KR19990087194A - 할로겐 메틸 시클로프로판의 개선된 제조 방법 및 고순도 할로겐 메틸 시클로프로판 - Google Patents

할로겐 메틸 시클로프로판의 개선된 제조 방법 및 고순도 할로겐 메틸 시클로프로판 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 할로겐 메틸 시클로프로판의 개선된 제조 방법에서, 상응하는 히드록시메틸프로판을 염소 또는 브롬 및 유기 인 화합물과 혼합하고, 염소 또는 브롬을 5 몰% 이상의 과량으로(히드록시메틸시클로프로판을 기준) 반응시킨다. 따라서, 1-할로겐-3-부텐을 거의 함유하지 않는 고순도 생성물을 수득하는 것이 가능하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Hal은 염소 또는 브롬이고,
R1내지 R5는 각각 독립적으로 각 경우에 수소, 임의로 치환된 C1-C10알킬 또는 임의로 치환된 C6-C10아릴이다.

Description

할로겐 메틸 시클로프로판의 개선된 제조 방법 및 고순도 할로겐 메틸 시클로프로판
할로게노메틸시클로프로판은 약제 제조를 위한 중요한 중간체이다(예를 들면, 영국 특허 명세서 1 136 214, US 특허 명세서 3 433 791 및 EP-OS (유럽 공개 명세서) 102 833 참조). 약제의 제조에서 이러한 목적을 위해 요구되는 중간체의 순도는 가능한한 높아야 하는 것이 보통이다.
상응하는 알콜과 삼할로겐화인을 반응시켜 할로게노메틸시클로프로판을 제조하는 것은 공지되어 있다. 그러나, 문헌[Eur. J. Med. Chem.-Chim. Therap. 15, 571 (1980)]에 따라 반응 온도를 -10 ℃로 하면, 70 %를 넘는 바람직하지 않은 할로게노시클로부탄이 생성된다. 심지어 기술적인 면에서 조절하기 어려운 -65 및 -80 ℃의 온도에서도, 바람직하지 않은 할로게노시클로부탄이 여전히 각각 8.0 및 4.3 %로 생긴다.
상이한 방법에 따라, 할로게노메틸시클로프로판은 트리알킬아민의 존재하에서 상응하는 알콜과 메탄술포닐 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법은 적당한 순도의 생성물이 수득되려면, 복잡한 투여 및 온도 조절을 요한다(EP-OS (유럽 공개 명세서) 565 826 참조). 이를 위해 산업적 규모에서 복잡한 측정 및 조절 기술을 요하고, 반응을 매우 세심하게 수행하는 것이 필요하다.
할로게노알킬은 또한 히드록시알킬을 아릴포스포러스 할라이드와 반응시킴으로써 히드록시알킬로부터 제조될 수 있는데(EP-OS (유럽 공개 명세서) 251 246 참조), 이를 위해 트리아릴포스포러스 디할라이드가 일반적으로 사용되고, 아릴포스포러스 테트라할라이드는 원소 할로겐으로 동일 반응계에서 제조된다. 이 방법은 히드록시메틸시클로프로판의 할로게노메틸시클로프로판으로의 전환에 적용되지 않았다. 또한, 트리아릴포스포러스 디할라이드도 쉽게 사용가능하지 않다.
지금까지 가장 유리한 방법에서 히드록시메틸시클로프로판은 헥사클로로아세톤 및 트리페닐포스핀의 혼합물에 첨가되어, 확실하게 순수한 클로로메틸시클로프로판을 80 내지 90 %로 수득한다(문헌[J. Org. Chem. 49, 431 (1984)] 참조). 동일한 참고 문헌은 히드록시메틸시클로프로판, 트리페닐포스핀 및 디메틸포름아미드의 혼합물을 원소 브롬과 처리한 브로모메틸시클로프로판의 제조에 대해 기재하고 있다. -10 ℃의 반응 온도에서, 생성물은 직쇄 알킬 브로마이드 및 브로모시클로부탄이 없이 72 %의 수율로 수득될 수 있다. 그러나, 실온에서도 직쇄 브로모부텐이 주요 생성물로 나타난다. -10 ℃에서 재생은 수득된 브로모메틸시클로프로판이 0.6 중량%의 직쇄 불순물을 함유하는 것을 나타낸다(본 발명의 비교예 1 참조). 이 참고 문헌에 따라, 매우 적은 과량의 브롬이 사용된다(98.9 밀리몰 브롬/97.1 밀리몰 히드록시메틸시클로프로판).
이 방법의 단점은 수득된 할로게노메틸시클로프로판의 순도가 여전히 만족스럽지 않고, 헥사클로로아세테이트의 입수가능성 및 취급용이성이 문제이며, 클로로- 및 브로모메틸시클로프로판의 제조 방법이 다르다는 것이다. 특별한 문제는 직쇄 할로게노부텐의 물성이 상응하는 할로게노메틸시클로프로판의 물성과 실제로 다르기 때문에, 직쇄 화합물 특히, 1-할로게노-3-부텐과 수득되는 할로게노메틸시클로프로판의 오염이다. 이는 왜 바람직하지 않은 직쇄 화합물을 관례적 방법, 예를 들면, 증류에 의해 바람직한 할로게노메틸시클로프로판으로부터 분리할 수 없는지를 설명해 준다.
화학식 (II)의 상응하는 히드록시메틸시클로프로판을 염소 또는 브롬 및 유기 인 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지며, 염소 또는 브롬을 5 몰% 이상의 과량(사용한 히드록시메틸시클로프로판을 기준)으로 사용하고, 유기 인 화합물은 화학식 (III)의 화합물 중 1종을 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 할로게노메틸시클로프로판의 개선된 제조 방법을 발견하였다.
상기 식에서,
Hal은 염소 또는 브롬이고,
R1내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴이고,
Ar은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
라디칼 R1내지 R5가 치환된 C1-C10-알킬인 경우, 적합한 치환체는 예를 들면, 할로겐, 구체적으로는 불소, 염소, 브롬 및 시아노이다. 예를 들면, 알킬기 당 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체가 존재할 수 있다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
라디칼 R1내지 R5가 치환된 C6-C10-아릴인 경우, 적합한 치환체는 예를 들면, 직쇄 및 분지쇄 C1-C6-알킬기, 상응하는 알콕시기, 상응하는 할로게노알킬기, 할로겐 및 술포기이다. 할로겐 또는 할로게노알킬기내 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 및(또는) 브롬이다. 할로게노알킬기는 예를 들면, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면, 아릴기 당 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다.
R1내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 시아노로 이루어진 군 중에서 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나(이고) 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 염소, 브롬 및 술포닐로 이루어진 군 중에서 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
라디칼 R1내지 R5중에서, R1, R3및 R5는 특히 바람직하게는 수소이고, R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 페닐이다. R1내지 R5는 매우 특히 바람직하게는 수소이다.
라디칼 Ar은 전술한 R1내지 R5에서와 같이 동일한 방법으로 C6-C10-아릴로 임의로 치환될 수 있다. Ar 라디칼은 특히 바람직하게는 동일하고, 특히 바람직하게는 페닐, 클로로페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐이다. 라디칼 Ar은 매우 특히 바람직하게는 페닐이다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 화학식 (II)의 히드록시메틸프로판은 공지된 화합물이고, 공지된 화합물로 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 본질적인 특징은 5 몰% 이상 과량(사용한 히드록시메틸시클로프로판을 기준)으로 염소 또는 브롬을 사용하는 것이다. 예를 들면, 이 과량은 5 내지 100 몰%일 수 있다. 바람직한 것은 8 내지 70 몰%, 특히 10 내지 50 몰%의 과량이다. 이러한 과량을 사용함으로써, 놀랍게도 화학식 (I)의 할로게노메틸시클로프로판이 특히 저함량의 바람직하지 않은 제2 생성물과 구별되게 한다. 본 발명의 방법을 따르는 경우, 특히 제거하기 어려운 직쇄 1-할로게노-3-부텐의 함량을 일반적으로 0.4 중량% 미만 및 0.1 중량% 미만으로, 바람직하다면 0.01 중량% 미만까지도 감소시킬 수 있다.
사용된 유기 인 화합물은 화학식 (III)에 속하는 각각의 화합물, 또는 화학식 (III)에 속하는 각각의 화합물 다수를 포함하는 혼합물일 수 있다.
반응시킬 화학식 (II)의 알콜을 기준으로, 화학식 (III)의 유기 인 화합물은 예를 들면, 등몰량 또는 과량 (예를 들면, 등몰량의 1.5 배)으로 사용될 수 있다. 인 화합물은 알콜을 기준으로 바람직하게는 3 내지 20 몰%, 특히 5 내지 15 몰% 과량으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매는 특히 극성 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈이다. 디메틸포름아미드가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들면, -25 내지 +30 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 것은 -20 내지 +25 ℃, 특히 -15 내지 +5 ℃이다.
본 발명에 따른 방법을 수행한 후 존재하는 반응 혼합물은 공지된 방법, 예를 들면, 증류로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 할로게노시클로프로판을 95 %, 종종 97 %를 초과하는 순도로 70 %, 종종 75 %를 초과하는 수율로 수득한다. 특히, 제거하기 어려운 직쇄 1-할로게노-3-부텐 간섭 함량이 이미 전술한 공지된 방법의 경우 보다 훨씬 작다. 이것은 선행 기술은 매우 낮은 반응 온도에서만 바람직하지 않은 제2 생성물의 감소된 생성으로 바람직한 효과를 나타낼 수 있지만, 본 발명에 따른 방법으로 수득할 수 있는 우수한 결과보다 훨씬 적기 때문에 특히 놀라운 것이다.
제2 생성물로 수득된 트리아릴포스핀 옥사이드는 환원시키는 간단한 방법으로 상응하는 트리아릴포스핀으로 전환될 수 있고 이어서, 화학식 (III)의 화합물로 다시 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 0.4 중량% 미만, 특히 0.1 중량% 미만의 직쇄 1-할로게노-3-부텐 함량을 갖는 화학식 (I)의 할로게노메틸시클로프로판에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Hal은 염소 또는 브롬이고,
R1내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
본 발명은 또한 0.4 중량% 미만, 특히 0.35 중량% 미만, 매우 특히 0.005 내지 0.35 중량%의 개쇄 할로게노알켄 함량을 갖는 브로모메틸시클로프로판에 관한 것이다.
달리 설명하지 않는 한, 백분율은 중량에 의한 것이다.
실시예 1(비교용)
1250 ㎖의 디메틸포름아미드를 반응 용기에 넣고, 280.8 g의 트리페닐포스핀, 이어서 70 g의 히드록시메틸시클로프로판을 첨가한 후, 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용액을 -10 ℃까지 냉각하였다. 이어서, 158.3 g의 브롬 (즉, 이론상 요구되는 것보다 2 몰% 많음)을 4 시간 동안 계량 투입하였다. 반응 혼합물을 증류하였다. 브로모메틸시클로프로판을 이론치의 77.5 % 수율로 수득하였다. 생성물의 순도는 97 %를 초과하였고, 개쇄 할로게노알칸은 0.6 %였다.
실시예 2
방법은 브롬을 10 몰% 과량으로 사용한 것만 제외하고는, 실시예 1과 동일하였다. 생성물의 수율 및 순도는 개쇄 할로게노알켄이 단지 0.35 %인 것만 제외하고는, 실시예 1에 설명된 것과 같았다.
실시예 3
방법은 브롬을 25 몰% 과량으로 사용한 것만 제외하고는, 실시예 1과 동일하였다. 생성물의 수율 및 순도는 개쇄 할로게노알켄이 단지 0.071 %인 것만 제외하고는, 실시예 1에 설명된 것과 같았다.
실시예 4
방법은 브롬을 50 몰% 과량으로 사용한 것만 제외하고는, 실시예 1과 동일하였다. 생성물의 수율 및 순도는 개쇄 할로게노알켄이 단지 0.005 %인 것만 제외하고는, 실시예 1에 설명된 것과 같았다.
실시예 5
방법은 브롬 대신에 상응하는 양의 염소를 사용한 것만 제외하고는, 실시예 2와 동일하였고, 클로로메틸시클로프로판이 상응하는 수율 및 순도로 수득되었다.

Claims (11)

  1. 화학식 (II)의 상응하는 히드록시메틸시클로프로판을 염소 또는 브롬 및 유기 인 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지며, 염소 또는 브롬을 5 몰% 이상의 과량(사용한 히드록시메틸시클로프로판을 기준)으로 사용하고, 유기 인 화합물은 화학식 (III)의 화합물 중 1종을 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 할로게노메틸시클로프로판의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    Hal은 염소 또는 브롬이고,
    R1내지 R5는 각각 독립적으로 각 경우에 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴이며,
    Ar은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1내지 R5가 각각 독립적으로 수소; 할로겐 및(또는) 시아노로 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 및(또는) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬기, 상응하는 알콕시기, 상응하는 할로게노알킬기, 할로겐 및(또는) 술포기로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이고, 라디칼 Ar은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬기, 상응하는 알콕시기, 상응하는 할로게노알킬기, 할로겐 및(또는) 술포기로 임의로 치환된 C6-C10-아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 라디칼 R1, R3및 R5는 수소이고, R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 페닐이며, 라디칼 Ar은 페닐, 클로로페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1내지 R5는 수소이고, 라디칼 Ar은 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염소 또는 브롬을 5 내지 100 몰%의 과량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염소 또는 브롬을 8 내지 70 몰%의 과량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 유기 용매의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -25 내지 +30 ℃의 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 0.4 중량% 미만의 직쇄 1-할로게노-3-부텐 함량을 갖는 화학식 (I)의 할로게노메틸시클로프로판.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Hal은 염소 또는 브롬이고,
    R1내지 R5는 각각 독립적으로 각 경우에 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
  11. 0.4 중량% 미만의 개쇄 할로게노알칸 함량을 갖는 브로모메틸시클로프로판.
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