CN103694157A - 一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、三甲基(二氯甲基)硅烷以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～10个小时，得到手性α-氯代氮杂环丙烷。与现有技术相比，本发明制备的手性α-氯代氮杂环丙烷，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，可以作为重要的中间体用来合成手性的含氮化合物，比如氮杂环丙烷。本发明的制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，制备用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-氯代氮杂环丙烷光学纯度高。本发明制备得到的手性α-氯代氮杂环丙烷，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂环丙烷的制备方法，尤其是涉及一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法。
背景技术
氮杂环丙烷是一类重要的有机化合物，由于三元环的张力，氮杂环丙烷易于发生选择性的开环反应，因而经常被用于合成各种各样的含氮化合物。α-氯代氮杂环丙烷是一类重要的C-杂代氮杂环丙烷(Singh，G.S.；D’hooghe，M.；De Kimpe，N.Chem.Rev.，2007，107，2080)，它可以发生开环反应转化为其他的含氮化合物，也可以发生取代反应转化为其它重要的氮杂环丙烷的衍生物((a)Deyrup，J.A.；Greenwald，R.B.J.Am.Chem.Soc.1965，87，4538；(b)Hassner，A.；Burke，S.S.；Cheng-fan I，J.J.Am.Chem.Soc.1975，97，4692)。
制备α-氯代氮杂环丙烷类化合物的方法，有报道利用一氯卡宾与N-(苯基)亚胺的反应进行制备(Deyrup，J.A.；Greenwald，R.B.Tetrahedron Lett.1965，5，321)。另外，利用含有活泼二氯甲基的化合物与亚胺发生Darzens类型的反应((a)Coutrot，P.；Gadi，A.E.J.Organomet.Chem.1985，280，C-11；(b)Giubellina，N.；Mangelinckx，S.；
K.W.；De Kimpe，N.J.Org.Chem.2006，71，5881.)、氮宾对氯代烯烃的加成反应(Pellacani，L.；Persia，F.；Tardella，P.Tetrahedron Lett.1980，21，4967)，以及氮杂丙烯啶与酰氯的加成反应(Fowler，F.W.；Hassner，A.J.Am.Chem.Soc.1968，90，2875)进行制备此类化合物，也都有一定的应用，虽然这几种方法一般不具有较高的普适性和选择性。但是对于α-氯代氮杂环丙烷的高效手性合成方法却未见诸报道。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺条 件温和、方法高效的制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、三甲基(二氯甲基)硅烷以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～10个小时，得到手性α-氯代氮杂环丙烷；
所述的(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：
其中：R为C1-9的烷基、C2-10的烯基、C4-12的芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、氰基取代的芳基、酯基取代的芳基或硝基取代的芳基；
所述的芳基为苯基、萘基、呋喃基或吡啶基。
所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
所述的(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、三甲基(二氯甲基)硅烷以及碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～4)。
所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明的典型反应如下
所述式(1)中所示的亚磺酰亚胺可采用文献Liu，G.；Cogan，D.A.；Owens，T.D.；Tang，T.P.；Ellman，J.A.J.Org.Chem.1999，64，1278报道的方法制备。
所述式(1)中所示的TMSCCl2H(三甲基(二氯甲基)硅烷)，是商品化的试剂，也可采用文献Yoon，K.；Son，D.Y.J.Organomet.Chem.1997，545-546，185报道的方法进行制备。
与现有技术相比，本发明制备的手性α-氯代氮杂环丙烷，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，可以作为重要的中间体用来合成手性的含氮化合物，比如氮杂环丙烷。
本发明的制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，制备用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-氯代氮杂环丙烷光学纯度高。本发明制备得到的手性α-氯代氮杂环丙烷，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，反应的产率指的是分离收率；dr指的是反应的对映异构体比例。
实施例1
在-70℃的温度下，将叔丁醇钠(0.96克，10mmol，溶解于1.0ml四氢呋喃中)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(1.57克，10mmol)，式(2a)所示的亚胺(2.1克，10mmol)，以及15ml四氢呋喃的反应瓶中。反应1小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(体积比1：5)快速柱层析，得到1.62克产品3a，产率为62％，dr为99：1。
化合物3a的表征数据：
淡黄色液体；mp71.1-71.8℃；[α]D 25+54.4(c0.51，CHCl3)；IR(film)2917， 1450，1285，1078，918，699cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.39(ddd，J＝7.3，4.2，1.5Hz，5H)，4.57(d，J＝5.6Hz，1H)，3.93(d，J＝5.6Hz，1H)，1.20(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ131.4，128.8，128.5，128.2，57.6，53-3，37.5，22.5；MS(ESI)m／z：280.1[M+Na]+；HRMS(ESI)m／z：[M+Na]+calcd for C12H16ClNOSNa280.0533；Found280.0535。
实施例2
在-20℃的温度下，将叔丁醇钠(1.92克，20mmol，溶解于1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(3.14克，20mmol)，式(2b)所示的亚胺(2.23克，10mmol)，以及15ml N，N-二甲基甲酰胺的反应瓶中。反应3小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(体积比1：4)快速柱层析，得到2.30克产品3b，产率为85％，dr为98：2。
化合物3b的表征数据：
淡黄色液体；[α]D 25+69.6(c0.59，CHCl3)；IR(film)2924，1459，1290，1086，927，707cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，1H)，3.90(d，J＝5.5Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.20(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ138.4，128.9，128.7，128.5，57.6，53.4，37.5，22.6，21.2；MS(ESI)m／z：294.1[M+Na]+；HRMS(ESI)m／z：[M+H]+calcd for C13H19ClNOS272.0870；Found272.0875.
实施例3
在0℃的温度下，将叔丁醇钾(2.8克，25mmol，溶解于2.0ml二甲基亚砜)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(3.92克，25mmol)，式(2c)所示的亚胺(2.23克，10mmol)，以及15ml二甲基亚砜的反应瓶中。反应3小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(1：4)快速柱层析，得到2.44克产品3b，产率为90％，dr为99：1。
化合物3c的表征数据：
无色液体；[α]D 25+155.9(c0.95，CHCl3)；IR(film)2923，1477，1293，1082，948，810，698cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.15(m，4H)，4.55(d，J＝5.6Hz，1H)，3.90(d，J＝5.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.20(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ137.9，131.4，129.5，129.4，128.1，125.9，57.6，53.3，37.6，22.6，21.5；MS(ESI)m／z：294.1[M+Na]+；HRMS(ESI)m／z：[M+H]+calcd for C13H19ClNOS272.0870；Found272.0880。
实施例4
在20℃的温度下，将二(三甲基硅基)氨基钾(5ml，2.0N的甲苯溶液)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(1.57克，10mmol)，式(2d)所示的亚胺(2.59克，10mmol)，以及15ml甲苯的反应瓶中。反应7小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(1：4)快速柱层析，得到2.55克产品3d，产率为83％，dr为99：1。
化合物3d的表征数据：
白色固体；mp121.2-121.9℃；[α]D 25+45.3(c0.60，CHCl3)；IR(film)2974，1463，1286，1059，927，770，722cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝18.6，7.9Hz，2H)，7.56(ddd，J＝21.1，12.0，7.2Hz，4H)，4.79(d，J＝5.5Hz，1H)，4.62(d，J＝5.5Hz，1H)，1.29(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ133.4，132.4，128.9，127.3，126.7，126.2，126.1，124.9，122.7，57.7，53.5，35.7，22.5；MS(ESI)m／z：307.9[M+H]+；HRMS(ESI)m／z：[M+H]+calcd for C16H19ClNOS308.0870；Found308.0878。
实施例5
在-20℃的温度下，将二(三甲基硅基)氨基钠(10ml，2.0N的四氢呋喃溶液)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(3.14克，20mmol)，式(2d)所示的亚胺(2.43克，10mmol)，以及15ml四氢呋喃的反应瓶中。反应0.5小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(1：4)快速柱层析，得到2.04克产品3d，产率为70％，dr为97：3。
采用的亚胺为2e：产率为89％，dr为99：1。
化合物3e的表征数据：
浅黄色液体；[α]D 25-36.9(c0.53，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.41(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，1H)，4.32(d，J＝5.6Hz，1H)，1.24(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ135.2，129.8，129.7，129.6，129.5，126.4，57.7，52.9，35.9，22.5；MS(ESI)m／z：314.0[M+Na]+；HRMS(ESI)m／z：[M+Na]+calcd for C12H15C12NOSNa314.0144；Found314.0143.
实施例6
采用与实施例1相同的方法，其中：
采用的亚胺为2f：产率为67％，dr为99：1
化合物3f的表征数据：
淡黄色液体；[α]D 25+88.1(c0.56，CHCl3)；IR(film)2925，1491，1289，1085，861，743cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.36(s，4H)，4.56(d，J＝5.6Hz，1H)，3.89(d，J＝5.6Hz，1H)，1.19(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ129.8，129.5，129.4，126.3，57.7，52.9，36.9，22.5；MS(ESI)m／z：314.0[M+Na]+；HRMS(ESI)m／z：[M+Na]+calcd for C12H15Cl2NOSNa314.0144；Found314.0157.
实施例7
采用与实施例2相同的方法，其中：
采用的亚胺为2g：产率为63％，dr为99：1。
化合物3g的表征数据：
淡黄色液体[α]25-28.6(c＝0.92，CHCl3)；IR(film)2930，1455，1326，1170.787，779cm-1；1H NMRδ7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，6.43-6.46(m，2H)，4.0(d，J＝5.6Hz，1H)，3.43(d，J＝5.6Hz，1H)，1.31(s，9H)；13C NMRδ151.0，141.5，110.0，109.2，59.6，57.1，48.1，27.2；ESI(m／z)247(M+)；HRMS(ESI)calcd.For C10H14ClNO2S(M+)：247.0434，Found247.0431.
实施例8
采用与实施例3相同的方法，其中：
采用的亚胺为2h：产率为53％，dr为99：1。
化合物3h的表征数据：
[α]25-31.0(c＝1.21，CHCl3)；IR(film)2938，1350，1043，859，718cm-1；1HNMRδ8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，3.92(d，J＝5.6Hz，1H)，3.47(d，J＝5.6Hz，1H)，1.35(s，9H)；13C NMRδ146.2，144.4，124.4，123.7，61.4， 57.7，52.9，23.7；ESI(m／z)302(M+)；HRMS(ESI)calcd.For C12H15ClNO3S(M+)：302.0492，Found302.0489.
实施例9
采用与实施例4相同的方法，其中：
采用的亚胺为2i：产率为87％，dr为99：1。
化合物3i的表征数据：
油状液体；[α]D 25-57.7(c0.55，CHCl3)；IR(film)2923，2852，1464，1081，964，683cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.36(d，J＝5.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝8.9，5.7Hz，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.28(s，9H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ57.0，54.2，43.1，27.4，22.3，20.4，19.7；MS(EI)m／z：223[M]+；HRMS(EI)m／z：[M]+calcd for C9H18ClNOS223.0798；Found223.0795.
实施例10
采用与实施例5相同的方法，其中：
采用的亚胺为2j：产率为82％，dr为99：1。
化合物3j的表征数据：
[α]25-20.4(c＝0.90，CHCl3)；IR(film)3320，1770，1519，1035，975，932cm-1；1H NMRδ7.33-7.40(m，3H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(d，J＝15.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝15.8，2.6Hz，1H)，3.63(m，1H)，2.65(d，J＝5.8Hz，1H)，1.32(s，9H)；13C NMRδ137.4，135.5，128.66，128.64，127.0，123.4，59.6，57.3，48.2，22.8；ESI(m／z)284(M++1)；HRMS(ESI)calcd.For C14H19ClNOS(M++1)：284.0876，Found284.0873.
实施例11
在-80℃的温度下，将二(三甲基硅基)氨基钾(20ml，2.0N的四氢呋喃溶液，40mmol)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(3.14克，20mmol)，式(2k)所示的亚胺(2.43克，10mmol)，以及15ml四氢呋喃的反应瓶中。反应10小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(1：1)快速柱层析，得到2.17克产品3k，产率为75％，dr为97：3。
采用的亚胺为2k：
化合物3k的表征数据：
1H NMRδ7.76(m，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m1H)，6.58(m，1H)， 4.03(d，J＝5.6Hz，1H)，3.28(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.32(s，9H).
实施例12
在30℃的温度下，将二(三甲基硅基)氨基钾(20ml，2.0N的四氢呋喃溶液，40mmol)缓慢滴加入含有三甲基(二氯甲基)硅烷(TMSCCl2H)(3.14克，20mmol)，式(21)所示的亚胺(2.24克，10mmol)，以及15ml四氢呋喃的反应瓶中。反应10小时后，加入10ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯／石油醚(1：1)快速柱层析，得到2.19克产品31，产率为81％，dr为97：3。
采用的亚胺为21：
化合物31的表征数据：
1H NMRδ7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(d，J＝7.2Hz，2H)，3.82(d，J＝5.6Hz，1H)，3.43(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.36(s，9H).
实施例13
本发明制备的手性α-氯代氮杂环丙烷类化合物，可以用来合成氮杂环丙烷，具体的合成方法如下：
在90℃的温度下，将式(3a)所示的α-氯代氮杂环丙烷(1.28克，5mmol)溶解在甲苯中(5ml)。然后将三丁基锡氢(0.4克)加入至上述反应体系中。在90℃的温度下反应8小时后，降温至室温。用乙酸乙酯／石油醚(体积比1：6)快速柱层析，得到1.03克产品4，产率为92％。
化合物4的表征数据：
1H NMRδ7.26-7.37(5H，m)，3.61(dd，J＝6.9Hz，4.1Hz，1H)，2.45(d，J＝6.9Hz，1H)，2.17(d，J＝4.1Hz，1H)，1.18(9H，s)；13C NMRδ137.3，128.8，128.0，127.0，57.0，32.0，31.5，22.9。
Claims (4)
1.一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、三甲基(二氯甲基)硅烷以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～10个小时，得到手性α-氯代氮杂环丙烷；
其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：
其中：R为C1-9的烷基、C2-10的烯基、C4-12的芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、氰基取代的芳基、酯基取代的芳基或硝基取代的芳基；
所述的芳基为苯基、萘基、呋喃基或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
3.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，其特征在于，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、三甲基(二氯甲基)硅烷以及碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～4)。
4.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氯代氮杂环丙烷的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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|---|---|---|---|---|
| CN105272896A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 山东国润生物医药有限公司 | (（2s）-2-氮丙啶基)二苯基甲醇的制备方法 |
| CN105294517A (zh) * | 2014-06-30 | 2016-02-03 | 上海工程技术大学 | 一种制备手性1，3-二胺的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000072743A (ja) * | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Japan Science & Technology Corp | アルケンのアジリジン化法 |
| US20030153771A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-08-14 | Kolb Hartmuth C. | Large scale synthesis of optically pure aziridines |
| CN101857559A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-10-13 | 上海工程技术大学 | 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法 |
| CN102627590A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 上海工程技术大学 | 手性α-（三溴甲基）胺类化合物及其制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000072743A (ja) * | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Japan Science & Technology Corp | アルケンのアジリジン化法 |
| US20030153771A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-08-14 | Kolb Hartmuth C. | Large scale synthesis of optically pure aziridines |
| CN101857559A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-10-13 | 上海工程技术大学 | 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法 |
| CN102627590A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 上海工程技术大学 | 手性α-（三溴甲基）胺类化合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| YA LI,等: "Highly Stereoselective Trichloromethylation of N-(tert-Butylsulfinyl)aldimines: Facile Synthesis of Chiral α-Trichloromethylamines", 《ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS》, vol. 354, no. 23, 19 January 2012 (2012-01-19) * |
| YA LI,等: "Highly Stereoselective Trichloromethylation of N-(tert-Butylsulfinyl)aldimines: Facile Synthesis of Chiral α-Trichloromethylamines", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 2011, no. 4, 28 February 2011 (2011-02-28), pages 676 - 679 * |
| YA LI,等: "Stereoselective tribromomethylation of N-(tert-butanesulfinyl)imines with bromoform: practical synthesis of a-tribromomethyl amines", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 53, 28 June 2012 (2012-06-28), pages 4711 - 4714, XP028933019, DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.06.100 * |
| 吴呼格吉乐吐，等: "不对称氮杂环丙烷化反应的研究", 《化学进展》, vol. 6, no. 5, 30 September 2004 (2004-09-30), pages 766 - 775 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294517A (zh) * | 2014-06-30 | 2016-02-03 | 上海工程技术大学 | 一种制备手性1，3-二胺的方法 |
| CN105294517B (zh) * | 2014-06-30 | 2017-02-08 | 上海工程技术大学 | 一种制备手性1，3‑二胺的方法 |
| CN105272896A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 山东国润生物医药有限公司 | (（2s）-2-氮丙啶基)二苯基甲醇的制备方法 |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20160525 |