ES2964331T3 - Aductos de trifenilfosfina y fosfito de trifenilo y su uso en la bromación de alcoholes primarios - Google Patents

Aductos de trifenilfosfina y fosfito de trifenilo y su uso en la bromación de alcoholes primarios Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos aductos de fórmula general (I) TPPxTPOP(1-x), en la que TPP es trifenilfosfina, TPOP es trifenilfosita y x es un número real entre 0,05 y 0,9. Estos nuevos aductos son útiles para la bromación de alcoholes primarios, en particular para la bromación de alcoholes primarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Aductos de trifenilfosfina y fosfito de trifenilo y su uso en la bromación de alcoholes primarios
La presente invención se refiere al uso de nuevos aductos de fórmula general (I) TPPxTPOP(i-x), en la que TPP denota trifenilfosfina, TPOP fosfito de trifenilo y x un número real entre 0,05 y 0,9. Estos nuevos aductos son útiles para la bromación de alcoholes primarios, en particular para la bromación de alcoholes primarios que contienen un anillo cerrado con 3 o 4 átomos de carbono, como el ciclopropilmetanol o el ciclobutilmetanol.
Más particularmente, estos aductos se utilizan ventajosamente en un procedimiento de obtención de compuestos bromados de gran pureza en condiciones de síntesis que permiten una elevada productividad de las instalaciones industriales, en particular el bromo-metilciclopropano(2a) y el bromo-metilciclobutano(2b) de gran pureza, a partir del ciclopropilmetanol1ay del ciclobutilmetanolIbrespectivamente. Estos compuestos bromados, en particular los compuestos2ay2b,son intermediarios de síntesis esenciales para muchas sustancias activas.
1b 2b
Esquema 1: Estructuras de los compuestos 1a,b<y>2a,b
Contexto de la invención :
Debido a la alta reactividad de los anillos cerrados de ciclopropilo y ciclobutilo, a menudo es preferible para los expertos en la materia utilizar estos intermedios en las etapas finales de la preparación de sustancias activas. En consecuencia, la pureza de las moléculas de bromo-metil-ciclopropano (BMCP) y bromo-metilciclobutano (BMCB) es esencial, ya que influye directamente en el perfil de impurezas de las sustancias activas. Las impurezas más difíciles de controlar son el 4-brombut-1-eno y el bromociclobutano para el BMCP y el 5-bromopent-1-eno y el bromociclopentano para el BMCB, ya que tienen puntos de ebullición muy cercanos a las moléculas objetivo. Por lo tanto, es esencial que estas impurezas se controlen antes de la destilación utilizando las condiciones de síntesis.
Dos patentes recientes han revelado un procedimiento para producir BMCP. En la patente FR3010997se describe un procedimiento en el que intervienen, por este orden, fosfito de trifenilo diluido en dimetilformamida, dibromina y, a continuación, carbinol. Los inventores mencionan el uso de un complejo para obtener un BMCP con un bajo nivel de impurezas y una buena productividad.
El fosfito de trifenilo, también conocido como TPOP, tiene la siguiente fórmula (II):
En la patente FR3016166el solicitante describe un procedimiento en el que se utilizan los mismos reactivos que antes, en condiciones diferentes (temperatura, dilución), pero que permite obtener un BMCP con un nivel muy bajo de impurezas. El intermediario de reacción en este procedimiento es una sal de fosfonio conocida por conducir selectivamente a bromaciones de alcoholes primarios o secundarios (véase en O. Castro, Organic Reactions, vol. 29 William G Sauben & al, 1983, Organic Reactions, Inc publicado por John Wiley & Sons Inc. páginas 24-25). En la patente US 6063971 se describe un procedimiento de fabricación de bromo-metil-ciclopropano.
Entre los trabajos anteriores a estas solicitudes de patente, la patente US 61913001 describe un procedimiento bastante similar con la diferencia de que el fosfito de trifenilo se sustituye por trifenilfosfina y que todos los reactivos se introducen en el reactor al mismo tiempo. Este procedimiento, con un exceso significativo de dibromo, da lugar a BMCP ultrapuro.
La trifenilfosfina, también conocida como TPP, tiene la siguiente fórmula (III)
Sin embargo, debido a las necesidades cambiantes de la industria farmacéutica, las especificaciones se han vuelto cada vez más estrictas. Así, del 0,5% en peso, en relación con el peso total, de 4-bromobut-1-eno tolerado en el BMCP, los fabricantes de principios activos han fijado nuevos límites del 0,2% en peso, en relación con el peso total.
La patente US 61913001 describe un procedimiento para alcanzar estos niveles de especificación que refleja una mayor selectividad del aducto formado entre trifenilfosfina y dibromo que la del aducto formado entre fosfito de trifenilo y dibromo. Sin embargo, el procedimiento de esta patente US 61913001 no es productivo debido a la baja solubilidad de la trifenilfosfina en DMF. Este problema se ilustra en el tercer ejemplo de la patente FR3016166.
Además, en un sector cada vez más sometido a la competencia internacional, el aumento de la productividad de la reacción es una baza esencial para mantener la cuota de mercado.
Sorprendentemente, el solicitante ha descubierto que el uso del aducto de fórmula general TPPxTPOP(-i-x) donde x es un número real entre 0,05 y 0,9 en un procedimiento de bromación con dibromo da mayores rendimientos y mejores productividades en comparación con el uso de TPP solo o TPOP solo.
Como la reactividad de los anillos tensados es particularmente delicada, es fácil comprender que el uso de estos aductos en un procedimiento de bromación puede aplicarse a la bromación de todos los alcoholes primarios.
Breve descripción de la invención
Según una primera realización, la invención se refiere a un aducto de fórmula general (I)
TPPxTPOP0.x) (I)
en la que
• TPP significa trifenilfosfina;
• TPOP significa fosfito de trifenilo; y
• x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9.
La invención también se refiere a un aducto según la primera realización, para el que x está comprendido entre 0,05 y 0,5, o incluso entre 0,1 y 0,5.
Según una tercera realización, la invención también se refiere a un procedimiento de preparación del aducto según la realización 1 o 2, en el que x parte en moles de trifenilfosfina y (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo se mezclan a una temperatura Tx de entre 20°C y 50°C.
Según una cuarta realización de la invención, la invención también se refiere a un procedimiento de preparación según la forma de realización 3, en el que Tx es 25°C y x<0,5.
En una quinta realización la invención se refiere al uso del aducto según la realización 1 o 2 o del aducto obtenido por el procedimiento según la realización 3 o 4 como agente de bromación de alcohol primario líquido.
En una sexta realización, la invención también se dirige a un uso según la realización precedente, en la que el alcohol primario comprende un anillo de hidrocarburo que contiene 3 o 4 átomos de carbono, en particular el alcohol primario es ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
Según una séptima realización, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto bromado (A) por bromación de alcohol primario que comprende las etapas siguientes:
1. mezclar (a) 1 equivalente molar del aducto (I) según la invención o del aducto obtenido por el procedimiento según la invención y (b) de 1 a 3 volúmenes de disolvente polar; a continuación
2. añadir el dibromo :
2.1 enfriar la solución obtenida en la etapa 1) hasta una temperatura comprendida entre 0°C y 12°C con agitación, y a continuación
2.2a la solución enfriada obtenida tras la etapa 2.1), añadir entre 1,05 y 1,25 equivalentes molares de dibromo, manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 12°C; a continuación 3. añadir el alcohol primario :
3.1 tras la etapa 2.2), bajar la temperatura del medio de reacción a entre 0°C y -15°C ;
3.2al medio de reacción enfriado obtenido tras la etapa 3.1), añadir entre 0,95 y 1 equivalente molar de alcohol primario, y a continuación
4. recuperar el compuesto bromado (A).
También es un objeto de la invención, en una octava realización, proporcionar un procedimiento según la realización 7, en el que el disolvente polar se elige entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilglicol éter, dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
Según una novena realización, la invención también se refiere a un procedimiento según la realización 7 u 8, en el que durante la etapa 2.2) el medio de reacción se mantiene a una temperatura de entre 0°C y 12°C.
En una décima realización, la invención también se refiere a un procedimiento según cualquiera de las realizaciones 7 a 9, en el que, durante la etapa 3.2), el medio de reacción se mantiene a una temperatura de entre 0°C y -15°C, ventajosamente de entre 0°C y -5°C.
Según una undécima realización, la invención se refiere a un procedimiento según cualquiera de las realizaciones 7 a 10, en el que el alcohol primario comprende un anillo de hidrocarburo con 3 o 4 átomos de carbono.
Según una duodécima realización, la invención también se refiere a un procedimiento según cualquiera de las realizaciones 7 a 11, en el que el alcohol primario es ciclopropilcarbinol o ciclobutilcarbinol.
Según una decimotercera realización, la invención se refiere a un procedimiento según la realización 12, en el que el alcohol primario es ciclopropilcarbinol y el compuesto bromado recuperado comprende, en peso con relación al peso total, menos del 0,2% de impurezas elegidas entre 4-bromobut-1-eno y bromociclobutano.
Según una decimocuarta realización, la invención también proporciona un aducto de fórmula general (II) :
TPPxTPOP(1-x)Br2(p) (II)
en la que
• TPP significa trifenilfosfina;
• TPOP significa fosfito de trifenilo; y
• x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9,
• p es igual a 1 o 2.
Finalmente, una decimoquinta realización de la invención tiene como objetivo utilizar el aducto según la realización 14 para bromación de alcohol primario, en particular cyclopropylmethanol o cyclobutylmethanol.
En la presente descripción, a menos que se indique expresamente lo contrario, todos los porcentajes (%) indicados son % en masa.
En esta descripción, a menos que se indique expresamente lo contrario, la presión es la presión atmosférica.
En la presente descripción, se entiende por "temperatura ambiente" una temperatura comprendida entre 15°C y 40°C, preferentemente entre 20°C y 30°C, en particular alrededor de 25°C.
Por otra parte, cualquier intervalo de valores designado por la expresión "entre a y b" representa el rango de valores de a a b (es decir, incluyendo los límites estrictos a y b).
En la presente descripción, el "aducto" de fórmula (I) designa el producto de adición resultante de la adición de x parte en moles de fosfina de trifenilo y (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo. En particular, designa el aducto resultante de la adición de x partes en moles de trifenilfosfina en (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo a una temperatura Tx comprendida entre 20°C y 50°C. Más concretamente, el aducto según la presente invención es una mezcla que consiste en x partes en moles de trifenilfosfina y (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo. Esta mezcla que representa el aducto puede utilizarse como reactivo líquido o agente en un procedimiento de bromación de alcoholes primarios, en particular ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
Otro objeto de la invención son los aductos obtenidos haciendo reaccionar dibromo y aductos de fórmula (I), TPOPfi. x)TPPx, que pueden utilizarse como agentes de bromación, en particular para alcoholes primarios.
Las cantidades expresadas en equivalentes en la presente descripción corresponden a equivalentes molares relativos al alcohol primario utilizado, en particular ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es un aducto de fórmula general (I)
TPPxTPOP(i-x) (I)
en la que
• TPP significa trifenilfosfina;
• TPOP significa fosfito de trifenilo; y
• x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9.
El TPP corresponde a la fórmula (III) descrita anteriormente y el TPOP corresponde a la fórmula (II) descrita anteriormente.
Ventajosamente, x está entre 0,05 y 0,5, o incluso entre 0,2 y 0,5.
Ventajosamente, x es estrictamente inferior a 0,5.
El aducto de fórmula general (I) es ventajosamente líquido a una temperatura comprendida entre -20°C y 50°C, lo que lo hace adecuado para su uso en síntesis industrial.
El aducto de fórmula general TPPxTPOP(i-x) se obtiene mezclando x parte en moles de trifenilfosfina y (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo. En particular, el aducto de fórmula general TPPxTPOP(i-x) se obtiene mezclando x parte en moles de trifenilfosfina en (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo. Por razones de viscosidad, esta mezcla se realiza ventajosamente a una temperatura Tx comprendida entre 20°C y 50°C, más ventajosamente entre 25°C y 50°C.
Preferiblemente, se utilizan entre 0,2 y 0,5 partes en moles de trifenilfosfina y entre 0,8 y 0,5 partes en moles de fosfito de trifenilo.
En otras palabras, la invención se refiere a un aducto de fórmula general (I)
TPPxTPOP(i-x) (I)
en la que
• TPP significa trifenilfosfina;
• TPOP significa fosfito de trifenilo; y
• x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9,
obtenido mezclando x parte en moles de trifenilfosfina y (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo.
En particular, y teniendo en cuenta que la trifenilfosfina es sólida y el fosfito de trifenilo es líquido a temperatura ambiente (aprox. 20 a 25°C) y presión atmosférica (aprox. 760 mm Hg (aprox. 101325 Pa)), el aducto de fórmula general (I) según la invención se obtiene solubilizando x parte de trifenilfosfina en (1-x) parte en moles de fosfito de trifenilo.
Como la trifenilfosfina es sólida (y poco soluble en el medio de reacción), es posible una pérdida de productividad. Esta diferencia de solubilidad-miscibilidad es aún más importante debido a las bajas temperaturas utilizadas para obtener una buena selectividad. Por tanto, el fosfito de trifenilo actúa como disolvente (líquido a temperatura ambiente) y como reactivo en el procedimiento de bromación. El aducto (I) según la invención puede considerarse por tanto como un aducto solvatante, ya que la trifenilfosfina es solvatada por el fosfito de trifenilo durante esta solubilización.
La adición de la trifenilfosfina al fosfito de trifenilo permite por tanto la formación de un aducto de fórmula general trifenilfosfina(X)-fosfito de trifenilo(1-x) también denotado TPP(x)TPOP(1-x).
La masa molar Mx del aducto se calcula según la fórmula : Mx=x*262 (1-x)*310 g/mol.
El solicitante no formulará una hipótesis en cuanto a la estructura de este aducto (I), pero supone que tal aducto, cuando se pone en contacto con la dibromina, dará una estructura del tipo:
que pueden tener reactividades diferentes a las obtenidas con dibromo y TPP (x=1) o con dibromo y TPOP (x=0). El descubrimiento de las diferencias de reactividad muestra claramente que no es fácil para el experto en la materia predecir el comportamiento del aducto según la invención en comparación con los productos puros, TPP o TPOP También es otro objeto de la presente invención proporcionar un aducto de fórmula general (II) :
TPPxTPOP(1-x)Br2(p) (II)
en la que
• TPP significa trifenilfosfina;
• TPOP significa fosfito de trifenilo; y
• x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9,
• p es igual a 1 o 2.
Dicho aducto según la fórmula (II) puede obtenerse mezclando 1 equivalente molar del aducto de fórmula (I), opcionalmente diluido en 1 a 3 volúmenes de un disolvente polar, con p equivalente molar deer<2>.
El disolvente polar se elige ventajosamente entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilglicoléter, dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
La presente invención también se refiere al uso de un aducto de fórmula general (II) para la bromación de alcohol primario, en particular ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
Sorprendentemente, se ha descubierto que este aducto (I) es un excelente agente reductor, particularmente adecuado para la bromación de alcoholes primarios, en particular alcoholes primarios que comprenden un anillo hidrocarbonado con 3 o 4 átomos de carbono, como el ciclopropil carbinol o el ciclobutil carbinol. Este aducto (I) proporciona mayores rendimientos y una productividad mejorada en comparación con el uso de TPP solo o TPOP solo.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar un aducto (I) o un aducto (II) según la invención, en el que x partes en moles de trifenilfosfina y (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo se mezclan a una temperatura Tx comprendida entre 20°C y 50°C. En particular, x partes en moles de trifenilfosfina se añaden a (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo, a una temperatura Tx comprendida entre 20°C y 50°C. En particular, x partes en moles de fosfina de trifenilo se añaden a (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo, a una temperatura Tx de entre 20°C y 50°C. La temperatura de mezclado Tx para la formación de este aducto se elige de forma que el mezclado tenga lugar sin problemas de viscosidad. Así, para un máximo de 0,5 partes molares de trifenilfosfina, que conduce a un aducto de fórmula (I) en el que x es estrictamente inferior a 0,5, puede utilizarse una temperatura de 25°C o inferior.
Un aducto según la fórmula (II) puede obtenerse mezclando 1 equivalente molar del aducto de fórmula (I) así obtenido, opcionalmente diluido en 1 a 3 volúmenes de un disolvente polar, con p equivalente molar deer<2>. La invención también relaciona al uso de tal un aducto (II) o de un aducto (II) así obtenido, como agente líquido, o reactivo líquido, para el bromination de alcohol primario.
El disolvente polar se elige ventajosamente entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilglicoléter, dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
Ventajosamente, en la fórmula (I) o (II), x estará comprendido entre 0,05 y 0,8, más particularmente entre 0,05 y 0,5, o incluso entre 0,1 y 0,5, o incluso entre 0,2 y 0,5. Se ha observado que, dada la solubilidad de la trifenilfosfina a temperatura ambiente, x se situará ventajosamente entre 0,05 y 0,4, o incluso entre 0,05 y 0,4, o incluso entre 0,1 y 0,4. Por encima de 0,4 y a temperatura ambiente, pueden surgir problemas de solubilidad. También particularmente preferido, x está entre 0,05 y 0,3, o incluso entre 0,1 y 0,3, o incluso entre 0,2 y 0,3.
Esta gama de valores x permite minimizar el alcohol primario residual, maximizar la cantidad de producto final bromado y limitar las impurezas como el 4-bromo-1-buteno y el bromociclobutano a valores muy bajos (o incluso no detectables).
Otro objeto de la invención es el uso del aducto (I) o (II) según la invención o del aducto obtenido por el procedimiento según la invención como agente líquido, o reactivo líquido, para la bromación de alcohol primario.
El alcohol primario comprende ventajosamente un anillo hidrocarbonado con 3 o 4 átomos de carbono, en particular el alcohol primario es ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
Así, la invención también tiene por objeto un procedimiento para preparar un compuesto bromado (A) por bromación primaria de alcohol que comprende las etapas siguientes:
1 mezclar (a) 1 equivalente molar del aducto (I) según la invención o del aducto obtenido por el procedimiento según la invención y (b) de 1 a 3 volúmenes de disolvente polar; a continuación
2 añadir el dibromo :
2.1 enfriar la solución obtenida en la etapa 1) hasta una temperatura comprendida entre 0°C y 12°C con agitación, y a continuación
2.2 a la solución enfriada obtenida tras la etapa 2.1), añadir entre 1,05 y 1,25 equivalentes molares de dibromo, manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 12°C; a continuación 3 añadir el alcohol primario:
3.1 tras la etapa 2.2), bajar la temperatura del medio de reacción a entre 0°C y -15°C ;
3.2 al medio de reacción enfriado obtenido tras la etapa 3.1), añadir entre 0,95 y 1 equivalente molar de alcohol primario, y a continuación
4 recuperar el compuesto de bromo (A).
En una primera etapa, se mezcla un equivalente de aducto (I) en un disolvente polar. El volumen de dilución oscila entre 1 y 3 volúmenes en relación con el aducto (I). La adición de disolvente diluye el medio de reacción para la posterior adición de alcohol. En el caso de obtener únicamente el aducto (II), dicho disolvente es opcional como se ha explicado anteriormente.
El disolvente polar se elige ventajosamente entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilglicoléter, dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
La etapa 1) se realiza ventajosamente a temperatura ambiente.
En una segunda etapa de este procedimiento, se añade dibromina a la solución que comprende el aducto (I), ventajosamente diluida en un disolvente polar, permitiendo la formación del aducto (II).
Esta segunda etapa comprende en primer lugar una etapa de enfriamiento 2.1), antes de cualquier adición de dibromo, y a continuación se añade el dibromo (etapa 2.2)).
Durante esta etapa 2.2), la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene ventajosamente entre 0°C y 12°C. Así, el dibromo se añade ventajosamente lentamente, es decir, a una velocidad tal que la temperatura del medio de reacción no supere los 12°C.
Ventajosamente, después de la etapa 2.2), es decir, después de completar la adición de dibromina, y antes de la etapa 3), el medio de reacción se agita hasta que el aducto (I) haya desaparecido. La reacción es instantánea y la conversión del aducto (I), de fórmula TPOP(<1>-x)TPPx, en aducto (II), de fórmula TPOP(<1>-x)TPPx.Br<2>es cuantitativa.
En una tercera etapa, se añade el alcohol primario.
Esta tercera etapa comprende en primer lugar una etapa de enfriamiento 3.1), antes de cualquier adición de alcohol primario, luego se añade el alcohol primario (etapa 3.2)).
Durante la etapa 3.1), la temperatura del medio de reacción se reduce a un valor comprendido entre 0°C y -15°C, ventajosamente entre 0°C y -5°C.
A continuación, en la etapa 3.2), se añade un alcohol primario, como ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol, al medio de reacción.
Durante esta etapa 3.2), la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene ventajosamente a un valor objetivo comprendido entre 0°C y -15°C, ventajosamente entre 0°C y -5°C. Así, el alcohol primario se añade ventajosamente lentamente, es decir, a una velocidad tal que la temperatura del medio de reacción se mantiene en el valor objetivo. El medio de reacción se mantiene entonces ventajosamente agitado, ventajosamente a una temperatura correspondiente al valor objetivo de la etapa 3.2), hasta que el alcohol primario se consume completamente. A continuación, el medio de reacción se lleva a temperatura ambiente.
En la etapa 4), se recupera el compuesto bromado (A), por ejemplo tras las etapas descritas en la patente FR3016166. Así, por ejemplo, el medio de reacción, llevado a temperatura ambiente, que contiene el compuesto bromado (A) se somete a destilación por medios conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, esta destilación puede realizarse por calentamiento a presión reducida. La temperatura de destilación puede estar comprendida entre 50 y 70°C, más particularmente en torno a 65°C, a una presión comprendida entre 0,1 kPa y 1 kPa, más particularmente en torno a 0,5 kPa.
Después de la destilación, las fracciones que contienen el compuesto de bromo (A) pueden lavarse y secarse. El compuesto bromado (A) puede lavarse por cualquier medio adecuado conocido por el experto en la materia, por ejemplo utilizando una solución tamponada de pH8 como una solución de carbonato sódico o potásico.
Una vez lavado, el compuesto bromado (A) puede secarse utilizando un desecante de una manera conocida por el experto en la materia. El desecante puede elegirse entre geles de sílice, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, zeolitas, cloruro de litio o bromuro de litio, por ejemplo.
El presente procedimiento tiene la ventaja de proporcionar un compuesto bromado (A) con una pureza superior al 95%, particularmente superior al 97% y aún más particularmente superior al 98%. Este nivel de pureza es particularmente ventajoso para el uso de un compuesto bromado (A) en las etapas finales de la síntesis de ingredientes farmacéuticos activos para los que se requiere una alta pureza. En particular, para el BMCP, el nivel de impurezas elegido entre el 4-bromobut-1-eno y el bromociclobutano es inferior al 0,2%.
Los rendimientos obtenidos mediante el procedimiento según la presente invención, en relación con el alcohol primario de partida, son superiores al 80%, lo que es singularmente ventajoso en un contexto industrial y particularmente inesperado.
La ventaja de este procedimiento es que se obtienen niveles muy bajos de impurezas para el BMCP, por debajo del 0,2% de impurezas elegidas entre el 4-bromobut-1-eno y el bromociclobutano, como en la patente US 61913001 pero con rendimientos superiores al 80% en relación con el alcohol primario de partida. Además, será ventajoso que el aducto TPPxTPOP(<1>-x) permita hacer reaccionar más alcohol primario en el mismo volumen de reacción que un procedimiento según FR3016166 o FR3010997. Por ejemplo, para x= 0,4 obtenemos una ganancia del 8% en producto transformado en el mismo reactor y para x=0,2 obtenemos una ganancia del 4% en producto transformado en el mismo reactor. El resultado es un procedimiento altamente productivo y selectivo, que no era en absoluto obvio para los expertos en la materia.
El procedimiento según la presente invención y sus ventajas se comprenderán mejor con la ayuda de los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplos:
Las materias primas son las que se encuentran en Sigma Aldrich.
El procedimiento analítico consiste en el análisis por cromatografía de gases (GC) en un instrumento HP 5890 Serie II. La columna cromatográfica es una columna Optima delta 6, de 30 m, 0,25 mm, 0,25 pm.
El horno sigue el siguiente perfil de temperatura: Temperatura inicial : 40°C, Tiempo inicial 5 min. Gradiente 5°/min; Temperatura final : 125°C. Dura 15 minutos.
La temperatura del inyector es de 250°C, la temperatura del detector es de 280°C, el volumen inyectado es de 1 pl y la presión es de 6 psi (o 41368,5 Pa). La concentración de la muestra es de 75 g/l en tetrahidrofurano (THF).
Las reacciones se llevan a cabo en un reactor con doble camisa de vidrio de 20 I y las destilaciones se realizan utilizando una columna de vidrio con 10 platos teóricos.
Ejemplo 1: Preparación del aducto (I) TPP<x>TPOP<(1-x>)
En un reactor limpio y seco, bajo nitrógeno, equipado con un agitador, se cargan cantidades x de trifenilfosfina en (1-x) partes en mol de fosfito de trifenilo a temperaturas Tx según la tabla siguiente:
Tabla 1
] Tras la homogeneización, la mezcla se lleva, si es necesario, a temperatura ambiente. Puede almacenarse en estado líquido para su uso posterior.
El hecho de que el TPP sea solubilizado por el TPOP es característico de interacciones débiles entre las moléculas de cada especie, lo que es característico de un aducto.
Ejemplo 2 : Utilización del aducto TPPo.<2>TPOP(o.<8>) en la fabricación de BMCP
Se introducen sucesivamente 4,63 kg de DMF (1,1 eqV) en el reactor de 20 L, seguidos de 4,53 kg del aducto (15,1 mol). A continuación, se añadieron 2,74 kg (17 mol) de dibromo, manteniendo la temperatura por debajo de 12°C. La velocidad de agitación se ajustó en función de la fluidez del medio de reacción. Al final del vertido, se obtiene un medio muy espeso con un sólido amarillo en suspensión.
A continuación, se ajusta el punto de consigna de la doble envoltura a -12°C, y se introducen 1,054 kg (14,6 mol) de ciclopropilmetanol para no superar una temperatura de -5°C. Al final de la adición, se dejó que la mezcla volviera lentamente a la temperatura ambiente. A continuación, la doble camisa se calienta a 64°C para la destilación, que se realiza a una presión de 1,3 kPa, recogiendo la primera fracción de 24 a 30°C en la parte superior de la columna, y después la segunda fracción de 30 a 40°C (reflujo parcial). Se recogen dos fracciones: F1 (1,77 kg) y F2 (340 g). Tras lavar con agua carbonatada y secar con CaCh, las dos fracciones dieron BMCP (masa 1,664 kg, 12,05 mol) con una pureza relativa CPG del 98,9% y un rendimiento del 82%. El nivel de bromo buteno medido fue del 0,09% y el de bromociclobutano del 0,10%.
Ejemplo comparativo 1: procedimiento según la patente FR3016166:
Se cargan sucesivamente 4,63 kg de DMF (5,1 eqV) y luego 4,53 kg de fosfito de trifenilo en un reactor limpio y seco bajo nitrógeno, equipado con un agitador. A continuación, se añadieron 2,34 kg de dibromo, manteniendo la temperatura por debajo de 12°C. La velocidad de agitación se ajustó en función de la fluidez del medio de reacción. Al final del vertido, se obtiene un medio muy espeso con un sólido amarillo en suspensión. A continuación, se ajusta el punto de consigna de la doble envoltura a -12°C y se añaden 0,96 kg de ciclopropilmetanol para no sobrepasar una temperatura de -5°C. Al final de la adición, se deja que la mezcla vuelva lentamente a la temperatura ambiente. A continuación, la doble camisa se calienta a 64°C para la destilación, que se realiza a una presión de 1,3 kPa, recogiendo la primera fracción de 24 a 30°C en la parte superior de la columna, y después la segunda fracción de 30 a 40°C (reflujo parcial). Se recogen dos fracciones: F1 (1,38 kg) y F2 (293 g). Tras lavar con agua carbonatada y secar con CaCl<2>, las dos fracciones dieron un producto final 2a (masa 1,316kg) con una pureza relativa CPG del 98,7% y un rendimiento del 73%.
La comparación entre el ejemplo 2 y el ejemplo comparativo 1 muestra: un rendimiento un 9% superior, un nivel de materia prima comprometida un 4% superior, lo que contribuye a aumentar la producción por litro de reactor útil de 65,8 g/l a 83,2 g/l.
Ejemplo 3: Caracterización de la reactividad específica de los aductos (I) con dibromo
Para demostrar la diferencia de comportamiento del TPP o TPOP puro en comparación con los aductos (I) de la invención, realizamos el siguiente experimento.
Prueba A : En un tubo de RMN añadimos 0,5 ml de DMF deuterado anhidro seguido de 40 mg de TPP<0.2>TPOP<0.8>. El tubo se enfrió a 0°C y a continuación añadimos 11mg de dibromina. A continuación realizamos una RMN del fósforo y el desplazamiento químico observado fue de 3ppm con una señal bastante amplia característica de los equilibrios químicos.
Prueba B : En un tubo de RMN añadimos 0,5 ml de DMF deuterado anhidro seguido de 40 mg de TPP. El tubo se enfrió a 0°C y a continuación añadimos 11mg de dibromina. A continuación, realizamos una RMN de fósforo. El desplazamiento químico observado fue de -2 ppm.
Pruebas C : En un tubo de RMN añadimos 0,5 ml de DMF deuterado anhidro seguido de 40 mg de TPOP. El tubo se enfrió a 0°C y a continuación añadimos 11mg de dibromina. A continuación, realizamos una RMN de fósforo. El desplazamiento químico observado es de 7ppm.
Estos tres experimentos muestran que el aducto TPP<0.2>TPOP<0.8>reacciona con dibromina para producir un aducto diferente de los obtenidos con TPOP puro o TPP puro. Este experimento muestra que los compuestos mixtosTPPBr<2>-TPOPBr<2>interactúan y forman especies mixtas en solución, lo que puede explicar la diferente reactividad de los aductos (I) en comparación con las especies TPP o TPOP puras.
Ejemplo 4:
Utilizando las condiciones experimentales del ejemplo 1, se evalúan los rendimientos y las impurezas según diferentes valores de X.
Para X superior a 0,4, la mezcla de trifenilfosfina en fosfito de trifenilo presenta dificultades de solubilidad a temperatura ambiente. Deseando permanecer a temperatura ambiente, el valor de X=0,4 representó el límite de los presentes ensayos. X = 0 representa el procedimiento del estado de la técnica. Las pruebas de laboratorio arrojaron los siguientes resultados:
Dado que el contenido de ciclopropano bromado producido es comparable pero la conversión es ligeramente inferior con la adición de trifenilfosfina, esto implica que para la misma conversión, la pureza es mayor. Además, las impurezas 4-bromobut-1-eno y bromociclobutano están ausentes a niveles más altos de trifenilfosfina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Aducto de fórmula general (I)
TPPxTPOP(i-x) (I)
en la que
- TPP significa trifenilfosfina;
- TPOP significa fosfito de trifenilo; y
- x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9.
2. Aducto según la reivindicación 1, para el cual x está comprendido entre 0,05 y 0,5.
3. Procedimiento de preparación del aducto según la reivindicación 1 o 2, en el que x partes en moles de trifenilfosfina y (1-x) partes en moles de fosfito de trifenilo se mezclan a una temperatura Tx comprendida entre 20°C y 50°C.
4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 3, en el que Tx es 25°C y x<0,5.
5. Uso del aducto según la reivindicación 1 o 2 o del aducto obtenido por el procedimiento según la reivindicación 3 o 4 como agente líquido de bromación de alcohol primario.
6. Uso según la reivindicación anterior, en el que el alcohol primario comprende un anillo hidrocarbonado con 3 o 4 átomos de carbono, en particular el alcohol primario es ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto bromado por bromación de alcohol primario que comprende las etapas siguientes:
1. mezclar (a) 1 equivalente molar del aducto (I) según la invención o del aducto obtenido por el procedimiento según la invención y (b) de 1 a 3 volúmenes de disolvente polar; a continuación
2. añadir el dibromo :
2.1 enfriar la solución obtenida en la etapa 1) hasta una temperatura comprendida entre 0°C y 12°C con agitación, y a continuación
2.2 a la solución enfriada obtenida en la etapa 2.1), añadir entre 1,05 y 1,25 equivalentes molares de dibromo, manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 12°C; a continuación 3. añadir el alcohol primario :
3.1 tras la etapa 2.2), bajar la temperatura del medio de reacción a entre 0°C y -15°C ;
3.2 al medio de reacción enfriado obtenido tras la etapa 3.1), añadir entre 0,95 y 1 equivalente molar de alcohol primario, y a continuación
4. recuperar el compuesto bromado.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente polar se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilglicoléter, dicloroetano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que durante la etapa 2.2) el medio de reacción se mantiene a una temperatura comprendida entre 0°C y 12°C.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que durante la etapa 3.2) el medio de reacción se mantiene a una temperatura de entre 0°C y -15°C, ventajosamente comprendida entre 0°C y -5°C.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el alcohol primario comprende un anillo hidrocarbonado con 3 o 4 átomos de carbono.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el alcohol primario es ciclopropilcarbinol o ciclobutilcarbinol.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el alcohol primario es ciclopropilcarbinol y el compuesto bromado recuperado comprende, en peso relativo al peso total, menos del 0,2% de impurezas seleccionadas entre 4-bromobut-1-eno y bromociclobutano.
14. Aducto de fórmula general (II):
TPPxTPOP(1-x)Br2(p) (II)
en la que
- TPP significa trifenilfosfina;
- TPOP significa fosfito de trifenilo;
- x es un número real comprendido entre 0,05 y 0,9; y
- p es igual a 1 o 2.
15. Uso del aducto según la reivindicación 14 para la bromación de alcohol primario, en particular ciclopropilmetanol o ciclobutilmetanol.
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