CN112062670A - 一种氟化试剂及脱氧氟化方法 - Google Patents

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Abstract

为克服现有脱氧氟化试剂存在成本高和稳定性差的问题，本发明提供了一种氟化试剂，所述氟化试剂包括阳离子M和阴离子，所述阴离子选自如下所示的全氟多醚链羧酸阴离子中的一种或多种：CF3(OCF2)nCO2 ‑其中，n选自1～10。同时，本发明还公开了一种脱氧氟化的方法。本发明提供的氟化试剂材料易得，对于各类醇类底物均能够以较高产率得到氟化产物，对不同醇类底物具有较好的普适性。

Description

一种氟化试剂及脱氧氟化方法
技术领域
本发明属于氟化剂技术领域，具体涉及一种氟化试剂及脱氧氟化方法。
背景技术
由于氟原子的独特性质，含氟化合物在医药、农药以及材料领域中具有广泛的应用。在药物化学中利用氟原子的高电负性可以调节候选药物的亲脂性，结合亲和力和代谢稳定性，所以烷基氟化物在药物分子中有着诸多应用。从来源广泛、廉价易得的烷基醇出发，通过脱氧氟化反应将氟原子引入有机分子，被视为合成烷基氟化物最有效方法之一。
已报道的脱氧氟化试剂包括：较早报道的需要在压力下使用的高毒性气体四氟化硫(SF4)[J.Am.Chem.Soc.,1960,82,543.]；热稳定性较差的液体氟化试剂N,N-二乙基氨基三氟化硫(DAST)[J.Org.Chem.,1975,40,574.]以及其相似结构的氟化试剂双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)[Chem.Commun.,1999,215.]；以及提供较高安全性但提供的反应性和产率却大为下降的多种其他经设计的氟化剂—N,N-二乙基氨基二氟化硫四氟硼酸盐(XtalFluor)[Org.Lett.,2009,11,21.]、苯基三氟化硫(Fluolead)[J.Am.Chem.Soc.,2010,132,51.]；相对原子经济性较差的磺酰氟类氟化试剂全氟丁基磺酰氟(PBSF)[Tetrahedron Lett.,1995,36,2611.]以及2-吡啶磺酰氟(PyFluor)[J.Am.Chem.Soc.,2015,137,9571.]；需要多步反应合成的氟化试剂(AlkylFluor)[Org.Lett.,2016,18,6102.]、(PhenoFluor)[J.Am.Chem.Soc.,2013,135,2470.]、3,3-二氟-1,2-二芳基环丙烯(CpFluors)[Nat.Commun.,2016,7,13320.]、N-甲苯磺酰基-4-氯苯磺酰亚胺基氟(SulfoxFluor)[Chem.Eur.J.,2019,25,7259.]。
总体而言，这些脱氧氟化试剂大多都合成步骤繁琐、成本较高，或是稳定性较低，在工业大规模化使用中存在一定的风险。因此，本领域需要进一步寻求反应性、危险性较低、成本效益高的脱氧氟化试剂。
发明内容
针对现有脱氧氟化试剂存在成本高和稳定性差的问题，本发明提供了一种氟化试剂及脱氧氟化方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种氟化试剂，所述氟化试剂包括阳离子M和阴离子，所述阴离子选自如下所示的全氟多醚链羧酸阴离子中的一种或多种：
CF3(OCF2)nCO2 -
其中，n选自1～10。
可选的，所述阳离子M选自金属离子或铵根离子。
可选的，所述阳离子M选自钾离子、钠离子、铯离子和铵根离子。
可选的，所述氟化试剂包括CF3OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了一种脱氧氟化方法，包括以下操作步骤：
在醇类底物中加入如上所述的氟化试剂；
进行脱氧氟化反应得到含氟产物。
可选的，所述脱氧氟化反应中还添加有氟盐。
可选的，所述氟盐包括CsF、KF、KHF2、TMAF、CaF2中的一种或多种。
可选的，所述氟盐选自TMAF。
可选的，醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比例为1：(0.5～2.5)：(0～4)。
可选的，所述脱氧氟化反应在有机溶剂体系中进行，所述有机溶剂中醇类底物浓度为0.05～0.2M。
可选的，所述脱氧氟化反应的反应温度为80-160℃，反应时间为1～48h。
可选的，所述脱氧氟化反应的反应温度为130-150℃，反应时间为1～5h。
根据本发明提供的技术方案，采用全氟多醚链羧酸盐作为氟化试剂，实现了醇类底物的脱羟基氟化反应，且本发明提供的氟化试剂对于大部分醇类底物都能够以优秀的产率得到氟化的目标产物，反应的官能团容忍性也较高，对于氰基、酯基、羰基、甲氧基、甲硫基、砜基等都能够很好的兼容，同时对于含有碘代、溴代、烯烃以及炔烃等官能团的醇底物也可以以良好到优秀的产率得到目标产物。同时本发明提供的氟化试剂对于二级醇类底物也是可以以中等到优秀的产率得到目标产物。
在本发明的保护范围之内，上述可选的技术特征之间都是可以相互组合，从而构成新的技术方案。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种氟化试剂，所述氟化试剂包括阳离子M和阴离子，所述阴离子选自如下所示的全氟多醚链羧酸阴离子中的一种或多种：
CF3(OCF2)nCO2 -
其中，n选自1～10。
在优选的实施例中，n选自1～6。
采用全氟多醚链羧酸盐作为氟化试剂，实现了醇类底物的脱羟基氟化反应，且本发明提供的氟化试剂对于大部分醇类底物都能够以优秀的产率得到氟化的目标产物，反应的官能团容忍性也较高，对于氰基、酯基、羰基、甲氧基、甲硫基、砜基等都能够很好的兼容，同时对于含有碘代、溴代、烯烃以及炔烃等官能团的醇底物也可以以良好到优秀的产率得到目标产物。同时本发明提供的氟化试剂对于二级醇类底物也是可以以中等到优秀的产率得到目标产物。
在一些实施例中，所述阳离子M选自金属离子或铵根离子。
在优选的实施例中，所述阳离子M选自碱金属离子或铵根离子。
在更优选的实施例中，所述阳离子M选自钾离子、钠离子、铯离子和铵根离子。
在一些实施例中，所述氟化试剂包括CF3OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4中的一种或多种。
需要说明，上述氟化试剂仅是本发明的优选示例，并不用于限制本发明。
在优选的实施例中，所述氟化试剂选自CF3OCF2OCF2CO2K。
所述氟化试剂可通过现有的制备方法制备得到：
例如，在一些实施例中，可通过全氟多醚链羧酸酯与碱反应制备得到本发明提供的全氟多醚链羧酸盐。
本发明的另一实施例提供了一种脱氧氟化方法，包括以下操作步骤：
在醇类底物中加入如上所述的氟化试剂；
进行脱氧氟化反应得到含氟产物。
在一些实施例中，所述脱氧氟化反应中还添加有氟盐。
发明人通过大量实验发现，在所述氟化试剂参与的脱氧氟化反应中额外加入氟盐能够有效提高含氟产物的产率，且氟盐的加入对含氟产物的产率具有较大的影响。
在一些实施例中，所述氟盐包括CsF、KF、KHF2、TMAF、CaF2中的一种或多种。
在更优选的实施例中，所述氟盐选自TMAF(四甲基氟化铵)。
经过验证，不同的氟盐对含氟产物的产率均有一定程度的提高，同时，不同的氟盐对于产率提高的程度也是差异较大的，发明人通过大量实验发现，相比于其他氟盐，在本发明提供的反应体系中，采用TMAF作为氟盐加入至脱氧氟化反应中能够极大地提高含氟产物的产率，其提升效果也较为突出。
在一些实施例中，醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比例为1：(0.5～2.5)：(0～4)。
在优选的实施例中，醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比例为1：(1～2)：(0.3～2)。
所述氟化试剂的摩尔比例过高或过低均不利于所述氟化产物的产率提升。
所述氟盐的添加量过低时，会导致氟化产物的产率降低；所述氟盐的添加量过高时，并不明显提升氟化产物的产率，同时也造成材料成本的浪费。
在一些实施例中，所述脱氧氟化反应在有机溶剂体系中进行，所述有机溶剂中醇类底物浓度为0.05～0.2M。
在优选实施例中，所述有机溶剂中醇类底物浓度为0.1M。
本发明提供的脱氧氟化方法的收率对于有机溶剂的用量较为敏感，醇类底物需在有机溶剂系统中保持一定的浓度，尤其是当有机溶剂的用量过高时，醇类底物在有机溶剂中的浓度过低，则会导致氟化产物的收率极大的降低。
在一些实施例中，所述脱氧氟化反应的反应温度为80-160℃，反应时间为1～48h。
在优选的实施例中，所述脱氧氟化反应的反应温度为130-150℃，反应时间为1～5h。
相对于现有的氟化试剂和脱氧氟化方法，本发明提供的氟化试剂和脱氧氟化方法具有以下优点：
1.全氟多醚链羧酸盐作为工业中的联产产品，可大规模生产，廉价易得，相比较现有的大多脱氧氟化试剂而言成本相对较低；
2.全氟多醚链羧酸盐实现了醇类底物的脱羟基氟化反应，在现有技术中未有相关公开，是现有氟化试剂的一种较好的替代产品，且该全氟多醚链羧酸盐对于各类醇类底物均能够以较高产率得到氟化产物，对不同醇类底物具有较好的普适性；
3.全氟多醚链羧酸盐在反应体系内加热分解放出氟光气，该氟化试剂可以作为少量制备氟光气的一种途径。
以下通过实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
本实施例以CF3OCF2OCF2CO2K为例说明本发明提供的全氟多醚链羧酸盐的制备方法，包括以下操作：
于500mL单颈瓶中加入CF3OCF2OCF2CO2C2H3(54.8g,0.2mol)以及150mL乙醇，另外取KOH(10.1g，0.18mol)溶于10mL水中，用注射器逐滴滴加KOH水溶液到单颈瓶中，滴加完毕后剧烈搅拌，室温反应过夜。反应结束后减压除去溶剂，并在50℃加热的条件下用油泵抽过夜除水，得到55.7g白色固体CF3OCF2OCF2CO2K。
具体反应式如下：
Figure BDA0002640510690000061
实施例2
本实施例用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括以下操作步骤：
于10mL干燥后的史莱克管中称取4-苯基丁醇(0.2mmol,1.0equiv)以及CF3OCF2OCF2CO2K(0.1mmol,0.5equiv)，于手套箱中称取CsF(0.1mmol,0.5equiv)，并加入1mL溶剂DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)，于氮气气氛下150℃反应5小时。反应结束后冷却至室温过滤，滤液加入水15mL，并加入15mL乙酸乙酯(或者二氯甲烷)萃取三次，分层，收集有机相，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱层析提纯得到最终产物。
具体反应式如下：
Figure BDA0002640510690000062
实施例3～7
实施例3～7用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
以相同添加量的醇类底物为基准，采用了表1中醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率进行氟化试剂和氟盐的添加。
通过快速色谱柱分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例2～7的产率，并将测试结果填入表1。
表1
Figure BDA0002640510690000063
Figure BDA0002640510690000071
由表1结果可知，通过对氟化试剂的添加量进行了筛选发现，当氟化试剂的添加量为1.5equiv时，其氟化产物的收率最高，达到了50％的收率，而降低氟化试剂的添加量或提高氟化试剂的添加量均会导致收率的降低。
实施例8～13
实施例8～13用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率为1：1.5：1。
采用表2中的氟盐种类。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例8～13的产率，并将测试结果填入表2。
表2
组别 氟盐 收率(％)
实施例8 无 70
实施例9 CsF 75
实施例10 KF 44
实施例11 KHF<sub>2</sub> 43
实施例12 TMAF 95
实施例13 CaF<sub>2</sub> 43
由表2结果可知，反应体系中外加氟盐是相对重要的影响氟化产物收率的因素，通过数据对比可以发现四甲基氟化铵(TMAF)是该反应体系中最佳的氟盐，可以在相应的反应条件下达到95％的收率。
实施例14～18
实施例14～18用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率为1：1.5：4。
采用表3中的溶剂的添加量。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例14～18的产率，并将测试结果填入表3。
表3
组别 溶剂用量/mL 收率(％)
实施例14 1 58
实施例15 2 73
实施例16 3 22
实施例17 4 11
实施例18 5 trace
由表3结果可知，本发明提供的脱氧氟化反应对于溶剂的用量较为敏感，随着溶剂用量的提高，氟化产物的收率也得到提高，在2mL反应溶剂DMPU(此时醇类底物的浓度为0.1M)中可以达到73％的收率，而随着溶剂用量进一步提高，反应收率则会下降。
实施例19～25
实施例19～25用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
以相同添加量的醇类底物为基准，采用了表4中醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率进行氟化试剂和氟盐的添加。
采用表4中的反应温度进行脱氧氟化反应，且反应时间为5h。
采用TMAF作为氟盐。
溶剂的添加量为2mL。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例19～25的产率，并将测试结果填入表4。
表4
Figure BDA0002640510690000081
Figure BDA0002640510690000091
由表4的结果可知，通过对氟盐TMAF的用量进行筛选，发现氟盐用量在0.5equiv以上时可以达到95％以上的产率，且继续增加氟盐用量产率提升不明显，同时可以看出，当TMAF用量在1equiv时于130℃下反应也可以达到91％的产率，说明本发明提供的脱氧氟化反应在150℃下的收率较高，但适当降低反应温度也能够获得较高的收率，从而有利于提高制备过程的安全性。
实施例26～35
实施例26～35用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
采用表5中的氟化试剂。
醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率为1：1.5：0.5。
反应时间为5h。
采用TMAF作为氟盐。
溶剂的添加量为2mL。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例26～35的产率，并将测试结果填入表5。
表5
Figure BDA0002640510690000092
由表5的结果可知，对于各式各样的全氟多醚链羧酸盐均可以以良好的收率得到目标产物，对于CF3OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K以及其对应的铵盐均可以得到相应的产物。同时对于金属离子，不仅仅钾离子、铵根离子，包括钠离子及铯离子均可以反应。对于CF3(OCF2)nCO2NH4(n＝1～10)的混合物，也可以以77％的氟谱收率得到氟化产物。
实施例36
实施例36用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率为1：1.5：0.5。
反应时间为5h。
采用TMAF作为氟盐，采用(S)-4-苯基-2-丁醇作为醇类底物。
溶剂的添加量为2mL。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例36的产率，得到的产率为81％。
具体反应式如下：
Figure BDA0002640510690000101
为确认本发明提供的脱氧氟化方法中氟离子取代反应是经历SN1还是SN2反应，将实施例36得到的氟代产物(R)-(3-氟丁基)苯(ee>99％)与醇类底物(S)-4-苯基-2-丁醇进行手性分析，发现其构型完全翻转，说明了反应有可能经历了SN2的反应历程。
实施例37～63
实施例37～63用于说明本发明公开的脱氧氟化方法，包括实施例2的大部分操作步骤其不同之处在于：
实施例37～63分别采用表6中的氟化产物(3-3a～3aa)对应的醇类底物，例如，氟化产物3-3a对应的醇类底物为
Figure BDA0002640510690000111
醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比率为1：1.5：0.5。
反应时间为5h。
采用TMAF作为氟盐。
溶剂的添加量为2mL。
通过快速柱层析分离氟化产物和氟谱分析以确定实施例37～63的产率，并将测试结果填入表6。
表6
Figure BDA0002640510690000121
由表6的结果可知，发现本发明提供的脱氧氟化反应对于大部分烷基醇底物都能够以优秀的产率得到目标产物，反应的官能团容忍性也较好，对于含氰基、酯基、羰基、甲氧基、甲硫基、砜基等的醇类底物都能够很好的兼容(3-3a～l)，同时对于含有碘代(3-3c)、溴代(3-3d)、烯烃(3-3g)以及炔烃(3-3m)等官能团的醇类底物也可以以良好到优秀的产率得到目标产物，而这些基团很容易进行进一步的转化反应。同时反应对于二级醇类底物也是可以以中等到优秀的产率得到目标产物(3-3n～r)。反应对于1-金刚烷醇可以以93％的产率得到1-氟代金刚烷(3-3s)。对比该反应在杂环化合物(3-3t～x)合成的应用，发现在绝大多数杂环底物中均是可以以优秀的产率得到目标产物，同时对比底物中含有两个羟基的底物(3-3y)，也以79％的产率得到了双氟代的目标产物。最后本发明选用了瑞舒伐他汀钠药物分子中间体(3-3z)及甾体类醇类(3-3aa)作为反应底物，分别以57％以及19％的产率得到了目标产物。
对实施例37～62得到的氟化产物(3-3a～3aa)进行核磁共振氢谱和核磁共振氟谱测试，得到的测试结果如下所示：
Figure BDA0002640510690000134
(4-氟丁基)苯(3-3a)：按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),4.46(dm,J＝47.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.1Hz,2H),1.83–1.62(m,4H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-218.4(m).
Figure BDA0002640510690000131
4-(氟甲基)-1,1'-联苯(3-3b):按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为91％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.61(m,4H),7.55–7.47(m,4H),7.46–7.38(m,1H),5.47(d,J＝47.6Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-206.1(t,J＝47.7Hz).
Figure BDA0002640510690000132
1-(氟甲基)-4-碘苯(3-3c)：按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(d,J＝47.5Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-208.7(t,J＝47.6Hz).
Figure BDA0002640510690000133
1-溴-4-(氟甲基)苯(3-3d):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(d,J＝47.6Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-208.0(t,J＝47.6Hz).
Figure BDA0002640510690000141
1-(氟甲基)-4-甲氧基苯(3-3e):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为92％。1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d3)δ7.38(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),5.30(d,J＝48.8Hz,2H),3.81(s,3H).19F NMR(376MHz,Acetonitrile-d3)δ-198.6(t,J＝48.7Hz).
Figure BDA0002640510690000142
1-(氟甲基)-4-硫甲基苯(3-3f):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32—7.22(m,4H),5.31(d,J＝48.0Hz,2H),2.48(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-204.3(t,J＝48.1Hz).
Figure BDA0002640510690000143
1-(氟甲基)-4-乙烯基苯(3-3g):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),6.72(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.78(d,J＝17.6Hz,1H),5.36(d,J＝48.0Hz,2H),5.28(d,J＝10.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-206.3(t,J＝47.8Hz).
Figure BDA0002640510690000144
1-(氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(3-3h):按照实施例21的操作步骤得到浅黄色液体产物，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.48(d,J＝46.9Hz,2H),3.05(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-215.1(t,J＝47.4Hz).
Figure BDA0002640510690000145
3-(氟甲基)苄腈(3-3i):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.55(m,3H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),5.40(d,J＝47.1Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-212.3(t,J＝47.4Hz).
Figure BDA0002640510690000151
(2-氟乙基)环己烷(3-3j)：按照实施例21的操作步骤，反应体系中加入三氟甲基苯作为内标，氟谱产率为91％。Characterization of 3-3j in the reaction solution:m/z＝130.1(GC-MS；EI).19F NMR(unlocked):δ-217.7(m).
Figure BDA0002640510690000155
1-氟辛烷(3-3k)：按照实施例21的操作步骤得到，反应体系中加入三氟甲基苯作为内标，氟谱产率为93％。Characterization of 3-3k in the reaction solution:m/z＝132.1(GC-MS；EI).19F NMR(unlocked):δ-217.9(m).
Figure BDA0002640510690000152
9-(氟甲基)十八烷(3-3l)：按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63–4.42(dm,J＝49.6Hz,2H),1.89–1.72(m,2H),1.57–1.44(m,3H),1.31–1.23(m,17H),0.94–0.85(m,17H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-225.0(m).
Figure BDA0002640510690000153
(3-氟丙-1-炔-1-基)苯(3-3m):按照实施例21的操作步骤得到浅黄色液体产物，产率为93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(m,2H),7.35(m,3H),5.20(d,J＝47.6Hz,2H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-213.5(t,J＝47.8Hz).
Figure BDA0002640510690000154
(3-氟丁基)苯(3-3n):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.15(m,5H),4.66(dm,J＝48.8Hz,1H),2.86–2.63(m,2H),2.10–1.71(m,2H),1.34(dd,J＝23.9,6.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-174.3(m).
Figure BDA0002640510690000161
4-(1-氟乙基)苯甲酸甲酯(3-3o):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz 2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),5.67(dq,J＝47.6,6.4Hz,1H),3.91(s,3H),1.62(dd,J＝24.0,6.4Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-171.1(dq).
Figure BDA0002640510690000162
(氟亚甲基)二苯(3-3p):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.25(m,10H),6.64(d,J＝46.7Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-167.2(d,J＝46.6Hz).
Figure BDA0002640510690000163
1-(氟(苯基)甲基)-4-(三氟甲基)苯(3-3q):按照实施例21的操作步骤得到浅黄色液体产物，产率为96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.21(m,5H),6.78(d,J＝46.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.4(s,3F),δ-169.8(d,J＝48.8Hz,1F).
Figure BDA0002640510690000164
7-乙基-4-氟-2-甲基十一烷(3-3r)：按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.33(dd,J＝48.0,5.3Hz,1H),1.21–1.41(m,25H),0.86–0.90(m,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-180.1(m).
Figure BDA0002640510690000165
1-氟金刚烷(3-3s)：按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(m,3H),1.88(d,6H),1.63(m,6H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-128.5(s).
Figure BDA0002640510690000171
2-(氟甲基)苯并呋喃(3-3t):按照实施例21的操作步骤得到无色液体产物，产率为93％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝5.4Hz,1H),5.39(d,J＝48.8Hz,2H).19FNMR(376MHz,Methanol-d4)δ-209.5(td,J＝48.5,5.3Hz).
Figure BDA0002640510690000172
5-(氟甲基)苯并[d][1,3]二恶唑(3-3u):按照实施例21的操作步骤得到浅黄色液体产物，产率为93％。1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d3)δ6.96–6.81(m,3H),5.98(s,2H),5.26(d,J＝48.8Hz,2H).19F NMR(376MHz,Acetonitrile-d3)δ-199.4(t,J＝48.9Hz).
Figure BDA0002640510690000173
2-(3-氟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3-3v):按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(m,2H),7.71(m,2H),4.51(dt,J＝46.8,5.8Hz,2H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.19–1.99(dm,J＝26.4Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-221.6(m).
Figure BDA0002640510690000174
5-氯-3-(氟甲基)苯并[b]噻吩(3-3w):按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),5.55(d,J＝48.1Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-208.7(tm,J＝48.1Hz).
Figure BDA0002640510690000181
6-(氟甲基)喹啉(3-3x):按照实施例21的操作步骤得到黄色液体产物，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(m,1H),5.54(d,J＝47.6Hz,2H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-209.2(tm,J＝47.8Hz).
Figure BDA0002640510690000182
N，N-双(2-氟乙基)苯胺(3-3y):于10mL干燥后的史莱克管中称取2,2'-(苯基氮杂二基)双(乙烷-1-醇)(0.2mmol,1.0equiv)以及CF3OCF2OCF2CO2K(0.6mmol,3equiv)，于手套箱中称取TMAF(0.2mmol,1equiv)，并加入2mL溶剂DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)，于氮气气氛下150℃反应5小时。反应结束后冷却至室温过滤，滤液加入水15mL，并加入15mL乙酸乙酯(或者二氯甲烷)萃取三次，分层，收集有机相，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱层析提纯得到浅黄色液体产物。产率为79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝7.8Hz,2H),6.93–6.51(m,3H),4.58(dt,J＝47.1,5.4Hz,4H),3.70(dt,J＝23.0,5.5Hz,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-222.2(m,2F).
Figure BDA0002640510690000183
N-(5-(氟甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(3-3z):按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(m,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),5.36(d,J＝48.8Hz,2H),3.59(s,3H),3.52(s,3H),3.48(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.5(m,1F),-195.4(t,J＝48.1Hz,1F).
Figure BDA0002640510690000191
(8S，9S，10R，13R，14S，17R)-3-氟-17-((R-庚烷-2-基)-10,13-二甲基2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲(3-3aa):按照实施例21的操作步骤得到白色固体产物，产率为19％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(dm,J＝50.4Hz,1H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.66(m,17H),1.00(m,12H),0.88(m,10H),0.66(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-167.9(dm,J＝50.8Hz).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种氟化试剂，其特征在于，所述氟化试剂包括阳离子M和阴离子，所述阴离子选自如下所示的全氟多醚链羧酸阴离子中的一种或多种：
CF3(OCF2)nCO2 -
其中，n选自1～10。
2.根据权利要求1所述的氟化试剂，其特征在于，所述阳离子M选自金属离子或铵根离子。
3.根据权利要求1所述的氟化试剂，其特征在于，所述阳离子M选自钾离子、钠离子、铯离子和铵根离子。
4.根据权利要求1所述的氟化试剂，其特征在于，所述氟化试剂包括CF3OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2K、CF3OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Na、CF3OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2Cs、CF3OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4、CF3OCF2OCF2OCF2OCF2OCF2CO2NH4中的一种或多种。
5.一种脱氧氟化方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
在醇类底物中加入如权利要求1～3任意一项所述的氟化试剂；
进行脱氧氟化反应得到含氟产物。
6.根据权利要求5所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述脱氧氟化反应中还添加有氟盐。
7.根据权利要求6所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述氟盐包括CsF、KF、KHF2、TMAF(四甲基氟化铵)、CaF2中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述氟盐选自TMAF。
9.根据权利要求6所述的脱氧氟化方法，其特征在于，醇类底物、氟化试剂和氟盐的摩尔比例为1：(0.5～2.5)：(0～4)。
10.根据权利要求5所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述脱氧氟化反应在有机溶剂体系中进行，所述有机溶剂中醇类底物浓度为0.05～0.2M。
11.根据权利要求5所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述脱氧氟化反应的反应温度为80-160℃，反应时间为1～48h。
12.根据权利要求11所述的脱氧氟化方法，其特征在于，所述脱氧氟化反应的反应温度为130-150℃，反应时间为1～5h。
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