MX2011010200A - 6-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2fenil-pirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina 5'-difosfato (adp). - Google Patents

6-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2fenil-pirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina 5'-difosfato (adp).

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Emmanuel Meyer
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 6- (3-aza-biciclo[3.l.0]hex-3-il)-2-fenil-pirimidina y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares, vasculares periféricas, de viscerales, hepáticas y renales-vasculares asociadas con la agregación de plaquetas que incluyen trombosis en humanos y otros mamíferos.

Description

6- (3-AZA-BICICLO[3.1.0]HEX-3-IL) -2 -FENIL-PIRIMIDINAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA 5 ' -DIFOSFATO (ADP) Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de 6- (3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidina y su uso como antagonistas del receptor P2Yi2 en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares , vasculares periféricas, de viscerales, hepáticas y renales-vasculares asociadas con la agregación de plaquetas que incluyen trombosis en humanos y otros mamíferos.
Antecedentes de la Invención La hemostasis es referida como el balance natural para mantener la fluidez de la sangre en el sistema vascular y prevenir la excesiva pérdida de sangre subsecuente a la lesión de vasos sanguíneos por rápida formación de un coágulo sólido de sangre. Después del daño vascular, la contracción de los vasos y adhesión de plaquetas ocurre inmediatamente seguido por la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también del sistema fibrinolítico . Las anormalidades hemostáticas pueden conducir a sangrado excesivo o trombosis, ambas situaciones que amenazan la vida.
Se han desarrollado una serie de agentes Ref . :223662 antiplaquetas durante los últimos años con base en mecanismos diferentes de acción. El agente más ampliamente usado en la terapia antiplaquetaria es aspirina, el cual inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa- 1 y con ello afectando la trayectoria de tromboxano. Aunque no es óptimamente eficaz, el tratamiento con aspirina permanece como la terapia estándar contra la cual nuevos terapéuticos son comparados y juzgados .
Otros fármacos como los inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como también los antagonistas de la vitamina K (warfarina) , son comercializados pero no muestran todas las características deseables para tales fármacos . Tres antagonistas del receptor GPIIb/lIIa potentes, intravenosamente aplicables, (abciximab, eptifibatida , y tirofiban) que bloquean la agregación de plaquetas están disponibles en el mercado. Además, algunos antagonistas de GPIIb/lIIa oralmente activos (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han sido exitosos en el desarrollo clínico hasta ahora.
La adenosina 51 -difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de plaquetas interfiriendo con dos receptores ADP de plaquetas ?2?? y P2Y12.
Los antagonistas del receptor ADP de plaquetas han sido identificados y exhiben inhibición de agregación de plaquetas y actividad antitrombótica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747, los cuales han sido usados clínicamente como agentes antitrombóticos. Podría mostrarse que estos fármacos, vía sus metabolitos reactivos, bloquean irreversiblemente el receptor ADP subtipo P2Yi2.
Algunos agonistas P2Y12 como AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado estudios clínicos fase III. Estos inhibidores son selectivos antagonistas del receptor ADP de plaquetas, los cuales inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y son efectivos in vivo.
Los derivados de piperazino-carbonilmetilaminocarbonil-naftil o -quinolilo han sido descritos como antagonistas del receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366.
El documento WO 2006/114774 describe derivados de 2-fenil-4- (carbonilmetilaminocarbonil) -pirimidina como antagonistas del receptor P2Y12. Sin embargo, distinto de los compuestos de. la invención, los compuestos descritos en el documento WO 2006/114774 no tienen alguna sustitución 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilo en el núcleo pirimidina.
Descripción Detallada de la invención Los inventores han encontrado ahora de manera sorprendente que los derivados de 6 - ( 3 -aza-biciclo [3.1.0 ] hex-3-il) -2-fenil-pirimidina de fórmula I descritos posteriormente también muestran propiedades agonistas del receptor P2Yi2.
Varias modalidades de la invención se presentan posteriormente : 1) La presente invención primeramente se refiere a los compuestos de fórmula I I en donde R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono, di o tri-sustituido (preferiblemente insustituido o mono o di-sustituido y más preferiblemente insustituido o mono-sustituido) , en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (Ci-C4) y fluoroalquilo (C1-C3) ; Z representa hidrógeno, alquilo (CÍ-CJ) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (Ci-C3) , carboxi-alquilo (C1-C3) , ciano-alquilo (C1-C3) , P(0) (R6) 2-alquilo (C1-C3) , lH-tetrazol-5-il-alquilo (C1-C3) o bencilo; R2 representa ciano, -COOH, -CONH2, -COOR3, hidroxi-alquilo (C1-C3) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C!-C2) , carboxi-alquilo (C1-C3) , lH-tetrazol-5-ilo o -NHR5; con la condición que, si R2 representa -COOR3, Z representa carboxi-alquilo (C1-C3) o P(0) (R6) 2-alquilo (C1-C3) ; Ra representa hidrógeno o metilo; R3 representa alquilo (C1-C4) ; R4 representa alcoxi (Ci-C6) o benciloxi; R5 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidroxi , alcoxi (C1-C4) , R7 -OCH20- o R8 -alquilo (C1-C4) -NH- ; R7 representa alquilcarbonilo (C1-C ) o alcoxicarbonilo (C1-C4) ; y R8 representa alcoxicarbonilo (C1-C4) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden de este modo ser presentados como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por una persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Yi2. Por consiguiente, son usados en terapia (incluyendo terapia de combinación), en donde pueden ser ampliamente usados como inhibidores de activación, agregación y . desgranulación de plaquetas, como promotores de desagregación de plaquetas o como agentes anti-trombóticos .
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las varias porciones químicas para los compuestos de conformidad con la invención. Las definiciones están propuestas para aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que una definición de otro modo expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente a fluoro o cloro y más preferiblemente a fluoro.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene uno a cuatro, átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-Cy) " (x' y y cada uno es un número entero) , se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (Cx-Cj) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo y tere-butilo.
En el caso de que alquilo (C1-C4) sea un sustituyente para R1 el término preferiblemente se refiere a metilo y etilo, y muy preferiblemente a metilo.
En el caso de que "Z" represente alquilo (C1-C4) el término preferiblemente se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y tere-butilo, más preferiblemente a metilo, etilo e iso-propilo, y muy preferiblemente a iso-propilo.
En el caso de que "R3" represente alquilo (Ci-C4) el término preferiblemente se refiere a metilo y etilo, y muy preferiblemente a etilo.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en los cuales uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. El término "( fluoroalquilo Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (Ci-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con fluoro. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo y 2 , 2 , 2 - trifluoroetilo . Son preferidos grupos fluoroalquilo (Ci) tales como trifluoromet ilo y muy preferido es trifluorometilo .
El término "hidroxi -alquilo (Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átqmo de hidrógeno ha sido reemplazado por hidroxi. Por ejemplo un grupo hidroxi-alquilo (C1-C3) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por hidroxi. Ejemplos representativos de grupos hidroxi-alquilo (Cx-Cy) incluyen hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo, 2 -hidroxi -propilo, 3 -hidroxi -propilo y 1-hidroxi-l-metil-etilo .
En el caso de que "Z" represente hidroxi-alquilo (C!-C3) el término preferiblemente se refiere a 1-hidroxi-etilo.
En el caso de que "R2" represente hidroxi-alquilo (C1-C3) el término preferiblemente se refiere a hidroxi-metilo .
El término "carboxi-alquilo ,(CX-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por -COOH. Por ejemplo un grupo carboxi-alquilo (C1-C3) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por -COOH. Ejemplos representativos de grupos carboxi -alquilo (Cx-Cy) incluyen carboxi -metilo, 1-carboxi-etilo, 2-carboxi-etilo, 1-carboxi-propilo, 2-carboxi-propilo, 3 -carboxi-propilo y 1-carboxi-l-metil-etilo.
En el aso de que "Z" represente carboxi-alquilo (C!-C3) el término preferiblemente se refiere a carboxi-metilo y 2-carboxi-etilo y muy preferiblemente a 2-carboxi-etilo. En el caso de que »R2" represente carboxi-alquilo (Ci-C3) el término preferiblemente se refiere a carboxi-metilo y 2-carboxi-etilo y muy preferiblemente a carboxi-metilo.
El término "ciano-alquilo (Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por ciano. Por ejemplo un grupo ciano-alquilo (Ci-C3) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por ciano. Ejemplos representativos de grupos ciano-alquilo (Cx-Cy) incluyen ciano-metilo, 1-ciano-etilo, 2-ciano-etilo, l-ciano-propilo, 2-ciano-propilo, 3-ciano-propilo y 1-ciano-l-metil-etilo. Son preferidos ciano-metilo y 2 -ciano-etilo y muy preferido es ciano-metilo.
El término "P (0) (R6) 2-alquilo (Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo (R6)2(0)P- en el cual el grupo está unido al grupo alquilo vía el átomo de fósforo. Por ejemplo un grupo P(0) (R6) 2-alq ilo (Ci-C3) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo (R6)2(0)P. Ejemplos representativos de grupos P(0) (R6)2-alquilo (Cx-Cy) incluyen P (0) (R6) 2-metilo, 1- [P (0) (R6) 2] -etilo, 2- [P(0) (R6)2] -etilo, 1- [P(0) (R6)2] -propilo, 2 - [P (0) (R6) 2] -propilo, 3- [P (0) (R6) 2] -propilo y 1- [P (0) (R6) 2] -1-metil-etilo . Son preferidos P (O) (R6) 2-metilo y 2 - [P (0) (R6) 2] -etilo y muy preferido es P(0) (R6 ) 2 -metilo .
El término "1H- tetrazol - 5 - il-alquilo (Cx-Cy)" (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por lH-tetrazol-5-ilo . Por ejemplo un grupo lH-tetrazol-5-il-alquilo (Ci-C3) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por lH-tetrazol-5-ilo. Ejemplos representativos de grupos lH-tetrazol-5-il-alquilo (Cx-Cy) incluyen lH-tetrazol-5-il-metilo, 1- (1H-tetrazol-5-il) -etilo, 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo, 1- (1H-tetrazol-5-il) -propilo, 2 -( 1H- tetrazol - 5 - il ) -propilo , 3-(lH-tetrazol-5-il) -propilo y 1-metil-l- (lH-tetrazol-5-il) -etilo.
Son preferidos lH-tetrazol-5-il-metilo y 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo, y muy preferido es 2 - ( 1H-tetrazol - 5 - il ) -etilo .
El término "R8-alquilo (Cx-Cy) -NH-" (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo amino en donde un átomo de hidrógeno ha sido, reemplazado por un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es sustituido con R8. Por ejemplo un grupo R8- alquilo (Ci-C4) -NH- se refiere a un grupo amino en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 4 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es sustituido con R8. Preferiblemente el sustituyente R8 y el átomo de nitrógeno del grupo amino están unidos al mismo átomo de carbono del grupo alquilo. Ejemplos de grupos R8 -alquilo (Cx-Cy) -NH- incluyen, pero no se limitan a, 1-alcoxicarbonil-etilamino y notablemente 1-etoxicarbonil-etilamino .
El término "alquilcarbonilo (Cx-Cy) (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo de la fórmula alquilo (Cx-Cy) -C (0) - en donde el grupo alquilo (Cx-Cy) es un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilcarbonilo (C!-C4) se refiere a un grupo de la fórmula alquilo (Ci-C4) -C(0)- en donde el grupo alquilo (0?-04) es un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilcarbonilo (Cx-Cy) incluyen metilcarbonilo (acetilo) y etilcarbonilo . Preferido es acetilo.
El término "alcoxi" , usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de .cadena recta o ramificada que contiene uno a seis átomos de carbono. El término "alcoxi (Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) , se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (Ci-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi , etoxi , n-propoxi , iso-propoxi-, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi , n-pentoxi, neopentiloxi , iso-pentiloxi , n-hexiloxi e iso-hexiloxi . En el caso de que "R4" represente alcoxi (Cx-C6) el término preferiblemente se refiere a etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi, y muy preferiblemente un n-butoxi .
En el caso de que "R6" represente alcoxi (Ci-C4) el término preferiblemente se refiere a metoxi, etoxi y n-propoxi , y muy preferiblemente a etoxi.
El término "alcoxi (Cx< -Cy- ) -alquilo (Cx-Cy) " (x, x' y y' cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por alcoxi (Cx<-Cy<) como se define anteriormente que contiene x' a y' 1 átomos de carbono. Por ejemplo un grupo "alcoxi (Ci-C2) -alquilo (Ci-C2)" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 2 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi (CX' -Cy ) -alquilo (Cx-Cy) incluyen metoxi-metilo, etoxi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo y 2-etoxi-etilo. Preferido es metoxi-metilo.
El término "alcoxicarbonilo (Cx-Cy) " (x y y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo de la fórmula alcoxi (Cx-Cy) -C (O) - en donde el grupo alcoxi (Cx-Cy) es un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo "alcoxicarbonilo (C1-C4) " se refiere a un grupo de la fórmula alcoxi (C1-C4) -C(O)- en donde el grupo alcoxi (C1-C4) es un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo (Cx-Cy) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo .
En el caso de que "R7" represente alcoxicarbonilo (C!-C4) el término preferiblemente se refiere a metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y muy preferiblemente a etoxicarbonilo.
En el caso de que "R " represente alcoxicarbonilo (C1-C4) el término preferiblemente se refiere a metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y muy preferiblemente a etoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonil (Cx- -Cy- ) -alquilo (Cx-Cy) " (x, x' , y e y' cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo (Cx. -Cy. ) como se define anteriormente que contiene x' a y' átomos de carbono. Por ejemplo un grupo "alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3)" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene 1 a 3 átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo como se define anteriormente que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonil (Cx- -Cy ) -alquilo (Cx-Cy) incluyen alcoxicarbonil (Cx- -Cy- ) -metilo, 2-alcoxicarbonil-etilo (Cx--Cy y 3-alcoxicarbonil -propilo (Cx. -Cy. ), en donde el grupo alcoxicarbonilo (Cx.-Cy<) representa por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Además, los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios otros términos. Las definiciones están propuestas para aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que una definición de otro modo expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término "sales .farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
El término "temperatura ambiente" como se usa en la presente se refiere a una temperatura de 25°C.
A menos que se usen con relación a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente el término "alrededor") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y más 5°C. 2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad 1) , en donde R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno (especialmente fluoro) , alquilo (Ci-C2) o (especialmente metilo) o fluoroalquilo (Ci) (especialmente trifluorometilo) ; Z representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (C1-C2) o (especialmente 1-hidroxi-etilo) , carboxi -alquilo (C1.-C2) o (especialmente 2 -carboxi-etilo) , ciano-alquilo (Ci-C2) o (especialmente ciano-metilo) , P(0) (R6) 2-alquilo (Ci.-C2) o (especialmente P(O) (R6) 2-metilo) , lH-tetrazol-5-il-alquilo (C!-C2) o (especialmente 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo) o bencilo ; R2 representa ciano, -COOH, -CONH2, -COOR3, hidroxi-alquilo (Ci-C2) o (especialmente hidroxi-metilo) , metoxi-metilo, carboxi -alquilo (Ci-C2) o (especialmente carboxi-metilo o 2 -carboxi -etilo) , lH-tetrazol-5-ilo o-NHR5,- con la condición que, si R2 representa -COOR3, Z representa carboxi-alquilo (C!-C2) o P (O) (R6) 2-alquilo (Ci-C2) ; R representa hidrógeno o metilo; R3 representa alquilo (Ci-C2) o (especialmente etilo) ; R4 representa alcoxi (Ci-C6) o benciloxi; R5 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidroxi, R7-OCH20- o R8 -alquilo (Ci-C4) - H- (especialmente hidroxi o R7-OCH20-) ; R7 representa alquilcarbonilo (Ci-C2) (especialmente acetilo) o alcoxicarbonilo (Ci-C2) (especialmente etoxicarbonilo) ; R8 representa alcoxicarbonilq (Ci-C2) (especialmente etoxicarbonilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad 1) o 2) , en donde R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con fluoro, metilo o trifluorometilo; Z representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) (especialmente iso-propilo) , ciclopropilo , 1-hidroxi-etilo, 2 -carboxi -etilo, ciano-metilo , o 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; R2 representa ciano, -C00H, -C0NH2, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, lH-tetrazol-5-ilo o-NHR5; Ra representa hidrógeno; R4 representa alcoxi (C!-C6) ; y R5 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad 1) o 2) , en donde R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno, alquilo (Ci-C2) o trif iuorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con fluoro, metilo o trifIuorometilo ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con la modalidad 1) , 2) , 4) o 5), en donde Z representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi -alquilo (0?-02) o (especialmente 1-hidroxi-etilo) , carboxi -alquilo (Cx-C2) o (especialmente 2-carboxi-etilo) , ciano-alquilo (Ci-C2) o (especialmente ciano-metilo) , P (0) (R6) 2-alquilo (Ci-C2) o (especialmente P(0) (R6) 2-metilo) , lH-tetrazol-5-il-alquilo (Ci-C2) o (especialmente 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo) o bencilo ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4) a 6) , en donde Z representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) (especialmente iso-propilo) , ciclopropilo, 1-hidroxi-etilo, 2-carboxi-etilo, ciano-metilo, P(0) (R6)2-metilo (especialmente fosfono-metilo o [bis-acetoximetoxi-fosforil] -metilo) o 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a l) , en donde Z representa iso-propilo, ciclopropilo, 1-hidroxi-etilo, 2-carboxi-etilo, o 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 8) , en donde Z representa iso-propilo, ciclopropilo, 1-hidroxi-etilo, o 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 9) , en donde Z representa iso-propilo; y a las sales (en particular . sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
H) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 9) , en donde Z representa 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 8) , en donde Z representa 2-carboxi-etilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) , 2) o 4 a 6), en donde Z representa P (0) (R6) 2-alquilo (Ci-C2) o (especialmente P (0) (R6) 2-metilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4 a 7), en donde Z representa P(0) ( 6) 2-metilo (especialmente fosfono-metilo o [bis-acetoximetoxi-fosforil] -metilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 14), en donde R2 representa ciano, -C00H, -C0NH2, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, lH-tetrazol-5-ilo o-NHR5; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 15) , en donde R2 representa ciano, -COOH, -CONH2, carboxi-metilo, lH-tetrazol-5-ilo o-NHR5; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 15) , en donde R2 representa hidroxi-metilo o metoxi-metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 17) , en donde Ra representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4) a 17) , en donde Ra representa metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 19) , en donde R4 representa alcoxi (Ci-C3) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde R4 representa etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi o n-hexiloxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 21), en donde R4 representa n-butoxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 22), en donde R5 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) , 2) , 4) a 7) o 13) a 23) , en donde R6 representa hidroxi, R7-OCH20- o R8-alquilo (Ci-C4) -NH- (especialmente hidroxi o R7-OCH20-); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) , 2), 4) a 7) o 13) a 24) , en donde R6 representa hidroxi ; a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 26) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) , 2) , 4) a 7) o 13) a 24) , en donde R6 representa R7-OCH20- o R8-alquilo (Ci-C4) -NH- (especialmente R7-OCH20-) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 27) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2) , 4) a 7) , 13) a 24) o 26) , en donde R7 representa alquilcarbonilo (Ci-C2) (especialmente acetil) o alcoxicarbonilo (Ci-C2) (especialmente etoxicarbonilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 28) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2) , 4) a 7) , 13) a 24) o 26) , en donde R7 representa acetilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 29) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1), 2), 4) a 7) , 13) a 24) o 26) , en donde R8 representa alcoxicarbonilo (Ci-C2) (especialmente etoxicarbonilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 30) Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 29) , en donde, en el caso de que "Z" sea diferente de hidrógeno, el centro estereogénico de la porción de aminoácido tiene una configuración como se representa en la fórmula IST siguiente sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 31) Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 30) , en donde la porción 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilo tiene una configuración como se representa en la fórmula ???t siguiente ABHi y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 32) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 30) , en donde la porción 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilo tiene una configuración como se representa en la fórmula ABH2 siguiente AB¾ sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 33) Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las modalidades 1) a 32) , en donde, en el caso de que Ra represente metilo, el centro estereogénico dentro de la porción piperazina es configurada (R) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 34) Compuestos preferidos de fórmula (I) como se define en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste de: ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil ) -3 -carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil -piperazin- 1-carbonil ) -3-carboxi-pro ilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4 -carboxi -butiril ) -piperazin- 1-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) - 6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4 -carboxi -butiril ) -piperazin-1-carboxílico; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - ( ( 1 , 5 , 6a) -6-Amino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 - fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4 -carboxi -butiril ) -piperazin-1-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6 -Amino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 -fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4-carboxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -4-Carboxi-2- { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6 -hidroximetil- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -4 -Carboxi-2 - { [6- ((1a, 5a, 6a) -6 -metoximetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6- [(S)-l- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 -metil -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxilico; ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Etoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílice- ácido (la,5a,6P)-3-{6-[(S) -2-Metil-l- (4-propoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (la,5a,6P)-3-{6-[(S) -2-Metil-l- (4-pentiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4 -Hexiloxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pi imidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - ( ( la, 5a, 6a) -6 -Carbamoil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil- irimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil -butiril ) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6 -Ciano-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 - fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3 -metil -butiril) -piperazin-1-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- [ (S) -3-Metil-2- ( {2-fenil-6- [ (1a, 5a, 6a) - 6 - (lH-tetrazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.1.0] hex-3-il] -pirimidin-4 -carbonil } -amino) -butiril] -piperazin- 1-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-Carbamoil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 - fenil -pirimidin-4-carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-Ciano-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 -fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- [ (S) -3-Metil-2- ( {2-fenil-6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (lH-tetrazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hex- 3 - il] -pirimidin-4 -carbonil } -amino) -butiril] -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6 -Amino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3- il ) -2 - fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - ( (la, 5a, 6a) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) - 6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- [ (S) -2 - ( { 6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (2-Carboxi-etil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2 -fenil- pirimidin- -carbonil } -amino) -3 -metil-butiril] -piperazin-1-carboxilico; éster butílico del ácido 4- [ (S) -2- ( {6- [ (1a, 5a, 6a) -6- (2-Carboxi-etil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil } -amino) -3 -metil-butiril] -piperazin-1-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(d)-1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-p-tolil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- ( ( ) -4-Butoxicarbonil-3 -metil-piperazin-1-carbonil ) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (la,5 #6 )-3-{6-[(S)-l-((R)-4-Benciloxicarbonil -3 -metil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 -il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico ; ácido (1a,5a,6a)-3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-rl-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5 ,6ß)-3-{6- [(S)-2- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -butilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico,· ácido (1a,5a,6ß)-3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -pentilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico,· (1a,5a,6ß) - 3 - { 6 - [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-1-carbonil) -3-metil-butilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico ácido; (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-ciclopropilmetil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico ácido; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(8)-2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin- 1- il ) -l-ciclopropil-2-oxo-etilcarbaraoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (1S, 2R) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (loí,5a,6p)-3-{6-[(S)-l- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil ) -2 , 2 -dimetil-propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (la,5a,6P)-3-{6-[(S) -l-Bencilo-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -l-Bencilo-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (loí,5a,6p)-3-[6-[(S)-l- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-4 - il] -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-ciano-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-1-carbonil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -propilcarbamoil] - 2-fenil-piriraidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -2- (4- Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -1- (dietoxi - fosforilmetil ) -2-oxo-e ilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-l-fosfonometil-etilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -1- (Bis-acetoximetoxi-fosforilmetil) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 -il } - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; diamida del ácido N, N ' -Bis- ( (S) -1- Etoxicarboniletil ) - (R) -2- [ (4- [ (la, 5a, 6a) -6-etoxicarbonil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex- 3 - il] -2 - fenil-pirimidin-6-carbonil ) -amino] -3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-il) -propilfosfónico; y éster etílico del ácido ( 1 , 5 , 6a) -3 - { 6 - [ (R) - 1- (Bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforilmetil) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; o una sal (en particular una sal farmacéuticamente aceptable) de tal compuesto; en donde es bien entendido que cualquier centro estereogénico de cualquier compuesto listado anteriormente, el cual es está explíci.tamente asignado, puede estar en la configuración absoluta (R) o (S) . 35) Un objeto adicional de la invención son los compuestos de fórmula I, como se define en una de las modalidades 1) a 34) anterior, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como medicamentos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parentérica. 36) La invención de este modo también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene al menos un compuesto de conformidad con una de las modalidades 1) a 34) anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene al menos un compuesto de fórmula I y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar en una manera la cual será familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins] ) llevando los compuestos descritos de fórmula I o. sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. 37) Los compuestos de conformidad con formula I como se define en una de las modalidades 1) a 34) anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser usadas para la preparación de un medicamento, y son adecuadas: ? para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que incluyen angina estable, angina inestable, infarto al miocardio, embolismo (que incluyen complicaciones de aterosclerosis , notablemente apople ía embólica) , trombosis arterial (que incluyen complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis, notablemente apoplejía trombótica) , trombosis venosa (notablemente trombosis de vena profunda) , trombosis secundaria a daño vascular o a inflamación (que incluyen vasculitis, arteritis y glomerulonefritis) , enfermedades venooclusivas , ataques isquémicos temporales, enfermedades vasculares periféricas, infarto al miocardio con o sin trombólisis, enfermedad mieloproliferativa, trombocitemia, enfermedad de células falsiformes, enfermedad del intestino inflamatorio, trombocitopenia púrpura trombótica, síndrome urémico hemolítico; ? para prevenir complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de angustia respiratoria en adulto, síndrome anti-fosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia ; ? para prevenir complicaciones vasculares después de ciertos procedimientos de cirugía (notablemente revascularización coronaria como angioplastía (PTCA) , otras cirugías de injerto vascular, endarectomía o reemplazo de endoprótesis vascular) o después de trauma accidental; ? para prevenir rechazo de injerto de órgano; ? para prevenir complicaciones en condiciones en las cuales los vasoespasmos conducen a vasoconstricción y de este modo a isquemia de tejido o muerte de tejido (necrosis). 38) Por lo tanto, un objeto particular de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I como se define en una de las modalidades.1) a 34) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para los usos listados en la modalidad 37) anterior, y para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos en general . 39) De manera más general, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se define en una de las modalidades 1) a 34) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos vasculares oclusivos así como también para el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento¦ y/o prevención de condiciones o enfermedades o condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares , vasculares periféricas, de viscerales, hepáticas y renales-vasculares asociadas con la agregación de plaquetas que incluyen trombosis en humanos y otros mamíferos . 40) Entre los usos mencionados anteriormente de compuestos de fórmula I o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la manufactura de medicamentos de conformidad con la modalidad 38) anterior, los usos para manufacturar medicamentos para el tratamiento o profilaxis de infarto al miocardio, trombosis arterial (notablemente apoplejía trombótica), ataques isquémicos temporales, enfermedad vascular periférica y angina estable e inestable serán preferidos. 41) La invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las modalidades 1) a 34) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preservación de productos sanguíneos in vi tro (por ejemplo, la preservación de concentrados de plaquetas) , o para la prevención de oclusión en sangre extra-corpórea o máquinas de tratamiento de productos sanguíneos (tales como máquinas de diálisis renal o máquinas de plasmaféresis) 42) La invención también se refiere a métodos de tratamiento para los trastornos mencionados en la modalidad 37) anterior, los métodos comprenden la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las modalidades 1) a 34) , o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados de fórmula I especialmente 2H (deuterio) isotópicamente etiquetados, en los cuales los compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula I excepto que uno o más átomos han sido cada uno reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Compuestos de fórmula I etiquetados especialmente 2H (deuterio) isotópicamente etiquetado y sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado de 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabólica, resultando por ejemplo, en vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a inhibición reducida de enzimas del citocromo P450, resultando por ejemplo, en un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I no son isotópicamente etiquetados, o son etiquetados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de fórmula I no son todos isotópicamente etiquetados. Compuestos de fórmula I isotópicamente etiquetados pueden ser preparados en analogía a los métodos descritos aquí posteriormente, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados .
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I en este texto se entiende por referirse también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, como se apropiado y expedito. Las referencias indicadas para los compuestos de fórmula I por su puesto, aplican mutatis mutandi a las sales y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los mismo aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos, a los usos de estos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de conformidad con esta invención o a los compuestos para el tratamiento de las enfermedades de conformidad con esta invención.
De conformidad con la invención, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por el proceso descrito abaj o .
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I Abreviaturas: Se usan las siguientes abreviaturas a través de la especificación y los ejemplos AcOH ácido acético ADP adenosina difosfato ac . acuoso Bn bencilo Boc terc-butoxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino n-BuLi n-butilitio reactivo Burgess hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) rietilamonio Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía en columna CV volumen de columna DCC N, N-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorómetaño DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMP Dess-Martin periodinano DMPU ?,?' -dimetilpropilenurea dpm desintegraciones por minuto DPPA difenilfosforil azida EA acetato de etilo EDCI clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil -N' -etilcarbodiimida EDTA ácido etilenediaminatetraacético Et etilo EtOH etanol Et20 éter dietílico HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) •1,1,3, 3 -tetrametiluronio Hept heptano HOBT 1-hidroxibenzotriazol HV alto vacío LC-MS Cromatografía Líquida-Espectrometría de Masas Me metilo MeCN acetonitrilo Mel yoduro de metilo MeOH metanol NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio NMM N-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidona org. orgánico Pd/C paladio en carbono Ph fenilo PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio TA temperatura ambiente SDS dodecil sulfato de sodio TBAF fluoruro de tetrabuti1amonio TBDMS terc-butildimetilsililo tBu tere-butilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención Tris tris (hidroximetil) aminometano Rutas de preparación general: Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) .
Compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de conformidad con la secuencia general de reacciones resumidas en los esquemas de reacción siguientes en donde Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Ra son como se definen por la fórmula (I) . Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una manera conocida per se.
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser realizadas de conformidad con metodologías estándares bien conocidas como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos siguientes o en la parte experimental.
Los varios compuestos de fórmula I pueden ser preparados usando las rutas generales resumidas en el Esquema de reacción 1 posterior.
Z' = alcoxicarbonil Z= carboxialquilo alquilo (R2P = R2) Z' = ciano-alquilo (C!-C3) (R2P Z = lH-tetrazol- R2) alquilo (C!-C3) R P =-COOR3 (?' = Z) R2 = -COOH R2P = alcoxicarbonil (C!-C4) carboxialquilo (Ci- alquilo (?' = Z) C3) -NH-PGi (?' = Z) - = -NH2 R2P = -CONH2 (?' = Z) R2 = ciano o lH-tetrazol- 5-ilo R2P = PG2-0-alquilo (C1-C3) (Z' R2 = hidroxialquilo (Ci- Z) C3) Los ácidos de fórmula I en donde Z es carboxi-alquilo (Cx~C3) se pueden obtener (Esquema de reacción 1) por hidrólisis de los compuestos correspondientes de fórmula II en donde Z' es alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3) bajo condiciones estándares, ya sea bajo condiciones básicas usando reactivos estándares tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico tal como THF, MeOH o EtOH, o bajo condiciones acídicas usando reactivos estándares tales como TFA en un solvente orgánico tal como DCM.
Los derivados de tetrazol de fórmula I en donde Z es lH-tetrazol-5-il-alquilo (C1-C3) pueden ser preparados (Esquema de reacción 1) por conversión de los derivados ciano correspondientes de fórmula II en donde Z' es ciano-alquilo (Ca-C3) usando ya sea la metodología bien conocida con azida de sodio o alternativamente usando trimetilsililazidá en la presencia de TBAF.
Los compuestos de fórmula I en donde R2 es -COOH o carboxi-alquilo (C1-C3) se pueden obtener (Esquema de reacción 1) por hidrólisis de los ésteres correspondientes de fórmula II en donde R2p es -COOR o alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3) , bajo condiciones estándares tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde Z es carboxi-alquilo (C1-C3) .
Los compuestos de fórmula I en donde R2 es -NH2 se pueden obtener (Esquema de reacción 1) por desprotección de 4 las aminas protegidas de fórmula II en donde R p es -NH-PGÍ con PGx siendo un grupo protector adecuado para una función amina tal como un grupo Boc el cual puede ser removido bajo condiciones acídicas. Otros grupos de protección de función amina adecuados y métodos de protección y desprotección son bien conocidos por un experto en la técnica (véase notablemente "Protective groups in organic synthesis" , Greene T. . and uts P.G.M., Wiley-Interscience, 1999).
Los compuestos de fórmula I en donde R2 es 1H-tetrazol-5-ilo pueden ser preparados (Esquema de reacción 1) en una secuencia de dos etapas que comprende - conversión del derivado amina correspondiente de fórmula II en donde R2P es -CONH2 con reactivo Burgess al derivado ciano respectivo (R2 = ciano) ; y - conversión del derivado ciano usando la metodología bien conocida con azida de sodio, opcionalmente en la presencia de dibromuro de zinc, al derivado tetrazol respectivo.
Los compuestos de fórmula I en donde R2 es hidroxi-alquilo (Ci-C3) se pueden obtener (Esquema de reacción 1) por desprotección de los alcoholes protegidos de fórmula II en donde R2P es PG2-0-alquilo (C1-C3) con PG2 siendo un grupo protector adecuado para una función alcohol tal como un grupo protector sililo como TBDMS el cual puede ser removido bajo condiciones acídicas. Otros grupos de protección de función alcohol adecuados y métodos de protección y desprotección son bien conocidos para un experto en la técnica (véase notablemente "Protective groups in organic synthesis" , Greene T.W. and Wuts P.G.M., Wiley-Interscience , 1999).
Compuestos de fórmula I, en donde Z representa P(0) (R6) 2-alquilo (C1-C3) , pueden ser preparados usando las rutas generales resumidas en el Esquema de reacción la aquí posteriormente (1.1) (I.2) Esquema de reacción la Síntesis de derivados de ácido fosfónico en donde n representa 1, 2 o 3 y R6 representa R7-0CH20- o R8 -alquilo (C1-C4) - H- Los compuestos de fórmula 1.1, en donde R6 representa hidroxi, pueden ser preparados tratando los compuestos de fórmula II.1 con HCl opcionalmente en la presencia de agua, en un solvente orgánico tal como THF, EA, dioxano o Et20 y preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA, o con bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como DCM o MeC y preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA (esquema de reacción la) .
Los compuestos de fórmula 1.2, en donde R6 representa R7-OCH20-, pueden ser preparados por la reacción entre un ácido fosfónico de fórmula 1.1 y un derivado de haluro apropiado de fórmula R7-OCH2-X, X siendo cloruro, bromuro o yoduro, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3, DIPEA) en un solvente adecuado tal como DMF, NMP o DMPU, opcionalmente en la presencia de Nal y preferiblemente a una temperatura entre 45 y 90 °C (esquema de reacción la) .
Los compuestos de fórmula 1.2, en donde R6 representa R8 -alquilo (Ci-C4) -NH- , pueden ser preparados por la reacción entre un ácido fosfónico de fórmula I .1 y un alquiléster de aminoácido apropiado (preferiblemente un alquiléster de a-aminoácido) de fórmula R8 -alquilo (Ci-C4) -N¾ en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3) y una mezcla activante de reactivos tales como una combinación de disulfuro de 2 , 21 -dipiridilo y PPh3 en un solvente adecuado tal como piridina anhidra y preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60°C (esquema de reacción la) .
Preparación de los compuestos de fórmula II y de fórmula II.1 Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 2 y 2a posterior. Se entiende que para algunos significados de los residuos Z' y R2P los compuestos de fórmula II son también compuestos de fórmula I .
Los compuestos de fórmula V en donde Z' es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (Ci-C3) , ciano-alquilo (C1-C3) , P (0) (R6) 2-alquilo (Ca-C3) (R6 = etoxi) , alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3) o bencilo se pueden obtener (Esquema de reacción 2) acoplando el derivado piperazina de fórmula III en donde Z' es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (C1-C3) , ciano-alquilo (C1-C3) , P (O) (R6) 2-alquilo (C1-C3) (R = etoxi), alcoxi (C1-C4) carbonil-alquilo (Cx-C3) o bencilo con un compuesto de fórmula IV usando métodos de acoplamiento peptídico estándar tales como PyBOP o HATU, en la presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o N-metilmorfolina y en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA.
El intermediario resultante de fórmula V puede entonces ser convertido en un compuesto de fórmula II o de fórmula II.1 en donde ?' es hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (C1-C3) , ciano-alquilo (C1-C3) , P (0) (R6) 2-alquilo (C1-C3) (R6 = etoxi) , alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo {Cx-C3) o bencilo y R2P es -C0 H2, -C00R3, alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3) , PG2-0-alquilo (C1-C3) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (Ci-C2) , 0- H-PG1 por reacción de sustitución nucleofílica aromática con un compuesto de fórmula VI en donde R2P es -C0NH2, -COOR3, alcoxicarbonil (Q1.-C4) -alquilo (C1-C3) , PG2-0-alquilo (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (Ci-C2) o -NH-PGi opcionalmente en la presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o N-metilmorfolina, la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como DCM, THF, MeCN o DMF y preferiblemente entre TA y 70°C.
Alternativamente, los compuestos de fórmul pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 2a posterior.
Esquema de reacción 2a Los compuestos de fórmula II.2, preparados de conformidad con el esquema de reacción 2 (R4 = benciloxi) , pueden ser hidrogenados (por ejemplo, paladio en carbono en EtOH, MeOH o EA, bajo hidrógeno) para dar los compuestos de fórmula VII. La reacción de los compuestos de fórmula VII con un reactivo de fórmula R4C0C1 (R4 siendo alcoxi (C!-C6) ) en presencia de una base adecuada tal como NEt3 o DIPEA en un solvente adecuado tal como DCM y entre 0°C y TA conduce a compuestos de fórmula II en donde R4 es alcoxi (Ci-C6) .
Preparación de los compuestos de fórmula IV Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados usando la ruta descrita en el documento WO06114774, rutas de preparación general, preparación de los compuestos de fórmula IV, Esquema de reacción 4a .
Preparación de los compuestos de fórmula VI Los compuestos de fórmula VI en donde R2p es -COOR o -C0NH2 pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 3 posterior.
(Villa) (Vlllb) Esquema de reacción 3 El derivado de ácido (Villa) se puede obtener por una reacción de saponificación de un compuesto de fórmula VIII usando condiciones estándares tale como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula I. La reacción subsecuente del derivado de ácido con NH4OH en la presencia de cloroformiato de isobutirilo, a base tal como NMM en un solvente adecuado tal como THF, preferiblemente entre — 15°C y .TA, proporciona acceso al derivado amida (VlIIb) . El derivado amida VlIIb así como también el derivado éster de fórmula VIII puede ser desprotegido para dar los compuestos de fórmula VI usando métodos estándares para la remoción de un grupo Cbz que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, paladio en carbono en EtOH , MeOH o EA, bajo hidrógeno) .
Los compuestos de fórmula VI en donde R2P es NH-PGi pueden ser preparados (Esquema de reacción 3a) convirtiendo el derivado de ácido Villa en el derivado amina correspondiente de fórmula IX vía un reácomodo Curtís bajo condiciones estándares usando DPPA en un solvente adecuado tal como tolueno o THF entre TA y reflujo, y opcionalmente agregando tere -butanol . El intermediario de fórmula IX puede ser desprotegido selectivamente en el átomo de nitrógeno del anillo (en la presencia de PGi) usando métodos estándares para la remoción de un grupo Cbz tales como aquellos ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula VI en donde R2p es -C00R o -CONH2 (véase Esquema de reacc ión 3 ) (Villa) (Vlllb) Esquema de reacción 3a Síntesis de compuestos de fórmula VI en donde R2 es NH-PGx Los compuestos de fórmula VI en donde R2P es alcoxi (Ci-C2) -alquilo (Ci-C2) o PG2-0-alquilo (C1-C3) (PG2 es un grupo protector adecuado para una función alcohol tal como un grupo protector sililo) pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 3b posterior. El derivado alcohol de fórmula XI se puede obtener por reducción de la función áster de un compuesto de fórmula X usando un agente reductor tal como DIBAL en un solvente adecuado tal como DCM entre -10°C y TA. La función alcohol puede entonces ser protegida con un grupo protector adecuado para una función alcohol tal como un grupo protector sililo como TBDMS para dar el compuesto de fórmula XII en donde R9 es PG2. Los grupos de protección de la función alcohol adecuados y métodos de protección y desprotección son bien conocidos por un experto en la técnica (véase notablemente "Protective groups in organic synthesis" , Greene T. . and uts P.G.M., Wiley-Interscience , 1999) . .
La O-alquilación de un derivado alcohol de fórmula XI se puede realizar usando un agente de alquilación de fórmula R9-LG (en donde LG representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno) , en solventes adecuados como THF i DMF, en la presencia de una base apropiada tal como NaH, proporcionando el compuesto de fórmula XII en donde R9 es alquilo (Ci-C2) . Los intermediarios diferentes de fórmula XII pueden ser finalmente desprotegidos para dar compuestos de fórmula VIb en donde R9 es alquilo (C!-C2) o PG2 , usando condiciones estándares para la remoción de un grupo Cbz como se describe anteriormente.
(X) (XI) (Xll) (Vlb) Esquema de reacción 3b Síntesis de compuestos de fórmula VI en donde R2P es alcoxi ( Cx - C2 ) -alquilo (C!-C2) o PG2-0-alquilo (d-C3) (R9 = alquilo (Ci-C2) y n = 0.1 o R9 = PG2 y n = 0 , 1, 2) .
Los compuestos de fórmula VI en donde R2P es alcoxicarbonil (Ci-C4) -alquilo (C!-C3) pueden ser preparados por la ruta descrita en el Esquema de reacción 3c. Los derivados de alcohol de fórmula XI pueden ser oxidados usando reactivos oxidantes conocidos tales como Dess- artins-Periodinano, en presencia de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio, en un solvente adecuado tal como DCM y preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA. Los aldehidos intermediarios de fórmula XIII pueden ser convertidos en un aldehido alargado de fórmula XIV vía una olefinación Wittig usando cloruro de metoximetiltrifenil-fosfonio en la presencia de una base adecuada tal como NaHMDS y en un solvente adecuado tal como THF, preferiblemente a una temperatura entre -78 °C y TA. El enoléter obtenido puede entonces ser hidrolizado al derivado aldehido alargado correspondiente de fórmula XIV bajo condiciones estándares (por ejemplo, HCl en acetona) . La oxidación subsecuente del derivado aldehido alargado para formar el derivado de ácido de fórmula XV se puede llevar a cabo bajo condiciones de oxidación Pinnick, usando clorito de sodio en la presencia de 2 -metil-2 -buteno, en un solvente adecuado tal como terc-butanol y a una temperatura a aproximadamente TA. La esterificación del derivado de ácido de fórmula XV bajo condiciones estándares (por ejemplo, R30H, DCC, DMAP en DCM) proporciona el intermediario de fórmula XVI. El desdoblamiento del grupo Cbz proporciona el compuesto de fórmula VIc en donde n es 0, 1 o 2.
(XIII) (XIV) Esquema de reacción 3c Síntesis de compuestos de fórmula VI en donde R2p es alcoxicarbonil (Ci-C4) -alquilo (Ci-C3) (n = 0, 1 o 2) Alternativamente los compuestos de fórmula VI en donde R2 es alcoxicarbonil (Ci-C4) -alquilo (C2-C3) pueden ser preparados por la ruta descrita en el Esquema de reacción 3d. Los aldehidos intermediarios de fórmula XIII pueden ser convertidos en un éster a, ß-insaturado de fórmula XVII usando condiciones estándares para una olefinación ittig, usando un reactivo adecuado de fórmula Ph3P=CH-COOR3 , en un solvente adecuado tal como THF y preferiblemente calentando a una temperatura a aproximadamente 75°C. La remoción de Cbz de los intermediarios de fórmula XVII proporciona, bajo condiciones de hidrogenación como se describen anteriormente, acceso al derivado éster de fórmula Vid en donde n es 0 ó 1.
(XIII) (Vid) Esquema de reacción 3d Síntesis de compuestos de fórmula VI en donde R2p es alcoxicarbonil (Ci-C4) -alquilo (C2-C3) (n = 0 ó 1) .
Preparación de los compuestos de fórmula VIII Los compuestos de fórmula VIII y X (n = 0) pueden ser preparados usando la ruta descrita por Brighty K. E. et al. en Synlett (1996) , 1097-1099.
Preparación de los compuestos de fórmula X Los compuestos de fórmula X en donde n es 1 pueden ser preparados por elongación de cadena de los compuestos de fórmula X en donde n es 0, realizando sucesivamente la primera etapa descrita en el Esquema de reacción 3b seguida por las primeras cuatro etapas descritas en el Esquema de reacción 3c .
Los compuestos de fórmula X en donde n es 2 pueden ser preparados por elongación de cadena de los compuestos de fórmula X en donde n es 1, siguiendo el mismo procedimiento como se describe para la preparación de los compuestos de fórmula X en donde n es 1.
Preparación de los compuestos de fórmula III Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 4 posterior.
Esquema de reacción 4 Un compuesto de fórmula XVIII puede ser acoplado con el derivado de ácido de fórmula XIX (en donde PGi es un grupo protector adecuado para una función amina como Boc y Z1 es hidrógeno, alquilo (C1-C ) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi-alquilo (C1-C3) , alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C3) , ciano-alquilo (C -C3) , bencilo o P(0) (R6) 2-alquilo (Q.-C3) (R6 = etoxi) ) usando reactivos de acoplamiento peptídico estándares tales como HOBT, EDCI, opcionalmente en la presencia de DMAP, opcionalmente en la presencia de una base tal como DIPEA, en un solvente adecuado tal como DCM o una mezcla de DCM y THF, a una temperatura a aproximadamente TA. El intermediario resultante de fórmula XX puede entonces ser desprotegido usando métodos estándares tales como TFA en DCM (véase por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. and Wuts P. G. M. , iley-Interscience, 1999) para proporcionar el compuesto de fórmula III.
Preparación de los compuestos de fórmula XVIII Los compuestos de fórmula XVIII, si no están comercialmente disponibles, pueden ser preparados usando la ruta descrita en el documento WO06114774, rutas de preparación general, .preparación de los conpuestos de fórmula V, Esquema de reacción 5.
Preparación de los compuestos de fórmula XIX Si no están comercialmente disponibles, estos compuestos pueden ser preparados de conformidad con métodos estándares por el experto en la técnica a partir de compuestos comercialmente disponibles .
Los compuestos de fórmula XIX en donde Z' es P(0) (R6)2~ metilo, R6 es alcoxi (Ci-Q) y preferiblemente etoxi, pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 5a posterior.
Esquema de reacción 5a Los compuestos de fórmula XIX.1 se pueden obtener en dos etapas partiendo de Boc-3-yodo-Ala-0Me XXI comercialmente disponible en una reacción Arbuzov por ejemplo, usando P(R6)3, R6 es alcoxi ((¼,-¾) y preferiblemente etilo, a reflujo para dar los compuestos XXII seguido por una reacción de saponificación usando condiciones básicas estándares tales como aquellas ya descritas por el Esquema de reacción 1 para dar compuestos de fórmula XIX.1.
Los compuestos de fórmula XIX en donde Z' es 2- [P(0) (R6)2] -etilo, R6 es alcoxi (Ci-Q) y preferiblemente etoxi, pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de . reacción 5b posterior.
Esquema de reacción 5b La homoserina es primero protegida en el nitrógeno con un grupo Cbz usando condiciones estándares conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo, bz-Cl, NaOH ac. en dioxano) . La sal de diciclohexilamina de la molécula obtenida se prepara y el éster metílico se forma usando Mel en DMF a una temperatura a aproximadamente TA. La función hidroxi es entonces sustituida por un bromuro usando condiciones estándares tales como PPh3 y CBr4, en un solvente adecuado tal como CH2CI2, preferiblemente entre 0°C y TA. Las siguientes dos etapas son realizadas usando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula XIX.1 (véase Esquema de reacción 5a) .
Los conpuestos de fórmula XIX en donde Z' es 3-[P(0) (R)2]- propilo, R6 es alcoxi (Ci-Q) y preferiblemente etoxi, pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema de reacción 5c posterior.
Esquema de reacción 5c El compuesto hidroxi se puede obtener formando un anhídrido mezclado en la función de ácido de Cbz-Glu-CMe usando un reactivo de cloroformiato, en la presencia de una base adecuada tal como N- metilmorfolina, en un solvente adecuado tal como THF, y preferiblemente a aproximadamente -15°C. El anhídrido mezclado es reducido usando un agente reductor adecuado tal como NaB¾ en presencia de MeOH, a una temperatura a aproximadamente —15°C. La función hidroxi puede entonces ser sustituida por un yoduro usando condiciones estándares tales como imidazol, PPh3 e 12, en un solvente adecuado tal como THF, preferiblemente entre 0°C y TA. Las siguientes dos etapas pueden ser realizadas usando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula XIX.1 (véase Esquema de reacción 5a).
EJEMPLOS Métodos de caracterización usados: Los tiempos de retención por LC-MS se han obtenido usando las siguientes condiciones de elución: Se usó una columna X-térra® (MS C18 5 µp?, 4.6x50mm). Los dos solventes de elución fueron como sigue: solvente A = agua + 0.06% de ácido fórmico; solvente B = acetonitrilo + 0.06% de ácido fórmico. La velocidad de flujo del eluyente fue 3 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t a partir de la elución se resumen en la tabla siguiente (un gradiente lineal se usó entre dos puntos de tiempo consecutivos) : Métodos de LC-MS preparativa usados: Las purificaciones por LC-MS preparativas han sido realizadas usando las condiciones descritas posteriormente.
Si no se indica de otro modo, se usaron las siguientes condiciones: Se usó una columna Zorbax® (PrepHT SB.Aq 5mm, 21.2x50mm) . Los dos solventes de elución fueron como sigues: solvente A = agua + 0.2% de ácido fórmico; solvente B = acetonitrilo + 0.2% de ácido fórmico. La velocidad de flujo del eluyente fue 95 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t a partir del inicio de la elución se resumen en las siguientes tablas (un gradiente lineal se usó entre dos puntos de tienpo consecutivos) : I) LC-MS Preparativa (I) : VI) LC-MS Preparativa (VI) : Columna Phenomenex (Luna C18 lOu 22.5x5 ctn) ; eluyente: solvente A = H20 + 0.5% HC02H; solvente B = CH3CN + 0.5% HC02H; flujo: 50 mL/min; En los siguientes ejemplos, el intermediario A se refiere a ácido 6-cloro-2-fenil-pirimidin-4-carboxílico ácido, preparado como se describe en el ejemplo WO06114774, Ejemplo 24, intermediario 24.3.
Ejemplo 1: ácido ( la, 5a, 6a) -3 - { 6 - [ ( S) - 1 - (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : 1.1. Ester 3-bencílico éster 6-etílico del ácido ( la , 5a, 6a) -3 -Aza -biciclo [3.1.0] hexan-3 , 6 -dicarboxílico : Una solución de diazoacetato de etilo (31 mi) en etano de dicloro (240 mi) se agregó lentamente (durante 5 horas) a una mezcla de 3 -pirrolin- 1-carboxilato de bencilo (10.6 mi) y acetato de rodio(II) (141 mg) en dicloroetano (120 mi) calentado a 80°C. El solvente se evaporó completamente y el residuo se recuperó en Hept/EA l/l y se filtró a través de alúmina neutral. Lo filtrado se evaporó completamente y el residuo se purificó por CC (Hept/EA 3/1 hasta 2/1) para proporcionar 4.63 g del isómero exo deseado éster 3-bencílico éster 6-etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 , 6 -dicarboxílico así como también 3.11 g del isómero endo éster 3-bencílico éster 6-etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3-aza- biciclo [3.1.0] hexan-3 , 6 -dicarboxílico . LC-MS: (Isómero exo) tR = 1.00 min; [M+H] + : 290.30. 1.2. Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-Aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Se hidrogenó el Intermediario 1.1 (200 mg) en EtOH (3 mi) con Pd/C (humedad, 5%, 80 mg) por 7 h. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó. HV secó proporcionó 100 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 0.35 min; [M+H] + : 156.25. 1H-NMR (CDC13) : 4.13 (q, 2H) ; 3.09 (d, 2H) ; 2.98 (d, 2H) ; 2.03 (s, 2H) ; 1.46 (s, IH) ; 1.28 (t, 3H) . 1.3. Ester butílico del ácido 4-bencil-piperazin-l-carboxílico: A una solución de 1-bencil-piperazina (1.97 mi) y NEt3 (1.9 mi) en DCM (100 mi) se agregó cloroformiato de n-butilo (1.47 mi) . La mezcla se agitó a TA por 2 h. Se agregó agua, la fase orgánica separada, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 3.13 g de un aceite amarillo. LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42. 1.4. Ester butílico del ácido Piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 1.3 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H+MeCN] + : 226.39. 1.5. Ester butílico del ácido 4-((S)-2-benciloxicarbonilamino-4 -terc-butoxicarbonil-butiril) -piperazin- 1-carboxílico : Se disolvieron CbZ- (L) Glu (OtBu) -OH (10 g) , hidrato de HOBT (5 g) , clorhidrato de EDCI (6.3 g) , intermediario 1.4 (6 g) y DIPEA (10 mi) en DCM/THF (1/1, 84 mi) . La mezcla se agitó a TA por 1 h. Se agregaron DCM y una solución de NaHC03 acuosa a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución NaHS04 1M, se secó (Na2S04) y se evaporó. CC de lo crudo (EA/Hept 1/2) ofreció 13.8 g del compuesto deseado.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H] + : 506.49. 1.6. Sal de ácido acético de éster butílico del ácido 4- ( (S) -2-amino-4-terc-butoxicarbonil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 1.5 que reemplazó al intermediario 1.1 y usando EtOH/AcOH (100/1) en lugar de EtOH.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H] + : 372.49. 1.7. Éster butílico del ácido 4- { (S) -4-terc-butoxicarbonil -2 - [ (6-cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -butiril) -piperazin-l-carboxílico : Una solución del Intermediario A (630 mg) y PyBOP (1.54 g) en DCM (20 mi) se dejó agitar a TA por 10 min. Se agregaron el Intermediario 1.6 (1 g) y DIPEA (0.55 mi). La mezcla se agitó por 3 h a TA. Una solución de NaHC03 acuosa se agregó y la fase orgánica se lavó adicionalmente con H20, se secó (Na2S04) y se evaporó. CC (EA/Hept 8/92 hasta 66/34) de lo crudo ofreció 970 mg del compuesto deseado.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 588.16. 1.8. Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -3 -terc-Butoxicarbonil-1- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2- fenil-pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: A una solución del intermediario 1.7 (150 mg) en THF (2 mi) se agregaron el intermediario 1.2 (47 mg) y .DIPEA (96 yL) . La mezcla resultante se agitó a 60°C hasta completar la conversión. Se agregaron agua y DCM, y las fases se separaron. Las fases acuosas se lavaron con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron para proporcionar 202 mg del compuesto deseado como espuma amarilla.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H] + : 707.25. 1.9. Ácido (la, 5OÍ, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-1-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Una solución del intermediario 1.8 (100 mg) en EtOH (0.6 mi) se trató con una solución de hidróxido de litio (LiOKH20, 24 mg en H20/MeOH 0.2 ml/0.5 mi). Después de la agitación durante la noche a TA, la mezcla se concentró, y se agregaron H20 y Et20. La fase acuosa se acidificó (Solución de HCl 1M) y se extrajo con Et20. La fase orgánica resultante se secó (Na2S04) y se evaporó. CC (EA/MeOH 9/1 hasta 1/1) de lo crudo proporcionó 41 mg del compuesto deseado como un polvo beige.
LC-MS: t = 0.97 min; [M+H] + : 623.21.
Ejemplo 2: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3 -carboxi-propilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxí lico : 2.1. Ester 3-bencílico éster 6-etílico del ácido (1a,5a,6ß) -3-Aza-biciclo[3.1.0] hexan-3 , 6 -dicarboxílico : El compuesto se obtuvo junto con el intermediario 1.1 como se describió en el Ejemplo 1, etapa 1.1.
LC-MS: (Isómero Endo) tR = 0.97 min; [M+H] + : 290.32. 2.2. Éster etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3-Aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 2.1 que reemplazó al intermediario 1.1. 1H-NMR (CDC13) : 4.15 (q, 2H) ; 3.26 (d, 2H) ; 3.12 (d, 2H) ; 1.92 (d, 2H) ; 1.70 (t, IH) ; 1.30 (t, 3H) . 2.3. Éster etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -3 - terc-Butoxicarbonil- 1- (4 -butoxicarbonil -piperazin-1-carbonil) -propilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H] + : 707.33. 2.4. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 2.3 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H] + : 623.25.
Ejemplo 3: Ester etílico del ácido ( la, 5a, 6a) -3 - { 6 - [ (S) - 1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : A una solución del intermediario 1.8 (87 mg) en DCM (3 mi) se agregó TFA (0.47 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h y los solventes se evaporaron. CC (EA/MeOH 9/1) proporcionó 81 mg del compuesto deseado como espuma anaranjada.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H] + : 651.31.
Ejemplo 4: Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -3 -carboxi -propilcarbamoil] -2-fenil -pirimidin-4 -i1} -3 -aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 2.3 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H] + : 651.33.
Ejemplo 5: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6- ( (la, 5a, 6a) -6 - tere -Butoxicarbonilamino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2 -fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino}-4-carboxi-butiril) -piperazin- 1-carboxílico : 5.1. Ester 3-bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-Aza-biciclo[3.1.0] hexan-3 , 6-dicarboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 1.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H] + : 262.27. 5.2. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6-terc-Butoxicarbonilamino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : A una solución del intermediario 5.1 (198 mg) en tolueno (5 mi) se agregaron TEA (0.211 mi) , azida de difenilfosforilo (0.164 mi) ,y terc-butanol (0.711 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CC (EA/Hept 1/2) para proporcionar 79 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H] + : 333.14. 5.3. Ester terc-butí lico del ácido (la, 5a, 6a) - (3-Aza-biciclo [3.1.0] hex-6-il) -carbámico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 5.2 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H] + : 199.57. 5.4. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-terc- Butoxicarbonil-2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6 -terc-butoxicarbonilamino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 5.3 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 750.37. 5.5. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6a] -6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} - 4 -carboxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 5.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 694.13.
Ejemplo 6: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6- tere -Butoxicarbonilamino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin- -carbonil] -amino} - -carboxi -butiril) -piperazin-l-carboxílico : 6.1. Ester 3-bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3-Aza- biciclo [3.1.0] hexan-3 , 6-dicarboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 2.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
· LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H] + : 262.33. 6.2. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6-terc-Butoxicarbonilamino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 5, etapa 5.2, intermediario 6.1 que reemplazó al intermediario 5.1.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H] + : 333.29. 6.3. Ester terc-butílico del ácido (1a, 5a, 6ß) - (3-Aza-biciclo [3.1.0] hex-6-il) -carbámico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 6.2 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H] + : 199.56. 6.4. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-terc-Butoxicarbonil -2 - { [6- ( (1a, 5a, 6ß) r6 -terc-butoxicarbonilamino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 6.3 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 750.38. 6.5. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6-( (1a, 5a, 6ß) -6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -4 -carboxi -butiril ) -piperazin- 1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 6.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H] + : 694.15.
Ejemplo 7: Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - ( ( la, 5ot, 6a) -6 -Amino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2 - fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino}-4-carboxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 5.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H] + : 594.23.
Ejemplo 8: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-Amino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -4-carboxi-butiri1) -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 6.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 594.23.
Ejemplo 9: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{ [6- ( (la, 5a, 6a) -6-hidroximetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico: 9.1. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6- Hidroximetil-3 -aza-biciclo [3.1.] hexan-3-carboxílico : Una solución del intermediario 1.1 (400 mg) en DCM (20 mi) se enfrió a -10°C. Una solución 1M de DIBAL en DCM (5.5 mi) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 2 h. Se agregó NaHC03 acuoso y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de NaOH diluida. Las fases acuosas se extrajeron nuevamente con DCM y EA. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar 309 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H] + : 248.34. 9.2. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-carboxílico: A una solución del intermediario 9.1 (150 mg) en DCM (2 mi) se agregó TBDMSC1 (100 mg) e imidazol (41 mg) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 3 h, se agregaron TBDMSC1 (45 mg) e imidazol (20 mg) adicional y la mezcla de reacción se agitó por otras 2 h. Se agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de NH4C1 acuosa, se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 222 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 362.19. 9.3. (la, 5a, 6a) -6- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 9.2 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H] + : 228.15. 9.4. Ester butílico del ácido 4- [ (S) -4-terc-Butoxicarbonil-2- ({6-{(1OÍ,5OÍ,6OÍ)-6 - (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil } -amino) -butiril] -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 9.3 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.30 min; [M+H] + : 7.79.26. 9.5. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-Carboxi-2- { [6-( (la, 5a, 6a) -6-hidroximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 9.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H] + : 609.34. .
Ejemplo 10: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-Carboxi-2-{ [6- ( (la, 5a, 6a) -6-metoximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-l-carboxílico: 10.1 Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6-Metoximetil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-3 -carboxílico : A una solución enfriada con hielo del intermediario 9.1 (150 mg) en THF (4.5 mi) se agregó NaH (60% en aceite mineral, 72 mg) , seguido por Mel (0.114 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó a TA por 48 h. Se agregaron agua y EA, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua-, se secó (MgS04) y se evaporó. Lo crudo se purificó por TLC preparativa (EA/Hept l/l) para proporcionar 128 mg del compuesto deseado como un aceite anaranj ado .
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H] + : 262.11. 10.2 (1a, 5a, 6a) -6-Metoximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 10.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
^-NMR (CDC13) : 3.33 (s, 3H) ; 2.99 (d, 2H) ; 2.82 (d, 2H) ; 1.42 (s, 2H) ; 1.31 (s, IH) ; 1.00- 0.87 (m, 3H) . 10.3. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -4-terc-Butoxicarbonil-2- {[6- ((1a, 5a, 6a) -6-metoximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-1- carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 10.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (EA) .
LC-MS : tR = 1.18 min; [M+H] + : 679.32. 10.4. Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -4 -Carboxi-2 - { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6-metoximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2- fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -butiril ) -piperazin-1-carboxilico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 10.3 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H] + : 623.28.
Ejemplo 11: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxí lico : 11.1. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino- 3 -metil-butiril ) -piperazin- 1-carboxílico : A una solución de Boc- (L) -Val-OH (400 mg) en DCM (12 mi) se agregaron DIPEA (0.991 mi), DMAP (22 mg) , Hidrato de HOBT (298 mg) , Clorhidrato de EDCI (423 mg) e intermediario 1.4 (343 mg) . La mezcla se agitó a TA por 6 h. Se agregó una solución de NaHC03 acuosa a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para proporcionar 844 mg del compuesto deseado como aceite beige.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 386.42. 11.2. Sal de trifluoroacetato de éster butílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-S-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 11.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H] + : 286.25. 11.3. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6-(Benzotriazol-l-iloxi) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino}-3-metil-bu iril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 11.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA l/l) .
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 601.07. 11.4. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-pro ilcarbamoil] -2 -fenil- irimidin- - il}-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA l/l) .
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H] + : 621.29. 11.5. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- ( 4 - Butoxi carboni 1 -p iperaz in- 1 - carboni 1 ) - 2 -met i 1 -propi lcarbamoi 1 ] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-c arboxí 1 ico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 11.4 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (EA/MeOH 9/1) .
LC- S: tR = 1.07 min; [M+H]+: 593.05.
Ejemplo 12: Ácido ( 1a, 5a, 6a) - 3 - {6 - [ (S) -1- (4- Buto icarboni 1 -piperazin-1 - carbóni 1 ) -2-metil-pro i lcarbamoi 1] -2-fenil -pir imidin - 4-il}-3-aza-biciclo[3.1.0] he an - 6 - carboxí 1 ico : 12.1. Ester etílico del ácido ( 1a , 5a , 6o¡) -3 - { 6 - [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6- carboxí1 ico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 11.4 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA l/l a EA) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 621.11. 12.2. Ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil -piperazin- 1-carbonil ) - 2 -metil -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6- carboxí1 ico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 12.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H] + : 593.11.
Ejemplo 13: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Etoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2 -metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 13.1. Ester bencílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino-3 -metil -butiril ) -piperazin-l-carboxílico : A una solución de BoC- (L) -Val-OH (2 g) en DCM (5 mi) se agregó DIPEA (4.7 mi) y HATU (5.2 g) . Después de la agitación a TA por 10 min, se agregó una solución de éster bencílico del ácido piperazin-l-carboxílico en DCM (5 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA por 2 h. Se agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar 9.3 g del compuesto deseado como aceite beige.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H] + : 419.93. 13.2. Ester bencílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-3-metil-butiril ) -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 13.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H] + : 319.26. 13.3. Éster bencílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4 -carbonil ) -amino] -3 -metil-butiril } -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 13.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA 7/3) .
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 535.96. 13.4. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Benciloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 13.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 655.06. 13.5. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -2-Metil-l- (piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 13.4 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H] + : 521.07. 13.6. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Etoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 -metil-propilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : A una solución enfriada con hielo del intermediario 13.5 (147 mg) y NEt3 (47 yL) en DCM (3 mi) se agregó etilcloroformiato (27 pL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó a TA por 1 h. Se agregó agua, la fase orgánica separada, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó. Lo crudo se purificó por CC (Hept/EA l/l) para dar 89 mg de aceite incoloro.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H] + : 592.98. 13.7. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4- Etoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 -metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 13.6 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H] + : 565.03.
Ejemplo 14: ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2-Metil-l- (4-propoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 14.1. Ester etílico del ácido ( l , 5a , 6 ß ) - 3 - { 6 - [ (S ) - 2 -Metil- 1 - (4-propoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.6, propilcloroformiato que reemplazó a etilcloroformiato .
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H] + : 606.90. 14.2. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2-Metil-l- (4-propoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxilico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 14.1 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por LC-MS preparativa (IV) .
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H] + : 578.98.
Ejemplo 15: Ácido (lo, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2-Metil-l- (4-pentiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico : 15.1. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) - 2-Metil-l- (4 -pentiloxicarbonil -piperazin- 1 -carbonil ) -propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.6, pentilcloroformiato que reemplazó a etilcloroformiato .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.03. 15.2. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2-Metil-l- (4-pentiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6- carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 15.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H] + : 606.85.
Ejemplo 16: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Hexiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 16.1. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Hexiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-bicicío [3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.6, hexilcloroformiato que reemplazó a etilcloroformiato .
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H] + : 649.07. 16.2. Ácido (la, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- ( 4 - Hexi loxi carboni 1 -piperazin- 1 - carboni 1 ) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 16.1 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por LC-MS preparativa (II) .
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H] + : 621.03.
Ejemplo 17: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6-( (la, 5a, 6a) -6-Carbamoil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin- 4 -carbonil] -amino} -3 -metil-butiril) -piperazin-l-carbox£lico : 17.1. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6-Carbamoil -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : A una solución enfriada del intermediario 5.1 a -15°C (840 mg) en THF (40 mi) se agregó NMM (0.39 mi) seguido por isobutilcloroformiato (0.46 mi) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -15°C por 20 min. Se agregó NH40H (25% en H20, 0.48 mi), la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA por 2 h. Se agregó NH40H (25% en agua, 0.24 mi) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. Se agregó KHS04 acuoso 1M y la mezcla se extrajo con EA. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para proporcionar 662 mg del compuesto deseado como sólido beige .
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H] + : 261.10. 17.2. Amida del ácido (la, 5a, 6a) -3-Aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 17.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.19 min; [M+H] + : 127.48. 17.3. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5 , 6a) - 6 -Carbamoil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2- fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-1-carboxí lico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 17.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA 1/2 seguido por EA/MeOH l/l) .
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H] + : 592.04.
Ejemplo 18: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6- ( (la, 5a, 6a) -6-Ciano-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : A una solución del intermediario 17.3 (256 mg) en DCM (12.5 mi) se agregó Reactivo Burgess (361 mg) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 horas 30 minutos y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CC (Hept/EA 1/5) . El compuesto impuro obtenido se recuperó en EA, se lavó con agua, H4CI saturado y NaHCC-3 saturado, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo nuevamente se purificó por CC (Hept/EA 1/5) para proporcionar 218 mg del compuesto deseado como sólido blanco.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H] + : 574.10.
Ejemplo 19: Ester butílico del ácido 4- [ (S) -3-Metil-2- ({2-fenil-6- [ (la, 5a, 6a) -6- (1H- tetrazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -pirimidin-4 -carbonil} -amino) -butiril] -piperazin-l-carboxílico : Al compuesto del Ejemplo 18 (110 mg) se agregó NaN3 (13.7 mg) seguido por ZnBr2 (43 mg) y agua (0.8 mi). La mezcla de reacción se agitó a 110°C en un horno de microondas durante la noche. Se agregaron NaN3 (7 mg) seguido por ZnBr2 (21 mg) y la mezcla se calentó adicionalmente a 110°C durante la noche. La mezcla se acidificó y se agregó EA. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron. CC de lo crudo (Ea/MeOH 9/1) proporcionó 88 mg del compuesto deseado como sólido blanco.
LC-MS: tR = 1.08 min; [ +H] + : 617.08.
Ejemplo 20: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6-( (1a, 5a, 6ß) - 6 -Carbamoil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino}-3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : 20.1. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6- Carbamoil -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 17, etapa 17.1, intermediario 6.1 que reemplazó al intermediario 5.1.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H] + : 261.13. 20.2. Amida del ácido (1a, 5a, 6ß) -3-Aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 20.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.19 min; [M+H] + : 127.47. 20.3. Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 -( (1a, 5a, 6ß) -6-Carbamoil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 17, etapa 17.3, intermediario 20.2 que reemplazó al intermediario 17.2. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (EA/MeOH 9/1 realizado dos veces) .
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H] + : 592.02.
Ejemplo 21: Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 -( (1a, 5a, 6ß) -6-Ciano-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino}-3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 18, intermediario 20.3 que reemplazó al intermediario 17.3.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H] + : 574.01.
Ejemplo 22: Ester butílico del ácido 4 - [ (S) -3 -Metil-2 - ( {2 -fenil-6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (1H- tetrazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3 - il] -pirimidin-4 -carbonil} -amino) -butiril] -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 19, compuesto del Ejemplo 21 que reemplazó el compuesto del Ejemplo 18.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H] + : 617.09.
Ejemplo 23: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6-( (1a,5a,6ß) -6-Amino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3 - il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino}-3-metil-butiril) -piperazin-1-carboxílico : 23.1. Ester butílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro- 2- fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -3 -metil -butiril } -piperazin-l-carboxí lico : Este compuesto se obtuvo junto con el intermediario 11.3 realizando la reacción descrita en el Ejemplo 11, etapa 11.3.
LC-MS : tR = 1.16 min; [M+H] + : 502.05. 23.2. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} - 3 -metil -butiril ) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 23.1 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 6.3 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H] + : 664.10. 23.3. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6 -Amino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-1- carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 23.2 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (EA hasta EA/ eOH l/l) .
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H] + : 564.09.
Ejemplo 24: Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 -( (la, 5a, 6a) - 6 -Carboximetil- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil-butiril) -piperazin- 1-carboxílico : 24.1. Ester bencílico del ácido ( la , 5 , 6c¿) - 6 -Hidroximetil -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3 -carboxílico : A una solución enfriada del intermediario 1.1 (3 g) a -25°C en DCM (150 mi) se agregó por goteo una solución de DIBAL (1M en THF , 42 mi) . La mezcla de reacción se agitó a -25°C por 10 min. Se agregó NaHC03 acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas se extrajeron con DCM y EA, las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar 1.28 g del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H] + : 248.06. 24.2. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6-Formil- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3 -carboxílico : Se agregó DMP (15% en DCM, 20 mi) a una solución del intermediario 24.1 (1.27 g) en DCM (20 mi) a TA. Después de la agitación por 2h 40 min a TA, se agregó NaHC03 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. CC (Hept/EA 12/88 hasta EA) de lo crudo proporcionó 620 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H] + : 246.04. 24.3. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6- (2-Metoxi-vinil) -3 -aza-biciclo [3.1. 0] hexan-3 -carboxílico : A una solución enfriada a -78°C de cloruro de (metoximetil ) -trifenilfosfonio (1.81 g) en THF (5 mi) se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (1.07 g) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 h y se agregó una solución del intermediario 24.2 (260 mg) en THF (0.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min y a TA por 1 h. Se agregaron EA y agua, la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. CC (Hept/EA l/l) de lo crudo proporcionó 249 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H] + : 274.12. 24.4. Ester bencílico del ácido ( 1a, 5a, 6a) -6 - (2-Oxo-etil ) - 3 -aza-biciclo [3.1. 0] hexan-3 -carboxílico : Una solución de HCl (25% en agua, 2.2 mi) se agregó a una solución del intermediario 24.3 (172 mg) en acetona (4.4 mi) . Después de 5 min de agitación, la mezcla se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 159 mg del compuesto deseado como un aceite anaranjado.
LC- S: tR = 0.91 min; [M+H] + : 260.12. 24.5. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : A una solución enfriada con hielo del intermediario 24.4 (155 mg) en tBuOH (12.5 mi) y 2 -metil -2 -buteno (0.632 mi) se agregó NaCl02 (81 mg) . El baño de hielo se removió, la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y se evaporó completamente. El residuo se recuperó en agua/DCM. Las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó con HC1 acuoso al 25% y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar 185 mg del compuesto deseado como un aceite anara j ado .
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]"1: 276.12. 24.6. Ester bencílico del ácido ( 1a , 5a , 6 ) - 6 -Etoxicarboni lmeti 1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3 -carboxílico : A una solución del intermediario 24.5 (180 mg) en DCM (6 mi) se agregó EtOH (0.114 mi), DMAP (80 mg) y DCC (135 mg) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para proporcionar 364 mg del compuesto deseado como un sólido anaranjado.
LC- S: tR = 1.01 min; [M+H] + : 304.16. 24.7. Ester etílico del ácido ( 1a, 5a, 6a) - ( 3 -Aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il) -acético: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 24.6 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.45 min; [M+H] + : 170.15. 24.8. Ester butllico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6-Etoxicarbonilmetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 24.7 que reemplazó al intermediario 1.2 e intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/2) .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.11. 24.9. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 24.8 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H] + : 606.94.
Ejemplo 25: Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-{ [6-( (1a, 5a, 6ß) -6 -Carboximetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3 -il) -2 -fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3 -metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : 25.1. Ester bencílico del ácido (lo¡, 5ot, 6ß) -6- Hidroxiraet il -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.1, intermediario 1.2 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H] + : 248.06. 25.2. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6-Formil- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.2, intermediario 25.1 que reemplazó al intermediario 24.1.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H] + : 246.03. 25.3. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6- (2-Metoxi -vinil ) -3-aza-biciclo[3.1. 0] hexan-3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.3, intermediario 25.2 que reemplazó al intermediario 24.2.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H] + : 274.15. 25.4. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6- (2-0xo-etil) -3-aza-bicíclo [3.1.0] hexan- 3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.4, intermediario 25.3 que reemplazó al intermediario 24.3.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H] + : 260.13. 25.5. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.5, intermediario 25.4 que reemplazó al intermediario 24.4.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H] + : 276.17. 25.6. Ester bencílico del ácido ( l , 5a, 6ß ) - 6 - Etoxicarbonilmetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.6, intermediario 25.5 que reemplazó al intermediario 24.5.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H] + : 304.16. 25.7. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) - (3-Aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il) -acético: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.7, intermediario 25.6 que reemplazó al intermediario 24.6.
LC-MS: tR '= 0.47 min; [M+H] + : 170.12. 25.8. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6 ß) -6 -Etoxicarbonilmetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 25.7 que reemplazó al intermediario 1.2 e intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/2)..
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.11. 25.9. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6-( (1a, 5a, 6ß) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil -butiril ) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto . se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 24, etapa 24.9, intermediario 25.8 que reemplazó al intermediario 24.8.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 606.81.
Ejemplo 26: Ester butílico del ácido 4- [ (S) -2- ({6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (2 -Carboxi-etil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2 - fenil-pirimidin-4 -carbonil} -amino) - 3 -metil -butiril] -piperazin-l-carboxílico : 26.1. Ester bencílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -6- ( (E) -2-Metoxicarbonil-vinil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-carboxílico : Una mezcla de (metoxicarbonilmetilen) trifenilfosforano (266 mg) e intermediario 25.2 (65 mg) en THF seco (3 mi) se agitó a 75°C por lh 30 min. Se agregaron agua/EA, la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. Lo crudo se recuperó en Hept/EÁ 1/1 y se filtró a través de una almohadilla de sílice. Lo filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por CC (Hept/EA 1/1) para proporcionar 43 mg del compuesto deseado como un aceite amarillo pálido.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H] + : 302.10. 26.2. Ester metílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- (3-Aza-biciclo[3.1.0] hex-6 - il ) -propanoico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 26.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H] + : 170.12. 26.3. Ester butílico del ácido 4 - [ (S) -2 - ( { 6 - [(1a,5a,6ß)-6- (2-Metoxicarbonil-etil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4-carbonil} -amino) -3-metil-butiril] -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 26.2 que reemplazó al intermediario 1.2 e intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1 hasta 1/2 seguido por Hept/EA 1/2) .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.02. 26.4. Ester butílico del ácido 4 - [ (S) -2 - ( { 6 - [ (1a, 5a, 6ß) -6- ( 2 -Carboxi -etil ) -3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4-carbonil} -amino) -3-metil-butiril] - piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 26.3 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H] + : 621.03.
Ejemplo 27: Ester butílico del ácido 4- [ (S) -2- ({6-[ (la, 5a, 6a) - 6- (2-Carboxi-etil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-il] -2 - fenil-pirimidin-4 -carbonil} -amino) -3-metil-butiril] -piperazin-l-carboxílico : 27.1. Ester bencílico del ácido (la, 5a, 6a) -6- ( (E) - 2 -Metoxicarbonil -vihil ) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-3-carboxí lico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 26, etapa 26.1, intermediario 24.2 que reemplazó al intermediario 25.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 12/88 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H] + : 302.09. 27.2. Ester metílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- (3-Aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il) -propanoico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 27.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H] + : 170.12. 27.3. Ester butílico del ácido 4- [ (S) -2- ( {6- [(1a,5a,6a)-6- (2-Metoxicarbonil-etil) -3-aza- biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4-carbonil} -amino) -3 -metil-butiril] -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 27.2 que reemplazó al intermediario 1.2 e intermediario 11.3 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1 hasta 1/2) .
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H] + : 635.09. 27.4. Ester butílico del ácido 4 - [ (S) - 2 - ( { 6 - [ (la, 5a, 6a) -6- (2-Carboxi-etil) - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2 - fenil -pirimidin-4 -carbonil } -amino) -3-metil-butiril] -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 27.3 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (EA/MeOH 9/1) .
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H] + : 621.02.
Ejemplo 28: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2- metil-propilcarbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin- -il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxí lico : 28.1. 4 -fluoro-benzamidina : A una solución enfriada con hielo de hexamet ildisilazano (7 mi) en Et20 (40 mi) se agregó n-BuLi (1.6M en hexanos , 20.6 mi) , seguido por una solución de 4- fluorobenzonitrilo (2 g) en Et20 (10 ml) . Después de la agitación a 0°C por 10 min, la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA por 20 h. La mezcla se acidificó a pH 1 agregando una solución de HCl 1M y se lavó con CHC13. La capa acuosa después se basificó a pH 14 agregando Na2C03 y NaOH, y se extrajo dos veces con CHC13. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04) y se evaporaron para proporcionar el compuesto deseado (1.59 g) .
LC-MS: tR = 0.33 min; [M+H] + : 139.21. 28.2. Ácido 6-cloro-2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4 -carboxílico : Este compuesto se preparó en 4 etapas a partir del intermediario 28.1 usando métodos análogos a aquellos descritos en O 2006/114774 (véase Ejemplo 1, etapa 1.3 y Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3).
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H] + : 253.24. 28.3. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6-Cloro-2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 28.2 que reemplazó al intermediario A e intermediario 11.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 7/3 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 519.95. 28.4. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4 - il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 28.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 4/6 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 639.51. 28.5. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil - iperazin-1-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4- il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6- carboxílico : Se disolvió el Intermediario 28.4 (252 mg) en EtOH (1 mi) y NaOH 1M (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 24 h, se acidificó con HCl 1M a pH 6 y se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 173 mg del producto deseado como polvo blanco.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 610.97.
Ejemplo 29: Ácido (1a, 5a, 6ß )-3 -{6-[(S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-p-tolil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 29.1. Ácido 6-cloro-2-p-tolil-pirimidin-4- carboxílico : Este compuesto se preparó en 4 etapas a partir de 4-metil-benzamidina usando métodos análogos a aquellos descritos en O 2006/114774 (véase Ejemplo 1, etapa 1.3, Ejemplo 24; etapas 24.1, 24.2 y 24..3).
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H] + : 249.28. 29.2. Ester butílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -3-metil-butiril} -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 29.1 que reemplazó al intermediario A e intermediario 11.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 7/3 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H] 1 : 515.89. 29.3. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-pro ilcarbamoil] -2 -p-tolil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 29.2 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 635.05. 29.4. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil -pipera? in- 1 - carbonil ) - 2 -met il -propilcarbamoil] -2 -p- tolil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 28, etapa 28.5, intermediario 29.3 que reemplazó al intermediario 28.4.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 607.52.
Ejemplo 30: Ácido (1a, 5a, 6ß ) -3 - [6 - [ (S) - 1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico: 30.1. Ácido 6-cloro-2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4 -carboxílico : Este compuesto se preparó en 4 etapas a partir de 3 - trif luorometilbenzamidina usando un método análogo al descrito en O 2006/114774 (véase Ejemplo 1, etapa 1.3, Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3) .
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H] + : 302.69. 30.2. Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6-Cloro- 2- (3-trifluorometil - fenil ) -pirimidin-4-carbonil] -amino}-3-met il-bu iril ) -piperazin- 1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 30.1 que reemplazó al intermediario A e intermediario 11.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 7/3 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H] + : 569.88. 30.3. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 30.2 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA l/l hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H] + : 689.04. 30.4. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -2 -metil -propilcarbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4 -il] - 3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 28, etapa 28.5, intermediario 30.3 que reemplazó al intermediario 28.4.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 661.06.
Ejemplo 31: Ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [(S) -1- ( (R) - 4- Butoxicarbonil -3 -metil -piperazin- 1-carbonil) -2 -metil -propilcarbamoil] -2 - fení1 -pirimidin- -il} -3 -aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 31.1. Ester bencílico del ácido (R) -4- ( (S) -2-terc- Butoxicarbonilamino-3 -metil -butiril ) -2 -metil-piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.1, (R) -2-metil-piperazin-l-carboxílico clorhidrato de éster bencílico del ácido que reemplazó a éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 6/4) .
LC-MS: tR = 1.05 rain; [M+H]+: 434.08. 31.2. Éster bencílico del ácido (R) -4- ( (S) -2-Amino-3 -metil -butiril ) -2-metil-piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 3, intermediario 31.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H] + : 334.13. 31.3. Éster bencílico del ácido (R) -4 - { ( S) - 2 - [ ( 6 - Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -3 -metil-butiril } -2 -metil -piperazin-1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.1, intermediario 31.2 que reemplazó a 1-piperazincarboxilato de bencilo e intermediario A que reemplazó a Boc- (L) -Val -OH . El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 6/4) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 549.99. 31.4. Éster etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- ( (R) -4-Benciloxicarbonil-3-metil-piperazin-l-carbonil) -2- metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 31.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA l/l) seguido por LC-MS preparativa (IV) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 668.97. 31.5. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -2-Metil-l- ( (R) -3 -metil -piperazin-1-carbonil ) -propilcarbamoil] -2- fenil -pirimidin- - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 31.4 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS : tR = 0.88 min; [M+H] + : 535.00. 31.6. Ester etílico del ácido ( la, 5a , 6ß) -3 - { 6 - [ (S) -1- ( (R) -4-Butoxicarbonil-3-metil-piperazin-l-carbonil) -2-meti1-propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 13, etapa 13.6, butilcloroformiato que reemplazó a etilcloroformiato e intermediario 31.5 que reemplazó al intermediario 13.5. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1) .
LC- S: tR = 1.17 min; [M+H] + : 635.05. 31.7. Ácido (1a,5a,6ß) -3-{6 - [(S) -1- ( (R) -4- Butoxicarbonil -3 -metil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 31.6 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por LC-MS preparativa (IV) .
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H] + : 606.88.
Ejemplo 32: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [(S) -1- ( (R) -4- Benciloxicarbonil- 3 -metil-piperazin- 1-carbonil) -2 -metil -propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 31.4 que reemplazó al intermediario 1.8. El compuesto fue sin embargo purificado por LC-MS preparativa (IV) .
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 640.68.
Ejemplo 33: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [2- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6-carboxílico : 33.1 Ester butílico del ácido 4- (2-terc-Butoxicarbonilamino-acet il ) -piperazin- 1-carboxílico : A una solución de Boc-Glicina (2351 mg) en DCM (150 mi) se agregaron hidrato de HOBT (2358 mg) y clorhidrato de EDCI (3100 mg) y la mezcla se agitó por 30 min a TA. Entonces se agregó el Intermediario 1.4 (2500 mg) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se agregó una solución acuosa de NaHS04 1N a la mezcla, lo sólido formado se filtró y las 2 fases de lo filtrado se separaron. La fase orgánica se lavó con solución Na2C03 saturada, se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 4620 mg del compuesto deseado como sólido blanco.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H] + : 344.27. 33.2 Ester butílico del ácido 4- (2 -Amino-acetil ) -piperazin-l-carboxílico : A una solución del intermediario 33.1 (4620 mg) en DCM (20 mi) se agregó TFA (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h y los solventes se evaporaron. Lo crudo se disolvió nuevamente en DCM (20 mi) y se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 3120 mg del compuesto deseado como un sólido amarillento.
LC-MS: tR = 0.63 min; [M+H] + : 243.49. 33.3 Ester butílico del ácido 4- {2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -acetil} -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 33.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1) .
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H] + : 460.10. 33.4 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3 -Aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.2, intermediario 6.1 que reemplazó al intermediario 1.1.
LC-MS: tR = 0.20 min; [M+H] + : 128.33. 33.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il ) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2 -fenil -pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 33.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 33.4 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 551.05.
Ejemplo 34: Ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -l-metil-2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 34.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc- Butoxicarbonilamino-propionil ) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-Ala-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH. El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 358.19. 34.2 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-propionil) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 34.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H] + : 258.14. 34.3 Ester butílico del ácido 4 (S) - {2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4 -carbonil ) -amino] -propionil } -piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 34.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1) .
LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H] + : 474.02. 34.4 Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- (S) - [2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) - 1-metil -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 34.3 que reemplazó al intermediario 1.7.
LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H] + : 592.98. 34.5 Ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] - 2 -fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxilico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 34.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H] + : 564.96.
Ejemplo 35: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-metil-2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 35.1 Ester etílico del ácido (1a, 5a,6ß) -3-{6- [ (S) - 2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-metil-2-???-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 34.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H] + : 593.00. 35.2 Ácido (1a, 5a,6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 -il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 35.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H] + : 565.25.
Ejemplo 36: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- ( 4 -Butoxicarbonil -piperazin-1-carbonil) - propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : 36.1 Ester butílico del ácido 4- (S) - (2-terc- Butoxicarbonilamino-butiril ) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-Abu-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H] + : 372.11. 36.2 Ester butílico del ácido 4 - (S) - (2 -Amino-butiril) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 36.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 272.19. 36.3 Ester butílico del ácido 4- (S) - {2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -butiril } -piperazin-1-carboxílico: Una solución del intermediario A (255 mg) , DIPEA (0.28 mi) y HATU (619 mg) en DCM (3 mi) se dejó agitar a TA por 10 min. Entonces se agregó el Intermediario 36.2 (324 mg) , disuelto en DCM (2 mi) . La mezcla se agitó por 2 h a TA. Se agregó una solución de NaHC03 acuosa. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. CC (Hept/EA 2/1) de lo crudo proporcionó 380 mg del compuesto deseado como una espuma beige.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 488.02. 36.4 Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 36.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 606.93. 36.5 Ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 36.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H] + : 578.96.
Ejemplo 37: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -butilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 37.1 Ester butílico del ácido 4 - (S) - ( 2 -tere - Butoxicarbonilamino-pentanoil) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc- 1-norvalina que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC- S: tR = 1.02 min; [M+H]+: 386.25. 37.2 Ester butílico del ácido 4- (S) - (2-Amino-pentanoil) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 37.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H] + : 286.17. 37.3 Ester butílico del ácido 4- (S) - {2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -araino] -pentanoil } -piperazin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 36, etapa 36.3, intermediario 37.2 que reemplazó al intermediario 36.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 6/4)..
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 501.98. 37.4 Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -butilearbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 37.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 621.05. 37.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -butilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 37.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS : tR = 1.07 min; [M+H] + : 592.99.
Ejemplo 38: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -pentilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : 38.1 Ester butílico del ácido 4- (S) - (2-terc- Butoxicarbonilamino-hexanoil) -pipe azin- 1- carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-NLe-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH. El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 400.09. 38.2 Ester butílico del ácido 4 - (S) - (2 -Amino-hexanoil) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 38.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H] + : 300.20. 38.3 Ester butílico del ácido 4- (S) - {2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -hexanoil } -piperazin- 1-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 36, etapa 36.3, intermediario 38.2 que reemplazó al intermediario 36.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 2/1) .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 515.94. 38.4 Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- (S) - [1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -pentilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 38.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.05. 38.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil -piperazin- 1-carbonil) -pentilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il}-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 38.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 606.93.
Ejemplo 39: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-metil-butilcarbairtoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 39.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino- 4 -met il-pentanoil ) -piperazin- 1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-Leu-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH. El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo .
LC-MS : tR = 1.05 min; [M+H] + : 400.11. 39.2 Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 -Amino-4 -metil-pentanoil ) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 39.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.74 min; . [M+H] + : 300.21. 39.3 Ester butílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4 -carbonil ) -amino] -4-metil-pentanoil} -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 36, etapa 36.3, intermediario 39.2 que reemplazó al intermediario 36.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 2/1) .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 515.93. 39.4 Ést ^L . etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- (S) -[1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-metil-butilcarbajnoil] -2 -fenil-pirimidin-4 -il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 39.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 635.05. 39.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-metil-butilcarbamoil] -2-fenil- irimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 39.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 606.91.
Ejemplo 40: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2- ( 4 -Butoxicarbonil -piperazin- 1- il) -l-ciclopropilmetil-2-oxo-etilcarbaitioil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico: 40.1 Ester butílico del ácido 4 - ( ( S ) - 2 - tere -Butoxicarbonilamino-3 -ciclopropil-propionil) -piperazin-1- carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo .1, etapa 1.5, Boc-beta-ciclopropil -Ala-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y s.e usó crudo.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H] + : 398.07. 40.2 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-3-ciclopropil -propionil ) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 40.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H] + : 298.17. 40.3 Ester butílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -3-ciclopropil-propionil} -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 36, etapa 36.3, intermediario 40.2 que reemplazó al intermediario 36.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 4/1) .
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 514.13. 40.4 Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-ciclopropilmetil-2-???-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 40.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC- S: tR = 1.15 min; [M+H] + : 633.03. 40.5 . Ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4- Butoxicarbonil -piperazin- 1- il ) - l-ciclopropilmetil-2 -oxo-etilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 -il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 40.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H] + : 604.97.
Ejemplo 41: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-ciclopropil-2 - oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin- 4 - il} - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxí lico : 41.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino- 2 -ciclopropil-acetil ) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-1-ciclopropilglicina que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS : tR = 0.99 min; [M+H] + : 384.76. 41.2 Ester butílico del ácido 4 - ( (S ) - 2 -Amino- 2 -ciclopropil-acetil) -piperazin-l-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 41.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H] + : 284.69. 41.3 Ester butllico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin- -carbonil ) -amino] -2 -ciclopropil -acetil } -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 36, etapa 36.3, intermediario 41.2 que reemplazó al intermediario 36.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 7/2) .
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 500.02. 41.4 Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -l-ciclopropil-2-???-etilcarbamoil] -2 -fenil -pirimidin-4 -il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 41.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 619.04. 41.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)-l-ciclopro il-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil - irimidin-4 -i1} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 41.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H] + : 590.99.
Ejemplo 42: Ácido . ( 1a, 5a, 6ß ) -3 - {6 - [ (1S, 2R) -1- (4 - Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -2 -hidroxi -propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 42.1 Ester butílico del ácido 4 -(( 2S , 3R) -2 -tercButoxicarbonilamino-3-hidroxi-butiril) -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-Thr-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH. El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H] + : 387.95. 42.2 Ester butílico del ácido 4 - ( ( 2S , 3R) -2 -Amino- 3 -hidroxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 42.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H] + : 288.16. 42.3 Ester butílico del ácido 4- ( (2S, 3R) -2- { [6- (Benzotriazol-l-iloxi) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3-hidroxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 42.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto fue sin embargo purificado por CC (Hept/EA l/l hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H] + : 602.95. 42.4 Ester etílico del ácido ( 1a, 5a , 6ß) -3 - { 6 -[ (1S, 2R) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 42.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 623.00. 42.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (1S, 2R) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 42.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H] + : 595.00.
Ejemplo 43: Ácido ( 1a, 5a, 6ß ) -3 - {6 -[( S) - 1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 - carboxí1ico : 43.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc- Butoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperazin-1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-l-terc-Leucina que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto .sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 400.11. 43.2 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 43.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H] + : 300.15. 43.3 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- (Benzotriazol-l-iloxi) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino}- 3 , 3-dimetil-butiril ) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 43.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1) .
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H] + : 614.97. 43.4 Ester etílico del ácido ( 1a , 5a, 6ß) -3 - { 6 - [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 43.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 635.03.. 43.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 43.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 607.30.
Ejemplo 44: Ácido ( la, 5a, 6a) - 3 - { 6 - [ (S) - 1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2,2- dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico : 44.1 Ester etílico del ácido ( 1a , 5a , 6a) - 3 - { 6 - [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin- 1-carbonil ) -2 , 2 -dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil -pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 44.3 que reemplazó al intermediario 1.7.
LC-MS: tR = 1.20 min; [M+H] + : 635.05. 44.2 Ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 44.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H] + : 606.91.
Ejemplo 45: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo- etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 45.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino-3-fenil-propionil) -piperazin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-l-Fenilalanina que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H] + : 434.10. 45.2 Ester butílico del ácido 4 - ( (S) -2 -Amino-3 -fenil-propionil ) -piperazin-1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 45.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H] + : 334.19. 45.3 Ester butílico del. ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - (Benzotriazol-l-iloxi) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino}- 3-fenil-propionil) -piperazin-1-carboxílico : Este ccnpuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 45.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA l/l) .
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H] + : 648.98. 45.4 Ester etílico del ácido ( 1a, 5a, 6ß) -3 - { 6 - [ (S) -l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 45.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] + : 669.04. 45.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 45.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 641.30.
Ejemplo 46: Ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (S) -l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxí lico : 46.1 Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) - l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-et ilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 45.3 que reemplazó al intermediario 1.7.
LC-MS: tR = 1.19 min; [ +H] + : 669.07. 46.2 Ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [(S) -l-Bencil-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo- etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 46.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H] + : 640.59.
Ejemplo 47: Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2- metil-propilcarbamoil] -2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin- - il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 47.1. Ácido 6-Cloro-2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-4 -carboxílico: Este compuesto se preparó en 4 etapas a partir de 2 - f iuoro-benzamidina usando métodos análogos a aquellos descritos en WO 2006/114774 (véase Ejemplo 1, etapa 1.3, Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3) .
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H] + : 253.08. 47.2. Ester butílico del ácido 4 - { (S) - (2 - [ (6-Cloro-2- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carbonil) -amino] -3-metil-butiril } -piperazin-l-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 47.1 que reemplazó al intermediario A e intermediario 11.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 3/1 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 515.99. 47.3. Ester etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (2 - fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 47.2 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 1/1 hasta EA) .
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 638.85. 47.4. Ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- ( 2 - fluoro-fenil ) -pirimidin-4 - il] -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6- carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 28, etapa 28.5, intermediario 47.3 que reemplazó al intermediario 28.4.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H] + : 610.97.
Ejemplo 48: Ácido (la, 5a, 60) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-ciano-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 48.1 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-terc-Butoxicarbonilamino- 3 -ciano-propionil ) -piperazin- 1 -carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.5, Boc-beta-ciano-Ala-OH que reemplazó a Cbz- (L) Glu (OtBu) -OH . El compuesto sin embargo no se purificó y se usó crudo.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H] + : 382.96. 48.2 Ester butílico del ácido 4- ( (S) -2-Amino-3-ciano-propionil ) -piperazin- 1-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 33, etapa 33.2, intermediario 48.1 que reemplazó al intermediario 33.1.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H] + : 283.15. 48.3 Ester butílico del ácido 4- { (S) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] - 3 -ciano-propionil } -piperazin- 1- carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, intermediario 48.2 que reemplazó al intermediario 1.6. El compuesto se purificó por CC (Hept/EA 4/1) .
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H] + : 498.97. 48.4 Ester etílico del ácido ( 1a, 5a , 6ß) -3 - { 6 - [ (S) - 1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-ciano-et ilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 48.3 que reemplazó al intermediario 1.7 e intermediario 2.2 que reemplazó al intermediario 1.2.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H] + : 617.98. 48.5 Ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-ciano-etilcarbamoil] - 2- fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico : Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 48.4 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H] + : 590.05.
Ejemplo 49: Ácido ( 1a, 5a, 6 ) -3 - { 6 - [ (S) - 1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -3- (1H- tetrazol-5-il) -propilcarbamoil] -2 - fenil-pirimidin- -il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico : 49.1 Ester etílico del ácido ( la , 5a , 6 ß ) - 3 - { 6 - [ (S ) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3- (lH-tetrazol-5- il) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxilico : Al intermediario 48.4 (24 mg) se agregó trimetilsililazida (7 mg) seguido por TBAF 3H20 (7 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80°C. Se agregó EA y la mezcla se lavó con agua, se secó (MgS04) y se evaporó para obtener 22 mg del compuesto deseado como un aceite ligeramente marrón.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H] + : 675.18. 49.2 Ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4- Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, intermediario 49.1 que reemplazó al intermediario 1.8.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H] + : 647.14.
Ejemplo 50: Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (R) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -1- (dietoxi- fosforilmetil) -2 -oxo- etilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: 50.1. Ester metílico del ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3 - (dietoxi-fosforilo) -propanoico: Boc- 3 -yodo-L-Ala-OMe (9.4 g) se disolvió en trietil fosfito (100 mi) . La mezcla se calentó a 130°C durante la noche y se evaporó a sequedad para dar un aceite amarillo (8.37 g) . El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H] + : 340.09 50.2. Ácido (R) -2-terc-Butoxicarbonilamino-3- (dietoxi-fosforil) -propiónico: Una solución acuosa de hidróxido de litio hidratado (2.07 g en 5 mi) se agregó a una solución del intermediario 50.1 (8.37 g) en THF (99 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y DCM y una solución acuosa de HCl (1M, 60 mi) se agregó. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 5.8 g del producto deseado como un polvo blanco.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H] + : 326.13. 50.3. Ester butílico del ácido 4- [ (R) -2-terc-Butoxicarbonilamino-3 - (dietoxi-fosforilo) -propionil] -piperazin-l-carboxílico : A una solución del intermediario 50.2 (7.37 g) en DCM (95 mi), THF (24 mi) y DIPEA (16.3 mi) se agregaron HOBT (3.83 g) y EDC-HCl (4.78 g) , y la mezcla de reacción se agitó a TA por 10 min. Subsecuentemente, se agregó éster butílico del ácido piperazin-l-carboxílico (5.31 g) y la mezcla se agitó a TA por 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, la fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y la fase acuosa se re-extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. La purificación por CC (EtQAc/MeOH 1:0 hasta 9: 1) dio 7.66 g del producto deseado.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H] + : 494.00 50.4 Sal de clorhidrato de éster butílico del ácido 4-[(R)-2-Amino-3- (dietoxi-fosforilo) -propionil] -piperazin-l-carboxílico: A una solución del intermediario 50.3 (7.66 g) en EtQAc (7.75 mi) se agregó HCl (15.5 mi, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó a TA hasta que la reacción se completó. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se secó durante la noche para dar 6.59 g del producto deseado, el cual se usó sin purificación adicional.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H] + : 394.43 50.5. Éster butílico del ácido 4- [ (R) -2- [ (6-Cloro-2-fenil-pirimidin-4-carbonil) -amino] -3- (dietoxi-fosforilo) -propionil] -piperazin-l-carboxílico : A una solución del intermediario A (477 mg) en DCM (30 mi) se agregó el intermediario 50.4 (800 mg) seguido por DIPEA (0.42 mi) y PyBOP (1.16 g) , y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHS04 ÍN (lx) , NaHC03 acuoso saturado (lx) y salmuera (lx) . Cada capa acuosa más tarde se extrajo con DCM (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. El compuesto se purificó por CC (DCM/MeOH 99: 1 hasta 95:5) para dar 678 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H] + : 610.73. 50.6. Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (R) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -1- (dietoxi-fosforilo-metil) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario 50.5 que reemplazó al intermediario 1.7. El compuesto se purificó por CC (DCM/MeOH 99: 1 hasta 96:4) .
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H] +: 729.83.
Ejemplo 51: Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (R) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-l-fosfonometil-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidixi-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0]hexan-6-carboxílico: Una suspensión del intermediario 50.6 (203 mg) en HC1 4M en dioxano (3.5 mi) se agitó a 45°C por 1 día. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se evaporó a sequedad. La purificación de 45 mg de material crudo por HPLC preparativa (VI) dio 28 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H] +: 672.90.
Ejemplo 52: Ester etílico del ácido (la,5a, 6a) -3-{6- [ (R) -1- (Bis-acetoximetoxi-fosforilmetil) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbattioil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico: Una solución marrón del Ejemplo 51 (50 mg) y Et3N (0.041 mi) en MP (0.6 mi) se agitó 20 min a TA. Después se agregó bromometil acetato (0.092 mi) seguido por Nal (13 mg) . La suspensión resultante se agitó por 22 h a 45°C. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con 5x agua. Cada capa acuosa se extrajo posteriormente con tolueno (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a sequedad. La TLC preparativa (DCM/MeOH 97:3) dio 9 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H] + : 817.38.
Ejemplo 53: Amida del ácido ?,?' -Bis- ( (S) -1-Etoxicarboniletil) - (R) -2-[ (4- [ (la, 5a, 6a) -6-etoxicarbonil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-6-carbonil) -amino] -3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-il) -propil-fosfónico: Una mezcla del Ejemplo 51 (100 mg) , HC1 H-Ala-OEt (68 mg) y Et3 (0.124 mi) en piridina abs. (1 mi) se calentó a 60°C por 10 min. Después, se agregó una mezcla de disulfuro de 2 , 21 -dipiridil (114 mg) y PPh3 (136 mg) en piridina abs. (0.5 mi) preagitada a TA por 5 min, y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera 10 mi y se extrajo con DCM (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por CC (Heptano/EA 1:1 a 0:1) para dar 14 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H] + : 871.39.
Ejemplo 54: Ester etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [ (R) -1- (Bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforilmetil) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico: Este compuesto se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 52, clorometiletil carbonato (preparado como se describe en el documento WO2004092189) reemplazando un bromometil acetato. LC-MS: tR = 1.22 min; [M+H] +: 877.37.
ENSAYOS BIOLOGICOS Ensayo de enlace al receptor ?2?^ Procedimiento Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) con expresión recombinante del receptor humano P2Yi2 se cultivaron en placas de cultivo de 24 cavidades. Las células se lavaron tres veces con amortiguador de enlace (50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA) . Las células se incubaron entonces con 0.5 mi por cavidad de amortiguador de enlace que contiene 2-metil-tioadenosina-5' -difosfato etiquetado con tritio (2-tnetil-S-ADP) (entre 100?00 y 300?00 dpm por ' cavidad) y varias concentraciones de compuestos de ensayo. Después de la incubación a TA por 2 horas, las células se lavaron tres veces con amortiguador de enlace. Después, las células se solubilizaron por adición de 0.5 mi de amortiguador de solubilización (SDS, NaOH, EDTA) . El contenido de cada cavidad entonces se transfirió en viales contadores-beta y se agregaron 2.0 mi de líquido de escintilación Ultima Gold. Después de la cuantificación de la señal asociada a la célula, la extensión de la inhibición se calculó con relación a la inhibición máxima posible demostrada por adición de exceso de 2-metil- S-ADP frío.
Resultados obtenidos para los conpuestos de fórmula I Los siguientes resultados se podrían obtener por los compuestos de fórmula I del Ejemplo usando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de enlace al receptor P2Yi2.
Ejemplo No. ICso en ensayo de enlace del receptor P2Y)2 (nM) 1 10 2 3.7 3 8.7 4 15 5 6.2 6 7.3 7 7.5 8 7.0 9 8.0 10 6.6 11 14 12 70 13 96 14 60 15 15 16 34 17 13 18 75 19 12 20 20 21 10 22 38 23 266 Ejemplo No. ICso en ensayo de enlace del receptor P2Yn (nM) 24 13 25 13 26 59 27 151 28 7 29 18 30 250 31 53 32 477 33 68 34 229 35 51 36 96 37 123 38 136 39 124 40 • 143 41 22 . 42 50 43 330 44 903 45 255 46 961 Ejemplo No. . IC50 en ensayo de enlace del receptor ?2?p (nM) 47 12 48 74 49 <3.2 50 383 51 2.5 52 4 53 1 10 54. 15 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono, di o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (Ci-C4) y fluoroalquilo (Ci-C3) ; Z representa hidrógeno, alquilo { ^-C^) , ciclopropilo , ciclopropilmet ilo, hidroxi -alquilo (Ci-C3) , carboxi-alquilo (Ci-C3) , ciano-alquilo (Ci-C3) , P(0) (R6)2-alquilo (Cx-C3) , lH-tetrazol-5-il-alquilo (Ci-C3) o bencilo; R2 representa ciano, -COOH, -CONH2 -COOR3, hidroxi-alquilo ( C1-C3) , alcoxi (C1-C2) -alquilo (C!-C2) , carboxi-alquilo ( C1-C3) , lH-tetrazol-5-ilo o -NHR5; con la condición que, si R2 representa -COOR3, Z representa carboxi-alquilo ( C1-C3) o P (0) (R6) 2-alquilo ( C1-C3) ; Ra representa hidrógeno o metilo; R3 representa alquilo ( C1-C4) ; R4 representa alcoxi o benciloxi; R5 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo ; R6 representa hidroxi, alcoxi ( C1-C4) , R7-OCH20- o R8 -alquilo ( C1-C4) -NH- ; R7 representa alquilcarbonilp ( C1-C4) o alcoxicarbonilo ( C1-C4) ; y R8 representa alcoxicarbonilo ( C1-C4) ; o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con fluoro, metilo o trifluoro metilo; Z representa hidrógeno, alquilo (C3.-C4) , ciclopropilo, 1-hidroxi-etilo, 2 -carboxi-etilo, ciano-metilo, o 2- (lH-tetrazol-5-il) -etilo; R2 representa ciano, -COOH, -C0NH2, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, lH-tetrazol-5-ilo o-NHR5 ; Ra representa hidrógeno; R4 representa alcoxi (Ci-C6) ,-y R5 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; o una sal de tal compuesto.
3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno, alquilo (Ci-C2) o trifluorometilo; o una sal de tal compuesto.
4. Un compuesto de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque Z representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, hidroxi -alquilo (Ci-C2) , carboxi-alquilo (??-02) , ciano-alquilo (Ci-C2) , P (O) (R6) 2-alquilo (Ci-C2) , 1H-tetrazol- 5-il-alquilo (Ci-C2) o bencilo; o una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizado porque Z representa P(O) (R6) 2-alquilo (Ci-C2) ; o una sal de tal compuesto.
6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa ciano, -C00H, -C0NH2, hidroxi-metilo , metoxi-metilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, lH-tetrazol-5-ilo o -NHR5; o una sal de tal compuesto.
7. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque RA representa hidrógeno; o una sal de tal compuesto.
8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R representa alcoxi (Ci-C6) ; o una sal de tal compuesto.
9. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 8, caracterizado porque R6 representa hidroxi, R7-OCH20- o R8 -alquilo (CÍ-CJ) -NH- ; o una sal de tal compuesto.
10. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 9, caracterizado porque R7 representa alquilcarbonilo (Ci-C2) o alcoxicarbonilo (Ci-C2) ; o una sal de tal compuesto.
11. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [(S)-l- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3-carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil -piperazin- 1 -carbonil ) -3 -carboxi -propilcarbamoil] -2 -fenil -pirimidin-4 - il } -3 -aza- biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxi1ico; éster etílico del ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin- 1-carbonil) -3 -carboxi-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6- ( ( la, 5a, 6a) -6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4-carboxi-butiril) -piperazin-1-carboxi1ico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) - 6-terc-Butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -4 -carboxi -butiril ) -piperazin-1-carboxi1ico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6 -Amino- 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -4-carboxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6- ( ( la, 5 , 6ß ) -6-Amino-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 -fenil -pirimidin- -carbonil] -amino} -4-carboxi-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -4 -Carboxi - 2 - { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6-hidroximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -butiril ) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -4 -Carboxi - 2 - { [6- ( (1a, 5a, 6a) -6-metoximetil - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2- fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -butiril) -piperazin-1-carboxilico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S)'-l- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbaraoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4 -Etoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(3) -2-Metil-l- (4-propoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (la,5a,6p)-3-{6-[(S) -2-Metil-l- (4-pentiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Hexiloxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6 -Carbamoil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil -pirimidin-4-carbonil] -amino} - 3 -metil -butiril ) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (la, 5a, 6a) -6-Ciano-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- [ (S) -3-Metil-2- ( {2-fenil-6- [ (la, 5a, 6a) -6- (lH-tetrazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -pirimidin-4 -carbonil } -amino) -butiril] -piperazin- l-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-Carbamoil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4-carbonil] -amino} -3 -metil -butiril ) -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) -6-Ciano-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil -pirimidin-4-carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4 - [ (S) -3 -Metil-2 - ( { 2 -fenil- 6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (lH-tetrazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hex-3 - il] -pirimidin-4 -carbonil } -amino) -butiril] -piperazin-l-carboxílico ; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6 - ( ( 1a, 5 , 6ß) -6 -Amino-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2 - fenil -pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-l-carboxílico; éster butílico del ácido 4 - ( (S) -2 - { [6- ( ( la, 5a, 6a) -6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin- 1-carboxílico; éster butílico del ácido 4- ( (S) -2- { [6- ( (1a, 5a, 6ß) - 6-Carboximetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil] -amino} -3-metil-butiril) -piperazin-1-carboxilico; éster butílico del ácido 4- [ (S) -2- ( {6- [ (1a, 5a, 6ß) -6- (2-Carboxi-etil) -3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4-carbonil } -amino) -3-metil-butiril] -piperazin-1-carboxílico ; éster butílico del ácido 4- [ (S) -2- ( {6- [ (la, 5a, 6a) -6- (2-Carboxi-etil) - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-4 -carbonil } -amino) -3-metil-butiril] -piperazin-1-carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4 - il] -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-p-tolil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- [6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (3-tri luorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico ; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(3)-1-((?) -4 -Butoxicarbonil-3-metil-piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6- carboxílico; ácido (la,5a,6p)-3-{6-[(S)-l-((R)-4-Benciloxicarbonil-3 -metil -piperazin-l-carbonil) -2 -metil -propilcarbamoil] -2 - fenil- irimidin-4 -il}-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico; ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [2- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (la, 5a, 6a) -3-{6- [(S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico,- ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -l-metil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3- {6- [ (S) -1- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxílico; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6 - [(S)-l- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -butilcarbamoil] -2 -fenil-pirimidin-4 -il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (1a,5a,6ß) -3-{6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -pentilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico,· ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(3)-1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -3-metil-butilcarbamoil] -2-fenil- pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -l-ciclopropilmetil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil -p imidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (1a, 5a, 6ß) -3-{6- [ (S) -2- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-il) -l-ciclopropil-2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (la,5a,6p)-3-{6-[(lS, 2R) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-hidroxi -propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico; ácido (la,5a,6P)-3-{6-[(S)-l- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propilcarbaraoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxílico; ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2, 2 -dimetil-propilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxílico ,- ácido (1a,5a,6ß)-3-{6-[(3) -l-Bencilo-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6a) -3- {6- [ (S) -l-Bencilo-2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4 - il } -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6-carboxílico ; ácido (1a, 5a, 6ß) -3 - [6- [ (S) -1- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-metil-propilcarbamoil] -2- (2-fluoro- fenil) -pirimidin-4-il] -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-carboxilico ; ácido (1a,5a,6ß)-3-{6- [(S)-l- (4 -Butoxicarbonil -piperazin-l-carbonil) -2-ciano-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3-aza-biciclo[3.1.0] hexan- 6 -carboxilico ; ácido (la,5a,6P)-3-{6-[(S)-l- (4 -Butoxicarbonil-piperazin-l-carbonil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -propilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il }-3-aza-biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxilico; éster etílico del ácido (1a, 5a, 6a) -3-{6- [ (R) -2- (4- Butoxicarbonil-piperazin-1-il) -1- (dietoxi-fosforilmetil ) -2-oxo-etilcarbamoil] -2 - fenil -pirimidin-4 - il } -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan- 6 -carboxilico; éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -2- (4-Butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-oxo-l-fosfonometil-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxilico,· éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -1- (Bis-acetoxiraetoxi-fosforilmetil ) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin-4-il} -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxilico ; diamida del ácido ?,?' -Bis- ( (S) -1- Etoxicarboniletil) - (R) -2- [ (4- [ (la, 5a, 6a) -6-etoxicarbonil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -2-fenil-pirimidin-6-carbonil) -amino] -3-oxo-3- (4-butoxi-carbonil-piperazin-l-il) - propilfosfónico; y éster etílico del ácido (la, 5a, 6a) -3- {6- [ (R) -1-(Bis-etoxicarboniloximetoxi-fosforilmetil) -2- (4-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilcarbamoil] -2-fenil-pirimidin- - il } - 3 -aza-biciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxílico ; o una sal de tal compuesto.
12. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para uso como un medicamento.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Uso de un compuesto de fórmula I como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
15. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
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