JP2012523406A - 6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン(6−(3−aza−bicyclo[3.1.0]hex−3−yl)−2−phenyl−pyrimidines) - Google Patents
6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン(6−(3−aza−bicyclo[3.1.0]hex−3−yl)−2−phenyl−pyrimidines) Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012523406A JP2012523406A JP2012504121A JP2012504121A JP2012523406A JP 2012523406 A JP2012523406 A JP 2012523406A JP 2012504121 A JP2012504121 A JP 2012504121A JP 2012504121 A JP2012504121 A JP 2012504121A JP 2012523406 A JP2012523406 A JP 2012523406A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aza
- bicyclo
- phenyl
- carboxylic acid
- piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(C(N(CC1)CC(*)N1C(*)=O)=O)NC(c1cc(N(C2)CC3C2C3*)nc(*)n1)=O Chemical compound *C(C(N(CC1)CC(*)N1C(*)=O)=O)NC(c1cc(N(C2)CC3C2C3*)nc(*)n1)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、特定の6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
発明者らは、驚くべきことに、以下に記載する式Iの6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン誘導体もまた、P2Y12受容体拮抗特性を有することを見出した。
R1は、未置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基により置換された(好ましくは、未置換であるか、又は1若しくは2個の置換基により置換された、そしてより好ましくは、未置換であるか、又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;
Zは、水素、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、カルボキシ−(C1−C3)アルキル、シアノ−(C1−C3)アルキル、P(O)(R6)2−(C1−C3)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル−(C1−C3)アルキル又はベンジルを表し;
R2は、シアノ、−COOH、−CONH2、−COOR3、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、カルボキシ−(C1−C3)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表すが;
ただし、R2が−COOR3を表す場合には、Zは、カルボキシ−(C1−C3)アルキル又はP(O)(R6)2−(C1−C3)アルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
R3は、(C1−C4)アルキルを表し;
R4は、(C1−C6)アルコキシ又はベンジルオキシを表し;
R5は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、R7−OCH2O−又はR8−(C1−C4)アルキル−NH−を表し;
R7は、(C1−C4)アルキルカルボニル又は(C1−C4)アルコキシカルボニルを表し;そして
R8は、(C1−C4)アルコキシカルボニルを表す。
式中、
R1は、未置換であるか、又は、1個のハロゲン(特にフッ素)、(C1−C2)アルキル(特にメチル)又は(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)により置換されたフェニルを表し;
Zは、水素、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−(C1−C2)アルキル(特に1−ヒドロキシ−エチル)、カルボキシ−(C1−C2)アルキル(特に2−カルボキシ−エチル)、シアノ−(C1−C2)アルキル(特にシアノ−メチル)、P(O)(R6)2−(C1−C2)アルキル(特にP(O)(R6)2−メチル)、1H−テトラゾール−5−イル−(C1−C2)アルキル(特に2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル)又はベンジルを表し;
R2は、シアノ、−COOH、−CONH2、−COOR3、ヒドロキシ−(C1−C2)アルキル(特にヒドロキシ−メチル)、メトキシ−メチル、カルボキシ−(C1−C2)アルキル(特にカルボキシ−メチル又は2−カルボキシ−エチル)、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表すが;
ただし、R2が−COOR3を表す場合には、Zは、カルボキシ−(C1−C2)アルキル又はP(O)(R6)2−(C1−C2)アルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
R3は、(C1−C2)アルキル(特にエチル)を表し;
R4は、(C1−C6)アルコキシ又はベンジルオキシを表し;
R5は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、ヒドロキシ、R7−OCH2O−又はR8−(C1−C4)アルキル−NH−(特にヒドロキシ又はR7−OCH2O−)を表し;
R7は、(C1−C2)アルキルカルボニル(特にアセチル)又は(C1−C2)アルコキシカルボニル(特にエトキシカルボニル)を表し;
R8は、(C1−C2)アルコキシカルボニル(特にエトキシカルボニル)を表す。
式中、
R1は、未置換であるか、又は、1個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表し;
Zは、水素、(C1−C4)アルキル(特にイソ−プロピル)、シクロプロピル、1−ヒドロキシ−エチル、2−カルボキシ−エチル、シアノ−メチル又は2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルを表し;
R2は、シアノ、−COOH、−CONH2、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、2−カルボキシ−エチル、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表し;
Raは、水素を表し;
R4は、(C1−C6)アルコキシを表し;そして
R5は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表す。
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−メトキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−プロポキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−シアノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−3−メチル−2−({2−フェニル−6−[(1α,5α,6α)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−3−メチル−2−({2−フェニル−6−[(1α,5α,6β)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−カルボキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−カルボキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({6−[(1α,5α,6β)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({6−[(1α,5α,6α)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−p−トリル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−((R)−4−ブトキシカルボニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−((R)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ブチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(1S,2R)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−ベンジル−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−ベンジル−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−シアノ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−(ジエトキシ−ホスフォリルメチル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−1−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリルメチル)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−(R)−2−[(4−[(1α,5α,6α)−6−エトキシカルボニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−6−カルボニル)−アミノ]−3−オキソ−3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;及び
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−1−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリルメチル)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。上記のいずれの化合物のいずれの立体中心も、明示的に帰属されていない場合は、絶対(R)−配置にあっても、又は絶対(S)−配置にあってもよいことがよく理解されるべきである。
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇/子癇の予防;
−ある種の手術方法(特に血管形成のような冠血行再建術(PTCA)、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置)又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防;
−移植器官拒絶の予防。
−血管れん縮が、血管狭窄、ひいては組織―虚血又は組織―死(壊死)をもたらす状態における合併症の予防。
略語:
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される:
AcOH 酢酸
ADP アデノシン二リン酸
aq. 水性
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
n−BuLi n−ブチルリチウム
Burgess試薬 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC カラムクロマトグラフィー
CV カラム容積
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP Dess−Martinペルヨージナン
DMPU N,N’−ジメチルプロピレン尿素
dpm 1分当たりの壊変数
DPPA ジフェニルホスフォリルアジド
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスファート
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HV 高度真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
NaHMDS ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
NMM N−メチルモルフォリン
NMP N−メチルピロリドン
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT 室温
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
本発明のさらなる側面は、式Iの化合物の製造のための方法である。本発明の式Iの化合物は、下記のスキーム(スキーム中、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びRaは、式Iに対して定義した通りである。)に概説した一般的反応シークェンスに従って製造することができる。得られる化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的許容される塩に変換してもよい。
−Burgess試薬を用いた、R2Pが−CONH2である対応する式IIのアミド誘導体の各シアノ誘導体(R2=シアノ)への変換;及び
−任意にジブロモ亜鉛の存在下、アジ化ナトリウムを用いる周知の方法論を用いた、シアノ誘導体の各テトラゾール誘導体への変換、
からなる二工程のシークェンスで製造することができる(スキーム1)。
式IIの化合物は、下記スキーム2及び2aに要約するルートを用いて製造することができる。残基Z’及びR2Pの幾つかの意味においては、式IIの化合物はまた式Iの化合物でもあることが理解されるべきである。
式IVの化合物は、WO06114774に記載のルート、一般的製造ルート、式IVの化合物の製造、スキーム4aを用いて製造することができる。
R2Pが−COOR3又は−CONH2である式VIの化合物は、下記のスキーム3に要約するルートを用いて製造することができる。
式VIII及びX(n=0)の化合物は、Brighty K.E.らによって、Synlett(1996)、1097−1099中に記載されたルートを用いて製造することができる。
nが1である式Xの化合物は、スキーム3bに記載の第一工程を首尾よく行い、次いで、スキーム3cに記載の最初の4工程を行うことにより、nが0である式Xの化合物の鎖の伸長により製造することができる。
式IIIの化合物は、下記のスキーム4に要約するルートを用いて製造することができる。
式XVIIIの化合物は、市販されていない場合には、WO06114774、一般的製造ルート、式Vの化合物の製造、スキーム5を用いて製造することができる。
市販されていない場合には、これらの化合物は、市販で入手可能な化合物から、当業者に標準的な方法に従って製造することができる。
使用した定性分析法:
LC−MSの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た:
A X−terra(登録商標)カラム(MS C18 5μm、4.6x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.06%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル+0.06%ギ酸。溶出液の流速は3ml/minであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取LC−MSによる精製は、下記の条件を用いて行った。
特に断らない限り、下記の条件を用いる:A Zorbax(登録商標)カラム(PrepHT SB.Aq 5mm、21.2×50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.2%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル+0.2%ギ酸。溶出液の流速は95ml/minであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Phenomenex(登録商標)カラム(Luna C18 10u、22.5×5cm);溶出液:溶媒A=H2O+0.5%HCO2H;溶媒B=CH3CN+0.5%HCO2H;流速:50mL/min;
1.1. (1α,5α,6α)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 6−エチルエステル:
ジアゾ酢酸エチル(31mL)のジクロロエタン(240mL)中の溶液を、ベンジル3−ピロリン−1−カルボキシレート(10.6mL)と酢酸ロジウム(II)(141mg)の、ジクロロエタン(120mL)中の、80℃に加熱した混合物に、ゆっくりと(5h以上)添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をHept/EA、1/1中に取り、そして中性アルミナを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、そして残渣をCC(Hept/EA、3/1から2/1へ)により精製して、4.63gの所望のexo isomer(1α,5α,6α)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 6−エチルエステル並びに3.11gのendo isomer(1α,5α,6β)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 6−エチルエステルを得た。LC−MS:(Exo isomer) tR=1.00min;[M+H]+:290.30。
中間体1.1(200mg)を、Pd/C(wet、5%、80mg)を用いて、EtOH(3mL)中で7h水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、そして蒸発させた。HV乾燥により、100mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.35min;[M+H]+:156.25。1H−NMR(CDCl3):4.13(q、2H);3.09(d、2H);2.98(d、2H);2.03(s、2H);1.46(s、1H);1.28(t、3H)。
1−ベンジル−ピペラジン(1.97mL)とNEt3(1.9mL)の、DCM(100mL)中の溶液に、クロロギ酸n−ブチル(1.47mL)を添加した。混合物をRTにて2h攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、3.13gの黄色のオイルを得た。LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+:277.42。
中間体1.1を中間体1.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.54min;[M+H+MeCN]+:226.39。
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OH(10g)、HOBT水和物(5g)、EDCI塩酸塩(6.3g)、中間体1.4(6g)及びDIPEA(10mL)を、DCM/THF(1/1、84mL)に溶解した。混合物をRTにて1h攪拌した。DCMとNaHCO3水溶液を、混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を1M NaHSO4溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。組成物のCC(EA/Hept、1/2)により13.8gの所望の化合物を得た。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:506.49。
中間体1.1を中間体1.5で置き換え、そしてEtOHの代わりにEtOH/AcOH(100/1)を用いて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:372.49。
中間体A(630mg)とPyBOP(1.54g)の、DCM(20mL)中の溶液を、RTにて10min攪拌した。中間体1.6(1g)とDIPEA(0.55mL)を添加した。混合物をRTにて3h攪拌した。NaHCO3水溶液を添加し、そして有機相をさらにH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(EA/Hept、8/92から66/34へ)により、970mgの所望の化合物を得た。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:588.16。
中間体1.7(150mg)のTHF(2mL)中の溶液に、中間体1.2(47mg)とDIPEA(96μL)を添加した。得られた混合物を、60℃にて変換が完了するまで攪拌した。水とDCMを添加し、そして相を分離した。水相をDCMで洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、202mgの所望の化合物を黄色のフォームとして得た。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:707.25。
中間体1.8(100mg)のEtOH(0.6mL)中の溶液を、水酸化リチウムの溶液(LiOH.H2O、H2O/MeOH、0.2mL/0.5mL中24mg)で処理した。RTにて一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、そしてH2OとEt2Oを添加した。水相を酸性化(1M HCl溶液)し、そしてEt2Oで抽出した。得られた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(EA/MeOH、9/1から1/1へ)により、41mgの所望の化合物をベージュ色の粉末として得た。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:623.21。
2.1. (1α,5α,6β)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 6−エチルエステル:
実施例1、工程1.1に記載のように、本化合物を中間体1.1と共に得た。LC−MS:(Endo isomer) tR=0.97min;[M+H]+:290.32。
中間体1.1を中間体2.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。1H−NMR(CDCl3):4.15(q、2H);3.26(d、2H);3.12(d、2H);1.92(d、2H);1.70(t、1H);1.30(t、3H)。
中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.13min;[M+H]+:707.33。
中間体1.8を中間体2.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:623.25。
中間体1.8(87mg)のDCM(3mL)中の溶液に、TFA(0.47mL)を添加した。反応混合物をRTにて4h攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。CC(EA/MeOH、9/1)により、81mgの所望の化合物をオレンジ色のフォームとして得た。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:651.31。
中間体1.8を中間体2.3で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:651.33。
5.1. (1α,5α,6α)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル:
中間体1.8を中間体1.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+:262.27。
中間体5.1(198mg)のトルエン(5mL)中の溶液に、TEA(0.211mL)、ジフェニルリン酸アジド(0.164mL)及びtert−ブタノール(0.711mL)を添加した。反応混合物をRTにて1h、そして一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をCC(EA/Hept、1/2)により精製して、79mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.96min;[M+H]+:333.14。
中間体1.1を中間体5.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.57min;[M+H]+:199.57。
中間体1.2を中間体5.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:750.37。
中間体1.8を中間体5.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:694.13。
6.1. (1α,5α,6β)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル:
中間体1.8を中間体2.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:262.33。
中間体5.1を中間体6.1で置き換えて、本化合物を実施例5、工程5.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:333.29。
中間体1.1を中間体6.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.55min;[M+H]+:199.56。
中間体1.2を中間体6.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:750.38。
中間体1.8を中間体6.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:694.15。
中間体1.8を中間体5.4で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+:594.23。
中間体1.8を中間体6.4で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:594.23。
9.1. (1α,5α,6α)−6−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体1.1(400mg)のDCM(20mL)中の溶液を−10℃に冷却した。DCM(5.5mL)中のDIBALの1M溶液を滴下し、そして反応混合物を2hに渡ってRTに温めた。Aq.NaHCO3を添加し、そして相を分離した。有機相を希釈NaOH溶液で洗浄した。水相をDCMとEAで再抽出した。有機相を合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、309mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.83min;[M+H]+:248.34。
中間体9.1(150mg)のDCM(2mL)中の溶液に、TBDMSCl(100mg)とイミダゾール(41mg)を添加した。反応混合物をRTにて3h攪拌し、TBDMSCl(45mg)とイミダゾール(20mg)をさらに添加し、そして反応混合物さらに2h攪拌した。水を添加し、そして相を分離した。有機相をNH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、222mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:362.19。
中間体1.1を中間体9.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:228.15。
中間体1.2を中間体9.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.30min;[M+H]+:779.26。
中間体1.8を中間体9.4で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.96min;[M+H]+:609.34。
10.1 (1α,5α,6α)−6−メトキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体9.1(150mg)のTHF(4.5mL)中の氷冷溶液に、NaH(鉱油中60%、72mg)、次いでMeI(0.114mL)を添加した。反応混合物をRTに温め、そしてRTにて48h攪拌した。水とEAを添加し、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物を分取用TLC(EA/Hept、1/1)で精製して、128mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:262.11。
中間体1.1を中間体10.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。1H−NMR(CDCl3):3.33(s、3H);2.99(d、2H);2.82(d、2H);1.42(s、2H);1.31(s、1H);1.00−0.87(m、3H)。
中間体1.2を中間体10.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(EA)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:679.32。
中間体1.8を中間体10.3で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:623.28。
11.1. 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Boc−(L)−Val−OH(400mg)のDCM(12mL)中の溶液に、DIPEA(0.991mL)、DMAP(22mg)、HOBT水和物(298mg)、EDCI塩酸塩(423mg)及び中間体1.4(343mg)を添加した。混合物をRTにて6h攪拌した。NaHCO3水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を塩水(brine)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、844mgの所望の化合物をベージュ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:386.42。
中間体1.8を中間体11.1で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:286.25。
中間体1.6を中間体11.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:601.07。
中間体1.7を中間体11.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:621.29。
中間体1.8を中間体11.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/MeOH、9/1)で精製した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:593.05。
12.1. (1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7を中間体11.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:621.11。
中間体1.8を中間体12.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:593.11。
13.1. 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル:
Boc−(L)−Val−OH(2g)のDCM(5mL)中の溶液に、DIPEA(4.7mL)とHATU(5.2g)を添加した。RTにて10min攪拌した後、DCM(5mL)中のピペラジン−1−カルボン酸 ベンジルエステルの溶液を添加し、そして得られた反応混合物をRTにて2h攪拌した。水を添加し、そして相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、9.3gの所望の化合物をベージュ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:419.93。
中間体1.8を中間体13.1で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:319.26。
中間体1.6を中間体13.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、7/3)で精製した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:535.96。
中間体1.7を中間体13.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:655.06。
中間体1.1を中間体13.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:521.07。
中間体13.5(147mg)とNEt3(47μL)の、DCM(3mL)中の氷冷溶液に、クロロギ酸エチル(27μL)を添加した。反応混合物をRTに温め、そしてRTにて1h攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗製物をCC(Hept/EA、1/1)により精製して、89mgの無色のオイルを得た。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:592.98。
中間体1.8を中間体13.6で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:565.03。
14.1. (1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−プロポキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
クロロギ酸エチルをクロロギ酸プロピルに置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.6と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.13min;[M+H]+:606.90。
中間体1.8を中間体14.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:578.98。
15.1. (1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ペンチルに置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.6と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.03。
中間体1.8を中間体15.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:606.85。
16.1. (1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ヘキシルに置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.6と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.21min;[M+H]+:649.07。
中間体1.8を中間体16.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS:tR=1.13min;[M+H]+:621.03。
17.1. (1α,5α,6α)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体5.1(840mg)のTHF(40mL)中の、−15℃に冷却した溶液に、NMM(0.39mL)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.46mL)を滴下した。反応混合物を−15℃にて20min攪拌した。NH4OH(H2O中25%、0.48mL)を添加し、混合物をRTに温め、そしてRTにて2h攪拌した。NH4OH(水中25%、0.24mL)を添加し、そして混合物をRTにて1h攪拌した。Aq.1M KHSO4を添加し、そして混合物でEAで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、662mgの所望の化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS:tR=0.81min;[M+H]+:261.10。
中間体1.1を中間体17.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.19min;[M+H]+:127.48。
中間体1.7を中間体11.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体17.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/2、次いでEA/MeOH、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:592.04。
中間体17.3(256mg)のDCM(12.5mL)中の溶液に、Burgess試薬(361mg)を添加した。反応混合物をRTにて2h30攪拌し、そして真空濃縮した。残渣をCC(Hept/EA、1/5)で精製した。得られた不純化合物をEA中に取り、水、sat.NH4Cl及びsat.NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。残渣を再びCC(Hept/EA、1/5)で精製して、218mgの所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS:tR=1.13min;[M+H]+:574.10。
実施例18の化合物(110mg)に、NaN3(13.7mg)、次いでZnBr2(43mg)と水(0.8mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波オーヴン内において110℃で一晩攪拌した。NaN3(7mg)、次いでZnBr2(21mg)を添加し、そして混合物を110℃にて一晩さらに加熱した。混合物を酸性化し、そしてEAを添加した。相を分離し、そして水相をEAで洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(Ea/MeOH、9/1)により、88mgの所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS:tR=1.08min;[M+H]+:617.08。
20.1. (1α,5α,6β)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体5.1を中間体6.1で置き換えて、本化合物を実施例17、工程17.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:261.13。
中間体1.1を中間体20.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.19min;[M+H]+:127.47。
中間体17.2を中間体20.2で置き換えて、本化合物を実施例17、工程17.3と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/MeOH、9/1。2回行った。)で精製した。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:592.02。
中間体17.3を中間体20.3で置き換えて、本化合物を実施例18と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:574.01。
実施例18の化合物を実施例21の化合物で置き換えて、本化合物を実施例19と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:617.09。
23.1. 4−{(S)−2−[(6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
実施例11、工程11.3に記載の反応を行うことにより、本化合物を中間体11.3と共に得た。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:502.05。
中間体1.7を中間体23.1で置き換え、そして中間体1.2を中間体6.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.15min;[M+H]+:664.10。
中間体1.8を中間体23.2で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(EAからEA/MeOH、1/1へ)で精製した。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:564.09。
24.1. (1α,5α,6α)−6−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体1.1(3g)のDCM(150mL)中の、−25℃に冷却した溶液に、DIBALの溶液(THF中1M、42mL)を滴下した。反応混合物を−25℃にて10min攪拌した。Sat.aq.NaHCO3を添加し、そして有機相を水で洗浄した。水相をDCMとEAで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、1.28gの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:248.06。
DMP(DCM中15%、20mL)を、中間体24.1(1.27g)のDCM(20mL)中の溶液にRTにて添加した。RTにて2h40攪拌した後、sat.aq.NaHCO3を添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(Hept/EA、12/88からEAへ)により、620mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+:246.04。
(メトキシメチル)−トリフェニルホスフォニウムクロリド(1.81g)のTHF(5mL)中の、−78℃に冷却した溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.07g)を添加した。反応混合物を−78℃にて1h攪拌し、そして中間体24.2(260mg)のTHF(0.3mL)中の溶液を添加した。反応混合物を−78℃にて30min、そしてRTにて1h攪拌した。EAと水を添加し、有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(Hept/EA、1/1)により、249mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:274.12。
HCl(25%の水、2.2mL)中の溶液を、中間体24.3(172mg)のアセトン(4.4mL)中の溶液に添加した。5minの攪拌後、混合物をsat.aq.NaHCO3中に注ぎ、そしてEAで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、159mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:260.12。
中間体24.4(155mg)の、tBuOH(12.5mL)と2−メチル−2−ブテン(0.632mL)中の氷冷溶液に、NaClO2(81mg)を添加した。氷浴を除き、反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そして蒸発させた。残渣を水/DCM中に取った。相を分離し、水相をaq.HCl25%で酸性化し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、185mgの所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS:tR=0.87min;[M+H]+:276.12。
中間体24.5(180mg)のDCM(6mL)中の溶液に、EtOH(0.114mL)、DMAP(80mg)及びDCC(135mg)を添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌した。水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、364mgの所望の化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:304.16。
中間体1.1を中間体24.6で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.45min;[M+H]+:170.15。
中間体1.2を中間体24.7で置き換え、そして中間体1.7を中間体11.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/2)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.11。
中間体1.8を中間体24.8で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.08min;[M+H]+:606.94。
25.1. (1α,5α,6β)−6−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体1.1を中間体1.2で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+:248.06。
中間体24.1を中間体25.1で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+:246.03。
中間体24.2を中間体25.2で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:274.15。
中間体24.3を中間体25.3で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+:260.13。
中間体24.4を中間体25.4で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.87min;[M+H]+:276.17。
中間体24.5を中間体25.5で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.6と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:304.16。
中間体24.6を中間体25.6で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.7と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.47min;[M+H]+:170.12。
中間体1.2を中間体25.7で置き換え、そして中間体1.7を中間体11.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/2)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.11。
中間体24.8を中間体25.8で置き換えて、本化合物を実施例24、工程24.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:606.81。
26.1. (1α,5α,6β)−6−((E)−2−メトキシカルボニル−ビニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスフォラン(266mg)と中間体25.2(65mg)の、乾燥THF(3mL)中の混合物を、75℃にて1h30攪拌した。水/EAを添加し、有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物をHept/EA、1/1中に取り、そしてシリカのパッドを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そしてCC(Hept/EA、1/1)で精製して、43mgの所望の化合物を薄黄色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.00min;[M+H]+:302.10。
中間体1.1を中間体26.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.49min;[M+H]+:170.12。
中間体1.2を中間体26.2で置き換え、そして中間体1.8を中間体11.3で置き換えて、本化合物を1.7実施例1、工程と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1から1/2へ、次いでHept/EA、1/2)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.02。
中間体1.8を中間体26.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:621.03。
27.1. (1α,5α,6α)−6−((E)−2−メトキシカルボニル−ビニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 ベンジルエステル:
中間体25.2を中間体24.2で置き換えて、本化合物を実施例26、工程26.1と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、12/88からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:302.09。
中間体1.1を中間体27.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.49min;[M+H]+:170.12。
中間体1.2を中間体27.2で置き換え、そして中間体1.7を中間体11.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1から1/2へ)で精製した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:635.09。
中間体1.8を中間体27.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/MeOH、9/1)で精製した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:621.02。
28.1. 4−フルオロ−ベンズアミジン:
ヘキサメチルジシラザン(7mL)のEt2O(40mL)中の氷冷溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6mL)、次いで4−フルオロベンゾニトリル(2g)のEt2O(10mL)中の溶液を添加した。0℃で10min攪拌した後、混合物をRTに温め、そしてRTにて20h攪拌した。1M HCl溶液の添加により混合物をpH1に酸性化し、そしてCHCl3で洗浄した。次いで、Na2CO3とNaOHの添加により水相をpH14に塩基性化し、そしてCHCl3で2回抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物(1.59g)を得た。LC−MS:tR=0.33min;[M+H]+:139.21。
WO2006/114774(実施例1、工程1.3及び実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を中間体28.1から4工程で製造した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:253.24。
中間体Aを中間体28.2で置き換え、そして中間体1.6を中間体11.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、7/3からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:519.95。
中間体1.7を中間体28.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、4/6からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:639.51。
中間体28.4(252mg)を、EtOH(1mL)と1M NaOH(1mL)中に溶解した。反応混合物をRTにて24h攪拌し、1M HClでpH6に酸性化し、そしてEAで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、173mgの所望の生成物を白色の粉末として得た。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:610.97。
29.1. 6−クロロ−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボン酸:
WO2006/114774(実施例1、工程1.3、実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を4−メチル−ベンズアミジンから4工程で製造した。LC−MS:tR=0.93min;[M+H]+:249.28。
中間体Aを中間体29.1で置き換え、そして中間体1.6を中間体11.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、7/3からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:515.89。
中間体1.7を中間体29.2で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:635.05。
中間体28.4を中間体29.3で置き換えて、本化合物を実施例28、工程28.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:607.52。
30.1. 6−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸:
WO2006/114774(実施例1、工程1.3、実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を3−トリフルオロメチルベンズアミジンから4工程で製造した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:302.69。
中間体Aを中間体30.1で置き換え、そして中間体1.6を中間体11.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、7/3からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.21min;[M+H]+:569.88。
中間体1.7を中間体30.2で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.21min;[M+H]+:689.04。
中間体28.4を中間体30.3で置き換えて、本化合物を実施例28、工程28.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:661.06。
31.1. (R)−4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル:
ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジルエステルを(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.1のものと類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、6/4)で精製した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:434.08。
中間体1.8を中間体31.1で置き換えて、本化合物を実施例3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:334.13。
ベンジル 1−ピペラジンカルボキシレートを中間体31.2で置き換え、そしてBoc−(L)−Val−OHを中間体Aで置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.1のものと類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、6/4)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:549.99。
中間体1.7を中間体31.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)、次いで分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:668.97。
中間体1.1を中間体31.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+:535.00。
クロロギ酸エチルをクロロギ酸ブチルで置き換え、そして中間体13.5を中間体31.5で置き換えて、本化合物を実施例13、工程13.6と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:635.05。
中間体1.8を中間体31.6で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=1.08min;[M+H]+:606.88。
中間体1.8を中間体31.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(IV)で精製した。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:640.68。
33.1 4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Boc−グリシン(2351mg)のDCM(150mL)中の溶液に、HOBT水和物(2358mg)とEDCI塩酸塩(3100mg)を添加し、そして混合物をRTにて30min攪拌した。次いで、中間体1.4(2500mg)を添加し、そして反応混合物をRTにて一晩攪拌した。1N NaHSO4水溶液を混合物に添加し、形成された固形物をろ去し、そしてろ液の2相を分離した。ろ液を分離した。有機相をsat.Na2CO3溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、4620mgの所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS:tR=0.92min;[M+H]+:344.27。
中間体33.1(4620mg)のDCM(20mL)中の溶液に、TFA(20mL)を添加した。反応混合物をRTにて2h攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物をDCM(20mL)に再溶解し、そして1N NaOHと塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、3120mgの所望の化合物を黄色がかったオイルとして得た。LC−MS:tR=0.63min;[M+H]+:243.49。
中間体1.6を中間体33.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.08min;[M+H]+:460.10。
中間体1.1を中間体6.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.20min;[M+H]+:128.33。
中間体1.7を中間体33.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体33.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.00min;[M+H]+:551.05。
34.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−Ala−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=0.95min;[M+H]+:358.19。
中間体33.1を中間体34.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.66min;[M+H]+:258.14。
中間体1.6を中間体34.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.12min;[M+H]+:474.02。
中間体1.7を中間体34.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.15min;[M+H]+:592.98。
中間体1.8を中間体34.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:564.96。
35.1 (1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7を中間体34.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:593.00。
中間体1.8を中間体35.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.98min;[M+H]+:565.25。
36.1 4−(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−Abu−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=0.99min;[M+H]+:372.11。
中間体33.1を中間体36.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.68min;[M+H]+:272.19。
中間体A(255mg)、DIPEA(0.28mL)及びHATU(619mg)の、DCM(3mL)中の溶液を、RTにて10min攪拌した。次いで、DCM(2mL)に溶解した中間体36.2(324mg)を添加した。混合物をRTにて2h攪拌した。NaHCO3水溶液を添加した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。粗製物のCC(Hept/EA、2/1)により、380mgの所望の化合物をベージュ色のフォームとして得た。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:488.02。
中間体1.7を中間体36.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:606.93。
中間体1.8を中間体36.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:578.96。
37.1 4−(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−L−ノルバリンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.02min;[M+H]+:386.25。
中間体33.1を中間体37.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+:286.17。
中間体36.2を中間体37.2で置き換えて、本化合物を実施例36、工程36.3と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、6/4)で精製した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:501.98。
中間体1.7を中間体37.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:621.05。
中間体1.8を中間体37.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:592.99。
38.1 4−(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−NLe−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:400.09。
中間体33.1を中間体38.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:300.20。
中間体36.2を中間体38.2で置き換えて、本化合物を実施例36、工程36.3と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、2/1)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:515.94。
中間体1.7を中間体38.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.05。
中間体1.8を中間体38.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:606.93。
39.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−Leu−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:400.11。
中間体33.1を中間体39.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.74min;[M+H]+:300.21。
中間体36.2を中間体39.2で置き換えて、本化合物を実施例36、工程36.3と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、2/1)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:515.93。
中間体1.7を中間体39.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:635.05。
中間体1.8を中間体39.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:606.91。
40.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロプロピル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−ベータ−シクロプロピル−Ala−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:398.07。
中間体33.1を中間体40.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+:298.17。
中間体36.2を中間体40.2で置き換えて、本化合物を実施例36、工程36.3と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、4/1)で精製した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:514.13。
中間体1.7を中間体40.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.15min;[M+H]+:633.03。
中間体1.8を中間体40.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:604.97。
41.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロプロピル−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−L−シクロプロピルグリシンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=0.99min;[M+H]+:384.76。
中間体33.1を中間体41.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.69min;[M+H]+:284.69。
中間体36.2を中間体41.2で置き換えて、本化合物を実施例36、工程36.3と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、7/2)で精製した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:500.02。
中間体1.7を中間体41.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:619.04。
中間体1.8を中間体41.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:590.99。
42.1 4−((2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−Thr−OHに置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:387.95。
中間体33.1を中間体42.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.65min;[M+H]+:288.16。
中間体1.6を中間体42.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.07min;[M+H]+:602.95。
中間体1.7を中間体42.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:623.00。
中間体1.8を中間体42.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:595.00。
43.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−L−tert−ロイシンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:400.11。
中間体33.1を中間体43.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.75min;[M+H]+:300.15。
中間体1.6を中間体43.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:614.97。
中間体1.7を中間体43.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:635.03。
中間体1.8を中間体43.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:607.30。
44.1 (1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7を中間体44.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.20min;[M+H]+:635.05。
中間体1.8を中間体44.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:606.91。
45.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−L−フェニルアラニンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:434.10。
中間体33.1を中間体45.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+:334.19。
中間体1.6を中間体45.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1)で精製した。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:648.98。
中間体1.7を中間体45.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:669.04。
中間体1.8を中間体45.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:641.30。
46.1 (1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−ベンジル−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7を中間体45.3で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:669.07。
中間体1.8を中間体46.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.09min;[M+H]+:640.59。
47.1. 6−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸:
WO2006/114774(実施例1、工程1.3、実施例24、工程24.1、24.2及び24.3を見よ。)に記載のものと類似の方法を用いて、本化合物を2−フルオロ−ベンズアミジンから4工程で製造した。LC−MS:tR=0.89min;[M+H]+:253.08。
中間体Aを中間体47.1で置き換え、そして中間体1.6を中間体11.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、3/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:515.99。
中間体1.7を中間体47.2で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、1/1からEAへ)で精製した。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:638.85。
中間体28.4を中間体47.3で置き換えて、本化合物を実施例28、工程28.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:610.97。
48.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
Cbz−(L)Glu(OtBu)−OHをBoc−ベータ−シアノ−Ala−OHで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物を精製せずに、粗製物として使用した。LC−MS:tR=0.96min;[M+H]+:382.96。
中間体33.1を中間体48.1で置き換えて、本化合物を実施例33、工程33.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.67min;[M+H]+:283.15。
中間体1.6を中間体48.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.7と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(Hept/EA、4/1)で精製した。LC−MS:tR=1.08min;[M+H]+:498.97。
中間体1.7を中間体48.3で置き換え、そして中間体1.2を中間体2.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.10min;[M+H]+:617.98。
中間体1.8を中間体48.4で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:590.05。
49.1 (1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル:
中間体48.4(24mg)に、トリメチルシリルアジド(7mg)、次いでTBAF 3H2O(7mg)を添加した。反応混合物を80℃にて一晩攪拌した。EAを添加し、そして混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、22mgの所望の化合物をわずかに茶色のオイルとして得た。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:675.18。
中間体1.8を中間体49.1で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.9と類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:647.14。
50.1. (R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ジエトキシ−ホスフォリル)−プロピオン酸 メチルエステル:
Boc−3−ヨード−L−Ala−OMe(9.4g)を亜リン酸トリエチル(100mL)に溶解した。混合物を130℃にて一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色のオイル(8.37g)を得た。化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+:340.09。
水酸化リチウム水和物(5mL中2.07g)の水溶液を、中間体50.1(8.37g)のTHF(99mL)中の溶液に添加した。反応混合物をRTにて一晩攪拌し、そしてDCMとHCl水溶液(1M、60mL)を添加した。相を分離し、そして水相をDCM(3x)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、5.8gの所望の生成物を白色の粉末として得た。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+:326.13。
中間体50.2(7.37g)の、DCM(95mL)、THF(24mL)及びDIPEA(16.3mL)中の溶液に、HOBT(3.83g)とEDC−HCl(4.78g)を添加し、そして反応混合物をRTにて10min攪拌した。次いで、ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル(5.31g)を添加し、そして混合物をRTにて2.5h攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機相をsat.aq.NaHCO3で洗浄し、そして水相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。CC(EtOAc/MeOH、1:0から9:1へ)による精製により、7.66gの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.94min;[M+H]+:494.00。
中間体50.3(7.66g)のEtOAc(7.75mL)中の溶液に、HCl(15.5mL、ジオキサン中4M)を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでRTにて攪拌した。混合物を濃縮乾固し、そして残渣を一晩乾燥して、6.59gの所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+:394.43。
中間体A(477mg)のDCM(30mL)中の溶液に、中間体50.4(800mg)、次いでDIPEA(0.42mL)とPyBOP(1.16g)を添加し、そして反応混合物をRTにて1h攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N NaHSO4(1x)、aq.sat.NaHCO3(1x)及び塩水(1x)で洗浄した。後でそれぞれの水層をDCM(2x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。化合物をCC(DCM/MeOH、99:1から95:5へ)により精製して、678mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=1.14min;[M+H]+:610.73。
中間体1.7を中間体50.5で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.8と類似の方法を用いて製造した。化合物をCC(DCM/MeOH、99:1から96:4へ)で精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:729.83。
4M HCl中の中間体50.6(203mg)の、ジオキサン(3.5mL)中の懸濁液を、45℃にて1d攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして蒸発乾固した。45mgの粗製物質をprep HPLC(VI)で精製して、28mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=1.00min;[M+H]+:672.90。
実施例51(50mg)とEt3N(0.041mL)の、NMP(0.6mL)中の茶色の溶液を、RTにて20min攪拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル(0.092mL)、次にNaI(13mg)を添加した。得られた懸濁液を45℃で22h攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして5×水で洗浄した。後でそれぞれの水層をトルエン(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発乾固した。分取用TLC(DCM/MeOH、97:3)により9mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=1.16min;[M+H]+:817.38。
実施例51(100mg)、HCl H−Ala−OEt(68mg)及びNEt3(0.124mL)の、abs.ピリジン(1mL)中の混合物を、60℃に10min加熱した。次いで、2,2’−ジピリジルジスルフィド(114mg)とPPh3(136mg)の、abs.ピリジン(0.5mL)中の、RTにて5min前もって攪拌した混合物を添加し、そして反応混合物を60℃にて3d攪拌した。反応混合物を塩水10mlで希釈し、そしてDCM(3x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で攪拌し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(Heptan/EA、1:1から0:1へ)により精製して、14mgの所望の生成物を得た。LC−MS:tR=0.99min;[M+H]+:871.39。
ブロモ酢酸メチルを(WO2004092189に記載の通りに製造した)炭酸クロロメチルエチルで置き換えて、本化合物を実施例52のものと類似の方法を用いて製造した。LC−MS:tR=1.22min;[M+H]+:877.37。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、24穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞を、1ウェルあたり0.5mlの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5’−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/ウェル)含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞を結合バッファーで3回洗浄した。次いで、可溶化バッファー(SDS、NaOH、EDTA)0.5mlを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ultima Gold Scintillation液2.0mlを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の手順を用いて、式Iの化合物について、下記の表に示す結果が得られた:
Claims (15)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
R1は、未置換であるか、又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;
Zは、水素、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、カルボキシ−(C1−C3)アルキル、シアノ−(C1−C3)アルキル、P(O)(R6)2−(C1−C3)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル−(C1−C3)アルキル又はベンジルを表し;
R2は、シアノ、−COOH、−CONH2、−COOR3、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、カルボキシ−(C1−C3)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表すが;
ただし、R2が−COOR3を表す場合には、Zは、カルボキシ−(C1−C3)アルキル又はP(O)(R6)2−(C1−C3)アルキルを表し;
Raは、水素又はメチルを表し;
R3は、(C1−C4)アルキルを表し;
R4は、(C1−C6)アルコキシ又はベンジルオキシを表し;
R5は、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表し;
R6は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、R7−OCH2O−又はR8−(C1−C4)アルキル−NH−を表し;
R7は、(C1−C4)アルキルカルボニル又は(C1−C4)アルコキシカルボニルを表し;そして
R8は、(C1−C4)アルコキシカルボニルを表す。 - R1が、未置換であるか、又は、1個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表し;
Zが、水素、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、1−ヒドロキシ−エチル、2−カルボキシ−エチル、シアノ−メチル又は2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルを表し;
R2が、シアノ、−COOH、−CONH2、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、2−カルボキシ−エチル、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表し;
Raが水素を表し;
R4が(C1−C6)アルコキシを表し;そして
R5が、水素又はtert−ブトキシカルボニルを表す、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。 - R1が、未置換であるか、又は、1個のハロゲン、(C1−C2)アルキル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Zが、水素、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−(C1−C2)アルキル、カルボキシ−(C1−C2)アルキル、シアノ−(C1−C2)アルキル、P(O)(R6)2−(C1−C2)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル−(C1−C2)アルキル又はベンジルを表す、請求項1又は3に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- ZがP(O)(R6)2−(C1−C2)アルキルを表す、請求項1、3又は4の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が、シアノ、−COOH、−CONH2、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、カルボキシ−メチル、2−カルボキシ−エチル、1H−テトラゾール−5−イル又は−NHR5を表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Raが水素を表す、請求項1〜6の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R4が(C1−C6)アルコキシを表す、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R6が、ヒドロキシ、R7−OCH2O−又はR8−(C1−C4)アルキル−NH−を表す、請求項1又は3〜8の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R7が、(C1−C2)アルキルカルボニル又は(C1−C2)アルコキシカルボニルを表す、請求項1又は3〜9の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−カルボキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−ヒドロキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−メトキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−プロポキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−メチル−1−(4−ペンチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ヘキシルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−シアノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−3−メチル−2−({2−フェニル−6−[(1α,5α,6α)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−カルバモイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−シアノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−3−メチル−2−({2−フェニル−6−[(1α,5α,6β)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6α)−6−カルボキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−2−{[6−((1α,5α,6β)−6−カルボキシメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({6−[(1α,5α,6β)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−2−({6−[(1α,5α,6α)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−p−トリル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−((R)−4−ブトキシカルボニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−((R)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ブチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(1S,2R)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−ベンジル−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(S)−1−ベンジル−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−[6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−シアノ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6β)−3−{6−[(S)−1−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1−(ジエトキシ−ホスフォリルメチル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−1−(ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリルメチル)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
N,N’−ビス−((S)−1−エトキシカルボニルエチル)−(R)−2−[(4−[(1α,5α,6α)−6−エトキシカルボニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−2−フェニル−ピリミジン−6−カルボニル)−アミノ]−3−オキソ−3−(4−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル−ホスホン酸 ジアミド;及び
(1α,5α,6α)−3−{6−[(R)−1−(ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリルメチル)−2−(4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−2−フェニル−ピリミジン−4−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸 エチルエステル;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜11の1項に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜11の1項に定義した式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び1又は2以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜11の1項に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項1〜11の1項に定義した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB2009/051486 | 2009-04-08 | ||
IB2009051486 | 2009-04-08 | ||
PCT/IB2010/051499 WO2010116328A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-04-07 | 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012523406A true JP2012523406A (ja) | 2012-10-04 |
JP5536873B2 JP5536873B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=42936647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012504121A Active JP5536873B2 (ja) | 2009-04-08 | 2010-04-07 | 6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン(6−(3−aza−bicyclo[3.1.0]hex−3−yl)−2−phenyl−pyrimidines) |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8288385B2 (ja) |
EP (1) | EP2417128B1 (ja) |
JP (1) | JP5536873B2 (ja) |
KR (1) | KR101694563B1 (ja) |
CN (1) | CN102369197B (ja) |
AU (1) | AU2010233378A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1014039A2 (ja) |
CA (1) | CA2756542C (ja) |
CL (1) | CL2011002467A1 (ja) |
ES (1) | ES2567311T3 (ja) |
IL (1) | IL215517A0 (ja) |
MA (1) | MA33260B1 (ja) |
MX (1) | MX2011010200A (ja) |
NZ (1) | NZ596213A (ja) |
RU (1) | RU2011144763A (ja) |
SG (1) | SG175075A1 (ja) |
WO (1) | WO2010116328A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201108158B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019500383A (ja) * | 2015-12-29 | 2019-01-10 | ファイザー・インク | ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
AR063258A1 (es) | 2006-10-13 | 2009-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
CL2007003038A1 (es) | 2006-10-25 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
DK2225253T3 (da) | 2007-11-29 | 2012-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonsyrederivater og deres anvendelse som p2y12- receptorantagonister |
AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
ES2469847T3 (es) | 2009-04-22 | 2014-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 |
MX2014010563A (es) | 2012-03-06 | 2014-12-05 | Boehringer Ingelheim Int | Benzodioxanos en combinacion con otros activos para inhibir la produccion de leucotrieno. |
WO2014145548A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Concert Medical, Llc | Method and system for controllably administering fluid to a patient and/or for controllably withdrawing fluid from the patient |
JP6916799B2 (ja) | 2016-08-31 | 2021-08-11 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物 |
DK3515924T3 (da) | 2016-09-22 | 2022-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Krystallinske former |
TWI765002B (zh) | 2017-03-15 | 2022-05-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 受體拮抗劑之皮下投藥 |
US11458149B1 (en) | 2019-05-31 | 2022-10-04 | Ikena Oncology, Inc. | TEAD inhibitors and uses thereof |
GB202001856D0 (en) * | 2020-02-11 | 2020-03-25 | Inorbit Therapeutics Ab | Compounds useful in inhibiting ketohexokinase and methods of making and using the same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008031556A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Ucb Pharma, S.A. | 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions |
WO2008128647A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Sanofi-Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
JP2008539224A (ja) * | 2005-04-28 | 2008-11-13 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
WO2009004383A2 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Aza-bicyclohexane compounds useful as anticoagulants |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5373586A (en) | 1976-12-09 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | New penicillin derivatives |
US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
WO2004052366A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Schering Aktiengesellschaft | 2-aminocarbonyl-quinoline compounds as platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
ATE481103T1 (de) | 2003-04-09 | 2010-10-15 | Wyeth Llc | Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2- yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n- methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten |
AU2006305538B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperazine derivatives as antimalarial agents |
AR063258A1 (es) | 2006-10-13 | 2009-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
CL2007003038A1 (es) | 2006-10-25 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
DK2225253T3 (da) | 2007-11-29 | 2012-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonsyrederivater og deres anvendelse som p2y12- receptorantagonister |
JP5560202B2 (ja) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | サノフイ | P2y12拮抗薬としてのピラゾール−カルボキサミド誘導体 |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
ES2469847T3 (es) | 2009-04-22 | 2014-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 |
-
2010
- 2010-04-07 BR BRPI1014039A patent/BRPI1014039A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-07 JP JP2012504121A patent/JP5536873B2/ja active Active
- 2010-04-07 US US13/263,089 patent/US8288385B2/en active Active
- 2010-04-07 CN CN2010800144737A patent/CN102369197B/zh active Active
- 2010-04-07 ES ES10715600T patent/ES2567311T3/es active Active
- 2010-04-07 AU AU2010233378A patent/AU2010233378A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-07 WO PCT/IB2010/051499 patent/WO2010116328A2/en active Application Filing
- 2010-04-07 RU RU2011144763/04A patent/RU2011144763A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-04-07 CA CA2756542A patent/CA2756542C/en active Active
- 2010-04-07 KR KR1020117023353A patent/KR101694563B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-07 NZ NZ596213A patent/NZ596213A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-07 SG SG2011072584A patent/SG175075A1/en unknown
- 2010-04-07 MX MX2011010200A patent/MX2011010200A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-07 MA MA34332A patent/MA33260B1/fr unknown
- 2010-04-07 EP EP10715600.2A patent/EP2417128B1/en active Active
-
2011
- 2011-10-04 CL CL2011002467A patent/CL2011002467A1/es unknown
- 2011-10-04 IL IL215517A patent/IL215517A0/en unknown
- 2011-11-07 ZA ZA2011/08158A patent/ZA201108158B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008539224A (ja) * | 2005-04-28 | 2008-11-13 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
WO2008031556A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Ucb Pharma, S.A. | 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions |
WO2008128647A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Sanofi-Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
WO2009004383A2 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Aza-bicyclohexane compounds useful as anticoagulants |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019500383A (ja) * | 2015-12-29 | 2019-01-10 | ファイザー・インク | ケトヘキソキナーゼ阻害薬としての置換3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201108158B (en) | 2014-04-30 |
WO2010116328A3 (en) | 2011-01-13 |
WO2010116328A2 (en) | 2010-10-14 |
JP5536873B2 (ja) | 2014-07-02 |
MX2011010200A (es) | 2011-10-14 |
IL215517A0 (en) | 2011-12-29 |
KR20120070627A (ko) | 2012-06-29 |
EP2417128A2 (en) | 2012-02-15 |
MA33260B1 (fr) | 2012-05-02 |
US8288385B2 (en) | 2012-10-16 |
SG175075A1 (en) | 2011-11-28 |
CN102369197A (zh) | 2012-03-07 |
AU2010233378A1 (en) | 2011-11-24 |
NZ596213A (en) | 2013-05-31 |
CL2011002467A1 (es) | 2012-02-24 |
US20120028989A1 (en) | 2012-02-02 |
KR101694563B1 (ko) | 2017-01-09 |
CN102369197B (zh) | 2013-11-06 |
CA2756542C (en) | 2017-08-22 |
RU2011144763A (ru) | 2013-05-20 |
BRPI1014039A2 (pt) | 2018-04-03 |
EP2417128B1 (en) | 2016-03-02 |
ES2567311T3 (es) | 2016-04-21 |
CA2756542A1 (en) | 2010-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5536873B2 (ja) | 6−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル)−2−フェニル−ピリミジン(6−(3−aza−bicyclo[3.1.0]hex−3−yl)−2−phenyl−pyrimidines) | |
JP5536876B2 (ja) | チアゾール誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 | |
TWI361690B (en) | Phosphonic acid derivatives | |
JP6263533B2 (ja) | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 | |
JP5144670B2 (ja) | 2−フェニル−6−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 | |
JP5341763B2 (ja) | 2−アミノカルボニル−ピリジン誘導体 | |
JP5374578B2 (ja) | 2−フェニル−4−シクロプロピル−ピリミジン誘導体 | |
JP5404768B2 (ja) | 置換2−フェニル−ピリジン誘導体 | |
HU208832B (en) | Process for producing purinylphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
AU2013221571A1 (en) | Spiro [2.4] heptanes for treatment of Flaviviridae infections | |
CN114206871B (zh) | 1-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺衍生物作为自分泌运动因子(atx)调节剂治疗发炎性气道疾病 | |
EP1526131A1 (en) | Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors | |
TW202322808A (zh) | 治療疾病之化合物、組合物及方法 | |
MXPA01008783A (en) | 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140416 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140417 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5536873 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |