KR20010093303A - β-알라닌 유도체 - Google Patents

β-알라닌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010093303A
KR20010093303A KR1020017009642A KR20017009642A KR20010093303A KR 20010093303 A KR20010093303 A KR 20010093303A KR 1020017009642 A KR1020017009642 A KR 1020017009642A KR 20017009642 A KR20017009642 A KR 20017009642A KR 20010093303 A KR20010093303 A KR 20010093303A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylamino
acetylamino
propionic acid
methylpyridin
nitrophenyl
Prior art date
Application number
KR1020017009642A
Other languages
English (en)
Inventor
횔제만귄터
고트만지몬
욘크지크알프레드
슈태레볼프강
Original Assignee
플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 플레믹 크리스티안, 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 플레믹 크리스티안
Publication of KR20010093303A publication Critical patent/KR20010093303A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 n은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)의 신규한 β-알라닌 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다. 이러한 물질은 인테그린 저해제이며, 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염증 및 혈관성형 후의 재발협착증의 치료, 또는 혈관형성에 의해 유도되거나 전파되는 병리학적 과정에 사용할 수 있다.

Description

β-알라닌 유도체{β-ALANINE DERIVATIVES}
일부 유사한 화합물이 WO 97/26250 또는 WO 97/24124에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I:
(단, 상기 식에서,
Q1, Q2, Q3또는 Q4는 상호 독립적으로 각각 CH 또는 N이고,
R1는 H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3또는 OCF3이고,
R2는 H 또는 A이고,
R3는또는이고,
R4및 R5는 상호 독립적으로 각각 H, A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NH2, NHA, HA2또는 NH-C(O)A이고,
R6는 H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Ar은 치환되지 않거나 일-, 이- 또는 삼치환된 아릴이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이다)의 β-알라닌 유도체, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 우수한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약품 제조에 사용가능한 화합물을 찾아내는 데 있다.
밝혀진 바에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 우수한 약리학적 특징 및 우수한 내성을 갖는다. 특히, 이들은 특히 예를 들어 αvβ3인테그린 수용체에 대한 바이트로넥틴의 결합과 같은, αvβ3또는 αvβ5인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 억제하여 인테그린 억제제로서 작용한다. 인테그린은 α 서브유닛과 이보다 작은 β서브유닛으로 구성되는 막-결합된 헤테로다이머 당단백질이다. 리간드 결합에 대한 상대 친화도 및 특이성은 다양한 α및 β서브유닛의 조합에 의하여 결정된다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αIIbβ3, αvβ6및 αvβ8, 바람직하기는 αvβ3및 αvβ5의 경우에 특히 활성을 나타낸다. 특히 인테그린 αvβ3의 선택적인 억제제로 효과적인 것으로 밝혀졌다. αvβ3인테그린은 다수의 세포, 예를 들어 내피 세포, 대동맥 등의 평활 혈관 근육 세포, 골 기질을 파괴하는 세포(파골세포) 또는 종양 세포에서 발현한다.
본 발명에 따른 화합물의 효과는 예를 들면 문헌(J.W. Smith et al., J. Biol. Chem.1990, 265, 12267-12271)의 방법을 사용하여 알아낼 수 있다. 혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질 간의 상호작용에 대한 혈관형성 발생의 의존성이 문헌(P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh, Science1994, 264, 569-571)에 개시되어 있다.
문헌(P.C.Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Cheresh, Cell1994, 79, 1157-1164)에는, 시클릭 펩티드를 사용하여 이러한 상호작용을 억제함으로써 맥관유래 혈관 세포의 세포자멸사(apoptosis, 계획된 세포 사망)를 유도할 가능성이 개시되어 있다. 이 문헌에는 예를 들어 세포자멸사 유도를 통하여 종양을 축소시키는 αvβ3에 대한 αvβ3길항제 또는 항체가 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 살아있는 세포가 해당 매트릭스 단백질에 부착하는 것을 억제하며, 따라서 종양 세포가 매트릭스 단백질에 부착하는 것도 억제할 수 있다는 것은, 세포 부착 테스트를 문헌(F. Mitjans et al., J. Cell Science1995, 108, 2825-2838)과 유사한 방법으로 실시하여 실험적으로 증명할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 메탈로프로테이나제가 인테그린에 결합하는 것을 억제함으로써 세포가 프로테이나제의 효소 활성을 이용하는 것을 막는다. 일례로 문헌(P.C. Brooks et al., Cell1996, 85, 683-693)에 기재된 바와 같이 환상 RGD 펩티드를 사용하여 MMP-2(매트릭스 메탈로프로테이나제 2)가 비트로넥틴 수용체 αvβ3에 결합하는 것을 억제할 수 있다는 것을 들 수 있다.
인테그린 수용체와 리간드[예를 들면 피브리노겐 수용체(당단백 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐]의 상호작용을 차단하는 화학식 I의 화합물은 길항제로서 종양 세포가 전이를 통하여 확산되는 것을 억제하므로, 종양을 외과적으로 제거하거나 처리하는 수술시에 항전이 활성을 갖는 물질로 사용할 수 있다. 이는 하기 관찰 결과를 통하여 증명된다:
종양 세포는, 혈소판과 종양 세포가 상호작용하여 미소응집체(미세혈전)를 형성함으로써 국부 종양에서 혈관계로 확산된다. 종양 세포는 미소응집체로 보호됨으로써 차폐되어, 면역계 세포가 이를 인식할 수 없다. 미소응집체는 혈관벽에 부착되어 종양 세포가 조직에 더욱 용이하게 침투할 수 있도록 한다. 활성화된 혈소판 상에서 리간드가 αvβ3또는 αIIbβ3등의 해당 인테그린 수용체에 결합함으로써 미세혈전의 형성이 매개되므로, 적당한 길항제는 효과적인 전이 억제제로 간주될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 특히 순환계 질환, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 졸중, 협심증, 종양의 발생 또는 종양의 전이와 같은 종양 질환, 골다공증과 같은 골용해성질환, 염증과 같은 병리학적 혈관형성질환, 안과학적 질환, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 근시, 안히스토플라즈마증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 홍색 녹내장, 궤양성 대장염, 크론 질환(Crohn's disease), 아테로마성 동맥경화증, 건선, 혈관성형 후의 협착증, 다발성 경화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균성 감염, 급성 신부전의 예방 및/또는 치료를 위하여 의학 및 수의학 약제에서, 및 치유 과정을 돕기 위한 상처 치유에 약제학적 활성 성분으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 생체적합물질, 이식물, 카테터 또는 심박 조정기를 이용하여 수술할 때 항균 활성을 갖는 물질로 사용할 수 있다.
또한, 이들은 살균 효과를 나타낸다. 항균 활성은 문헌(P.Valentin-Weigund et al., Infection and Immunity,1988, 2851-2855)에 기재된 방법을 통하여 증명될 수 있다.
선택된 화학식 I의 화합물은 특히 선택적인 αvβ3및 αvβ6인테그린 수용체 억제제이다. 선택된 화학식 I의 화합물은 특히 선택적인 αvβ5및 αvβ6인테그린 수용체 억제제이다. 선택된 화학식 I의 화합물은 특히 선택적인 αvβ3및 αvβ5및 αvβ6인테그린 수용체 억제제이다.
화합물이 αvβ5인테그린 수용체에 미치는 효과와 이에 따른 억제제로서의 활성은 예를 들어 문헌(J.W. Smith et al. J. Biol. Chem.1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법으로 증명될 수 있다. 화합물이 αvβ6인테그린 수용체에 미치는 효과와 이에 따른 억제제로서의 활성은 예를 들어 문헌(J.W. Smith et al. J. Biol. Chem.1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법으로 증명될 수 있다.
이러한 선택된 화합물은 특히 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의하여 영향받을 수 있는 병리학적 과정을 치료 또는 제어하기에 적합하다. 맥관형성 병변의 예로는 건선, 수포성 펨피구스, 피부염 및 홍반과 같은 피부질환, 폐 섬유증, 낭종성 섬유증, 자궁내막증, 간경변증 또는 치근막염이 있으며 αvβ3및/또는 αvβ5억제제에 의하여 영향받을 수 있고, αvβ6에 영향받을 수 있는 상피 세포 병변의 예로는 특히 암종 및 상기 피부 질환 및 폐 섬유증이 있다[Lit.: Healy D.L. et al., Hum. Reprod. Update 1998, 4(5), 736-40; Creamer D. et al., Br. J. Dermatol. 1997, 137, 851-5; Norrby K., APMIS, 1997, 105, 417-37; Creamer D. et al., Br. J. Dermatol. 1997, 136, 859-65; Polverini P.J., Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1995, 6, 230-47; Brown L.F. et al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744-9; Hoyt D.G. et al., Am. J. Physiol. 1997, 273, L612-7; Pilewski J.M. et al., ibid 1997, 273, L256-63 또는 Goldman M. et al., Gene. Ther. 1996, 3, 811-8).
이들 선택된 화합물은 암의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
암 치료를 위한 해결방법은 일반적으로 고형 종양의 발생시 국부, 컴파트먼트를 중점적으로 치료하는데 집중되어 있다. 컴파트먼트는 특히 종양의 발생 그 자체이거나, 종양에 영양분을 공급하여 종양으로 성장하는 혈관이다. 종양에 영양분의 공급이 제한되면 곧 전사 활성화제에 의하여 일반적으로 저산소증 또는 저혈당증 프로모터를 통하여 폴리펩티드 성장 인자의 생성 및 분비가 유도된다. 이러한 인자는 혈관 형성을 촉진한다. 혈관의 내피 세포가 분열하기 위해서는, 항-세포자멸 신호가 필요하며, 이는 인테그린류의 세포 표면 수용체에 의하여 방출된다. 이러한 방출은 특히 인테그린 수용체 αvβ3및/또는 αvβ5로 인해 일어난다(Lit.: P.C. Brooks, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 2423-2429; P.C. Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157-1164).
이러한 인테그린 수용체 αvβ3및/또는 αvβ5, 특히 αvβ3를 억제하면 종양으로 성장하는 혈관의 활성화된 내피 세포는 세포자멸사가 유도되지만, 휴지중인 정상적인 혈관층은 손상되지 않은 채로 남아 있게 된다. 종양은 영양분의 공급이 없으므로 발생을 멈춘다. 그러나, 이러한 치료를 통하여 종양 자체, 즉 퇴화된 암 세포가 치유되지는 않으므로, 치료가 중단된 후에는 종양이 다시 성장할 수 있다.
종양 세포 표면에서의 인테그린 수용체는 정상적인 조직에서 발현되는 인테그린 수용체와 크게 다르다. 예를 들어 희귀한 인테그린 αvβ6은 많은 암종에서 새로이 크게 발현되는 것으로 밝혀졌으나, αvβ3은 진행성 악성 흑색종의 우수한표지이다. 또한, αvβ6은 실질적인 종양 발생 메카니즘 및 퇴화된 세포에 의한 건강한 조직에의 침입인, 전이 메카니즘과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
종양 조직의 혈관형성 및 종양 조직 자체를 제어 모두를 목표로 하는 조합 치료법으로는 현재까지 αvβ3인테그린 억제제를 세포독성 물질(화학요법)과 조합하여 사용하거나 방사선 조사(방사선 요법)를 하는 방법만이 개시되어 있다.
놀랍게도, 선택적인 αvβ3인테그린 억제제를 사용하고 선택적인 αvβ6인테그린 억제제를 사용하면 이러한 조합 치료용 약제를 제조하기에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 상승 효과가 관찰된다. αvβ3및 αvβ6인테그린 수용체를 억제하는 선택성이 높다는 것은, 예를 들어 정상 조직에서 중요하고 결정적인 기능을 갖는 α5β1또는 αIIbβ3등과 같은 다른 인테그린을 추가로 억제하지 않는다는 것을 의미한다.
또한, 유사하게, 선택적인 αvβ5인테그린 억제제를 사용하고 선택적인 αvβ6인테그린 억제제를 사용하며, 선택적인 αvβ3, αvβ5및 αvβ6인테그린 억제제를 조합하여 사용하면 이러한 조합 치료용 약제를 제조하기에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 각 경우에 상승 효과가 관찰된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 여러가지 입체 이성질체 형태가 생길 수 있다. 이 화학식에는 모든 이러한 형태(예를 들어 D 및 L형) 및 이의 혼합물(예를 들어 DL 형태)이 포함된다.
말하자면 프로드러그 유도체(말하자면, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드류로 변형되어 있으며, 체내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물)도 제 1항에 따른 본 발명의 화합물에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 치환체로서의 유리 아미노기 또는 유리 히드록실기에 적당한 보호기를 제공하는 것도 가능하다.
화학식 I의 화합물의 용매화합물은 불활성 용매 분자와 화학식 I의 화합물과의 부가 생성물을 의미하며, 이들의 상호 인력 때문에 형성된다. 용매화합물의 예로는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 일- 또는 이수화물이나 부가 화합물이 있다.
본 발명은 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화합물에 관한 것이며, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 n은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)을 하기 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2, R3, R4, R5및 R6은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 가지며, 적당한 경우에 라디칼 R6≠H가 라디칼 R6=H로 전환된다)과 반응시키거나,
(b) 하기 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 n은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)을 하기 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R3, R4, R5및 R6은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 가지며, 적당한 경우에 라디칼 R6≠H가 라디칼 R6=H로 전환된다)과 반응시키거나,
(c) 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 예를 들어
i) 히드록실기를 알킬화하거나,
ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,
iii) 카르복실기를 에스테르화하거나,
iv) 아미노기를 알킬화하거나,
v) 아미노기를 아실화함으로써 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시키거나, 및/또는
화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서, A는 알킬로 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2-, 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이 바람직하다. A는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸 또는 3차-부틸이 특히 바람직하다.
Ar은 치환되지 않거나 A, CF3, OH, OA, OCF3, CN 또는 NO2또는 Hal로 일-, 이- 또는 삼치환된 아릴로, 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 바이페닐일이다. Ar은 각각 치환되지 않거나 A, CF3, OH, OA, OCF3, CN 또는 NO2또는 Hal로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이 바람직하다.
따라서, Ar은 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐이 바람직하고, 또한 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디하이드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐 또는3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-1-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-2-일이 바람직하다. Ar은 페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, m- 또는 p-클로로페닐, p-메틸페닐, p-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일이 특히 바람직하다.
-(CH2)m-Ar에서 Ar은 상기한 바람직한 의미 중 하나를 가지며, m은 1 또는 2가 될 수 있다. 벤질이 -(CH2)m-Ar로 특히 바람직하다.
-(CH2)m-OH에서 m은 1, 2, 3 또는 4가 가능하다. -(CH2)m-OH는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸이 바람직하고, 하이드록시에틸이 특히 바람직하다.
-(CH2)m-O-C(O)A에서 A는 상기 바람직한 의미 중 하나를 가지며, m은 1 또는2가 될 수 있다. A가 3차-부틸이고 m이 1인 것이 특히 바람직하다.
Hal은 F, Cl 또는 브롬이 바람직하다.
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 3, 4 또는 5인 것이 특히 바람직하다.
는 3-(트리플루오로메톡시)- 또는 4-(트리플루오로메톡시)페닐이 바람직하다.
는 바이페닐-4-일, 4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로바이페닐-3-일, 3'-플루오로바이페닐-4-일, 2'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-클로로바이페닐-4-일, 3'-클로로바이페닐-4-일, 4'-메틸바이페닐-4-일, 4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일, 3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일, 4-(나프탈렌-1-일)페닐, 4-(나프탈렌-2-일)페닐 또는 4-(나프탈렌-1-일)-3-하이드록시페닐이 바람직하다.
는 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 4-메틸-3-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 3-니트로-2-하이드록시페닐 또는 3-브로모-6-하이드록시-5-니트로페닐이 바람직하다.
Q1, Q2, Q3또는 Q4는 상호 독립적으로 각각 CH 또는 N이다. Q1은 CH 또는 N인 것이 바람직하고, Q2는 CH인 것이 바람직하고, Q3은 CH인 것이 바람직하고, Q4는 CH인 것이 바람직하다. Q1, Q2, Q3및 Q4가 CH인 것이 특히 바람직하다.
R1은 H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3또는 OCF3이고, A, Ar 또는 Hal은 상기한 바람직하거나 특히 바람직한 의미를 갖는다. R1은 H 또는 A인 것이 바람직하다. 치환체 R1의 바람직한 위치는 4 또는 6의 위치이다. 고리계의 4 위치가 특히 바람직하다.
R2는 H 또는 A인 것이 바람직하고, H인 것이 특히 바람직하다.
R3는또는
(단, 상기 식에서,
R4및 R5는 상호 독립적으로 H, A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NH2, NHA, NA2또는 NH-C(O)A이고, Ar은 상기한 의미 중 하나를 갖는다)이다.
R4는 H, A, OH 또는 Hal인 것이 특히 바람직하다.
R5는 H 또는 OH인 것이 특히 바람직하다.
에서 R4및 R5는 H인 것이 특히 바람직하다.
에서 R4는 H 또는 OH이고, Ar은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 치환되지 않은 나프틸인 것이 특히 바람직하다.
에서 R4는 H, A 또는 Hal이고, 및 R5는 H 또는 OH인 것이 특히 바람직하다.
R3는 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 바이페닐-3-일, 바이페닐-4-일, 3-메틸-, 4-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-2-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-에틸-, 4-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-2-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-메틸-, 4-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-페닐, 2-에틸-, 4-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-3-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-메틸-, 3-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-에틸-, 3-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-메틸-, 4-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-2-니트로페닐, 3-에틸-, 4-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-2-니트로페닐, 2-메틸-, 4-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-3-니트로페닐, 2-에틸-, 4-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-3-니트로페닐, 2-메틸-, 3-메틸-, 5-메틸- 또는 6-메틸-4-니트로페닐, 2-에틸-, 3-에틸-, 5-에틸- 또는 6-에틸-4-니트로페닐, 3-클로로-, 4-클로로-, 5-클로로- 또는 6-클로로-2-니트로페닐, 2-클로로-, 4-클로로-, 5-클로로- 또는 6-클로로-3-니트로페닐, 2-클로로-, 3-클로로-, 5-클로로- 또는 6-클로로-4-니트로페닐, 3-니트로-2-하이드록시페닐, 3-브로모-6-하이드록시-5-니트로페닐, 4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로바이페닐-3-일, 3'-플루오로바이페닐-4-일, 2'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-클로로바이페닐-4-일, 3'-클로로바이페닐-4-일, 4'-메틸바이페닐-4-일, 4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일, 3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일, 4-(나프탈렌-1-일)페닐, 4-(나프탈렌-2-일)페닐 또는 4-(나프탈렌-1-일)-3-하이드록시페닐이 바람직하다.
R3는 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 바이페닐-4-일, 4-메틸-3-니트로페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐 또는 4-클로로-3-니트로페닐, 4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로바이페닐-3-일, 3'-플루오로바이페닐-4-일, 2'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-클로로바이페닐-4-일, 3'-클로로바이페닐-4-일, 4'-메틸바이페닐-4-일, 4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일, 3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일, 4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일, 4-(나프탈렌-1-일)페닐, 4-(나프탈렌-2-일)페닐 또는 4-(나프탈렌-1-일)-3-하이드록시페닐 또는 3-브로모-6-하이드록시-5-니트로페닐이 특히 바람직하다.
R6는 H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar이고, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar은 상기한 바람직하거나 특히 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.
R6가 바람직하게는 A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar인 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화합물은 소위 프로드러그이며, 즉 이들이 생물학적으로 활성인 카르복실기를 차폐하므로 시험관내 시험에서 불활성이다. 그러나, 프로드러그는 체내에서 대사를 통하여 생물학적 활성 형태로 전환된다. R6=H인 화학식 I의 화합물에 상응하는 해당 유리 산, 이의 염 및 용매화합물은 시험관 내에서 활성이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기한 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화합물 중 몇가지 바람직한 그룹은 화학식 I에 상응하는 하기 화학식 Ia 내지 Ik로 나타낼 수 있으며, 여기서 정의되지 않은 라디칼은 화학식 I에 언급된 의미를 갖는다.
Ia에서,
R3은이다.
Ib에서,
R3은이다.
Ic에서,
R3은이다.
Id에서,
화학식 I 중 Q1, Q2, Q3및 Q4는 CH이다.
Ie에서,
Q1은 N이고, 화학식 I 중 Q2, Q3및 Q4는 CH이다.
If에서,
R1은 H 또는 A이고,
R3은또는이다.
Ig에서,
R1은 H 또는 A이고,
R3은또는이고,
Q1은 N이고, Q2, Q3및 Q4는 CH이다.
Ih에서,
R1은 H 또는 A이고,
Q1, Q2, Q3및 Q4는 CH이고,
R3는또는이다.
Ii에서,
R1은 H 또는 A이고,
R3은또는이다.
Ik에서,
R1은 H 또는 A이고,
R3은또는이다.
화학식 Ia의 화합물로는 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 또는
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산과, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ib의 화합물로는 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 또는
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산과, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ic의 화합물로는 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산 또는
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산과, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Id의 화합물로는 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산 또는
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산과, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ie의 화합물로는 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산 또는
3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산과, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
화학식 If의 화합물로는 3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산,
3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산 또는
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산과, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 특히 바람직하다.
특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 구체적으로 상기 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고 즉시 계속 반응시키도록 동일 반응계에서 형성하여 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.
다수의 -동일하거나 상이한- 보호 아미노 및/또는 하이드록시기가 출발 물질 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 다른 경우에는, 많은 경우에 있어서 이들은 선택적으로 분해될 수 있다[이와 관련하여 비교: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic Chemistry, 2nd edition, Wiley, New York1991or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st edition, Georg Thieme Verlag, Stuttagrt-New York,1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (ed. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford,1991, pp.631-701].
"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 공지되고, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당한 기를 의미한다. 이러한 형태의 전형적인 기로는, 특히 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련의 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 최광의로 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-이오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 알릴옥시카르보닐(Aloc)과 같은 알케닐옥시카르보닐, CBZ(Z와 동일), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알킬옥시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc), 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC, Fmoc 및 Aloc가 바람직하고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.
'하이드록시 보호기'라는 용어 역시 공지되어 있으며, 화학반응으로부터 하이드록시기를 보호하는데 적합한 기를 의미한다. 이런 형태의 전형적인 기에는 상기에서 언급한 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기가 있고, 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈도 또한 포함된다. 하이드록시 보호기들은 목적하는 화학반응 또는 일련의 반응 후에 제거하므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수가 1 내지 20인, 특히 탄소수가 1 내지 10인 것들이 바람직하다. 하이드록시 보호기의 예로는 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 아르알킬기, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루엔술포닐, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기를 들 수 있으며, 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴 또는 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈과 같은 고리형 아세탈, 테트라하이드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)와 같은 비고리형 아세탈도 들 수 있다. 하이드록시 보호기로 벤질, 아세틸, 3차-부틸 또는 TBS가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 이의 작용기 유도체로부터 유리하는 것은 사용된 특정 보호기에 대한 문헌(예를 들어 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Group in Organic Chemistry, 2nd edition, Wiley, New York1991또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st edition, Georg Thieme Verlag, Stuttart-New York,1994)에 공지되어 있다. 본 명세서에 상세히 설명되어 있지 않으나 공지된 다른 변형된방법을 사용할 수도 있다.
예를 들어 바람직하게는 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 15 내지 30℃에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC 및 O-3차-부틸기를 분해해낼 수 있으며, Fmoc기는 15 내지 30℃에서 DMF 중의 약 5 내지 50% 농도의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 분해해낼 수 있다. Aloc기는 20 내지 30℃에서 클로로포름 중에 귀금속 촉매를 사용하여 온건한 조건 하에 분해해낼 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
화학식 II 내지 V의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우에도, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어 해당하는 헤테로고리의 2-아미노 화합물(단, Q1, Q2, Q3또는 Q4는 특허청구범위 제 1항에 기재된 의미이다)을 적당한 n-브로모 카르복실레이트(Br-[CH2]n-COOPG1, 단, PG1은 상기한 바와 같은 하이드록시 보호기이다)와 염기의 존재 하에 커플링한 후, 표준 조건하에 보호기를 분해하여 얻는다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 글리신 유도체 H2N-CH2-COOPG2(단, 상기 식에서 PG2는 상기한 바와 같은 하이드록시 보호기이다)와 표준 조건 하에 펩티드-유사 커플링하여 얻는다.
화학식 V의 화합물(β-아미노산)은 문헌(Skinner et al., J. Org. Chem.1960, 25, 1756)과 유사하게 제조할 수 있다. 해당 알데히드 R3-CHO를 말론산 및 암모늄 아세테이트와 적당한 용매(특히 바람직하게는 예를 들어 에탄올과 같은 알콜) 중에 반응시켜 화학식 V(단, R6는 H이다)의 β-아미노산을 얻는다. 이러한 화학식 V의 유리산을 표준 조건 하에 에스테르화하면 화학식 V의 화합물(단, R6는 A 또는 -(CH2)m-Ar이다)을 얻을 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 산 기능성이 적당한 보호기로 보호되어 있거나 R6가 A인 경우에 -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar로 보호되어 있는 화학식 V의 β-아미노산을 글리신 유도체인 PG3-NH-CH2-COOH와 커플링하여 제조한다. 글리신 유도체 PG3-NH-CH2-COOH 중의 치환체 PG3는 상기한 바와 같은 아미노 보호기이며, 후에 분해된다. 통상적인 펩티드 합성 방법은 예를 들어 문헌(Houben-Weyl, 1.c. volume 15/II,1974, pp. 1-806)에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 보호기를 분해해내거나, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar인 라디칼 R6를 라디칼 R6=H로 전환시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이와 유사하게 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킨 후 보호기를 분해해내거나, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar인 라디칼 R6를 라디칼 R6=H로 전환시킴으로써 얻을 수 있다.
커플링 반응은 탈수제, 예를 들어 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)와 같은 카르보디이미드, 예를 들어 불활성 용매 중의 프로판포스폰산 무수물(Angew. Chem.1980, 92, 129 비교), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴과 같은 탈수제의 존재하에, 디메틸 술폭사이드 중, 또는 이러한 용매들의 존재 하에, 약 -10 내지 40의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 30°의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 사용 조건에 달려있으며, 수분 내지 수일이다. 커플링 시약인 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것이 특히 유리한 것으로 판명되었는데, 이는 이들 화합물 중 하나가 존재하면 라세미화가 소량만 일어나며 세포독성 부산물이 형성되지 않기 때문이다.
화학식 II 및/또는 IV의 화합물 대신 화학식 II 및/또는 IV의 화합물의 유도체, 바람직하게는 예비활성화된 카르복실산 또는 카르보닐 할라이드, 대칭성 또는혼합 무수물 또는 활성 에스테르를 사용하는 것도 가능하다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기를 활성화시키기 위한 이러한 형태의 잔기는 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 예를 들어 HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸) 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가함으로써 동일 반응계에서 형성시키는 것이 바람직하다.
불활성 용매 중에서 반응시키는 것이 일반적이며, 카르보닐 할라이드를 사용하는 경우에는 산-결합제, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 일반적이다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 다른 약산염을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 당량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산을 사용한다. 예를 들면, 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어, 특히 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산,이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실, 술폰 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다. 한편, 화학식 I의 화합물을 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여 해당 금속, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 해당 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 활성 약제 성분으로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인테그린 억제제로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 제어용으로 사용하기 위한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의해 영향받는병리학적 과정의 제어용 약제를 제조하기 위한, 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ3인테그린 억제제, 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ5인테그린 억제제, 또는 선택적인 αvβ5인테그린 억제제와 조합되고 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ3인테그린 억제제로 구성되는 그룹에서 선택된 선택적인 인테그린 억제제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 한편으로 αvβ3인테그린 수용체 및/또는 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ3인테그린 억제제, 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ5인테그린 억제제, 또는 선택적인 αvβ5인테그린 억제제와 조합되고 선택적인 αvβ6인테그린 억제제와 조합된 선택적인 αvβ3인테그린 억제제로 구성되는 그룹에서 선택된 선택적인 인테그린 억제제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 고형 종양, 맥관섬유종증, 레트로렌탈(retrolental) 섬유증식증, 혈관종 또는 카포시 육종의 전이와 같은 암 관련 질환의 제어용 약제를 제조하기위한, 선택적인 αvβ3인테그린 억제제 및/또는 선택적인 αvβ5인테그린 억제제 및 선택적인 αvβ6인테그린 억제제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
특히 선택적인 αvβ3및 αvβ6인테그린 수용체 억제제인 화학식 I의 선택된 화합물은 하기와 같다:
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
특히 선택적인 αvβ5및 αvβ6인테그린 수용체 억제제인 화학식 I의 선택된 화합물은 하기와 같다:
a) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
b) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
특히 선택적인 αvβ3, αvβ5및 αvβ6인테그린 수용체 억제제인 화학식 I의 선택된 화합물은 하기와 같다:
a) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
e) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
다음의 인테그린 억제제는 상기한 바와 같은 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의하여 영향받을 수 있는 병리학적 과정의 제어용 또는 치료용, 특히 암의 치료용 약제의 제조에 사용하기에 특히 적합하다:
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
본 발명은 또한, 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의하여 영향받는 병리학적 과정의 제어용 약제를 제조하기 위한, 하기 그룹에서 선택되는 선택적인 인테그린 억제제의 용도에 관한 것이다:
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
본 발명은 한편으로 αvβ3인테그린 수용체 및/또는 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 그룹에서 선택되는 선택적인 인테그린 억제제의 용도에 관한 것이다:
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
본 발명은 고형 종양, 맥관섬유종증, 레트로렌탈(retrolental) 섬유증식증, 혈관종 또는 카포시 육종의 전이와 같은 암 관련 질환의 제어용 약제를 제조하기위한, 선택적인 αvβ3인테그린 억제제 및/또는 선택적인 αvβ5인테그린 억제제 및 선택적인 αvβ6인테그린 억제제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
하기 β-알라닌 유도체는 한편으로 αvβ3인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제의 제조에 사용하기에 특히 적합하다:
a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
하기 β-알라닌 유도체는 한편으로 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제의 제조에 사용하기에 특히 적합하다:
a) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
b) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
하기 β-알라닌 유도체는 한편으로 αvβ3및 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제의 제조에 사용하기에 특히 적합하다:
a) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
b) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
c) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
e) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
둘 이상의 인테그린 억제제를 내부 조합 치료법으로 사용하는 본 발명에 따른 선택적인 인테그린 수용체 억제제의 용도에 추가하여, 방사선 요법, 종양 백신접종, 면역요법 또는 화학요법과 같은 통상적인 치료법과 조합하는 다른 조합법도 생각할 수 있다. 이러한 조합된 내부 및 외부 치료법은 치료 효과를 더 증가시켜야 하며, 특히 독성 치료제의 투여량을 감소시켜 투여량과 관련된 부작용을 감소시켜야 한다.
본 발명은 또한 특히 비화학적 방법으로 제조되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 목적으로, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 담체 또는 부형제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적당한 투여 형태로 전환시킬 수 있다.
이러한 조성물은 의학 또는 수의학 약제로 사용할 수 있다. 적당한 담체로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 식물성 유지, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용되며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 멸균 처리될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 다수의 다른 활성 성분(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 흡입 스프레이로 투여하는 경우, 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물(예를 들면, CO2또는 클로로플루오로카본) 중에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 포함하고 있는 스프레이를 사용할 수 있다. 이런 경우에 활성 성분은 하나 이상의 다른 생리학적으로 허용가능한 용매(예를 들면, 에탄올)가 존재할 수 있는 미분 형태가 바람직하다. 흡입용 용액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 질환, 특히 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염 제어용 인테그린 억제제로 사용할 수 있다.
제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 혈관 형성에 의하여 유지되거나 전파되는 병리학적 과정, 특히 종양 또는류마티스성 관절염에도 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 선택된 화합물 및/또는 이의 용매화합물은 한편으로 αvβ3인테그린 수용체 및/또는 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하므로, 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의하여 영향받는 병리학적 과정을 제어하기 위하여, 특히 종양치료를 위하여 사용한다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 WO 97/26250 또는 WO 97/24124 에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하기는 투여 단위당 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 100mg 의 투여량으로 투여된다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 2mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 배설속도, 의학적 병용 물질 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 비경구 투여가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 순수한 인테그린을 제조하기 위하여 친화 크로마토그래피용 칼럼을 제조하기 위한 인테그린 리간드로 사용할 수 있다.
이 때, 리간드, 즉 화학식 I의 화합물은 앵커 기능성(예를 들어, 카르복실기)을 통하여 중합체 지지체와 공유 결합된다.
적당한 중합체 지지 물질은 펩티드 화학에서 공지되어 있는 중합체 고체상으로, 예를 들어 셀룰로오스와 같은 가교결합된 폴리사카라이드, 세파로오스 또는 세파덱스R, 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜계 중합체, 또는 텐타켈R(TentakelR) 중합체가 있다.
인테그린 정제용 친화 크로마토그래피에 사용되는 물질은 아미노산을 축합하기 위하여 공지된 통상적인 조건 하에 제조한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 라세미체 또는 다른 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 공지된 방법을 통하여 기계적 또는 화학적으로 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 광학 활성 분해제와 반응시켜 라세미 혼합물로부터 부분 입체 이성질체를 형성시키는 것이 바람직하다. 적당한 분해제로는 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다른 광학 활성 캄포르술폰산 등의 광학 활성 산을 예로 들 수 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신)로 충진된 칼럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분리하는 것도 바람직하다; 적당한 용리액의 예로는, 예를 들어 체적비 82:15:3의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물을 들 수 있다.
화학식 I의 광학 활성 화합물을 이미 광학 활성인 출발 물질을 사용하여 상기된 방법으로 얻는 것도 물론 가능하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여, 예비 HPLC에 의하여 및/또는 결정화에 의하여 정제하는 것이다. 정제된 화합물은 적절하다면 동결 건조한다.
RT=하기 시스템의 HPLC 상에서의 보유 시간(분)
칼럼: Lichrosorb RP-18 (5㎛) 250x4mm;
Lichrosorb RP-18 (15㎛) 250x50mm.
용리액으로는 0.1% TFA(트리플루오로아세트산)를 포함하는 아세토니트릴(B) 및 0.1% TFA를 포함하는 물(A)의 구배를 사용한다. 구배는 아세토니트릴 체적%로 나타낸다.
바람직한 구배: 20% B로 5분 및 90% B까지 55분.
225nm에서 검출.
*로 표시된 보유 시간은 5% B로 5분 및 80% B까지 40분의 구배로 측정하였다. 예비 HPLC로 정제한 화합물을 트리플루오로아세테이트로 정제한다.
FAB(고속 원자 충격)을 통한 질량 분광분석(MS): MS-FAB (M+H)+.
실시예 1
(1) 10.5g의 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드, 5.72g의 말론산, 8.5g의 아세트산 암모늄 및 40ml의 에탄올을 환류 하에 8시간동안 끓이고 실온에서 밤새교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 흡인 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고 공기건조하였다. 3-아미노-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산을 얻었다. 융점 258-260°.
7.5g의 3-아미노-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산을 티오닐 클로라이드(1.2 당량)로 활성화시키고, 비점에서 표준 조건 하에 메탄올로 에스테르화하였다. 통상의 반응 마무리를 통하여 메틸 3-아미노-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 얻었다. FAB-MS (M+H)+263.
(2) 0.364g의 [4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세트산{HOBT/TBTU의 존재하에 4-(피리딘-2-일아미노)부티르산을 글리신 메틸 에스테르와 펩티드 커플링한 후 메틸 에스테르를 가수분해하여 수득하며, 각 경우에 표준 조건 하에서 실시}을 DMF 30ml 중에 용해시키고, 0.3g의 메틸 3-아미노-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-프로피오네이트를 첨가하고, 이 혼합물을 -30°로 냉각하였다.
0.321g의 TBTU 및 0.045g의 HOBT를 첨가한 후 0.22ml의 N-메틸모르폴린(NMM)으로 중화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO3로 세척하고, NaCl 용액으로 포화시켜 통상의 반응 마무리하였다. 메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 얻었다. FAB-MS (M+H)+497.
(3) 280mg의 메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트(조물질)를 30ml의 디옥산에 용해시키고, 0.61ml의 NaOH(2 mol/l)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 증류에 의해 용매를 제거하고 통상의 반응마무리하였다. 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산을 얻었다. 과량의 NaOH를 사용하면 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산의 나트륨 염이 얻어진다. 예비 HPLC 를 통하여 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT 24.93분, FAB-MS (M+H)+483.
실시예 2
(1) 0.06몰의 2-니트로벤즈알데히드, 5.72g의 말론산, 8.5g의 암모늄 아세테이트 및 40ml의 에탄올을 환류 하에 8시간동안 끓이고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 흡인 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고 공기건조하였다. 3-아미노-3-(2-니트로페닐)프로피온산을 얻었다. 융점 222°. 이어서, 티오닐 클로라이드로 활성화하여 에스테르화하고, 표준 조건 하에 메탄올과 반응시켜 메틸 3-아미노-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트를 얻었다.
(2) 메틸 3-아미노-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트를 BOC-보호된 글리신(BOC-Gly-OH)과 실시예 1 (2)와 유사하게 반응시켰다. 표준 조건 하에 아미노 보호기 BOC를 분해해낸 후 메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드를 얻었다. FAB-MS (M+H)+317.
(3) 360mg의 메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드를 35ml의 DMF 중에 용해시키고, 190mg의 4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°로 냉각 후, 450mg의 TBTU 및 63mg의 HOBt를 첨가하였다. 0.15ml의 N-메틸모르폴린으로 중화하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류하고 잔사를 30ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 반-농축된 중탄산염 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 통상의 반응마무리 하였다. 메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트를 얻었다.
(4) 280mg의 메틸 3-{2-[4-메틸피리딘-2-일-아미노]부티릴아미노}아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트(조물질)를 30ml의 디옥산 중에 용해시키고, 0.61ml의 NaOH(2mol/l)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 증류에 의해 용매를 제거하고 통상의 반응마무리하였다. 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산을 얻었다. 과량의 NaOH를 사용하면 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산이 얻어진다. 예비 HPLC를 통하여 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT 16.14분, FAB-MS (M+H)+444.
실시예 3
실시예 2와 유사하게, 4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산 "AB"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻고,
예비 PHLC를 통하여 메틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻거나(RT*19.09, FAB-MS (M+H)+458), 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 4
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 3의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다.
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산의 나트륨 염;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 24.40분, FAB-MS (M+H)+483;
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산;
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염;
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 19.18분, FAB-MS (M+H)+458;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 나트륨 염;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 17.68분, FAB-MS (M+H)+444; 또는
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산의 나트륨 염;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 25.65분, FAB-MS (M+H)+475.
실시예 5
실시예 2와 유사하게, 5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-펜탄산 "BC"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻고; PHLC를 통하여 메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나(RT*23.81분, FAB-MS (M+H)+486);
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나, 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트; 예비 PHLC를 통하여 메틸 3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다(RT*30.13분, FAB-MS (M+H)+503).
실시예 6
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 5의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다.
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산의 나트륨 염,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 24.88분, FAB-MS (M+H)+497,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산의 나트륨 염,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 24.61분, FAB-MS (M+H)+497,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 22.13분, FAB-MS (M+H)+472,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산의 나트륨 염,
3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 16.98분, FAB-MS (M+H)+458,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 17.29분, FAB-MS (M+H)+458,
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 22.34분, FAB-MS (M+H)+492; 또는
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트. RT 27.09분, FAB-MS (M+H)+489.
실시예 7
실시예 2과 유사하게, 4-(피리딘-2-일아미노)부티르산 "CD"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나; 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 8
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 7의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 19.12분, FAB-MS (M+H)+444;
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 12.42분, FAB-MS (M+H)+430, 또는
3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트. RT 25.20분, FAB-MS (M+H)+461.
실시예 9
실시예 2과 유사하게, 5-(피리딘-2-일아미노)펜탄산 "DE"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나; 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻고,
예비 HPLC를 통하여 메틸 3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT 28.88분, FAB-MS (M+H)+489.
실시예 10
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 9의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다.
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 19.78분, FAB-MS (M+H)+458;
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 12.80분, FAB-MS (M+H)+444 또는
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; RT 25.84분, FAB-MS (M+H)+475.
실시예 11
실시예 2와 유사하게, 4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산 "EF"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 2와 유사하게, 5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜탄산 "FG"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 12
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 11의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 또는
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
실시예 13
실시예 2와 유사하게, 4-(피리미딘-2-일아미노)부티르산 "GH"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나,
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 2와 유사하게, 5-(피리미딘-2-일아미노)펜탄산 "HK"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나,
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-바이페닐일)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 14
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 13의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 16.33분, FAB-MS (M+H)+445;
3-바이페닐-4-일-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[4-(피리미딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 24.45분, FAB-MS (M+H)+462;
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, 또는
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-바이페닐-4-일-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
실시예 15
실시예 2와 유사하게, 4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산 "EF"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 2 (4)와 유사하게 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 20.10분, FAB-MS (M+H)+458.
실시예 16
실시예 2와 유사하게, 6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥산산 "KL"을
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나; 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 2 (4)와 유사하게 상기된 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 22.10분, FAB-MS (M+H)+468;
3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 나트륨 염,
3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*18.27분, FAB-MS (M+H)+472; 또는
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산의 나트륨 염,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 23.33분, FAB-MS (M+H)+506.
실시예 17
실시예 2와 유사하게, 7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헥산산 "LM"을
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헵타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 2 (4)와 유사하게 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-{2-[7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헵타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헵타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 나트륨 염,
3-{2-[7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)헵타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 20.98분, FAB-MS (M+H)+486.
실시예 18
실시예 2와 유사하게, 5-(피리딘-2-일아미노)펜탄산 "DE"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(2'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-클로로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3'-클로로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-메틸바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-메틸바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나; 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 19
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 18의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*16.07분, FAB-MS (M+H)+444;
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*18.67분, FAB-MS (M+H)+478;
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*24.66분, FAB-MS (M+H)+493;
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*25.36분, FAB-MS (M+H)+493;
3-(3'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(3'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+493;
3-(2'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(2'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+493;
3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+510;
3-(3'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(3'-클로로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+510;
3-(4'-메틸바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-메틸바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-메틸바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+489;
3-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+543;
3-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, FAB-MS (M+H)+527;
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*24.91분, FAB-MS (M+H)+525;
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-나프탈렌-2-일페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는
3-(4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로-2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
실시예 20
실시예 2와 유사하게, 4-(피리딘-2-일아미노)부티르산 "CD"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-하이드록시-4-나프탈렌-1-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(2-하이드록시-4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻거나; 또는
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트를 얻었다.
실시예 21
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 20의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*15.50, FAB-MS (M+H)+430;
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*18.31, FAB-MS (M+H)+464;
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 24.53, FAB-MS (M+H)+479;
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 25.06, FAB-MS (M+H)+479;
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-나프탈렌-1-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*24.80, FAB-MS (M+H)+511;
3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는
3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
실시예 22
실시예 2와 유사하게, 4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산 "AB"를
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(3-니트로-2-하이드로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로-2-하이드로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일)프로피오네이트를 얻거나;
메틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켜
메틸 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-하이드록시바이페닐-4-일)프로피오네이트를 얻었다.
실시예 23
실시예 2 (4)와 유사하게 실시예 22의 화합물의 메틸 에스테르를 가수분해하여 하기 화합물을 얻었다:
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-니트로페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로-2-하이드로페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로-2-하이드로페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로-2-하이드로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 21.44분, FAB-MS (M+H)+478;
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 26.32분, FAB-MS (M+H)+493;
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT*25.44분, FAB-MS (M+H)+525;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-1-일-2-하이드록시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피온산,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피온산 나트륨염,
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-나프탈렌-2-일페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-4-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(4'-플루오로-2'-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, 또는
3-(2-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
3-(2-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 나트륨염,
3-(2-하이드록시바이페닐-3-일)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트.
실시예 24
1. 하이드로클로라이드
실시예 6의 1mmol의 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 10ml의 물에 용해시키고, 0.1% HCl 용액을 적가하였다. 이 용액을 동결건조하였다. 이 절차를 수회 반복하였다. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드를 얻었다. RT*17.53분, FAB-MS (M+H)+458.
유사하게, 실시예 4의 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트에서
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 하이드로클로라이드를 얻었다. RT 15.13분, FAB-MS (M+H)+444.
2. 양쪽성 이온
실시예 2 (4)와 유사하게 수산화나트륨 용액을 첨가함에 따라 양쪽성 이온이 침전할 수도 있다. 화합물 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산에 해당하는 양쪽성 이온의 분석 데이터는 다음과 같다:
RT*17.53분, FAB-MS (M+H)+458, m.p. 221-222°.
화합물 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산에 해당하는 양쪽성 이온의 분석 데이터는 다음과 같다. RT*17.01분, FAB-MS (M+H)+444, m.p. 212-213°.
3. 메탄술포네이트
실시예 6의 1mmol의 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 10ml의 물에 용해시키고, 메탄술폰산을 적가하였다. 이 용액을 동결건조하였다. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 메탄술포네이트를 얻었다.
유사하게, 실시예 4의 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트에서
3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 메탄술포네이트를 얻었다. RT*17.07분, FAB-MS (M+H)+444.
실시예 25
(1) 0.06mmol의 3-니트로벤즈알데히드, 5.72g의 말론산, 8.5g의 암모늄 아세테이트 및 40ml의 에탄올을 환류 하에 8시간동안 끓이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 흡인 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 공기건조하였다. 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산을 얻었다. 그리고나서, 표준 조건하에 페닐아세틸 클로라이드로 N-아실화하여 3-(3-니트로페닐)-3-페닐아세틸아미노프로피온산을 얻었다. 이 라세미체를 40ml의 물에 용해시키고, 수산화칼륨을 사용하여 이 용액을 pH 7.5로 조절하였다. 효소 페니실린 아미다아제를 첨가하고 3일동안 흔들어주었다. 여과에 의해 효소를 제거하고 통상의 반응마무리하여 (R)-3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산 및 (S)-3-(3-니트로페닐)-3-페닐아세틸아미노프로피온산을 얻었다.
(R)-3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산을 티오닐 클로라이드로 활성화하고 표준 조건하에 메탄올로 반응시켜 실시예 2와 유사하게 에스테르화함으로써 메틸 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트를 얻었다. 이를 BOC-Gly-OH 및 4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티르산과 반응시켰다. 에스테르를 분해하여 (R)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산을 얻었다. 과량의 NaOH를 사용하여 (R)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 나트륨염을 얻었다. 예비 HPLC를 통하여 (R)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT*16.89분, FAB-MS (M+H)+444.
(S)-3-(3-니트로페닐)-3-페닐아세틸아미노프로피온산을 10ml의 6N HCl 용액으로 처리하였다. (S)-3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산을 얻고, R 거울상 이성질체와 유사하게 더 반응시켰다. 이를 통하여 (S)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산,
(S)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 나트륨염,
(S)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT*16.89분, FAB-MS (M+H)+444.
실시예 26: 프로드러그
1. 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산을 티오닐 클로라이드로 활성화하고 에탄올로 표준 조건하에 반응시켜 에스테르화함으로써 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 하이드로클로라이드를 얻었다. RT 27.95, FAB-MS (M+H)+520.
유사하게 다음 화합물을 에스테르화한 후 예비 HPLC하여 하기 화합물을 얻었다:
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, RT 27.57, FAB-MS (M+H)+506;
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, RT*15.29, FAB-MS (M+H)+492;
(R)-3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 (R)-3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, RT*20.61, FAB-MS(M+H)+472;
(S)-3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 (S)-3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, RT*20.61, FAB-MS (M+H)+472;
3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 하이드로클로라이드, RT 27.95, FAB-MS (M+H)+520, 또는
3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산에서,
에틸 3-(4'-플루오로바이페닐-3-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, RT 30.26, FAB-MS (M+H)+521.
2. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산을 티오닐 클로라이드로 활성화시키고 표준 조건하에 3차-부탄올로 반응시켜 에스테르화한 후 예비 HPLC 함으로써, 3차-부틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT 27.20, FAB-MS (M+H)+500.
유사하게, 프로판올로 에스테르화하여
프로필 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻고, RT*22.24, FAB-MS (M+H)+486;
이소프로판올로 에스테르화하여
이소프로필 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻고, RT*22.03, FAB-MS (M+H)+486; 또는
부탄올로 에스테르화하여
부틸 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT*24.00, FAB-MS (M+H)+500.
3. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산을 표준 조건하에 클로로메틸 2,2-디메틸프로피오네이트와 반응시킨 후 예비 HPLC 하여 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피오닐옥시메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다. RT 69.68, FAB-MS (M+H)+558.
4. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산을 표준 조건하에 디에틸렌 글리콜과 반응시킨 후 예비 HPLC 하여 글리콜 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
5. 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산을 표준 조건하에 벤질 알콜과 반응시킨 후 예비 HPLC 하여 벤질 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
실시예 27: 분석
종양의 맥관유래 혈관은 αvβ3인테그린이 뚜렷하게 나타나므로, αvβ3-특이 억제제를 사용하여 특이적으로 추적할 수 있었다.
이것은 인간의 종양에서 얻을 수 있으며, 예를 들어 Detroit 562, HT-29 및 UCLA-P3과 같이 인테그린 αvβ3이 아닌 인테그린 αvβ6을 제시하거나, 예를 들어 Calu-3 및 Capan-2와 같은 인테그린 αvβ3및 αvβ6을 모두 제시하는 세포주를 확인하는 분석 방법을 통하여 가능하였다(분석 방법: 면역침전 및 형광-활성화된 세포 정렬 분석). 이러한 동정된 세포주는 면역타협 설치류, 예를 들어 nu/nu 마우스에서 피하 종양으로 성장시켰다.
αvβ3인테그린 수용체 억제제는, 종양으로 성장하는 혈관이 세포자멸 신호에 노출되고 계획된 세포 치사(세포자멸사)로 인해 치사한다는 점에서 이미 언급한 방식으로 종양의 성장을 차단하였다(문헌: P.C. Brooks, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 2423-2429, P.C. Brooks et al., Cell 1994, 79, 1157-1164 또는 S. Stomblad et al., J. Clin. Invest 1996, 98, 426-433.).
αvβ6인테그린 억제제는 종양 발생을 직접적으로 방해하였다. 본 발명에 따른 복합 치료법의 상승 작용은 문헌(Mitjans el al., J. Cell. Sci. 1995, 108, 2825-2838: αvβ6-발현 종양 세포가 예를 들어 nu/nu 마우스에 피하 이식된다)의 시험 시스템과 유사한 하기 일련의 시험에 의해 입증되었다. 문헌(Mitjans et al.)의 M21 세포주와 유사하게, 인테그린 억제제에 따라 이러한 종양 세포의 성장이 마우스에서 관찰되었다.
종양세포를 이식한 후, 이런 방식으로 얻은 마우스들을 분리하여 각 10마리씩의 그룹으로 나누었다. 본 발명에 따라 적당한 인테그린 억제제를 복강내에 매일 주입하여 마우스를 치료하고, 종양의 성장을 관찰하였다. 대조군에는 발열물질이 없는 멸균 식염수를 주입하였다. 종양 크기를 일주일에 2회씩 측정하여 해당 종양의 부피를 계산하였다.
하기 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5으로 조절하고, 멸균여과하여 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 밀봉한다. 활성 성분 5mg을 함유하는 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g을 대두 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘 후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성성분 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 염료로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2kg을, 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 녹인 용액을 시판중인 펌프작동 스프레이에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여량에 해당한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3또는 Q4는 상호 독립적으로 각각 CH 또는 N이고,
    R1는 H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3또는 OCF3이고,
    R2는 H 또는 A이고,
    R3는또는이고,
    R4및 R5는 상호 독립적으로 각각 H, A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NH2, NHA, HA2또는 NH-C(O)A이고,
    R6는 H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A 또는 -(CH2)m-Ar이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Ar은 치환되지 않거나 일-, 이- 또는 삼치환된 아릴이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이다),
    이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물.
  2. 제 1항에 따른 하기 화합물:
    (a) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산,
    (b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
    (c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
    (d) 3-(2-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
    (e) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
    (f) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(2-니트로페닐)프로피온산,
    (g) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-니트로플루오로메톡시페닐)프로피온산,
    (h) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
    (i) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산,
    (j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(바이페닐-4-일)프로피온산,
    (k) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(6-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산,
    (l) 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산, 또는
    (m) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(피리미딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산.
  3. (a) 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 n은 제 1항에서의 의미를 갖는다)을 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5및 R6은 제 1항에서의 의미를 가지며, 적당한 경우에 라디칼 R6≠H가 라디칼 R6=H로 전환된다)과 반응시키거나,
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 n은 제 1항에서의 의미를 갖는다)을 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (단, 상기 식에서,
    R3, R4, R5및 R6은 제 1항에서의 의미를 가지며, 적당한 경우에 라디칼 R6≠H가 라디칼 R6=H로 전환된다)과 반응시키거나,
    (c) 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 예를 들어
    vi) 히드록실기를 알킬화하거나,
    vii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,
    viii) 카르복실기를 에스테르화하거나,
    ix) 아미노기를 알킬화하거나,
    x) 아미노기를 아실화함으로써 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시키거나, 및/또는
    화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법.
  4. 약제학적 활성 성분으로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  5. 인테그린 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  6. 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  8. 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염증 및 혈관성형 후의 재발협착증 제어용 약제를 제조하기 위한, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  9. 혈관형성에 의해 유지되거나 증식된 병리학적 과정을 위한, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  10. 인테그린 αvβ3및/또는 αvβ5및 αvβ6에 의하여 영향받는 병리학적 과정의 제어용 약제를 제조하기 위한, 하기 그룹에서 선택되는 선택적 인테그린 억제제의 용도:
    (a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는
    (l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
  11. 한편으로 αvβ3인테그린 수용체 및/또는 αvβ5인테그린 수용체를 억제하여 종양으로 성장하는 혈관의 혈관형성을 억제하고, 다른 한편으로 αvβ6인테그린 수용체를 억제하여 종양 발생을 억제하는 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 그룹에서 선택되는 선택적 인테그린 억제제의 용도:
    (a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는
    (l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
  12. 고형 종양, 맥관섬유종증, 레트로렌탈(retrolental) 섬유증식증, 혈관종 또는 카포시 육종의 전이와 같은 암 관련 질환의 제어용 약제를 제조하기 위한, 선택적인 αvβ3인테그린 억제제 및/또는 선택적인 αvβ5및 αvβ6인테그린 억제제의 용도:
    (a) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (b) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (c) 3-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (d) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (e) 3-(바이페닐-4-일)-3-{2-[5-(피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (f) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (g) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (h) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-메틸-3-니트로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (i) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (j) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부티릴아미노]아세틸아미노}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트;
    (k) 3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는
    (l) 3-(3-니트로페닐)-3-{2-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일아미노]아세틸아미노}프로피온산 하이드로클로라이드.
KR1020017009642A 1999-02-20 2000-02-08 β-알라닌 유도체 KR20010093303A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19907370.8 1999-02-20
DE19907370 1999-02-20
DE19957787 1999-12-01
DE19957787.0 1999-12-01
PCT/EP2000/000969 WO2000048996A2 (de) 1999-02-20 2000-02-08 Beta-alaninderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010093303A true KR20010093303A (ko) 2001-10-27

Family

ID=26051970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017009642A KR20010093303A (ko) 1999-02-20 2000-02-08 β-알라닌 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6576637B1 (ko)
EP (1) EP1153014B1 (ko)
JP (1) JP2002537287A (ko)
KR (1) KR20010093303A (ko)
CN (1) CN1146541C (ko)
AR (1) AR022628A1 (ko)
AT (1) ATE277016T1 (ko)
AU (1) AU760246B2 (ko)
BR (1) BR0008310A (ko)
CA (1) CA2371824A1 (ko)
CZ (1) CZ20012785A3 (ko)
DE (1) DE50007899D1 (ko)
DK (1) DK1153014T3 (ko)
ES (1) ES2228472T3 (ko)
HK (1) HK1042894A1 (ko)
HU (1) HUP0105479A3 (ko)
NO (1) NO20014010L (ko)
PL (1) PL350057A1 (ko)
PT (1) PT1153014E (ko)
SK (1) SK11732001A3 (ko)
WO (1) WO2000048996A2 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10041423A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10118550A1 (de) * 2001-04-14 2002-10-17 Merck Patent Gmbh Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
DE10139059A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Thioamide
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
KR20050102634A (ko) * 2003-02-06 2005-10-26 메르크 파텐트 게엠베하 펩티드성 설폰아미드
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
PL1667668T3 (pl) * 2003-10-01 2008-10-31 Merck Patent Gmbh Antagoniści integryny alfavbeta3 oraz alfavbeta6 jako czynniki przeciwzwłóknieniowe
EP1765362B1 (en) 2004-06-04 2012-03-28 The Scripps Research Institute Compositions and methods for treatment of neovascular diseases
JP5637855B2 (ja) 2007-11-08 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 蛋白尿症の治療のための方法及び組成物
EP2666365A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-27 Taminco Treatment of poultry, pigs or fish for reducing the feed conversion ratio.
CN104027805B (zh) * 2014-06-18 2017-02-15 北京大学 抑制整合素α5的物质在制备预防内皮细胞激活和/或动脉粥样硬化的产品中的新用途
JOP20200102A1 (ar) * 2017-11-01 2022-10-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc جزيئات ترابط إنتجرين واستخداماتها

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125030A0 (en) * 1995-12-29 1999-01-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
CA2242877A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB2327609A (en) 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc A method for eliciting an avß5 or dual avß3/avß5 antagonizing effect

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014010D0 (no) 2001-08-17
JP2002537287A (ja) 2002-11-05
AU3153400A (en) 2000-09-04
HUP0105479A2 (hu) 2002-04-29
DK1153014T3 (da) 2005-01-24
AR022628A1 (es) 2002-09-04
NO20014010L (no) 2001-10-18
CN1340046A (zh) 2002-03-13
CN1146541C (zh) 2004-04-21
EP1153014B1 (de) 2004-09-22
HUP0105479A3 (en) 2002-06-28
WO2000048996A2 (de) 2000-08-24
DE50007899D1 (de) 2004-10-28
CA2371824A1 (en) 2000-08-24
PL350057A1 (en) 2002-11-04
CZ20012785A3 (cs) 2001-11-14
ES2228472T3 (es) 2005-04-16
SK11732001A3 (sk) 2002-04-04
AU760246B2 (en) 2003-05-08
EP1153014A2 (de) 2001-11-14
PT1153014E (pt) 2005-02-28
US6576637B1 (en) 2003-06-10
HK1042894A1 (zh) 2002-08-30
BR0008310A (pt) 2002-01-22
WO2000048996A3 (de) 2000-11-16
ATE277016T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1244A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists.
JP2000516575A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
KR20010093303A (ko) β-알라닌 유도체
JP2000502664A (ja) アルファ―ｖ―インテグリン阻害剤としてのチロシン誘導体
AU2003208325B2 (en) 3-alkanoylamino-propionic acid derivatives used as inhibitors of integrin AVSS6
AU754280B2 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
KR20030063432A (ko) 인테그린 억제제로서의 요소 및 우레탄 유도체
AU762350B2 (en) Diacylhydrazine derivatives
KR20030022418A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
SK13732003A3 (sk) Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6
EP1156999B1 (en) Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester
RU2234496C2 (ru) Производные бета-аланина
KR20030022419A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
MXPA01008424A (en) &bgr;-ALANINE DERIVATIVES
KR20020012631A (ko) 플루오렌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid