびＺ₄は、独立して、ＮまたはＣＲ^1aであり；
Ｚ₂、Ｚ₅およびＺ₆は、各々、ＣＲ^1aであり；
Ｒ₁およびＲ^1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ_1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも、非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ₂、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ_1-6)アルコキシ；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ_1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ₁およびＺ₂のＲ^1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ａは、ＮＲ^1b(Ｃ＝Ｏ)またはＣＲ₂Ｒ₃であり；
Ｗ₁、Ｗ₂およびＷ₃は、各々、ＣＲ₄Ｒ₅であり；
Ｒ^1bおよびＲ^1dは、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ_3-8)シクロアルキル；ヘテロサイクリル；またはヘテロサイクリルアルキルであり；
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素；チオール；(Ｃ_1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ_1-6)アルキル；(Ｃ_2-6)アルケニル；(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ_1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ_2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ^1cＲ^1c'；(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ_2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ_1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ^1cおよびＲ^1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ_1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ_1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；
ｎ'は、０または１であり；
ｎおよびｎ”は、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｕは、ＣＨ₂；Ｃ(＝Ｏ)；またはＳＯ₂であり；
Ｒ₇は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：

であり；
Ｘ¹は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ₈であり；
Ｘ²は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯまたはＣＲ₈であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｘ³およびＸ⁵は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ¹は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₈から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｙ²は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ²の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ₉、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_n”、ＣＯおよびＣＲ₁₄から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ₁₀Ｒ₁₁であってもよく；
Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ_1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ_1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるかまたは(Ｃ_1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ₉は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるかまたはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ_1-4)アルキル；(Ｃ_2-4)アルケニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ_1-4)アルキルで置換されていてもよい）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｚ₁およびＺ₄がＮであり；
Ｚ₃がＣＲ^1aである、請求項１記載の化合物。
Ｚ₁およびＺ₃がＣＲ^1aであり；
Ｚ₄がＮである、請求項１記載の化合物。
Ｒ₁がＯＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^1aが各場合において独立して水素；ハロゲン；またはシアノである、請求項１記載の化合物。
Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；
Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；
Ｒ₁がＯＣＨ₃である、請求項２記載の化合物。
ＡがＣＨ₂であり；
(ＣＨ₂)_nのｎが１である、請求項１記載の化合物。
ｎ'が０である、請求項１記載の化合物。
ｎ'が１である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^1dが水素であり；
ＵがＣＨ₂である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^1dが水素であり；
ＵがＣ(＝Ｏ)である、請求項１記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル
である、請求項１記載の化合物。
Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；
Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；
ＡがＣＨ₂であり；
(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；
ｎ'が０である、請求項２記載の化合物。
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；
Ｒ^1dが水素であり；
ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)である、請求項１４記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１５記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル
である、請求項１６記載の化合物。
Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₅のＲ^1aが各々水素であり；
Ｚ₆のＲ^1aがフッ素またはシアノであり；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり；
ＡがＣＨ₂であり；
(ＣＨ₂)_nのｎが１であり；
ｎ'が１である、請求項２記載の化合物。
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が独立して水素；ハロゲン；(Ｃ_1-6)アルキル；またはヒドロキシであり；
Ｒ^1dが水素であり；
ＵがＣＨ₂または(Ｃ＝Ｏ)である、請求項１８記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１９記載の化合物。
Ｒ₇が
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル
である、請求項２０記載の化合物。
化合物が
ａ）６−｛[(３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｂ）６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｃ）６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
ｄ）７−クロロ−６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
ｅ）Ｎ−(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキサミド；
ｆ）６−｛[((１Ｒ,６Ｒ)−３−｛２−[６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
ｇ）６−｛[(３−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタ−６−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
である、請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）で示される化合物の製造において有用な式（ＩＶ）で示される中間体の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）で示される有用な中間体を得ることを含む方法：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、ｎ、ｎ'、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ^1dは、請求項１における定義と同じであり；
Ｘ'は、ＣＨ＝ＣＨ₂またはＡ−(ＣＨ₂)_n−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｐは、水素またはアミン保護基である］。
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）Ｐ（ここで、Ｐは水素ではない）を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよいこと；
または
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）Ｐ（ここで、Ｐは水素ではない）を除去すること；および
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよいこと
を含む方法：

［式中、
Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅、Ｚ₆、ｎ、ｎ'、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、ＵおよびＲ^1dは、請求項１における定義と同じであり；
Ｘ'は、ＣＨ＝ＣＨ₂またはＡ−(ＣＨ₂)_n−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ₂Ｒ₃であり；
ＬおよびＬ'は、脱離基であり；
Ｐは、水素またはアミン保護基である］。
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。