JP2010507646A - 2−フェニル−6−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、2−フェニル−6−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
式中
R1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい(好ましくは1又は2個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは1個の置換基によって置換されていてもよい)フェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
R2は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表し;又はR2は、下式の基を表し、
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン-4−イルを表し;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し; そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
R1は、1個のハロゲン又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し;
R2は、メトキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表し;又は
R2は、下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり、XはO、S、NH又はNR3(好ましくはO、NH又はNR3)を表し、R3は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルを表し;
R4とR5の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表し;
R6はアルコキシを表し; そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1は、1又は2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−R2は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表し;又は
R2は、下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、S、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はアリールアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル-ピペリジン-4−イルを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH、シアノ又はテトラゾリルを表す;
−R6が1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す(例えばエトキシ又はn−ブトキシ)。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2は、アルコキシアルコキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)-アルキル基を表し;又は
R2は、下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH又はテトラゾリル(特に−OH又は−COOH)を表す;
−R4とR5の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
−R1が、1個のハロゲン又はメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−R2は、下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す;
−R4とR5の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
−R1がフェニルを表す;
−R2は、下式の基を表す
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。);
−Yが、アルキレンを表し、Zが−COOHを表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す。
を表す場合には、好ましくは、R2は、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロフラン−3−イル(R2は、とりわけテトラヒドロピラン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル又はテトラヒドロフラン−3−イルであり、特にテトラヒドロフラン−3−イルである。)から成る群より選択される。
−R2は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表し;
−R4及びR5のそれぞれは水素又はメチルを表し;
−R6はアルコキシを表し;そして
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表す;
−R4とR5の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す;
−R6が1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH、シアノ又はテトラゾリル(好ましくはYがアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH又はテトラゾリルを表す。)を表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよい(特に未置換の)フェニルを表す;
−R2がアルコキシアルコキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシ(特にエトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
を表し、又はR2が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルを表すようなものである;そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式IRの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式IRの化合物は、好ましくはR1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、1又は2個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すようなものである。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2が下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、S、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はアリールアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルを表す;
−R4とR5の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す;
−R6が1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH、シアノ又はテトラゾリル(好ましくはYがアルキレンを表し、Zが−OH又は−COOHを表す。)を表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよい(特に未置換の)フェニルを表す;
−R2が下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり;
XはO、NH又はNR3を表し;
R3は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシ(特にエトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,3−ジメトキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−シアノ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−ヒドロキシ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,3−ジメトキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−シアノ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−ヒドロキシ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
Ac アセチル
aq. 水性
CC カラムクロマトグラフィー
conc. 濃縮された
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド
Et エチル
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HV 高度真空
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
n−BuLi n−ブチルリチウム
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
RT 室温
tR 保持時間
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、Y、Z’、R4、R5及びR6が式IIにおける場合と同じ意味を有する式IIIのピペラジン誘導体の、R1が式IIにおける場合と同じ意味を有する式IVの化合物とのカップリングにより製造することができる(スキーム2)。上記のカップリングは、PyBOP、NEt3、DIPEA又はN−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下、DCM、THF又はDMF等の適宜な溶媒中で、好ましくはRT付近の温度で、PyBOP等の通常のペプチドカップリング法を用いて行われる。
式IIIの化合物は、R4、R5及びR6が式IIIにおける場合と同じ意味を有する式Vのピペラジン誘導体を、Y及びZ’が式IIIにおける場合と同じ意味を有する式VIの化合物とカップリングすることにより製造できる。上記のカップリング反応は、DCM、THF又はDMF等の適宜な溶媒中で、好ましくはRT付近の温度で、HOBT、EDCI、DCC、PyBOP、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の通常のペプチドカップリング法を用いて行われる。NEt3、DIPEA又はN−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下で行ってもよい。続いて、得られた式VIIの中間体は、通常の方法(例えば“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley−Interscience, 1999を参照されたい。)を用いて脱保護することができ、式IIIの化合物を与える。
式Vの化合物の製造に関し、3種の状況が区別されなければならない。すなわち、R4及びR5が共に水素である場合(スキーム5)、R4及びR5の一方が水素であり、他方がメチルである場合(スキーム5a)、最後にR4及びR5が共にメチルである場合である。
−式V.1の化合物は、式R6−CO−Clのクロロ誘導体との直接結合によって製造することができる(スキーム5aの上部)。
−式V.2の化合物を得るためには(スキーム5aの下部)、最初にアミン保護基PG4による保護がされる。こうして得られる式XVの中間体が、続いて、式R6−CO−Clのクロロ誘導体とカップリングされ、式XVIのカップリング生成物が、続いて、式XIVの化合物について上記したように脱保護される。
商業的に入手可能でない場合には、これらの化合物は、商業的に入手可能な化合物から、当業者によって、通常の方法に従って製造される。
LC−MS保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
Zorbax(登録商標)カラム(Agilent SB.Aq 5μm、4.6×50mm)が用いられた。2種類の展開溶媒は次の通りである;溶媒A=水+0.05%TFA;溶媒B=アセトニトリル。展開速度は4.5ml/分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間tの関数として、下の表に要約されている。(2つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された)。
調製用LC−MSによる精製が、以下に記載される条件を用いて実行された。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
・ 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブトキシカルボ
ニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−(L)Glu(OtBu)−OH(5g)、HOBT水和物(2.5g)及びEDCI塩酸塩(3.1g)を、DCM/THF(1/1、42ml)中に溶解した。15分間の撹拌の後、1−エトキシカルボニルピペラジン(2.6g)を添加し、撹拌をRTで一晩継続した。150mlのEA及び60mlのNaHCO3溶液を混合物に添加し、相を分離した。有機相を60mlの1M NaHSO4溶液及び60mlのNaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、所望の化合物7gを得た。LC-MS: tR = 0.97 分間; [M+H]+: 478.28。
−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル:
中間体1.1(7g)を、EtOH(17ml)中、Pd/C(10%、350mg)で24時間、水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。HV乾燥により、5.3gの無色の油状物を得た。LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 344.26。
ベンズアミジン(15g)、メチル−4−メトキシアセテート(18.2g)及びMeONa(MeOH中30%、23.1ml)をEtOH(13ml)中に溶解し、得られた混合物を一晩還流し、冷却し、ろ過した。固形物をEtOHで洗浄した。得られたエタノール性溶液を蒸発させ、残渣を高真空乾燥した。27gの茶黄色の固体を得た。LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 217.20。
塩化ホスホリル(20ml)を、中間体1.3(4.3g)の粉末に、撹拌下、ゆっくりと添加した。溶液を1時間30分、還流し、冷却し、粉砕した氷の上に注意深く添加した。30分間の撹拌の後、得られた懸濁液をEAで2回抽出した。有機相をNaHCO3溶液で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、4.17gの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 235.17。
BBr3(1.83ml)のDCM(25ml)溶液を、中間体1.4(4.17g)のDCM(90ml)溶液中に、アルゴン下、0℃にて、シリンジで添加した。0℃で30分間置いた後、反応が完了した。Et2O(100ml)、水(100ml)及び1M NaOH溶液(100ml)の添加により、反応をクェンチした。RTで1時間撹拌した後、混合物をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。得られた油状物は固体化し、得られた固体をHeptで洗浄した。HV乾燥の後、3.29gのベージュ色の粉末を得た。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 221.26。
中間体1.5(2.2g)をジオキサン(50ml)中に溶解し、NaOH(398mg)水溶液(350ml)、続いてKMnO4(4.7g)を添加した。混合物をRTで2時間30分、撹拌した。2M HCl水溶液(50ml)を溶液に添加した。1時間撹拌し、ろ過した。溶液をEAで2回抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、2.24gの薄黄色の粉末を得た。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 235.24。
中間体1.6(28.6g)及びPyBOP(70.2g)のDCM(600ml)溶液を、RTで10分間撹拌した。中間体1.2(41.9g)のDCM(200ml)溶液、続いてDIPEA(23ml)を混合物に添加した。混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を1M NaHSO4水溶液及びNaHCO3溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をEAに溶解し、Heptの添加により、不純物を沈殿させた。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EA/Hept 1/1)により、44.5gの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 560.01。
2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(0.215ml)のDMF(3ml)溶液にNaH(312mg)を添加し、混合物をRTで15分間撹拌した。中間体1.7(200mg)を添加し、混合物を、反応が完結するまでRTで撹拌した。NH4Cl溶液を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。水相を酸性化し(1M HCl溶液)、Et2Oで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.1)により、38mgの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 588.66。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりにL−α,β−イソプロピリデン−グリセロールを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、表題化合物は、調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 96/4/0.1)、続いて調製用LC−MS(方法(IV)、続いて方法(I))により精製された。LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 600.63。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
TFA(3μl)を、実施例2(7mg)のTHF(56μl)及び水(14μl)中の溶液に添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用LC−MS(II)で精製した。LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 560.58。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,3−ジメトキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4.1. (2,3−ジメトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼン:
NaH(384mg)を(±)−3−ベンジルオキシ−1,2−プロパンジオール(0.659ml)のTHF(15ml)溶液に添加した。混合物を30分間、RTで撹拌し、ヨウ化メタン(0.606ml)を添加した。反応混合物をRTで撹拌した。MeOH、続いて水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、841mgの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 211.29。
中間体1.1の代わりに中間体4.1を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.33 (s, 3H)。
2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに中間体4.2を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、表題化合物は、調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 96/4/0.1)、続いて調製用LC−MS(方法(V)、続いて方法(VI))により精製された。LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 588.57。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
5.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.255ml)のTHF(10ml)溶液にNaH(64mg)を添加し、混合物をRTで15分間、撹拌した。中間体1.7(300mg)を添加し、混合物をRTで3時間、撹拌した。NH4Cl溶液を添加し、混合物をEAで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、600mgの粗製物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54。
中間体5.1(600mg)のTFA/DCM(1/2、15ml)溶液を、RTで4時間撹拌した。溶媒を除き、粗生成物をCC(DCMからDCM/MeOH 85/15)で精製し、70mgの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 570.43。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロアセテート塩:
6.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジンを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59。
中間体5.1の代わりに中間体6.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 583.45。
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロアセテート塩:
7.1. 4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりにN−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 715.54。
中間体5.1の代わりに中間体7.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 659.51。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
8.1. 4−フルオロ−ベンズアミジン:
ヘキサメチルジシラザン(7ml)の氷冷Et2O(40ml)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6ml)、続いて4−フルオロベンゾニトリル(2g)のEt2O(10ml)溶液を添加した。0℃で10分間、撹拌した後、混合物をRTに温め、RTで20時間撹拌した。1M HCl溶液の添加により混合物をpH1に酸性化し、CHCl3で洗浄した。続いて、Na2CO3及びNaOHの添加により、水相をpH14に塩基性化し、CHCl3で2回抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、1.59gの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.33 min; [M+H]+: 139.21。
ベンズアミジンの代わりに中間体8.1を用い、実施例1、工程1.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 235.31。
中間体1.3の代わりに中間体8.2を用い、実施例1、工程1.4と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 253.27。
中間体1.4の代わりに中間体8.3を用い、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 239.25。
中間体1.5の代わりに中間体8.4を用い、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 253.24。
中間体1.6の代わりに中間体8.5を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 1.09 min; [M+H]+: 578.41。
中間体1.7の代わりに中間体8.6を、2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、反応混合物について処理は行わず、直接、調製用LC−MS(III)、次いで調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.1)で精製した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 574.41。
((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
9.1. 6−メトキシメチル−2−p−トリル−ピリミジン−4−オール:
ベンズアミジンの代わりに4−メチルベンズアミジンを用い、実施例1、工程1.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 231.34。
中間体1.3の代わりに中間体9.1を用い、実施例1、工程1.4と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 249.29。
中間体1.4の代わりに中間体9.2を用い、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 235.28。
中間体1.5の代わりに中間体9.3を用い、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.28。
中間体1.6の代わりに中間体9.4を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 574.42。
中間体8.6の代わりに中間体9.5を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 570.44。
((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
10.1. 3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−メチルピペラジン(1g)のMeOH(12ml)溶液にAcOH(1.8ml)を添加した。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.95ml)を、60分以上の時間をかけて添加した。混合物をRTに温め、一晩撹拌した。水を添加し、MeOHを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた水相を、2M NaOH水溶液で、pH14に塩基性化し、トルエンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥、溶媒を蒸発させて、936mgの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6 (br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H)。
1−(エトキシカルボニル)ピペラジンの代わりに中間体10.1を用い、実施例1、工程1.1と同様の方法でこの化合物を製造した。化合物は、定性分析することなく、次の工程で用いた。
中間体1.1の代わりに中間体10.2を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 4.66 (m, 1H); 4.08 (br s, 2H); 3.80 (br s, 2H); 3.68 (br s, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.94 (m, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.8 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.19 (t, 3H); 1.07 (br s, 3H)。
中間体1.2の代わりに中間体10.3を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 574.43。
中間体8.6の代わりに中間体10.4を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 0.93 min; [M+H]+: 570.45。
4−[(S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
11.1. [(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−プロピオニル]ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−p−カルボキシ−(L)Phe(OtBu)−OH(5g)のDCM(100ml)溶液に、RTにて、HOBT(2.11g)、EDCI(2.5g)及びDIPEA(4.4ml)を添加した。RTでの15分間の撹拌の後、1−エトキシカルボニルピペラジン(2g)を添加し、撹拌をRTで一晩継続した。150mlのEA及び60mlのNaHCO3溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を1M NaHSO4水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で洗浄し、溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、6gの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58。
中間体1.1の代わりに中間体11.1を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53。
中間体1.6の代わりに中間体11.2を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、CC(EA/Hept. 2/1及びEA/Hept. 1/1)で2回精製された。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 623.44。
中間体8.6の代わりに中間体11.3を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 9.5/0.5/0.1及びEA/Hept. 1/1)にて精製された。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70。
中間体5.1の代わりに中間体11.4を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 618.65。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
12.1. ((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.1の代わりに中間体7.1を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 625.54。
中間体5.1の代わりに中間体12.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、残渣をEA/水で希釈し、pH7になるまでNa2CO3を添加する処理を行った。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(DCMからDCM/MeOH 9/1)で精製した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 569.43。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
13.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、CC(DCM/MeOH 9/1)で精製された。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60。
中間体5.1の代わりに中間体13.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 625.52。
4−[(S)−4−シアノ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
14.1. 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−カルバモイル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−(L)−Glu(OtBu)−OHの代わりにZ−(L)−Gln−OHを用い、実施例1、工程1.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50。
ベンゼンスルホニルクロリド(19g)を、中間体14.1(37.4g)の乾燥ピリジン(29.5ml)溶液に添加した。混合物を50℃で1時間加熱し、2M HCl溶液の添加により中和(pH7)した。混合物をEAで3回抽出した。合わせた有機相を1M HCl溶液、NaHCO3溶液及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、30gの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 403.48。
中間体1.1の代わりに中間体14.2を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50。
中間体1.2の代わりに中間体14.3を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 485.33。
中間体8.6の代わりに中間体14.4を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、CC(EA/Hept. 0/1からEA/Hept. 1/0)で精製した。LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 537.38。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体8.6の代わりに中間体1.7を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、CC(DCM/MeOH/AcOH 95/5/0.1)で精製した。LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 556.67。
4−[(S)−3−ヒドロキシ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
16.1. 4−((S)−3−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりにBoc−O−ベンジル−(L)−セリンを用い、実施例1、工程1.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 436.55。
中間体16.1(2.5g)を、3M HClのEA(15ml)溶液に溶解し、混合物を3時間、RTで撹拌した。溶媒を除き、粗生成物(2.68g)を精製することなく、次の工程で使用した。LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 336.45。
中間体1.2の代わりに中間体16.2を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物はCC(EA/Hept. 2/1)で精製された。LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 552.35。
中間体8.6の代わりに中間体16.3を用い、実施例8、工程8.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用LC−MS(IV)で精製された。LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 604.63。
中間体1.1の代わりに中間体16.4を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用LC−MS(III)で精製された。
LC-MS: tR= 0.90 min; [M+H]+: 514.58。
4−[(S)−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体14.5(200mg)、アジ化ナトリウム(27mg)、二臭化亜鉛(84mg)、水(2ml)を、マイクロ波バイアルに添加し、混合物を100℃で一晩加熱した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をCC(DCM/MeOH 95/5)、次いで調製用LC−MS(V)で精製した。LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 580.63。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例5). LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例6). LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59。
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例7). LC-MS: tR= 0.90 min; [M+H]+: 715.54。
4−[(S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例11). LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70。
((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例12). LC-MS: tR= 0.85 min; [M+H]+: 625.54。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例13). LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
24.1. (2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−メタノール:
2−ヒドロキシメチルプロパン−1,3−ジオール(200mg)のTHF(1ml)中の混合物に、2,2−ジメトキシプロパン(0.278ml)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(11mg)を添加した。混合物をRTで4時間、撹拌した。NEt3(262μl)を添加し、混合物をさらに15分間、撹拌した。溶媒を除き、残渣をCC(DCMからDCM/MeOH 95/5)で精製して、220mgの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 4.07 (d, 1H); 4.02 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.79 (m, 3H); 1.87 (m, 1H); 1.47 (s, 3H); 1.43 (s, 3H)。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに中間体24.1を用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(DCMからDCM/MeOH 8/2)で精製した。LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51。
中間体5.1の代わりに中間体24.2を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(DCMからDCM/MeOH 8/2)で精製した。LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 574.43。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
25.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりにテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オールを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 3/7)で精製した。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41。
中間体5.1の代わりに中間体25.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 586.26。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(III)で精製した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 556.28。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
27.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを、THFの代わりにDMFを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 3/7)で精製した。LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39。
中間体5.1の代わりに中間体27.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をトルエン中に取り、溶媒を蒸発させて、残留TFAを除去した。LC-MS: tR = 0.91min; [M+H]+: 556.40。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
28.1. 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−(L)−Asp(OtBu)−OHの代わりにZ−(L)−Asp(OtBu)−OHを用い、実施例1、工程1.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 0.96 min; [M+H]+: 464.36。
中間体1.1の代わりに中間体28.1を、EtOHの代わりにEAを用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 4.05 (dd, 1H); 3.6 to 3.4 (m, 8H); 2.6 (dd, 1H); 2.4 (dd, 1H); 1.6 (s, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H)。
中間体1.2の代わりに中間体28.2を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 3/7)で精製した。LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 546.42。
中間体1.7の代わりに中間体28.3を、2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用CC(DCM/MeOH/AcOH 95/4.5/0.5)で精製した。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 542.40。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
29.1. 4−ベンジル−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
1−ベンジル−ピペラジン(1.97ml)及びNEt3(1.9ml)のDCM(100ml)溶液に、クロロギ酸n−ブチル(1.47ml)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、3.13gの黄色の油状物を得た。LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42。
中間体1.1の代わりに中間体29.1を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39。
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体29.2を、DCM/THFの代わりにDCMを用い、実施例1、工程1.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49。
中間体1.1の代わりに中間体29.3を、EtOHの代わりにEtOH/AcOH(100/1)を用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49。
中間体1.2の代わりに中間体29.4を用い、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 3/7)で精製した。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 588.49。
中間体1.7の代わりに中間体29.5を、2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をさらに下記のように処理した:水及びDCMを反応混合物に添加し、TFAを有機相に添加し、1時間の撹拌の後、溶媒を除去した。残渣を調製用LC−MS(IV)で精製して、所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 584.54。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
30.1. 4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体1.7の代わりに中間体29.5を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを、そしてTHFの代わりにDMFを用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 2/8からEA)で精製した。LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50。
中間体5.1の代わりに中間体30.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EAからEA/MeOH 10/1)で精製した。LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 584.13。
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体1.7の代わりに中間体29.5を、2−(2−メトキシエトキシ)エタノールの代わりに(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 3/1、EA、EA/MeOH 9/1、続いて7/3)で精製した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 584.29。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例24). LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例25). LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41。
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例27). LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39。
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
(実施例30). LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50。
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
実施例31の合成のために行われた反応の副生成物として、この化合物を得た。LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 640.37。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
37.1. 4−(2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりにN−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンを、中間体1.7の代わりに中間体29.5を用い、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 743.09。
中間体1.1の代わりに中間体37.1を、EtOHの代わりにMeOHを用い、実施例1、工程1.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14。
中間体5.1の代わりに中間体37.2を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をさらに下記のように処理した:反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をEA中に取り、Na2CO3溶液をpH8になるまで加えた;相を分離し、1M HCl溶液を加えて水相をpH7にした;EAを加えると化合物が沈殿し、それをろ過し、HV下で乾燥した。LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 597.18。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
実施例37と同様に、この化合物を製造した。ただし、最終工程は行わなかった。LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が、24穴細胞培養プレート中で培養された。細胞は、結合性緩衝剤(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞は、1穴あたり0.5mlの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5′−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/穴)含有結合性緩衝剤と種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞は結合性緩衝剤で3回洗浄した。次いで、細胞は溶解緩衝剤(SDS、NaOH、EDTA)0.5mlを加えて溶解された。それぞれのウェルの内容物が、ベータ計数バイアルに移され、Ultima Gold Scintillation液2.0mlが加えられた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の方法により、実施例1〜17、24〜31及び37の化合物について、平均値約190nM、12nM〜1045nMの範囲にわたるIC50値が測定された。
Claims (12)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
R1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
R2は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表し;又は
R2は、下式の基を表し、
(式中、mが1かつnが2若しくは3であるか、又はmが2かつnが2であり、
XはO、S、NH、NR3、SO又はSO2を表し、
R3は、アルキル又はアリールアルキルを表す。);又は
R2は、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン-4−イルを表し;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し; そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。 - R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R4とR5の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH又は−COOH又はテトラゾリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Yが、-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−を表し、Zが−COOHを表す、請求項6に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,3−ジメトキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−シアノ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−ヒドロキシ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({2−フェニル−6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル及び
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((R)−2,3−ジメトキシ−プロポキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−2−p−トリル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−4−シアノ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−ヒドロキシ−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−2−{[6−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−[(S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−({2−フェニル−6−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[2−フェニル−6−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 医薬としての、請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。
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