BRPI0707957A2 - composto, e, método para prevenção ou tratamento de uma condição ou sintoma patológico em um mamìfero - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, E, MéTODO PARA PREVENçãO OU TRATAMENTO DE UMA CONDIçãO OU SINTOMA PATOLóGICO EM UM MAMìFERO. São fornecidos compostos I e II, que têm atividade de agonista em um ou mais dos receptores de S1P. Os compostos são análogos da esfingosina que, após a fosforilação, podem comportar-se como agonistas nos receptores de S1P.

Description

"COMPOSTO, Ε, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DEUMA CONDIÇÃO OU SINTOMA PATOLÓGICO EM UM MAMÍFERO"REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade para o Pedido ProvisórioSerial rr 60/775.309, depositado em 21 de fevereiro de 2006, cujo teor ficaaqui incorporado como referência em sua totalidade.

DIREITOS DO GOVERNO DOS ESTADOS UNIDOS

Esta invenção foi feita com o apoio do Governo dos EstadosUnidos sob Concessão n2 ROl GM067958, conferida pelos National Institutesof Health. O Governo dos Estados Unidos pode ter certos direitos nainvenção.

FUNDAMENTOS

A Esfingosina 1-fosfato (SlP) é um mediador dolisofosfolipídeo que evoca uma variedade de respostas celulares medianteestímulo de cinco membros da família do receptor do gene de diferenciaçãode células endoteliais (EDG). Os receptores do EDG são os receptoresacoplados com a proteína G (GPCRs) e, no estímulo, propagam os sinais dosegundo mensageiro através da ativação das subunidades alfa da proteína G(Ga) heterotriméricas e dos dímeros beta-gama (Gpy). Esta sinalizaçãoconduzida pela SlP resulta na sobrevivência celular, na migração celularaumentada e, freqüentemente, na mitogênese. O recente desenvolvimento dosagonistas que alvejam os receptores de SlP tem proporcionado compreensãocom respeito ao papel deste sistema de sinalização na homeostasia fisiológica.Por exemplo, o imunomodulador, FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-l,3-diol), que, em seguida à fosforilação, é um agonista em 4 dos 5receptores de SIP, revelou que a intensificação da tonalidade da SlPinfluencia o tráfego dos linfócitos. Além disso, os antagonistas do receptor dotipo 1 do SlP (SlP1) causam derrame do endotélio capilar dos pulmões, o quesugere que a SlP pode estar envolvida em manter a integridade da barreiraendotelial em alguns leitos teciduais.

A esfingosina 1-fosfato (SlP) é um mediador dolisofosfolipídeo que evoca uma variedade de respostas celulares mediante oestímulo de cinco membros da família do receptor do gene de diferenciaçãode células endoteliais (EDG).

A esfingosina 1-fosfato (SlP) demonstrou induzir muitosprocessos celulares, incluindo aqueles que resultam na agregação deplaquetas, a proliferação celular, a morfologia celular, a invasão de célulastumorais, a quimiotaxia de células endoteliais e a angiogênese. Por estasrazões, os receptores de SlP são bons alvos para aplicações terapêuticas taiscomo a cura de feridas e a inibição do desenvolvimento tumoral.

A esfingosina-1-fosfato sinaliza as células em parte através deum conjunto de receptores acoplados à proteína G denominados SlPb SlP2,SlP3, SlP4 e SlP5 (outrora EDGl, EDG5, EDG3, EDG6 e EDG8). Osreceptores EDG são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e no estímulopropagam sinais do segundo mensageiro através da ativação das subunidades alfada proteína G (Ga) heterotriméricas e dos dímeros beta-gama (Gpy). Estesreceptores compartilham 50 a 55 % da identidade de seqüência de aminoácido eagrupam-se com três outros receptores [LPA1, LPA2 e LPA3 (outrora EDG2,EDG4 e EDG7] para o ácido lisofosfatídico (LPA) estruturalmente relacionado.

Um desvio conformacional é induzido no Receptor Acoplado àProteína G (GPCR) quando o ligando se liga àquele receptor, fazendo comque GDP seja substituído por GTP na subunidade α das proteínas Gassociadas e subseqüente liberação das proteínas G no citoplasma. Asubunidade α então se dissocia da subunidade βγ e cada subunidade podeentão associar-se com as proteínas efetoras, as quais ativam os segundosmensageiros conduzindo a uma resposta celular. Eventualmente, o GTP nasproteínas G é hidrolisado no GDP e as subunidades das proteínas G sereassociam uma com a outra e depois com o receptor. A amplificaçãodesempenha um papel principal na via geral do GPCR. A ligação de um ligando aum receptor leva à ativação de muitas proteínas G, cada uma capaz de associar-secom muitas proteínas efetoras levando a uma resposta celular amplificada.

Os receptores da SlP produzem alvos de bons medicamentostendo em vista que os receptores individuais são tanto específicos do tecidoquanto da resposta. A especificidade tecidual dos receptores de SlP édesejável porque o desenvolvimento de um agonista ou antagonista seletivopara um receptor localiza a resposta celular aos tecidos contendo essereceptor, limitando os efeitos colaterais indesejáveis. A especificidade da respostados receptores da SlP também é de importância, porque ela leva em conta odesenvolvimento dos agonistas ou antagonistas que iniciam ou suprimem certasrespostas celulares sem afetar outras respostas. Por exemplo, a especificidade deresposta dos receptores de SlP podem levar em conta um mimético de SlP queinicie a agregação de plaquetas sem afetar a morfologia das células.

A esfingosina-1-fosfato é formada como um metabólito deesfingosina em sua reação com a esfingosina quinase e é armazenada nasplaquetas em que altos níveis de esfingosina quinase existem e a SlP liaseesteja ausente. A SlP é liberada durante a agregação de plaquetas, acumula-seno soro, e é também encontrada na ascite maligna. A biodegradaçãoreversível da SlP muito provavelmente prossegue através de hidrólise pelasectofosfoidrolases, especificamente as esfingosina-1-fosfato fosfoidrolases. Adegradação irreversível da SlP é catalisada pela SlP liase produzindo fosfatode etanolamina e hexadecenal.

Presentemente, existe uma necessidade de agentes potentes eseletivos que sejam agonistas do receptor da SIP. Existe também umanecessidade de ferramentas farmacológicas quanto ao outro estudo dosprocessos fisiológicos associados com o agonismo dos receptores da SIP.

SUMÁRIO

A presente invenção fornece, em um aspecto, análogos deesfingosina-1 -fosfato, que são agonistas potentes e seletivos em um ou maisreceptores de SIP, especificamente o tipo de receptor SlPi. Em outro aspecto,os compostos podem ter um componente de fosfato, bem como um substitutode fosfato resistente à hidrólise, tal como o fosfonato, o fosfonato alfa-substituído (particularmente onde a alfa-substituição seja um halogênio), efosfotionatos. Além disso, a invenção fornece pró-drogas, tais comocompostos contendo álcool primário que podem ser ativados ou convertidos(por exemplo fosforilados) in vitro, por exemplo pela enzima esfingosinaquinase, mais particularmente o tipo 2 da esfingosina quinase (SPHK2).

A presente invenção fornece, em um aspecto, análogos daesfingosina-1-fosfato tendo a fórmula I ou a fórmula II:

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em que R4eR7 são independentemente CH ou CH2; R5 é C,CH ou N, R6 é CH, CH2, O, S ou NR3; R3 é hidrogênio ou alquila C1-C10; X éhidroxila (-OH), fosfato (-OPO3H2), fosfonato (-CH2PO3H2) ou fosfonatoalfa-substituído; R é hidrogênio, haloalquila C1-C10 ou alcóxi C1-C10; R éum grupo tendo as fórmulas III, IV, V ou VI:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R8, R9, R105 R11, R12, R13, R14, R15, R165 R17 e R18 sãoindependentemente O, S, C, CR19, CR20R21, C=O, N ou NR22; R19, R20 e R21são independentemente hidrogênio, halo, alquila C1-C10, alquila C1-C10substituída por halo, hidróxi, alcóxi C1-C10 ou ciano; R22 é hidrogênio oualquila CrCio; e pelo menos um anel dos grupos de fórmulas III, IV, V ou VIinclui um heteroátomo (O, S ou N); Z2 é alquila CrC6), cicloalquila C3-C8,alquenila C2-C6, alquinila (C2-C6), arila C6-Ci0, alcarila C7-C16 ou arilalquilaC7-C16; em que os grupos alquila de Z são opcionalmente substituídos por 1,2, 3 ou 4 grupos substituintes, em que os grupos substituintesindependentemente são halo, alcóxi C1-C10 ou ciano; O indica uma ou maisligações duplas opcionais; Y2 é uma ligação, -O- ou >C=0; W1 e W2 são -CH2-, em que m é 0, 1, 2 ou 3; ou W2 é -(C=O)(CH2)^5", em que m é 1; η é 0,1,2, 3ou4;ié0, 1, 2, 3 ou 4; e q é 0, 1,2 ou 3.

Os grupos alquila de R1 podem ser opcionalmente substituídospor 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, em que os grupos substituintes sãoindependentemente arila, alcóxi C1-C10 ou ciano. Qualquer um dentre osgrupos de R2 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupossubstituintes, em que os grupos substituintes independentemente são oxo(=O), imino (=NRd), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou arila C6, ou em que umou mais dos átomos de carbono nos grupos alquila de R2 podem serindependentemente substituídos por oxigênio sem peróxido, enxofre ou NRc;os grupos alquila de R3 são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 gruposhidróxi; e Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila C1-C10. Ainvenção inclui sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostosde fórmula I ou fórmula II.

Em outro aspecto, a presente invenção também fornece ésteresde qualquer um dos compostos de fórmula I ou de fórmula II, por exemploésteres de fosfato ou ésteres de fosfonato.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula Iou de fórmula II, que são ésteres de fosfato, tendo a fórmula VII.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Em outro aspecto, a invenção fornece pró-drogas doscompostos de fórmula I ou de fórmula II. Em outro aspecto, a invençãotambém fornece compostos de fórmula I ou de fórmula II para uso na terapiamédica.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um métodopara inibir a angiogênese em um tumor, compreendendo colocar em contatoas células cancerosas com uma quantidade eficaz de um composto de fórmulaI ou de fórmula II.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método paramodular o sistema imune mediante alteração do tráfego de linfócitos paratratamento de doenças autoimunes ou prolongamento da sobrevivência detransplante de aloenxerto, referido método compreendendo administrar umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou de fórmula II aum paciente em necessidade disto.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método paraprevenir, inibir ou tratar da dor neuropática, método este que compreendeadministrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I,fórmula II ou um composto de fórmula I ou fórmula II, com um carreadorfarmaceuticamente aceitável, a um paciente em necessidade deste tratamento.

A dor pode ser nociceptiva ou neuropática por natureza. A dor neuropática écaracterizada por sua natureza crônica, uma ausência de uma causa óbviadireta (por exemplo, dano tecidual), hiperalgesia ou alodinia. A hiperalgesia éuma resposta exagerada a um estímulo doloroso. A alodinia é a percepção deestímulos normais quanto dolorosos (exemplos incluem o toque da roupa, o arquente ou o ar frio, etc.). A dor neuropática pode ser uma seqüela de dano dosnervos em uma extremidade tal como um braço, ou mais freqüentemente umaperna. Eventos de precipitação podem incluir traumas, por exemplo acidentesde veículos a motor ou amputações (por exemplo a dor de membro fantasma).A dor neuropática pode ocorrer por causa de um efeito adverso das terapias demedicamentos, por exemplo a vincristina ou o paclitaxel (TAXOL®) ou podeocorrer como um componente de patologias de doenças, tais como o diabetedo tipo 1 ou do tipo 2, herpes-zóster, infecções do HIV-1, etc. Tipicamente, ador neuropática não é responsiva a opiatos ou medicamentos antiinflamatórios nãoesteróides, tal como a aspirina.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método parareparar a lesão vascular em seguida à cateterização, compreendendo colocarem contato o lúmen do vaso afetado com uma quantidade eficaz do compostode fórmula I ou de fórmula II. Em outro aspecto, a invenção inclui revestirstents de retenção com um composto de fórmula I ou de fórmula II.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições emétodos para o uso de análogos de SlP para prevenir e inibir a restenosevascular em seguida à lesão vascular. Por exemplo, a lesão pode ser devida auma angioplastia com balão. Em outro aspecto, a presente invenção inclui ummétodo para tratar de pacientes para prevenir a restenose vascular.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições emétodos para o uso de análogos da esfingosina (incluindo pró-drogas de S IP)para prevenir ataques de asma. Em um aspecto, a asma pode ser devida àsuperprodução de leucotrienos cisteinílicos. Em outro aspecto, a presenteinvenção inclui um método para tratar da asma.

Em outro aspecto, a presente invenção provê composições emétodos para o uso de análogos da esfingosina de fórmula I ou de fórmula II(incluindo pró-drogas de SIP) para tratar da obesidade.Em outro aspecto, a presente invenção provê composições emétodos para o uso dos análogos da esfmgosina (incluindo pró-drogas deSIP) para normalizar a composição lipídica do sangue. Em um aspecto, osníveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL ou 'colesterol ruim') dosangue podem ser reduzidos. Em outro aspecto, os níveis de triglicerídeos dosangue podem ser reduzidos pela administração de uma quantidade eficaz deum composto tendo a fórmula I ou a fórmula II.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições emétodos para o uso dos análogos de SlP e pró-drogas de SlP para aprevenção e tratamento da arteriosclerose.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornececomposições e métodos para o uso dos análogos da SlP e pró-drogas da SlPpara o tratamento da doença neoplástica. Em um aspecto, este tratamento éefetuado pela aplicação dos antagonistas do receptor de SlP tendo a fórmula Iou a fórmula II, que são eficazes em virtude de suas propriedadesantiangiogênicas. Em outro aspecto, o tratamento é efetuado pelaadministração dos análogos da esfmgosina de fórmula I ou fórmula II, queinibem a lipídeo quinase de substrato múltiplo.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições emétodos para o uso dos análogos de SlP e pró-drogas de SlP para otratamento das doenças neurodegenerativas. Em um aspecto, o tratamento épara demência senil do tipo da Alzheimer.

Em outro aspecto, a invenção fornece um composto defórmula I ou de fórmula II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, parauso no tratamento médico (por exemplo, tratamento da doença neoplástica,tratamento da dor neuropática, tratamento da doença autoimune,prolongamento da sobrevivência de aloenxertos).

Em outro aspecto, a invenção leva em conta o uso de umcomposto de fórmula I ou fórmula II para preparar um medicamento parainibir o desenvolvimento tumoral, a metástase ou a angiogênese tumoral emuma espécie de mamífero (por exemplo, um ser humano).

Em outro aspecto, a invenção leva em conta o uso de umcomposto de fórmula II ou fórmula II para preparar um medicamento paratratar de uma doença autoimune ou prolongar a sobrevivência de aloenxertoem uma espécie de mamífero (por exemplo, um ser humano).

Em outro aspecto, a invenção leva em conta o uso de umcomposto de fórmula II ou fórmula II para preparar um medicamento paratratar de dor neuropática em uma espécie de mamífero (por exemplo, um serhumano).

Em outro aspecto, a invenção fornece um método para avaliarum composto de fórmula I ou de fórmula II (por exemplo, pró-drogas doreceptor de SIP) como um substrato para os tipos 1 ou 2 da esfingosinaquinase, in vitro e in vivo. Em outro aspecto, a invenção inclui um método deavaliar um composto de fórmula I ou de fórmula II, para ligação a sítios dereceptores designados compreendendo in vivo ou in vitro, com umaquantidade de um composto de fórmula I ou fórmula II, eficaz para ligarreferidos receptores. O tecido compreendendo ligando ligado aos sítiosdesignados do receptor de SlP pode ser usado para medir a seletividade doscompostos de teste para subtipos de receptores específicos, ou pode ser usadocomo uma ferramenta para identificar agentes terapêuticos potenciais para otratamento de doenças, mediante o contato dos referidos agentes com osreferidos complexos de ligando-receptor, e medindo-se a extensão dodeslocamento do ligando ou da ligação do agente.

Em outro aspecto, a invenção provê novos intermediários eprocessos aqui apresentados que são úteis para preparar compostos de fórmulaI ou de fórmula II, incluindo os intermediários genéricos e específicos, bemcomo os processos sintéticos descritos no presente relatório.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece esquemassintéticos e métodos para uso dos compostos que têm a fórmula I, a fórmulaII, seus análogos ou derivados. Em outro aspecto, a invenção forneceesquemas sintéticos e de modificação para preparar análogos e derivados doscompostos de fórmula I ou fórmula II, bem como composições e métodospara o uso de tais análogos e derivados.

Com o sumário acima da presente invenção, não se pretendedescrever cada forma de realização apresentada ou cada implementação dapresente invenção. A descrição que segue exemplifica mais particularmente asformas de realização ilustrativas. Em vários trechos na totalidade do pedido, éfornecida orientação através de listas de exemplos, exemplos estes que podemser usados em várias combinações. Em cada caso, a lista citada serve apenascomo um grupo representativo e não deve ser interpretada como uma listaexclusiva.

Os detalhes de uma ou mais formas de realização da invençãosão apresentados na descrição abaixo que acompanha este relatório. Outrosaspectos, objetos e vantagens da invenção serão evidentes da descrição e dosdesenhos, e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As Figuras 1 a 3 ilustram as sínteses dos compostosapresentados.

DESCRIÇÃO DETALHADA

As seguintes abreviaturas são aqui usadas: SIP, esfingosina-1-fosfato; SIP1.5, tipos do receptor de SIP; GPCR, receptor acoplado à proteínaG; SAR, relacionamento da atividade da estrutura; EDG, gene dediferenciação de células endoteliais; EAE, encefalomielite autoimuneexperimental; NOD, diabético não obeso; TNFa, fator alfa de necrosetumoral; HDL, lipoproteína de alta densidade; e RT-PCR, reação em cadeiada polimerase de transcrição reversa.

Ao descrever e reivindicar a invenção, a menos que de outraforma definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm omesmo significado comumente entendido por uma pessoa normal habilitadana técnica à qual esta invenção pertence. Não obstante quaisquer materiais emétodos semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos possam serusados na prática ou nos testes da presente invenção, os materiais e métodospreferidos são aqui descritos. Cada um dos seguintes termos tem o significadoassociado com ele nesta seção. Valores específicos e preferidos listadosabaixo quanto a radicais, substituintes e variações destinam-se a ilustraçõesapenas; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentrodas faixas definidas para os radicais e substituintes.

Os termos "um", "uma", "o", "a", "pelo menos um" e "um oumais" são usados intercambiavelmente. Assim, por exemplo, uma composiçãoque compreenda "um" elemento significa um elemento ou mais do que umelemento.

A expressão "agonistas do receptor" refere-se a compostos queimitam a ação da SlP em um ou mais de seus receptores, porém podem terpotência ou eficácia diferentes.

A expressão "antagonistas do receptor" refere-se a compostosque 1) carecem da atividade de agonista intrínseco e 2) bloqueiam a ativaçãodo agonista (por exemplo, SIP) do(s) receptor(es) de SIP, freqüentemente deuma maneira que seja tanto completamente suplantável quanto reversível('antagonista competitivo').

A expressão "célula afetada" refere-se a uma célula de umpaciente afligido com uma doença ou distúrbio, cuja célula afetada tenha umfenótipo alterado em relação a um paciente não afligido com uma doença oudistúrbio.

As células ou tecido são "afetados" por uma doença oudistúrbio se as células ou tecido tiverem um fenótipo alterado em relação àsmesmas células ou tecido em um paciente não afligido com uma doença oudistúrbio.

Uma doença ou distúrbio é "aliviado" se a gravidade de umsintoma da doença ou distúrbio, a freqüência com que um tal sintoma éexperimentado por um paciente, ou ambas, forem reduzidas.

Um "análogo" de um composto químico é um composto que,por meio de exemplo, assemelha-se a outro na estrutura, mas que não sejanecessariamente um isômero (por exemplo, a 5-fluoroacila é um análogo datimina).

Os termos "célula", "linhagem celular" e "cultura celular"podem ser usados intercambiavelmente.

Uma célula, tecido, amostra ou paciente de "controle" é umacélula, tecido, amostra ou paciente do mesmo tipo de uma célula, tecido,amostra ou paciente de teste. O controle pode, por exemplo, ser examinadoprecisamente ou quase ao mesmo tempo em que a célula, tecido, amostra oupaciente de teste sejam examinados. O controle pode, também, por exemplo,ser examinado em um tempo distante do tempo em que a célula, tecido,amostra ou paciente de teste estejam sendo examinados, e os resultados doexame do controle podem ser registrados de modo que os resultadosregistrados possam ser comparados com os resultados obtidos pelo exame deuma célula, tecido, amostra ou paciente de teste. O controle pode também serobtido de outra fonte ou de fonte semelhante outra que não o grupo de testeou um paciente de teste, em que a amostra de teste seja obtida de um pacientesuspeito de ter uma doença ou distúrbio para o qual o teste esteja sendorealizado.

Uma célula, tecido, amostra ou paciente de "teste" é um serexaminado ou tratado.

Uma célula, um tecido ou uma amostra "patoindicativa" éaquela que, quando presente, seja uma indicação de que o animal em que acélula, o tecido ou a amostra se achem localizados (ou do qual o tecido tenhasido obtido) esteja afligido com uma doença ou distúrbio. Como exemplo, apresença de uma ou mais células de mama em um tecido pulmonar de umanimal, é uma indicação de que o animal se acha afligido com câncer demama metastático.

Um tecido "normalmente compreende" uma célula se uma oumais das células se achem presentes no tecido em um animal não afligido comuma doença ou distúrbio.

O uso da palavra "detectar" e suas variantes gramaticaispretendem referir-se à medição da espécie sem quantificação, enquanto o usodas palavras "determinar" ou "medir" com suas variantes gramaticaispretendem referir à medição da espécie com quantificação. Os termos"detectar" e "identificar" são usados intercambiavelmente neste relatório.

Um "marcador detectável" ou uma "molécula repórter" é umátomo ou uma molécula que permitem a detecção específica de um compostocontendo o marcador na presença de compostos semelhantes sem ummarcador. Os marcadores ou moléculas repórteres detectáveis incluem, porexemplo, isótopos radioativos, determinantes antigênicos, enzimas ácidosnucléicos disponíveis para hibridização, cromóforos, fluoróforos, moléculasquimioluminescentes, moléculas eletroquimicamente detectáveis,e moléculasque levam em conta a polarização de fluorescência ou a dispersão da luzalteradas.

Uma "doença" é um estado de saúde de um animal em que oanimal não pode manter a homeostasia, e em que, se a doença não formelhorada, então a saúde do animal continua a deteriorar-se.

Um "distúrbio" em um animal é um estado de saúde em que oanimal é capaz de manter a homeostasia, mas em que o estado de saúde doanimal é menos favorável do que deveria ser na ausência do distúrbio.Deixado sem tratar, um distúrbio não causa necessariamente uma reduçãoadicional no estado de saúde do animal.Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficientepara produzir um efeito selecionado. Por exemplo, uma quantidade eficaz deum antagonista do receptor de SlP é uma quantidade que reduz a atividade dasinalização celular do receptor de SIP.

Uma molécula "funcional" é uma molécula em uma forma emque ela apresenta uma propriedade pela qual é caracterizada. Como exemplo,uma enzima funcional é aquela que apresenta a atividade catalíticacaracterística pela qual a enzima é caracterizada.

O termo "inibir" refere-se à capacidade de um compostoapresentado reduzir ou impedir uma função descrita. Preferivelmente, ainibição é de pelo menos 10 %, mais preferível de pelo menos 25 %, aindamais preferível de pelo menos 50 %, e o mais preferível a função é inibida empelo menos 75 %.

"Material instrutivo" inclui uma publicação, uma gravação, umdiagrama ou qualquer outro meio de expressão que possa ser usado paracomunicar a utilidade dos compostos apresentados no kit para efetuar o alíviodas várias doenças ou distúrbios nele citados. Opcional ou alternativamente, omaterial instrutivo pode descrever um ou mais métodos de aliviar as doençasou distúrbios em uma célula ou um tecido de um mamífero. O materialinstrutivo do kit pode, por exemplo, ser afixado em um recipiente quecontenha um composto apresentado, ou ser embarcado junto com o recipienteque contenha o composto identificado. Alternativamente, o material instrutivopode ser embarcado separadamente do recipiente com a intenção de que omaterial instrutivo e o composto sejam usados cooperativamente peloreceptor.

O termo "parenteral" significa não através do canal alimentar,mas por alguma outra via, tal como a subcutânea, intramuscular, intratecal ouintravenosa.

A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" incluiqualquer um dos carreadores farmacêuticos padrão, tal como uma soluçãosalina tamponada de fosfato, água e emulsões tais como uma emulsão deóleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umectantes. A expressãotambém abrange qualquer dos agentes aprovado por uma agência reguladorado Governo Federal dos Estados Unidos ou listado na Farmacopéia dosEstados Unidos para uso em animais, incluindo os seres humanos.

O termo "purificado" e termos semelhantes se relacionam aoisolamento de uma molécula ou composto em uma forma que sejasubstancialmente livre (pelo menos 75 % livre, preferivelmente 90 % livre, eo mais preferível pelo menos 95 % livre) de outros componentes normalmenteassociados com a molécula ou composto em um ambiente nativo. O termo"purificado" não indica necessariamente aquela pureza completa dasmoléculas particulares obtidas durante o processo. Um composto "muitopuro" refere-se a um composto seja mais do que 90 % puro. Um composto"altamente purificado" refere-se a um composto que seja mais do que 95 %puro.

Uma "amostra" refere-se preferivelmente a uma amostrabiológica de um paciente, incluindo, mas sem limitar, amostras de tecidonormal, amostras de tecido doente, biópsias, sangue, saliva, fezes, sêmen,lágrimas e urina. Uma amostra também pode ser qualquer outra fonte dematerial obtido de um paciente, que contenha células, tecidos ou fluido deinteresse. Uma amostra pode também ser obtida da cultura de células ou detecidos.

O termo "padrão" refere-se a alguma coisa usada paracomparação. Por exemplo, um padrão pode ser um agente de padrãoconhecido ou um composto que seja administrado ou adicionado a umaamostra de controle e usado para comparar resultados quando se estejamedindo referido composto em uma amostra de teste. O padrão também podereferir-se a um "padrão interno", tal como um agente ou composto que sejaadicionado em quantidades conhecidas a uma amostra e seja útil nadeterminação de coisas tais como os índices de purificação ou de recuperaçãoquando uma amostra seja processada ou submetida à purificação ou aprocedimentos de extração antes que um marcador de interesse seja medido.

Um "paciente" de análise, diagnóstico ou tratamento é umanimal. Tais animais incluem mamíferos, preferivelmente um ser humano.

Um tratamento "terapêutico" é um tratamento administrado aum paciente que apresente sinais de patologia, com a finalidade de reduzir oueliminar aqueles sinais.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto éaquela quantidade do composto que é suficiente para proporcionar um efeitobenéfico ao paciente ao qual o composto seja administrado.

O termo "tratar" inclui a profilaxia do distúrbio ou condiçãoespecíficos, ou aliviar os sintomas associados com um distúrbio ou condiçãoespecíficos, ou prevenir ou eliminar referidos sintomas.

Os compostos apresentados são geralmente denominados deacordo com o sistema de nomenclatura da IUPAC ou da CAS. Abreviaturasque sejam bem conhecidas de uma pessoa de habilidade normal na técnicapodem ser usadas (por exemplo, "Ph" para fenila, "Me" para metila, "Et" paraetila, "h" para hora ou horas, "ta" para temperatura ambiente, e "rac" paramistura racêmica).

Os valores listados abaixo para os radicais, substituintes efaixas, são para ilustração apenas; eles não excluem outros valores definidosou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e substituintes.Os compostos apresentados incluem compostos de fórmula I ou de fórmula IItendo qualquer combinação dos valores, valores específicos, valores maisespecíficos, e valores preferidos aqui descritos.

Os termos "halogênio" ou "halo" incluem bromo, cloro, flúor eiodo. O termo "haloalquila" refere-se a um radical alquila conduzindo pelomenos um substituinte halogênio, e exemplos não limitativos incluemclorometila, fluoroetila ou trifluorometila, e outros. O termo "alquila Ci-Ci0"refere-se a um grupo alquila ramificado ou linear tendo de um a dez carbonos.

Exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila e outros. Otermo "alquenila C2-C6" refere-se a um grupo olefinicamente insaturado,ramificado ou linear, tendo de dois a seis átomos de carbono e pelo menosuma ligação dupla. Tipicamente, os grupos alquenila C2-C6 incluem, porémsem limitar, 1-propenila, 2-propenila, 1,3-butadienila, 1-butenila, hexenila,pentenila, hexenila e outros. O termo alquinila C2-C6 pode ser etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinilaou 5-hexinila e outros. Os átomos de carbono dos grupos alquenila ou alquilaque não são ligados de forma múltipla são considerados átomos de carbonoalquílico para fins de substituição ou reposição. O termo "alcóxi Ci-Cio"refere-se a um grupo alquila ligado através de um átomo de oxigênio.

Exemplos de alcóxi Cj-Cio podem ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentóxi, 3-pentóxi ou hexilóxi, e outros. Otermo "cicloalquila C3-Cg" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e outros.

A expressão "opcionalmente substituído" refere-se a zero, um,dois, três ou quatro substituintes, em que cada um destes é independentementeselecionado. Cada um dos substituintes independentemente selecionados podeser o mesmo ou diferentes dos outros substituintes.

O termo "arila C6-Cio" refere-se a um sistema de anelcarbocíclico bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, porémsem limitar, fenila, benzila, naftila, tetraidronaftila, indanila, indenila, etc.

Os termos "arilalquila C7-Ci6" ou "aralquila C7-Ci6" referem-se a um grupo alquila substituído por um sistema de anel carbocíclico mono-ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo um grupo tal comofenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, indenila e outros. Exemplos nãolimitativos de arilalquila incluem benzila, feniletila e outros.

A expressão "arila opcionalmente substituída" inclui oscompostos de arila tendo zero, um, dois, três ou quatro substituintes, e umaarila substituída inclui compostos de arila tendo um, dois, três ou quatrosubstituintes, em que os substituintes incluem grupos tais como, por exemplo,os substituintes de alquila, halo ou amino.

O "grupo heterocíclico C2-C10" refere-se a um sistema de anelcarbocíclico mono- ou bicíclico contendo um, dois ou três heteroátomos(opcionalmente em cada anel) em que os heteroátomos são oxigênio, enxofree nitrogênio.

O termo "heteroarila C4-Ci0" refere-se a um sistema de anelcarbocíclico mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo um, doisou três heteroátomos (opcionalmente em cada anel) em que os heteroátomossão oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos não limitativos de gruposheteroarila incluem furila, tienila, piridila e outros.

As expressões "análogo de fosfato" e "análogo de fosfonato"compreendem análogos de fosfato e de fosfonato em que o átomo fosforoso seacha no estado de oxidação +5 e um ou mais dos átomos de oxigênio sãosubstituídos por um componente não oxigênio, incluindo, por exemplo, osanálogos de fosfato fosforotioato, fosforoditioato, fosforosselenoato,fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforanilidato, fosforamidato,boronofosfatos e outros, incluindo os contra-íons associados, por exemplo H,NH4, Na, K e outros, se tais contra-íons estiverem presentes.

Um "derivado" de um composto refere-se a um compostoquímico que pode ser produzido de outro composto de estrutura semelhanteem uma ou mais etapas, tais como a substituição do hidrogênio por um grupoalquila, acila ou amino.A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" incluiqualquer dos carreadores farmacêuticos padrão, tais como uma solução salinatamponada de fosfato, hidroxipropil beta-ciclodextrinas (HO-propil beta-ciclodextrinas), água, emulsões tais como uma emulsão de óleo/água ouágua/óleo, e vários tipos de agentes umectantes. A expressão também incluiquaisquer agentes aprovados por uma agência reguladora do Governo Federaldos Estados Unidos ou listados na Farmacopéia dos Estados Unidos para usoem animais, incluindo os seres humanos.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a saisque conservam a eficácia biológica e as propriedades dos compostosapresentados, e que não sejam biologicamente ou de outra forma indesejáveis.

Em muitos casos, os compostos apresentados são capazes de formar saisácidos ou básicos em virtude da presença de grupos amino ou carboxila, ougrupos a eles similares.

Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficientepara produzir um efeito selecionado. Por exemplo, uma quantidade eficaz deum agonista do receptor de SlP é uma quantidade que reduz a atividade desinalização celular do receptor de SIP.

Os compostos apresentados podem conter um ou mais centrosassimétricos na molécula. Em conformidade com a presente descrição,qualquer estrutura que não designe a estereoquímica deve ser entendida comoincluindo todos os vários isômeros ópticos, bem como suas misturasracêmicas.

Os compostos apresentados podem existir nas formastautoméricas e a invenção inclui tanto misturas quanto tautômeros individuaisseparados. Por exemplo, a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é entendida representar uma mistura das estruturas<formula>formula see original document page 21</formula>

bem como

Os termos hidrocarboneto 16:0, 18:0, 18:1, 20:4 ou 22:6referem-se a um grupo alquila ou alquenila ramificado ou reto, em que oprimeiro número inteiro representa o número total de carbonos no grupo, e osegundo número inteiro representa o número de ligações duplas no grupo.

Um "agente modulador de SIP" refere-se a um composto ouuma composição que seja capaz de induzir uma mudança detectável naatividade do receptor de SlP in vivo ou in vitro (por exemplo, pelo menos 10% de aumento ou de decréscimo na atividade da SlP medida por um dadoensaio tal como o bioensaio descrito nos exemplos e conhecidos na técnica."Receptor de SIP" refere-se a todos os subtipos do receptor de SlP (porexemplo, os receptores de SIP: SlPi, SIP2, SlP3, SlP4 e SlP5), a menos queo subtipo específico seja indicado.

Será observado por aqueles versados na técnica, que oscompostos apresentados tendo centros quirais, podem existir e ser isoladosnas formas opticamente ativas e racêmicas. Deve ficar entendido que oscompostos apresentados incluem qualquer forma racêmica, opticamente ativaou estereoisoméricas, ou misturas destas, do composto, que possuem aspropriedades úteis aqui descritas, tais como os diastereômeros S,R; S,S; R,Rou R,S. É bem conhecido na técnica como preparar tais formas opticamenteativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas derecristalização, por síntese dos materiais de partida opticamente ativos, porsíntese quiral, ou por separação cromatográfica, com o uso de uma faseestacionária quiral), e como determinar a atividade do agonista de SlP com ouso dos testes padrão aqui descritos, ou com o uso de outros testes similaresque são bem conhecidos na técnica. Além disso, alguns compostos podemapresentar polimorfismo.

Usos potenciais de pró-drogas de agonistas do receptor de SlP(agonistas seletivos do tipo de receptor de SlPi preferidos) incluem, porémsem limitar, a alteração do tráfego linfocítico como um método de tratamentopara as patologias autoimunes tais como a uveíte, diabete tipo 1, artritereumatóide, doenças inflamatórias dos intestinos, e mais particularmente, aesclerose múltipla. O "tratamento" da esclerose múltipla inclui as váriasformas da doença, incluindo recidivas-remitências, progressiva crônica, etc., eos agonistas do receptor de SlP podem ser usados sozinhos ou emcombinação com outros agentes para aliviar os sinais e os sintomas dadoença, bem como profilaticamente.

Além disso, os compostos apresentados podem ser usados paraalterar o tráfego linfocítico como um método para prolongar a sobrevivênciaao aloenxerto, por exemplo transplantes de órgãos sólidos, tratamento deenxerto versus doença hospedeira, transplante de medula óssea, e outros.

Além disso, os compostos apresentados podem ser usados parainibir a autotaxina. A autotaxina, uma fosfodiesterase plasmática, foidemonstrada sofrer a inibição do produto final. A autotaxina hidrolisa váriossubstratos para produzir o ácido lisofosfatídico e a esfingo-1 -fosfato, e temsido implicada no desenvolvimento do câncer e na angiogênese. Portanto, os pró-drogas agonistas do receptor de SlP dos compostos apresentados podem ser usadospara inibir a autotaxina. Esta atividade pode ser combinada com o agonismo nosreceptores de SlP ou pode ser independente de tal atividade.

Além disso, os compostos apresentados podem ser úteis para ainibição da SlP liase. A SlP liase é uma enzima intracelular que degradairreversivelmente a SIP. A inibição da SlP liase rompe o tráfego linfocíticocom a concomitante linfopenia. Conseqüentemente, os inibidores da SlP liasepodem ser úteis em modular a função do sistema imune. Portanto, oscompostos apresentados podem ser usados para inibir a SlP liase. Estainibição pode ser em comum acordo com a atividade do receptor de SIP, ouser independente da atividade em qualquer receptor de SIP.Além disso, os compostos apresentados podem ser úteis comoantagonistas do receptor CBi canabinóide. O antagonismo de CBi pode estarde comum acordo com a atividade do receptor de SlP5 ou ser independente daatividade em qualquer receptor de S IP.

Além disso, os compostos apresentados podem ser úteis parainibição do PLA2 citossólico (cPLA2) do grupo IVA. CPLA2 catalisa aliberação dos ácidos eicosanóicos (por exemplo, o ácido araquidônico). Osácidos eicosanóicos são transformados em ecosanóides pró-inflamatórios taiscomo as prostaglandinas e os leucotrienos. Assim, os compostos apresentadospodem ser úteis como agentes antiinflamatórios. Esta inibição pode estar decomum acordo com a atividade do receptor de SIP, ou ser independente daatividade em qualquer receptor de SIP.

Além disso, os compostos apresentados podem ser úteis parainibição da lipídeo quinase de substratos múltiplos (MuLK). A MuLK éaltamente expressa em muitas células tumorais humanas e, assim, sua inibiçãopode tornar lento o desenvolvimento ou a dispersão dos tumores.

O "tratamento" da esclerose múltipla inclui as várias formas dadoença, incluindo recidivas-remitências, progressiva crônica, etc., e os agonistas doreceptor de SlP podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentespara aliviar os sinais e os sintomas da doença, bem como profílaticamente.

A presente invenção também inclui composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula I ou de fórmula II.Mais particularmente, tais compostos podem ser formulados comocomposições farmacêuticas com o uso de carreadores padrãofarmaceuticamente aceitáveis, cargas, agentes de solubilização eestabilizadores conhecidos daqueles habilitados na técnica. Por exemplo, umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou defórmula II, ou seu análogo, derivado ou modificação, como aqui descritos, éusada para administrar-se o composto apropriado a um paciente.Os compostos de fórmula I ou de fórmula II são úteis paratratar de uma doença ou distúrbio, incluindo administrar a um paciente emnecessidade deste tratamento uma quantidade terapeuticamente aceitável deum composto de fórmula I ou de fórmula II, ou uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula I ou de fórmula II, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos e método apresentados são direcionados aosanálogos da esfingosina-1 -fosfato (SlP) que tenham atividade como agonistasou antagonistas do receptor em um ou mais receptores de SIP,especificamente os tipos de receptores SlPi, SIP4 e SIP5. Os compostos emétodo apresentados incluem tanto os compostos que tenham componentesde fosfato quanto os compostos com substitutos de fosfato resistente àhidrólise tais como os fosfonatos, fosfonatos alfa-substituídos particularmentequando a alfa-substituição seja um halogênio e fosfotionatos.

Os valores listados abaixo para os radicais, substituintes e variações,destinam-se a ilustração apenas; eles não excluem outros valores definidos ou outrosvalores dentro das variações definidas para os radicais e substituintes.

Um valor preferido para η é O, 1, 2 ou 3.

Um valor preferido para R6 é CH, CH2, O, N ou NH.

Um valor preferido para R4, R5, R6 e R7 é CH ou CH2.

Um valor preferido para o grupo alquila inferior é metila, etila

ou propila.

Um valor preferido para halo é flúor ou cloro.

Um valor preferido para X é hidróxi ou OPO3H2.

Fosfonato alfa-substituído inclui -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 ou tiofosfato (OPO2SH2).

Um valor preferido para Ri é hidrogênio.

Grupos cíclicos preferidos incluindo uma ligação dupla incluem:<formula>formula see original document page 25</formula>

Um composto preferido da invenção tem o grupo R1 colocadoorto ou meta para R2.

Compostos adicionais preferidos têm o grupo R colocado parapara o grupo cíclico (por exemplo, 1,4).

Exemplos não limitativos de ésteres dos compostos incluemcompostos em que o grupo X seja:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que Y é O, CH2, CHOH, CHF, CF2 ou e R20 e R21 sãoalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi,

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R22 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4,ou arila opcionalmente substituída. Grupos R e R preferidos são alcóxi,

<formula>formula see original document page 25</formula>

Compostos preferidos de fórmula I incluem:<formula>formula see original document page 26</formula>

Compostos preferidos adicionais de fórmula I incluem:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Compostos adicionais de fórmula I são ilustrados na tabela 1, abaixo.TABELA 1

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Sem que se deseje ficar limitados por qualquer teoriaparticular, espera-se que os compostos aqui descritos sejam pró-drogas, porexemplo, sejam ativados por fosforilação do álcool primário para formar oanálogo monofosforilado. Adicionalmente, espera-se que os medicamentosativos sejam agonistas no receptor do tipo 1 de SIP.Nos casos em que os compostos de fórmula I sejamsuficientemente básicos ou acídicos para formar sais de ácidos ou de basesnão tóxicos estáveis, a preparação e a administração dos compostos como saisfarmaceuticamente aceitáveis, podem ser apropriadas. Exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis são os sais de adição de ácido orgânicosformados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, porexemplo tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato,succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e α-glicerofosfato. Saisinorgânicos podem também ser formados, incluindo os sais de cloridreto,sulfato, nitrato, bicarbonato e carbonato.

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com ouso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pelareação de um composto suficientemente básico, tal como uma amina com umácido adequado produzindo um ânion fisiologicamente aceitável. Sais demetal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou sais de metalalcalino-terroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos podem tambémser produzidos.

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podemser preparados de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais de bases inorgânicasincluem, porém sem limitar, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio emagnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém sem limitar, saisde aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como as alquilaminas,dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas substituídas, dialquilaminassubstituídas, trialquilaminas substituídas, alquenilaminas, dialquenilaminas,trialquenilaminas, alquenilaminas substituídas, dialquenilaminas substituídas,trialquenilaminas substituídas, cicloalquilaminas, dicicloalquilaminas,tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas substituídas, cicloalquilaminas di-substituídas, cicloalquilaminas tri-substituídas, cicloalquenilaminas,dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminassubstituídas, cicloalquenilamina di-substituída, cicloalquenilaminas tri-substituídas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, di-heteroarílaminas, tri-heteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di- e triaminas mistas em que pelomenos dois dos substituintes na amina são diferentes e são alquila, alquilasubstituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, heteroarila ouheterociclicas, etc. São também incluídas aminas em que os dois ou trêssubstituintes, juntos com o nitrogênio amino, formam um grupo heterocíclicloou de heteroarila. Exemplos não limitativos de aminas incluem aisopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina, colina, betaína,etilenodiamina, glicosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e outros. Deve tambémficar entendido que outros derivados de ácido carboxílico devem ser úteis, porexemplo as amidas de ácido carboxílico, incluindo as carboxamidas, asalquilcarboxamidas inferiores, as dialquilcarboxamidas, e outras.

Os compostos de fórmula I podem ser formulados comocomposições farmacêuticas e administrados a um mamífero, tal como umpaciente humano, em uma variedade de formas adaptadas à via deadministração escolhida, por exemplo oral ou parenteralmente, pelas viasintravenosas, intramuscular, tópica ou subcutânea.

Assim, os presentes compostos podem ser sistemicamenteadministrados, por exemplo oralmente, em combinação com um veículofarmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um carreadorcomestível assimilável. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina decasca dura ou macia, podem ser comprimidos em tabletes, ou podem serincorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Paraadministração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com umou mais excipientes e usados na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais,trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e outros. Taiscomposições e preparações devem conter pelo menos cerca de 0,1 % docomposto ativo. O percentual das composições e preparações pode,naturalmente, ser variado e pode convenientemente situar-se entre cerca de 2a cerca de 60 % do peso de uma dada forma de dosagem unitária. Aquantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente úteisdeve ser tal que um nível de dosagem eficaz seja obtido.

Os tabletes, trociscos, pílulas, cápsulas e outros podemtambém conter o seguinte: aglutinantes tais como a goma tragacanto, a gomaarábica, o amido de milho ou a gelatina; excipientes tais como o fosfatodicálcico; um agente de desintegração tal como o amido de milho, a fécula debatata, o ácido algínico e outros; um lubrificante tal como o estearato demagnésio; e um agente edulcorante tal como a sacarose, a frutose, a lactose ouo aspartame, ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o óleo degaultéria ou o sabor de cereja, podem ser adicionados. Quando a forma dedosagem unitária seja uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais dotipo acima, um carreador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos oupara de outra forma modificar a forma física da forma de dosagem unitáriasólida. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos comgelatina, cera, goma-laca ou açúcar, e outros. Um xarope ou elixir pode contero composto ativo, sacarose ou frutose como um agente edulcorante, metila epropilparabenos como preservativos, um corante e edulcorantes tais como osabor de cereja ou de laranja. Naturalmente, qualquer material usado nopreparo de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamenteaceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Alémdisso, o composto ativo pode ser incorporado nas preparações e dispositivosde liberação prolongada.

O composto ativo pode também ser administrado por viaintravenosa ou intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções docomposto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmentemisturadas com um tensoativo não tóxico. As dispersões podem também serpreparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina, e misturasdestes, e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estaspreparações contêm um preservativo para impedir o desenvolvimento demicroorganismos.

Formas de dosagem farmacêutica exemplares para injeção ouinfusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis, ou pósestéreis, compreendendo o ingrediente ativo, que sejam adaptadas para apreparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis ouinfusíveis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, aforma de dosagem final deve ser estéril, fluída e estável sob as condições defabricação e armazenagem. O carreador ou veículo líquido pode ser umsolvente ou um meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo,água, etanol, um poliol (por exemplo glicerol, propileno glicol, polietilenosglicóis líquidos, e outros), óleos vegetais, ésteres glicerílicos não tóxicos, emisturas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelaformação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula requeridono caso de dispersões, ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação demicroorganismos pode ser efetuada por vários agentes antibacterianos eantifungicos, por exemplo parabenos, clorobutanol, genol, ácido sórbico,timerosal e outros. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos,por exemplo açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongadadas composições injetáveis pode ser realizada pelo uso nas composições deagentes de absorção retardada, por exemplo o monoestearato de alumínio e agelatina.As soluções injetáveis estéreis são preparadas pelaincorporação do composto ativo na quantidade requerida no solventeapropriado, com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conformenecessário, seguido por esterilização de filtragem. No caso de pós estéreispara o preparo das soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparaçãopreferidos são as técnicas de secagem a vácuo e de secagem porcongelamento, as quais produzem um pó do ingrediente ativo mais qualqueringrediente adicional desejado presente nas soluções anteriormenteesterilizadas por filtragem.

Para administração tópica, os presentes compostos podem seraplicados na forma pura, por exemplo quando eles se acham líquidos. Noentanto, será geralmente desejável administrá-los à pele como composiçõesou formulações, em combinação com um carreador dermatologicamenteaceitável, o qual pode ser um sólido ou um líquido.

Carreadores sólidos de exemplo incluem os sólidos finamentedivididos tais como o talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina eoutros. Carreadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis oumisturas de água-álcool/glicóis, nos quais os presentes compostos podem serdissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio detensoativos não tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentesantimicrobianos adicionais podem ser acrescentados para otimizar aspropriedades para um dado uso. As composições líquidas resultantes podemser aplicadas de almofadas absorventes, usadas para impregnar bandagens eoutros curativos, ou pulverizadas sobre a área afetada com o uso depulverizadores tipo bomba ou de aerossol.

Espessadores tais como os polímeros sintéticos, ácidos graxos,sais e ésteres de ácidos graxos, álcoois graxos, celuloses modificadas oumateriais minerais modificados, também podem ser empregados comcarreadores líquidos para formas pastas dispersáveis, géis, ungüentos, sabõese outros, para aplicação direta à pele do usuário.

Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem serusadas para liberar os compostos de fórmula I à pele são conhecidos natécnica; por exemplo, ver Jacquet et al. (Patente U.S. n° 4.608.392), Geria(Patente U.S. ne 4.992.478). Smith et al. (Patente U.S. n° 4.559.157) eWortzman (Patente U.S. na 4.820.508).

Dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem serdeterminadas pela comparação de sua atividade in vitro e atividade in vivo emmodelos de animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes emcamundongos e outros animais, em seres humanos, são conhecidos na técnica;por exemplo, ver a Patente U.S. na 4.938.949.

Geralmente, a concentração do(s) composto(s) de fórmula I emuma composição líquida, tal como uma loção, será de cerca de 0,1 a cerca de25 por cento em peso, preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 por cento em peso.A concentração em uma composição semi-sólida ou sólida, tal como um gelou um pó, será de cerca de 0,1 a 5 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,5a 2,5 por cento em peso, com base no peso total da composição.

A quantidade do composto, ou um seu sal ou derivado ativo,requerida para uso no tratamento, variará não apenas com o sal particularselecionado, mas também com a via de administração, com a natureza dascondições que estejam sendo tratadas, e com a idade e as condições dopaciente, e estará finalmente à discrição do médico ou clínico atendente. Emgeral, entretanto, uma dose se situará na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10mg/kg de peso do corpo por dia.

O composto é convenientemente administrado na forma dedosagem unitária; por exemplo, contendo 5 a 1000 mg, convenientemente 10a 750 mg, o mais conveniente de 50 a 500 mg, do ingrediente ativo por formade dosagem unitária.

De forma ideal, o ingrediente ativo deve ser administrado parase obter concentrações plasmáticas de pico do composto ativo, de cerca de 1,0a cerca de 1000 nanoM, preferivelmente de cerca de 10 a 500 nanoM, o maispreferível de cerca de 25 a cerca de 200 nanoM. Isto pode ser obtido, porexemplo, pela injeção intravenosa de uma solução de 0,05 a 5 % doingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou oralmenteadministrada como um bolo contendo cerca de 1 a 100 mg do ingredienteativo. Níveis sangüíneos desejáveis podem ser mantidos pela infusão contínuapara prover cerca de 0,01 a 5,0 mg/kg/h ou por infusões intermitentescontendo cerca de 0,4 a 15 mg/kg do(s) ingrediente(s) ativo(s).

A dose desejada pode convenientemente ser apresentada emuma dose única ou como doses divididas administradas em intervalosapropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. Aprópria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em váriasadministrações discretas livremente espaçadas, tais como inalações múltiplasde um insuflador ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas nos olhos.

O método apresentado inclui um kit compreendendo umcomposto inibidor de fórmula I e material de instruções que descreva aadministração do composto inibidor ou de uma composição compreendendo ocomposto inibidor para uma célula ou um paciente. Isto deve ser interpretadocomo incluindo outras modalidades de kits que são conhecidas daqueleshabilitados na técnica, tal como um kit compreendendo um solvente (depreferência estéril) para dissolver ou suspender o composto ou composiçãoinibidora antes da administração do composto ou composição a uma célula oua um paciente. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.

De acordo com os compostos e métodos apresentados, comodescrito acima ou como examinado nos Exemplos abaixo, podem serempregadas as técnicas da química convencional, celulares, histoquímicas,bioquímicas, de biologia molecular, microbiologia e técnicas in vivo que sãoconhecidas daqueles experientes na prática. Tais técnicas são explanadascompletamente na literatura.

Sem descrição adicional, acredita-se que uma pessoa deconhecimento normal na técnica possa, com o uso da descrição precedente edos seguintes exemplos ilustrativos, produzir e utilizar os compostosapresentados.

Processos para o preparo dos compostos de fórmula I ou para opreparo de intermediários úteis para preparar os compostos de fórmula I, sãofornecidos como outras formas de realização. Intermediários úteis parapreparar os compostos de fórmula I são também fornecidos como outrasformas de realização. Os processos são fornecidos como outras formas derealização e são ilustrados nos esquemas, em que os significados dos radicaisgenéricos são como fornecidos acima, a menos que de outra formaqualificados.

A invenção é agora descrita pelos seguintes Exemplos eFormas de realização. Sem descrição adicional, acredita-se que uma pessoa deexperiência normal na técnica possa, com o uso da descrição precedente e dosseguintes exemplos ilustrativos, produzir e utilizar os compostosapresentados. Os seguintes exemplos de trabalho, portanto, são fornecidoscom o fim de ilustração apenas, e especificamente indicam as formas derealização preferidas, e não devem ser interpretados como limitativos, dequalquer forma, do remanescente da descrição. Portanto, os exemplos devemser interpretados como incluindo qualquer e todas as variações que se tornemevidentes como um resultado dos preceitos do relatório descritivo.

Os compostos descritos apresentados acima na Tabela 1,podem ser sintetizados pelas vias ilustradas em qualquer um dos Esquema 1(Figura 1) ou Esquema 2 (Figura 2). No Esquema 1, as etapas chaves nasíntese envolvem acoplamento inicial de um ácido 4-cianofenil borônico, 1,com ciclopentenona, 2, e subseqüentemente convertendo-se a nitrila de umcomposto A, mostrado no composto C. O composto C pode ser convertido nocomposto VIII.

De uma maneira semelhante, o intermediário deciclopentanona para XI pode ser preparado. Alterações adicionais nestaseqüência podem produzir precursores para os intermediários a XII e XIII.

Com o uso do fenol derivado das modificações para o esquema sintéticoobservado no Exemplo 2, abaixo, os compostos de ciclopentanonaintermediários apropriados para IX e X podem ser sintetizados.

No Esquema 2, as etapas chaves envolvem a preparação deuma ciclopentanona fenólica com o uso de ácido 4-terc-butildimetilsililoxifenila borônico. Após a geração do intermediário deciclopentanona desejado, a função carbonila é elaborada na unidade de 1-amino-l-hidroximetila conforme descrito abaixo.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: 3-(4'-CIANOFENIL)CICLOPENTANONA (COMPOSTO A)

Acetato de paládio (II) (0,23 g, 0,1 eq.) e cloreto de antimônio(III) (0,23 g, 0,1 eq.) são adicionados a uma solução de 80 ml de ácido acéticocontendo 2-ciclopenten-l-ona, 2, (0,82 g, 10 mmoles), acetato de sódio (1,6 g,20 mmoles) e ácido 4-cianofenil borônico, 1, (1,46 g, 10 mmoles) sobnitrogênio. A reação é agitada por 24 horas em 25 °C, o precipitado negro éseparado por filtração e o filtrado é diluído com 250 ml de salmoura, extraídoduas vezes com 50 ml de cloreto de metileno. A camada orgânica é agitadacom solução de bicarbonato saturada por 30 minutos, lavada com salmoura esecada com sulfato de magnésio. O solvente é removido e cromatografadopara prover o composto A.

EXEMPLO 2: 3-(4'-HlDROXILFENIL)CICLOPENTANONA

Acetato de paládio (II) (0,23 g, 0,1 eq.) e cloreto de antimônio(III) (0,23 g, 0,1 eq.) são adicionados a uma solução de 80 ml de ácido acéticocontendo 2-ciclopenten-l-ona, 2, (0,82 g, 10 mmoles), acetato de sódio (1,6 g,20 mmoles) e ácido 4-terc-butildimetilsiloxifenil borônico, 4, (2,54 g, 10mmoles) sob nitrogênio. A reação é agitada por 24 horas em 25 °C, oprecipitado negro é separado por filtração e o filtrado é diluído com 250 ml desalmoura, depois extraído duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno. Acamada orgânica é agitada com solução de bicarbonato saturada por 30minutos, lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio. O solventeé removido e cromatografado para prover 3-(4'-hidroxifenil)ciclopentanona.

EXEMPLO 3: 3-(4'-ALDOXIMINOFENIL)CICLOPENTANONA(COMPOSTO B)

O composto A (1,0 mmol) é dissolvido em 95 % de etanol (1,5ml). Trietilamina (2,3 mmoles) e cloridreto de hidroxilamina (2,2 mmoles)são acrescentados e a mistura de reação é aquecida a cerca de 75 0C por 3horas. O progresso da reação pode ser monitorado por TLC. Geralmente, apóscerca de 3 horas, nenhuma nitrila de partida permanece e a solução éconcentrada até uma pasta e da água, ou um solvente orgânico. O sólido éfiltrado e lavado com água fria, e secado a vácuo para prover o produto bruto,o qual pôde ser usado na etapa seguinte sem outra purificação.

EXEMPLO 4: 3-{4[5-(4-ISOBUTIL-FENIL)-[l,2,4]OXADIAZOL-3-IL]-FENIL}-CICLO-PENTANONA (COMPOSTO C).

A uma solução de ácido 4-isobutilbenzóico, 3, (0,150 mmol)em cloreto de metileno seco (4 ml) são adicionados hexafluorofosfato de(benzo-triazol-l-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP) (0,150 mmol) ediisopropil etilamina (0,150 mmol), seguidos pelo derivado dealdoximinofenila (composto B) (0,150 mmol). A reação é agitada natemperatura ambiente por cerca de 12 a 16 horas. A mistura é diluída com éterdietílico (15 ml), lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2X5 ml),salmoura (5 ml), e concentrada in vácuo. O composto do título é purificadopor cromatografia de coluna.

EXEMPLO 5: CONVERSÃO DOS INTERMEDIÁRIOS 3-(4'-FENILASUBSTITUÍDA)-CICLOPENTANONA NOS COMPOSTOS VIII a XIIIOs intermediários da ciclopentanona sintetizados através dasseqüências delineadas no Esquema 1 podem ser convertidos nos 1-amino-l-hidroximetil-3-(4'-fenila substituída)ciclopentanos (compostos VIII a XIII)através de um procedimento de 3 etapas descrito no Pedido de PatenteInternacional WO 2006/088944 Al, páginas 37 a 39. Este procedimento éilustrado quanto à síntese do composto VIII na Figura 3. Os precursores daciclopentanona aos IX a XIII podem ser convertidos através de métodosanálogos.

ETAPA 1: l-AMINO-3-(4'-FENILA SUBSTITUÍDA)CICLOPENTANOCARBONlTRILA (ESQUEMA 3: COMPOSTO D)

O intermediário de ciclopentanona (11,8 mmoles), cianeto desódio (15 g, 23,5 mmoles) e cloreto de amônio (1,25 g, 23,5 mmoles) sãoadicionados a 20 ml de solução de hidróxido de amônio aquosa. A mistura évigorosamente agitada durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reaçãoé extraída duas vezes com 10 ml de cloreto de metileno posteriormente. Aextração orgânica é secada através de sulfato de magnésio, concentrada paraprover a amino nitrila, D. O produto bruto é usado para a etapa seguinte semoutra purificação (Ver, por exemplo, J. Med. Chem., 1986, 29, 1988-1995).

De uma maneira similar, o intermediário de ciclopentanona aoXI pode ser preparado. Alterações nesta seqüência podem produzir osprecursores para os intermediários a XII e XIII. Com o uso do fenol derivadodas modificações ao esquema sintético observadas acima, os compostos deciclopentanona intermediários apropriados para IX e X podem sersintetizados.

ETAPA 2: ÁCIDO l-AMINO-3-(4'-FENILA SUBSTITUÍDA)CICLO-PENTANOCARBOXÍLICO (ESQUEMA 3: COMPOSTO E)

O produto bruto da etapa 1 (-11,2 mmoles) e 50 ml de ácidoclorídrico concentrado são aquecidos a cerca de 70 0C e agitados durante anoite sob atmosfera de argônio ou de nitrogênio. A solução aquosa resultanteé evaporada até a secura. 10 ml de água são adicionados e a solução é secadanovamente. Este processo é repetido por duas vezes. O produto bruto é lavadocom água fria e acetona para prover o composto E.

ETAPA 3: [l-AMINO-3-(4'-FENIL)CICLOPENTANIL]METANOL(ESQUEMA 3; COMPOSTO F).

O produto da etapa 2 (0,20 mmol) e boroidreto de sódio (27mg, 0,6 mmol) são dissolvidos em 3 ml de tetraidrofurano. Após a solução tersido esfriada até cerca de 0 0C, 51 mg (0,2 mmol) de iodo dissolvido em 1 mlde THF são adicionados em gotas. O vaso é ajustado com um condensador, ea mistura de reação é aquecida em refluxo sob argônio por 5 horas. Oboroidreto de sódio excedente é extinto com metanol. Após a remoção dosolvente por evaporação in vácuo, 2 ml de água e 5 ml de cloreto de metilenosão adicionados, e a mistura é agitada por cerca de 1 hora. A fase orgânica écoletada e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. Osextratos orgânicos combinados são secados e concentrados para prover oproduto bruto. A purificação adicional por cromatografia de coluna fornece ocomposto purificado.

ETAPA 4: CONVERSÃO EM FOSFATO (ESQUEMA 3: COMPOSTO G)

Os álcoois, VIII a XIII, podem ser convertidos nos fosfatoscorrespondentes pelo seguinte procedimento. 1 ml de ácido fosfórico aquoso a85 % é lentamente adicionado a 0,5 g de pentóxido de fósforo, aquecido a 100°C por 1 hora sob nitrogênio. Mais 0,5 g de pentóxido de fósforo e 30 mg doálcool VIII (ou IX a XIII) são adicionados à mistura e a reação é aquecida porum adicional de 5 horas. Após resfriar até temperatura ambiente, 10 ml deágua gelada são adicionados à mistura de reação. O produto é coletado comoum precipitado. O produto é coletado e lavado com água, depois secado sobvácuo.

Os ensaios abaixo são ensaios relatados na literatura padrãoconhecida na técnica, para confirmar e quantificar a atividade dos compostosapresentados.

EXEMPLO 6: ENSAIO DA ESFINGOSINA QUINASE

O tipo 2 da esflngosina quinase (SPHK2) recombinante épreparado forçando-se a expressão da enzima recombinante de camundongoou de ser humano mediante transfecção do DNA plasmídeo relevante nascélulas HEK293T ou CHO Kl. Após cerca de 60 horas, as células sãocolhidas, rompidas, e a fração não microssômica (por exemplo, solúvel) éretida. O fluido sobrenadante das células rompidas contendo a enzimarecombinante é misturado com os compostos de teste (FTY720, AA151, VIIIe XVIII) (5 a 50 micromolares) e γ-32Ρ-ΑΤΡ e incubado por 0,5 a 2,0 horas a37 °C. Os lipídeos na mistura de reação são extraídos em um solventeorgânico e expostos por cromatografia de camada fina de fase normal. Asfaixas rádio-rotuladas são detectadas por autorradiografia, raspadas da placa equantificadas por contagem de cintilações. Os compostos de teste são usadosem uma concentração de cerca de 50 μΜ, o tempo de incubação é de cerca de20 minutos.

EXEMPLO 7: ENSAIO DE LIGAÇÃO DE GTPyS-35

Este ensaio ilustra a ativação agonista dos receptoresacoplados à proteína G (GPCRs) no isolamento. O ensaio força a expressãoconcomitante de um GPCR recombinante (por exemplo, o receptor SIP1-5), ecada uma das três subunidades (tipicamente oc-i2, β-l e γ-2) de uma proteínaG heterotrimérica em uma célula HEK293T pela transfecção da célula comquatro DNAs plasmídeos codificando as respectivas proteínas. Cerca de 60horas após a transfecção, as células são colhidas, rompidas, os núcleosdescartados e os microssomas brutos são preparados do remanescente. Oestímulo agonista (por exemplo, SIP) do complexo de receptor-proteína Gsobre os microssomas, resulta na troca do GDP pelo GTP na subunidade α deuma maneira dependente da dose. A subunidade α ligada ao GTP é detectadacom o uso de um análogo de GTP (GTPyS-35), o qual é um fosfotionatorotulado de radionuclídeo (enxofre-35) que não é hidrolisado ao GDP. Osmicrossomas com as proteínas G aderentes são coletados por filtração e oGTPyS-35 é quantificado em um contador de cintilação líquida. O ensaioproduz potência relativa (valores de EC50) e efeito máximo (eficácia, Emáx). Aatividade antagonista é detectada como deslocamentos para a direita na curvade resposta de dose de agonista na presença de uma quantidade fixada deantagonista. Se o antagonista se comportar competitivamente, a afinidade dopar de receptor/antagonista (Ki) pode ser determinada. O ensaio é descrito emDavis, M. D., J. J. Clemens, T. L. Macdonald e K. R Lynch (2005) "SIPAnalogs as Receptor Antagonists" Journal of Biological Chemistry, volume280, pp. 9833-9841.

EXEMPLO 8 : ENSAIO DE LINFOPENIA

Os compostos (por exemplo, compostos de teste de álcooisprimários) são dissolvidos em hidroxipropil-beta-ciclodextrina e introduzidosem grupos de camundongos por gavagem oral nas doses de 0,01, 1,0 e 10mg/kg de peso corporal. Em intervalos, por exemplo 24 horas, 48 horas ou 96horas, os camundongos são levemente anestesiados e cerca de 0,1 ml desangue é colhido do seio orbital. O número de linfócitos (milhares pormicrolitro de sangue; o normal éde4a ll)é determinado com o uso de umanalisador de sangue Hemavet.

EXEMPLO 9: ENSAIO DA FREQÜÊNCIA CARDÍACA

Camundongos foram dosados com os compostos de teste (porvia intravenosa, 3 mg/kg) ou veículo (2 % de hidroxipropil-beta-ciclodextrina), e a freqüência cardíaca foi medida em 1 hora após a dosagem.A freqüência cardíaca é capturada em animais cônscios sem constrangimentocom o uso do sistema ECGenie®.

A invenção não deve ser interpretada como sendo limitadaunicamente aos ensaios e métodos descritos acima, mas deve ser interpretadacomo incluindo outros métodos e ensaios também. Outros métodos que sãousados, porém não descritos acima, são bem conhecidos e se acham dentro dacompetência de uma pessoa de experiência normal na técnica de química,bioquímica, biologia molecular e medicina clínica. Uma pessoa deexperiência normal na técnica saberá que outros ensaios e métodos se achamdisponíveis para realizar os procedimentos descritos acima.

As abreviaturas usadas acima têm seu significadoconvencional dentro das técnicas clínicas, químicas e biológicas. No caso dequaisquer inconsistências, o presente relatório descritivo, incluindo quaisquerdefinições nele exaradas, prevalecerá.

As apresentações de cada e de todas as patentes, pedidos depatentes e publicações citadas no relatório descritivo são expressamente aquiincorporadas como referência em sua totalidade, dentro deste relatóriodescritivo. As formas de realização ilustrativas deste relatório descritivo sãoexaminadas, e referência foi feita a possíveis variações dentro do escopo destedocumento. Estas e outras variações e modificações no relatório descritivoserão evidentes àqueles versados na técnica, sem que se afaste do escopo dadescrição, e deve ficar entendido que este relatório descritivo e asreivindicações apresentadas abaixo não estão limitadas às formas derealização ilustrativas apresentadas.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I ou formula II: <formula>formula see original document page 43</formula> em que R4eR7 são independentemente CH ou CH2; R5 é C,CH ou N, R6 é CH5 CH2, O, S ou NR3; R3 é hidrogênio ou alquila C1-C10; X éhidroxila (-OH), fosfato (-OPO3H2), fosfonato (-CH2PO3H2) ou fosfonatoalfa-substituído;R1 é hidrogênio, halo, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10 oualcóxi C1-C10;R é um grupo tendo as fórmulas III, IV, V ou VI: <formula>formula see original document page 43</formula> em que R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 sãoindependentemente O, S, C, CR19, CR20R21, C=O, N ou NR22; R19, R20 e R21são independentemente hidrogênio, halo, alquila C1-C10, alquila C1-C10substituída por halo, hidróxi, alcóxi C1-C10 ou ciano; R22 é hidrogênio oualquila C1-C10; e pelo menos um anel dos grupos de fórmulas III, IV, V ou VIinclui um heteroátomo (O, S ou N); Z2 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8,alquenila C2-C6, alquinila (C2-C6)5 arila C6-C10, alcarila C7-C16 ou arilalquilaC7-C16; em que os grupos alquila de Z são opcionalmente substituídos por 1,- 2, 3 ou 4 grupos substituintes, em que os grupos substituintesindependentemente são halo, alcóxi CrCio ou ciano; O indica uma ou maisligações duplas opcionais; Y2 é uma ligação, -O- ou >C=0; W1 e W2 sao -CH2-, em que m é 0, 1, 2 ou 3; ou W2 é -(C=O)(CH2) 1.5' , em que m é 1; η é 0,- 1, 2, 3 ou 4; i é 0, 1, 2, 3 ou 4; e q é 0, 1, 2 ou 3.em que os grupos alquila de R1 podem ser opcionalmentesubstituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, em que os grupossubstituintes são independentemente arila, alcóxi C1-C10 ou ciano; e os gruposalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterocíclicos ou heteroarila deR2 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, emque os grupos substituintes independentemente são oxo (=O), imino (=NRd),alquila C1-10, alcóxi C1-C10 ou arila C6, ou em que um ou mais dos átomosde carbono nos grupos alquila de R podem ser independentementesubstituídos por oxigênio sem peróxido, enxofre ou NRc; os grupos alquila deR3 são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos hidróxi; e R éhidrogênio ou alquila C1-C10; ou um seu sal ou éster farmaceuticamenteaceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, metóxi,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6 substituída por alcóxi, cianoou arila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio, trifluorometila ou -CH2CF3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que R1 é benzila, feniletila ou metilbenzila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é<formula>formula see original document page 45</formula>

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R é<formula>formula see original document page 45</formula>em que Y3 é (CH3)3C-, CH3CH2(CH3)2C-, CH3CH2CH2-,CH3(CH2)2CH2-, CH3(CH2)4CH2-, (CH3)2CHCH2-, (CH3)3CCH2-, CH3CH2O-,(CH3)2CHO- ou CF3CH2CH2- ou um grupo tendo as fórmulas:<formula>formula see original document page 45</formula>

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R2 é:

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R2 é:

9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R é:

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R é:

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 tem a fórmula IV<formula>formula see original document page 46</formula>

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R é:<formula>formula see original document page 46</formula>

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada um dentre X1, Y1 e Z1 é C ou CH2.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, hidroximetila,etila, hidroxietila, propila ou isopropila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R3 é hidrogênio, metila, hidroximetila, etila ou hidroxietila.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 15, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que tem as fórmulas<formula>formula see original document page 47</formula>

18. Método para prevenção ou tratamento de uma condição ousintoma patológico em um mamífero, em que a atividade dos receptores deesfingosina 1-fosfato se acha implicada, e o agonismo de tal atividade édesejável, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referidomamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 17.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que a condição patológica é uma doença autoimune.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a doença autoimune é uveíte, diabete tipo 1, artritereumatóide, doenças inflamatórias dos intestinos, ou esclerose múltipla.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a doença autoimune é esclerose múltipla.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a condição patológica é a alteração do tráfego de linfócitos.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o tratamento é alterar o tráfego de linfócitos.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o tráfego de linfócitos proporciona sobrevivência dealoenxertos prolongada.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o aloenxerto é para transplante.

26. Método para prevenção ou tratamento de uma condição ousintoma patológico em um mamífero, em que a atividade da SlP liaseimplicada e a inibição da SlP liase são desejadas, caracterizado pelo fato deque compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz deum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.