CN1181062C - 2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 - Google Patents
2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1181062C CN1181062C CNB011380705A CN01138070A CN1181062C CN 1181062 C CN1181062 C CN 1181062C CN B011380705 A CNB011380705 A CN B011380705A CN 01138070 A CN01138070 A CN 01138070A CN 1181062 C CN1181062 C CN 1181062C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- protein kinase
- hydrogen
- variants
- diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine Chemical class N=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=C1 CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 38
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 38
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 22
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 claims description 3
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 abstract 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 2
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYVZRFDLNAPRC-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylguanidine Chemical compound NC(=N)NS LBYVZRFDLNAPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101100481403 Bos taurus TIE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100439046 Caenorhabditis elegans cdk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495314 Caenorhabditis elegans cdk-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018710 Heparin-binding EGF-like Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005250 beta ray Effects 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical group [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXXABMONDYMFCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxy-4-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1O DXXABMONDYMFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类2-苯氧基嘧啶衍生物，它们的化学结构由权利要求1中的结构式及其不同的取代基团所表示。这类化合物是蛋白激酶及其变型的抑制剂，它们可用于治疗和预防增生性疾病及对现有药物产生耐药性的疾病，如癌症和炎症类疾病，此外也可用于治疗神经变性类疾病如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒性感染和霉菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及一类2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐及药用前体，这类化合物具有抑制蛋白激酶及其变型的活性的作用，可用于治疗和预防增生性疾病如癌症及炎症类疾病，同时也可用于治疗和预防神经衰退性疾病如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒感染和霉菌感染等。
背景技术
蛋白激酶是一类在蛋白质中的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基上磷酸化的酶。这种简单的生物化学反应涉及到细胞的各种活动，包括生长、分裂和增生。从某种意义上来讲，蛋白激酶的活性影响到细胞周期活动中的每一个环节。同时，不正常的蛋白激酶活性与各种类型的疾病(从常见的牛皮癣到致命的脑膜癌)都具有密切的联系。
蛋白激酶通常被分成酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶两大类。
在蛋白激酶中，人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着非常重要的作用，特别是参与细胞信号的传递。虽然详细和精确的作用机制还不明朗，但是大量的研究结果证明酪氨酸蛋白激酶在细胞的增生、癌变和分裂过程中扮演着不可缺少的重要角色。
酪氨酸蛋白激酶又分为受体类和非受体类两大类别。受体类酪氨酸蛋白激酶通常由细胞外、贯穿细胞膜和细胞内三部分组成，而非受体类酪氨酸蛋白激酶则完全在细胞内。
受体类酪氨酸蛋白激酶含具有不同生物活性的大量且各异的贯穿细胞膜的受体。至今，根据受体部分的特征，已有约20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现和鉴别。其中，HER亚族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，与这一亚族的受体结合的配基包括表皮生长因子、TGF-β、细膜核模质、HB-EGF等。另一亚族是与胰岛素受体相关的酪氨酸蛋白激酶，包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚族则由PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-kit和FLK-II组成。还有一类FLK亚族，它包括KDR、FLK-1、FLK-4和Flt-1。由于结构和功能上的相似性，人们通常将PDGF和FLK两亚族归划在一起。有关受体类酪氨酸蛋白激酶的详细阐述，可参阅Madhani，2001，Cell；106(1)：9-11。
非受体类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族，像Abl、Src、Frk、Btk、Csk、ZAP70、FES/FPS、Fak、Jak、Ark和LIMK。每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。例如，Src是最大的亚族之一，它包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。该亚族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。有关非受体类酪氨酸蛋白激酶的详细阐述，可参阅Adjei，2001，Curr Pharm Des；7(16)：1581-1594。
不论是受体类还是非受体类，这些酪氨酸蛋白激酶经参与细胞的信息传递过程从而与癌症、神经功能衰退、牛皮癣和免疫功能异常等多种疾病相关。
酪氨酸蛋白激酶如Abl的活性增强与血液中骨髓干细胞类疾病如慢性骨髓细胞型白血病直接相关。
酪氨酸蛋白激酶如c-erB-2、c-Src、EGF-R、PDGF-R和ZAP70等的活性异常与人体内恶性肿瘤的形成有着密切的联系。例如，EGF-R活性增强导致头颈部癌症，而c-erB-2的高活性与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌有关，等等。因此，酪氨酸蛋白激酶的抑制剂可用于治疗上述的肿瘤疾病。
此外，体内酪氨酸蛋白激酶活性的异常也与其它一系列疾病有关，如牛皮癣(Dvir et al，1991，J Cell Biol；113：857-865)、纤维变性、动脉粥样硬化和心瓣变窄(Buchdanger et al，1992，Proc Natl Acad Sci USA；92：2258-2262)、自主免疫疾病、过敏、哮喘和器官移植时的排斥反应(Klausneret al，1991，Cell；64：875-878)、炎症(Berkois，1992，Blood；79(9)：2246-2254)、血栓形成(Salari et al，1990，FEBS Lett；263(1)：104-108)及神经系统疾病(Ohmichi et al，1992，Biochemistry；31：4034-4039)。
参与调节和减缓上述疾病状态的蛋白激酶抑制剂代表着治疗这些疾病的最新方法和趋势。目前已有许多治疗用途的蛋白激酶抑制剂的例子，以下只是其中的一些例子。(1)抑制Src、Raf和CDK用于治疗癌症(Martin，2001，Nature Rev Mol Cell Biol；2(6)：467-475；Rowinsky et al，1999，J ClinOncol；17(11)：3631-3652；Malumbres et al，2000，Biol Chem 381(9-10)：827-838)；(2)抑制CDK-2或RDGF-R用于治疗心瓣变窄(Buchdanger et al，1995，Clin Cancer Res；1(8)：813-821)；(3)抑制CDK-5和GSK-3用于治疗老年性痴呆症(Aplin et al，1996，J Neurochem；67(2)：699-707)；(4)抑制c-Src用于治疗骨质疏松症(Schmidt et al，1996，Proc Natl Acad Sci USA；93(7)：3068-3073)；(5)抑制GSK-3用于治疗II型糖尿病(Frame et al，2001，Mol Cell；7(6)：1321-1327)；(6)抑制P38用于治疗炎症(Wang et al，2000，J Immunol；166(11)：6877-6884)；(7)抑制VEGFR-1-3和TIE-1，2用于治疗血管再生性疾病(Hattori et al，2001，J Exp Med；193(9)：1005-1014)；(8)抑制uL97用于治疗病毒感染(Mendez et al，1999，Transplantation；67(5)：755-757)；(9)抑制CSF-1R用于治疗骨质性疾病(Hajiwaro et al，2001，Int J Hematol；73(1)：100-107)；(10)抑制Lck用于治疗自主免疫性疾病(Kanner et al，1995，J Immunol；154(6)：2996-3005)和(11)抑制Abl用于治疗慢性骨髓细胞型白血病(Zimmermann et al，1997，Bioorg Med Chem Lett；7(2)：187-192)，然而同时带来意外的耐药性(Gorre et al，2001，Science；293(5531)：876-880)。
美国专利5,302,739、美国专利4,770,691、美国专利4,427,437和Jojima等人(Jojima et al，1966，Agr Biol Chem；30(9)：896-905)公开了一系列具有除杂草作用的2-苯氧基嘧啶类化合物。最近，Boehm等人(Boehm et al，2001，Bioorg Med Chem Lett；11(21)：1123-1126)也发表了一类具有抑制P38α活性的苯氧基嘧啶衍生物。但是，这些公开化合物的主要化学结构特征以及它们的作用和用途与本发明无关。
本发明所涉及的2-苯氧基嘧啶衍生物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶的有效抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶的活性而发挥，从而选择性地消除或减少特定的疾病组织。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有Abl、P38β、PDGF-R、C-kit等。当然，也不能排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类特异、高效并经口服或注射给药有效的化合物，它们能通过抑制参与细胞信息传递的酪氨酸蛋白激酶的活性而治疗人体血液类疾病、固体类恶性肿瘤疾病及其它细胞增生性疾病。
本发明的另一个目的是提供一类新型化合物用于治疗对现有药物产生耐药性的疾病如慢性骨髓细胞型白血病、胃肠道粘连性肿瘤和脑膜癌，它们能通过抑制或阻止酪氨酸蛋白激酶的变型而对抗耐药性。
上述发明目的中所述的人体血液类疾病是淋巴细胞型和骨髓细胞型的血液肿瘤，它们包括急性淋巴细胞型白血病、急性原始淋巴型白血病、B型细胞淋巴瘤、T型细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、急性骨髓细胞型白血病、慢性骨髓细胞型白血病、骨髓发育不全症和早幼粒细胞型白血病；
所述的固体类恶性肿瘤疾病的发生部位是一种或多种同时存在，它们是乳腺、卵巢、结肠、肺、脑、骨、呼吸道、胃、胰腺、前列腺、肝、胆、咽喉、膀胱、子宫、皮肤等部位；
所述的其它细胞增生性疾病包括血管增生性疾病如关节炎和心瓣变窄、纤维增生性疾病如肝硬化和动脉粥样硬化以及肾小球细胞增生性疾病如肾小球肾炎、糖尿性肾炎、慢性肾硬化和器官移植时的排斥反应。这些化合物还可用于治疗代谢性疾病如牛皮癣、慢性伤口溃烂、炎症和神经衰退性疾病如老年性痴呆症。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-苯氧基嘧啶衍生物，它是含有如下化学结构通式的化合物或它的盐，可以通过抑制蛋白激酶的活性用于治疗和预防各种人体增生性疾病和其它疾病，
其中，
X为氧、硫、二级氨基(-NH-)或羰基
Y为羰基
氧、硫或二级氨基(-NH-)；R2、R3、R5、R6、R7是氢、卤素、烷基、环烷基、烷基取代的六元杂环；
R4是氢、卤素、羟基、烷氧基或含1-6个碳原子的烷基；
R1、R8是六元芳香环或六元芳香杂环和取代的六元芳香环或六元芳香杂环，所述取代基包括氢、卤素、含1-3个碳原子的烷基、烷氧基、羟基、氨基和硝基。
R9选自氢、氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)、烷基或-Z-R10；
其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或烷基；
R10是氢或卤素、烷基、环烷基、烷基取代的六元杂环。
上述技术方案中，带有游离键价的杂原子都是由氢原子结合，其中的“杂原子”指氧(O)、氮(N)和硫(S)原子；
所述“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)原子；
所述烷基是指含有1-12个碳原子的单价烷，可以是直链、分叉或环状，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等；
所述“环烷基”是指一类环状并含有3-15个碳原子但无共轭双键的烷基，它们可含有1-4个环，无取代基的例子有环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基等，取代基则指含有一个或更多的以下基团：卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、硫基等；
所述“芳基”是指单环或双环的芳香环，如苯基、有取代基的苯基以及稠形的基团如萘基、菲基等，芳基含有至少一个六元环、并可能是1-5个六元环相连接，相连的环之间具有碳与碳原子间或碳与杂原子间形成的的共轭双键，此外，芳基上可能存在卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、羧基、酰基、氰基、硫基等取代基团；
所述“芳香杂环基”是指五元或六元的单个芳香环或8元或10元的双环中含至少一个杂原子，其中，氮原子可多个共存，也可能与氧或硫原子并存，芳香杂环基的例子有噻嗯基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、哌啶基、噻唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪氮杂 基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基等，这些环上还可能存在不同的取代基，如卤素、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、硝基、氨基、硫基等；
所述“环状杂烷基”是指环中的1-3个碳原子被杂原子置换后的环状烷基，例如哌嗪基等，环上还可能存在如卤素、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、硝基、氨基、硫基等取代基团，此外，杂原子为硫时，可能是砜或亚砜，若杂原子为氮时，有可能是四价氮。
上述技术方案中，较常用的化合物为所述的R2、R3、R5、R6、R7为氢；所述的R9为-Z-R10，其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或烷基；R10是氢或卤素、烷基、环烷基、烷基取代的六元杂环。
除本发明直接描述的化合物外，这些化合物的药用型盐类也在本发明的保护范围中，本发明涉及化合物的药用型盐类包括与无机酸、有机酸或无机碱、有机碱所形成的各种盐。
酸性盐的例子有醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑碘酸盐、环戊基丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷磺酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、亚磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、尼古丁酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、异丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐；碱性盐的例子则有碱金属(如钠、钾)盐、碱性二价金属(如镁)盐、氨盐和含1-4个碳原子的烷基胺盐。
本发明的上述2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐可以和与能作为药用的载体组合成药用制剂。
上述技术方案中，所述的化合物可以作用于蛋白激酶及其变型，调控和改变蛋白激酶及其变型的催化功能。
其中所作用的蛋白激酶及其变型可以是酪氨酸蛋白激酶及其变型，包括受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型和非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型。受体类的酪氨酸蛋白激酶及其变型包括PDGFRα、PDGFRβ、EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-IR、IRR、CSFIR、C-kit、C-fms、Flk-IR、Flk-4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R；非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型包括Abl、Src、Frk、Btk、Csk、MAP、P38、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Jak、ArkYes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
所述蛋白激酶及其变型也可以是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及其变型，包括CDK2、MAP、P38、Raf和PKC。
给予人体有效剂量的上述的化合物，可用于治疗和预防与蛋白激酶及其变型相关的疾病。
本发明涉及的化合物可经由药用型的载体对人体给药，这些药用载体包括离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人体血清白蛋白)、缓冲物(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等)、部分饱和植物油的甘油脂、水和盐的混合物或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠等)、锌盐、胶态硅胶、三聚硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纤维素钠、聚酰化物、蜡类及羊毛脂等。
本发明涉及的化合物可通过不同途径对人体给药，具体的给药途径包括口服、非胃肠道给药、口腔吸入、透过皮肤给药、直肠给药、鼻腔给药、舌下给药、面颊给药、阴道给药及通过植入性容器给药；非胃肠道给药又包括在皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或浸渗。
本发明涉及的化合物可制成不同的剂型用于人体给药，具体的剂型有水溶液注射剂、油状混悬液注射剂、口服胶囊剂、口服片剂、口服水溶液、口服混悬液、直肠栓剂、滴眼液、眼膏、皮肤用软膏、皮肤用霜剂、皮肤用喷雾剂、口腔喷雾剂、口腔气雾剂、鼻腔喷雾剂和鼻腔气雾剂等，同时还包括这些不同剂型的缓释剂和控制释放速度和剂量的制剂。
本发明涉及的化合物在用于人体进行治疗和预防疾病时，所用的剂量受多种因素的影响，这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、种族、饮食习惯、给药时间、排尿频率及是否使用其它药物，等等。
本发明涉及的化合物具有特异的药理活性，它们的活性是通过抑制蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酸及其变型而起作用的。在背景技术一节中已阐述了与蛋白激酶的活性相关的各类疾病，本发明通过抑制蛋白激酶及其变型的活性，对于增生性疾病特别有效，同时还可以解决目前临床使用药物所存在的耐药性问题。
由此本发明的化合物特别适用于治疗和预防下述各种疾病：
发生在以下部位和组织的固体恶性肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、肝、胆、肺、胃、前列腺、胰腺、咽喉、膀胱、脑、皮肤等；
淋巴细胞型血液类肿瘤：急性淋巴细胞型血病、急性原始淋巴细胞型白血病、B细胞型白血病、T细胞型白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；
骨髓细胞型血液类肿瘤：急性骨髓细胞型白血病、慢性骨髓细胞型白血病、骨髓发育不全症和早幼粒细胞型白血病；
其它还包括发生在中枢神经系统和外周神经系统内的肿瘤；
由于酪氨酸蛋白激酶对细胞功能的调控及细胞的增生和繁殖起着非常重要的作用，本发明的化合物对任何影响细胞功能调控和细胞增生的疾病可能具有治疗和预防作用，这些疾病包括炎症、神经衰退性疾病、病毒感染及霉菌感染等。
本发明的化合物可以通过(但不局限于)以下的合成路线来制备：
上述合成路线以本发明中的一小类化合物为例提出，其它化合物可以以类似方式制备；也可以通过其它合成路线制备。
本发明化合物的生物活性可以通过测定它们酶氨酸蛋白激酶的抑制作用来加以评估，其抑制作用通常用半数抑制浓度(IC50)来表示，在实施例二十中给出了部分化合物的半数抑制浓度实验值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，这些实施例只是用来帮助理解本发明，并不限制本发明所涉及的任何技术和用途：
实施例一：制备中间体4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯胺
将3-乙酰基吡啶(121克，1摩尔)和N，N-二甲基醛酰胺二甲基半糖醛(119克，1摩尔)溶解于500毫升无水二甲基甲酰胺中，在110℃回流反应3小时。溶剂蒸干后，加入乙醚使产物沉淀并结晶，分离和干燥后得到182克白色结晶。
先将金属钠(18.4g，0.8mol)溶解于500ml纯乙醇中，加入硫胍(76.1g，2mol)和176g以上白色结晶，然后加热回流反应6小时。反应完毕后，加入1000ml蒸馏水，再用冰乙酸调至酸性，强力搅拌并加热至沸腾，用pH试纸确定溶液呈现酸性后，迅速冷却至30℃并过滤沉淀物，沉淀物干燥后得到138.6g白色固体。
将94克以上白色固体溶解于500毫升1N氢氧化钠溶液中，加入碘甲烷(70.5g，1mol)，在室温下搅拌反应3小时。反应液过滤后用冰乙酸调至中性析出白色沉淀。该沉淀物在乙醇中重结晶后得到85.3克白色结晶。
将61克以上白色结晶溶解于300毫升甲醇-水(7∶3)混合液中，加入50克偏二亚硫酸钾(KHSO5)。在室温下搅拌反应3小时，然后将溶剂蒸干，再用水洗产物后用无水硫酸镁除水，干燥后得到57.8克白色固体。
分别将47克以上白色固体溶解于75ml二甲基甲酰胺和3-羟基-4-甲基-苯氨基甲酸叔丁酯(44.7g，0.2mol)溶解于150ml二甲基甲酰胺中。将两种溶液混合后，慢慢滴加35ml混悬14.4g氢化钠于二甲基甲酰胺中的溶液，在15分钟左右加完。在室温下搅拌反应18小时后，用柠檬酸调至酸性，倒入2000ml冰水中析出沉淀。沉淀物过滤后用水冲洗。然后，在潮湿时溶解于二氯甲烷中。用无水硫酸镁除水后蒸去溶剂，得到油状物。用乙醚溶解该油状物后，加入200毫升1N氢氧化钠溶液提取产物，分离后得到水相溶液，再用200毫升1N盐酸中和后产生晶状沉淀。沉淀过滤并干燥后得到73.4克微黄色结晶。
将70克以上微黄色结晶溶解于250毫升含25％三氟乙酸的二氯甲烷中，在室温下搅拌反应8小时。反应结束后，加入200毫升蒸馏水并分离得到有机相溶液。用无水硫酸镁除水后，蒸去二氯甲烷溶剂得到56.4克标题化合物。
该产物为微黄色固体，熔点：145-147℃。MS(ESI)m/z 278。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.40(s，3H)。
实施例二：4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2氧)-苯基]-苯酰胺
将实施例一中所得的标题化合物(2.78g，0.2ml)和4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸(2.33g，0.2mol)溶解于50毫升二氯甲烷中，加入N，N-二环己基碳化二亚胺(1.94ml，0.2mol)后在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，用水洗反应液再分离得到有机相溶液，用硫酸镁除水后蒸去溶剂，干燥后得到3.88克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：209-214℃。MS(ESI)m/z 510。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74-7.76(m，3H)，7.23-7.24(m，2H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.37-2.58(m，11H)，2.30(s，3H)。
实施例三：N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用苯甲酸制备得到3.14克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：181-183℃。MS(ESI)m/z 382。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.56(s，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例四：4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-甲基苯甲酸制备得到3.38克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：106-110℃。MS(ESI)m/z 396。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.15-7.26(m，6H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例五：3-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-甲基苯甲酸制备得到3.05克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：116-117℃。MS(ESI)m/z 396。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.75(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.24(s，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例六：4-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-甲氧基苯甲酸制备得到3.27克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：96-98℃。MS(ESI)m/z 412。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.41(s，3H)。
实施例七：3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-甲氧基苯甲酸制备得到2.93克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：102-104℃。MS(ESI)m/z 412。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例八：4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-氟苯甲酸制备得到2.60克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：193-196℃。MS(ESI)m/z 400。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例九：3-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-氟苯甲酸制备得到2.32克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：187-189℃。MS(ESI)m/z 400。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48(dd，J＝7.7，8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十：4-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-氨基苯甲酸制备得到3.01克标题化合物。
该产物为微黄色固体，熔点：165-167℃。MS(ESI)m/z 397。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.89(m，2H)，2.40(s，3H)。
实施例十一：3-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-氨基苯甲酸制备得到2.64克标题化合物。
该产物为微黄色固体，熔点：171-174℃。MS(ESI)m/z 397。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，2H)，2.40(s，3H)。
实施例十二：4-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-羟基苯甲酸制备得到3.14克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：203-206℃。MS(ESI)m/z 398。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十三：3-羟基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-羟基苯甲酸制备得到2.87克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：208-210℃。MS(ESI)m/z 398。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(dd，J＝7.9，8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十四：N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-异尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法，用异尼古丁酸制备得到2.95克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：168-169℃。MS(ESI)m/z 383。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.81(m，2H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十五：N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法，用尼古丁酸制备得到3.13克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：176-178℃。MS(ESI)m/z 383。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，9.03(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.50(dd，J＝4.7，7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十六：6-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-尼古丁酰胺
按实施例二所述的方法，用6-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)尼古丁酸制备得到3.86克标题化合物。
该产物为白色固体，熔点：216-219℃。MS(ESI)m/z 495。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，9.14(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.59(m，4H)，2.51(m，4H)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例十七：4-硝基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用4-硝基苯甲酸制备得到3.11克标题化合物。
该产物为淡黄色固体，熔点：213-216℃。MS(ESI)m/z 427。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(m，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十八：3-硝基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-嘧啶基-2-氧)-苯基]-苯酰胺
按实施例二所述的方法，用3-硝基苯甲酸制备得到2.85克标题化合物。
该产物为淡黄色固体，熔点：215-218℃。MS(ESI)m/z 427。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.61-8.65(m，3H)，8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝8.0，8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.9，8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例十九：Abl酪氨酸蛋白激酶活性的测定
酶反应溶液包括50mM Tris-HCL缓冲液(pH7.5)、10mM氯化镁、1mM EDTA、10μMγ-32P标记的ATP(3000-5000cpm/pmol)、0.2mM ATP和10μg Abl肽类底物EAIYAAPFAKKK(1mg/ml，从New England Biolabs，MA，USA购得，产品目录号为P6051)。该反应液体积为40μl。将此反应液与溶解于二甲基亚砜中的测试化合物混合均匀后，加入10μl Abl酪氨酸蛋白激酶(10000单位/ml，从Cell Signaling Technology，MA，USA购得，产品目录号为6150)，从而开始酶反应。
在30℃反应10分钟后，加入40μl 10％三氯乙酸溶液终止反应，离心2分钟(10000rpm)。吸取35μl上清液并滴在P81离子交换滤纸(Whatman)上，用6％冰乙酸冲洗滤纸三遍后，在室温下自然干燥。然后将干燥后的滤纸置放于放射线计数瓶内，在β-射线计数仪上测定放射量。Abl酪氨酸蛋白激酶的活性按滤纸上的放射量进行计算。
本发明所涉及化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用以造成50％酶活性抑制的化合物浓度(IC50)来表示。
实施例二十：本发明化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用
本发明的化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶具有明显且很强的抑制作用，它们的半数抑制浓度(IC50)在0.025-2.0μM的范围内。
下表给出了对实施例二至十八中的化合物进行测试的结果值(化合物用对应的实施例名称来表示)。
表1 本发明化合物对Abl的抑制作用(化合物以实施例的名称代表)
化合物 侧链基团 IC50(μM)
实施例二
0.031
实施例三
0.078
实施例四
0.025
实施例五
0.027
实施例六
0.058
实施例七
0.062
实施例八
0.183
实施例九
0.215
实施例十
0.45
实施例十一
0.60
实施例十二
0.55
实施例十三
0.82
实施例十四
0.15
实施例十五
0.18
实施例十六
0.026
实施例十七
1.45
实施例十八
1.70
Claims (8)
1、一种2-苯氧基嘧啶衍生物，其特征在于：它是含有如下化学结构通式的化合物或它的盐，
其中，
X为氧、硫、二级氨基(-NH-)或羰基
Y为羰基
氧、硫或二级氨基(-NH-)；
R2、R3、R5、R6、R7是氢、卤素、C1-C6的烷基、C3-C15的环烷基、C1-C6烷基取代的六元杂环；
R4是氢、卤素、羟基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；
R1、R8是六元芳香环或六元芳香杂环和取代的六元芳香环或六元芳香杂环，所述取代基包括氢、卤素、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基、羟基、氨基和硝基；
R9选自氢、氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)、C1-C6的烷基或-Z-R10；
其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或C1-C6的烷基；
R10是氢或卤素、C1-C6的烷基、C3-C15的环烷基、C1-C6烷基取代的六元杂环。
2、如权利要求1所述的2-苯氧基嘧啶衍生物，其特征在于：所述的R2、R3、R5、R6、R7为氢。
3、如权利要求1或2所述的2-苯氧基嘧啶衍生物，其特征在于：所述的R9为-Z-R10，其中Z表示氧、硫、次甲基(-CH2-)、二级氨基(-NH-)或C1-C6的烷基；R10是氢或卤素、C1-C6的烷基、C3-C15的环烷基、C1-C6烷基取代的六元杂环。
4、一种组合物，其特征在于：采用权利要求1的2-苯氧基嘧啶衍生物、其盐和与能作为药用的载体组合成药用制剂。
5、权利要求1或4所述的化合物在制备作用于蛋白激酶及其变型、起调控和改变蛋白激酶及其变型的催化功能的药物中的应用。
6、如权利要求5所述的化合物的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶及其变型是酪氨酸蛋白激酶及其变型。
7、如权利要求6所述的化合物的应用，其特征在于：所述酪氨酸蛋白激酶及其变型包括受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型和非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型。
8、如权利要求5所述的化合物的应用，其特征在于：所述蛋白激酶及其变型是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及其变型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011380705A CN1181062C (zh) | 2001-12-28 | 2001-12-28 | 2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011380705A CN1181062C (zh) | 2001-12-28 | 2001-12-28 | 2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1362409A CN1362409A (zh) | 2002-08-07 |
| CN1181062C true CN1181062C (zh) | 2004-12-22 |
Family
ID=4674359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011380705A Expired - Fee Related CN1181062C (zh) | 2001-12-28 | 2001-12-28 | 2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1181062C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR063518A1 (es) * | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
| CN101417995B (zh) * | 2008-11-21 | 2012-06-06 | 陈依军 | 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103360366B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-04-01 | 天津禾盛医药技术开发有限公司 | N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法 |
| CN103893182A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 一类set蛋白小分子抑制剂及其用途 |
| CN105153123A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-12-16 | 合肥师范学院 | 一种4-吡嗪基嘧啶-2-磺酸钠的合成方法 |
-
2001
- 2001-12-28 CN CNB011380705A patent/CN1181062C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1362409A (zh) | 2002-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7374309B2 (ja) | 変異体ｐ５３機能を復元させるための方法および化合物 | |
| CN100335461C (zh) | 芳基磺酰基苯胺脲 | |
| CA2660899C (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
| CN1101392C (zh) | 抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物 | |
| AU2006233535B2 (en) | (LH-indol-7-YL)-( (pyrimidin-2 -YL-amino) methanone derivatives and related compounds as IGF-RL inhibitors for treating cancer | |
| RU2274639C2 (ru) | Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| JP4445262B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 | |
| JP6525422B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤 | |
| CN108047201A (zh) | 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 | |
| JP6896701B2 (ja) | イミダゾリルアミド誘導体 | |
| AU2013326850B2 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
| TWI458709B (zh) | 作為蛋白質激酶抑制劑之吲哚啉－２－酮衍生物 | |
| CN1675170A (zh) | 酰化的芳基环烷基胺和它们作为药物的用途 | |
| CN1976925A (zh) | 吡咯基嘧啶erk蛋白激酶抑制剂的前体药物 | |
| CA2753135A1 (fr) | Derives de pyrazolo[1,5-.alpha.]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1365972A (zh) | 吲哚类衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CN101417995B (zh) | 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1232456A (zh) | 抑制pdeiv的2－氰基亚氨基咪唑衍生物 | |
| CN1665792A (zh) | 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 | |
| CN1181062C (zh) | 2－苯氧基嘧啶衍生物及其治疗用途 | |
| CN1202106A (zh) | 选择性的β3肾上腺素能激动剂 | |
| JP6207625B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体 | |
| CN107311933B (zh) | 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途 | |
| JP7390487B2 (ja) | 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体 | |
| KR20060071812A (ko) | 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |