KR20140145176A - 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘의 사용 방법 - Google Patents

3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘의 사용 방법 Download PDF

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제임스 엠 렌가
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

3-치환된 6-트리플루오로메틸 피리딘은 N 치환된 (6-할로알킬피리딘-3-일)알킬 술폭시민의 제조시 유용한 합성 중간체이고, 이는 효능 있는 살충제를 형성하는데 유용하다. 이러한 3 치환된 6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법이 개시된다. 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 사용하여 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법이 또한 개시된다.

Description

3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘의 사용 방법{METHODS FOR PREPARING 3-SUBSTITUTED-6-TRIFLUOROMETHYL PYRIDINES AND METHODS FOR USING 6-TRICHLOROMETHYL HALOGENATED PYRIDINES}
우선권 주장
본 출원은 2012년 3월 30일에 출원된, "3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘의 사용 방법"의 미국 특허 가출원 일련번호 61/618,370의 출원일의 우선권을 주장한다.
본 명세서의 실시양태는 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 사용하여 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법에 관한 것이다.
N-치환된 (6-할로알킬피리딘-3-일)알킬 술폭시민은, 2007년 8월 23일에 공개된 국제출원 공보 번호 WO 2007/095229에 개시된 바와 같이, 곤충 및 특정 다른 무척추동물, 특히 진딧물 및 다른 흡즙곤충을 구제하는데 유용하다. 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘은 N-치환된 (6-할로알킬피리딘-3-일)알킬 술폭시민의 제조시 유용한 합성 중간체이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 즉 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘으로부터 하기 화학식 I의 화합물, 즉 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 화학식 I에서, R은 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기를 나타내고;
상기 화학식 II에서, X는 할로겐을 나타내고; Y는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 독립적으로, 그것이 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘이 되도록, R이 수소를 나타내는 것을 포함한다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 독립적으로, 그것이 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘이 되도록, X가 염소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 것을 포함한다.
본 명세서는 다음과 같은 반응식 1에 따라, 화학식 II의 화합물을 불소화하여 하기 화학식 III의 화합물, 즉 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성함으로써, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 포함한다:
<화학식 III>
Figure pct00003
반응식 1
Figure pct00004
상기 식에서,
Q1은 불화제, 예를 들어 오불화 안티몬 또는 불화 수소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 독립적으로, 그것이 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘이 되도록, X가 염소를 나타내고 Y가 수소를 나타내는 것을 포함한다.
본 명세서의 또 다른 특정 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘을 오불화 안티몬을 사용하여 불소화하여 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법, 예를 들어 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘을 오불화 안티몬과 반응시켜 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함한다.
본 명세서의 여전히 또 다른 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘을 불화 수소를 사용하여 불소화하여 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법, 예를 들어 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘을 불화 수소와 반응시켜 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함한다.
3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법은 또한, 다음과 같은 반응식 2에 따라, 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물, 즉 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
<화학식 IV>
Figure pct00005
반응식 2
Figure pct00006
상기 식에서,
Q2는 환원제를 나타낸다. 환원제는 히드라진 (당업계에서 또한 디아잔으로 칭함) 및 하이포아염소산 나트륨 (통상 "표백제"로서 공지되고 본원에서 "표백제"로 칭함)을 포함할 수 있거나, 또는 구리 및 프로피온산을 포함할 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 독립적으로, 그것이 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘이 되도록, X가 염소를 나타내는 것을 포함한다.
본 명세서의 또 다른 특정 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 히드라진 및 표백제로 처리하여 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법 (예를 들어, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 히드라진 및 표백제와 반응시켜 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것)을 포함한다.
본 명세서의 또 다른 특정 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 구리 및 프로피온산으로 처리하여 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법 (예를 들어, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 구리 및 프로피온산과 반응시켜 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것)을 포함한다.
상기 방법은 다음과 같은 반응식 3에 따라, 화학식 IV의 화합물의 그리냐드 반응(Grignard reaction)에 의해 추가로 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
반응식 3
Figure pct00007
상기 식에서,
Q3는 금속-계(예를 들어, 니켈-계 또는 철-계) 촉매의 존재하에 그리냐드 시약을 나타낸다.
본 명세서의 특정 실시양태는 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈- 또는 철-계 촉매의 존재하에 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법 (예를 들어, 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈- 또는 철-계 촉매의 존재하에 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것)을 포함한다.
따라서, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법이 개시된다. 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘을 사용하여 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법이 또한 개시된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 탄소 및 수소로 이루어진 비환식, 포화된, 분지된 또는 비분지된 치환체, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 수소 및 탄소로 이루어진 환식, 방향족 치환체를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 그리냐드 시약은 유기마그네슘 할라이드를 말한다.
다음과 같은 화학식 I의 화합물은 농업적 화학물질, 예컨대 살충제를 제조하는데 사용된 화합물을 형성할 때 유용한 중간체이다:
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서 R은 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기를 나타낸다.
이러한 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘은 6 위치에 트리플루오로메틸을 갖고 3 위치에서 탄화수소 치환체 (치환기)를 갖는 피리딘 고리를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에틸 기는 3 위치에 있어서, 상기 화합물이 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같이 화학식 II의 화합물을 사용하여 형성될 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00009
상기 식에서, X는 할로겐을 나타내고; Y는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
이러한 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘은 6-위치에서 트리클로로메틸 기를 갖고 4 위치에서 수소 또는 할로겐을 갖고, 2 및 3 위치의 각각에서 할로겐을 갖는 피리딘 고리를 포함한다. 특정 실시양태에서, 수소는 4 위치에 있을 수 있고 염소는 2 및 3 위치 각각에 있을 수 있어서, 상기 화합물이 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘이 될 수 있다.
화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 것은 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 III의 화합물은 다음과 같다:
<화학식 III>
Figure pct00010

화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 것은 다음과 같이, 반응식 1에 따를 수 있다:
반응식 1
Figure pct00011
상기 식에서,
Q1은 불화제 (예를 들어, 오불화 안티몬 또는 불화 수소)를 나타낸다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 화합물 (즉, 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘)은, 화학식 II의 화합물, 즉 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘을 불소화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 1의 방법은 화학식 II의 화합물을 불화제, 예컨대 오불화 안티몬 또는 불화 수소와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
반응식 1의 방법은 화학식 II의 화합물의 피리딘 고리의 6 위치에서 트리클로로메틸 기를 불화제와 반응시켜 피리딘 고리의 6 위치에서 트리플루오로메틸 기를 형성하는 것을 포함한다. 따라서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 트리클로로메틸 화합물의 트리플루오로메틸 유도체일 수 있다.
반응식 1의 방법은 촉매의 존재하에 불화제, 예컨대 염화철(III)을 도입하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, Y는 수소를 나타내고, Q1은 불화 수소를 나타낸다. 반응식 1의 이러한 실시양태의 방법이 실시예 1에 설명된다.
또 다른 특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, Y는 수소를 나타내고, Q1은 오불화 안티몬을 나타낸다. 반응식 1의 이러한 실시양태의 방법은 실시예 2에 설명된다.
화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 것은 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 화학식 IV의 화합물은 다음과 같다:
<화학식 IV>
Figure pct00012
화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것은 다음과 같이 반응식 2에 따를 수 있다:
반응식 2
Figure pct00013
상기 식에서,
Q2는 환원제를 나타낸다. 예를 들어, 환원제는 히드라진 (또한 당업계에서 디아잔으로 칭함) 및 표백제를 포함할 수 있거나 구리 및 프로피온산을 포함할 수 있다. 구리 및 프로피온산을 사용하는 실시양태에서, 프로피온산 내 구리 분말이 사용될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 가열된 프로피온산 내 구리 분말 2 당량이 사용될 수 있다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 화합물 (즉, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘)이 화학식 III의 화합물 (즉, 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 2의 방법은 화학식 III의 화합물을 히드라진 또는 표백제와 반응시키거나, 또는 구리 및 프로피온산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
반응식 2의 방법은 화학식 III의 화합물을 환원시켜 2 위치에서, 그리고 존재한다면 화학식 III의 화합물에서 4 위치에서 할로겐을 제거하여, 2 또는 4 위치에서 할로겐을 포함하지 않지만 피리딘 고리의 3 위치에서 할로겐을 포함하는 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 따라서, 반응식 2의 방법은 모노-탈할로겐화 및 크로스-커플링 프로세스이다.
특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, Y는 수소를 나타내고, Q2는 히드라진 및 표백제를 나타낸다. 반응식 2의 이러한 실시양태의 방법은 실시예 3에 설명된다.
또 다른 특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, Y는 수소를 나타내고, Q2는 구리 및 프로피온산을 나타낸다. 반응식 2의 이러한 실시양태의 방법은 실시예 4에 설명된다.
따라서, 반응식 2의 방법은 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1 및 2의 결합된 방법은 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 결합된 반응식 사이에 분리될 수도 분리되지 않을 수도 있다.
화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 것은 다음과 같은 반응식 3에 따라, 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
반응식 3
Figure pct00014
상기 식에서,
Q3은 금속-계 (예를 들어, 니켈-계 또는 철-계) 촉매의 존재하에 그리냐드 시약을 나타낸다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물 (즉, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘)은 화학식 IV의 화합물 (즉, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘)을 그리냐드 반응에 도입함으로써 제조될 수 있다. 반응식 3의 방법은, 화학식 IV의 화합물을 금속-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
반응식 3의 방법은 화학식 IV의 화합물의 피리딘 고리의 3 위치에서 할로겐을 그리냐드 시약과 접촉하여 할로겐을 피리딘 고리의 3 위치에서 탄화수소 치환체로 치환하는 것을 포함한다.
반응식 3의 그리냐드 시약은 알킬 또는 아릴 마그네슘 브로마이드, 예를 들어 에틸 마그네슘 브로마이드일 수 있다. 금속-계 촉매는 예를 들어 비스-트리페닐포스핀 니켈 (II) 디클로리드, 철 (III) 아세틸아세토네이트, 철 (III) 프탈로시아닌, 또는 염화철 (III)일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, R은 수소를 나타내고, Q3는 니켈-계 촉매의 존재하에 에틸 마그네슘 브로마이드를 나타낸다. 반응식 3의 이러한 실시양태의 방법은 실시예 6에 설명된다.
또 다른 특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, R은 수소를 나타내고, Q3은 철-계 촉매의 존재하에 에틸 마그네슘 브로마이드를 나타낸다. 반응식 3의 이러한 실시양태의 방법이 실시예 5 및 7 내지 9의 각각에 설명된다.
따라서, 반응식 3의 방법은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 또한, 반응식 2 및 3의 결합된 방법은 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1 내지 3의 결합된 방법은 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 결합된 반응식 사이에 분리될 수도 분리되지 않을 수도 있다.
반응식 4
본 명세서의 특정 실시양태는 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 III의 화합물의 그리냐드 반응으로 화학식 V의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 방법은 추가로 다음과 같이, 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00015
상기 식에서,
X는 할로겐을 나타내고;
Y는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R은 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기를 나타내고;
Q3은 금속-계 (예를 들어, 니켈-계 또는 철-계) 촉매의 존재하에 그리냐드 시약을 나타내고;
Q2는 환원제를 나타낸다. 환원제는 히드라진 (당업계에서 또한 디아잔으로 칭함) 및 하이포아염소산 나트륨 (통상 "표백제"로서 공지되고 본원에서 "표백제"로 칭함)을 포함할 수 있거나, 또는 구리 및 프로피온산을 포함할 수 있되, 이에 국한되는 것은 아니다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 V의 화합물은 화학식 III의 화합물을 그리냐드 반응에 도입함으로써 제조될 수 있다. 반응식 4의 방법은 화학식 III의 화합물을 금속-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
반응식 4의 방법은 화학식 III의 화합물의 피리딘 고리의 3 위치에서 할로겐을 그리냐드 시약과 접촉하여 피리딘 고리의 3 위치에서 할로겐을 탄화수소 치환체로 치환하는 것을 포함한다.
반응식 4의 그리냐드 시약은 알킬 또는 아릴 마그네슘 브로마이드, 예를 들어, 에틸 마그네슘 브로마이드일 수 있다. 금속-계 촉매는 예를 들어 비스-트리페닐포스핀 니켈 (II) 디클로리드, 철 (III) 아세틸아세토네이트, 철 (III) 프탈로시아닌, 또는 염화철 (III)일 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
반응식 4에서 추가로 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응식 4의 방법은 화학식 V의 화합물을 히드라진 또는 표백제와, 또는 구리 및 프로피온산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
반응식 4의 방법은 화학식 V의 화합물을 환원시켜 2 위치에서 그리고 존재한다면 화학식 V의 화합물에서 4 위치에서 할로겐을 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 따라서, 반응식 4의 방법은 모노-탈할로겐화 및 크로스-커플링 프로세스를 포함한다.
특정 실시양태에서, X는 염소를 나타내고, Y는 수소를 나타내고, Q2는 히드라진 및 표백제를 나타낸다. 반응식 2의 이러한 실시양태의 방법은 실시예 3에 설명된다.
따라서, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법이 개시된다. 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리클로로메틸 피리딘을 사용하여 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법이 또한 개시된다.
본 명세서의 또 다른 특정 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 히드라진 및 표백제로 처리하여 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법 (예를 들어, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 히드라진 및 표백제와 반응시켜 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것)을 포함한다.
본 명세서의 여전히 또 다른 특정 실시양태는 2,3-디할로-(4-할로)-6-트리플루오로메틸 피리딘을 구리 및 프로피온산으로 처리하여 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 방법 (예를 들어, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 구리 및 프로피온산과 반응시켜 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것)을 포함한다.
본원 또는 화학식 I, III, IV, 및 V, 또는 그의 유도체의 화합물을 제조하기 위한 화학 문헌에 개시된 몇몇 시약과 반응 조건은 중간체에 존재하는 특정 관능기들과 양립하지 않을 수 있는 것으로 인식된다. 이들 경우, 보호/탈보호 시퀀스의 도입 또는 합성으로의 관능기 상호변환이 의도하는 생성물을 수득하는데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학적 합성에서 숙련인에게 명백할 것이다.
어떤 경우에는, 본원 또는 화학 문헌에 개시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 위에 설명한 피리딘 화합물의 합성을 완성하기 위해 상세히 기술되지 않은 부가적인 통상의 합성 단계를 수행할 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 당업자는 또한, 위에서 설명한 피리딘 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 시퀀스에 의해 암시된 것 이외의 순서로 본원에 또는 화학 문헌에 개시된 단계들의 조합을 수행하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
마지막으로, 당업자는 또한 위에서 설명한 피리딘 화합물 및 본원에 또는 화학 문헌에 개시된 그의 중간체가 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화 및 환원 반응에 도입되어 치환체를 첨가하거나 기존의 치환체를 변형시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다.
화학식 I의 화합물은 살충제의 형성에 유용한 중간체인 것으로 밝혀졌다. 2007년 8월 23일자로 공개된 국제 출원 공보 번호 WO 2007/095229에는 화학식 I의 화합물로부터 N-치환된 (6-할로알킬피리딘-3-일)알킬 술폭시민을 합성하는 것이 개시된다. 상기 공보는 또한 이러한 N-치환된 (6-할로알킬피리딘 3-일)알킬 술폭시민을 사용하여 유용한 살충제를 형성하는 것을 개시한다. 본원에서 사용된 용어 살충제는 곤충을 죽이거나, 구제하거나, 또는 다르게는 안 좋게 변형시키는 활성 성분을 의미한다.
다음 실시예는 본 명세서의 다양한 실시양태를 설명하기 위해 주어진다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 총망라하거나 이에 대해 독점적인 것으로 해석되지 않는다.
실시예
실시예 1: 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00016
PFA (퍼플루오로알콕시) 환류 컨덴서, 불화 수소 (HF) 블리드(bleed) 튜브, 및 자석 교반기가 장착된 480 mL 테플론(Teflon) PFA 반응 플라스크에 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘 (200 g) 및 염화철 (III) (8.6 g, 7 mol%)을 충전하였다. 몰과량의 무수 불화 수소 (HF) 기체를, 혼합물이 170℃의 온도까지 가열되고 34시간의 기간 동안 유지될 때 액체의 표면 아래로 반응 혼합물 안에 4 g/hr로 도입하였다. 반응의 전개는 기체 크로마토그래피 (GC)를 이용하여 모니터링되었다. 실질적으로 반응이 완성되면 (트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘으로의 94.1% 전환율), 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음물 (200 g)로 급랭하였다. 유기 층을 분리하고, 여과하고 물로 세척하고 (2×200 g), 중탄산나트륨 (NaHCO3)으로 중성화하고, 황산마그네슘 (MgSO4) (127 g) 상에서 건조하였다. 대부분의 조질 생성물 (123 g)을 감압 (95℃, 300 mmHg)하에 증류하여 2-플루오로-3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (2.3%) 및 2,3-디클로로-6-(클로로-디플루오로)메틸 피리딘 (1.4%) 이외에 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (95.5%)을 생성하였다. 생성물을 분광법에 의해 추가로 특성화하였다.
실시예 2: 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00017
오불화 안티몬 (SbF5) (96.6 g, 0.446 mol)을 타르처리된 14/20 첨가 깔때기 안으로 충전하고 글로브 백 안에서 칭량하였다. 2,3-디클로로-트리클로로메틸 피리딘 (168.5 g, 0.635 mol)을 질소 유입구, 온도계, 및 교반봉이 장착된 14/20 3구 둥근 바닥 플라스크 안으로 충전하였다. 첨가 깔때기를 마개를 씌우고 10 mL 플라스크를 글로브 백으로부터 꺼내기 전 바닥에 임시로 부착하였다. 반응 플라스크를 질소 퍼징하였다. 첨가 깔때기를 반응 플라스크에 부착하고, 반응 플라스크를 주변 온도 수조에 두었다. 오불화 안티몬 (SbF5)을 일정 속도로 첨가하여 약 57 g의 오불화 안티몬 (SbF5)이 첨가될 때까지 38℃와 45℃ 사이의 온도를 유지하였다. 이 시점에서, 반응 덩어리는 부분적으로 고형화하였고, 온도는 55℃까지 올라 갔다. 반응 덩어리의 분석은, 반응이 대충 66% 완결되었음을 나타냈다. 오불화 안티몬 (SbF5) 첨가를 일정 속도로 계속하여 온도를 대략 55℃으로 조절하였다. 혼합물을 플라스크를 손으로 저어서 교반하여 반응 혼합물을 슬러리화하였다. (소규모의 실험은 고체 형성을 초래하지 않았고, 자석 교반보다 기계적 교반이 이러한 반응에서 수행될 수 있다). 오불화 안티몬 (SbF5) 첨가를 91 g (0.420 mol, 0.66 당량)이 첨가될 때까지 계속하였다. GC 분석은 출발 물질의 존재를 나타내지 않았다. 혼합물을 얼음물 (500 g) 안으로 부어 넣고, 디클로로메탄 (500 g)을 첨가하여 유기물을 용해하였다. 용액을 여과하여 안티몬 염을 제거하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (100 g)으로 3회 추출하고, 생성된 3개의 디클로로메탄 층을 합하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층들 모두를 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 로토뱁(rotovap) 상에서 농축하여 146.3 g의 조질 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 액체로서 수득하였고, 이는 그대로 두면 결정화하였다.
조질 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 일체형 컨덴서를 갖는 1-피스 비그로(Vigreaux) 헤드를 갖는 자기 교반된, 14/20, 250 mL 케틀, 4개의 분별 증류 리시버 및 가열 맨틀로 이루어진 장치 안에서 증류하였다. 공기를 컨덴서 안에서 사용하여 생성물이 컨덴서 안에서 얼지 않게 하되, 생성물이 증류되면서 녹도록 증류 장치의 부품들을 힛 건(heat gun)으로 데웠다. 압력을 40 mmHg로 설정하고 증류 내내 유지하였다. 4개의 분획을 수집하였다. 제1 분획, 4.6 g을 94℃ 내지 95℃ 헤드 온도에서 모으고 이는 92 면적% 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 및 미확인된 가벼운 물질 4%로 이루어졌다. 제2 분획, 16.4 g을 95℃ 헤드 온도에서 모으고 이는 94 면적% 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 및 2.8%의 가벼운 화합물로 이루어졌다. 제3 분획, 94.5 g은 96.4 면적% 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 및 1% 가벼운 물질로 이루어졌다. 제4 분획, 6.0 g은 93 면적% 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 및 존재하는 더욱 무거운 성분만으로 이루어졌다. 케틀은 GC로 측정했을 때 42 면적% 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘인 10.7 g을 함유하였다. 오버헤드 물질은 방치했을 때 결정화하였고, 제3 분획에서 물질은 39℃ 내지 41℃의 융점을 가졌다. 4개의 오버헤드 분획에 대해 합쳐진 수율(생성물 GC 순도에 대해 보정하되, 출발 물질 순도에 대해 보정하지는 않음)은 85%이었다.
실시예 3: 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00018
이 실시예에서, 실시예 2의 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 증류로부터 제1 및 제2 분획을 합치고, 실시예 2의 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 증류의 제3 및 제4 분획을 합쳐서 가벼운 불순물을 함유하는 물질을 분리하였다.
2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (21.0 g, 0.097 mol)의 제1 및 제2 분획을 2-프로판올 (103 g)에 용해하였다. 히드라진 수화물 (H2NNH2·H2O) (21.1 g)을 첨가하였고, 혼합물을 함유하는 병을 수조 (80℃) 안에 두었다. 용액이 데워짐에 따라 침전물이 형성되었고, 이어서 이는 용융되어 제2 액체 층을 형성하였다.
2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (100.5 g, 0.465 mol)의 제3 및 제4 분획을 2-프로판올 (474 g)에 용해하였다. 히드라진 수화물 (H2NNH2·H2O) (112.6 g)을 상기 병에 첨가하였고, 혼합물을 수조 (80℃) 안에 두었다. 용액이 데워짐에 따라 침전물이 형성되었고, 이어서 이는 용융되어 제2 액체 층을 형성하였다.
반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 수조 안에 방치하고, 그 후 샘플링으로 약 6.5% 출발 물질이 남아 있음이 나타났다. 욕조를 끄고 밤새 방치한 후, 샘플링하여 약 2.5% 출발 물질이 남아 있음이 나타났다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 재가열한 후, 0.5 % 미만의 출발 물질이 존재하였다.
반응물(reaction mass) 모두로부터 바닥 층들을 피펫에 의해 제거하였다; 제1 및 제2 분획의 조합으로부터 반응물 7.3 g 및 합쳐진 제3 및 제4 분획으로부터 반응물 56.2 g. 반응물로부터 바닥 층을 물에 용해하고, 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄을 스트립핑하면 어떠한 유기 물질의 분리도 초래되지 않았다. 제2 층은 히드라진 히드로클로리드일 것이라고 추정되었다. 제1 및 제2 분획의 반응으로부터 생성된 반응물을 거의 모든 용매가 제거될 때까지 로토뱁 상에서 농축하였고, 이어서 물 (150 mL) 위로 부어 넣었다. 고체를 분리하고 물 (50 mL)로 2회 세척하고, 이어서 진공하에 건조하여 19.93 g을 수득하였다. 제3 및 제4 분획의 반응으로부터 생성된 반응물을 거의 용매의 전부가 제거될 때까지 로토뱁 상에서 농축하고, 물 (500 mL) 안으로 부어 넣었다. 고체를 분리하였고, 물 (100 mL)로 2회 세척하고, 이어서 진공하에 건조하여 백색 고체 93.7 g을 수득하였다. GC 분석은 98.6 면적%를 나타냈다. 히드라진 유도체는 115℃ 내지 117℃의 융점을 가졌다.
모든 배치(batch)에 대한 합쳐진 수율은 98.3%이었고, 비록 상기 물질이 엄격히 건조되거나 수분에 대해 분석되지 않았어도, 출발 물질 GC 순도 및 생성물 GC 순도에 대해 보정되었다.
작은 배치로부터 19.91 g의 2-히드라지노-3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 및 큰 배치로부터 30.19 g을 기계적 교반기 및 첨가 깔때기를 갖는 2L, 3구 플라스크에서 합쳤다 (총 50.10 g, 0.237 mol). 디클로로메탄 (190 g) 및 수산화나트륨 (237 g, 1N 용액)을 플라스크에 첨가하였다. 하이포아염소산 나트륨 (NaOCl) (354 g, 0.238 mol, 5% 용액)을 첨가 깔때기에 충전하였다. 하이포아염소산 나트륨 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였고, 그럼에 따라 용액이 노란색, 이어서 오렌지 색 및 이어서 퍼플 브라운으로 변하였다. 전환율은 하이포아염소산 나트륨 첨가의 말기에 대략 36%이었다. 용액을 추가로 6.5 시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 전환율은 약 98%이었다. 교반을 중지하고 용액을 밤새 방치하였다. 다음 날 아침, 하이포아염소산 나트륨 (9 g, 0.006 mol, 5% 용액)을 첨가하고, 용액을 1.5 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 샘플링하여 1% 미만의 출발 물질이 존재함이 나타났다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 로토뱁 상에서 농축하여 46.44 g의 조질 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 수득하였다.
남아 있는 2-히드라지노-3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (63.36 g, 0.299 mol)을 디클로로메탄 (600 g)에 용해하고 기계적 교반기를 갖는 2L, 3구 플라스크 안에 충전하였다. 수산화 나트륨 (300 g, 1N 용액)을 첨가하고, 하이포아염소산 나트륨 (NaOCl) (448 g, 0.301 mol, 5% 용액)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 하이포아염소산 나트륨의 첨가 후 3 시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 샘플링하면 반응이 완결되었다는 것을 나타냈다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 로토뱁 상에서 농축하여 60.2 g의 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 수득하였다.
조질 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘의 양쪽 배치를 합쳐서 생성된 104.97 g을 일체형 컨덴서를 갖는 1-피스 비그로 헤드(Vigreaux head)를 갖는 자기 교반된, 14/20, 250 mL 케틀, 4개의 분별 증류 리시버 및 가열 맨틀로 이루어진 장치 안에서 증류하였다. 공기를 컨덴서 안에서 사용하여 생성물이 컨덴서 안에서 얼지 않게 하되, 생성물이 증류되면서 녹도록 증류 장치의 부품들을 힛 건으로 데웠다. 압력을 160 mmHg에서 설정하였고 증류 내내 유지하였다. 4개의 분획을 수집하였다. 제1 분획, 1.86 g을 103℃ 내지 106℃ 헤드 온도에서 수집하였고 이는 99.8 면적% 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘으로 이루어졌다. 제2 분획, 72.76 g을 107℃ 내지 108℃ 헤드 온도에서 수집하였고 이는 99.6 면적% 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘으로 이루어졌다. 제3 분획, 1.8 g은 97.5% 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘으로 이루어졌다. 제4 분획, 1.8 g은 72.5% 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘과 존재하는 더욱 무거운 성분으로 이루어졌다. 케틀은 10.3 g을 함유하였다. 제2 분획은 36℃ 내지 37℃의 융점을 가졌다.
반응 및 증류를 위한 합쳐진 수율 (출발 물질 순도, 생성물 GC 순도, 및 증류 장치로의 불완전 이동에 대해 보정됨)은 83%이었다.
실시예 4: 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00019
환류 컨덴서 및 디지탈 온도 모니터링을 갖는 보호관이 장착된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (15 g, 69.4 mmol), 구리 분말 (8.9 g, 138.9 mmol) (2 당량), 및 이어서 프로피온산 (150 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 135℃까지 가열하였고 22 시간 동안 교반되도록 하였다. GC 분석은, 반응이 여전히 출발 물질을 함유하여, 내부 반응 온도가 145℃까지 증가함을 나타내었고, 반응 혼합물을 추가로 4.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물의 GC 분석은 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘이 약 92% (GC 상대 면적으로)로 존재하고 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘이 약 8% (GC 상대 면적으로)로 존재함을 나타냈다. 가열 및 교반을 중단하고, 반응 혼합물을 50 mL의 물과 50 mL의 헥산 사이에 분배하였다. 반응 혼합물을 유리 소결된 깔때기를 통해 흡입 여과하고, 여액을 50 mL의 헥산으로 세척하였다. 합쳐진 헥산 층을 포화 수성 중탄산나트륨의 50 mL씩 세 번 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 대략 20 mmHg에서 주변 온도에서 로토뱁 상에서 농축하여 7.84 g의 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (52% 수율 및 GC 평가에 의한 84%의 순도)을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. 주요 불순물은 미반응된 출발 물질 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘이었다. IR (다이아몬드/ZnSe) 3060, 1354, 1335, 1130, 1115, 855 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J=8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 8.69 (d, J=1 Hz, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ121.2 (q, J CF =275 Hz, CF3), 121.4 (q, J CF =3 Hz, CH), 135.2, 137.1, 146.2 (q, J CF =36 Hz, C-CF3), 149.1. C6H3ClF3N m/z에 대해 계산된 HRMS (ESI) 180.9906, 실측치: 180.9906.
실시예 5: 6-트리플루오로메틸-3-에틸 피리딘의 제조
Figure pct00020
50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 철 (III) 아세틸아세토네이트 (82 mg, 0.23 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 내 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (1.00 g, 4.63 mol), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (917 mg, 9.26 mmol)을 주사기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 얼음물 욕조 안에서 냉각하였고, 이어서 디에틸 에테르 용액 내 에틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 mL, 16.02 mmol, 3.0 M 용액)를 주사기를 통해 10 분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 그리냐드 시약을 첨가하는 동안, 첨가율을 조절하여 반응 혼합물이 3℃에서 28℃까지 온도가 상승하도록 하였다. 얼음물 욕조에서 꺼내고 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였고, 이 시간에 GC 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 욕조로 냉각하였다. 이어서, 추가로 1.1 mL (3.24 mmol)의 디에틸 에테르 용액 내 3.0 M 에틸 마그네슘 브로마이드를 주사기를 통해 2.5 분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 얼음물 욕조에서 꺼내고 혼합물을 약 5.0 분 동안 교반되도록 하였고, 이 시간에 GC 분석은, 출발 화합물이 사라졌음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 차가운 수조 안에서 냉각하였고 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (1.0 mL, 30 중량%) 및 염산 (2.0 mL, 1 N 용액)으로 급랭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 주변 온도에서 로토뱁 상에서 부분적으로 농축하였다.
조질 오일을 10 mL의 무수 에탄올 이어서 탄소 상 팔라듐 (4.0 g, 0.93 mmol, 5 %) (이러한 촉매는 물로 약 50.7% 젖었다) 내로 용해하였다. 혼합물을 약 4.5 시간 동안 30 psig에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 어두운 갈색 용액 11.47 g을 수득하였다. 이러한 용액의 GC 분석은 의도하는 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 6% 인-팟(in-pot) 수율을 나타냈다. 어떠한 추가의 분리도 시도되지 않았다. GC/EIMS (상대적 세기) m/z 175 (87), 160 (100), 140 (15), 106 (41).
실시예 6: 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00021
자석 교반기, 질소 유입구, 온도계 및 격막이 장착된 무수 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (1.0 g, 5.5 mmol, 98% 순도), 비스-트리페닐포스핀 니켈 (II) 디클로리드 (175 mg, 0.27 mmol), 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL)을 충전하였다. 이 혼합물에 디에틸 에테르 내에 에틸 마그네슘 브로마이드 (2.2 mL, 6.6 mmol, 3.0 M 용액)를 주사기로 적가하였다. 약간의 발열이 감지되었고 반응 혼합물의 색상이 어두운 퍼플에서 검은색 용액으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 GC로 확인하였고 출발 물질과 새로운 피크 (출발 물질보다 더 긴 보유 시간)의 대략 1:1 혼합물을 포함한 것으로 나타났고, 이는 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘과 일관된 질량 (GC-MS)을 나타냈다. 또 다른 100 mg (0.15 mmol)의 비스-트리페닐포스핀 니켈 (II) 디클로리드 및 2.2 mL (6.6 mmol)의 에틸 마그네슘 브로마이드 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 일단 GC 분석이 완전한 반응을 나타내면, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)에 부어 넣고 디에틸 에테르 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하였고, 여과하고 로토뱁 상에서 농축하여 조질 생성물 0.9 g을 수득하였다. 조질 잔여물을 100% 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트, 50% 헥산 (체적)의 구배 (20 min)를 갖는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고 로토뱁 상에서 농축하여 0.41 g (42% 분리 수율)의 3-에틸-6 트리플루오로메틸 피리딘을 노란색 액체로서 생성하였고, 이는 1H NMR 분석에 의해 추가로 확인되었다.
실시예 7: 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00022
자석 교반기, 질소 유입구, 온도계, 및 격막이 장착된 무수 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (2.0 g, 11.0 mmol), 철 (III) 프탈로시아닌 (50 mg, 0.09 mmol), 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL)을 충전하였다. 이러한 혼합물에, 디에틸 에테르 내 에틸 마그네슘 브로마이드 (4.0 mL, 12.1 mmol, 3.0 M 용액)를 주사기에 의해 적가하였다. 약간의 발열이 감지되었고 반응 혼합물의 색상이 어두운 용액으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GC에 의해 확인하였으며 출발 물질 대 의도하는 3-에틸-6 트리플루오로메틸 피리딘의 대략 1:1 혼합물인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 기체 크로마토그래피 분석은 반응 혼합물에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 반응을 추가의 워크업 없이 중단하였다.
실시예 8: 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00023
50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 철 (III) 아세틸아세토네이트 (78 mg, 0.22 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 내 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (2.00 g, 11.02 mol), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (2.18 g, 22.03 mmol)을 주사기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 얼음물 욕조 안에 냉각시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 내 에틸 마그네슘 브로마이드 (4.4 mL, 13.22 mmol, 3.0 M 용액)를 10 분 기간에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 그리냐드 시약의 첨가 동안, 첨가율을 조절하여 반응 혼합물 온도가 4℃로부터 28℃까지 상승하도록 하였다. 얼음물 욕조에서 꺼내고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였고, 이 시간에 기체 크로마토그래피 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 차가운 수조 안에서 냉각시키고 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (30 중량% 2.5 mL)으로 급랭하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였고 유기 층을 수집하였다. 바닥 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합쳐서 어두운 갈색 용액 23.74 g을 수득하였다. 이러한 용액의 GC 분석은 의도하는 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 81% 인-팟 수율을 나타냈다. 어떠한 추가의 분리도 이러한 혼합물에 시도되지 않았다.
실시예 9: 6-트리플루오로메틸-5-에틸 피리딘의 제조
Figure pct00024
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 염화철 (III) (268 mg, 1.65 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 내 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (12.5 g, 68.85 mol, 98% 순도), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (13.65 g, 137.7 mmol)을 주사기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 얼음물 욕조 안에서 냉각하고, 이어서 디에틸 에테르 내 에틸 마그네슘 브로마이드 (29.8 mL, 89.51 mmol, 3.0 M 용액)를 36 분 기간에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 그리냐드 시약의 첨가 동안, 첨가율을 조절하여 반응 혼합물 온도가 2℃에서부터 26℃까지 상승하도록 하였다. 얼음물 욕조에서 꺼내고 반응 혼합물을 50 분 동안 교반하였고, 그 시간에 기체 크로마토그래피 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타냈다. 또 다른 1.1 mL (3.3 mmol)의 디에틸 에테르 용액 내 3.0 M 에틸 마그네슘 브로마이드를 실온에서 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 8.0 분 동안 교반하였고 GC 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타냈다. 또 다른 1.0 mL (3.0 mmol)의 디에틸 에테르 용액 내 3.0 M 에틸 마그네슘 브로마이드를 실온에서 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물의 GC 분석은 출발 물질이 상대적 GC 면적으로 약 2.8%로 존재함을 나타냈다. 이어서 혼합물을 차가운 수조에서 냉각시키고 반응 혼합물을, 첨가 깔때기를 통해 적가되는 염산 (32 mL, 1N 용액)으로 희석된 물 (8.75 mL) 내에 용해된 염화암모늄 (3.75 g)의 미리 제조된 용액으로 급랭하였다. 생성된 진한 슬러리에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 분 동안 교반되도록 하여 슬러리를 분쇄하였다. 이어서, 유기 층을 수집하였다. 바닥 수성 층을 2개의 에틸 아세테이트의 24 mL 부분으로 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 어두운 갈색 용액 109.8 g을 수득하였다. 이러한 용액의 GC 평가 분석은, 의도하는 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 77% 인-팟 수율을 나타냈다. 이러한 용액은 추가의 정제를 위해 치워놓았다.
실시예 10: 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조
Figure pct00025
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 염화철 (III) (268 mg, 1.65 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 내 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (12.5 g, 68.85 mol, 98% 순도), 및 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (13.65 g, 137.7 mmol)을 주사기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 얼음물 욕조 안에서 냉각하였다. 이어서, 디에틸 에테르 내 에틸 마그네슘 브로마이드 (29.8 mL, 89.51 mmol, 3.0 M 용액)를 23 분 기간에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 그리냐드 시약의 첨가 동안, 첨가율을 조절하여 반응 혼합물 온도가 2℃로부터 24℃까지 상승하도록 하였다. 얼음물 욕조에서 꺼내고 반응 혼합물을 13 분 동안 교반하였고, 이 시간에 GC 분석은, 반응이 완결되었음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 얼음물 욕조 안에서 냉각시켰고, 반응 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 적가되는 염산 (32 mL, 1N 용액)으로 희석된 물 (8.75 mL) 내에 용해된 염화암모늄 (3.75 g)의 미리 제조된 용액으로 급랭하였다. 생성된 슬러리에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 58 분 동안 교반되도록 하여 슬러리를 분쇄하였다. 이어서, 상부 유기 층을 수집하였다. 바닥 수성 층을 에틸 아세테이트의 25 mL의 부분으로 추출하였다. 유기 층들을 합쳐서 어두운 갈색 용액 114 g을 수득하였다. 이러한 용액의 GC 평가 분석은, 의도하는 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘의 84% 인-팟 수율을 나타냈다.
이러한 용액 및 실시예 9로부터 생성된 용액을 합쳤다. 2개의 결합된 배치를 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 두었다. 이어서 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (BHT) (50 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 일체형 컨덴서를 갖는 1-피스의 마이크로 증류 헤드를 플라스크 상에 두었다. 약 160 mmHg의 진공을 적용하였고 낮은 비점 용매를 제거하였다 (비등점 21℃ 내지 32℃). 남아 있는 잔여물을 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 동일한 증류 헤드를 부착하였다. 이어서 진공을 20 mmHg까지 조절하고 증류액을 수집하여 (비등점 69℃ 내지 84℃) 22.91 g을 수득하였다. 이러한 잔여물을 5 mL 물로 세 번 세척하고 NMP를 제거하여 18.62 g (72% 분리 수율, 대다수 GC 평가에 의해 94%)의 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘을 무색 액체로서 수득하였다. 이러한 수율은 합쳐진 배치의 이론적 수율을 기본으로 하였다. IR (다이아몬드/ZnSe) 2975, 2940, 2882, 1339, 1175, 1135, 1088, 849 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (t, J=7 Hz, 3 H), 2.75 (q, J=7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ14.9, 25.9, 120.1 (q, J CF =3 Hz, CH), 121.8 (q, J CF =274 Hz, CF3), 136.4, 142.7, 145.7 (q, J CF =35 Hz, C-CF3), 149.8. C8H8F3N m/z에 대해 계산된 HRMS (ESI) 175.0607, 실측치 175.0609.
본 발명의 다양한 변형 및 대안적인 형태가 가능하지만, 구체적인 실시양태가 본원에 예로써 상세히 개시되었다. 그러나, 본 발명을 개시된 특정 형태에 국한하려 하는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 다음 첨부된 특허청구범위 및 그의 법적 등가물에 의해 한정된 본 발명의 범위 안에 속하는 모든 변형, 등가물, 및 대안을 포함할 것이다.

Claims (23)

  1. 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것을 포함하는, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸-2,3-디할로 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸-2,3-디할로 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 2,3-디클로로-6-트리클로로메틸 피리딘을 불화제와 반응시켜 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 오불화 안티몬과 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화 수소와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸-(4-할로)-2,3-디클로로 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸-(4-할로)-2,3-디클로로 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸-2,3-디클로로 피리딘을 오불화 안티몬과 반응시켜 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불화제와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것이 6-트리클로로메틸-2,3-디클로로 피리딘을 불화 수소와 반응시켜 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 히드라진 및 표백제를 포함한 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 구리 및 프로피온산을 포함한 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 환원제와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 환원제와 반응시켜 3-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 알킬 마그네슘 브로마이드를 포함한 그리냐드 시약과 반응시켜 6-트리플루오로메틸-3-알킬 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 알킬 마그네슘 브로마이드를 포함한 그리냐드 시약과 반응시켜 6-트리플루오로메틸-3-알킬 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 에틸 마그네슘 브로마이드를 포함한 그리냐드 시약과 반응시켜 3-에틸-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 금속-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 금속-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 금속-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 철-계 촉매의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  19. 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 불소화하여 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 단계;
    6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 환원시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 단계; 및
    3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 단계를 포함하는, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법.
  20. 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 오불화 안티몬 및 불화 수소 중 적어도 하나와 반응시켜 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 형성하는 것을 포함하는, 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘을 사용하는, 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 형성 방법.
  21. 제20항에 있어서, 6-트리플루오로메틸 할로겐화 피리딘을 히드라진 및 하이포아염소산 나트륨 모두와 또는 구리 및 프로피온산 모두와 반응시켜 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈-계 및 철-계 촉매 중 적어도 하나의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈-계 및 철-계 촉매 중 적어도 하나의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것이 3-할로-6-트리플루오로메틸 피리딘을 니켈-계 및 철-계 촉매 중 적어도 하나의 존재하에 그리냐드 시약과 반응시켜 화학식 I의 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘을 형성하는 것을 포함하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기를 나타낸다.
KR1020147030039A 2012-03-30 2013-03-15 3-치환된-6-트리플루오로메틸 피리딘의 제조 방법 및 6-트리클로로메틸 할로겐화 피리딘의 사용 방법 KR20140145176A (ko)

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