CN101812015A - 一种对氟吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种对氟吡啶的制备方法，涉及一种有机化合物的制备方法。其化学反应式如下：

Description

一种对氟吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，尤其涉及对氟吡啶的制备方法。
背景技术
含氟吡啶类化合物是一类很重要的精细化工中间体，在医药、农药、染料等方面有着十分广泛的应用。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能比C-H键键能大得多，因此明显地增加了有机化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，改变其在生物体内的吸收与传递速度，使生理作用发生变化。因而很多含氟医药和农药在性能上相对其它药类具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使得它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟的氟碳涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的产品。
目前含氟吡啶类化合物的制备方法主要有直接氟化法、卤素交换法、氟代脱硝法、重氮化法等，但大多数制备方法都存在着一系列问题，如制备难度较大、收率偏低、对环境会造成污染等，因此，着眼于开发出经济合理、简单易行、对环境友好的清洁生产工艺成为目前重要课题。
对氟吡啶是一种重要的农药中间体，其通过与吲唑反应而制备的吲唑类化合物具有很好的生物活性，如1-(4-氟吡啶基)吲唑能有效的促进植物生长，产品经检测属实际无毒级，对环境不会产生污染，对人、畜、禽无刺激，对器械无腐蚀，具有广泛的普及性，是一种理想的植物生长调节剂，可适用于多种作物，具有进一步开发的前景。此外，对氟吡啶还是一种很好的液晶显示材料。
对氟吡啶性质很不稳定，遇到水汽即瞬间发生聚合，其制备存在很大难度。1947年，A.Roe等人尝试用经典希曼反应以对氨基吡啶为原料来制备对氟吡啶，却没有取得成功，而从相应的2-和3-氨基吡啶来制备2-和3-氟吡啶则取得较好效果(A.Roe et al.，J.Am.Chem.Soc.，69，p.2443(1947))；专利号为3703521、发明名称为“稳定的4-氟吡啶盐的制备方法”的美国专利披露了一种用无水氟化氢跟4-氨基进行重氮化反应来制备对氟吡啶，继而将其转化成稳定的盐酸盐，需要使用对氟吡啶的时候，再对盐酸盐进行碱化处理。该种方法最大的缺点就是需要使用氟化氢，对人伤害较大，对设备要求也较高。1988年，F.Tsuyoshi等人也使用氟化氢跟4-氨基吡啶进行重氮化反应来制备对氟吡啶，取得较好效果，但该方法仍使用到了氟化氢，不适合大规模工业化生产(F.Tsuyoshi etal.，J.Fluo.Chem.，38，p.435(1988))。
发明内容
针对已有制备对氟吡啶方法存在的不足，本发明的目的在于提供一种简单的方法制备对氟吡啶，该方法原料廉价易得，反应条件温和易于控制，未使用强腐蚀性的氟化氢，因而无需复杂的实验设备且对人及设备无伤害，易于实际工业化生产。
本发明的化学反应式如下：
Figure GSA00000086407100021
实现本发明的技术方案如下：在室温及惰性气体保护下向反应器中加入适量干燥的对硝基吡啶，然后缓慢加入反应溶剂，将对硝基吡啶全部溶解；其中所述的反应溶剂为二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或苯中的一种或几种；在不断搅拌的条件下，加入适量预先除去水的季铵盐氟化剂；加毕，加热反应器，使反应混合物在回流状态下进行反应，反应时间为2-5小时，反应结束后，停止加热，仍在惰性气体保护下，将装置改为常压蒸馏装置，进行蒸馏操作，收集90～120℃馏分，将该馏分通过精馏分离得到对氟吡啶产品；其中所述惰性气体为氦气，或者性质较为惰性的氮气、氩气等；所述季铵盐氟化剂为氟化四烷基铵，其通式为R1 nR2 (4-n)N+·F-，其中R1、R2为C1-4的烷基，R1、R2可以相同也可以不同，n＝1～4；其与对硝基吡啶的摩尔比为(2～5)∶1。
本发明以对硝基吡啶为起始原料，经一步氟代脱除硝基反应及后续的分离提纯工作即可得到目标产品，原料易得、反应条件温和、易于控制，无需使用强腐蚀性的氟化氢，易于实际工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
称取500g商品级四丁基氟化铵(带结晶水)，置于1000mL单口烧瓶中，同时加入350mL苯作为带水剂。烧瓶口接一带球形冷凝管的分水器，加热烧瓶，进行回流带水操作。当分水器分水端底部完全看不到分层时，停止回流带水操作，蒸除苯，将制备好的无水四丁基氟化铵置于干燥容器中，密封好备用。
在一干燥的500mL四口烧瓶中加入20g干燥的对硝基吡啶，同时通氮气保护，加入100mL干燥DMSO与THF的混合液(DMSO与THF各50mL)作为反应介质，不断搅拌。然后加入190.4g制备好的无水四丁基氟化铵。开始升温，在回流状态下反应4h。反应结束后，在氮气保护下将装置改为常压蒸馏装置，收集沸程为90～120℃的馏分，约为15g，即为对氟吡啶粗馏分，经精馏分离得到对氟吡啶产品(沸点106℃左右)，最终产品11.7g，含量99.1％，产品经质谱及红外确认结构。
实施例2
在干燥的250mL四口烧瓶中加入20g干燥的对硝基吡啶，同时通氩气保护，加入100mL干燥THF作为反应介质，不断搅拌。然后加入102.6g实施例1中制备好的无水四丁基氟化铵。开始升温，在回流状态下反应5h。反应结束后，在氩气保护下将装置改为常压蒸馏装置，收集沸程为90～120℃的馏分，约为13.6g，即为对氟吡啶粗馏分，经精馏分离得到对氟吡啶产品(沸点106℃左右)，最终产品10.9g，含量99.4％。
实施例3
称取100g商品级四甲基氟化铵(带结晶水)，置于250mL单口烧瓶中，同时加入100mL苯作为带水剂。烧瓶口接一带球形冷凝管的分水器，加热烧瓶，进行回流带水操作。当分水器分水端底部完全看不到分层时，停止回流带水操作，蒸除苯，将制备好的无水四甲基氟化铵置于干燥容器中，密封好备用。
在一干燥的250mL四口烧瓶中加入20g干燥的对硝基吡啶，同时通氩气保护，加入100mL干燥DMSO作为反应介质，不断搅拌。然后加入48.5g制备好的无水四甲基氟化铵。开始升温，在回流状态下反应5h。反应结束后，在氩气保护下将装置改为常压蒸馏装置，收集沸程为90～120℃的馏分，约为16.5g，即为对氟吡啶粗馏分，经精馏分离得到对氟吡啶产品，最终产品11.3g，含量99.3％。
实施例4
在干燥的250mL四口烧瓶中加入20g干燥的对硝基吡啶，同时通氮气保护，加入100mL干燥DMSO与THF的混合液(DMSO与THF各50mL)作为反应介质，不断搅拌。然后加入71.7g实施例3中制备好的无水四甲基氟化铵。制备好的无水四丁基氟化铵。开始升温，在回流状态下反应4h。反应结束后，在氮气保护下将装置改为常压蒸馏装置，收集沸程为90～120℃的馏分，约为17.2g，即为对氟吡啶粗馏分，经精馏分离得到对氟吡啶产品(沸点106℃左右)，最终产品12.5g，含量99.0％。
实施例5
称取100g商品级二甲基二乙基氟化铵(带结晶水)，置于250mL单口烧瓶中，同时加入100mL苯作为带水剂。烧瓶口接一带球形冷凝管的分水器，加热烧瓶，进行回流带水操作。当分水器分水端底部完全看不到分层时，停止回流带水操作，蒸除苯，将制备好的无水二甲基二乙基氟化铵置于干燥容器中，密封好备用。
在一干燥的250mL四口烧瓶中加入20g干燥的对硝基吡啶，同时通氮气保护，加入100mL干燥苯作为反应介质，不断搅拌。然后加入77.5g制备好的无水二甲基二乙基氟化铵。开始升温，在回流状态下反应4h。反应结束后，在氮气保护下将装置改为常压蒸馏装置，收集沸程为90～120℃的馏分，约为13.2g，即为对氟吡啶粗馏分，经精馏分离得到对氟吡啶产品(沸点106℃左右)，最终产品10.8g，含量99.5％。
以上所述，仅为本发明较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。

Claims (2)

1.一种对氟吡啶的制备方法，其化学反应式如下：
Figure FSA00000086407000011
其特征在于步骤如下：在室温及惰性气体保护下向反应器中加入适量干燥的对硝基吡啶，然后缓慢加入反应溶剂，将对硝基吡啶全部溶解；其中所述的反应溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃或苯中的一种或几种；在不断搅拌的条件下，加入适量预先除去水的季铵盐氟化剂；加毕，加热反应器，使反应混合物在回流状态下进行反应，反应时间为2-5小时，反应结束后，停止加热，仍在惰性气体保护下，将装置改为常压蒸馏装置，进行蒸馏操作，收集90～120℃馏分，将该馏分通过精馏分离得到对氟吡啶产品；其中所述惰性气体为氦气，或者氮气、氩气。
2.根据权利要求1所述的一种对氟吡啶的制备方法，其特征在于其中所述季铵盐氟化剂为氟化四烷基铵，其通式为R1 nR2 (4-n)N+·F-，其中R1、R2为C1-4的烷基，R1、R2可以相同也可以不同，n＝1～4；其与对硝基吡啶的摩尔比为(2～5)∶1。
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