KR20180048653A - 화합물 불소화 공정 - Google Patents

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Abstract

NMe4F를 사용하여 다양한 할라이드 및 술포네이트 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기재의 온화한 온도 (예, 0 내지 80℃) SNAr 불소화가 개시되어 있다.

Description

화합물 불소화 공정
본 출원은 일반적으로 화합물을 불소화하는 방법 및 불소화된 화합물에 관한 것이다.
불소화된 유기 분자는 생명 과학 산업에서 점점 더 많이 사용되고 있다. 불소 치환체의 존재는 화합물의 생물학적 성질에 긍정적인 영향을 가질 수 있다. 수소 원자를 생물학적으로 활성인 분자에서 불소 원자로 치환하는 것은 종종 생체 이용률 및/또는 대사 안정성을 향상시킨다. 그러나, 유기 분자에 불소를 혼입하는 것의 중요성에도 불구하고, 특히 공정 규모에서, C-F 결합 형성을 위한 선택적이고 온화한 합성 방법이 비교적 거의 없다. 이에, 화합물을 불소화하기 위한 합성 기술은 중요한 관심 영역이다.
아릴 및 헤테로아릴 불화물의 산업적 제조를 위한 한 가지 방법은 친핵성 방향족 불소화 (SNAr) 또는 halex 불소화이다 (Adams, D.J.; 외, Chem. Soc. Rev. 1999;28:225; Langlois, B.; 외, In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292). 이것은 전자-결핍 (헤테로)아릴 염화물 또는 니트로아렌을 친핵성 불화물 소스와 반응시켜 대응하는 아릴 불화물을 생성하는 것과 연관된다(Id.; Kuduk,S.D.; 외, Org. Lett. 2005;7:577). 무수 알칼리 금속 불화물 (MF)은 불화물 소스로 가장 널리 사용된다. 그러나, 이 염은 유기 용매에 잘 녹지 않으며; 결과적으로, 고온 및 긴 반응 시간이 불소화된 생성물의 높은 수율을 얻는 데 필요하다. 상기 강제 조건은 이러한 반응의 작용기 내성을 제한할 수 있으며 그 결과 원하지 않는 부산물을 형성할 수 있다(Id.).
테트라부틸암모늄 불화물(Tetrabutylammonium fluoride, TBAF)은 다양한 기재를 불소화하기 위해 매우 친핵성 불화물-이온 소스로서 사용되어 왔다. 이 시약은 테트라부틸암모늄 시아나이드를 용매 및 무수 조건 하에서 헥사플루오로벤젠으로 처리하여 제조된다. 결과적인 TBAF (즉, TBAFanh 또는 TBAF*)는 이후 소정의 기재를 불소화하는데 사용될 수 있다. DiMagno, 외, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; DiMagno 외 Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725; Allen, L.; 외, Org. Process. Res. Dev. 2014, 18(8):1045-1055; Allen, L.; 외, J. Org. Chem. 2014, 79(12):5827-5833 참고. 마찬가지로, 산 불화물과 N-헤테로시클릭 카르벤 (NHC)의 조합은 실온 SNAr 불소화에 참여하는 무수 아실 아졸리움 불화물 시약을 생산한다 (Ryan, S.J.; 외, Org. Lett. 2015;17:1866; Tang, P.; 외, J. Am. Chem. Soc. 2011;133:11482; Fujimoto,T.; 외, Org. Process Res. Dev. 2014;18:1041; Fujimoto,T.; 외 Org. Lett. 2015;17:544).
이 방법들은 소정의 시스템에서는 성공적이었지만, 소정의 기재에 대한 선택성 및 반응성이 취약한 것과 같은, 한계가 있었다. 이 방법들은 또한 산업적 규모의 구현을 배제하는 비싼 화학량론적 시약 (C6F6, NHC)의 사용을 필요로 한다. 화합물을 불소화시키기 위한 신규한 방법, 특히 광범위한 불소화된 화합물이 필요하며, 본원에 개시된 방법 및 화합물은 이들 및 다른 필요를 해결한다.
본원에 개시된 주제는 조성물을 제조하는 방법 및 그 조성물 자체에 관한 것이다. 특히, 본원에 개시된 주제는 일반적으로 화합물을 불소화하는 방법 및 불소화된 화합물에 관한 것이다. 소정의 특정 측면에서, 아릴 또는 헤테로아릴 화합물을 불소화하는 방법 및 불소화된 화합물이 본원에 개시되어 있다. 소정의 특정 측면에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 적어도 하나의 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로 또는 술포네이트로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 0℃ 내지 80℃에서, 조합하는 것을 포함하는 불소화된 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 상기 개시된 공정은 배치식 또는 연속 공정으로 수행될 수 있다. 상기 개시된 방법의 한 가지 이점은 하나 이상의 단계가 실온에서 또는 실온 부근에서 수행될 수 있고 반응의 선택성이 비교적 높다는 것이다.
사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 예는 식 I-A 또는 I-B를 갖는다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
I-A I-B
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
B는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
C는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
R1은 H, CN, 또는 CO2R3이고, 여기서 각각의 R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이다. 사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 추가 예는 식 III-A를 갖는다:
Figure pct00003
III-A
여기서
X1과 X2 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이고;
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
R4는 H, CN, 치환되거나 미치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알케닐, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알키닐, OR3, CO2R3, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이다.
사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 추가 예는 식 IV-A를 갖는다:
Figure pct00004
IV-A
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
각각의 C는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고; 그리고
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
사용될 수 있는 아릴 기재의 추가 예는 식 V-A를 갖는다:
Figure pct00005
V-A
여기서
A는 Cl, Br, I, 또는 SO3R3이고;
n은 0-5이고;
각각의 B는, 임의의 다른 것과 독립적이고, Cl, Br, I, CN, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 추가 예는 식 VI-A, VI-B, 또는 VI-C를 가질 수 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
VI-A VI-B VI-C
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고 H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고;
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 추가 예는 식 VII-A를 가질 수 있다:
Figure pct00009
VII-A
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 R2는 서로 독립적이고 H, 할라이드, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
사용될 수 있는 헤테로아릴 기재의 추가 예는 식 VIII-A를 갖는다
Figure pct00010
VIII-A
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 R2는 서로 독립적이고 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 주제는 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 주제는 개시된 방법에 의해 제조된 것과 같은, 불소화된 화합물에 관한 것이다.
개시된 주제의 부가적인 이점들은 부분적으로는 뒤따르는 설명 및 도면들에서 설명될 것이고, 부분적으로는 하기 설명으로부터 명백해질 것이거나, 이하에 설명되는 측면들의 실시에 의해 습득될 수 있다. 이하에서 설명되는 이점들은 첨부된 청구항들에서 특별히 지적된 요소들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명적인 것이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다.
첨부된 도면들은 본 명세서에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성하며, 아래에서 설명하는 몇 가지 측면을 설명한다.
도 1은 4를 형성하기 위한 3a-e와 무수 NMe4F의 반응에 대한 반응 프로파일을 보여주는 그래프이다. 조건: 주어진 시간 동안 80 ℃에서 DMF (0.2M) 중에서 교반된 기재 3 (0.1 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (0.2 mmol, 2 당량). 수율은 표준 물질로서 1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용하여 19F NMR 분광법에 의해 측정되었다.
도 2는 6을 형성하기 위한 5a-e와 무수 NMe4F의 반응에 대한 반응 프로파일을 보여주는 그래프이다. 일반적인 조건: 조건: 주어진 시간 동안 80 ℃에서 DMF (0.2M) 중에서 교반된 기재 (0.1 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (0.2 mmol, 2 당량). 수율은 표준 물질로서 1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용하여 19F NMR 분광법에 의해 측정되었다.
도 3은 무수 NMe4F를 사용하여 개시된 불소화 방법을 예시하는 기재들의 구조 그룹을 포함하고 있다. (a) 무수 NMe4F (2 당량)와 기재 (1 당량)을 25 ℃에서 24 시간 동안 DMF에서 (b) 3 당량의 무수 NMe4F와 교반하였다. (c) 니트로아렌을 기재로 사용하였다. (d) 수율은 표준 물질로서 1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용하여 19F NMR 분광법에 의해 측정되었다. (e) 반응물을 80 ℃에서 24시간 동안 교반하였다.
본원에 기술된 재료, 화합물, 조성물, 물품 및 방법은 상기 개시된 주제의 특정 측면들에 대한 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예들과 도면들을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수도 있다.
본원의 재료, 화합물, 조성물 및 방법이 개시되고 기술되기 전에, 하기 기술되는 측면들은 특정 합성 방법 또는 특정 시약에 제한되지 않으며, 이와 같이 당연히 다양할 수도 있음을 이해해야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 특정 측면들 만을 기술할 목적이며, 한정하는 것으로 의도되지 않은 것이 인지되어야 한다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 공개문헌이 언급된다. 이들 공개문헌의 개시 내용은 그 전문이 개시 내용이 속하는 분야의 첨단 기술을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본 출원 내에 참고로 여기에 원용된다. 개시된 참고 문헌은 또한 참고 문헌이 의존하는 문장에서 논의된 자료에 포함되어 있는 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 참고 문헌으로 원용된다.
일반 정의
본 명세서 및 후속하는 청구항들에서, 다수의 용어가 참조될 것이며, 이는 다음과 같은 의미를 갖도록 정의된다:
본 명세서의 설명 및 청구항들 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다" 및 다른 단어 형태들, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한다"는, 예를 들어, 다른 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 배제하려는 의도가 아니다.
본 설명 및 첨부된 청구항들에 사용되는 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an”, “the”)는 문맥이 명백하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 조성물의 혼합물을 포함하고, "상기 화합물"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 화합물의 혼합물을 포함하고, "제제"에 대한 참조는 둘 이상의 이러한 제제의 혼합물을 포함한다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 상기 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값, 및/또는 부터 "약" 다른 특정 값 까지로서 본원에서 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 또 다른 측면은 하나의 특정 값 및/또는 부터 다른 특정 값 까지 포함한다. 마찬가지로, 값이 근사값으로 표현될 때, "약"이라는 전제부를 사용함으로써, 특정 값이 또 다른 측면을 형성하는 것을 이해할 것이다.
화학적 정의
본원에서 사용된, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비-고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리형 및 헤테로고리형, 및 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는 예를 들어, 하기 기술된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상 및 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시 내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는, 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 수소 치환체 및/또는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 이 개시 내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "치환된"이란 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환 결과 안정적인 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 조건을 포함한다.
“Z1,”“Z2,”“Z3,” 및 “Z4”은 다양한 특정 치환체를 나타내는 보통 기호로서 본원에서 사용된다. 이 기호들은 임의의 치환체일 수 있으며, 본원에 개시된 것들에 한정되지 않으며, 그것들이 한 경우에 소정의 치환체인 것으로 정의되는 경우, 그것들은, 다른 경우에는 몇몇 다른 치환체로 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 또한 치환되거나 미치환된 것일 수 있다. 알킬기는 하기 기술된 바와 같이, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 미치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 모두를 지칭하는데 사용되며; 하지만, 치환된 알킬기는 또한 본원에서 알킬기 상의 구체적인 치환체(들)을 식별함으로써 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬"은 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬기를 의미한다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 후술하는 바와 같이, 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 구체적으로 후술하는 바와 같이, 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다. "알킬"이 한 예에서 사용되고 "알킬알코올"과 같은 구체적인 용어가 다른 용어에서 사용되는 경우, "알킬"이라는 용어가 "알킬알코올" 등과 같은 구체적인 용어를 의미하지 않는다는 것을 의미하지는 않는다.
이 실무는 본원에 설명된 다른 작용기에도 사용된다. 즉, "시클로알킬"과 같은 용어는 미치환되고 치환된 시클로알킬 부분 모두를 의미하지만, 치환된 부분은 추가적으로, 본원에서 구체적으로 식별될 수 있으며; 예를 들어, 특정 치환된 시클로알킬은 예를 들어, "알킬시클로알킬"로 언급될 수 있다. 마찬가지로, 치환된 알콕시는 구체적으로 예를 들어, "할로겐화 알콕시"로 언급될 수 있으며, 특정 치환된 알케닐은 예를 들어, "알케닐알코올" 등이 될 수 있다. 재차, "시클로알킬"과 같은 일반 용어와 "알킬시클로알킬"과 같은 구체적 용어를 사용하는 실무는, 일반 용어가 구체적 용어도 포함하지 않는다는 것을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 단일의 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알킬기이고; 즉 "알콕시"기는 -OZ1으로 정의될 수 있으며, Z1는 앞서 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. (Z1Z2)C=C(Z3Z4)와 같은 비대칭 구조는 E- 및 Z-이성질체 전부 포함하고자 한다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본원에서의 구조식에서 가정될 수 있거나, 또는 결합 기호 C=C에 의해 명시적으로 표시될 수 있다. 알케닐기는 후술하는 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만 이에만 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. 알키닐기는 후술하는 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만 이에만 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 탄소계 방향족 기를 함유하는 작용기이다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족 기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 함유하는 작용기로 정의된다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "아릴"에 포함되는, 용어 "비-헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 기를 함유하는 작용기를 의미한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되거나 미치환된 것일 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기는 본원에 기술하는 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만 이에만 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴기이고 아릴의 정의에 포함된다. 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이, 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나, 바이페닐에서와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 두 개의 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 탄소계 고리이다. 시클록알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 치환된 상기 정의된 시클로알킬기이다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 미치환된 것일 수 있다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 본원에 기술하는 바와 같이, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만 이에만 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 소정의 구체적인 예에서, 시클로알킬은 C3-8 시클로알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 3개의 탄소 원자로 이루어지며 적어도 하나의 이중 결합, 즉, C=C를 함유하는 비-방향족 탄소계 고리이다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐기의 한 유형이며, "시클로알케닐"이라는 용어의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이에만 한정되지 않는 헤테로원자로 치환된다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는 치환되거나 미치환된 것일 수 있다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는 본원에 기술하는 바와 같이, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폰산염, 술폭시드, 또는 티올을 포함하지만 이에만 한정되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "고리형 기"는 아릴기, 또는 비-아릴기 (즉, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기), 또는 양쪽 모두를 지칭하는데 사용된다. 고리형 기는 치환되거나 미치환될 수 있는 하나 이상의 고리 시스템을 갖는다. 고리형 기는 하나 이상의 아릴기, 하나 이상의 비-아릴기, 또는 하나 이상의 아릴기 및 하나 이상의 비-아릴기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알데히드"는 식 -C(O)H로 표시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 “C(O)”또는 “CO”는 C=O에 대한 속기 표기법이며, 본원에서 "카르보닐"로도 언급된다.
본원에서 사용된 용어 "아민" 또는 “아미노”는 식 -NZ1Z2로 표시되고, 여기서 Z1 및 Z2 각각은 상술한 바와 같이, 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기와 같은 치환기일 수 있다. “아미도”는 -C(O)NZ1Z2이다.
본원에서 사용된 용어 "카르복실산”은 식 -C(O)OH로 표시된다. 본원에서 사용된 용어 "카르복실레이트" 또는 "카르복실”기는 식 -C(O)O-로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 식 -OC(O)Z1 또는 -C(O)OZ1로 표시되고, 여기서 Z1은 상술한 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 식 Z1OZ2로 표시되고, 여기서 Z1 및 Z2은 독립적으로, 상술한 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "케톤"은 식 Z1C(O)Z2로 표시되고, 여기서 Z1 및 Z2은 독립적으로, 상술한 바와 같이, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할라이드" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "할로", 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도는 상응하는 라디칼 또는 이온을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 화학식 -CN으로 표시된다. 시안화물은 시아나이드 이온 CN-을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2으로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "실릴"은 식 -SiZ1Z2Z3로 표시되고, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 독립적으로, 상술한 바와 같이, 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "술포닐"은 식 -S(O)2Z1로 표시되는 술포-옥소기를 의미하고, 여기서 Z1은 상술한 바와 같이, 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "술폰산염"은 식 -OSO2Z1로 표시되는 술포-옥소기를 의미하고, 여기서 Z1은 상술한 바와 같이, 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "술포닐아미노" 또는 "술폰아미드"는 식 -S(O)2NH-로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "티올"은 식 -SH로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "티오"는 식 -S-로 표시된다.
“R1,”“R2,”“R3,”“Rn,” 등 (여기서 n은 일부 정수임)은 본원에서 사용된 바와 같이, 독립적으로, 상기 열거된 기 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬기인 경우, 알킬기의 수소 원자 중 하나는 선택적으로 히드록실기, 알콕시기, 아민기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 첫번째 기는 두번째 기 내에 혼입될 수 있거나, 대안으로, 첫번째 기는 두번째 기에 펜던트 (즉, 부착)될 수 있다. 예를 들어, "아미노기를 포함하는 알킬기"라는 문구에서, 아미노기는 알킬기의 골격 내에 혼입될 수 있다. 대안으로, 아미노기는 알킬기의 골격에 부착될 수 있다. 선택된 기(들)의 성질은 첫번째 기가 두번째 기에 탑재되거나 부착되는지를 결정한다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기나 점선이 보이지 않고 실선만 보이는 화학 결합이 있는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 메소 화합물, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 고려한다.
이제 개시된 재료, 화합물, 조성물, 물품 및 방법의 구체적 측면들에 대해 상세히 언급할 것이며, 그 예는 첨부된 실시예들 및 도면들에 예시되어 있다.
방법
용해 가능한 무수 불화물의 소스로서 불화 테트라메틸암모늄(NMe4F)을 사용하는 소정의 기재를 불소화하는 방법이 본원에 개시되어 있다. NMe4F는 다음과 같은 소정의 이점을 제공할 수 있다: (1) 저렴한 NMe4Cl 및 KF 또는 NMe4OH 및 HF로부터 제조 가능하다 (Dermeik, S.; 외, J. Org. Chem. 1989;54:4827; Tunder,R.; 외, J. Inorg. Nucl.Chem. 1963:25:1097; Christe, K.O.; 외, J. Am. Chem. Soc. 1990;112:7619; EP 0457966 A1; DE1191813 B, 이들은 그 전문이 NMe4F를 제조하는 것에 대한 그들의 교시를 위해 본원에 원용된다); 그리고 (2) 상승된 온도에서 격렬하게 건조될 수 있다 (NBu4F와는 달리, 가열시 제거되기 쉽다) (Sharma, R.K.; 외, J. Org. Chem. 1983;48:2112). (헤테로)아렌 불소화 반응에서 무수 NMe4F를 사용하는 것에 관한 몇 가지 문헌 보고서가 있다. 예를 들어, Grushin은 90-110 ℃에서 DMSO 중 NMe4F와 불활성화된 아릴 브롬화물의 불소화를 보고했다 (Grushin, V.V.; 외, Organometallics 2008;27:4825). 이러한 반응은 적당한 수율 (10-65%)의 위치이성질체 생성물의 혼합물을 제공하였고, 이 전환에 대해 아린(aryne) 메카니즘이 제안되었다. Clark 외는 무수 NMe4F를 이용한 니트로아렌의 SNAr 플루오로탈질산화(fluorodenitration) 반응에 대한 수많은 예를 보여주었다 (Boechat, N.; 외, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; 외, J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; 외, J. Fluorine Chem. 1995;70:201; Clark, J.H.; 외, Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; 외, J. Chem. Res. 1994;478). 이러한 반응은 통상적으로 60-100 ℃ 범위의 온도에서 수행되며, 다양한 부산물 (예, 아릴에테르, 페놀)이 이 시스템에서 형성된다 (Id., Adams, D.J.; 외, Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; 외, J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; 외, J. Org. Chem. 1991;56:6406). 플루오로탈질산화는 NMe4F를 사용하여 잘 연구되었지만, SNAr halex 반응에서 그 사용의 보고된 예는 단지 몇 가지 뿐이며, 그러한 반응의 기재 범위는 광범위하게 탐색되지 않았다 (Id.; Filatov, A.A.; 외, J. Fluorine Chem. 2012;143:123; Smyth, T.; 외, Tetrahedron 1995;51:8901). 실제로, 많은 보고들에서, 아릴 염화물의 아릴 불화물로의 변환은 플루오로탈질산화 반응의 바람직하지 않은 부 반응으로 보고되었다 (Adams, D.J.; 외, Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; 외, J. Fluorine Chem. 94:51, 1999). 이탈 기의 함수로서 SNAr 불소화 반응의 속도에 대한 체계적인 연구는 거의 없으며, 이들 대부분은 방사성 불소화의 맥락에서 수행되었다 (Karramakam, M.; 외, Bioorg. Med. Chem. 2003;11:2769; Al-Labadi, A.; 외, J. Radioanal. Nucl.Chem. 2006;270:313; Guo,N.; 외, Appl. Radiat. Isot. 2008;66:1396; Dolci, L.; 외, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1999;42:975).
NMe4F를 사용하여 다양한 할라이드 및 술포네이트 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기재의 온화한 온도 (예, 0 내지 80℃) SNAr 불소화가 본원에 개시되어 있다. 가장 신속한 반응을 제공하는 니트로아렌 및 아릴 브로마이드와 함께, 이탈기의 함수로서 반응 속도가 극적으로 변화하는 것으로 보인다. 또한 NMe4F는 다양한 산업적으로 관련된 클로로피콜린산염 뿐만 아니라 다른 전자 결핍 (헤테로)방향족 기재의 불소화에 사용될 수 있는 것으로 보인다. 반응은 일반적으로 뛰어난 수율로 진행되며, 온화한 온도는 경쟁하는 에스테르전이 및/또는 탈양성자화 경로로부터 유도된 부산물의 형성을 제한한다. 개시된 방법은 불화 테트라메틸암모늄과, 적어도 하나의 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로 또는 술포네이트 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 결합시키는 것을 포함한다. 적합한 술포네이트 기의 예는 트리플레이트 (OTf), 메실레이트, 에실레이트, 베실레이트 및 토실레이트 등이다.
불화 테트라메틸암모늄과, 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 조합은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 불화 테트라메틸암모늄을 아릴 또는 헤테로아릴에 첨가할 수 있다. 통상적으로, 첨가는 혼합, 섞기, 진탕 또는 다른 형태의 교반을 동반할 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 불화 테트라메틸암모늄에 첨가할 수 있다. 다시, 이러한 첨가는 혼합, 섞기, 진탕 또는 다른 형태의 교반을 동반할 수 있다. 또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴은 동시에 함께 첨가될 수 있다. 이러한 프로세스 중 어느 것이든지 배치 프로세스에서 수행될 수 있고 연속 프로세스로 수행될 수 있다.
불화 테트라메틸암모늄의 양은 특정한 아릴 또는 헤테로아릴에 따라 달라질 수 있다. 소정의 예에서, 0.5 내지 10 당량의 불화 테트라메틸암모늄이 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용될 수 있다. 예를 들어, 0.5 내지 9 당량, 0.5 내지 8 당량, 0.5 내지 7 당량, 0.5 내지 6 당량, 0.5 내지 5 당량, 0.5 내지 4 당량, 0.5 내지 3 당량, 0.5 내지 2 당량, 1 내지 10 당량, 1 내지 9 당량, 1 내지 8 당량, 1 내지 7 당량, 1 내지 6 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 2 내지 9 당량, 2 내지 8 당량, 2 내지 7 당량, 2 내지 6 당량, 2 내지 5 당량, 2 내지 4 당량, 2 내지 3 당량의 불화 테트라메틸암모늄이 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용될 수 있다. 일부 특정 예에서, 불화 테트라메틸암모늄의 0.5 내지 5 당량, 0.5 내지 5 당량, 또는 1 내지 2 당량이 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용될 수 있다.
이들 재료의 첨가는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 조합될 수 있다. 예를 들어, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 0℃ 위, 10℃ 위, 20℃ 위, 30℃ 위, 40℃ 위, 50℃ 위, 60℃ 또는 70℃ 위에서 조합될 수 있다. 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 80℃ 아래, 75℃ 아래, 65℃ 아래, 55℃ 아래, 45℃ 아래, 35℃ 아래, 25℃ 아래, 또는 15℃ 아래에서 조합될 수 있다. 또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80°에서 조합될 수 있으며, 이때 상기 진술된 값들 중 어느 하나가 상한 또는 하한 종결점 또는 범위를 형성할 수 있다. 또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 10℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 40℃, 25℃ 내지 35℃, 50℃ 내지 80℃, 55℃ 내지 75℃, 0℃ 내지 40℃, 40℃ 내지 70℃, 또는 15℃ 내지 50℃에서 조합될 수 있다. 특정 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 실온에서 조합될 수 있다.
불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분 내지 24 시간 동안 조합될 수 있다. 예를 들어, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분 초과, 15 분 초과, 30 분 초과, 1 시간 초과, 3 시간 초과, 5 시간 초과, 10 시간 초과, 15 시간 초과, 또는 20 시간 초과 동안 조합될 수 있다. 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 24 시간 미만, 20 시간 미만, 12 시간 미만, 8 시간 미만, 6 시간 미만, 4 시간 미만, 2 시간 미만, 45 분 미만, 또는 20 분 미만 동안 조합될 수 있다. 또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분, 5 분, 10 분, 20 분, 40 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 동안 조합될 수 있으며, 이때 상기 진술된 값들 중 어느 하나가 범위의 상한 또는 하한 종결점을 형성할 수 있다. 또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분 내지 3.5 시간, 10 분 내지 2 시간, 1 분 내지 1 시간, 또는 1 시간 내지 3 시간 동안 조합될 수 있다.
또한 용매가 개시된 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 용매의 존재 시에 조합될 수 있다. 용매는 기재 또는 불화 테트라메틸암모늄, 또는 이들의 임의의 조합에 첨가될 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 소정의 예에서, 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 술폴란, 디메틸술폭시드 (DMSO), 또는 이들의 중수소화된 유사물 중 하나 이상일 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 다른 예는 테트라하이드로푸란 (THF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 벤조니트릴이다. 이들 임의의 용매는 단독으로 또는 다른 용매와 조합하여 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다.
개시된 방법에서 사용되는 경우, 용매의 양은 특정 아릴 또는 헤테로아릴 기재에 따라 다를 수 있다. 소정의 예에서, 약 0.5 내지 약 5 당량의 용매가 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 0.5 내지 약 4.5 당량, 약 0.5 내지 약 4 당량, 약 0.5 내지 약 3.5 당량, 약 0.5 내지 약 3 당량, 약 0.5 내지 약 2.5 당량, 약 0.5 내지 약 2 당량, 약 0.5 내지 약 1.5 당량, 약 0.5 내지 약 1 당량, 약 1 내지 약 5 당량, 약 1 내지 약 4.5 당량, 약 1 내지 약 4 당량, 약 1 내지 약 3.5 당량, 약 1 내지 약 3 당량, 약 1 내지 약 2.5 당량, 약 1 내지 약 2 당량, 약 1 내지 약 1.5 당량, 약 1.5 내지 약 5 당량, 약 1.5 내지 약 4.5 당량, 약 1.5 내지 약 4 당량, 약 1.5 내지 약 3.5 당량, 약 1.5 내지 약 3 당량, 약 1.5 내지 약 2.5 당량, 약 1.5 내지 약 2 당량, 약 2 내지 약 5 당량, 약 2 내지 약 4.5 당량, 약 2 내지 약 4 당량, 약 2 내지 약 3.5 당량, 약 2 내지 약 3 당량, 약 2 내지 약 2.5 당량, 약 2.5 내지 약 5 당량, 약 2.5 내지 약 4.5 당량, 약 2.5 내지 약 4 당량, 약 2.5 내지 약 3.5 당량, 약 2.5 내지 약 3 당량, 약 3 내지 약 5 당량, 약 3 내지 약 4.5 당량, 약 3 내지 약 4 당량, 약 3 내지 약 3.5 당량, 약 3.5 내지 약 5 당량, 약 3.5 내지 약 4.5 당량, 약 3.5 내지 약 4 당량, 약 4 내지 약 5 당량, 약 4 내지 약 4.5 당량, 또는 약 4.5 내지 약 5 당량의 용매가 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용될 수 있다.
일부 예에서, 불화 테트라메틸암모늄, 아릴 또는 헤테로아릴 기재 및 용매 (존재하는 경우)를 포함하는 시스템은 무수물이다. 따라서, 불화 테트라메틸암모늄은 무수일 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기재 또한 무수일 수 있다. 용매 또한 무수일 수 있다. 그러나, 개시된 방법들은 물의 존재를 용인하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원의 일부 예에서, 불화 테트라메틸암모늄, 아릴 또는 헤테로아릴 기재, 용매, 또는 이들의 임의의 조합은 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 불화 테트라메틸암모늄의 당량 당 최대 2 당량의 물이 있을 수 있다. 다른 예들에서, 불화 테트라메틸암모늄의 당량 당 1.5 당량, 1 당량, 0.5 당량 또는 0.1 당량의 물이 있을 수 있다.
개시된 방법들의 일부 특정 예에서, 불화 테트라메틸암모늄 및 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 약 실온 및 디메틸포름아미드에서 조합될 수 있다.
기재
상기 개시된 방법들의 이점은 광범위한 기재를 불소화하는데 효과적일 수 있다는 것이다. 그것은 아릴 및 헤테로아릴 기재의 불소화에 특히 적합하다. 특정 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 I-A 또는 I-B를 갖는다:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
I-A I-B
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
B는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
C는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
R1은 H, CN, SO2R3, 또는 CO2R3이고, 여기서 각각의 R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이다. 생성되는 불소화된 생성물은 식 II-A 또는 II-B를 가질 수 있다
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
II-A II-B
여기서 D는 B 또는 F이고; G는 C 또는 F이다.
추가 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 III-A를 갖는다:
Figure pct00015
III-A
여기서
X1과 X2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH 또는 C-A이고;
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
R4는 H, 치환되거나 미치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알케닐, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알키닐, CN, SO2R3, OR3, CO2R3, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이다. 생성되는 불소화된 생성물은 식 III-A로 언급된 것과 같을 수 있으며 이때 A는 F로 대체되거나 하기 식 III-B에 보이는 것과 같다
Figure pct00016
III-B.
또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 IV-A를 갖는다:
Figure pct00017
IV-A
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
각각의 C는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다. 생성되는 불소화된 생성물은 식 IV-B를 가질 수 있다
Figure pct00018
IV-B
여기서 각각의 D는 B 또는 F로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 G는 C 또는 F로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 기재로, 불소화는 2 위치에서 우선적으로 일어날 수 있다. 이에 B와 C 중 어느 것이 Cl, Br, I, NO2, SO3R3일 때, 생성물 내의 대응하는 D와 G 기는 F가 아니다.
또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 아릴 기재와 조합될 수 있고 아릴 기재는 식 V-A를 갖는다:
Figure pct00019
V-A
여기서
A는 Cl, Br, I, 또는 SO3R3이고;
n은 0-5이고;
각각의 B는, 임의의 다른 것과 독립적이고, Cl, Br, I, CN, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다. 생성되는 불소화된 생성물은 식 V-B를 가질 수 있다
Figure pct00020
V-B.
또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 VI-A, VI-B, 또는 VI-C를 가질 수 있다:
Figure pct00021
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
VI-A VI-B VI-C
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고 H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고;
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다. 생성되는 불소화된 생성물은 식 VI-D, VI-E, 또는 VI-F를 가질 수 있다:
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
VI-D VI-E VI-F
여기서 각각의 D는 B 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 VII-A를 가질 수 있다:
Figure pct00027
VII-A
여기서
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 R2는, 서로 독립적이고, H, 할라이드, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
생성되는 불소화된 생성물은 식 VII-B를 가질 수 있다
Figure pct00028
VII-B.
또 다른 예에서, 불화 테트라메틸암모늄은 헤테로아릴 기재와 조합될 수 있고 헤테로아릴 기재는 식 VIII-A를 가질 수 있다
Figure pct00029
VIII-A
A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
각각의 R2는 서로 독립적이고 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
개시된 방법들의 특정 예에서, NMe4F가 5-클로로피콜리네이트 1의 SNAr 불소화에 사용되었다 (US 2012-0190548; US 2012-0190860; US 2015-0025238; US 2012-0190549; US 2009-0088322; US 2007-0220629에 발견된 구조 모티프). 이 변환은 초기에 ≥100 ℃의 온도에서 검사되었으며, 이 온도는 SNAr 불소화에 일반적으로 채용되는 조건이다 (Adams, D.J.; 등, Chem. Soc. Rev. 1999;28:225; Langlois, B.; 등, In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292; Allen, L.J.; 등, Org. Process Res. Dev. 2014;18:1045). 표 1에서 볼 수 있듯이, 140℃에서 2 당량의 무수 NMe4F와의 1의 반응은 1의 완전한 변환을 제공하지만 단지 66% 수율의 플루오로피콜리네이트 생성물 2을 제공하였다 (항목 1). 마찬가지로 100℃에서 1의 변환은 정량적이었지만, 2의 수율은 74%에 불과했다. 이들 변환에서 관찰되는 주된 부산물은 카르복실산 2-CO 2 H 및 이소-프로필 에테르 1- i PrO 이다(반응식 1).
Figure pct00030
반응 온도가 예컨대 실온으로 하강한 경우, 1의 완전 변환이, 2의 정량적 수율과 함께 (항목 5) 관찰되었다. 또한, 단지 1 당량의 무수 NMe4F에 의한, 1의 SNAr 불소화는 실온에서 80% 수율로 진행되었다 (항목 7). 이러한 결과는 무수 NMe4F가 이전에 보고된 무수 NBu4F (Allen, L.J.; 등, J. Org. Chem. 2014;79:5827) 및 아실 아졸륨 플루오라이드 (Ryan, S.J.; 등 Org. Lett. 2015;17:1866) 시약에 동등한 반응성을 갖는다.
표 1. 무수 NMe4F에 의한 1의 SNAr 불소화
Figure pct00031
a 조건: 기재 1 (0.1 mmol) 및 무수 NMe4F를 DMF 중에서 24 시간 동안 교반하였다.
b 수율 1,3,5-트리플루오로벤젠을 표준 물질로 사용하여 19F NMR 분광법으로 얻었다. c 무수 NMe4F 대신 NMe4F
Figure pct00032
4H2O를 사용하였다.
다른 유사 조건 하에서 NMe4F
Figure pct00033
4H2O의 사용은 아무런 불소화된 생성물을 제공하지 못했다 (표 1, 항목 6). 이 결과를 바탕으로, 1과 2 당량의 무수 NMe4F의 실온 반응에 대한 H2O의 영향을 연구하였다. 이 연구에서는, 무수 조건 하에서 설정된 반응에 다양한 양의 물을 첨가했다 (표 2). 1 당량의 물을 첨가하면 반응 수율이 약 25% 감소했다 (각각, 99%에서 76%로; 항목 1 및 2). 그러나, ≥2 당량의 물의 첨가는 반응을 중단시켰고, 이러한 조건 하에서 2의 <1%의 수율이 관찰되었다 (항목 3 및 4). 중플루오르화물(Bifluoride) (HF2 -)는 반응 말기에 19F NMR 분광 분석에 의해 검출된 주요 종이었다 (19F NMR 공명, CH2Cl2 중 -152.0 ppm).
표 2. NMe4F에 의한 1의 반응에 대한 물의 영향
Figure pct00034
a 조건: 기재 1 (0.1 mmol) 및 무수 NMe4F (0.2 mmol)를 4 mL 바이알에 합쳤다. DMF (0.2M) 및 물을 합하고, 용액으로서 상기 고체들 첨가하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. b 수율 1,3,5-트리플루오로벤젠을 내부 표준 물질로 사용하여 19F NMR 분광법으로 결정하였다.
무수 NMe4F로 SNAr 불소화를 위한 아릴-X (X = Cl, Br, I, OTf, NO2) 기재의 범위도 검사하였다. 일련의 시판중인 2-치환된-벤조니트릴 기재 3a-e를 사용했다. 화합물 3a-e은 실온에서 2 당량의 무수 NMe4F와 서서히 반응하여, 48 시간 후 2 내지 98% 범위의 4 수율을 나타냈다 (표 2). 대부분의 경우, 80℃에서 상당히 빠른 속도가 관찰되었고, 3a-d는 4에 80℃에서 3 시간 후 88-99% 수율로 나타냈다 (표 2, 항목 1-4). 대조적으로, 아릴 트리플레이트 3e은 반응 시간이 최대 48 시간일 때 조차도, 80℃에서 최소의 반응성을 보였다 (항목 5). 기재 3a-e의 불소화의 상대 속도에 대한 보다 상세한 통찰력을 얻기 위해 시간 연구를 수행하였다. 도 1에서 볼 수 있듯이, 상대 속도는 NO2 >> Br > Cl > I >> OTf였다. 2-니트로벤조니트릴 3d 은 반응해서 80℃에서 단지 5 분 만에 거의 정량적인 수율의 4을 나타냈으며, 3개의 모든 할라이드 기재가 다른 유사한 조건 하에서 3 시간 이내에 정량적인 변환을 제공하였다.
3a-e의 무수 NMe4F와의 반응을 SNAr 불소화에 대한 보다 전통적인 시약인 CsF와의 반응과 비교하였다. 80℃에서, CsF는 모든 경우에 <5%의 4의 수율을 나타냈다. 140℃ (CsF halex 반응에 대한 보다 일반적인 조건) (JP 2011153115 A; WO 2010018857; WO 2009014100; Hyohdoh, I.; 등, ACS Med. Chem. Lett. 2013;4:1059; Finger, G.C.; 등, J. Am. Chem. Soc. 1956;78:6034)에서, 아릴 할라이드 3a-c은 CsF와 반응하여 적당한 22-52%의 수율로 4을 얻었다 (항목 1-3). 이 모든 경우에, 미반응 출발 물질은 140℃에서 24 시간 후에도 남아 있었다.
2-니트로벤조니트릴 3d 은 140℃에서 73% 수율로 4을 수득하였으며, NMe4F로 얻은 것보다 현저히 낮다. 다양한 부산물 (가장 유의하게 에테르 유도체)이 GCMS에 의해 검출되었다. 이 부산물들은 치환된 아질산염 이온이 친핵체(nucleophile)로 작용할 수 있기 때문에 플로오로탈질화 반응에서 일반적이다 (Boechat, N.; 등, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; 등, J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; 등, J. Fluorine Chem. 1995;70:201l; Clark, J.H.; 등, Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; 등, J. Chem. Res. 1994;478; Adams, D.J.; 등, Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; 등, J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; 등, J. Org. Chem. 1991;56:6406). 대조적으로, 아릴 트리플레이트 3e는 80℃에서 NMe4F에 의한 것 (8%) 보다 140℃에서 CsF로 상당히 우수한 수율을 제공했다 (76%). 이러한 결과는 다른 SNAr 불소화 공정에 대한 상보성 뿐만 아니라 현재 방법들의 장점을 강조한다.
표 3. 무수 NMe4F에 의한 기재 3a-e의 SNAr 불소화
Figure pct00035
a 조건: 기재 (0.1mmol) 및 무수 NMe4F (0.2mmol)를 DMF (0.2M) 중에서 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. b 조건: 기재 (0.1mmol) 및 무수 NMe4F (0.2mmol)를 DMF (0.2M) 중에서 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. c 조건: 기재 (0.1 mmol) 및 CsF (0.2 mmol)를 DMF (0.2 M) 중에서 140℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 수율은 내부 표준 물질로서 1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용하여 19F NMR 분광법에 의해 측정되었다.
유사한 일련의 연구를 2-치환 피리딘 기재 5a-c로 수행했다 (Finger, G.C.; 등, J. Org. Chem. 1963;28:1666). 3a-e을 사용한 결과와 유사하게, 80℃에서 2-클로로, 2-브로모, 2-아이오도 및 2-니트로피리딘 (5a-d)의 무수 NMe4F와의 반응은 양호한 것부터 우수한 수율로 (72-98%) 2-플루오로피리딘 6을 얻었다 (표 4, 항목 1-4). 이 모든 경우에서, 결과들은 전통적인 halex 조건에서 얻은 결과와 유리하게 비교한다 (2 당량 CsF, 140℃; 5a-d에 대해 9-100% 수율; 표 4). 피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5e)는 무수 NMe4F로 불소화를 거쳐서 적당한 43% 수율로 6을 얻었다. 이 기재로, 부산물 (가장 유의하게 에테르 유도체)이 GCMS에 의해 검출되었다.
표 4. 무수 NMe4F에 의한 기재 5a-e의 SNAr 불소화
Figure pct00036
a 조건: 기재 (0.1 mmol) 및 무수 NMe4F (0.2 mmol)를 DMF (0.2 M) 중에서 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. b 조건: 기재 (0.1 mmol) 및 무수 CsF (0.2 mmol)를 DMF (0.2 M) 중에서 140℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 모든 수율은 내부 표준 물질로서 1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용하여 19F NMR 분광법에 의해 측정되었다.
무수 NMe4F에 의한 5a-e의 반응에 대한 시간 연구를 도 2에 보여진다. 이 시스템에서, 반응 속도에 대한 이탈기의 영향은 3a-e에서 관찰된 반응과 약간 다르며, 반응성의 순서는 NO2 >> Br
Figure pct00037
I > Cl > OTf이다. 흥미롭게도, 트리플레이트 기재 5e을 사용한 초기 속도는 실제로 아릴 브로마이드의 것과 유사하다; 그러나, 반응은 약 20 분 후에 극적으로 느려진다. 전반적으로, 도 2와 3의 시간 연구는 반응 속도에 대한 이탈기 영향이 기질에 달려 있음을 보여준다.
다양한 기재를 무수 NMe4F를 사용하여 개시된 방법으로 시험하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 다양한 모노클로로피콜리네이트 및 디클로로피콜리네이트를 반응하여 양호한 것부터 우수한 분리 수율로 상응하는 모노- 및 디-불소화된 생성물 2 및 7-11을 제공하였다. 특히, 이러한 변환은 모두 실온에서 24 시간에 걸쳐 수행되었으며, 디클로로피콜리네이트 기재의 반응은 염화물 당 1.5 당량의 TMAF만을 필요로 했다.
클로로퀴놀린, 클로로이소퀴놀린 및 클로로피리다진 기재 또한 실온 불소화를 거쳐서 우수한 수율로 12-16을 형성하였다. 8-(벤질옥시)-2-플루오로퀴놀린 (15)의 고 수율 합성은 특히 주목할 만하며, 18 F-15가 아밀로이드 플라크의 PET 촬영에 사용되었다. 메톡시, 시아노 및 트리플루오로메틸 치환체는 반응 조건과 필적할 만하다 (생성물 8, 11, 13, 및 17-21). 또한 분자 내에 덜 활성화된 위치에 있는 할라이드 (Cl, Br, I)와 니트로 치환체는 과량의 NMe4F가 존재하는 경우에도 잘 용인된다 (생성물 7, 10,, 23-26). 덜 활성화된 아릴 클로라이드는 원하는 생성물을 낮은 수율에서 우수한 수율로 형성하기 위해 고온을 필요로 한다 (생성물 4, 28, 및 29). NMe4F에 의한 SNAr 불소화는 우수한 수율로 2- 및 4-플루오로벤조니트릴을 생성하였지만, (4 및 29) 3-플루오로벤즈니트릴 28이 낮은 수율로 형성되었다. 이 결과는 메타 위치에서 치환체가 SNAr 반응에 대한 아릴 고리를 활성화시키지 않는 것을 보여주는 무수 플루오르화물을 사용한 halex 반응의 이전의 보고와 일치한다 (Sun, H.; 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2006;45:2720). 4-클로로벤조산염과 4-클로로벤조페논은 NMe4F에 의한 SNAr 불소화에 대해 충분히 활성화되지 않았지만 (심지어 80℃에서), 니트로 유사체는 반응하여 높은 수율의 불소화된 생성물을 실온에서 얻었다 (30 및 31).
24 시간 동안 실온에서 NMe4F에 의한 불소화에 대한 다른 용매들의 효과를 평가하기 위해 일련의 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5. SNAr 반응에 대한 용매 효과
Figure pct00038
실시예
하기 실시예들은 개시된 주제에 따른 방법, 조성물 및 결과를 설명하기 위해 하기에 제시된다. 이들 실시예는 본원에 개시된 주제의 모든 측면을 포함하는 것이 아니라, 대표적인 방법, 조성물 및 결과를 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 당업자에게 자명한 본 발명의 균등물 및 변형을 배제하려는 것은 아니다.
수치(예, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 확보하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 오차와 편차가 설명되어야 한다. 달리 언급이 없는 한, 부(part)는 중량 부이고, 온도는 ℃ 또는 대기 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 반응 조건들, 예를 들어, 성분 농도, 온도, 압력 및 설명된 공정으로부터 얻은 생성물 순도 및 수율을 최적화하는데 사용될 수 있는 기타 반응 범위 및 조건의 수많은 변형 및 조합이 있다. 이러한 공정 조건을 최적화하기 위해서는 합리적이고 규칙적인 실험 만 요구될 것이다.
NMR 스펙트럼은 Varian MR400 (400.52 MHz for 1H; 376.87 MHz for 19F; 100.71 MHz for 13C), Varian vnmrs 500 (500.01 MHz for 1H; 125.75 MHz for 13C; 470.56 MHz for 19F), Varian vnmrs 700 (699.76 MHz for 1H; 175.95 MHz for 13C), 또는 Varian Inova 500 (499.90 MHz for 1H; 125.70 for 13C) 분광분석기로 얻었다. 1H 및 13C 화학적 이동(chemical shift)은 TMS에 대해 ppm로 보고되며, 잔류 용매 피크를 내부 기준으로 사용한다 (CDCl3; 1H δ 7.26 ppm; 13C δ 77.16 ppm). 19F NMR 스펙트럼은 내부 기준 1,3,5-트리플루오로벤젠에 기초하여 언급하며, -108.33 ppm에서 보인다. 다중선(multiplicity)은 다음과 같이 보고한다: 단일선(singlet) (s), 이중선(doublet) (d), 삼중선(triplet) (t), 사중선(quartet) (q), 다중선(multiplet) (m), 이중선의 이중선(doublet of doublet) (dd), 삼중선의 이중선(doublet of triplet) (dt). 커플링 상수 (J)는 Hz로 보고한다. GCMS 분석은 Shimadzu GCMS-QP2010 플러스 기체 크로마토그래피 질량 분석기에서 수행하였다. 생성물은 0.25 μm 필름이 코팅된 0.25 mm id RESTEK XTI-5 컬럼에 의해 30 m 길이로 분리되었다. 헬륨을 운반 기체로서 사용하였고, 일정 컬럼 흐름은 1.5 mL/분이었다. 인젝터 온도는 250 ℃에서 일정하게 유지되었다. 저 분자량 화합물을 위한 GC 오븐 온도 프로그램은 다음과 같았다: 32 ℃ 에서 5 분간 유지, 15 ℃/분에서 250 ℃로 램프, 1.5 분간 유지. 중 분자량 화합물을 위한 GC 오븐 온도 프로그램은 다음과 같았다: 60 ℃, 4 분간 유지, 15 ℃/분에서 250 ℃로 램프. 달리 명시하지 않는 한, 중간 분자량 방법을 GCMS 분석에 사용하였다. 융점은 Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10 Capillary Melting-Point Apparatus로 측정하였으며 보정하지 않는다. 고해상도 질량 스펙트럼은 Micromass AutoSpec Ultima Magnetic Sector 질량 분석기에 기록하였다.
시판중인 시약은 달리 명시하지 않는 한 받은 대로 사용하였다. 무수 불화테트라메틸암모늄은 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드는 Alfa Aesar로부터 입수하였다. 이소프로필 클로로아릴피콜리네이트는 이전에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다 (Allen, L.J.; 외, J. Org. Chem. 2014;79:5827). 2-시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (Qin, L.; 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2012;51:5915), 피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Xu, X.-H.; 등, Org. Lett. 2012;14:2544), 및 8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린 (JP2011-153115)을 문헌 절차를 이용하여 제조하고 사용 전에 P2O5 상에 건조시켰다.
불소화 반응을 위한 일반 절차
일반 절차 A: 표 1에 보고된 불소화 반응에 대한 실험 세부사항.
드라이박스(drybox)에서, 기재 1 (0.1 mmol, 1.0 당량)과 무수 불화 테트라메틸암모늄 (NMe4F)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL 바이알로 칭량했다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 테플론-라이닝된 캡으로 밀봉하고, 드라이박스로부터 제거하고, 주어진 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2.5 mL)으로 희석시키고, 내부 표준 물질 (1, 3, 5-트리플루오로벤젠, 톨루엔 중 0.5 M 용액 100 μL)을 첨가하였다. 분취량을 19F NMR 분광법에 의해 분석하기 위해 제거하였다.
일반 절차 B: 표 2에 보고된 불소화 반응에 대한 실험 세부사항.
N2을 살포한 무수 DMF (2 mL)와 탈이온수의 용액을 Schlenk 플라스크에 준비하고 15 분 동안 N2로 살포하였다. 그런 다음 Schlenk 튜브를 드라이박스에 펌프로 넣었다. 드라이박스(drybox)에서, 기재 1 (0.1 mmol, 1.0 당량)과 무수 NMe4F (0.2 mmol, 2.0 당량)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL로 칭량했다. 이어서 물-DMF 용액을 첨가하고(0.5 mL), 반응 바이알을 테플론-라이닝된 캡으로 밀봉하고, 드라이박스로부터 제거하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (2.5 mL)으로 희석시키고, 내부 표준 물질 (1, 3, 5-트리플루오로벤젠, 톨루엔 중 0.5 M 용액 100 μL)을 첨가하였다. 분취량을 19F NMR 분광법에 의해 분석하기 위해 제거하였다.
일반 절차 C: 표 3와 4 및 도 1과 2에 보고된 불소화 반응에 대한 실험 세부사항.
무수 NMe4F와의 반응을 위해: 드라이박스(drybox)에서, 기재 3a-e 또는 5a-e (0.1 mml, 1.0 당량)과 무수 NMe4F (0.2 mmol, 2 당량)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL 바이알로 칭량했다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 테플론-라이닝된 캡으로 밀봉하고, 드라이박스로부터 제거하고, 주어진 온도에서 주어진 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (2.5 mL)으로 희석시키고, 내부 표준 물질 (1, 3, 5-트리플루오로벤젠, 톨루엔 중 0.5 M 용액 100 μL)을 첨가하였다. 분취량을 19F NMR 분광법에 의해 분석하기 위해 제거하였다.
CsF (비교예)와의 반응을 위해: 드라이박스(drybox)에서, 기재 3a-e 또는 5a-e (0.1 mmol, 1.0 당량)과 CsF (0.2 mmol, 2 당량)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL 바이알로 칭량했다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 테플론-라이닝된 캡으로 밀봉하고, 드라이박스로부터 제거하고, 140 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2.5 mL)으로 희석시키고, 내부 표준 물질 (1, 3, 5-트리플루오로벤젠, 톨루엔 중 0.5 M 용액 100 μL)을 첨가하였다. 분취량을 19F NMR 분광법에 의해 분석하기 위해 제거하였다.
일반 절차 D: 도 3에 보고된 분리 수율들에 대한 실험 세부사항.
드라이박스(drybox)에서, 무수 NMe4F (93 mg, 1 mmol, 2 당량)과 적절한 아릴 염화물 또는 니트로아렌 기재 (0.5 mmol, 1 당량)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL 바이알로 칭량했다. DMF (2.5 mL)를 첨가하고, 바이알을 드라이박스로부터 제거하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. 유기층을 물(3 ×25 mL)과 염수(1 ×25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 원액 혼합물을 용리액으로서 헥산 및 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 절차 E: 도 3에 보고된 NMR 수율들에 대한 실험 세부사항.
드라이박스(drybox)에서, 무수 NMe4F (18.6 mg, 0.2 mmol, 2 당량)과 적절한 아릴 염화물 또는 니트로아렌 기재 (0.1 mmol, 1 당량)을 마이크로 교반막대가 구비된 4 mL 바이알로 칭량했다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 바이알을 드라이박스로부터 제거하고, 달리 명시하지 않는 한 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 내부 표준 물질 (1, 3, 5-트리플루오로벤젠, 톨루엔 중 0.5 M 용액 100 μL)을 첨가하였다. 분취량을 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 분석하기 위해 제거하였다.
생성물 합성 및 특성 분석
이소프로필 5-플루오로-6-페닐피콜리네이트 ( 2 ).
일반 절차 D는 이소프로필 5-클로로-6-페닐피콜리네이트 (1) (138 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 2를 무색 오일로 제공하였다 (106 mg, 82% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.61). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Allen, L.J.; 등, J. Org. Chem. 2014;79:5827). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.56 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 5.32 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 163.7, 159.8 (d, J = 267 Hz), 146.2 (d, J = 12.0 Hz), 144.4 (d, J = 4.2 Hz), 134.5 (d, J = 5.4 Hz), 129.6, 129.0 (d, J = 6.2 Hz), 128.4, 125.3 (d, J = 5.4 Hz), 124.6 (d, J = 21.9 Hz), 69.5, 21.8.19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -117.5 (d, 2.6 Hz). IR (cm-1): 1734, 1712, 1463, 1438, 1357, 1312, 1285, 1213, 1101, 1052, 795, 725, 692. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C15H15FNO2 260.1081; found 260.1080. 수율(82%)은 2회 실시의 평균 (82% (위) 및 81%)을 나타낸다.
이소프로필 5-플루오로-6-(p-클로로페닐)피콜리네이트 ( 7 ).
일반 절차 D는 이소프로필 5-클로로-6-(p-클로로페닐)피콜리네이트 (122 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 7을 백색 고체로 제공하였다 (122 mg, 83% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 Rf = 0.59, mp = 73-76 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Ryan, S.J.; 등, Org. Lett. 2015;17:1866). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J= 8.5, 3.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.31 (septet, J= 6.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 163.5, 159.7 (d, J= 267 Hz), 144.8 (d, J= 2.6 Hz), 144.4 (d, J= 4.2 Hz), 135.7, 132.9 (d, J= 5.5 Hz), 130.3 (d, J= 6.7 Hz), 128.6, 125.6 (d, J= 5.5 Hz), 124.8 (d, J= 21.1 Hz), 69.6, 21.8. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -117.1 (s). IR (cm-1): 1726, 1597, 1452, 1408, 1386, 1286, 1218, 1142, 1110, 1085, 1047, 866, 839. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C15H14ClFNO2 294.0692; found 294.0689. 수율(85%)은 2회 실시의 평균 (83% (위) 및 87%)을 나타낸다.
이소프로필 5-플루오로-6-(p-메톡시페닐)피콜리네이트 ( 8 ).
일반 절차 D는 이소프로필 5-클로로-6-(p-메톡시페닐)피콜리네이트 (153 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 8을 백색 고체로 제공하였다 (138 mg, 96% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 Rf = 0.38, mp = 46-48 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.98 (dd, J= 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.30 (septet, J= 6.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3):δ 163.8, 160.7, 159.5 (d, J= 267 Hz), 145.8 (d, J= 10.9 Hz), 144.2 (d, J= 4.8 Hz), 130.4 (d, J= 6.7 Hz), 127.1 (d, J= 6.2 Hz), 124.5 (d, J= 5.5 Hz), 124.4 (d, J= 21.6 Hz), 113.8, 69.4, 55.2, 21.8. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -117.7 (s). IR (cm-1): 1703, 1609, 1453, 1359, 1310, 1256, 1213, 1183, 1136, 1101, 1050, 1021, 754. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C16H17FNO3 290.1187; found 290.1185. 수율(93%)은 2회 실시의 평균 (96% (위) 및 90%)을 나타낸다.
이소프로필 4,5-디플루오로-6-페닐피콜리네이트 ( 9 ).
일반 절차 D는 이소프로필 4,5-디플루오로-6-페닐피콜리네이트 (155 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (140 mg, 1.5 mmol, 3 당량)를 사용하여 이어졌으며, 9를 무색 오일로 제공하였다 (121 mg, 87% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.64). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Allen, L.J.; 등, J. Org. Chem. 2014;79:5827).1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 5.30 (septet, J= 6.5 Hz), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 162.8 (d, J= 2.8 Hz), 157.4 (d, J= 13.0 Hz), 155.9 (d, J= 13.0 Hz), 148.4 (d, J= 7.6 Hz), 147.2 (dd, J= 270, 10.2 Hz), 145.4 (t, J= 6.7 Hz), 133.8 (dd, J= 5.3, 3.3 Hz), 130.1, 129.0 (d, J= 6.2 Hz), 128.6 (d, J= 15.0 Hz), 113.5 (d, J= 16.3 Hz), 70.0, 21.7. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -144.8 (m, 1F), -125.2 (m, 1F). IR (cm-1): 1744, 1714, 1605, 1471, 1435, 1416, 1371, 1226, 1135, 1094, 974, 879, 786, 737, 714, 691. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C15H14F2NO2 278.0987; found 278.0986. 수율(88%)은 2회 실시의 평균 (87% (위) 및 88%)을 나타낸다.
이소프로필 4,5-디플루오로-6-(p-클로로페닐)피콜리네이트 ( 10 ).
일반 절차 D는 이소프로필 4,5-디플루오로-6-(p-클로로페닐)피콜리네이트 (172 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (140 mg, 1.5 mmol, 3 당량)를 사용하여 이어졌으며, 10을 백색 고체로 제공하였다 (138 mg, 89% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.69, mp = 74-76 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (dd, J= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.28 (septet, J= 6.5 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 162.6 (d, J= 3.3 Hz), 157.5 (d, J= 12.8 Hz), 156.0 (d, J= 12.1 Hz), 147.2 (dd, J= 269, 10.9 Hz), 147.0 (d, J= 7.6 Hz), 145.4 (t, J= 6.2 Hz), 136.4, 132.1 (dd, J= 23.0, 3.5 Hz), 130.2 (d, J= 6.8 Hz), 128.8, 113.7 (d, J= 15.6 Hz), 70.1, 21.7. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -144.3 (m, 1F), -124.7 (m, 1F). IR (cm-1): 1715, 1594, 1496, 1463, 1419, 1394, 1345, 1243, 1217, 1174, 1090, 974, 909, 878, 829, 789, 753. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C15H13ClF2NO2 312.0597; found 312.0597. 수율(84%)은 2회 실시의 평균 (89% (위) 및 79%)을 나타낸다.
이소프로필 4,5-디플루오로-6-(p-메톡시페닐)피콜리네이트 ( 11 ).
일반 절차 D는 이소프로필 4,5-디클로로-6-(p-메톡시페닐)피콜리네이트 (170 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (140 mg, 1.5 mmol, 3 당량)를 사용하여 이어졌으며, 11을 백색 고체로 제공하였다 (136 mg, 89% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.61, mp = 37-38 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 9.5, 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.29 (septet, J= 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 162.9 (d, J= 2.6 Hz), 161.1, 155.9 (dd, J= 264, 12.1 Hz), 148.0 (d, J= 7.4 Hz), 146.9 (dd, J= 276, 10.4 Hz), 145.1 (t, J= 6.9 Hz), 130.5 (d, J= 6.2 Hz), 126.4 (d, J= 5.4 Hz), 113.9, 112.8 (d, J= 16.4 Hz), 69.9, 55.3, 21.7. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -145.2 (d, J= 4.7 Hz, 1F), -125.7 (m, 1F). IR (cm-1): 1707, 1600, 1586, 1518, 1461, 1409, 1372, 1258, 1238, 1183, 1137, 1089, 1025, 971, 879, 787, 760. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C16H16F2NO3 308.1093; found 308.1091. 수율(89%)은 2회 실시의 평균 (89% (위) 및 88%)을 나타낸다.
2-플루오로퀴놀린 ( 12 ).
일반 절차 D는 2-플루오로퀴놀린 (82 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 12를 무색 오일로 제공하였다 (56 mg, 77% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.51). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.22 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 161.7 (d, J= 242 Hz), 145.7 (d, J= 17.1 Hz), 141.9 (d, J= 10.2 Hz), 130.5, 128.0, 127.5, 126.8, 126.1 (d, J= 2.6 Hz), 110.1 (d, J= 42.2 Hz). 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -61.6 (s). IR (cm-1): 1620, 1601, 1579, 1507, 1472, 1428, 1309, 1271, 1251, 1230, 1205, 1107, 967, 815, 777, 752, 706. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C9H7FN 148.0557; found 148.0555. 수율(79%)은 2회 실시의 평균 (77% (위) 및 80%)을 나타낸다.
4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 ( 13 ).
일반 절차 D는 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (116 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 13을 백색 고체로 제공하였다 (88 mg, 82% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.38, mp = 84-86 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.94 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 164.1 (d, J= 270 Hz), 152.9 (d, J= 8.3 Hz), 149.3 (d, J= 4.0 Hz), 132.2 (q, J= 33.2 Hz), 127.0 (quintet, J= 4.2 Hz), 125.9, 124.3, 122.8, 122.5 (t, J= 1.4 Hz), 122.0 (d, J= 4.7 Hz), 121.1 (t, J= 19.7 Hz), 107.3 (d, J= 14.2 Hz). 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -111.5 (t, J= 1.4 Hz, 1F), -63.0 (s, 3F). IR (cm-1): 1616, 1559, 1507, 1456, 1326, 1297, 1193, 1149, 1110, 1058, 905, 833. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C10H6F4N 216.0431; found 216.0430. 수율(79%)은 2회 실시의 평균 (82% (위) 및 75%)을 나타낸다.
1-플루오로이소퀴놀린 ( 14 ).
일반 절차 D는 1-클로로퀴놀린 (82 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 14를 무색 오일로 제공하였다 (59 mg, 80% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.53). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Ryan, S.J.; 등, Org. Lett. 2015:17:1866). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 160.6 (d, J= 247 Hz), 139.6 (d, J= 5.5 Hz), 139.2 (d, J= 16.4 Hz), 131.4, 127.8, 126.3 (d, J= 3.3 Hz), 123.0, 119.3 (d, J= 5.4 Hz), 117.7 (d, J= 32.7 Hz). 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -71.2 (s). IR (cm-1): 1637, 1591, 1573, 1497, 1344, 1269, 1051, 819, 748, 720, 658. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C9H7FN 148.0557; found 148.0555. 수율(78%)은 2회 실시의 평균 (80% (위) 및 76%)을 나타낸다.
8-(벤질옥시)-2-플루오로퀴놀린 ( 15 ).
일반 절차 D는 8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린 (134.5 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 15를 백색 고체로 제공하였다 (120 mg, 95% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.38, mp = 67-69 ℃). 1H 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Hicken, E.J.; 등, ACS Med. Chem. Lett. 2014;5:78; WO2014/00730). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.36 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 7.29 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.5, 3 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H). 13C NMR (125.75 MHz, CDCl3): δ 161.5 (d, J= 242 Hz), 153.4, 142.0 (d, J= 9.5 Hz), 138.7, 137.6 (d, J= 15.3 Hz), 136.8, 128.6, 128.0 (d, J= 1.9 Hz), 127.0, 126.9, 126.1 (d, J= 2.9 Hz), 119.6, 111.6, 110.6 (d, J= 42.9 Hz), 70.7. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -61.07 (t, J= 1.5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1600, 1507, 1475, 1426, 1378, 1341, 1260, 1239, 1087, 981, 827, 754, 730, 706, 693. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C16H13FNO, 254.0976; found 254.0975. 수율(91%)은 2회 실시의 평균 (95% (위) 및 86%)을 나타낸다.
3-플루오로-6-페닐-피리다진 ( 16 ).
일반 절차 D는 3-클로로-6-페닐-피리다진 (95 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 16을 백색 고체로 제공하였다 (79 mg, 91% 수율, 70% 헥산/30% Et2O에서 R f = 0.38, mp = 129-131 ℃). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.98 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 166.7 (d, J= 245 Hz), 159.2 (d, J= 3.5 Hz), 135.1 (d, J= 2.1 Hz), 130.2, 129.5 (d, J= 7.6 Hz), 129.0, 127.0, 116.1 (d, J= 33.4 Hz). 19F NMR (100 MHz, CDCl3): -84.8 (d, J= 1.5 Hz). IR (cm-1): 1584, 1556, 1450, 1427, 1278, 1108, 852, 778, 739. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C10H7FN2 175.0666; found 175.0663. 수율(90%)은 2회 실시의 평균 (91% (위) 및 88%)을 나타낸다.
2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 ( 17 ).
일반 절차 E는 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (18.1 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 17을 100% 수율로 제공하였다. 생성물은 DCM 중의 -63.42 (3F) 및 -68.06 (1F) ppm에서 19F NMR 신호를 나타냈다 (lit. -60.62 (3F), -63.01 (1F) ppm in DMSO) (Sun, H.; 등 Angew. Chem. Int. Ed. 2006;45:270). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 저 분자량 방법을 사용하여 6.07 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(97%)은 2회 실시의 평균 (100% (위) 및 97%)을 나타낸다.
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 ( 18 ).
일반 절차 E는 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (18.1 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 18을 95% 수율로 제공하였다. 생성물은 DCM 중의 -62.68 (3F) 및 -63.51 (1F) ppm에서 19F NMR 신호를 나타냈다 (lit. -60.62 (3F), -63.01 (1F) ppm in DMSO) (Id.). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 저 분자량 방법을 사용하여 4.48 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(98%)은 2회 실시의 평균 (95% (위) 및 100%)을 나타낸다.
2-플루오로-4-시아노피리딘 ( 19 ).
일반 절차 E는 2-클로로-4-시아노피리딘 (13.8 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 19을 100% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Synthonix, s, -64.94 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 6.13 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(95%)은 2회 실시의 평균 (100% (위) 및 89%)을 나타낸다.
2-플루오로-3-시아노피리딘 ( 20 ).
일반 절차 E는 2-클로로-3-시아노피리딘 (13.8 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 20을 93% 수율로 제공하였다. 생성물은 DCM 중의 -62.66 ppm에서 19F NMR 신호를 나타냈다 (lit. -60.0 ppm in CDCl3) (Umemoto, T.; 등, J. Org. Chem. 1989;54:1726). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 7.55 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(91%)은 2회 실시의 평균 (93% (위) 및 88%)을 나타낸다.
2-플루오로-5-시아노피리딘 ( 21 ).
일반 절차 E는 2-클로로-5-시아노피리딘 (13.8 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 21을 87% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Matrix Scientific, s, -59.41 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 6.95 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(94%)은 2회 실시의 평균 (87% (위) 및 100%)을 나타낸다.
2-플루오로피라진 ( 22 ).
일반 절차 E는 2-클로로피라진 (11.4 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 22를 99% 수율로 제공하였다. 생성물은 DCM 중의 -81.00 ppm에서 19F NMR 신호를 나타냈다 (lit. -80.4 ppm in DMSO) (Sun, H.; 등 Angew. Chem. Int. Ed. 2006;45:2720). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 저 분자량 방법을 사용하여 3.93 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(92%)은 2회 실시의 평균 (99% (위) 및 84%)을 나타낸다.
2-플루오로-3-클로로피리딘 ( 23 ).
일반 절차 E는 2-니트로-3-클로로피리딘 (15.8 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 23을 94% 수율로 제공하였다. 생성물은 DCM 중의 -72.54 ppm에서 19F NMR 신호를 나타냈다 (lit. -73.03 ppm in DMSO) (Id.). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 5.48 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(94%)은 2회 실시의 평균 ([94% (위) 및 94%)을 나타낸다.
2-플루오로-5-아이오도피리딘 ( 24 ).
일반 절차 E는 2-클로로-5-아이오도피리딘 (23.9 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 24를 85% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Sigma Aldrich, m, -71.28 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 8.28 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(86%)은 2회 실시의 평균 (85% (위) 및 87%)을 나타낸다.
2-플루오로-5-니트로피리딘 ( 25 ).
일반 절차 E는 2-클로로-5-니트로피리딘 (15.8 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 25를 70% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Oakwood Chemicals, s, -59.14 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 8.08 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(73%)은 2회 실시의 평균 (70% (위) 및 76%)을 나타낸다.
2-플루오로-5-브로모피리딘 ( 26 ).
일반 절차 E는 2-클로로-5-브로모피리딘 (19.1 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 26을 100% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Oakwood Products, s, -71.69 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 6.54 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(94%)은 2회 실시의 평균 (100% (위) 및 88%)을 나타낸다.
2, 6-디플루오로피리딘 ( 27 ).
일반 절차 E는 2,6-디클로로피리딘 (14.7 mg, 0.1 mmol, 1 당량) 및 무수 NMe4F (28 mg, 0.3 mmol, 3 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 27을 91% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Alfa Aesar, m, -68.91 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 저 분자량 방법을 사용하여 4.87 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(93%)은 2회 실시의 평균 (91% (위) 및 95%)을 나타낸다.
2-플루오로벤조니트릴 ( 4 ).
일반 절차 E는 80℃에서 2-클로로벤조니트릴 (13.7 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 4를 98% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Ark Pharm, m, -108.02 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 7.10 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(94%)은 3회 실시의 평균 (99% (위) 및 83% 및 100%)을 나타낸다.
3-플루오로벤조니트릴 ( 28 ).
일반 절차 E는 80℃에서 3-벤조니트릴 (13.7 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 28을 6% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Oakwood Chemicals, m, -111.18 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 6.35 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(7%)은 2회 실시의 평균 (6% (위) 및 7%)을 나타낸다.
4-플루오로벤조니트릴 ( 29 ).
일반 절차 E는 80℃에서 4-클로로벤조니트릴 (13.7 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 원액 반응 혼합물의 19F NMR 분광 분석에 의해 결정된 바와 같이 29를 79% 수율로 제공하였다. 19F NMR 스펙트럼 데이터는 실제 샘플의 데이터와 일치하였다 (Oakwood Chemicals, m, -103.89 ppm). 생성물의 정체는 GCMS 분석에 의해 추가로 확인되었으며, 이때 6.72 분에 생성물 피크가 관찰되었다. 수율(80%)은 2회 실시의 평균 (79% (위) 및 81%)을 나타낸다.
에틸 4-플루오로벤조에이트 ( 30 ).
일반 절차 D는 에틸 4-니트로벤조에이트 (98 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 30을 무색 오일로 제공하였다 (51 mg, 61% 수율, 90% 헥산/10% EtOAc에서 R f = 0.58). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Ryan, S.J.; 등 Org. Lett. 2015;17:1866). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (dt, J= 5.5, 2.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.36 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 166.3 (d, J= 253 Hz), 165.6, 132.0 (d, J= 9.5 Hz), 126.7 (d, J= 2.6 Hz), 115.4 (d, J= 21.8 Hz), 61.0, 14.2. 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -160.1 (m). IR (cm-1): 1715, 1601, 1507, 1236, 1153, 1105, 1089, 1015, 853, 765, 687. HRMS ESI+ (m/z): [M]+ calcd for C9H9FO2 168.0587; found 168.0584. 수율(63%)은 2회 실시의 평균 (61% (위) 및 65%)을 나타낸다.
4-플루오로벤조페논 ( 31 ).
일반 절차 D는 4-니트로벤조페논 (114 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 사용하여 이어졌으며, 31을 백색 고체로 제공하였다 (89 mg, 89% 수율, 90% 헥산/10% EtOAc에서 R f = 0.54, mp = 47-48 ℃). 1H, 13C, 및 19F 실험 데이터는 문헌에 보고된 데이터와 일치한다 (Id.). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (175.95 MHz, CDCl3): δ 195.2, 166.0 (d, J= 254 Hz), 137.4, 133.7 (d, J= 2.6 Hz), 132.6 (d, J= 9.5 Hz), 129.8, 128.3, 115.4 (d, J= 22.5 Hz). 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ -105.9 (m). IR (cm-1): 1645, 1594, 1500, 1297, 1279, 1223, 1148, 939, 924, 849, 793, 733, 678. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calcd for C13H10FO 201.0710; found 201.0708. 수율(90%)은 2회 실시의 평균 (89% (위) 및 90%)을 나타낸다.
첨부된 청구항들의 재료 및 방법은 본원에 기술된 특정 재료 및 방법에 의해 범위가 한정되지 않으며, 이는 청구항들의 몇 가지 측면의 예시로서 의도되며, 기능적으로 균등한 모든 재료 및 방법은 본 개시의 범위 내에 있다. 본원에 도시되고 기재된 것들 이외의 재료 및 방법의 다양한 변형이 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 단지 이들 재료 및 방법의 특정한 대표적인 재료, 방법 및 측면이 구체적으로 기술되었지만, 재료 및 방법의 다양한 특징의 다른 재료 및 방법 및 조합이, 비록 구체적으로 인용되어 있지 않더라도, 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 의도된다. 따라서, 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성요소들의 조합이 본원에 명시적으로 언급될 수 있다; 그러나 명시적으로 언급하지 않았다 하더라도, 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성요소들의 다른 조합이 포함된다.

Claims (22)

  1. 불화 테트라메틸암모늄 및 적어도 하나의 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로 또는 술포네이트 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 0℃ 내지 80℃에서, 조합하는 단계를 포함하는, 불소화된 아릴 또는 헤테로아릴 기재를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 10℃ 내지 60℃에서 조합되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 20℃ 내지 40℃에서 조합되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 실온에서 조합되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분 내지 24 시간 동안 조합되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 1 분 내지 3.5 시간 동안 조합되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 용매의 존재 시에 조합되는, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 용매는 극성 비양성자성 용매인, 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 술폴란, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 벤조니트릴 또는 이들의 중수소화된 유사물 중 하나 이상인, 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 약 실온에서 조합되고 상기 용매는 디메틸포름아미드인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 0.5 내지 10 당량의 불화 테트라메틸암모늄이 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1 내지 2 당량의 불화 테트라메틸암모늄이 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 당량 당 사용되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 무수인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄 및 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기재는 상기 불화 테트라메틸암모늄의 당량 당 최대 2 당량의 물의 존재 시에 조합되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 I-A 또는 I-B를 가지고:
    Figure pct00039
    또는
    Figure pct00040

    I-A I-B
    여기서
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    B는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    C는 H, Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    R1은 H, CN, SO2R3, 또는 CO2R3이고, 여기서 각각의 R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 생성되는 불소화된 생성물은 식 II-A 또는 II-B를 가지고
    Figure pct00041
    또는
    Figure pct00042

    II-A II-B
    여기서 D는 B 또는 F이고; G는 C 또는 F인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 III-A를 가지고:
    Figure pct00043

    III-A
    여기서
    X1과 X2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH 또는 C-A이고;
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    R3은, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R4는 H, 치환되거나 미치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알케닐, 치환되거나 미치환된 C2-C12 알키닐, CN, SO2R3, OR3, CO2R3, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고;
    상기 불소화된 생성물은 식 III-A를 가지는, 방법
    Figure pct00044

    III-B.
  17. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 IV-A를 가지고:
    Figure pct00045

    IV-A
    여기서
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
    각각의 C는, 다른 하나와 독립적이고, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3 , CN, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
    R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    생성되는 불소화된 생성물은 식 IV-B를 가지고
    Figure pct00046

    IV-B
    여기서 각각의 D는 B 또는 F로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 G는 C 또는 F로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 V-A를 가지고:
    Figure pct00047

    V-A
    여기서
    A는 Cl, Br, I, 또는 SO3R3이고;
    n은 0-5이고;
    각각의 B는, 임의의 다른 것과 독립적이고, Cl, Br, I, CN, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
    R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    생성되는 불소화된 생성물은 식 V-B를 가지는, 방법
    Figure pct00048

    V-B.
  19. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 VI-A, VI-B, 또는 VI-C를 가지고:
    Figure pct00049
    Figure pct00050
    또는
    Figure pct00051

    VI-A VI-B VI-C
    여기서
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    각각의 B는, 다른 하나와 독립적이고 H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, 또는 CO2R3이고;
    R2는 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고;
    R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    생성되는 불소화된 생성물은 식 VI-D, VI-E, 또는 VI-F를 가질 수 있고:
    Figure pct00052
    Figure pct00053
    또는
    Figure pct00054

    VI-D VI-E VI-F
    여기서 각각의 D는 B 또는 F로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 VII-A를 가지고:
    Figure pct00055

    VII-A
    여기서
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    각각의 R2는, 서로 독립적이고, H, 할라이드, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴이고;
    생성되는 불소화된 생성물은 식 VII-B를 가질 수 있는, 방법
    Figure pct00056

    VII-B.
  21. 제1항에 있어서, 상기 불화 테트라메틸암모늄은 상기 헤테로아릴 기재와 조합되고 상기 헤테로아릴 기재는 식 VIII-A를 가지고:
    Figure pct00057

    VIII-A
    여기서
    A는 Cl, Br, I, NO2, 또는 SO3R3이고;
    각각의 R2는 서로 독립적이고 H, 치환되거나 미치환된 아릴, 치환되거나 미치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R3는, 임의의 다른 것과 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 아릴인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성된 화합물.
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