JP7379479B2 - トリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスファイトの付加物、並びに第一級アルコールの臭素化のためのそれらの使用 - Google Patents

トリフェニルホスフィン及びトリフェニルホスファイトの付加物、並びに第一級アルコールの臭素化のためのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）（式中、ＴＰＰはトリフェニルホスフィンであり、ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトであり、ｘは０．０５から０．９の実数である）の新規付加物の使用に関する。これらの新規付加物は、第一級アルコールの臭素化に、特に、シクロプロピルメタノール若しくはシクロブチルメタノール等の３個又は４個の炭素原子を有するひずんだ環（strained ring）を含有する第一級アルコールの臭素化に有用である。
より詳細には、これらの付加物は、工業設備の高い生産性を可能にする合成条件下で、高純度の臭素化化合物を得るための方法、特に、シクロプロピルメタノール１ａ及びシクロブチルメタノール１ｂから、それぞれ高純度のブロモメチルシクロプロパン（２ａ）及びブロモメチルシクロブタン（２ｂ）を得るための方法において有利に使用される。
Figure 0007379479000001
シクロプロピル及びシクロブチルのひずんだ環の高い反応性により、当業者にとって、有効成分の調製のための最終工程においてこれらの中間体を使用することがしばしば好ましい。結果として、ブロモメチルシクロプロパン（ＢＭＣＰ）分子及びブロモメチルシクロブタン（ＢＭＣＢ）分子の純度は、それが有効成分の不純物プロファイルに直接的に影響を与えるため、不可欠である。最も制御することが困難である不純物は、ＢＭＣＰでは４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンであり、ＢＭＣＢでは５－ブロモペンタ－１－エン及びブロモシクロペンタンであり、これらは目的の分子に非常に近い沸点を有する。したがって、合成条件によって蒸留の前にこれらの不純物を制御することが不可欠である。
近年、２つの特許文献がＢＭＣＰの生成方法を開示している。仏国特許第３０１０９９７号には、ジメチルホルムアミドで希釈されたトリフェニルホスファイト、ジブロミド、続いてカルビノールを、この順で含む方法が記載されている。発明者らは、複合体を通過することにより低いレベルの不純物及び優れた生産性を有するＢＭＣＰの生成が可能になることを言及している。
トリフェニルホスファイトは、ＴＰＯＰとも表され、以下の式（ＩＩ）に相当する：
Figure 0007379479000002
仏国特許第３０１６１６６号において出願人は、従来異なる条件（温度、希釈）下で使用されていたものと同じ反応物を含むが、非常に低いレベルの不純物を有するＢＭＣＰをもたらす方法を記載している。この方法の場合、反応中間体は、第一級又は第二級アルコールの臭素化を選択的にもたらすことで知られるホスホニウム塩である（Ｏ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、２９巻、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ Ｓａｕｂｅｎ＆ａｌ．、１９８３年、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社による出版、４～２５ページを参照）。
これらの特許出願より前の文献の中では、米国特許第６１９１３００１号が本質的に類似した方法を記載しているが、トリフェニルホスファイトがトリフェニルホスフィンに置き換えられ、全ての反応物が反応器の中に同時に導入されるという点で異なる。この方法は、著しく過剰なジブロミンを用いることで、超高純度のＢＭＣＰをもたらす。
トリフェニルホスフィンは、ＴＰＰとも表され、以下の式（ＩＩＩ）に相当する：
Figure 0007379479000003
しかし、製薬業界でのニーズの進化により、仕様はますます厳しくなっている。したがって、有効成分の製造業者らは、ＢＭＣＰで許容されている、４－ブロモブタ－１－エンの総質量に対して０．５質量％から、総質量に対して０．２質量％という新たな制限を設定している。
米国特許第６１９１３００１号には、これらの仕様レベルを達成するための方法が記載されているが、これはトリフェニルホスフィンとジブロミンの間に形成される付加物の選択性がトリフェニルホスファイトとジブロミンの間に形成される付加物の反応性より優れていることを反映している。しかしながら、この米国特許第６１９１３００１号の方法は、トリフェニルホスフィンのＤＭＦへの不十分な溶解性のため、生産性が低い。このような問題は、仏国特許第３０１６１６６号の３番目の実施例において示されている。
仏国特許第３０１０９９７号 仏国特許第３０１６１６６号 米国特許第６１９１３００１号
Ｏ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、２９巻、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ Ｓａｕｂｅｎ＆ａｌ．、１９８３年、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社による出版
さらに、ますます国際競争にさらされる分野においては、反応の生産性を高めることは、市場シェアを維持するために不可欠な利点である。
驚くべきことに、本出願人は、ジブロミンを用いた臭素化プロセスでの、一般式ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）（式中、ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数である）の付加物の使用は、ＴＰＰの単独での使用又はＴＰＯＰの単独での使用と比べて、より高い収率及び生産性の向上をもたらすことを発見した。
ひずんだ環の反応性は特に扱いが難しいため、臭素化プロセスにおけるこれらの付加物の使用は、全ての第一級アルコールの臭素化に適用され得ることが容易に理解されるだろう。
第１の実施形態によると、本発明は一般式（Ｉ）付加物に関する：
ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ） （Ｉ）
式中、
－ ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
－ ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
－ ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数である。
本発明は、ｘが０．０５から０．５、とりわけ０．１から０．５の間に含まれる、第一の実施形態による付加物にも関する。
第３の実施形態によると、本発明は、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトを、２０℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘで混合する、実施形態１又は２による付加物の調製方法にも関する。
第４の実施形態によると、本発明は、Ｔｘが２５℃に等しく、ｘが０．５未満である、実施形態３による調製方法にも関する。
第５の実施形態において、本発明は、第一級アルコールのための液体臭素化剤としての、実施形態１若しくは２による付加物の、又は実施形態３若しくは４による方法により得られた付加物の、使用に関する。
第６の実施形態において、本発明は、第一級アルコールは、３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含み、特に、第一級アルコールは、シクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールである、実施形態５による使用にも関する。
第７の実施形態によると、本発明は、以下の工程を含む、第一級アルコールの臭素化による臭素化化合物の調製方法にも関する。
１．（ａ）１モル当量の本発明による付加物（Ｉ）又は本発明による方法により得られた付加物及び（ｂ）１から３倍量の極性溶媒を混合する工程；続いて
２．ジブロミンを添加する工程：
２．１ 工程１）で得られた溶液を０℃から１２℃の間に含まれる温度まで攪拌しながら冷却する工程；続いて
２．２ 反応媒体の温度を１２℃未満に維持しながら、工程２．１）の後に得られた冷却された溶液に、１．０５から１．２５モル当量のジブロミンを添加する工程；次に
３．第一級アルコールを添加する工程：
３．１ 工程２．２）の後に、反応媒体の温度を０℃から－１５℃の間に含まれる値まで下げる工程；
３．２ 工程３．１）の後に得られた冷却された反応媒体に、０．９５から１モル当量の第一級アルコールを添加する工程；続いて
４．臭素化化合物（Ａ）を回収する工程。
第８の実施形態において、本発明の別の主題は、極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びこれらの混合物の中から選択される、実施形態７による方法を提供することである。
第９の実施形態によると、本発明は、工程２．２）の間、反応媒体が０℃から１２℃の間に含まれる温度で維持される、実施形態７又は８による方法にも関する。
第１０の実施形態において、本発明は、工程３．２）の間、反応媒体が０℃から－１５℃の間に含まれる、有利には０℃から－５℃の間に含まれる温度で維持される、実施形態７から９のいずれか一つによる方法にも関する。
第１１の実施形態によると、本発明は、第一級アルコールが、３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含む、実施形態７から１０のいずれか一つによる方法に関する。
第１２の実施形態によると、本発明は、第一級アルコールがシクロプロピルカルビノールである、実施形態７から１１のいずれか一つによる方法にも関する。
第１３の実施形態によると、本発明はさらに、第一級アルコールがシクロブチルカルビノールである、実施形態７から１１のいずれか一つによる方法に関する。
第１４の実施形態によると、本発明は、回収された臭素化化合物が、全質量に対して０．２質量％未満の、４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンの中から選択される不純物を含む、実施形態１２による方法に関する。
第１５の実施形態によると、本発明は、一般式（ＩＩ）の付加物も提供する：
ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）Ｂｒ２（ｐ） （ＩＩ）
式中、
－ ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
－ ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
－ ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数であり；
－ ｐは１又は２に等しい。
最後に、本発明の第１６の実施形態は、第一級アルコール、特にシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールの臭素化のための、実施形態１５による付加物の使用に関する。
本明細書において、別段の指示が無い限り、全ての百分率（％）は質量％である。
本明細書において、別段の指示が無い限り、圧力は大気圧である。
本明細書において、「周囲温度」とは、１５℃から４０℃、好ましくは２０℃から３０℃の間に含まれる温度、とりわけ約２５℃を意味する。
さらに、「ａからｂの間」という表現により示された任意の区間値は、ａからｂの値の範囲（すなわち、厳密な上限又は下限（strict limits）のａ及びｂを含む）を表す。
本発明において、式（Ｉ）の「付加物」は、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトの添加（addition）によって生じる付加生成物を示す。特に、式（Ｉ）の「付加物」は、２０℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘでの、（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトに、ｘモル部のトリフェニルホスフィンを加えることによって生じる付加生成物を示す。より詳細には、本発明による付加物は、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトからなる混合物である。この付加物を表す混合物は、第一級アルコール、特にシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールの臭素化の方法において、使用可能であり、液体試薬又は液状剤として用いられる。
本発明の別の主題は、特に第一級アルコールの臭素化剤として使用可能な、ジブロミンと式（Ｉ）の付加物、ＴＰＯＰ（１－Ｘ）ＴＰＰＸを反応させることにより得られる付加物である。
本明細書において当量で表されている量は、使用された第一級アルコール、特にシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールに対するモル当量に相当する。
本発明は、主題として、一般式（Ｉ）の付加物を有する：
ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ） （Ｉ）
式中、
－ ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
－ ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
－ ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数である。
ＴＰＰは前述で記載した式（ＩＩＩ）に相当し、ＴＰＯＰは前述で記載した式（ＩＩ）に相当する。
有利には、ｘは０．０５から０．５の間、とりわけ０．２から０．５の間に含まれる。
有利には、ｘは、厳密に０．５未満である。
一般式（Ｉ）の付加物は、有利には－２０℃から５０℃の間に含まれる温度で液体であり、工業的合成での使用に好適である。
一般式ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）の付加物は、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトを混合することにより得られる。特に、一般式ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）の付加物は、ｘモル部のトリフェニルホスフィンを、（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトの中に混合することにより得られる。粘性のために、この混合は有利には２０℃から５０℃の間、より有利には２５℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘで行われる。
好ましくは、０．２から０．５モル部のトリフェニルホスフィン及び０．８から０．５モル部のトリフェニルホスファイトが用いられ得る。
言い換えると、本発明は主題として、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトを混合することにより得られる、一般式（Ｉ）の付加物を有する：
ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ） （Ｉ）
式中、
－ ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
－ ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
－ ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数である。
詳細には、周囲温度（約２０から２５℃）及び大気圧（約７６０ｍｍＨｇ）において、トリフェニルホスフィンは固体であり、トリフェニルホスファイトは液体であるという事実を考慮すると、本発明による一般式（Ｉ）の付加物は、（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイト中にｘモル部のトリフェニルホスフィンを可溶化することにより得られる。
トリフェニルホスフィンは固体であるため（及び反応媒体に溶解しにくいため）、生産性の損失が起こり得る。この溶解性と混和性の違いは、優れた選択性を得るために低い温度が用いられるという事実により、さらに大きくなる。したがって、トリフェニルホスファイトは、溶媒（周囲温度において液体）及び臭素化における試薬としての役割を果たす。実際に、この可溶化の際にトリフェニルホスフィンがトリフェニルホスファイト（triphenyl phospate）により溶媒和されることから、本発明による付加物（Ｉ）は溶媒和付加物（solvation adduct）を表していると考えることができる。
したがって、トリフェニルホスファイト中へのトリフェニルホスフィンの付加は、一般式トリフェニルホスフィン（Ｘ）－トリフェニルホスファイト（１－Ｘ）（ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）とも表される）の付加物の形成をもたらす。
付加物のモル質量Ｍｘは、式：Ｍｘ＝ｘ*２６２＋（１－ｘ）*３１０ｇ／ｍｏｌにより計算される。
出願人は、この付加物（Ｉ）の構造に関して仮説を設定するつもりはないが、この付加物は一旦ジブロミンと接触すると、ジブロミンとＴＰＰ（ｘ＝１）、又はジブロミンとＴＰＯＰ（ｘ＝０）を用いて得られる反応性とは異なる反応性を有し得る、以下のタイプの構造を与えることを推測している。
Figure 0007379479000004
 反応性の違いが発見されたことにより、純粋な生成物であるＴＰＰ又はＴＰＯＰに対する本発明による付加物の挙動（behavior）を予測することは、当業者にとって自明ではないことが明らかになった。
本発明の別の主題は、一般式（ＩＩ）の付加物を提供することである：
一般式（ＩＩ）の付加物：
ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）Ｂｒ２（ｐ） （ＩＩ）
式中、
－ ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
－ ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
－ ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数であり；
－ ｐは１又は２に等しい。
式（ＩＩ）によるこの付加物は、任意選択で１から３倍量の極性溶媒で希釈された、１モル当量の式（Ｉ）の付加物と、ｐモル当量のＢｒ２を混合することにより得られ得る。
極性溶媒は、有利には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びこれらの混合物の中から選択される。
本発明はさらに、第一級アルコール、特にシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールの臭素化のための、一般式（ＩＩ）の付加物の使用に関する。
驚くべきことに、この付加物（Ｉ）は優れた還元剤（reducer）であり、特に第一級アルコール、特に、シクロプロピルカルビノール又はシクロブチルカルビノール等の３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含む第一級アルコールの臭素化に適していることが発見された。この付加物（Ｉ）によって、ＴＰＰ単独又はＴＰＯＰ単独と比較して、より高い収率及びより向上した生産性を有することが可能になる。
本発明は、主題として、本発明による付加物（Ｉ）、又は付加物（ＩＩ）を調製する方法も有し、ここで、２０℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘにおいて、ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトが混合される。特に、ｘモル部のトリフェニルホスフィンが、（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイト中に、２０℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘにおいて、添加される。
この付加物の形成のための混合物の温度Ｔｘは、粘度の問題を有することなく混合がなされるように選択される。したがって、ｘが厳密に０．５未満である式（Ｉ）の化合物をもたらす、０．５モル部超のトリフェニルホスフィンを有するために、２５℃または２５℃未満の温度を使用することができる。
式（ＩＩ）による付加物は、任意選択で１から３倍量の極性溶媒で希釈された、前述のようにして得られた１モル当量の式（Ｉ）の付加物と、ｐモル当量のＢｒ２を混合することにより得られ得る。本発明は、第一級アルコールの臭素化のための、液状剤又は液体試薬としての、このようにして得られた付加物（Ｉ）又は付加物（ＩＩ）の使用にも関する。
極性溶媒は、有利には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びこれらの混合物の中から選択される。
有利には、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、ｘは０．０５から０．８の間、より詳細には０．０５から０．５の間、とりわけ０．１から０．５の間、より特に０．２から０．５の間に含まれ得る。周囲温度でのトリフェニルホスフィンの溶解性を考慮すると、ｘは有利には、０．０５から０．４の間、とりわけ０．０５から０．４の間、より特に０．１から０．４の間に含まれ得ることが言及されている。実際、周囲温度において０．４を超えると、溶解性の課題に直面することがある。特に好ましい様態において、ｘは０．０５から０．３の間、とりわけ０．１から０．３の間、より特に０．２から０．３の間に含まれる。
ｘの値に対するこのような範囲は、残留する第一級アルコールを最小限に抑え、臭素化された最終生成物の量を最大化し、４－ブロモ－１－ブテン及びブロモシクロブタン等の不純物を非常に低い（さらには検出不能な）値に制限する。
本発明は、また、本発明による付加物（Ｉ）若しくは付加物（ＩＩ）、又は液状剤若しくは液体試薬としての本発明による方法により得られた付加物の、第一級アルコールの臭素化のための使用を主題として有する。
第一級アルコールは、有利には、３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含み、特に、第一級アルコールはシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールである。
したがって、本発明はまた、以下の工程を含む、第一級アルコールの臭素化による臭素化化合物（Ａ）の調製方法を主題として有する：
１．（ａ）１モル当量の本発明による付加物（Ｉ）又は本発明による方法により得られた付加物及び（ｂ）１から３倍量の極性溶媒を混合する工程；続いて
２．ジブロミンを添加する工程：
２．１ 工程１）で得られた溶液を０℃から１２℃の間に含まれる温度まで攪拌しながら冷却する工程；続いて
２．２ 反応媒体の温度を１２℃未満に維持しながら、工程２．１）の後に得られた冷却された溶液に、１．０５から１．２５モル当量のジブロミンを添加する工程；次に
３．第一級アルコールを添加する工程：
３．１ 工程２．２）の後に、反応媒体の温度を０℃から－１５℃の間に含まれる値まで下げる工程；
３．２ 工程３．１）の後に得られた冷却された反応媒体に、０．９５から１モル当量の第一級アルコールを添加する工程；続いて
４．臭素化化合物（Ａ）を回収する工程。
第一の工程において、１当量の付加物（Ｉ）が極性溶媒中に混合される。希釈液の体積は、付加物（Ｉ）に対して１から３倍量の間に含まれる。その後にアルコールを添加することを考慮して、溶媒の添加により反応媒体を希釈することができる。付加物（ＩＩ）のみを得る場合、前述で説明されたように前述の溶媒は任意である。
極性溶媒は、有利には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びこれらの混合物の中から選択される。
工程１）は、有利には、周囲温度で実行される。
本方法の第二の工程において、付加物（Ｉ）を含む溶液にジブロミンが添加され、有利には極性溶媒で希釈され、付加物（ＩＩ）の形成を可能にする。
この第二の工程は、ジブロミンを添加する前に、はじめに冷却の工程２．１）を含み、その後ジブロミンが添加される（工程２．２））。
この工程２．２）の間、反応媒体の温度は有利には０℃から１２℃の間で維持される。したがって、ジブロミンは有利にはゆっくりと、すなわち、反応媒体の温度が１２℃を超えないような速度で、添加される。
有利には、工程２．２）の後、すなわちジブロミンの添加が完了した後、及び工程３）の前に、反応媒体は付加物（Ｉ）が見えなくなるまで攪拌される。反応は瞬時に行われ、式ＴＰＯＰ（１－ｘ）ＴＰＰｘの付加物（Ｉ）の、式ＴＰＯＰ（１－ｘ）ＴＰＰｘＢｒ２の付加物（ＩＩ）への変換は定量的である。
第三の工程において、第一級アルコールが添加される。
この第三の工程は、第一級アルコールを添加する前に、はじめに冷却の工程３．１）を含み、その後第一級アルコールが添加される（工程３．２））。
工程３．１）の間、反応媒体の温度は、０℃から－１５℃の間、有利には０℃から－５℃の間に含まれる値まで下げられる。
その次に、工程３．２）の間、シクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノール等の第一級アルコールが反応媒体に添加される。この工程３．２）の間、反応媒体の温度は有利には０℃から－１５℃の間、有利には０℃から－５℃の間に含まれる目標値で維持される。したがって、第一級アルコールは有利にはゆっくりと、すなわち反応媒体の温度が目標値で維持されるような速度で、添加される。
その後、有利にはステップ３．２）の目標値に相当する温度で、第一級アルコールが完全に消費されるまで反応媒体の撹拌を維持する。その後、有利には反応媒体を周囲温度にする。
工程４）の間、例えば仏国特許第３０１６１６６号に記載されている工程に従って、臭素化化合物（Ａ）を回収する。
したがって、例えば、周囲温度にした化合物（Ａ）を含有する反応媒体を、当業者に知られる方法による蒸留に供する。例えば、この蒸留は減圧下での加熱によってなされ得る。１ｍｂａｒから１０ｍｂａｒの間に含まれる圧力、より詳細には約５ｍｂａｒの圧力において、蒸留の温度は、５０から７０℃の間に含まれ得、より詳細には約６５℃であり得る。蒸留後、臭素化化合物（Ａ）を含有するフラクションが洗浄され、続いて乾燥され得る。
臭素化化合物（Ａ）は、当業者に知られる任意の好適な方法によって、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム溶液等のｐＨ８の緩衝液を用いて、洗浄され得る。
一旦洗浄された臭素化化合物（Ａ）は、当業者に知られる方法で乾燥材を用いて乾燥され得る。乾燥材は、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ゼオライト、塩化リチウム、又は臭化リチウムの中から選択され得る。
本方法は、９５％超の、詳細には９７％超の、より詳細には９８％超の純度のレベルを有する臭素化化合物（Ａ）を提供するという利点を有する。このような純度のレベルは、高純度が要求される活性医薬成分の最終合成段階における臭素化化合物（Ａ）の使用に関して特に有利である。特に、ＢＭＣＰに関して、４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンの中から選択される不純物のレベルは、０．２％未満である。
本発明による方法により得られた収率は、初期の第一級アルコールに対して８０％超であり、これは工業的状況において非常に有利であり、特に予想外である。
この方法の目的は、非常に低いレベルの不純物を達成することであり、ＢＭＣＰに関して、米国特許第６１９１３００１号のように４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンの中から選択された不純物が０．２％未満でありながら、初期の第一級アルコールに対して８０％超の収率を有することである。さらに、ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）により、仏国特許第３０１６１６６号又は仏国特許第３０１０９９７号による方法と同等の反応体積でより多くの第一級アルコールを反応させることができるという利点を得ることができる。例えば、ｘ＝０．４の場合、同じ反応器で変換された生成物の８％の増加が得られ、ｘ＝０．２の場合、同じ反応器で変換された生成物の４％の増加が得られる。したがって、非常に生産的であって非常に選択的な方法が得られ、このことは当業者にとって少しも明らかではなかった。
本発明による方法及びこれらの利点は、以下の実施例によって、より良く理解され得る。
原材料は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社で入手した原材料である。
分析方法は、ＨＰ ５８９０ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ装置でのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析で構成されている。クロマトグラフィーのカラムは、Ｏｐｔｉｍａ ｄｅｌｔａの６．３０ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍカラムである。
オーブンは以下の温度プロファイルを有する：初期温度 ４０℃、初期時間 ５分。グラジエント ５°／分；最終温度 １２５℃。持続時間 １５分。
インジェクターの温度は２５０℃であり、検出器温度は２８０℃であり、注入量は１μＬであり、圧力は６ｐｓｉである。試料濃度は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で７５ｇ／Ｌである。
反応を２０Ｌの二重壁ガラス（double-walled glass）の反応器内で行い、蒸留は１０個の理論上のプラトーを有するガラスカラムにより行う。
＜実施例１：付加物（Ｉ）ＴＰＰｘＴＰＯＰ（１－ｘ）の調製＞
以下の表による温度Ｔｘにおいて、（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイト中の量ｘのトリフェニルホスフィンを、窒素下で、撹拌機を備えた清潔で乾燥した反応器の中に入れる。
Figure 0007379479000005
均一化の後、必要な場合、混合物を室温にする。混合液は、後で用いるために液体状態で保管され得る。
ＴＰＰがＴＰＯＰにより可溶化されるという事実は、付加物を特徴づける各種の分子の間の弱い相互作用の特徴である。
＜実施例２：ＢＭＣＰの生成のためのＴＰＰ０．２ＴＰＯＰ（０．８）の付加物の使用＞
４．６３ｋｇのＤＭＦ（１．１当量）、次に４．５３ｋｇの付加物（１５．１ｍｏｌ）を、２０Ｌの反応器の中に連続的に導入する。続いて２．７４ｋｇ（１７ｍｏｌ）のジブロミンを、１２℃未満の温度を維持しながら導入する。攪拌速度を反応媒体の流動性によって設定する。反応後、懸濁液中に黄色い個体を有する非常に粘度が高い（thick）媒体が得られる。
次に二重壁を－１２℃に設定し、１．０５４ｋｇ（１４．６ｍｏｌ）のシクロプロピルメタノールを－５℃の温度を超えないように導入する。添加の終了時に、温度を周囲温度にゆっくり戻す。次に、蒸留のために二重壁を６４℃に設定する。この蒸留は、１３ｍｂａｒの圧力で、カラムのトップで２４から３０℃で第一のフラクションを、次に３０から４０℃で第二のフラクションを回収することにより行われる（部分還流）。２つのフラクションＦ１（１．７７ｋｇ）及びＦ２（３４０ｇ）を回収する。炭酸水で洗浄し、続いてＣａＣｌ２によって乾燥させた後、２つのフラクションから８２％の収率を有する、相対ＧＣ純度９８．９％のＢＭＣＰ（質量１．６６４ｋｇ、１２．０５ｍｏｌ）が得られる。測定されたブロモブテンの量は０．０９％であり、ブロモシクロブタンの量は０．１０％である。
＜比較例１：仏国特許第３０１６１６６号による方法＞
４．６３ｋｇのＤＭＦ（５．１当量）、次に４．５３ｋｇのトリフェニルホスファイトを、撹拌機を備えた清潔で乾燥した反応器の中に、窒素下で、連続的に入れる。次に２．３４ｋｇのジブロミンを、１２℃未満の温度を維持しながら導入する。攪拌速度を反応媒体の流動性によって設定する。反応後、懸濁液中に黄色い個体を有する非常に粘度が高い（thick）媒体が得られる。
次に二重壁を－１２℃に設定し、０．９６ｋｇのシクロプロピルメタノールを－５℃の温度を超えないように導入する。添加の終了時に、温度を周囲温度にゆっくり戻す。次に、蒸留のために二重壁を６４℃に設定する。この蒸留は、１３ｍｂａｒの圧力で、カラムのトップで２４から３０℃で第一のフラクションを、次に３０から４０℃で第二のフラクションを回収することにより行われる（部分還流）。２つのフラクションＦ１（１．３８ｋｇ）及びＦ２（２９３ｇ）を回収する。炭酸水で洗浄し、続いてＣａＣｌ２によって乾燥させた後、２つのフラクションから７３％の収率を有する、相対ＧＣ純度９８．７％の最終生成物２ａ（質量１．３１６ｋｇ）が得られる。
実施例２及び比較例１の比較は、収率が９％高く、原材料投入率（committed raw material rate）が４％高いことを示し、これは使用可能な反応器１リットルあたりの生産量を６５．８ｇ／Ｌから８３．２ｇ／Ｌに増加させることに寄与する。
＜実施例３：付加物（Ｉ）とジブロミンの特異的反応性の特徴＞
本発明による付加物（Ｉ）に対する、純粋なＴＰＰ又はＴＰＯＰの挙動の違いを実証するために、以下の実験を行った。
試験Ａ：０．５ｍＬの無水重水素化ＤＭＦ、次に４０ｍｇのＴＰＰ０．５ＴＰＯＰ０．５を、ＮＭＲチューブ中に加えた。チューブを０℃に冷却し、続いて１１ｍｇのジブロミンを加えた。続いてリンＮＭＲを実行したところ、シグナルがブロードであるため（１５から１９ｐｐｍ）観察された化学シフトを定めることが困難であった。
試験Ｂ：１ｍＬの無水重水素化ＤＭＦ、次に４０ｍｇのＴＰＰを、ＮＭＲチューブ中に加えた。チューブを０℃に冷却し、続いて１１ｍｇのジブロミンを加えた。続いてリンＮＭＲを実行した。観察された化学シフトは－１６ｐｐｍであった。
試験Ｃ：０．５ｍＬの無水重水素化ＤＭＦ、次に４０ｍｇのＴＰＯＰを、ＮＭＲチューブ中に加えた。チューブを０℃に冷却し、続いて１１ｍｇのジブロミンを加えた。続いてリンＮＭＲを実行した。観察された化学シフトは－１８ｐｐｍであった。
これら３つの実験は、ジブロミンとの反応により、ＴＰＰ０．５ＴＰＯＰ０．５付加物は、純粋なＴＰＯＰ又は純粋なＴＰＰにより得られるものとは異なる付加物をもたらすことを示す。
この実験は、混合したＴＰＰＢｒ２－ＴＰＯＰＢｒ２化合物が相互作用し、溶液中で混合種を形成することを示しており、純粋なＴＰＰ又はＴＰＯＰ種に対する付加物（Ｉ）の異なる反応性が説明できる。
＜実施例４＞
実施例１の実験条件を繰り返すことにより、Ｘの様々な値に従って収率及び不純物を評価する。
Ｘが０．４を超える場合、トリフェニルホスファイト中のトリフェニルホスフィンの混合物は、周囲温度において溶解が困難であることを示す。周囲温度のままであることが望ましいため、Ｘ＝０．４の値を、本試験の限度とする。Ｘ＝０は先行技術による方法を表す。実験室での試験は、以下の結果をもたらす。
Figure 0007379479000006
生成されたブロモシクロプロパンの量は同程度だが、トリフェニルホスフィンが加えられると変換率が少し低下し、これは同等の変換率において純度がより高いことを意味する。さらに、トリフェニルホスフィンの量が多い場合において、４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンの不純物は存在しない。

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）の付加物：
    ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ） （Ｉ）
    （式中、
    － ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
    － ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
    － ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数である）。
  2. ｘは０．０５から０．５の間に含まれる、請求項１に記載の付加物。
  3. ｘモル部のトリフェニルホスフィン及び（１－ｘ）モル部のトリフェニルホスファイトを、２０℃から５０℃の間に含まれる温度Ｔｘで混合する、請求項１又は２に記載の付加物の調製方法。
  4. Ｔｘが、２５℃であり、ｘが０．０５から０．５の間に含まれる、請求項３に記載の調製方法。
  5. 第一級アルコールのための液体臭素化剤としての、請求項１若しくは２に記載の付加物の、使用。
  6. 前記第一級アルコールは、３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含む、請求項５に記載の使用。
  7. 前記第一級アルコールは、シクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールである、請求項６に記載の使用。
  8. １．（ａ）１モル当量の請求項１若しくは２に記載の付加物（Ｉ）及び（ｂ）１から３倍量の極性溶媒を混合する工程；続いて
    ２．ジブロミンを添加する工程：
    ２．１ 工程１）で得られた溶液を０℃から１２℃の間に含まれる温度まで攪拌しながら冷却する工程；続いて
    ２．２ 反応媒体の温度を１２℃未満に維持しながら、工程２．１）の後に得られた冷却された前記溶液に、１．０５から１．２５モル当量のジブロミンを添加する工程；次に
    ３．第一級アルコールを添加する工程：
    ３．１ 工程２．２）の後に、前記反応媒体の温度を０℃から－１５℃の間に含まれる値まで下げる工程；
    ３．２ 工程３．１）の後に得られた冷却された前記反応媒体に、０．９５から１モル当量の第一級アルコールを添加する工程；続いて
    ４．臭素化化合物（Ａ）を回収する工程；
    を含む、第一級アルコールの臭素化による臭素化化合物（Ａ）の調製方法。
  9. 前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びこれらの混合物の中から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 工程２．２）の間、前記反応媒体は０℃から１２℃の間に含まれる温度で維持される、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 工程３．２）の間、前記反応媒体は０℃から－１５℃の間に含まれる温度で維持される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 工程３．２）の間、前記反応媒体は０℃から－５℃の間に含まれる温度で維持される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第一級アルコールは、３個又は４個の炭素原子を有する炭化水素環を含む、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第一級アルコールはシクロプロピルカルビノールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記第一級アルコールはシクロブチルカルビノールである、請求項１３に記載の方法。
  16. 工程４）で回収された前記臭素化化合物（Ａ）は、全質量に対して０．２質量％未満の、４－ブロモブタ－１－エン及びブロモシクロブタンの中から選択される不純物を含む、請求項１４に記載の方法。
  17. 一般式（ＩＩ）の付加物：
    ＴＰＰＸＴＰＯＰ（１－Ｘ）Ｂｒ２（ｐ） （ＩＩ）
    （式中、
    － ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを指し；
    － ＴＰＯＰはトリフェニルホスファイトを指し；及び
    － ｘは０．０５から０．９の間に含まれる実数であり；
    － ｐは１又は２に等しい）。
  18. 第一級アルコールの臭素化のための、請求項１７に記載の付加物の使用。
  19. 前記第一級アルコールがシクロプロピルメタノール又はシクロブチルメタノールである、請求項１８に記載の使用。
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