JP2000504733A

JP2000504733A - ハロゲンメチルシクロプロパン類の改良製造法および高度に純粋なハロゲンメチルシクロプロパン類

Info

Publication number: JP2000504733A
Application number: JP9529748A
Authority: JP
Inventors: コモシンスキ，ヨアヒム; ゲーリング，ラインホルト
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2000-04-18
Also published as: ES2166525T3; US6063971A; DE19606761A1; EP0882004B1; EP0882004A1; KR19990087194A; US6008420A; WO1997030958A1; DE59705188D1

Abstract

(57)【要約】Ｈａｌが塩素もしくは臭素であり、かつＲ¹ないしＲ⁵が相互に独立に、水素、場合によっては置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは場合によっては置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールである、式（Ｉ）のハロゲンメチルシクロプロパンの改良製造法において、対応するヒドロキシメチルプロパンが塩素もしくは臭素および有機リン化合物と混合され、また、塩素もしくは臭素が最低５モル％（ヒドロキシメチルシクロプロパンに関して）の過剰で反応される。かように、１−ハロゲン−３−ブテンをほとんど含有しない高度に純粋な生成物を得ることが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】ハロゲンメチルシクロプロパン類の改良製造法および高度に純粋なハロゲンメチルシクロプロパン類ハロゲノメチルシクロプロパンは薬剤製造の重要な中間体である（例えば、英国特許第1 136 214号明細書、米国特許第3 433 791号明細書およびＥＰ−ＯＳ（欧州特許出願公開）第102 833号明細書を参照）。薬剤の製造において通例であるように、この目的上必要とされる中間体の純度は可能な限り高くあるべきである。対応するアルコールをリントリハライドと反応させることによりハロゲノメチルシクロプロパンを製造することが既知である。しかしながら、Eur．J．Med．Che m.-Chim．Therap．15、571(1980)に従えば、−10℃の反応温度は70％を越える所望されないハロゲノシクロブタンをもたらす。技術的観点から制御することが困難である−65および−80℃の温度でさえ、所望されないハロゲノシクロブタンはなおそれぞれ8.0および4.3％になる。異なる一方法に従えば、ハロゲノメチルシクロプロパンは、トリアルキルアミンの存在下に、対応するアルコールをメタンスルホニルハライドと反応させることにより製造される。この方法は、しかしながら、適度に純粋な生成物が得られるべきである場合は、複雑な適量計測(dosing;Dosierung)および温度制御を必要とする（ＥＰ−ＯＳ（欧州特許出願公開）第565 826号明細書を参照）。工業的スケールでこれを行うことは複雑な計量および制御技術を必要とし、また、当該反応は極めて慎重に実施されることを必要とする。ハロゲノアルキルはまた、ヒドロキシアルキルから、これらをアリールリンハライドと反応させることによっても製造され得（ＥＰ−ＯＳ（欧州特許出願公開）第251 246号明細書を参照）、この目的上、トリアリールリンジハライドが一般に使用され、これからアリールリンテトラハライドが元素ハロゲンとともにその場で製造される。この方法はヒドロキシメチルシクロプロパンのハロゲノメチルシクロプロパンへの転化に応用されていない。さらに、トリアリールリンジハライドは容易に入手可能でない。現在までのところ最も有利である方法において、ヒドロキシメチルシクロプロパンがヘキサクロロアセトンおよびトリフェニルホスフィンの混合物に添加され、見かけ上純粋なクロロメチルシクロプロパンを80ないし90％の収率で得られる（J．Org．Chem．49、431(1984)を参照）。同参考文献は、ヒドロキシメチルシクロプロパン、トリフェニルホスフィンおよびジメチルホルムアミドの混合物を元素臭素で処理することによるブロモメチルシクロプロパンの製造を記載する。 −10℃の反応温度において、当該生成物は、直鎖状アルキル臭化物およびブロモシクロブタンを含まないと言われ、また、72％の収率で得られることができる。しかしながら、室温でさえ、直鎖状ブロモブテンが主生成物として示される。− 10℃での再生産(reporoduction;Nacharbeitung)は、得られるブロモメチルシクロプロパンが0.6重量％の直鎖状不純物を含有することを示している（本比較実施例１を参照）。参考文献に従えば、非常に少なく過剰の臭素が使用される（ヒドロキシメチルシクロプロパン97.1mmolあたり臭素98.9mmol）。本方法の欠点は、なお不十分である、得られるハロゲノメチルシクロプロパンの純度、一問題であるヘキサクロロアセテートの入手可能性および管理可能性、ならびにクロロおよびブロモメチルシクロプロパンの製造方法が異なるという事実である。特定の問題は、直鎖状化合物、とりわけ１−ハロゲノ−３−ブテンによる得られるハロゲノメチルシクロプロパンの汚染である。なぜなら、直鎖状ハロゲノブテンの物理的特性は、対応するハロゲノメチルシクロプロパンのものと事実上異ならないからである。これが、所望されない直鎖状化合物が通例の方法、例えば蒸留により所望のハロゲノメチルシクロプロパンから分離され得ない理由である。今や、式式中、Ｈａｌは塩素もしくは臭素を表し、そしてＲ¹ないしＲ⁵は、相互に独立に、それぞれの場合において、水素、場合によっては置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは場合によっては置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表す、のハロゲノメチルシクロプロパンの改良製造法であって、式式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は式（Ｉ）について与えられた意味を有する、の対応するヒドロキシメチルシクロプロパンが、塩素もしくは臭素および有機リン化合物と反応され、また、塩素もしくは臭素が最低５モル％（使用されるヒドロキシメチルシクロプロパンを基礎として）の過剰で使用されること、および、使用される有機リン化合物が式（III）式中、Ａｒは、相互に独立に、それぞれの場合において、場合によっては置換されるＣ₆ −Ｃ₁₀アリールを表す、の一であることを特徴とする方法が見出だされた。基Ｒ¹ないしＲ⁵が置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである場合、適する置換基は、例えば、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素および臭素、ならびにシアノである。例えば、アルキル基あたり１ないし３個の同一もしくは異なる置換基が存在してよい。アルキル基は直鎖状もしくは分枝状であってよい。基Ｒ¹ないしＲ⁵が置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリールである場合、適する置換基は、例えば、直鎖状および分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、対応するアルコキシ基、対応するハロゲノアルキル基、ハロゲンならびにスルホ基である。ハロゲン、またハロゲノアルキル基中のハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素および／もしくは臭素である。ハロゲノアルキル基は、例えば、１ないし３個の同一もしくは異なるハロゲン原子を含有してよい。例えば、アリール基あたり１ないし５個の同一もしくは異なる置換基が存在してよい。Ｒ¹ないしＲ⁵は、相互に独立に、好ましくは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであって場合によってはフッ素、塩素、臭素およびシアノから成る群からの１ないし３個の置換基により置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、そして／もしくは、場合によってはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、塩素、臭素およびスルホニルから成る群からの１ないし３個の置換基により置換されるフェニルを表す。基Ｒ¹ないしＲ⁵の中で、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵は、とりわけ好ましくは水素を表し、また、Ｒ²およびＲ⁴は、相互に独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルもしくはフェニルを表す。Ｒ¹ないしＲ⁵は、非常にとりわけ好ましくは、水素を表す。基Ａｒは、場合によっては、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールの意味でＲ¹ないしＲ⁵について上で与えられたと同じ様式で置換され得る。Ａｒ基類は、とりわけ好ましくは同一であり、また、とりわけ好ましくは、フェニル、クロロフェニル、トルイルもしくはメトキシフェニルを表す。基Ａｒは、非常にとりわけ好ましくは、フェニルを表す。本発明に記載の方法で使用されるべき式（II）のヒドロキシメチルプロパンは既知化合物であり、また、既知化合物に類似して製造され得る。塩素もしくは臭素を最低５モル％（使用されるヒドロキシメチルシクロプロパンを基礎として）の過剰で使用することが本発明の不可欠の特徴である。例えば、この過剰は５ないし100モル％であってよい。８ないし70モル％の過剰、とりわけ、10ないし50モル％の過剰が好ましい。こうした過剰を使用することにより、これは、驚くべきことに、式（Ｉ）のハロゲノメチルシクロプロパンをもたらし、これは所望されない副産物のとりわけ低含量により区別される。本発明に記載の手順に従う場合、とりわけ、除去するのが困難である直鎖状１−ハロゲノ−３−ブテンの含量は、一般に0.4重量％未満になり、そして、0.1重量％未満、所望の場合は0.01重量％未満にさえ低下され得る。使用される有機リン化合物は、式（III）の部類に入る個々の化合物か、でなければ式（III)の部類に入る複数の個々の化合物を含んで成る混合物であり得る。反応されるべき式（II）のアルコールを基礎として、式（III）の有機リン化合物が、例えば等モル量でもしくは例えば等モル量の1.5倍までの過剰で使用され得る。当該リン化合物は、好ましくは、アルコールを基礎として３ないし20モル％、とりわけ５ないし15モル％の過剰で使用される。本発明に従う方法は、好ましくは溶媒の存在下で実施される。適する溶媒は、とりわけ、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンである。ジメチルホルムアミドが好ましい。本発明に従う方法は、例えば、−25ないし＋30℃の範囲の温度で実施され得る。−20ないし＋25℃、とりわけ−15ないし＋５℃が好ましい。本発明に従う方法を実施した後に存在する反応混合物は、それ自体既知の方法例えば蒸留により処理され得る。本発明に従う方法は、式（Ｉ）のハロゲノシクロプロパンが、95％、しばしば 97％さえ越える純度で、かつ、70％、しばしば75％を越える収率で得られることを許す。とりわけ、除去するのが困難である、妨害する直鎖状１−ハロゲノ−３−ブテンの含量は、既に上で挙げられたように、既知の方法の場合でよりずっと低い。これはとりわけ驚くべきである。なぜなら、従来技術は、所望されない副産物の低下された形成に対する極めて低い反応温度の好ましい影響を示唆したのみであるからである。これは、しかしながら、確かに、本発明に記載の方法で得られることができる良好な結果にはるかに及ばなかった。副産物として得られるトリアリールホスフィンオキシドは、還元によった単純な様式で対応するトリアリールホスフィンに再び転化され得、そしてその後、式（III）の化合物として再度使用され得る。本発明は、さらに、0.4重量％未満、とりわけ0.1重量％未満の直鎖状１−ハロゲノ−３−ブテン含量の、式（Ｉ）式中、Ｈａｌは塩素もしくは臭素を表し、そしてＲ¹ないしＲ⁵は、相互に独立に、それぞれの場合において、水素、場合によっては置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは場合によっては置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表す、のハロゲノメチルシクロプロパンに関する。本発明は、さらに、0.4重量％未満、とりわけ0.35重量％未満、非常にとりわけ0.005ないし0.35重量％未満の開鎖ハロゲノアルケン含量のブロモメチルシクロプロパンに関する。実施例パーセンテージは別に明記されない限り重量である。実施例１（比較のため） 1250mlのジメチルホルムアミドを反応容器中に入れ、そしてその後、280.8gのトリフェニルホスフィンおよびその後70gのヒドロキシメチルシクロプロパンを添加し、この混合物を窒素雰囲気下室温で30分間攪拌し、そして、当該溶液をその後−10℃に冷却した。その後、158.3gの臭素（すなわち理論的に必要とされるより２モル％多い）を、４時間のうちに計量しながら供給した。反応混合物を蒸留により処理した。ブロモメチルシクロプロパンを理論の77.5％の収率で得た。生成物の純度は97％を越え、開鎖ハロゲノアルケンは0.6％になった。実施例２方法は実施例１でのようであったが、しかし、臭素を10モル％の過剰で使用した。生成物の収率および純度は実施例１で特定されるようであったが、しかし開鎖ハロゲノアルケンは0.35％のみになった。実施例３方法は実施例１でのようであったが、しかし、臭素を25モル％の過剰で使用した。生成物の収率および純度は実施例１で特定されるようであったが、しかし開鎖ハロゲノアルケンは0.071％のみになった。実施例４方法は実施例１でのようであったが、しかし、臭素を50モル％の過剰で使用した。達成された生成物の収率および純度は実施例１で特定されるようであったが、しかし開鎖ハロゲノアルケンは0.005％になったのみであった。実施例５手順は実施例２でのようであったが、しかし、臭素の代わりに対応する量の塩素を使用し、そしてクロロメチルシクロプロパンを対応する収率および純度で得た。

Claims

【特許請求の範囲】１．式式中、Ｈａｌは塩素もしくは臭素を表し、そしてＲ¹ないしＲ⁵は、相互に独立に、それぞれの場合において、水素、場合によっては置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは場合によっては置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表す、のハロゲノメチルシクロプロパンの製造方法であって、式式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は式（Ｉ）について与えられた意味を有する、の対応するヒドロキシメチルシクロプロパンを、塩素もしくは臭素および有機リン化合物と反応させ、かつ、塩素もしくは臭素が最低５モル％（使用されるヒドロキシメチルシクロプロパンを基礎として）の過剰で使用されること、および、使用される有機リン化合物が式（III）式中、Ａｒは、相互に独立に、それぞれの場合において、場合によっては置換されるＣ₆ −Ｃ₁₀アリールを表す、の一であることを特徴とする方法。２．Ｒ¹ないしＲ⁵が、相互に独立に、水素、場合によってはハロゲンおよび／もしくはシアノにより置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ならびに／あるいは場合によっては直鎖状もしくは分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、対応するアルコキシ基、対応するハロゲノアルキル基、ハロゲンおよび／またはスルホ基により置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表し、そして、基Ａｒは、相互に独立に、場合によっては直鎖状もしくは分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、対応するアルコキシ基、対応するハロゲノアルキル基、ハロゲンおよび／またはスルホ基により置換されるＣ₆ −Ｃ₁₀アリールを表すことを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。３．Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵が水素を表し、そして、Ｒ²およびＲ⁴が、相互に独立に、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルもしくはフェニルを表し、そして基Ａｒがフェニル、クロロフェニル、トルイルもしくはメトキシフェニルを表すことを特徴とする、請求の範囲１および２に記載の方法。４．Ｒ¹ないしＲ⁵が水素を表し、かつ、基Ａｒがフェニルを表すことを特徴とする、請求の範囲１ないし３に記載の方法。５．塩素もしくは臭素が５ないし100モル％の過剰で使用されることを特徴とする、請求の範囲１ないし４に記載の方法。６．塩素もしくは臭素が８ないし70モル％の過剰で使用されることを特徴とする、請求の範囲１ないし５に記載の方法。７．それが極性有機溶媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求の範囲１ないし６に記載の方法。８．それが、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドンの存在下に実施されることを特徴とする、請求の範囲１ないし７に記載の方法。９．それが−25ないし＋30℃の範囲で実施されることを特徴とする、請求の範囲１ないし８に記載の方法。１０．0.4重量％未満の直鎖状１−ハロゲノ−３−ブテンの含量の、式（Ｉ）式中、Ｈａｌは塩素もしくは臭素を表し、そしてＲ¹ないしＲ⁵は、相互に独立に、それぞれの場合において、水素、場合によっては置換されるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは場合によっては置換されるＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表す、のハロゲノメチルシクロプロパン。１１．0.4重量％未満の開鎖ハロゲノアルケンの含量のブロモメチルシクロプロパン。