TW202416964A - 製備激酶抑制劑之方法 - Google Patents

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Abstract

在一項態樣中，本發明提供合成用於治療疾病之TNIK及/或MAP4K4激酶抑制劑之方法。在一項態樣中，本發明提供用於本文描述之合成方法中之中間物。

Description

製備激酶抑制劑之方法
稱為Traf2-及Nck-相互作用蛋白激酶之生物活性酶係人類中通常稱為TNIK之酶，且其係由TNIK基因編碼。TNIK作為絲胺酸/蘇胺酸激酶參與各種生物過程。需要可靶向TNIK之新穎候選藥物。
在一項態樣中，本文描述製備激酶抑制劑(例如，TNIK抑制劑)之方法及用於該等方法中之中間物。TNIK係參與各種生物過程之絲胺酸/蘇胺酸激酶，(包括用作Wnt傳訊途徑之基本調節組分。TNIK可直接結合TCF4及b-連環蛋白並將TCF4磷酸化。另外，TNIK可充當Wnt靶基因表現之活化劑並調節肌動蛋白細胞骨架及活化c-Jun N端激酶途徑，其對壓力有反應。其亦係由NEDD4、RAP2A及TNIK組成之傳訊複合物之部分，其調節發育期間的神經元樹突延伸及分枝(arborization)。更一般而言，TNIK可於細胞骨架重排中發揮作用並調節細胞擴散。TNIK亦引起弱Smad1 T322磷酸化，參與TGF-b1傳訊轉導。
認為TNIK係生發中心激酶(GCK)，其特徵在於具有發揮調節功能之N端激酶域及C端GCK域。
Wnt傳訊之TNIK活化在癌變及胚胎發育中可發揮重要作用。此基因中之突變係與常染色體隱性形式之認知障礙相關。
另外，TNIK與癌症(包括(例如)結腸直腸癌)相關。因此，已將TNIK鑑別為靶向某些癌症之藥物之有吸引力的候選者。
當前資料可暗示TNIK係用於產生小分子抑制劑以特異性阻斷疾病狀態(諸如結腸直腸癌或常染色體隱性形式之認知障礙)中之Wnt途徑的潛在標靶。
此外，與EMT相關之治療標靶(諸如作為抑制標靶之TNIK)可用於治療及/或預防基於EMT之疾患(諸如癌症轉移及纖維化)之療法。
因此，具有可抑制TNIK之激酶活性之TNIK抑制劑作為MAP激酶激酶激酶(MAP4K)之Ste20家族之成員將係有利的。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義，及 R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基； 經受水解步驟以產生由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (B) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0或1， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (F) 其中R 3係經上文定義，及R F係經取代或未經取代之苯基， 在式(K)化合物或其醫藥上可接受之鹽之存在下反應， R 4-NH 2(K)， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、環W、En、R EN及R E1係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 藉此產生式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-a) 其中R 3、環W、En、R EN及R E1係經上文定義，且其中該方法進一步包括使該式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基及R 4係經上文定義，藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、R EN、En及R E1係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(Ia)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (Ia) 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基； 其中該方法包括使由式(E-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E-1)， 其中， R EN’係氫或R EN，且其中R EN係保護基； R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 藉此產生式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1a) 其中R 3、R EN’及R E1係經上文定義， 且其中該方法進一步包括使式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基， 藉此產生由式(G-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1) 其中R 3、R 4、R EN’及R E1係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中 R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基。
在某些實施例中，本發明提供一種合成由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (I)； 其中： R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中各者上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之C 3-10碳環，其中C 3-10碳環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環；及 W係選自視需要經取代之5至6員雜芳基，其中該視需要經取代之5至8員雜芳基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包括對有需要個體投與藉由本文描述之方法合成之化合物(例如，式(Ia)或式(I)化合物或其鹽)及醫藥上可接受之賦形劑。在一些態樣中，該疾病係癌症。在一些情況下，該癌症係選自結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。在一些情況下，該醫藥組合物可用作與用於癌症之化學療法或免疫檢查點抑制劑療法組合之腫瘤免疫抑制之抑制劑。在一些情況下，該醫藥組合物可用於治療纖維疾病或病症，其包括(但不限於)慢性腎纖維化(「CKD」)、肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、皮膚纖維化、全身性硬化症(「SSc」)及移植物抗宿主疾病(「GVHD」)。在一些情況下，該醫藥組合物可用於治療腎纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用於治療皮膚纖維化。在一些情況下，該醫藥組合物可用於治療特發性肺纖維化(IPF)。在一些情況下，該醫藥組合物可用於治療與TNIK激酶相關之疾病。
在一些態樣中，本發明提供一種抑制TNIK激酶之方法，其包括對有需要個體投與藉由本文描述之方法合成之化合物(例如，式(Ia)或式(I)化合物或其鹽)及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些態樣中，本發明提供一種抑制MAP4K4激酶之方法，其包括對有需要個體投與藉由本文描述之方法合成之化合物(例如，式(Ia)或式(I)化合物或其鹽)及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之另外態樣及優點對於熟習此項技術者而言將自下列實施方式變得顯而易見，其中僅顯示並描述本發明之說明性實施例。如將認知，本發明可具有其他及不同之實施例，且其若干細節可於各種明顯方面進行修飾，其等均不背離本發明。因此，本質上認為圖式及說明書係說明性而非限制性的。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年8月24日申請之國際申請案第PCT/CN2022/114447號之權益，該案係以全文引用之方式併入本文中。 藉由引用併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案、專利或專利申請案明確且個別地指示併入本文中一樣。在以引用之方式併入本文中之公開案及專利或專利申請案與本說明書中含有之揭示內容互相矛盾之情況下，本說明書旨在替代及/或優先於任何此互相矛盾之材料。
儘管本文已顯示並描述本發明之各種實施例，但熟習此項技術者將顯而易見，此等實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者可作出許多變更、改變及替換而不背離本發明。應瞭解可採用本文描述之本發明之實施例之各種替代物。 A.     定義
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中的熟習此項技術者通常瞭解之含義相同之含義。本文提及之所有專利及公開案係以引用之方式併入本文中。
「烷基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其不含有不飽和，且較佳具有一至十五個碳原子(即，C 1-C 15烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(即，C 1-C 13烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(即，C 1-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(即，C 1-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(即，C 1-C 4烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(即，C 1-C 3烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(即，C 1-C 2烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(即，C 1烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(即，C 5-C 15烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(即，C 5-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(即，C 2-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(即，C 3-C 5烷基)。在某些實施例中，該烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。該烷基係由單鍵結合至分子之剩餘部分。除非本說明書中另有明確說明，否則烷基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素取代。
術語「C x-y」當結合化學部分(諸如烷基、烯基或炔基)使用時，意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。例如，術語「C 1-6烷基」係指可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子構成之烷基，其包括直鏈烷基及分支鏈烷基。
「烷氧基」係指經由氧原子鍵合之式-O-烷基基團，其中烷基係如上文定義之烷基鏈。除非本說明書中另有明確說明，否則烷氧基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素取代。
「烯基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個碳碳雙鍵，且較佳具有二至十二個碳原子(即，C 2-C 12烯基)。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子(即，C 2-C 8烯基)。在某些實施例中，烯基包含二至六個碳原子(即，C 2-C 6烯基)。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子(即，C 2-C 4烯基)。該烯基由單鍵結合至分子之剩餘部分，例如，乙烯基(ethenyl) (即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則烯基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素取代。
「炔基」係指僅由碳及氫原子構成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個碳碳三鍵，且較佳具有二至十二個碳原子(即，C 2-C 12炔基)。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子(即，C 2-C 8炔基)。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子(即，C 2-C 6炔基)。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子(即，C 2-C 4炔基)。該炔基由單鍵結合至分子之剩餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則炔基可視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素取代。
術語「C x-y烯基」及「C x-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基團，其與上文描述之烷基在長度及可能取代上類似，但其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語-C x-y伸烯基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烯基鏈。例如，-C 2-6伸烯基-可選自伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基，其等中之任一者視需要經取代。伸烯基鏈於該伸烯基鏈中可具有一個雙鍵或多於一個雙鍵。術語-C x-y伸炔基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸炔基鏈。例如，-C 2-6伸烯基-可選自伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基，其等中之任一者視需要經取代。伸炔基鏈於該伸炔基鏈中可具有一個三鍵或多於一個三鍵。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，不含有不飽和，且較佳具有一至十二個碳原子，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基，及類似物。該伸烷基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸烷基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至十個碳原子(即，C 1-C 8伸烷基)。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(即，C 1-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(即，C 1-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(即，C 1-C 4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(即，C 1-C 3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(即，C 1-C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(即，C 1伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(即，C 5-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(即，C 2-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(即，C 3-C 5伸烷基)。術語-C x-y伸烷基-係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。例如-C 1-6伸烷基-可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其等中之任一者視需要經取代。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，含有至少一個碳碳雙鍵，且較佳具有二至十二個碳原子。該伸烯基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸烯基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烯基包含二至十個碳原子(即，C 2-C 10伸烯基)。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(即，C 2-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(即，C 2-C 5伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(即，C 2-C 4伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(即，C 2-C 3伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子(即，C 2伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(即，C 5-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(即，C 3-C 5伸烯基)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之剩餘部分連接至基團之直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫構成，含有至少一個碳碳三鍵，且較佳具有二至十二個碳原子。該伸炔基鏈係經由單鍵結合至分子之剩餘部分及經由單鍵結合至基團。該伸炔基鏈對分子之剩餘部分及對基團之結合點可經由該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸炔基包含二至十個碳原子(即，C 2-C 10伸炔基)。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(即，C 2-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(即，C 2-C 5伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(即，C 2-C 4伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(即，C 2-C 3伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(即，C 2伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(即，C 5-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(即，C 3-C 5伸炔基)。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或芳族多環烴環系統衍生之基團，其中該環系統含有至少一個芳族環。該芳族單環或芳族多環烴環系統僅含有氫及碳及五至十八個碳原子，其中該環系統中該等環中之至少一者係芳族的，即，其含有根據休克耳(Hückel)理論之環形、非定域(4n+2) π-電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。該芳基可為單環、雙環、三環或四環形環系統，其可包括稠環或橋環系統。在一些實施例中，該芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，該芳基係6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)由以下烴環系統衍生之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、螢蒽、茀、不對稱引達省、對稱引達省、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有明確說明，否則芳基可視需要(例如)經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素取代。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳外之原子，例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合之烷基。雜烷基於該雜烷基之碳原子處結合至分子之剩餘部分。在一項態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基，其中該雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳外之原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合，其中該雜烷基於該雜烷基之碳原子處結合至分子之剩餘部分。此雜烷基之實例係(例如) -CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有明確說明，否則雜烷基係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜烷基係視需要經鹵素取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c係如上文定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基，及類似物。
「芳烯基」係指式-R d-芳基之基團，其中R d係如上文定義之伸烯基鏈。「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e係如上文定義之伸炔基鏈。
「碳環」係指飽和、不飽和或芳族環系統，其中該環系統之各環原子均為碳。碳環可包括3至10員單環、6至12員雙環及6至12員橋環。雙環碳環中之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。芳族環(例如，苯基)可稠合至飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)。在化合價允許之情況下，飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合包括於碳環之定義中。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。在一些實施例中，該碳環係芳基。在一些實施例中，該碳環係環烷基。在一些實施例中，該碳環係環烯基。在一些實施例中，該碳環含有三鍵。除非本說明書中另有明確說明，否則碳環可視需要經取代。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子構成之完全飽和單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，且較佳具有三至十二個碳原子。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。該環烷基可由單鍵結合至分子之剩餘部分。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降冰片基(即，雙環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基，及類似物。除非本說明書中另有明確說明，否則環烷基係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該環烷基係視需要經鹵素取代。
「雜環烷基」係指如上文定義之環烷基，其中一或多個環碳經一或多個雜原子(諸如N、O、P及S)置換。雜環烷基可視需要經取代。
「環烯基」係指僅由碳及氫原子構成之不飽和非芳族單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，較佳具有三至十二個碳原子且包含至少一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含多於一個雙鍵。在某些實施例中，環烯基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烯基包含五至七個碳原子。該環烯基可由單鍵結合至分子之剩餘部分。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
「雜環烯基」係指如上文定義之環烯基，其中一或多個環碳經一或多個雜原子(諸如N、O、P及S)置換。雜環烯基可視需要經取代。
「環烷基烷基」係指式-R c-環烷基之基團，其中R c係如上文描述之伸烷基鏈。
「環烷基烷氧基」係指經由氧原子鍵合之式-O-R c-環烷基之基團，其中R c係如上文描述之伸烷基鏈。
「鹵基」或「鹵素」係指鹵素取代基諸如溴、氯、氟及碘取代基。
如本文使用，術語「鹵烷基」或「鹵烷」係指經一或多個鹵素基團取代之如上文定義之烷基，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基，及類似物。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視需要經進一步取代。經鹵素取代之烷烴(「鹵烷」)之實例包括鹵甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二及三鹵甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-鹵乙烷、2-鹵乙烷、1,2-二鹵乙烷、1-鹵丙烷、2-鹵丙烷、3-鹵丙烷、1,2-二鹵丙烷、1,3-二鹵丙烷、2,3-二鹵丙烷、1,2,3-三鹵丙烷，及烷烴(或經取代之烷烴)與鹵素(例如，Cl、Br、F、I等)之任何其他合適之組合。當烷基經超過一個鹵素基團取代時，可獨立地選擇各鹵素，例如，1-氯-2-氟乙烷。
「氟烷基」係指經一或多個氟基團取代之如上文定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基，及類似物。
「雜環」係指包含一或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括(例如) 3至10員單環、6至12員雙環及6至12員橋環。雙環雜環中之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。「伸雜環基」係指將分子之剩餘部分連接至基團之二價雜環。除非本說明書中另有明確說明，否則雜環係視需要(例如)經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該雜環係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素取代。在一些實施例中，雜環係雜芳基。在一些實施例中，雜環係雜環烷基。在一些實施例中，雜環係雜環烯基。在一些實施例中，雜環含有一或多個三鍵。
在一些實施例中，雜環包含一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧及硫。在一些實施例中，該雜環包含一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮及氧。在一些實施例中，該雜環包含一至三個氮。在一些實施例中，該雜環包含一或兩個氮。在一些實施例中，該雜環包含一個氮。在一些實施例中，該雜環包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有明確說明，否則雜環基團可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠環、螺環或橋環系統；及該雜環基團中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化；該氮原子可視需要經四級銨化。代表性雜環包括下文描述之雜芳基。代表性雜環亦包括(但不限於)具有二至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、二至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、二至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、二至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、二至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、二至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或二至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)之雜環。此等雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環亦包括醣類之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一些實施例中，雜環之環中具有2至10個碳。應瞭解當提及雜環中碳原子之數量時，該雜環中碳原子之數量與組成該雜環之原子(包括雜原子)之總數量(即該雜環之骨架原子)不同。在一些實施例中，該雜環係3至8員的。在一些實施例中，該雜環係3至7員的。在一些實施例中，該雜環係3至6員的。在一些實施例中，該雜環係4至6員的。在一些實施例中，該雜環係5至6員的。
「雜芳基」或「芳族雜環」係指由雜芳族環基團衍生之基團，其包含一至十三個碳原子、至少一個雜原子，其中各雜原子可選自N、O及S，及至少一個芳族環。如本文使用，該雜芳基環可選自單環或雙環及稠環或橋環系統環，其中該環系統中之該等環中之至少一者係芳族的，即，其含有根據休克耳理論之環形、非定域(4n+2) π-電子系統。該雜芳基基團中之雜原子可視需要經氧化。一或多個氮原子若存在則視需要經四級銨化。在化合價允許之情況下，該雜芳基可經由該雜芳基之任何原子(諸如該雜芳基之碳或氮原子)結合至分子之剩餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑及咪唑吡啶。「X員雜芳基」係指該環中內環原子之數量(即，X)。例如，5員雜芳基環或5員芳族雜環具有5個內環原子，例如，三唑、噁唑、噻吩等。在一些實施例中，該雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5至6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁英基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧吡啶基、1-氧嘧啶基、1-氧吡嗪基、1-氧噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl) (即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有明確說明，否則雜芳基可視需要(例如)經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素取代。
術語「經取代」係指取代基置換結構之一或多個碳或可取代雜原子(例如，NH)上之氫之部分。將瞭解「取代」或「經……取代」包括以下隱含條件：此取代符合經取代之原子及取代基允許之化合價，且該取代導致穩定化合物，即，不自發經受轉化(諸如藉由重排、環化、消去等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指取代基置換相同碳原子上之兩個氫原子之部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫基取代單個碳上之兩個氫原子。如本文使用，經審慎考慮術語「經取代」包括有機化合物之所有可允許取代基。在一廣泛態樣中，該等可允許取代基包括有機化合物之無環及環形、分支鏈及無分支鏈、碳環及雜環形、芳族及非芳族取代基。針對適當有機化合物，該等可允許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，該等雜原子(諸如氮)可具有本文描述之有機化合物之氫取代基及/或滿足該等雜原子之化合價之任何可允許取代基。
在一些實施例中，取代基可包括本文描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基及雜環，其等中之任一者可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)取代；其中各R a係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基及雜環，其中在化合價允許之情況下，各R a可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)取代；且其中各R b係獨立地選自直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，及各R c係直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。
如本說明書及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指由此項技術中熟知的各種有機及無機相對離子衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，及類似物。可衍生鹽之有機酸可包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，及類似物。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁，及類似物。可衍生鹽之有機鹼括(例如)第一、第二及第三胺、經取代之胺(包括天然生成之經取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂，及類似物，具體言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，該醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
如本文使用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意謂除腸內及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、椎管內及胸骨內注射及輸注。
本文採用片語「醫藥上可接受」以係指彼等於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應，或其他問題或併發症，與合理之收益/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文使用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意謂醫藥上可接受之材料、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在可與調配物之其他成分相容且對病患無害之意義上必須係「可接受」的。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒可相容物質。
在某些實施例中，如與疾病或疾患相關之術語「預防(prevent或preventing)」可係指在統計樣本中，相對於未治療之對照樣本，化合物減少經治療樣本中該疾患或病症之發生，或相對於該未治療之對照樣本，化合物延遲該疾患或病症之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度。
如本文使用之術語「治療(treat、treating或treatment)」,可包括緩解、減輕或改善疾病或病症症狀、預防另外症狀、改善或預防症狀之潛在原因、抑制該疾病或病症，例如，阻止該疾病或病症之發展、緩解該疾病或病症、引起該疾病或病症之消退、緩解由該疾病或病症引起之病症或預防性及/或治療性停止該疾病或病症之症狀。 B.     合成方法及化合物
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義，及 R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基； 通過水解步驟來產生由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (B) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (B) 其中： R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義，及 R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基； 通過水解步驟，藉此產生由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在式(A)之一些實施例中，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-3烷基。在一些實施例中，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素。在一些實施例中，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自-O-C 1-6烷基。在一些實施例中，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自F、Cl、Br、OMe及OEt。在一些實施例中， 係CBr 3、CCl 3、CF 3、CF 2Cl、CFCl 2、CF 2Br、CFBr 2、C(OMe) 3或C(OEt) 3。在一些實施例中， 係CF 3。在一些實施例中，水解步驟係於選自以下之溶劑中進行：醚、醇、水，及其混合物(例如，MeOH/水)。在一些實施例中，該水解步驟係於選自以下之溶劑中進行：1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH、THF、水，或其混合物。在一些實施例中，該水解步驟係於甲醇及水之混合物中進行。在一些實施例中，該水解步驟係在鹼性條件下進行。在一些實施例中，該水解步驟係在鹼之存在下進行，其中該鹼係鹼鹽、鹼性鹽，或其混合物。在一些實施例中，該鹼性鹽係碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如，磷酸鹽、磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。在一些實施例中，該鹼係選自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH) 2、K 2CO 3、KHCO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、NaH 2PO 4，或其組合。在一些實施例中，該鹼係NaOH。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C) 其中R 1係於式(I)中。在一些實施例中，縮合步驟係在鹼(例如，DIEA)、偶合劑(HATU)或兩者之存在下進行。在一些實施例中，該縮合反應係於極性溶劑中進行。在一些實施例中，該縮合反應係於任一者中進行。在一些實施例中，該縮合反應係於THF中進行。在一些實施例中，該縮合反應係在15至25℃之溫度下進行。在一些實施例中，該縮合反應係在0至40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0或1， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 在式(K)化合物或其醫藥上可接受之鹽之存在下反應， R 4-NH 2(K)， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、環W、En、R EN及R E1係經上文定義。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (G) 其中： R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； En係0或1； R EN係保護基；及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W、En、R EN及R E1係經上文定義， 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 在式(K)化合物或其醫藥上可接受之鹽之存在下反應， R 4-NH 2(K)， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在式(E)、(E-1)、(G)、(G-a)、(G-1)及(G-1a)之一些實施例中，R E1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基,或第三丁基。在一些實施例中，R E1係乙基。在一些實施例中，R E1係苯基、苯甲基或對甲氧基苯甲基。在一些實施例中，R E1係經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R E1係經取代或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R E1係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-NH 2、CN、NO 2、-OH、-SH、SF 5、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R E1係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-NH 2、CN、NO 2、-OH、-C(=O)OH、-SH、SF 5、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OC 1-C 6烷基。
在一些實施例中，En係0。在一些實施例中，En係1。
在一些實施例中，式(E)化合物具有式(E-1)結構， (E-1)， 其中R EN’係氫或R EN。在一些實施例中，該式(E-1)化合物具有以下結構： 或 。在一些實施例中，該式(E-1)化合物具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(E-1)化合物具有以下結構： 。
在式(E)、(G)、(G-a)及(H)之一些實施例中，R EN係選自(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基(CBz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、對甲苯磺醯基(Tos)、2,2,2-三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苯甲基(Dmb)、對甲氧基苯甲基(Pmb)及苯甲基(Bn)。在一些實施例中，R EN係SEM。
在式(F)之一些實施例中，R F係視需要經一或多個R F1取代，且各R F1係獨立地選自鹵素、-NH 2、CN、NO 2、-OH、-SH、SF 5、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基。
在式(F)之一些實施例中，R F係視需要經一或多個R F1取代，且各R F1係獨立地選自F、Cl、Br、甲基及甲氧基。
在一些實施例中，式(F)化合物具有式(F-1)結構： (F-1) 其中Fn係0、1、2、3、4或5，且各R F1係獨立地選自鹵素、-NH 2、CN、NO 2、-OH、-SH、SF 5、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，該式(F)化合物係 。
在一些實施例中，由式(E)、式(E-1)表示之化合物或其鹽及由式(F)表示之化合物或其鹽係於市售溶劑中反應。在一些實施例中，該市售溶劑係THF、2-MeTHF、甲苯、1,4-二噁烷、1,2-DCE、DCM、DMF、DMAc、NMP、DMSO、丙酮、乙腈、EtOH、MeOH、i-PrOH、t-BuOH等或其等組合。
在一些實施例中，由式(G)表示之化合物具有式(G-1)結構： (G-1) 其中R EN’係氫或R EN。
在一些實施例中，由式(G-1)表示之化合物具有以下結構： 或 。在一些實施例中，由式(G-1)表示之化合物具有以下結構： 。在一些實施例中，由式(G-1)表示之化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H)。 在一些實施例中，由式(H)表示之化合物具有式(H-1)結構， (H-1)。 在一些實施例中，由式(H-1)表示之化合物具有以下結構： 或 。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(H)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C)。
在一些實施例中，進一步包括去保護反應。在一些實施例中，該去保護反應包括用氫置換R EN。在一些實施例中，該去保護反應在縮合反應之後發生。在一些實施例中，該去保護反應在該縮合反應之前發生。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基, 藉此產生式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-a) 其中R 3、環W、En、R EN及R E1係經上文定義， 且其中該方法進一步包括使式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基及R 4係經上文定義， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、R EN、En及R E1係經上文定義。
在一些實施例中，由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在NH 3•H 2O之存在下反應以產生式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(E)化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，式(G-a)化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，式(G)化合物具有以下結構： 。
在式(J)之一些實施例中，R J係鹵素(例如，Br、Cl、I)。在一些實施例中，R J係烷基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸鹽或TfO -))或芳基磺酸酯(例如，4-甲基苯磺酸酯)。在一些實施例中，R J係Br。在一些實施例中，R J係Cl。在一些實施例中，R J係I。在一些實施例中，R J係三氟甲磺酸鹽。在一些實施例中，R J係4-甲基苯磺酸酯。
在一些實施例中，R 4至R J係2-溴丙烷。在一些實施例中，R 4至R J係2-氯丙烷。在一些實施例中，R 4至R J係2-碘丙烷。在一些實施例中，R 4至R J係三氟甲磺酸異丙酯。在一些實施例中，R 4至R J係4-甲基苯磺酸異丙酯。
在一些實施例中，R 4至R J係2-氯-1,1,1-三氟乙烷。在一些實施例中，R 4至R J係2-溴-1,1,1-三氟乙烷。在一些實施例中，R 4至R J係2-碘-1,1,1-三氟乙烷。在一些實施例中，R 4至R J係2,2,2-三氟乙基對甲苯磺酸酯。
在一些實施例中，該方法進一步包括去保護反應。在一些實施例中，該去保護反應在使由式(E)表示之化合物與由式(F)表示之化合物反應之前發生。在一些實施例中，由式(E)表示之化合物係經去保護。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H)。
在一些實施例中，式(H)化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(H)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C)。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
在一項態樣中，本文提供一種產生由式(Ia)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (Ia) 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基； 其中該方法包括使由式(E-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E-1)， 其中， R EN’係氫或R EN，且其中R EN係保護基； R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 藉此產生式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1a) 其中R 3、R EN’及R E1係經上文定義， 且其中該方法進一步包括使式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基， 藉此產生由式(G-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1) 其中R 3、R 4、R EN’及R E1係經上文定義。
在一些實施例中，由式(E-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在NH 3•H 2O之存在下反應以產生式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(G-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H-1)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H-1)。
在一些實施例中，該方法進一步包括使由式(H-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C)。
在一些實施例中，R EN’係氫。在一些實施例中，R EN’係R EN。在一些實施例中，R EN’係選自(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基(CBz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、對甲苯磺醯基(Tos)、2,2,2-三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苯甲基(Dmb)、對甲氧基苯甲基(Pmb)及苯甲基(Bn)。在一些實施例中，R EN’係SEM。
在一些實施例中，該方法進一步包括去保護反應。在一些實施例中，該去保護反應在縮合反應之後發生，且其中該去保護反應包括用氫置換R EN。在一些實施例中，該去保護反應在使由式(E-1)表示之化合物與由式(F)表示之化合物反應之前發生。在一些實施例中，由式(E-1)表示之化合物係經去保護。在一些實施例中，式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一項態樣中，本文提供由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中 R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基。
在一些實施例中，式(A)化合物具有以下結構： 。
在某些實施例中，本發明提供一種合成由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (I)； 其中： R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中各者上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之C 3-10碳環，其中C 3-10碳環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環；及 環W係選自視需要經取代之5至8員(例如，5或6員)雜芳基，其中該視需要經取代之5至8員雜芳基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環。
在某些實施例中，本發明提供一種合成由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (I)； 其中： R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基； 經取代之C 1-C 6烷基；及 視需要經取代之3至14員雜環(諸如5至6員雜環烷基)； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基或視需要經取代之C 1-C 6雜烷基； 視需要經取代之C 3-10碳環或視需要經取代之3至12員雜環；及 環W係選自視需要經取代之5至6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(K)及(J)之一些實施例中，R 4係視需要經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4係視需要經取代之C 3-10碳環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)或(I)化合物或鹽，當R 1係甲基哌嗪且W係吡啶時，R 4不為甲基。在一些情況下，當R 1係 且W係吡啶時，R 4不為甲基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)或(I)化合物或鹽，當W係呋喃時，R 4不為乙-1-酮。在一些情況下，當W係呋喃且R 4係環戊基或環己基時，R 1不為乙-1-酮。在一些情況下，當W係呋喃且R 4係環戊基或環己基時，R 1不為乙-1-酮。在一些情況下，R 1不為 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係選自視需要經取代之5至6員雜環。在一些情況下，W之雜環係5至6員雜芳基。在一些情況下，W之雜環係未經取代之5至6員雜芳基。在一些情況下，W之雜環係未經取代之5員雜芳基。在一些情況下，W之雜環具有至少2個雜原子。在一些情況下，W之雜環具有至多2個雜原子。在一些情況下，W之雜環僅具有2個雜原子。在一些情況下，W之雜環係未經取代。在一些情況下，W之雜環具有2個選自以下之雜原子：氮、硫及氧。在一些情況下，W之雜環具有至少2個不同之雜原子。在一些情況下，W之雜環具有2個氮原子。在一些情況下，W之雜環具有1個氮原子及1個氧原子。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代。在一些實施例中，R 1係視需要經1至4個取代基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經1至3個取代基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經1至2個取代基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經1個取代基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經2個取代基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經3個取代基取代。在一些實施例中，R 1係單環。在一些實施例中，R 1係雙環。在一些實施例中，R 1係橋環。在一些實施例中，R 1係稠環。在一些實施例中，R 1係螺環。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之3至12員環。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之5至8員環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經氧化物取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=S、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-6烷基)、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-OH。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之C 1-C 6雜烷基，其中C 1-C 6雜烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=S、-C 1-10鹵烷基、-C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之C 1-C 6雜烷基，其中C 1-C 6雜烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=S、-C 1-3鹵烷基、-C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環及3至12員雜環。
在一些情況下，當W係呋喃時，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自-N(R 5) 2，在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自-N(R 5) 2，其中R 5係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係選自羥基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基及視需要經取代之3至8員雜環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基，其中取代基係選自羥基、側氧基及-O-C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之3至8員雜環。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自視需要經取代之5至6員雜環。在一些實施例中，R 1係單環。在一些實施例中，R 1係雙環。在一些實施例中，R 1係稠合雙環基團。在一些實施例中，R 1係橋接雙環基團。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之5員雜環。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R 1於環上含有0至3個氮及0至1個氧原子。在一些實施例中，R 1於環上含有1至2個氮及0至1個氧原子。在一些實施例中，R 1含有1至2個環氮原子。在一些實施例中，R 1含有2個環氮原子。在一些實施例中，R 1含有1個環氮原子。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之6員雜環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之哌嗪。在一些實施例中，R 1係視需要經取代之哌嗪，其中該哌嗪係經由氮附接至化合物之剩餘部分(例如，附接至苯基)。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經一或多個C 1-6烷基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經一或多個選自甲基、乙基及丙基之取代基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經一或多個甲基取代之哌嗪。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經一或多個C 1-6烷基取代之哌嗪，其中該烷基係視需要經羥基、鹵素、側氧基及-NH 2取代。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經氧化物取代之哌嗪。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1之視需要經取代之哌嗪上之任選取代基係選自側氧基、-S(O 2)NH 2及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH 2。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，該R 1之視需要經取代之哌嗪上之任選取代基係選自側氧基、-S(O 2)NH 2、-S(O 2)N(C 1-6烷基) 2、-S(O 2)NH(C 1-6烷基)及視需要經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經雜烷基取代。在一些實施例中，R 1係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基及C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之3至10員雜環。在一些情況下，R 1係視需要經取代之4至8員雜環。在一些情況下，R 1係視需要經取代之4員雜環。在一些情況下，R 1係視需要經取代之6員雜環。在一些情況下，當R 1係哌嗪時，該哌嗪係經取代。在一些情況下，R 1不為未經取代之哌嗪。在一些情況下，R 1係經取代之3至10員雜環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，針對R 1，雜環之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個選自以下之取代基：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N(H)C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN、-O-C 1-10烷基及-NO 2。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個選自以下之取代基：-NH 2、-N(H)C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個側氧基及-O-C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個選自以下之取代基：-NH 2、-N(H)C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個側氧基及-O-C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，針對R 1，雜環具有至少一個氮原子、磷原子或氧原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環具有至少一個氮原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環具有至少兩個氮原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環具有至多兩個氮原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環具有至多一個氮原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環具有兩個氮原子。在一些情況下，針對R 1，該雜環係螺雜環。在一些情況下，針對R 1，該雜環係橋接雜環。在一些情況下，針對R 1，該雜環係不飽和的。在一些情況下，針對R 1，該雜環係飽和的。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其等中之任一者均視需要經取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其等中之任一者均視需要經一或多個選自以下之取代基取代：-NH 2、-N(H)C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個側氧基及-O-C 1-10烷基。在一些實施例中，R 1係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：-NH 2、-N(H)C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基、視需要經取代之C 1-10雜烷基及視需要經取代之C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係視需要經取代之6至10員雜環烷基。在一些情況下，針對R 1，該視需要經取代之6至10員雜環烷基任選取代基係選自C 1-6烷基。在一些情況下，該6至10員雜環烷基係螺雜環烷基。在一些情況下，R 1係選自視需要經取代之哌嗪、視需要經取代之二氮雜二環[3.2.1]辛烷、視需要經取代之二氮雜二環[3.1.1]庚烷、視需要經取代之二氮雜螺[3.5]壬烷及視需要經取代之二氮雜螺[3.3]庚烷。在一些情況下，該任選基團係選自C 1-6烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經取代。在一些實施例中，R 3係視需要經1至4個取代基取代。在一些實施例中，R 3係視需要經1至3個取代基取代。在一些實施例中，R 3係視需要經1至2個取代基取代。在一些實施例中，R 3係視需要經1個取代基取代。在一些實施例中，R 3係視需要經2個取代基取代。在一些實施例中，R 3係視需要經3個取代基取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自視需要經取代之C 3-6碳環。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自視需要經取代之C 3-6環烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經取代之苯基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經一或多個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經1至3個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經1至2個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係視需要經一個鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C 1-10鹵烷基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C 1-3鹵烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係未經取代。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係經取代。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，R 4係經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，R 4係經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基及-O-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4係經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-NO 2、-NH 2、側氧基、-C 1-6鹵烷基及-O-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4係經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，R 4係經1個鹵素取代。在一些實施例中，R 4係經2個鹵素取代。在一些實施例中，R 4係經3個鹵素取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係氫。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基及視需要經取代之C 3-6碳環。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係視需要經取代之環烷基。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係視需要經取代之芳基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4之C 1-C 6烷基之任選取代基係選自鹵素。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4之C 3-C 6碳環之任選取代基係選自羥基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係選自5至6員雜芳基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W之5至6員雜芳基係選自咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W之5至6員雜芳基係選自咪唑、呋喃及吡啶。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係咪唑。在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係吡啶。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係選自視需要經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係選自吡啶、咪唑、噻唑及呋喃。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(A)、(B)、(E)、(G)、(G-a)、(H)或(I)化合物或鹽，W係選自吡啶及咪唑。
在一些態樣中，式(I)化合物或鹽係由式(Ia)表示： (Ia)； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，式(I)化合物或鹽係由式(IIB)表示： (IIB)； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基及視需要經取代之C 6碳環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自C 1-C 6烷基，且其中該C 6碳環係經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素及-C 1-10鹵烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係經一或多個選自鹵素之取代基取代之C 6碳環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係選自 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(F)、(F-1)、(G)、(G-a)、(G-1)、(G-1a)、(H)、(H-1)或(IIB)化合物或鹽，R 3係 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自氫、視需要經一或多個選自鹵素之取代基取代之C 1-C 6烷基及視需要經一或多個選自羥基及胺之取代基取代之C 5-6碳環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)或(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)、(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自視需要經一或多個選自氟之取代基取代之C 1-C 6烷基及經羥基取代之C 6環烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 、 、 及 。在某些實施例中，R 4係 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 及 。
在一些情況下，R 4係選自未經取代之C 1-10烷基、未經取代之3至6員雜環及視需要經取代之C 3-C 6碳環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，各R 4係每次出現選自C 1-10烷基、C 3-12碳環及3至12員雜環，其中該C 1-10烷基、C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自未經取代之C 1-10烷基、未經取代之3至6員雜環及視需要經取代之C 3-C 6碳環，其中任選取代基係獨立地選自一或多個鹵素-C 1-10鹵烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，各R 4係每次出現選自C 1-10烷基、未經取代之4員雜環及視需要經取代之C 3-C 5碳環，其中任選取代基係獨立地選自一或多個鹵素-C 1-10鹵烷基。在一些情況下，R 4係選自C 1-10烷基。在一些情況下，R 4係選自4員雜環。在一些情況下，R 4係4員雜環。在一些情況下，R 4係飽和4員雜環。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(A)、(B)、(G)、(G-1)、(H)、(H-1)、(J)、(K)或(IIB)化合物或鹽，R 4係選自 、 、 、 及 。在一些情況下，R 4係選自 、 、 及 。在一些情況下，R 4係選自 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基， 經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-NH 2、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)； 視需要經取代之6至8員雜環；其中該6至8員雜環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個側氧基、-S(O 2)NH 2、-NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自： 經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基； 視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個-S(O 2)NH 2及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基及-NH 2。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個-S(O 2)NH 2及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基及-NH 2。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、側氧基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自： 經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個-OH、側氧基及-O-C 1-10烷基； 視需要經取代之6至8員飽和雜環；其中任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、側氧基、-C 1-10鹵烷基及-NH 2。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自： 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代。在一些實施例中，R 1係經一或多個C 1-3烷基取代之哌嗪，其中該C 1-3烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(I)、(Ia)、(C)或(IIB)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(C)或(I)化合物或鹽，化合物不為 。在一些情況下，該化合物不為 。
在一些實施例中，針對式(I)化合物或鹽， R 1係選自-N(R 5) 2，其中R 5係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係選自羥基； 經取代之C 1-C 6烷基，其中取代基係選自羥基、側氧基及-O-C 1-10烷基；及 視需要經取代之5至6員雜環，其中任選取代基係選自側氧基、-S(O 2)NH 2及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH 2； R 3係視需要經取代之苯基，其中R 3之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C 1-10鹵烷基； R 4係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基及視需要經取代之C 3-6碳環，其中R 4之C 1-C 6烷基之任選取代基係選自鹵素，且其中R 4之C 3-C 6碳環之任選取代基係選自羥基；及 W係選自咪唑、呋喃及吡啶。
在一些實施例中，針對式(I)化合物或鹽， R 1係選自-N(R 5) 2，其中R 5係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係選自羥基； 經取代之C 1-C 6烷基，其中取代基係選自羥基、側氧基及-O-C 1-10烷基；及 視需要經取代之5至6員雜環，其中任選取代基係選自側氧基、-S(O 2)NH 2及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基及-NH 2； R 3係視需要經取代之苯基，其中R 3之苯基之任選取代基係選自鹵素及-C 1-10鹵烷基； R 4係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基及視需要經取代之C 3-6碳環，其中R 4之C 1-C 6烷基之任選取代基係選自鹵素，且其中R 4之C 3-C 6碳環之任選取代基係選自羥基；及 W係選自咪唑。
在一些實施例中，針對式(X)、(X*)、(Ia)、(IIB)或(I)化合物或鹽，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；R 3係 ；及R 4係選自 、 、 及 。
在一項態樣中，本文提供一種合成由式(Ia)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
在式(I)、(A)、(B)、(Ia)、(K)、(G)、(H)、(G-a)、(J)、(G-1)、(H-1)及(K)之一些實施例中，R 4係選自 、 、 、 、 、 及 。
在式(I)、(A)、(B)、(Ia)、(F)、(G)、(H)、(G-a)、(G)、(H)、(G-1a)、(G-1)及(H-1)之一些實施例中，R 3係選自 、 及 。
在式(I)、(Ia)及(C)之一些實施例中，R 1係經一或多個C 1-3烷基取代之哌嗪，其中該C 1-3烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代。
在式(I)、(Ia)及(C)之一些實施例中，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(I)、(Ia)及(C)之一些實施例中，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 3係選自 、 及 ；及 R 4係選自 、 及 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 或 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項態樣中，本文提供一種合成由式(Ia)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
在式(I)、(A)、(B)、(Ia)、(K)、(G)、(H)、(G-a)、(J)、(G-1)、(H-1)及(K)之一些實施例中，R 4係經兩個或三個氟取代。
在式(I)、(A)、(B)、(Ia)、(K)、(G)、(H)、(G-a)、(J)、(G-1)、(H-1)及(K)之一些實施例中，R 4係選自 及 。
在式(I)、(A)、(B)、(Ia)、(F)、(G)、(H)、(G-a)、(G)、(H)、(G-1a)、(G-1)及(H-1)之一些實施例中，R 3係選自 、 及 。
在式(I)、(Ia)及(C)之一些實施例中，R 1係經一或多個C 1-3烷基取代之哌嗪，其中該C 1-3烷基係視需要經一或多個鹵素取代。
在式(I)、(Ia)及(C)之一些實施例中，R 1係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在一些實施例中，R 1係選自 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1係選自 、 、 、 、 及 ； R 3係選自 、 及 ；及 R 4係選自 及 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物之方法，其中該化合物係選自： 、 、 、 、 、 及 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種合成由式(X)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法： (X)； 其中： Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C 3-C 12碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個-N(R 10) 2、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-C 10烷基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 其中C 1-C 10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環之取代基取代； 其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2； R 10係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； W係選自視需要經取代之5至8員(例如，5或6員)雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。
在一些態樣中，式(X)化合物係由式(X*)表示。
在一些實施例中，針對式(X)化合物或鹽，Z係選自視需要經取代之3至12員雜環及視需要經取代之C 3-C 12碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基。在一些情況下，針對Z，該雜環包括至少一個氮原子。在一些情況下，Z係選自視需要經取代之苯基及視需要經取代之吡啶。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係選自一或多個選自以下之取代基：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係選自一或多個選自以下之取代基：鹵素及C 1-10烷基。在一些情況下，該雜環係未經取代。在一些情況下，Z係選自經取代之苯基及未經取代之吡啶。在一些情況下，該雜環具有1或2個氮原子。在一些情況下，該雜環僅具有1個氮原子。在一些情況下，該雜環僅具有2個氮原子。在一些情況下，該雜環係6員雜環。在一些情況下，Z係選自 、 、 、 、 、 、 及 。在一些情況下，Z之視需要經取代之苯基之任選取代基係鹵素。在一些情況下，Z係選自 及 。在一些情況下，Z係經取代之苯基。在一些情況下，Z係經鹵素取代之苯基。
在一些態樣中，本發明提供一種合成由式(X*)表示之化合物之方法： (X*)； R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。
在一些態樣中，式(X)或式(X*)化合物係由式(I)表示。
在一些態樣中，本發明提供一種合成由式(X*)表示之化合物之方法： (X*)； R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環； 視需要經取代之3至14員雜環；其中該3至8員雜環上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10雜烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基上之任選取代基係每次出現獨立地選自一或多個羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基；及 Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環，其中各者上之取代基係每次出現獨立地選自一或多個鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環，其中該C 3-12碳環及3至12員雜環各視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基及-O-C 1-10烷基。
在一些態樣中，本發明提供一種合成由式(X*)表示之化合物之方法： (X*)； R 1係選自： -N(R 5) 2，其中R 5係選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基； 視需要經取代之C 1-C 6烷基； 視需要經取代之3至14員雜環或視需要經取代之3至14員碳環； W係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環； 及Y係選自視需要經取代之5至8員雜環及視需要經取代之C 3-C 8碳環。
在一些實施例中，R係視需要經取代之3至14員雜環。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，本文提供一種合成化合物或其鹽之方法，其中該化合物係選自表1。 表1：例示性化合物
化合物編號 化合物結構 化合物編號 化合物結構
172 111
175 156
128 194
186 146   
131 102   
127 150
125 99   
188 166
159 139
158 120
97 113
121 192
196 135   
193 119
112 137
181 130
126 142
117 134
132 133   
189 164
116 168
153 171
190 198
185 199   
191 200
167 205
本發明中包括本文描述之化合物之鹽，特別是醫藥上可接受之鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性或兩者之官能基之本發明之化合物可與許多無機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成鹽。或者，固有帶電之化合物(諸如彼等具有四級氮者)可與適當之相對離子(例如，鹵離子，諸如溴離子、氯離子或氟離子，特別是溴離子)形成鹽。
具有碳碳雙鍵或碳氮雙鍵之化學實體可以Z或E形式(或順式或反式形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另有規定，否則本文描述之化合物亦旨在包括所有Z、E及互變異構形式。
「互變異構體」係指其中質子可自分子之一個原子轉移至相同分子之另一原子之分子。在某些實施例中，本文呈現之化合物以互變異構體的形式存在。在可能互變異構化之情況下，將存在該等互變異構體之化學平衡。該等互變異構體之精確比率取決於數種因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括： 。
在一些實施例中，本文揭示之化合物係以不同富集同位素形式使用，例如，以 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C含量富集。在一項特定實施例中，該化合物係於至少一個位置中經氘化。此等氘化形式可藉由美國專利第5,846,514及6,334,997號中描述之程序予以製造。如美國專利第5,846,514及6,334,997號中描述，氘化可改善代謝穩定性及或效用，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另有說明，否則本文描述之化合物旨在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。例如，除氫經氘或氚置換，或碳經 13C-或 14C富集碳置換外，具有本發明結構之化合物係於本發明之範圍內。
本發明之化合物視需要於構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。例如，該等化合物可經同位素諸如，舉例而言，氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)標記。使用 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br及 125I之同位素取代均經審慎考慮。本發明之化合物之所有同位素變化(無論是否為放射性)均包含於本發明之範圍內。在闡述同位素變化之一些實施例中，該化合物之剩餘原子可視需要含有非天然比例之原子同位素。
在某些實施例中，本文揭示之化合物之 1H原子中之一些或所有已經 2H原子置換。用於合成含氘化合物之方法為此項技術中已知且包括(僅藉助於非限制性實例)下列合成方法。
經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法予以合成：Dean, Dennis C.編；Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development。[In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000，第110頁；George W.；Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始材料容易獲得且經受本文描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構組元可自化學品供應商(諸如Aldrich Chemical Co)購買獲得。
在本文揭示之化合物之一些實施例中，R 1、R 3、R 4、R 5、R A1、R A2、R A3、R EN、R EN’、R F、R F1、R E1、R J、W、Z、Y及R 10基團中之一或多者以高於氘之天然豐度之百分比包含氘。
在本文揭示之化合物之一些實施例中，一或多個 1H在下列基團R 1、R 3、R 4、R 5、R A1、R A2、R A3、R EN、R EN’、R F、R F1、R E1、R J、W、Z、Y及R 10之一或多者中經一或多個氘置換。
在本文揭示之化合物之一些實施例中，R 1、R 3、R 4、R 5、R A1、R A2、R A3、R EN、R EN’、R F、R F1、R E1、R J、W、Z、Y及R 10之各者中之氘之豐度獨立地係以莫耳計至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。
在本文揭示之化合物之一些實施例中，環W之一或多個 1H係經一或多個氘置換。
本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶型形式、醫藥上可接受之鹽及此等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物，包括(例如)該等化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶型形式，及其混合物。
在一些情況下，本文描述之化合物可呈非鏡像異構體、對映體，或其他立體異構形式存在。在未指定絕對立體化學之情況下，本文呈現之化合物包括所有非鏡像異構體、對映體及差向異構體形式及其適當之混合物。立體異構體之分離可藉由層析術或藉由形成非鏡像異構體並藉由重結晶或層析術分離，或其任何組合進行。(Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen，「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981，以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成獲得。
本文描述之方法及組合物包括使用非晶型形式及結晶形式(亦稱為多晶型物)。本文描述之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。同樣，在一些實施例中，此等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物包括於本發明之範圍內。另外，本文描述之化合物可呈與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇，及類似物)之非溶劑化及溶劑化形式存在。亦認為本文揭示本文呈現之化合物之溶劑化形式。
在某些實施例中，化合物或該等化合物之鹽可為前藥，例如，其中親體化合物中之羥基係以酯或羧酸酯的形式呈現，或親體化合物中存在之羧酸係以酯的形式呈現。術語「前藥」旨在包含在生理條件下，轉化為本發明之藥劑之化合物。一種用於製造前藥之方法包括一或多個在生理條件下水解以顯示所需分子之選定部分。在其他實施例中，該前藥由宿主動物(諸如宿主動物中之特定靶細胞)之酶促活性轉化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯及膦酸之酯)係本發明之較佳前藥。
本文描述之化合物之前藥形式，其中該前藥係經活體內代謝以產生如本文列舉之化合物包括於技術方案之範圍內。在一些情況下，本文描述之化合物中之一些可為另一衍生物或活性化合物之前藥。
前藥通常係有用的，因為在一些情況下，其等可比親體藥物更容易投與。其等可例如藉由口服投與而為生物可利用的，而親體則並非如此。相對於親體藥物，前藥可有助於增強化合物之細胞通透性。相較於親體藥物，該前藥亦可具有於醫藥組合物中經改善之溶解性。前藥可設計成可逆之藥物衍生物，用作修飾物以增強藥物輸送至位點特異性組織或增加藥物於細胞內部之滯留。
在一些實施例中，前藥之設計增加藥劑之親脂性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效之水溶性。參見，例如，Fedorak等人，Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)；McLoed等人，Gastroenterol, 106:405-413 (1994)；Hochhaus等人，Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)；J. Larsen及H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)；J. Larsen等人，Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)；Sinkula等人，J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.研討會系列之第14卷；及Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，均以引用之方式併入本發明中)。根據另一實施例，本發明提供產生上文定義之化合物之方法。該等化合物可使用習知技術合成。有利地，此等化合物係由容易獲得之起始材料便利地合成。
適用於合成本文描述之化合物之合成化學轉化及方法論為此項技術中已知且包括(例如)彼等描述於以下中者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994)；及L. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)。 D.     治療方法
藉由本文描述之方法合成之化合物可用於製備用於預防或治療疾病或病症之藥物。另外，一種用於在需此治療之個體中治療本文描述之疾病或病症中之任一者之方法涉及對該個體投與含有治療有效量的至少一種本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物之醫藥組合物。
在本文提供之態樣中，本發明提供合成TNIK激酶之抑制劑之方法。因此，該等TNIK激酶抑制劑可用於抑制抑制TNIK下游的生物途徑。在一些態樣中，該TNIK抑制劑可抑制纖維膠原，並藉此可抑制與細胞外基質之調節，及重塑該細胞外基質之調節相關之生物活性。該TNIK抑制劑可抑制細胞生長、分化、細胞遷移、增殖及代謝之調節。
在某些實施例中，該疾病、狀態或病症可選自由以下組成之群：結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、癌症轉移、纖維化及精神異常。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，該癌症係胃癌。在一些實施例中，該癌症係乳癌。在一些實施例中，該癌症係肺癌。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係前列腺癌。在一些實施例中，該癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，該癌症係慢性骨髓性白血病。在一些實施例中，該癌症係癌症轉移。在某些實施例中，癌症係實體瘤。在某些實施例中，該癌症不為實體瘤。在某些實施例中，TNIK抑制抑制胚胎發育。因此，TNIK抑制劑可抑制妊娠進展並藉此用於終止妊娠。在一些實施例中，TNIK抑制抑制TGF β傳訊。該TGF β傳訊途徑參與各種過程，並藉此抑制該TGF β傳訊途徑可抑制此等過程，其等中之一些係經本文描述。此可包括抑制如本文描述之胚胎發育以抑制妊娠進展。此可包括抑制細胞生長、細胞分化，其可用於抑制妊娠進展並抑制癌症。
在某些實施例中，本發明提供合成可用於治療或預防纖維疾病或病症之化合物之方法。在一些實施例中，該纖維疾病或病症係選自肺纖維化、囊性纖維化、肝纖維化、心肌纖維化、腎纖維化、腦纖維化、動脈纖維化、關節纖維化、腸纖維化、杜普宜特朗氏攣縮纖維化、瘢痕疙瘩纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、佩羅尼病纖維化、進行性大塊纖維化、腹膜後纖維化、硬皮病硬化纖維化、黏連性滑膜囊炎纖維化，或其組合。在一些實施例中，該纖維疾病係選自肝硬化、肺纖維化、腎間質纖維化、心肌梗塞、全身性硬化症(SSc)及移植物抗宿主疾病(GVHD)。在一些實施例中，該纖維疾病係腎纖維化。
在某些實施例中，本發明提供合成可用於治療腎病之化合物之方法。在一些實施例中，該腎病係慢性腎纖維化(CKD)。在一些實施例中，該腎病係腎纖維化。在一些實施例中，纖維疾病係肝硬化。在一些實施例中，該纖維疾病係肺纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，該纖維疾病係腎纖維化，其中該疾病係慢性或急性的。在一些實施例中，該腎纖維化引起腎小球硬化或腎小管間質纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係腎間質纖維化。在一些實施例中，該纖維疾病係急性間質性腎炎(AIN)。在一些實施例中，該纖維疾病係全身性硬化症(SSc)。在一些實施例中，該纖維疾病係移植物抗宿主疾病(GVHD)。在一些實施例中，該纖維疾病係肥厚性瘢痕(HTS)。 實例
提供下列實例以闡述(但不限制)本發明。該等下列實例進一步闡述本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範圍。
出於闡述之目的(但不限制)提供下列合成方案。下列實例闡述製造本文描述之化合物之各種方法。應瞭解熟習此項技術者可藉由類似方法或藉由組合熟習此項技術者已知的其他方法製造此等化合物。亦應瞭解熟習此項技術者將可以與下文描述類似之方式藉由使用適當之起始材料並視需要修飾合成途徑製造。一般而言，起始材料及試劑可獲自商業供應商或根據熟習此項技術者已知的來源合成或如本文描述製備。
在實例及整個申請案中，使用某些縮寫。其等包括： DIEA = N,N-二異丙基乙胺； PE =石油醚； EA =乙酸乙酯； 1H-NMR =質子核磁共振波譜法； DMA = N,N-二甲基乙醯胺； DCM =二氯甲烷； NIS = N-碘琥珀醯亞胺； TFA =三氟乙酸； DMSO =二甲基亞碸； THF =四氫呋喃； NBS = N-溴琥珀醯亞胺； AIBN =偶氮二異丁腈； TLC =薄層層析術； DMF = N,N-二甲基甲醯胺； SEM = (三甲基矽)乙氧基甲基 HATU = 六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓； 2-MeTHF = 2-甲基四氫呋喃； MTBE =甲基第三丁基醚； T3P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物； MCH =甲基環己烷； HPLC =高效液相層析術。 說明性合成方案
式(I)、(Ia)或(IIB)化合物及鹽可根據本文之一或多種說明性方案及/或此項技術中已知的技術合成。本文使用之材料可購買獲得或藉由此項技術中一般已知的合成方法製備。此等方案不限於實例中列舉之化合物或任何特定取代基，其等係用於說明性目的。儘管下文合成方案中描述並繪示各種步驟，但在一些情況下該等步驟可以與下文顯示之順序不同之順序進行。各方案中之編號或R基團未必對應於本文之申請專利範圍或其他方案或表中之編號或R基團。
實例1.用於化合物112之參考程序(施蒂勒(Stille)偶合)
在一些情況下，由於步驟之數量及/或使用Sn試劑，因此實例1之參考程序於品質控制中存在挑戰。
步驟1-1：用於製備(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(化合物A3)之一般程序
在30℃下向4-溴-1H-咪唑(化合物A1) (60 g，408.24 mmol，1當量)及(4-氟苯基)硼酸(化合物A2) (114.24 g，816.48 mmol，2當量)於二噁烷(500 mL)及H 2O (100 mL)中之溶液添加K 2CO 3(169.26 g，1.22 mol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(35.85 g，48.99 mmol，0.12當量)。在110℃下將混合物攪拌16 h。LCMS顯示消耗化合物A1及偵測到57%之所需質量。將混合物與其他3批組合。將混合物倒至H 2O (1000 mL)中。混合物用EA (1000 mL × 2)萃取。將合併之有機相倒至1N HCl (1000 mL)中。混合物用乙酸乙酯(1000 mL × 2)萃取。用Na 2CO 3將水相鹼化至pH=8。混合物用乙酸乙酯(1000 mL × 3)萃取。於真空中濃縮組合併之有機相以提供粗產物。獲得呈棕色固體之化合物A3 (102 g，粗)，其係藉由 1H-NMR測定。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6), δ= 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H)。
步驟1-2：用於製備4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑(化合物A5)之一般程序
在0℃下向NaH (49.08 g，1.23 mol，60%純度，2當量)於DMA (1000 mL)中之溶液添加化合物A3 (99.5 g，613.58 mmol，1當量)。在0℃下將混合物攪拌0.5 h。在0℃下將2-溴丙烷(化合物A4) (113.20 g，920.37 mmol，86.41 mL，1.5當量)添加至該混合物。在80℃下將混合物攪拌16 h。LCMS顯示剩餘20%之化合物A3及偵測到71%之所需質量。將該混合物倒至NH 4Cl水溶液(2 L)。混合物用乙酸乙酯(2000 mL × 2)萃取。於真空中濃縮組合之有機相以提供粗產物。獲得呈棕色油之化合物A5 (140 g，粗)，其係藉由LCMS及 1H-NMR測定。 LCMS：滯留時間：0.521 min, (M+H) = 205.1。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.36 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
步驟1-3：用於製備4-(4-氟苯基)-5-碘-1-異丙基-1H-咪唑(化合物A6)之一般程序
向化合物A5 (136 g，665.87 mmol，1當量)於DCM (1 L)中之溶液添加NIS (449.42 g，2.00 mol，3.0當量)及TFA (22.78 g，199.76 mmol，14.79 mL，0.3當量)，在25℃下將其攪拌16 h。TLC (PE:EA 3:1)顯示消耗化合物A5 (Rf=0.1)及偵測到新點(Rf=0.4)。LCMS顯示消耗化合物A5及偵測到所需質量。添加飽和Na 2SO 3水溶液(1 L)，有機層用鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 20:1~2:1)純化粗產物。獲得呈白色固體之化合物A6 (75 g，227.18 mmol，34.12%產率)，其係藉由LCMS及 1H-NMR證實。LCMS：滯留時間：0.729 min, (M+H)= 331.0。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 4.41 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
步驟1-4：用於製備4-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(化合物A7)之一般程序
在-70℃下在N 2下向化合物A6 (65 g，196.89 mmol，1當量)於THF (2000 mL)中之溶液滴加n-BuLi (2.5 M，102.38 mL，1.3當量)，在-70℃下攪拌15 min後，在-70℃下滴加三丁基(氯)錫烷(96.13 g，295.33 mmol，79.45 mL，1.5當量)，在-40~ -50℃下將該混合物攪拌0.5 h。LCMS顯示消耗化合物A6及偵測到所需質量。將其倒入飽和KF水溶液(2 L)中，添加EA (2 L)，有機層用飽和NH 4Cl水溶液(1 L)及鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 50:1~1:1)純化粗產物。獲得呈黃色油之化合物A7 (40 g，72.27 mmol，36.71%產率，89.123%純度)，其係藉由LCMS證實。LCMS：滯留時間：1.007 min, (M+H) = 494.9。
步驟1-6：用於製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物A9)之一般程序
在0℃下向NaH (42.81 g，1.07 mol，60%純度，1.5當量)於THF (1 L)中之懸浮液分批添加1H-咪唑-5-羧酸乙基乙酯(化合物A8) (100 g，713.57 mmol，1當量)，在20℃下將其攪拌0.5 h，在0℃下滴加SEM-Cl (178.45 g，1.07 mol，189.44 mL，1.5當量)，在25℃下將其攪拌16 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示完全消耗化合物A8 (Rf=0.1)及偵測到新點(Rf=0.3)。將其倒入飽和NH 4Cl水溶液(1 L)中，並用乙酸乙酯(1 L)萃取，有機層用鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 10:1~0:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A9 (136 g，502.96 mmol，70.48%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)。
步驟1-7：用於製備2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物A10)之一般程序
向乙基化合物A9 (116 g，429.00 mmol，1當量)於CHCl 3(1 L)中之溶液添加NBS (83.99 g，471.89 mmol，1.1當量)及AIBN (8.45 g，51.48 mmol，0.12當量)，在65℃下將其攪拌4 h。TLC (PE:EA 3:1)顯示消耗化合物A9 (Rf=0.1)及偵測到新峰(Rf=0.4)。反應混合物用鹽水(1 L)淬滅，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 20:1~2:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A10 (80 g，229.03 mmol，53.39%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 0.89 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.02 - -0.03 (m, 9H)。
步驟1-8：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物A11)之一般程序
在25℃下向化合物A7 (10 g，20.27 mmol，1當量)及化合物A10 (10.62 g，30.41 mmol，1.5當量)於甲苯(100 mL)中之溶液添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(4.07 g，6.08 mmol，0.3當量)，其係用N 2充滿三次並在110℃下攪拌16 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示消耗化合物A7 (Rf=0.4)及偵測到新點(Rf=0.3)。LCMS顯示消耗化合物A7及偵測到所需質量。將其過濾並倒入水(300 ml)中，用1N HCl將該混合物之pH調整至3，有機層用飽和NaHCO 3水溶液(300 ml)及鹽水(300 ml)清洗，過濾，經Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 100:1~1:2)純化粗產物。獲得呈黃色油之化合物A11 (20 g，25.00 mmol，41.11%產率，59.089%純度)，其係藉由LCMS證實。LCMS：滯留時間：0.927 min, (M+H) = 473.3。
步驟1-9：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物A12)之一般程序
向化合物A11 (20 g，42.32 mmol，1當量)於THF (60 mL)、MeOH (60 mL)及H 2O (60 mL)中之溶液添加LiOH•H 2O (17.76 g，423.17 mmol，10當量)，在25℃下將其攪拌2 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示消耗化合物A11及偵測到新點(Rf=0)。於真空中濃縮粗產物以移除THF及MeOH，添加水0.5 L，用1N HCl將該混合物之pH調整至6，添加乙酸乙酯(1 L)，有機層用鹽水(0.5 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮。粗產物用石油醚(70 ml)及MTBE (25 m l)研磨，過濾該混合物並用石油醚(20 ml)清洗濾餅及於真空中乾燥，藉由反相HPLC (1% TFA條件)純化濾餅。獲得呈灰白色固體之化合物A12 (11.5 g，25.01 mmol，59.10%產率，96.686%純度)，其係藉由LCMS及 1H-NMR證實。LCMS：滯留時間：0.877 min, (M+H) = 445.2。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.40 - 11.99 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.33 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 6H), 0.68 (br dd, J=5.0, 8.8 Hz, 2H), 0.03 - -0.02 (m, 9H)。
步驟1-10：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物A14)之一般程序
向化合物A12 (3.5 g，7.87 mmol，1當量)及4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物A13) (1.81 g，9.45 mmol，1.2當量)於DMF (35 mL)中之溶液添加HATU (4.49 g，11.81 mmol，1.5當量)及DIEA (3.05 g，23.62 mmol，4.11 mL，3.0當量)，在25℃下將其攪拌2 h。LCMS顯示消耗化合物A12及偵測到所需質量。將其與其他兩批組合用於後處理，將該混合物倒入水(300 ml)中，添加乙酸乙酯(300 ml)，有機層用鹽水(200 ml × 3)清洗，經Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮。粗產物係直接用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之化合物A14 (9 g，粗)，其係藉由LCMS證實。LCMS：滯留時間：0.801 min, (M+H) = 618.4。
步驟1-11：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物112)之一般程序
向化合物A14 (9 g，14.57 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (90 mL)，在25℃下將其攪拌2 h。LCMS顯示消耗化合物A14及偵測到所需質量。於真空中將其濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil Eternity XT 250 × 80 mm × 10 um；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：30%至60%，15 min)純化並凍乾。獲得化合物112 (4.42 g，8.45 mmol，58.03%產率，93.215%純度)，其係藉由 1H-NMR及LCMS證實。LCMS：滯留時間：0.611 min, (M+H) = 488.3。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.64 - 12.60 (m, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=5.7, 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.26 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
實例2：用於化合物112之新穎合成途徑1
步驟2-1：用於製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物A9)之一般程序
在0℃下向NaH (42.81 g，1.07 mol，60%純度，1.5當量)於THF (1 L)中之懸浮液分批添加1H-咪唑-5-羧酸乙基乙酯(化合物A8) (100 g，713.57 mmol，1當量)，在20℃下將其攪拌0.5 h，在0℃下滴加SEM-Cl (178.45 g，1.07 mol，189.44 mL，1.5當量)，在25℃下將其攪拌16 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示完全消耗化合物A8 (Rf=0.1)及偵測到新點(Rf=0.3)。將其倒入飽和NH 4Cl水溶液(1 L)中，並用乙酸乙酯(1 L)萃取，有機層用鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗產物係藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 10:1~0:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物A9 (136 g，502.96 mmol，70.48%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)。
步驟2-1之其他實例：化合物A8之乙酯基可經甲酯、n-PrOH酯、i-PrOH酯、t-BuOH酯、苯酯、苯甲酯、對甲氧基苯甲酯等置換。
保護基SEM可經市售保護基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、Cbz (苯甲氧基羰基)、Boc (第三丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲氧基羰基)、Alloc (烯丙氧基羰基)、Teoc (2-(三甲基矽基)乙氧基羰基)、Troc (2,2,2-三氯乙氧基羰基)、Tos (對甲苯磺醯基)、Tfa (2,2,2-三氟乙醯基)、Trt (三苯甲基)、Dmb (2,4-二甲氧基苯甲基)、Pmb (對甲氧基苯甲基)、Bn (苯甲基)置換。
步驟2-2：用於製備2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物A10)之一般程序
向乙基化合物A9 (116 g，429.00 mmol，1當量)於CHCl 3(1 L)中之溶液添加NBS (83.99 g，471.89 mmol，1.1當量)及AIBN (8.45 g，51.48 mmol，0.12當量)，在65℃下將其攪拌4 h。TLC (PE:EA 3:1)顯示消耗化合物A9 (Rf=0.1)及偵測到新峰(Rf=0.4)。反應混合物係用鹽水(1 L)淬滅，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 20:1~2:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A10 (80 g，229.03 mmol，53.39%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 0.89 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.02 - -0.03 (m, 9H)。
步驟2-3：用於製備2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物B1)之一般程序
在-40℃下向化合物A10 (28 g，80.16 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液添加i-PrMgCl (2 M，120.24 mL，3當量)。在-40℃下將混合物攪拌10 min。在-70℃下向該混合物添加DMF (35.16 g，480.97 mmol，37.01 mL，6當量)。在20℃下將混合物攪拌1 hr。HPLC顯示消耗化合物A10。LCMS顯示偵測到所需質量。將該混合物倒至1N HCl (500mL)中。該混合物係用EA (300 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析術於矽膠(PE:EA=10:1至3:1)上純化該殘餘物。獲得呈黃色油之化合物B1 (15 g，50.27 mmol，62.71%產率)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.955 min, (M+H) = 299.2。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
在一些情況下，用於溴化-金屬交換反應之強鹼i-PrMgCl可經以下市售強鹼置換：例如LDA、n-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、KHMDS、i-PrMgBr、MeMgCl、MeMgBr、EtMgCl、EtMgBr等。
DMF可用其他甲醯化試劑(例如，N,N-二乙基甲醯胺等)置換。
步驟2-4：用於製備5'-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物B3)之一般程序
向化合物B1 (12.5 g，41.89 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之混合物添加NH 3•H 2O (22.73 g，162.11 mmol，24.97 mL，25%純度，3.87當量)。在20℃下將混合物攪拌4小時。在20℃下向該混合物添加化合物B2 (14.54 g，50.27 mmol，1.2當量)及DIEA (16.24 g，125.67 mmol，21.89 mL，3當量)。在20℃下將混合物攪拌2 hr。TLC (PE:EA=0:1)顯示消耗化合物B1及偵測到新點(Rf=0.3)。將殘餘物倒入水(150 mL)中並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。合併之有機相係用鹽水(200 mL × 1)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術於矽膠(PE:EA=1:1至0:1)上純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物B3 (10 g，22.51 mmol，53.74%產率，96.914%純度)，其係用LCMS檢查。LCMS：滯留時間：0.799 min, (M+H) = 431.2。
步驟2-5：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物A11)之一般程序
向化合物B3 (10 g，23.23 mmol，1當量)於DMF (60 mL)中之混合物添加K 2CO 3(9.63 g，69.68 mmol，3當量)及2-溴丙烷(8.57 g，69.68 mmol，6.54 mL，3當量)。在60℃下將混合物攪拌6小時。LCMS顯示消耗化合物B3及偵測到所需質量。將殘餘物倒入冰-水(500 mL)中並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併之有機相係用鹽水(200 mL × 1)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由矽膠層析術(PE:EA=1:1至1:5)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之化合物A11 (7.6 g，粗)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.826 min, (M+H) = 473.3。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.27 (br dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.29 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 1.39 (br s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), -0.07 - -0.14 (m, 9H)。
步驟2-6：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物A12)之一般程序
向化合物A11 (7.6 g，16.08 mmol，1當量)於THF (80 mL)及H 2O (16 mL)中之混合物添加LiOH (2.70 g，112.56 mmol，7當量)。在20℃下將混合物攪拌3小時。LCMS顯示消耗反應物，及偵測到所需質量。用1 N HCl水溶液使殘餘物酸化並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機相係用鹽水(150 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之化合物A12 (6.1 g，粗)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.763 min, (M+H) = 445.3。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 - 8.76 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 4H), 5.00 (br s, 2H), 4.16 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.21 (br s, 2H), 1.43 (br d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.53 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), -0.04 - -0.15 (m, 9H)。 ：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物A14)之一般程序 向化合物A12 (6.5 g，14.62 mmol，1當量)及化合物A13 (4.19 g，21.93 mmol，1.5當量)於DMF (50 mL)中之混合物添加HATU (8.34 g，21.93 mmol，1.5當量)及DIEA (5.67 g，43.86 mmol，7.64 mL，3當量)。在20℃下將混合物攪拌3小時。LCMS顯示消耗化合物A12及偵測到所需質量。將殘餘物倒入水(500 mL)中並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。合併之有機相係用鹽水(200 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈棕色油之化合物A14 (9 g，粗)，其係用LCMS檢查。LCMS：滯留時間：0.753 min, (M+H) = 618.4。
步驟2-8：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物112)之一般程序
向化合物A14 (9 g，14.57 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (90 mL)，在25℃下將其攪拌2 h。LCMS顯示消耗化合物A14及偵測到所需質量。於真空中將其濃縮。粗產物係藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil Eternity XT 250 × 80 mm × 10 um；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：30%至60%，15 min)純化並凍乾。獲得化合物112 (4.42 g，8.45 mmol，58.03%產率，93.215%純度)，其係藉由 1H-NMR及LCMS證實。LCMS：滯留時間：0.611 min, (M+H) = 488.3。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.64 - 12.60 (m, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=5.7, 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.26 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
實例3：用於化合物112之新穎合成途徑2
化合物A8之咪唑環係由SEM基團保護，及然後於C-2位置處溴化以提供化合物A10。用格氏試劑進行溴-鎂交換，接著與DMF反應引入2-甲醯基。用化合物B2進行異腈化學反應於一個步驟中建立咪唑環以提供化合物A11。酯基之水解及與化合物A13之縮合反應產生化合物A14。在SEM基團之去保護之後獲得最終化合物。
步驟3-1：用於製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物A9)之一般程序
在0℃下向NaH (42.81 g，1.07 mol，60%純度，1.5當量)於THF (1 L)中之懸浮液分批添加1H-咪唑-5-羧酸乙基乙酯(化合物A8) (100 g，713.57 mmol，1當量)，在20℃下將其攪拌0.5 h，在0℃下滴加SEM-Cl (178.45 g，1.07 mol，189.44 mL，1.5當量)，在25℃下將其攪拌16 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示完全消耗化合物A8 (Rf=0.1)及偵測到新點(Rf=0.3)。將其倒入飽和NH 4Cl水溶液(1 L)中，並用乙酸乙酯(1 L)萃取，有機層用鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 10:1~0:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A9 (136 g，502.96 mmol，70.48%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)。
在一些情況下，化合物A8之乙酯基可經甲酯、n-PrOH酯、i-PrOH酯、t-BuOH酯、苯酯、苯甲酯、對甲氧基苯甲酯等置換。
保護基SEM可經市售保護基例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、Cbz (苯甲氧基羰基)、Boc (第三丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲氧基羰基)、Alloc (烯丙氧基羰基)、Teoc (2-(三甲基矽基)乙氧基羰基)、Troc (2,2,2-三氯乙氧基羰基)、Tos (對甲苯磺醯基)、Tfa (2,2,2-三氟乙醯基)、Trt (三苯甲基)、Dmb (2,4-二甲氧基苯甲基)、Pmb (對甲氧基苯甲基)、Bn (苯甲基)置換。
步驟3-2：用於製備2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物A10)之一般程序
向乙基化合物A9 (116 g，429.00 mmol，1當量)於CHCl 3(1 L)中之溶液添加NBS (83.99 g，471.89 mmol，1.1當量)及AIBN (8.45 g，51.48 mmol，0.12當量)，在65℃下將其攪拌4 h。TLC (PE:EA 3:1)顯示消耗化合物A9 (Rf=0.1)及偵測到新峰(Rf=0.4)。該反應混合物係用鹽水(1 L)淬滅，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 20:1~2:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A10 (80 g，229.03 mmol，53.39%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 0.89 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.02 - -0.03 (m, 9H)。
步驟3-3：用於製備2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物B1)之一般程序
在-40℃下向化合物A10 (28 g，80.16 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液添加i-PrMgCl (2 M, 120.24 mL，3當量)。在-40℃下將混合物攪拌10 min。在-70℃下向該混合物添加DMF (35.16 g，480.97 mmol，37.01 mL，6當量)。在20℃下將混合物攪拌1 hr。HPLC顯示消耗化合物A10。LCMS顯示偵測到所需質量。將該混合物倒至1N HCl (500mL)中。混合物用EA (300 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析術於矽膠(PE:EA=10:1至3:1)上純化該殘餘物。獲得呈黃色油之化合物B1 (15 g，50.27 mmol，62.71%產率)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.955 min, (M+H) = 299.2。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
在一些情況下，用於溴-金屬交換反應之強鹼i-PrMgCl可經以下市售強鹼置換：例如LDA、n-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、KHMDS、i-PrMgBr、MeMgCl、MeMgBr、EtMgCl、EtMgBr等。
在一些情況下，DMF可用其他甲醯化試劑(例如，N,N-二乙基甲醯胺等)置換。
步驟3-4：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物A11)之一般程序
向化合物B1 (5 g，16.76 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之混合物添加i-PrNH 2(3.96 g，67.02 mmol，5.76 mL，4當量)。在20℃下將混合物攪拌4小時。在20℃下向該混合物添加化合物B2 (5.82 g，20.11 mmol，1.2當量)及DIEA (6.50 g，50.27 mmol，8.76 mL，3當量)。在20℃下將混合物攪拌1 hr。LCMS顯示形成81.7%之化合物A11。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由急速矽膠層析術(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析液為0~100%乙酸乙酯/石油醚，以120 mL/min之梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色油之化合物A11 (6.17 g，13.05 mmol，77.91%產率，100%純度)。
步驟3-5：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物A12)之一般程序
向化合物A11 (7.6 g，16.08 mmol，1當量)於THF (80 mL)及H 2O (16 mL)中之混合物添加LiOH (2.70 g，112.56 mmol，7當量)。在20℃下將混合物攪拌3小時。LCMS顯示消耗反應物，及偵測到所需質量。用1 M HCl水溶液使殘餘物酸化並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(150 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之化合物A12 (6.1 g，粗)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.763 min, (M+H) = 445.3。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 - 8.76 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 4H), 5.00 (br s, 2H), 4.16 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.21 (br s, 2H), 1.43 (br d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.53 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), -0.04 - -0.15 (m, 9H)。
步驟3-6：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物A14)之一般程序
向化合物A12 (6.5 g，14.62 mmol，1當量)及化合物A13 (4.19 g，21.93 mmol，1.5當量)於DMF (50 mL)中之混合物添加HATU (8.34 g，21.93 mmol，1.5當量)及DIEA (5.67 g，43.86 mmol，7.64 mL，3當量)。在20℃下將混合物攪拌3小時。LCMS顯示消耗化合物A12及偵測到所需質量。將殘餘物倒入水(500 mL)中並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(200 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈棕色油之化合物A14 (9 g，粗)，其係用LCMS檢查。LCMS：滯留時間：0.753 min, (M+H) = 618.4。
步驟3-7：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物112)之一般程序
向化合物A14 (9 g，14.57 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(2 mL)中之混合物添加TFA (30.80 g，270.12 mmol，20.00 mL，18.54當量)。在20℃下將混合物攪拌5小時。LCMS顯示消耗化合物A14及偵測到所需質量。用NaHCO 3水溶液使該混合物鹼化至pH =8並用乙酸乙酯(200 mL × 4)萃取所得混合物。合併之有機相用鹽水(100 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由反相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體之化合物112 (3.04 g，6.20 mmol，42.58%產率，99.492%純度)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.683 min, (M+H) = 488.2。 1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.14 - 12.98 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例4：用於化合物112之新穎合成途徑3。
自化合物A8至化合物B1之合成係與新穎途徑1相同。化合物B1係經去保護，接著與化合物B2進行異腈化學反應以於一個步驟中建立咪唑環。酯基之水解及與化合物A13之縮合反應產生目標化合物化合物112。
步驟4-1：用於製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物A9)之一般程序
在0℃下向NaH (42.81 g，1.07 mol，60%純度，1.5當量)於THF (1 L)中之懸浮液分批添加1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物A8) (100 g，713.57 mmol，1當量)，在20℃下將其攪拌0.5 h，在0℃下滴加SEM-Cl (178.45 g，1.07 mol，189.44 mL，1.5當量)，在25℃下將其攪拌16 h。TLC (PE:EA 1:1)顯示完全消耗化合物A8 (Rf=0.1)及偵測到新點(Rf=0.3)。將其倒入飽和NH 4Cl水溶液(1 L)中，並用乙酸乙酯(1 L)萃取，有機層用鹽水(1 L)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 10:1~0:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A9 (136 g，502.96 mmol，70.48%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)。
在一些情況下，化合物A8之乙酯基可經甲酯、n-PrOH酯、i-PrOH酯、t-BuOH酯、苯甲酯、苯甲基甲酯、4-甲基苯甲基甲酯等置換。
保護基SEM可經以下市售保護基例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、Cbz (苯甲氧基羰基)、Boc (第三丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲氧基羰基)、Alloc (烯丙氧基羰基)、Teoc (2-(三甲基矽基)乙氧基羰基)、Troc (2,2,2-三氯乙氧基羰基)、Tos (對甲苯磺醯基)、Tfa (2,2,2-三氟乙醯基)、Trt (三苯甲基)、Dmb (2,4-二甲氧基苯甲基)、Pmb (對甲氧基苯甲基)、Bn (苯甲基)置換。
步驟4-2：用於製備2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物A10)之一般程序
向化合物A9 (116 g，429.00 mmol，1當量)於CHCl 3(1 L)中之溶液添加NBS (83.99 g，471.89 mmol，1.1當量)及AIBN (8.45 g，51.48 mmol，0.12當量)，在65℃下將其攪拌4 h。TLC (PE:EA 3:1)顯示消耗化合物A9 (Rf=0.1)及偵測到新峰(Rf=0.4)。反應混合物係用鹽水(1 L)淬滅，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析術(SiO 2，PE:EA 20:1~2:1)純化粗產物。獲得呈黃色固體之化合物A10 (80 g，229.03 mmol，53.39%產率)，其係藉由 1H-NMR證實。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 0.89 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.02 - -0.03 (m, 9H)。
步驟4-3：用於製備2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物B1)之一般程序
在-40℃下向化合物A10 (28 g，80.16 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液添加i-PrMgCl (2 M, 120.24 mL，3當量)。在-40℃下將混合物攪拌10 min。在-70℃下向該混合物添加DMF (35.16 g，480.97 mmol，37.01 mL，6當量)。在20℃下將混合物攪拌1 hr。HPLC顯示消耗化合物A10。LCMS顯示偵測到所需質量。將該混合物倒至1N HCl (500mL)中。混合物用EA (300 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析術於矽膠(PE:EA=10:1-3:1)上純化該殘餘物。獲得呈黃色油之化合物B1 (15 g，50.27 mmol，62.71%產率)，其係用LCMS及 1H-NMR檢查。LCMS：滯留時間：0.955 min, (M+H) = 299.2。 1H-NMR: (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
在一些情況下，用於溴-金屬交換反應之強鹼i-PrMgCl可經以下市售強鹼置換：例如LDA、n-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、KHMDS、i-PrMgBr、MeMgCl、MeMgBr、EtMgCl、EtMgBr等。 DMF可用其他甲醯化試劑(例如，N,N-二乙基甲醯胺等)置換。
步驟4-4：用於製備2-甲醯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(化合物C1)之一般程序
向化合物B1 (40 g，134.04 mmol，1當量)於2-MeTHF (80 mL)中之混合物添加36.5% HCl水溶液(90 mL，9.1當量)。在10℃下將混合物攪拌6至8小時。用15% NaOH水溶液(333 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(270 mL)將反應混合物之pH調整至7至8。用EA (200 mL)第五次分離並萃取水層。合併所有有機相並在低於40℃濃縮至乾燥及裝入EtOH (40 mL)。在15至25℃下將H 2O (400 mL)逐滴裝入化合物C1之EtOH懸浮液中並在-5至5℃下攪拌16 h，及然後用H 2O洗濾。在45至55℃下將濕濾餅乾燥20 hr。分析產率為85%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) = 169.2。
步驟4-5：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸乙酯(化合物C2)之一般程序
將化合物C1 (100 g，0.59 mol，1當量)及THF (1 L)裝入R1中，添加i-PrNH 2(140.7 g，2.38 mol，4當量)並在15至25℃下將混合物攪拌1小時。在15至25℃下裝入化合物B2 (172.1 g，0.59 mol，1.0當量)。在15至25℃下將混合物攪拌2至11 hr。將500 mL MTBE及1 L製程水添加至該反應混合物。然後用35% HCl水溶液將混合物之pH調整至1至2並分離。用500 mL 3.5% HCl水溶液將有機相清洗兩次。合併水相並用30% NaOH水溶液將pH調整至7至8。過濾並在45至55℃下將濕濾餅乾燥12至24 hr。分析產率為89%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) = 343.2。
在一些情況下，化合物B2之4-MePh基團可經其他市售或容易製備之經取代之苯基置換，取代可為H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基等。
反應溶劑可選自市售溶劑，例如THF、2-MeTHF、甲苯、1,4-二噁烷、1,2-DCE、DCM、DMF、DMAc、NMP、DMSO、丙酮、乙腈、EtOH、MeOH、i-PrOH、t-BuOH等或其等組合。
亦可添加有機鹼(例如TEA、DIEA等)以使反應加速。
反應溫度可為-20℃ ~110℃。
結晶溶劑可選自下列溶劑：EA、IPAc、MTBE、THF、Me-THF、乙醚、正庚烷、正己烷、甲基環己烷、石油醚、MeOH、EtOH、i-PrOH、丙酮、乙腈等，及其等組合。
步驟4-6：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物C3)之一般程序
將化合物C2 (100 g，0.29 mol，1當量)及1,4-二噁烷(500 mL)裝入反應器中，添加13.48% NaOH水溶液(346.7 g，1.17 mol，4當量)並在75至85℃下將混合物攪拌16小時。冷卻至20至50℃並將700 mL製程水添加至該反應混合物。然後在20至50℃下裝入36至39% HCl水溶液(115 g，1.17 mol，4.0當量)。將反應器調整至0至10℃並在0至10℃下攪拌2至4 hr。然後過濾並用150 mL製程水清洗濕濾餅。在50至55℃下將該濕濾餅乾燥24 hr。分析產率為90%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) = 315.2。
用於水解反應之鹼NaOH可經KOH、LiOH、Ca(OH) 2、K 2CO 3、KHCO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、NaH 2PO 4等置換。
反應溶劑可選自1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH、THF、水及其等組合。
反應溫度可為-20 ~110℃。
步驟4-7：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物112)之一般程序
向化合物C3 (79 g，76.4%分析，0.192 mol，1.0當量)於THF (790 mL)中之懸浮液添加Et 3N (77.6 g，0.77 mol，4.0當量)。在15至25℃下將混合物攪拌30至60 min及然後冷卻至-5至5℃。添加化合物A13 (47.7 g，0.25 mol，1.3當量)及然後在-5至5℃下滴加50% T 3P EA溶液(183 g，0.29 mol，1.5當量)。在-5至5℃下攪拌混合物直至該反應混合物完全轉化。裝入EA (560 mL)及560 mL 5% Na 2SO 4水溶液及然後攪拌並分離。用240 mL EA及400 mL THF萃取水相。合併有機相及然後用7% NaHCO 3(560 mL)及水(560 mL)清洗。通過CUNO (12 g活性濾餅)使所得有機相脫色及然後轉換至EtOH (560 mL)中及然後在15至25℃下滴加水(800 mL)。在15至25℃下將混合物攪拌2至4 hr，及然後過濾並用水(400 mL)清洗。在45至55℃下用400 mL THF溶解濕濾餅及然後在20至30℃下滴加水(800 mL)。在20至30℃下將該混合物攪拌4至10 hr，及然後過濾並用水(400 mL)清洗。在45至60℃下在真空下將濾餅乾燥16至24hr以提供36.9 g純度為99.85%及分析產率為78.8%之目標化合物112。用LCMS及 1H-NMR檢查結構。LCMS：滯留時間：0.683 min, (M+H) = 488.2。 1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.14 - 12.98 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
縮合試劑T 3P可經市售縮合試劑例如HATU、EDCI、PyBOP、HBTU、DPPA、CDI等置換。
T 3P/EA溶液可經其他T 3P溶液例如T 3P、T 3P/THF溶液、T 3P/2-MeTHF溶液、T 3P/IPAc溶液置換。
實例5：用於化合物112之新穎合成途徑4
化合物D1及化合物B2與i-PrNH 2之間的異腈化學反應產生化合物D2。CF 3基團水解為羧酸及然後與化合物A13縮合產生目標化合物。
步驟5-1：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-4-(三氟甲基)-1H,3'H-2,4'-聯咪唑(化合物D2)之一般程序
化合物D1係根據WO2009084614A1中報告之程序製備。
向化合物D1 (10.0 g，60.94 mmol，1當量)於THF (70.0 mL)中之混合物添加i-PrNH 2(14.41 g，243.78 mmol，4.0當量)。在20℃下將混合物攪拌1至2 hr。向該混合物添加化合物B2 (18.51 g，67.05 mmol，1.05當量)。在20℃下將混合物攪拌2至6 h直至該反應混合物完全轉化。裝入EA (50 mL)及水(50 mL)。用36% HCl水溶液(11.5 g)將該混合物之pH調整至5至6及然後分離。用10% Na 2CO 3水溶液(40 g)將有機相之pH調整至9至10及然後分離。有機相用5% Na 2CO 3水溶液(20 g)清洗及然後分離。使有機相轉換至EA溶液(30 mL)內及然後裝入正庚烷(30 mL)。在低於45℃下在真空下將懸浮液濃縮至~30 mL及然後在15至25℃下滴加正庚烷(50 mL)。該混合物經過2.0 hr冷卻至0至10℃並在0至10℃下攪拌4至6 hr，然後過濾並用正庚烷(20 mL)清洗。在40至50℃下在真空下將濕濾餅乾燥10至18 hr。分析產率為91%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) =339.2。
作為另一實例，可如下調整反應條件：
化合物D1之CF 3基團可經CR A1R A2R A3置換，及R A1、R A2及R A3可為相同或不同基團，選自F、Cl、Br、OMe、OEt，例如，CBr 3、CCl 3、CF 2Cl、CFCl 2、CF 2Br、CFBr 2、C(OMe) 3、C(OEt) 3等。
化合物B2之4-MePh基團可經其他市售或容易製備之經取代之苯基置換，取代可為H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基等。
反應溶劑可選自市售溶劑，例如THF、2-MeTHF、甲苯、1,4-二噁烷、1,2-DCE、DCM、DMF、DMAc、NMP、DMSO、丙酮、乙腈、EtOH、MeOH、i-PrOH、t-BuOH等及其等組合。
亦可添加有機鹼(例如TEA、DIEA等)以使反應加速。
反應溫度可為-20℃至110℃。
結晶溶劑可為下列溶劑：EA、IPAc、MTBE、THF、Me-THF、乙醚、正庚烷、正己烷、甲基環己烷、石油醚、MeOH、EtOH、i-PrOH、丙酮、乙腈等及其等組合。
步驟5-2：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物C3)之一般程序
向化合物D2 (10.0 g，29.56 mmol，1當量)於MeOH (50 mL)中之混合物添加溶解於水(50 mL)中之NaOH (7.09 g，177.36 mmol，6.0當量)之溶液並在60至70℃下將混合物攪拌16 hr直至完全消耗化合物D2。藉由添加HCl水溶液將混合物調整至pH 4.7至5.5並過濾。濾餅係用水(20 g)清洗及然後在35至45℃下用水(100 g)漿化6至8 hr並在15至25℃下攪拌4至6 hr。過濾濕濾餅並在40至50℃下在真空下乾燥12至18 hr。分析產率為90%。用LCMS檢查結構。 LCMS: (M+H) =315.3。
在一些情況下，用於水解反應之鹼NaOH可經KOH、LiOH、Ca(OH) 2、K 2CO 3、KHCO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、NaH 2PO 4等置換。
反應溶劑可選自1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH、THF、水及其等組合。
反應溫度可為-20 ~110℃。
步驟5-3：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-異丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物112)之一般程序
向化合物C3 (79 g，1.0當量，76.4%分析，0.192 mol)於THF (790 mL)中之懸浮液添加Et 3N (77.6 g，0.77 mol，4.0當量)。在15至25℃下將混合物攪拌30至60 min及然後冷卻至-5至5℃。添加化合物A13 (47.7 g，0.25 mol，1.3當量)及然後在-5至5℃下滴加50% T3P EA溶液(183 g，0.29 mol，1.5當量)。在-5至5℃下攪拌混合物直至該反應混合物完全轉化。裝入EA (560 mL)及560 mL 5% Na 2SO 4水溶液及然後攪拌並分離。用240 mL EA及400 mL THF萃取水相。合併有機相及然後用7% NaHCO 3(560 mL)及水(560 mL)清洗。通過CUNO (12 g活性濾餅)使所得有機相脫色及然後轉換至EtOH (560 mL)中及然後在15至25℃下滴加水(800 mL)。在15至25℃下將混合物攪拌2至4hr，及然後過濾並用水(400 mL)清洗。在45至55℃下用400 mL THF溶解濕濾餅及然後在20至30℃下滴加水(800 mL)。在20至30℃下將混合物攪拌4至10 hr，及然後過濾並用水(400 mL)清洗。在45至60℃下在真空下將濾餅乾燥16至24 hr以提供36.9 g純度為99.85%及分析產率為78.8%之目標化合物112。用LCMS及 1H-NMR檢查結構。LCMS：滯留時間：0.683 min, (M+H) = 488.2。 1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.14 - 12.98 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
在一些情況下，縮合試劑T 3P可經市售縮合試劑例如HATU、EDCI、PyBOP，HBTU、DPPA、CDI等置換。
T 3P/EA溶液可經其他T 3P溶液例如T 3P、T 3P/THF溶液、T 3P/2-MeTHF溶液、T 3P/IPAc溶液置換。
實例6：化合物112之新穎途徑4亦可用於合成化合物120。
化合物D1及化合物B2與2,2,2-三氟乙基胺之間的異腈化學反應產生化合物E1。CF 3基團水解為羧酸基團及然後與化合物A13縮合產生目標化合物化合物120。
步驟6-1：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-新戊基-4-(三氟甲基)-1H,3'H-2,4'-聯咪唑(化合物E1)之一般程序 化合物D1係根據WO2009084614A1中報告之程序製備。
向化合物D1 (100 g，0.61 mol，1.0當量)於THF (1 L)中之溶液添加2,2,2-三氟乙胺(362 g，3.7 mol，6.0當量)。在15至25℃下將該混合物攪拌3至4 hr，及然後添加DIEA (315 g，2.4 mol，4.0當量)及化合物B2 (194 g，0.67 mol，1.1當量)。在30至35℃下將該反應攪拌40至50 hr，及然後添加2,2,2-三氟乙胺(122 g，1.22 mol，2.0當量)。在30至35℃下攪拌所得混合物直至HPLC判斷反應完成。然後在20至25℃下添加MTBE (500 g)及水(700 g)。用35% HCl水溶液(170 g)將反應混合物之pH調整至5至7及然後攪拌並分離。用MTBE (500 g)再次萃取所得水相。將獲得之有機層合併並用水(500 g)清洗及然後濃縮且藉由蒸餾轉換至甲苯(100 mL)。加熱所得混合物並在40至45℃下攪拌1 hr及然後緩慢冷卻至10至15℃。緩慢添加MCH (365 g)，接著緩慢冷卻至0至5℃。在0至5℃下緩慢添加MCH (365 g)及然後攪拌6至14 hr。過濾該混合物。用MCH (150 mL)清洗濾餅。在真空下在45至55℃下乾燥該濾餅以產生固體A。分析產率為85%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) =367.2。
步驟6-2：用於製備5'-(4-氟苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-羧酸(化合物E2)之一般程序
向化合物E1 (100 g，0.27 mol，1.0當量)於MeOH (600 mL)中之混合物添加9.56% NaOH水溶液(697 g，1.67 mol，6.1當量)。加熱混合物並在50至55℃下攪拌直至HPLC判斷反應完全轉化。添加水(500 mL)並使用35% HCl水溶液將該混合物調整至pH 4至5。在15至25℃下將該混合物攪拌2至4 hr並過濾。濾餅係用水(200 mL)清洗兩次及然後在40至50℃下在真空下乾燥12至18 hr以產生固體化合物E2。分析產率為90%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) =355.2。
步驟6-3：用於製備5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,3'H-[2,4'-聯咪唑]-4-甲醯胺(化合物120)之一般程序
將化合物E2 (100 g，0.28 mol，1.0當量)於THF (850 mL)中之懸浮液蒸餾兩次以降低水含量。向化合物E2於THF (1 L)中之懸浮液添加Et 3N (114 g，1.13 mol，4.0當量)及化合物A13 (80.9 g，0.42 mol，1.5當量)。在15至25℃下將混合物攪拌30至60 min及然後冷卻至-5至5℃。添加化合物A13 (72.8 g，0.38 mol，1.35當量)及然後在-5至5℃下滴加50% T 3P EA溶液(121 g，0.38 mol，1.35當量)。在-5至5℃下攪拌混合物直至該反應混合物完全轉化。裝入EA (630 mL)、5% Na 2SO 4水溶液(354 g)及水(320 g)及然後攪拌並分離。用EA (250 mL)及THF (450 mL)萃取水相。合併有機相及然後用7% NaHCO 3(700 g*2)及水(475 g*2)清洗。合併經清洗之水相並用EA (70 g*2)萃取。合併有機相並通過CUNO (15 g活性濾餅)脫色。用THF (450 g)清洗該CUNO (0.15 g活性濾餅)，並將化合物120 EA/THF溶液合併。濃縮該化合物120 EA/THF溶液並轉換至EtOH (700 mL)中及然後在15至25℃下滴加水(1050 mL)。在15至25℃下將該混合物攪拌2至4 hr，及然後過濾並用水(200 g)清洗。在30至60℃下在真空及20至50%RH下將濾餅乾燥10至18 hr。分析產率為75%。用LCMS檢查結構。LCMS: (M+H) =528.2。
如上文闡述，實例2至6之程序可提供短合成途徑、相對較高之產率及容易按一定比例擴大。此外，實例2至6之程序中無需施蒂勒偶合為形成聯咪唑核心所需之Sn試劑。 另外，針對實例2至6之程序，容易進行品質控制。
應瞭解本文描述之實例及實施例係僅出於說明性目的且鑑於其之各種修飾或變化將對熟習此項技術者提出且係包括於本申請案之精神及權限及隨附申請專範圍之範疇內。本文引用之所有公開案、專利及專利申請案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

Claims (73)

  1. 一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義，及 R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基； 通過水解步驟來產生由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (B) 其中環W、R 3及R 4係經上文定義。
  2. 如請求項1之方法，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-3烷基。
  3. 如請求項1之方法，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素。
  4. 如請求項1之方法，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自-O-C 1-6烷基。
  5. 如請求項1之方法，R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自F、Cl、Br、OMe及OEt。
  6. 如請求項1之方法， 係CBr 3、CCl 3、CF 3、CF 2Cl、CFCl 2、CF 2Br、CFBr 2、C(OMe) 3或C(OEt) 3。
  7. 如請求項1之方法， 係CF 3。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該水解步驟係於選自以下之溶劑中進行：醚、醇、水，及其混合物(例如，MeOH/水)。
  9. 如請求項8之方法，其中該水解步驟係於選自以下之溶劑中進行：1,4-二噁烷、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH、THF、水，或其混合物。
  10. 如請求項8之方法，其中該水解步驟係於甲醇及水之混合物中進行。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該水解步驟係於鹼性條件下進行。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該水解步驟係在鹼之存在下進行，其中該鹼係鹼鹽、鹼性鹽，或其混合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該鹼性鹽係碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如，磷酸鹽、磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。
  14. 如請求項12之方法，其中該鹼係選自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH) 2、K 2CO 3、KHCO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 3PO 4、K 2HPO 4、KH 2PO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、NaH 2PO 4，或其組合。
  15. 如請求項12之方法，其中該鹼係NaOH。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其進一步包括使由式(B)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽通過與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C) 其中R 1係如上文於式(I)中定義。
  17. 如請求項16之方法，其中該縮合步驟係在鹼(例如，DIEA)、偶合劑(HATU)或兩者之存在下進行。
  18. 如請求項16之方法，其中該縮合步驟係在縮合試劑(例如，T 3P、HATU、EDCI、PyBOP、HBTU、DPPA、CDI)之存在下進行。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
  21. 一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0或1， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 在式(K)化合物或其醫藥上可接受之鹽之存在下反應， R 4-NH 2(K)， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、環W、En、R EN及R E1係經上文定義。
  22. 如請求項21之方法，其中R E1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
  23. 如請求項21之方法，其中R E1係乙基。
  24. 如請求項21之方法，其中R E1係苯基、苯甲基或對甲氧基苯甲基。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，其中En係0。
  26. 如請求項21至24中任一項之方法，其中En係1。
  27. 如請求項21至24中任一項之方法，其中該式(E)化合物具有式(E-1)結構， (E-1)， 其中R EN’係氫或R EN。
  28. 如請求項27之方法，其中該式(E-1)化合物具有以下結構： 或 。
  29. 如請求項21至23或26至28中任一項之方法，其中R EN係選自(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基(CBz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、對甲苯磺醯基(Tos)、2,2,2-三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苯甲基(Dmb)、對甲氧基苯甲基(Pmb)及苯甲基(Bn)。
  30. 如請求項29之方法，其中R EN係SEM。
  31. 如請求項21至30中任一項之方法，其中R F係視需要經一或多個R F1取代，且各R F1係獨立地選自鹵素、-NH 2、CN、NO 2、-OH、-SH、SF 5、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6雜烷基。
  32. 如請求項31之方法，其中R F係視需要經一或多個R F1取代，且各R F1係獨立地選自F、Cl、Br、甲基及甲氧基。
  33. 如請求項31或32之方法，其中該式(F)化合物具有下式結構： (F-1) 其中Fn係0、1、2、3、4或5。
  34. 如請求項31之方法，其中該式(F)化合物係 。
  35. 如請求項21至34中任一項之方法，其中該由式(G)表示之化合物具有式(G-1)結構， (G-1) 其中R EN’係氫或R EN。
  36. 如請求項35之方法，其中該由式(G-1)表示之化合物具有以下結構： 或 。
  37. 如請求項21至36中任一項之方法，其進一步包括使該由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H) 其中R 3、R 4、環W、En及R EN係經上文定義。
  38. 如請求項37之方法，其中該由式(H)表示之化合物具有式(H-1)結構， (H-1)。
  39. 如請求項38之方法，其中該由式(H-1)表示之化合物具有以下結構： 或 。
  40. 如請求項21至39中任一項之方法，其進一步包括使該由式(H)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽通過與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C) 其中R 1係經上文於式(Ia)中定義。
  41. 如請求項21至23或26至40中任一項之方法，其中該方法進一步包括去保護反應。
  42. 如請求項41之方法，其中該去保護反應包括用氫置換R EN。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該去保護反應在該縮合反應之後發生。
  44. 如請求項21至43中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
  45. 如請求項21至43中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
  46. 一種產生由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (I) 其中： R 1係選自： N(R 5) 2，其中各R 5係獨立地選自氫及視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、-O-C 1-6烷基-O-C(O)(O-C 1-10烷基)、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之3至8員雜環；其中該3至8員雜環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3至12員雜環及視需要經取代之C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基、-C 1-10鹵烷基、-NH 2、-CN及-NO 2之取代基取代； R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代， 其中該方法包括使由式(E)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E) 其中， 環W係經上文定義， En係0， R EN係保護基，及 R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 藉此產生式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-a) 其中R 3、環W、En、R EN及R E1係經上文定義， 且其中該方法進一步包括使該式(G-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基， 藉此產生由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G) 其中R 3、R 4、R EN及R E1係經上文定義。
  47. 如請求項46之方法，其中該式(E)化合物具有以下結構： 。
  48. 如請求項46或47之方法，其中該式(G-a)化合物具有以下結構： 。
  49. 如請求項46之方法，其中該式(G)化合物具有以下結構： 。
  50. 如請求項46至49中任一項之方法，其中R J係鹵素(例如，Br、Cl、I)。
  51. 如請求項46至49中任一項之方法，其中R J係烷基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸鹽或TfO -))或芳基磺酸酯(例如，4-甲基苯磺酸酯)。
  52. 如請求項46至51中任一項之方法，其中該方法進一步包括去保護反應。
  53. 如請求項52之方法，其中該去保護反應在使該由式(E)表示之化合物與該由式(F)表示之化合物反應之前發生。
  54. 如請求項53之方法，其中該由式(E)表示之化合物係經去保護。
  55. 如請求項46至54中任一項之方法，其進一步包括使該由式(G)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H) 其中R 3、R 4、En及R EN係經上文定義。
  56. 如請求項55之方法，其中該式(H)化合物具有以下結構： 。
  57. 如請求項55或56之方法，其進一步包括使該由式(H)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽通過與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C) 其中R 1係經上文於式(Ia)中定義。
  58. 如請求項46至57中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係經一或多個鹵素取代。
  59. 如請求項46至57中任一項之方法，其中該由式(I)表示之化合物具有式(Ia)結構， (Ia)， 其中， R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
  60. 一種產生由式(Ia)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， (Ia) 其中： R 1係哌嗪，其中該哌嗪係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自側氧基、-S(O 2)NH 2及C 1-10烷基之取代基取代，其中該C 1-10烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自羥基、鹵素、側氧基及-NH 2之取代基取代； R 3係苯基，其中該苯基係視需要經一或多個鹵素取代；及 R 4係未經取代之C 1-C 6烷基； 其中該方法包括使由式(E-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (E-1)， 其中， R EN’係氫或R EN，且其中R EN係保護基； R E1係C 1-C 6烷基(例如，乙基)、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 與由式(F)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， (F) 其中R 3係經上文定義，及 R F係經取代或未經取代之苯基， 藉此產生式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1a) 其中R 3、R EN’及R E1係經上文定義， 且其中該方法進一步包括使該式(G-1a)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(J)化合物或其醫藥上可接受之鹽反應， R 4-R J(J) 其中R J係離去基， 藉此產生由式(G-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (G-1) 其中R 3、R 4、R EN’及R E1係經上文定義。
  61. 如請求項60之方法，其進一步包括使由式(G-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽經受水解反應，藉此產生式(H-1)化合物或其醫藥上可接受之鹽， (H-1)， 其中R 3、R 4及R EN’係經上文定義。
  62. 如請求項61之方法，其進一步包括使該由式(H-1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽通過與式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之縮合反應， (C) 其中R 1係經上文於式(Ia)中定義。
  63. 如請求項60至62中任一項之方法，其中R EN’係氫。
  64. 如請求項60至62中任一項之方法，其中R EN’係R EN。
  65. 如請求項64之方法，其中R EN’係選自(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基(CBz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、對甲苯磺醯基(Tos)、2,2,2-三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苯甲基(Dmb)、對甲氧基苯甲基(Pmb)及苯甲基(Bn)。
  66. 如請求項64之方法，其中R EN’係SEM。
  67. 如請求項60至65中任一項之方法，其中該方法進一步包括去保護反應。
  68. 如請求項67之方法，其中該去保護反應在該縮合反應之後發生，且其中該去保護反應包括用氫置換R EN。
  69. 如請求項67之方法，其中該去保護反應在使該由式(E-1)表示之化合物與該由式(F)表示之化合物反應之前發生。
  70. 如請求項69之方法，其中該由式(E-1)表示之化合物係經去保護。
  71. 如請求項16、40、57或62中任一項之方法，其中該式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽具有以下結構： 。
  72. 一種由式(A)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， (A) 其中 R 3係選自視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之3至10員雜環及視需要經取代之C 3-10碳環，其中該烷基、雜環及碳環中之各者係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-6烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R 4係選自： 氫； 視需要經取代之C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-O-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代；及 視需要經取代之C 3-10碳環，其中該C 3-10碳環係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； 環W係視需要經取代之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係視需要經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、側氧基、=S、-S(O 2)NH 2、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環及3至12員雜環之取代基取代； R A1、R A2及R A3中之各者係獨立地選自鹵素及-O-C 1-6烷基。
  73. 如請求項72之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
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