CN1720224A - 血管平衡剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗与损害性血管平衡相关的疾病的组合物和方法。本发明的组合物和方法用于治疗包括下列疾病在内的各种疾病：例如，中风、心肌梗塞、癌症、缺血/再灌注损伤、自身免疫性疾病如风湿性关节炎、眼部疾病如视网膜疾病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜疾病、炎性疾病、血管泄漏综合症、水肿、移植排斥、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和类似疾病。

Description

血管平衡剂及其使用方法
发明领域
[0001]本发明一般性地涉及治疗血管机能相关疾病的方法，更具体地涉及治疗此类疾病的化合物和方法。
发明背景
[0002]血管系统是维持体内稳态的主要介质，在保持正常的生理机能方面起着关键作用，例如，血管内皮的屏障功能用于调节液体、电解质和蛋白质进入组织，血管紧张性用于调节组织灌注，而血管内皮的低有丝分裂指数则起着调节组织生长的作用。术语“血管平衡(vasculostasis)”是指保持这种稳定的血管机能，而“血管平衡剂(vasculostatic agents)”则是通过防止血管平衡的丧失或恢复血管平衡或保持血管平衡而力求处理血管平衡受损情形的试剂。
[0003]受到损害的血管平衡具有严重的病理学后果。例如，如果血管渗透性的增加超出可控制的范围，则导致的水肿可能会对组织和器官功能以及最终的生存造成负面影响。如：过度血管渗透可导致包括肺部水肿、脑部水肿、以及心脏水肿在内的特别有害的后果(Ritchie AC：Boyd’s Textbook of Pathology.London Lea and Febiger，1990)。而通常任何组织或器官的水肿会导致一些正常功能的丧失，并因此导致发病的风险甚至死亡。类似地，过度的内皮增生可能会破坏组织(如增生性视网膜疾病时的视网膜)或刺激有害的组织生长(如肿瘤生长)。
[0004]许多病理和疾病状态是以在血管平衡上的多种失调为特征。例如，血管发生包括血管增生和渗透性增加，原因是新形成的血管没有表现出与健全的或成熟的血管相同水平的血管屏障功能。这种高渗透性血管的例子可在癌症、血管增生性疾病、视网膜疾病和风湿性关节炎的情况下发现。血管生成和过度渗透性之间的联系在部分程度上可能是由血管内皮生长因子(VEGF)的双重作用造成的，血管内皮生长因子既诱发了内皮增生，又诱发了血管渗透。这种联系也反应了发生血管的不成熟性质，其细胞内和/或细胞外的结构或建立正常血管屏障的机制还未完全形成。血管生成和血管渗透性由对共有细胞机制的共同依赖而联系也属于这种情况，例如当细胞连接(cellular junction)解体时，这可以提高细胞旁渗透性(paracellular permeability)和细胞迁移(两者都是血管生成过程的要素)。于是对许多疾病的全面治疗，可采用血管平衡剂作用于血管平衡失调的一个或多个要素(例如，基于沿细胞内信号级联的作用水平)。这类例子中的一个是对血管生成和血管渗透性均造成影响的单一治疗剂。
[0005]影响血管平衡的方式之一是通过影响内皮细胞对环境信号(例如缺氧)或血管活性剂的反应来实现的。例如，血管内皮可通过调节跨细胞的渗透性(液体和蛋白质通过囊泡网络的跨内皮细胞运动)和细胞旁渗透性(液体和蛋白在内皮细胞的细胞连接之间的运动)而调节流体平衡。通常认为水肿是内皮细胞间的屏障崩解而引起的，造成毛细血管处和毛细血管后微静脉处的细胞旁渗透性增加。力学上，细胞旁的血管泄漏由细胞间结合完整性遭到破坏而造成，细胞间结合完整性的破坏是通过紧密连接发生分解造成，并与保持细胞间并置关系的细胞骨架支撑成分发生变化相偶联。几种血管活性介质如组胺、缓激肽、凝血酶、一氧化氮、类花生酸类物质(如血栓素和白细胞三烯)、血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(如IL-1和IL-6)、细胞生长因子(HGF)以及血管内皮生长因子(VEGF)可触发这些细胞组分分解。以VEGF作为例子，通常认为血管泄漏过程可发生如下事件：血液流动减慢(例如是血栓形成引起的)导致组织缺氧，缺氧导致了VEGF的产生上调，进一步诱发血管泄漏。这一VEGF的作用是在内皮细胞水平，换句话说，VEGF与内皮细胞上表达的特异性VEGF受体相结合，导致了细胞内级联反应，最终失去正常的细胞内屏障功能。因此，血管平衡剂可以通过影响这些细胞内反应来抵抗环境信号如缺氧或血管活性调节剂如VEGF的副作用，从而起到恢复血管平衡的作用。
[0006]导致失去内皮屏障功能的级联事件是复杂的，对它的了解尚不充分。有数据支持了激酶在此过程中发挥了至少一方面的作用。例如，已经表明VEGF介导的水肿涉及Src家族激酶、蛋白激酶C和Akt激酶引起的细胞内信号转导。认为激酶介导连接蛋白如β-连环蛋白和血管内皮(VE)-钙粘着蛋白的磷酸化，导致粘连连接(adherens junctions)分解和钙粘着蛋白-连环蛋白复合物从它们的细胞骨架锚定体上分离下来。此外，调节细胞内收缩系统的蛋白如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和肌球蛋白轻链(MLC)也被活化，导致细胞收缩，并因此导致细胞间连接(intercellular junctions)的开放。
[0007]保存或恢复血管平衡在炎症、过敏性疾病、癌症、脑部中风、心肌梗塞、肺部或心脏功能不全、肾衰竭和视网膜疾病等几个例子的疾病情况下，对患者全面预后应该是有益的。此外，水肿形成是许多治疗手段如免疫治疗，肿瘤化疗和放疗的公认但有害的后果，因此抑制血管渗透性的血管平衡剂可用于联合治疗方案中，以减少这类治疗的有害副作用。而且，在许多情况下，水肿形成导致了治疗剂不能平均地传递到患病组织，因此可在联合治疗方案中采用抑制血管渗透性的血管平衡剂，从而提高这类治疗的传递和疗效。最后，由于水肿是组织缺氧的一个通常后果，也可推断出抑制血管泄漏代表了治疗组织缺氧的一种可能手段。例如，可采用降低血管渗透性的血管平衡剂急性地或预防性地治疗由病理状况(如血栓形成)或医疗干涉(如心脏停搏法，器官移植和血管成形术)造成的血流中断或身体创伤。
发明概述
[0008]本发明基于发现了某些化学化合物是有效的血管平衡剂。例如，本发明的化合物对治疗诸如心肌梗塞(MI)，中风，缺血或与再灌注相关的组织损伤和癌症是有效的。因此，本发明提供了用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法和组合物，这类疾病的例子为过度的血管渗透性或血管泄漏导致的水肿，以及与视网膜疾病和癌症有关的血管生成。本文所述的一些化合物是有效的激酶抑制剂，包括但不限于酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，如Src家族抑制剂。
[0009]这类血管平衡剂，单独使用或与其它试剂联合使用，对阻止血管渗透性或泄漏或血管生成是有效的。在一种实施方式中，本发明提供了一种组合物，它包括有效治疗剂量的本发明化合物，此化合物由药学上可接受的载体携带。
[0010]在一种实施方式中，本发明提供了一种治疗患有损害性血管平衡相关疾病患者的方法，包括以有效量的血管平衡剂化合物向需要的患者给药。在一种阐释性的实施例中，该方法包括采用结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种或其任意组合的化合物。一方面，本发明的化合物如图1所示。
[0011]在一种实施方式中，所提供的化合物具有结构(I)：
其中，
每个R0独立地为-H，-COOH，-OR’，-SO3H，其中的R’为H或低级烷基，或当x＝2时，每一个R0连接形成1，3-二氧杂环戊烯环，或
每个R0独立地为烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，卤素，氨基，酰氨基，硝基，或硫代烷基；
R1和R2各自独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基；
G为NH，O，S，或(CR″2)p，其中R″为-H，低级烷基，或乙酰胺；p为0-3，
Ar为芳基或杂芳基，以及
x和y各自独立地为1-4。
[0012]在另一种实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物：
Figure A20038010471100351
其中R0，R1，R2，x和y的定义同上。
[0013]在另一种实施方式中，提供了具有结构(III)的化合物：
Figure A20038010471100352
其中：
Z1-Z6各自独立地为C，-C＝O，N或NRa，其中Ra为-H，烷基，或取代的烷基，其中所述的取代基为卤素，羟基，氧基或氨基；
每个X独立地为卤素，-ORb，-NRb2或-SRb，其中Rb为-H，低级烷基，-(CH2)2NH(CH2CH2)3，-(CH2)3吗啉(morpholyn)-1-基，-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)，芳基，杂芳基，-(NH-NH-Rc)，-(N＝N-NH-Rc)，其中Rc是H或低级烷基；
每个Y独立地为是ORd，-NRd 2，-SRd或-OPO3H2，其中Rd是H，低级烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)2NH(CH2CH3)，-(CH2)3吗啉-1-基；或-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)；或者
每个Y独立地是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基或卤素，其中所述的取代基选自卤素，-ORe，-NRe 2，-SRe，-P(O)(OH)2，其中Re为-H，低级烷基，芳基或杂芳基；或每个Y独立地为CH2甘氨酸基，CH2NH乙氧基，CH2NHCH2烷基，CH2NHCH2t-Bu，CH2NHCH2芳基，CH2NHCH2取代芳基，CH2NHCH2杂芳基，CH2NHCH2取代杂芳基；或当n是2时，每个Y连接形成稠合的芳香族杂芳环系统以及
m和n各自独立地为1-4，
其中Z1，Z2，Z3，Z5和Z6都为N，X为NH2，m＝n＝2，Y不为苯基或4-羟基苯基，或其互变异构体。
[0014]在另一种实施方式中，提供了具有结构(IV)的化合物
Figure A20038010471100361
其中：
L为亚芳基，取代的亚芳基，氧代亚芳基，硫代亚芳基，取代的硫代亚芳基，或取代的氧代亚芳基连接基团；
C为5-或6-元的芳香环或杂芳环；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R为H或低级烷基；
Z1-Z4各自独立地为CH或N；以及
m为1到4。
[0015]在又一种实施方式中，提供了具有结构(V)的化合物：
其中：
R1，x和y的定义同上；
R3为-H，-SO3H或-SO2NMe2；
M为NH，CO，SO2，(CH2)p，其中p为0-2；
G为芳基或杂芳基；以及
x和y各自独立为0-4。
[0016]在又一种方式中，提供了用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法，包括向需要的患者投与有效剂量的具有结构(VI)的化合物，从而治疗疾病：
Figure A20038010471100373
其中：
A和B各自独立地为5-或6-元的芳香环，其中A和B中的至少一个为在杂环中具有至少一个杂原子的芳香族杂环；
每个X独立地为-H，OR，NR2，或SR，其中R为H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，或氧基，条件是
至少一个Y不为H，或
当n为2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香族环系统，以及
m和n每个独立为1到4。
[0017]在本发明的有一个实施方式中，发明的方法包括向需要的患者投予有效剂量的具有结构(VII)的化合物，从而治疗疾病：
其中：
A，B，C和D各自独立地为C，N，O或S；
每个X独立地为OR，NR2或SR，其中R为H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，条件是至少一个Y不为H，以及
m和n各自独立地为1-4。
[0018]在本发明的另一种方式中，本发明提供了用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法，包括向需要的患者投予有效剂量的具有下列结构的化合物，从而治疗疾病：
Figure A20038010471100391
其中：
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R为H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不为H，或者
当n为2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m为1到4，以及
n为1或2。
[0019]在另一种方式中，本发明提供了一种用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病，包括向需要的患者投予有效剂量的具有下列结构的化合物：
Figure A20038010471100392
其中：
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，或
当n是2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m和n各自独立地为1或2。
[0020]在另一种实施方式中，本发明提供了用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法，包括向需要的患者投与有效剂量的具有下列结构的化合物：
其中：
Z是N，O或S；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，或
当n是2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统；以及
m为1-4；以及
n为1或2。
[0021]在另一种实施方式中，本发明提供了一种用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法，包括向需要的患者投与有效剂量的具有结构(VII)的化合物，从而治疗疾病：
其中：
A，B，C和D每个独立地为C，N，O或S；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，以及
m和n各自独立地是1-4。
[0022]在一种实施方式中，本发明提供了一种用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的方法，包括以有效剂量的化合物向需要的患者给药，其中该化合物为结构I，II，III，IIIa，IV，V或其任意组合。该疾病是，例如但不限于，心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
[0023]在又一种实施方式中，提供了一种产品，包括包装材料和包装材料内所含的药物组合物，其中该药物组合物能治疗与损害性血管平衡有关的疾病，其中该药物组合物包括具有前述任何一种结构的至少一种化合物。
[0024]在一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的载体所携带的结构I，II，III，IIIa，IV，V或VII所示的化合物或其任意组合。
[0025]在一种实施方式中，本发明提供了一种产品，包括包装材料和包装材料内所包含的物组合物，其中所述的包装材料包括指明所述的药物组合物可用于治疗与损害性血管平衡有关的疾病的标签，以及其中所述的药物组合物包括结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合。
[0026]一种实施方式中，本发明提供了一种产品，包括包装材料和包装材料内所包含的物组合物，其中所述的包装材料包括标签，该标签指明所述的药物组合物可用于治疗与血管渗透性泄漏或损害性血管平衡有关的疾病，所述的疾病选自心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及其中所述的药物组合物包括结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合。
[0027]在一种实施方式中，本发明提供了治疗损害性血管平衡疾病的方法，包括以有效治疗剂量的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式和其各自的非对映异构体向需要此类治疗的患者给药。
[0028]在一种实施方式中，本发明提供了治疗与血管平衡有关的疾病的方法，包括以有效治疗剂量的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式和其各自的非对映异构体，与抗炎药剂，化疗剂，免疫调节剂，治疗抗体或蛋白激酶抑制剂联合应用，向需要这类治疗的患者给药。
[0029]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有心肌梗塞或具有患心肌梗塞风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0030]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有血管泄漏综合症(VLS)或具有患血管泄漏综合症风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0031]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症或具有患癌症风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0032]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有中风或具有患中风风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0033]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有ARDS或具有患ARDS风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0034]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有烧伤或具有烧伤风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0035]在一种实施方式中，本发明提供了治疗患有关节炎或具有患关节炎风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0036]本发明提供了治疗患有水肿或具有患水肿风险的患者的方法，包括以有效治疗剂的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0037]本发明提供了治疗患有血管泄漏综合症(VLS)或具有患血管泄漏综合症(VLS)风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0038]本发明提供了治疗患有视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病或具有患视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病风险的患者的方法，包括以有效治疗剂的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0039]本发明提供了治疗有缺血再灌注相关的组织损伤或伤害或具有患缺血再灌注相关的组织损伤或伤害风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0040]本发明提供了治疗患有自身免疫性疾病或具有患自身免疫性疾病风险的患者的方法，包括以有效治疗剂的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0041]本发明提供了治疗移植排斥或具有移植排斥风险的患者的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0042]本发明提供了治疗患有炎性疾病或具有患炎性疾病风险的患者的方法，包括以有效治疗剂的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
[0043]在一种实施方式中，本发明提供了一种制造药物组合物的方法，包括使结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式的盐和其各自的非对映异构体与药学上可接受的载体相结合。
[0044]在一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括连接于药学上可接受的载体中的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VII或VIII所示的化合物。
[0045]在一种实施方式中，本发明提供了抑制或减少患者血管泄漏的方法，包括以有效剂量的IL-2与结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合相联合，向需要的患者给药，从而减少患者的血管泄漏。在一种方式中，该化合物可以为N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(N-(2-(1H-Indol-2-yl)-phenyl)-phthalamic acid)或6，7-双-(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺(6，7-bis-(3-hydroxyphenyl)-pteridine-2，4-diamine)。
[0046]在一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括IL-2和结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种或其任意组合，该化合物的浓度能有效地减少与IL-2给药有关的血管泄漏。
[0047]在一种实施方式中，本发明提供了用于治疗患者的癌症或肿瘤的方法，包括以有效剂量的治疗抗体，化疗剂或免疫毒性剂与结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合相联合，向需要的患者给药，从而治疗患者的癌症或肿瘤。
[0048]在一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗剂和结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII的至少一种化合物或其任意组合，其浓度能有效治疗患者的癌症。所述的癌症可为任何癌症，包括但不限于食道/胃肠道癌，结肠癌，肝癌，皮肤癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌或脑癌。
[0049]在一种实施方式中，本发明提供了一种治疗T-细胞介导的疾病的方法，包括以有效治疗剂量的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式的盐和其各自的非对映异构向需要这类治疗的患者给药。
附图简述
[0050]图1示出了本发明代表性的化合物。
[0051]图2示出了6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺，硫酸盐和阿霉素治疗肺转移瘤的效果。静脉注射同源的Lewis肺癌细胞，从而在Balb/C小鼠体内建立肺转移瘤。从注射细胞之后的10天开始，每三天进行阿霉素(3mg/kg)和/或6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺，硫酸盐(如示出的各种剂量)的腹膜内给药，共3个循环。在第20天时杀死动物，收集其肺部并称重。净肿瘤负荷是带有肿瘤的肺部的重量减去正常的对照肺部的平均重量。N＝5/组，p＜0.02。
[0052]图3说明了与阿霉素联合给药的化合物在转移性结肠癌(CT-26腺癌)的体内模型中的效果。通过静脉内注射同源的CT-26结肠癌细胞而在Balb/C小鼠体内建立肺转移瘤。在注射后的最初10天，每三天进行测试试剂的腹膜内给药，共3个循环。在第20天时杀死动物，收集肺部并称重。净肿瘤负荷是具有肿瘤的肺部的重量减去正常的对照肺部的平均重量得到的差值。N＝5/组，p＜0.02。在这些图中，化合物A是6，7-双(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐，而化合物B是6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺。
[0053]图4说明了如本文所述的发明化合物在与泰索帝(Taxotere)的联合给药治疗中的作用。如图3所述，采用同源的CT-26结肠癌细胞以在Balb/C小鼠体内建立肺转移瘤。图4示出了图1的6，7-双(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺，硫酸盐(化合物A)和6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B)。
[0054]图5示出了图4中采用6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B)和阿霉素的实验得到的代表性肺部样品的照片。
[0055]图6说明了与多西紫杉醇联合给药的化合物在图4所述的转移性结肠癌(CT-26腺癌)体内模型中的作用。图1的2，3-双(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐(化合物C)作为化合物C而示于图6中。N＝5/组，p＜0.02。
[0056]图7和8说明了本发明化合物对IL-2诱导的VLS的抑制能力。图中示出了本申请中引用的化合物的代表性例子和它们对VLS的作用。图中化合物D是N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸，而化合物E是6，7-双(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺。
[0057]图9说明了本发明化合物对IL-2诱导的抗肿瘤作用的效果。图中示出了本申请中引用的化合物的代表性例子和它们对IL-2介导的转移性黑素肿瘤负荷减少的作用。图中化合物D是N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸，而化合物E是6，7-双(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺。发明的化合物的浓度列于括号内，单位是mg/kg，而IL-2的浓度为括号内给出的千单位(KU，kilounits)。
[0058]图10和11说明了本发明化合物对IL-2诱导的T-细胞增生的抑制能力。图中示出了本申请引用的化合物的代表性例子和它们对T-细胞增生的作用。图中化合物D是N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸，而化合物E是6，7-双(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺。
[0059]图12说明了本发明化合物对与急性呼吸窘迫综合症(ARDS)有关的水肿的抑制能力。通过腹膜内注射1.5mg/kg油酸(本实施例中为在盐水制剂中)和/或本发明的化合物，从而对NIH Swiss小鼠进行给药。注射后四小时时杀死动物，收集肺部，吸干(blotting)并称重(湿重)。然后使肺部在80℃干燥24小时后，称重(干重)。N＝4/组，6，7-双(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺硫酸盐(化合物E-在0.5mg/kg范围内，本实施例中在50％PEG400∶50％水的制剂中)降低与ARDS相关水肿的程度通常为50％以上，而4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚(化合物F-在0.5mg/kg范围内，本实施例中在50％PEG400∶50％水的制剂中)降低ARDS-诱导水肿的程度通常为100％以上。
[0060]图13和14说明了本发明的化合物对体内血管发生的抑制能力。图中示出了本申请中引用的可成功抑制体内血管发生的化合物的代表性例子。将灌注入160ng所述生长因子的肿瘤胞外基质由皮下注射到Balb/C小鼠体内。每日注射所述浓度的所述本发明化合物共5日。5日后杀死动物，根据与荧光标记的内皮特异性FITC-外源凝集素的结合来确定血管生成的数量。图中化合物A是6，7-双(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺硫酸盐。
发明详述
[0061]本发明提供了作为血管平衡剂的化合物和其使用方法。发明的化合物可用于治疗一系列疾病，这些疾病包括但不限于心肌梗塞，中风，癌症，血管泄漏综合症(VLS)，眼睛和视网膜疾病，骨疾病，胸腔积液，水肿和缺血。本文所定义的术语“血管平衡”是指保持稳态的血管机能，而“血管平衡剂”则是力求通过防止血管失衡的损失、恢复血管平衡和保持血管平衡而治疗血管平衡受损的药剂。
[0062]在一种实施方式中，本发明提供了结构(I)的化合物：
Figure A20038010471100481
其中：
每个R0独立地为-H，-COOH，-OR′，-SO3H，其中R′是H或低级烷基，或当x＝2时，每个R0连接形成1，3-二氧杂环戊烯基环，或
每个R0独立地为烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，卤素，氨基，酰氨基，硝基，或硫代烷基；
R1和R2各自独立为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基；
G是NH，O，S或(CR″2)p，其中R″是-H，低级烷基，或乙酰氨基，其中p是0-3，
Ar是芳基或杂芳基，而x和y各自独立地为0-4。
[0063]在一种实施方式中，R0为-COOH，x＝1，而R1和R2各自为H。
[0064]结构I的代表性化合物包括：
Figure A20038010471100494
Figure A20038010471100496
Figure A20038010471100501
Figure A20038010471100513
Figure A20038010471100522
Figure A20038010471100523
[0065]在本发明的另一种实施方式中，提供了结构(II)的化合物：
Figure A20038010471100531
其中：
其中的R0，R1和R2，x和y的定义如上。
[0066]在一种实施方式中，R0为-COOH，x＝1，而R1和R2都是H。
[0067]仍然，在本发明的另一种实施方式中，提供了结构(III)的化合物或其互变异构体：
Figure A20038010471100532
其中：
Z1-Z6各自独立地为C，-C＝O，N或NRa，其中Ra是-H，烷基或取代的烷基，其中所述的取代基为卤素，羟基，氧或氨基，
每一个X独立地为卤素，-ORb，-NRb 2或-SRb，其中Rb是-H，低级烷基，-(CH2)2NH(CH2CH3)，-(CH2)3吗啉-1-基，或-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)，芳基，杂芳基，-(NH-NH-Rc)，-(N＝N-NH-Rc)，其中Rc是H或低级烷基；
每一个Y独立地为-ORd，-NRd 2，-SRd或-OPO3H2，其中Rd是H，低级烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)2NH(CH2CH3)，-(CH2)3吗啉-1-基，或-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)；或
每一个Y独立地为烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，或卤素，其中所述的取代基选自卤素，-ORe，-NRe 2，-SRe，-P(O)(OH)2，其中Re为-H，低级烷基，芳基或杂芳基；或
每一个Y独立地为CH2甘氨酸基，CH2NH乙氧基，CH2NHCH2烷基，CH2NHCH2t-Bu，CH2NHCH2芳基，CH2NHCH2取代芳基，CH2NHCH2杂芳基，CH2NHCH2取代杂芳基；或当n是2时，每一个Y连接形成稠合的芳香环或杂芳环系统；以及
m和n各自独立地为1-4，
其中当Z1，Z3，Z5和Z6每一个都为N，X是NH2，以及m＝n＝2时，Y不为苯基或4-羟基苯基。
[0068]结构III的代表性化合物，包括蝶啶(pteridines)和喹喔啉(quinoxalines)，如
Figure A20038010471100541
Figure A20038010471100551
Figure A20038010471100552
Figure A20038010471100553
Figure A20038010471100554
和
Figure A20038010471100555
[0069]结构(III)中特别有效的血管平衡剂包括带有羟基-取代芳基环的化合物。根据这一实施方式的代表性化合物如下所列：
Figure A20038010471100561
Figure A20038010471100562
Figure A20038010471100571
[0070]结构(III)的另一个示例化合物如下：
Figure A20038010471100572
[0071]结构(III)的另一些示例化合物包括具有下列结构的蝶啶：
Figure A20038010471100581
其中当X1＝X2＝-NHR时，其中R为-H，芳基或取代的芳基，Y1和Y2包括但不限于下列III-1至III-24的结构：
结构         Y1                 Y2
III-1        C6H5              H
III-2        H                    C6H5
III-3        C6H5              C6H5
III-4        4-C6H4OH          H
III-5        H                    4-C6H4OH
III-6        3，4-C6H3(OH)2   H
III-7        H                    3，4-C6H3(OH)2
III-8        4-C6H4F           C6H5
III-9        C6H5              4-C6H4F
III-10       4-C6H4Br          C6H5
III-11       C6H5              4-C6H4Br
III-12       4-C6H4OPh         C6H5
III-13       C6H5              4-C6H4OPh
III-14       4-C6H4OH          C6H5
III-15       C6H5              4-C6H4OH
III-16       C5H4N(pyr)        C5H4N(pyr)
III-17       4-C6H4F           4-C6H4F
III-18       3-C6H4F           3-C6H4F
III-19       4-C6H4OMe         4-C6H4OMe
III-20       3-C6H4OMe         3-C6H4OMe
III-21       4-C6H4OH          4-C6H4OH
III-22       3-C6H4OH          3-C6H4OH
III-23       3，4-C6H3(OH)2   3，4-C6H3(OH)2
III-24       Y1和Y2连接形成菲咯啉基基团(phenathrolinyl group)
[0072]另外的一些示例性蝶啶的结构中X1＝X2＝OR，其中R为-H，芳基，或取代的芳基，并且Y1和Y2包括但不限于下列III-25到III-48的结构：
结构              Y1               Y2
III-25            C6H5            H
III-26            H                  C6H5
III-27            C6H5            C6H5
III-28            4-C6H4OH        H
III-29            H                  4-C6H4OH
III-30            3，4-C6H3(OH)2 H
III-31            H                  3，4-C6H3(OH)2
III-32            4-C6H4F         C6H5
III-33            C6H5            4-C6H4F
III-34            4-C6H4Br        C6H5
III-35            C6H5            4-C6H4Br
III-36            4-C6H4OPh       C6H5
III-37            C6H5            4-C6H4OPh
III-38            4-C6H4OH        C6H5
III-39            C6H5            4-C6H4OH
III-40            C5H4N(pyr)      C5H4N(pyr)
III-41            4-C6H4F         -C6H4F
III-42            3-C6H4F         3-C6H4F
III-43            4-C6H4OMe       4-C6H4OMe
III-44            3-C6H4OMe       3-C6H4OMe
III-45            4-C6H4OH        4-C6H4OH
III-46            3-C6H4OH        3-C6H4OH
III-47            3，4-C6H3(OH)2 3，4-C6H3(OH)2
III-48            Y1和Y2连接形成菲咯啉基基团
[0073]另一些示例的蝶啶中X1＝OR和X2＝NHR，其中R为-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构              Y1               Y2
III-49            C6H5            H
III-50            H                  C6H5
III-51            C6H5            C6H5
III-52            4-C6H4OH        H
III-53            H                  4-C6H4OH
III-54            3，4-C6H3(OH)2 H
III-55            H                  3，4-C6H3(OH)2
III-56            4-C6H4F         C6H5
III-57            C6H5            4-C6H4F
III-58            4-C5H4Br        C6H5
III-59            C6H5            4-C6H4Br
III-60            4-C6H4OPh       C6H5
III-61            C6H5            4-C6H4OPh
III-62            4-C6H4OH        C6H5
III-63            C6H5            4-C6H4OH
III-64            C5H4N(pyr)      C5H4N(pyr)
III-65            4-C6H4F         4-C6H4F
III-66            3-C6H4F         3-C6H4F
III-67            4-C6H4OMe       4-C6H4OMe
III-68            3-C6H4OMe       3-C6H4OMe
III-69            4-C6H4OH        4-C6H4OH
III-70            3-C6H4OH        3-C6H4OH
III-71            3，4-C6H3(OH)2 3，4-C6H3(OH)2
III-72            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0074]另一些示例的蝶啶结构中X1＝NHR和X2＝OR，其中R为-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构              Y1                 Y2
III-73            C6H5              H
III-74            H                    C6H5
III-75            C6H5              C6H5
III-76            4-C6H4OH          H
III-77            H                    4-C6H4OH
III-78            3，4-C6H3(OH)2   H
III-79            H                    3，4-C6H3(OH)2
III-80            4-C6H4F           C6H5
III-81            C6H5              4-C6H4F
III-82            4-C6H4Br          C6H5
III-83            C6H5              4-C6H4Br
III-84            4-C6H4OPh         C6H5
III-85            C6H5              4-C6H4OPh
III-86            4-C6H4OH          C6H5
III-87            C6H5              4-C6H4OH
III-88            C5H4N(pyr)        C5H4N(pyr)
III-89            4-C6H4F           4-C6H4F
III-90            3-C6H4F           3-C6H4F
III-91            4-C6H4OMe         4-C6H4OMe
III-92            3-C6H4OMe         3-C6H4OMe
III-93            4-C6H4O           4-C5H4OH
III-94            3-C6H4OH          3-C6H4OH
III-95            3，4-C6H3(OH)2 3,4-C6H3(OH)2
III-96            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0075]另一些示例的蝶啶具有下列结构：
Figure A20038010471100611
其中X1＝NHR，其中R为-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：：
结构               Y1                 Y2
III-97             C6H5              H
III-98             H                    C6H5
III-99             C6H5              C6H5
III-100            4-C6H4OH          H
III-101            H                    4-C6H4OH
III-102            3，4-C6H3(OH)2   H
III-103            H                    3，4-C6H3(OH)2
III-104            4-C6H4F           C6H5
III-105            C6H5              4-C6H4F
III-106            4-C6H4Br          C6H5
III-107            C6H5              4-C6H4Br
III-108            4-C6H4OPh         C6H5
III-109            C6H5              4-C6H4OPh
III-110            4-C6H4OH          C6H5
III-111            C6H5              4-C6H4OH
III-112            C5H4N(pyr)        C5H4N(pyr)
III-113            4-C6H4F           4-C6H4F
III-114            3-C6H4F           3-C6H4F
III-115            4-C6H4OMe         4-C6H4OMe
III-116            3-C6H4OMe         3-C6H4OMe
III-117            4-C6H4OH          4-C6H4OH
III-118            3-C6H4OH          3-C6H4OH
III-119            3，4-C6H3(OH)2   3，4-C6H3(OH)2
III-120            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0076]另一些示例的蝶啶具有下列结构：
Figure A20038010471100621
其中X1＝NHR，其中R为-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                    Y2
III-121            C6H5                 H
III-122            H                       C6H5
III-123            C6H5                 C6H5
III-124            4-C6H4OH             H
III-125            H                       4-C6H4OH
III-126            3，4-C6H3(OH)2      H
III-127            H                       3，4-C6H3(OH)2
III-128            4-C6H4F              C6H5
III-129            C6H5                 4-C6H4F
III-130            4-C6H4Br             C6H5
III-131            C6H5                 4-C6H4Br
III-132            4-C6H4OPh            C6H5
III-133            C6H5                 4-C6H4OPh
III-134            4-C6H4OH             C6H5
III-135            C6H5                 4-C6H4OH
III-136            C5H4N(pyr)           C5H4N(pyr)
III-137            4-C6H4F              4-C6H4F
III-138            3-C6H4F              3-C6H4F
III-139            4-C6H4OMe            4-C6H4OMe
III-140            3-C6H4OMe            3-C6H4OMe
III-141            4-C6H4OH             4-C6H4OH
III-142            3-C6H4OH             3-C6H4OH
III-143            3，4-C6H3(OH)2      3，4-C6H3(OH)2
III-144            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0077]另一些示例的蝶啶具有下列结构：
其中X1＝OR，其中R为-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                Y2
III-145            C6H5             H
III-146            H                   C6H5
III-147            C6H5             C6H5
III-148            4-C6H4OH         H
III-149            H                   4-C6H4OH
III-150            3，4-C6H3(OH)2  H
III-151            H                   3，4-C6H3(OH)2
III-152            4-C6H4F            C6H5
III-153            C6H5               4-C6H4F
III-154            4-C6H4Br           C6H5
III-155            C6H5               4-C6H4Br
III-156            4-C6H4OPh          C6H5
III-157            C6H5               4-C6H4OPh
III-158            4-C6H4OH           C6H5
III-159            C6H5               4-C6H4OH
III-160            C5H4N(pyr)         C6H4N(pyr)
III-161            4-C6H4F            4-C6H4F
III-162            3-C6H4F            3-C6H4F
III-163            4-C6H4OMe          4-C6H4OMe
III-164            3-C6H4OMe          3-C6H4OMe
III-165            4-C6H4OH           4-C6H4OH
III-166            3-C6H4OH           3-C6H4OH
III-167            3，4-C6H3(CH)2    3，4-C6H3(OH)2
III-168            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0078]另一些示例的蝶啶具有下列结构：
Figure A20038010471100641
其中X1＝OR，其中R是-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                 Y2
III-169            C6H5              H
III-170            H                    C6H5
III-171            C6H5              C6H5
III-172            4-C6H4OH          H
III-173            H                    4-C6H4OH
III-174            3，4-C6H3(OH)2   H
III-175            H                    3，4-C6H3(OH)2
III-176            4-C6H4F           C6H5
III-177            C6H5              4-C6H4F
III-178            4-C6H4Br            C6H5
III-179            C6H5                4-C6H4Br
III-180            4-C6H4OPh           C6H5
III-181            C6H5                4-C6H4OPh
III-182            4-C6H4OH            C6H5
III-183            C6H5                4-C6H4OH
III-184            C5H4N(pyr)          C5H4N(pyr)
III-185            4-C6H4F             4-C6H4F
III-186            3-C6H4F             3-C6H4F
III-187            4-C6H4OMe           4-C6H4OMe
III-188            3-C6H4OMe           3-C6H4OMe
III-189            4-C6H4OH            4-C6H4OH
III-190            3-C6H4OH            3-C6H4OH
III-191            3，4-C6H3(OH)2     3，4-C6H3(OH)2
III-192            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0079]在另一种实施方式中，示例的蝶啶具有下列结构：
Figure A20038010471100651
其中X1＝X2＝Cl或NHR，其中R是H，(CH2)2NHEt，(CH2)3吗啉-1-基，(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)；Y1＝CH2甘氨酸基，CH2NH乙氧基，CH2NHCH2烷基，CH2NHCH2t-Bu，CH2NHCH2芳基，CH2NHCH2取代芳基，CH2NHCH2杂芳基，CH2NHCH2取代杂芳基，取代基为H和OMe，以及Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y2
III-193            C6H5
III-194            H
III-195            4-C6H4OH
III-196            3-C6H4OH
III-197            2-C6H4OH
III-198            萘基
III-199            异萘基
III-200            4-丁基苯基
III-201            联苯基
III-202            2，3-二-甲基苯基
III-203            芴基
III-204            羟苯基
III-205            硫代吲哚
III-206            C5H4N(pyr)
III-207            4-C6H4F
III-208            3-C6H4F
III-209            4-C6H4OMe
III-210            3-C6H4OMe
III-211            2-C6H4OMe.
[0080]结构(III)的另一些示例化合物具有下列结构：
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                   Y2
III-212            C6H5                H
III-213            H                      C6H5
III-214            C6H5                C6H5
III-215            4-C6H4OH            H
III-216            H                      4-C6H4OH
III-217            3，4-C6H3(OH)2     H
III-218            H                      3，4-C6H3(OH)2
III-219            4-C6H4F             C6H5
III-220            C6H5                4-C6H4F
III-221            4-C6H4Br            C6H5
III-222            C6H5                4-C6H4Br
III-223            4-C6H4OPh           C6H5
III-224            C6H5                4-C6H4OPh
III-225            4-C6H4OH            C6H5
III-226            C6H5                4-C6H4OH
III-227            C5H4N(pyr)          C5H4N(pyr)
III-228            4-C6H4F             4-C6H4F
III-229            3-C6H4F                 3-C6H4F
III-230            4-C6H4OMe               4-C6H4OMe
III-231            3-C6H4OMe               3-C6H4OMe
III-232            4-C6H4OH                4-C6H4OH
III-233            3-C6H4OH                3-C6H4OH
III-234            3，4-C6H3(OH)2         3，4-C6H3(OH)2
III-235            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0081]结构(III)的另一些示例化合物具有下列结构：
Figure A20038010471100671
其中X1＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                     Y2
III-236            C6H5                  H
III-237            H                        C6H5
III-238            C6H5                  C6H5
III-239            4-C6H4OH              H
III-240            H                        4-C6H4OH
III-241            3，4-C6H3(OH)2       H
III-242            H                        3，4-C6H3(OH)2
III-243            4-C6H4F               C6H5
III-244            C6H5                  4-C6H4F
III-245            4-C6H4Br              C6H5
III-246            C6H5                  4-C6H4Br
III-247            4-C6H4OPh             C6H5
III-248            C6H5                  4-C6H4OPh
III-249            4-C6H4OH              C6H5
III-250            C6H5                  4-C6H4OH
III-251            C5H4N(pyr)            C5H4N(pyr)
III-252            4-C6H4F               4-C6H4F
III-253            3-C6H4F               3-C6H4F
III-254            4-C6H4OMe             4-C6H4OMe
III-255            3-C6H4OMe             3-C6H4OMe
III-256         4-C6H4OH               4-C6H4OH
III-257         3-C6H4OH               3-C6H4OH
III-258         3，4-C6H3(OH)2        3，4-C6H3(OH)2
III-259         Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0082]结构(III)的化合物也包括下列：
Figure A20038010471100681
[0083]
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                     Y2
III-260            C6H5                  H
III-261            H                        C6H5
III-262            C6H5                  C6H5
III-263            4-C6H4OH              H
III-264            H                        4-C6H4OH
III-265            3，4-C6H3(OH)2       H
III-266            H                        3，4-C6H3(OH)2
III-267            4-C6H4F               C6H5
III-268            C6H5                  4-C6H4F
III-269            4-C6H4Br              C6H5
III-270            C6H5                  4-C6H4Br
III-271            4-C6H4OPh             C6H5
III-272            C6H5                  4-C6H4OPh
III-273            4-C6H4OH              C6H5
III-274            C6H5                  4-C6H4OH
III-275            C5H4N(pyr)            C5H4N(pyr)
III-276            4-C6H4F               4-C6H4F
III-277            3-C6H4F               3-C6H4F
III-278            4-C6H4OMe             4-C6H4OMe
III-279            3-C6H4OMe             3-C6H4OMe
III-280            4-C6H4OH              4-C6H4OH
III-281            3-C6H4OH              3-C6H4OH
III-282            3，4-C6H3(OH)2       3，4-C6H3(OH)2
III-283            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0084]结构(III)的另一些示例化合物包括下列：
Figure A20038010471100691
其中X1＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                    Y2
III-284            C6H5                 H
III-285            H                       C6H5
III-286            C6H5                 C6H5
III-287            4-C6H4OH             H
III-288            H                       4-C6H4OH
III-289            3，4-C6H3(OH)2      H
III-290            H                       3，4-C6H3(OH)2
III-291            4-C6H4F              C6H5
III-292            C6H5                 4-C6H4F
III-293            4-C6H4Br             C6H5
III-294            C6H5                 4-C6H4Br
III-295            4-C6H4OPh            C6H5
III-296            C6H5                 4-C6H4OPh
III-297            4-C6H4OH             C6H5
III-298            C6H5                 4-C6H4OH
III-299            C5H4N(pyr)           C5H4N(pyr)
III-300            4-C6H4F              4-C6H4F
III-301            3-C6H4F              3-C6H4F
III-302            4-C6H4OMe            4-C6H4OMe
III-303            3-C6H4OMe            3-C6H4OMe
III-304            4-C6H4OH             4-C6H4OH
III-305            3-C6H4OH             3-C6H4OH
III-306            3，4-C6H3(OH)2      3，4-C6H3(OH)2
III-307            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0085]结构(III)的另一些示例化合物包括具有下列结构的喹喔啉：
Figure A20038010471100701
其中X1＝NHR和X2=NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构       Y1                Y2
III-308    C6H5             H
III-309    H                   C6H5
III-310    C6H5             C6H5
III-311    4-C6H4OH         H
III-312    H                   4-C6H4OH
III-313    3，4-C6H3(OH)2  H
III-314    H                   3，4-C6H3(OH)2
III-315    4-C6H4F          C6H5
III-316    C6H5             4-C6H4F
III-317    4-C6H4Br         C6H5
III-318    C6H5             4-C6H4Br
III-319    4-C6H4OPh        C6H5
III-320    C6H5             4-C6H4OPh
III-321    4-C6H4OH         C6H5
III-322    C6H5             4-C6H4OH
III-323    C5H4N(pyr)       C5H4N(pyr)
III-324    4-C6H4F          4-C6H4F
III-325    3-C6H4F          3-C6H4F
III-326    4-C6H4OMe        4-C6H4OMe
III-327    3-C6H4OMe        3-C6H4OMe
III-328    4-C6H4OH         4-C6H4OH
III-329    3-C6H4OH         3-C6H4OH
III-330    3，4-C6H3(OH)2  3，4-C6H3(OH)2
III-331    Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0086]预期能用于本发明实践的另一些喹喔啉包括下列：
Figure A20038010471100711
其中X1＝X2＝OR，其中R是-H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                       Y2
III-332            C6H5                    H
III-333            H                          C6H5
III-334            C6H5                    C6H5
III-335            4-C6H4OH                H
III-336            H                          4-C6H4OH
III-337            3，4-C6H3(OH)2         H
III-338            H                          3，4-C6H3(OH)2
III-339            4-C6H4F                 C6H5
III-340            C6H5                    4-C6H4F
III-341            4-C6H4Br                C6H5
III-342            C6H5                    4-C6H4Br
III-343            4-C6H4OPh               C6H5
III-344            C6H5                    4-C6H4OPh
III-345            4-C6H4OH                C6H5
III-346            C6H5                    4-C6H4OH
III-347            C5H4N(pyr)              C5H4N(pyr)
III-348            4-C6H4F                 4-C6H4F
III-349            3-C6H4F                 3-C6H4F
III-350            4-C6H4OMe               4-C6H4OMe
III-351            3-C6H4OMe               3-C6H4OMe
III-352            4-C6H4OH                4-C6H4OH
III-353            3-C6H4OH                3-C6H4OH
III-354            3，4-C6H3(OH)2         3，4-C6H3(OH)2
III-355            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0087]另一些示例性的喹喔啉包括下列：
Figure A20038010471100721
其中当X1＝OR且X2=NHR时，其中的R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构       Y1               Y2
III-356    C6H5            H
III-357    H                  C6H5
III-358    C6H5            C6H5
III-359    4-C6H4OH        H
III-360    H                  4-C6H4OH
III-361    3，4-C6H3(OH)2 H
III-362    H                  3，4-C6H3(OH)2
III-363    4-C6H4F         C6H5
III-364    C6H5            4-C6H4F
III-365    4-C6H4Br        C6H5
III-366    C6H5            4-C6H4Br
III-367    4-C6H4OPh       C6H5
III-368    C6H5            4-C6H4OPh
III-369    4-C6H4OH        C6H5
III-370    C6H5            4-C6H4OH
III-371    C5H4N(pyr)      C5H4N(pyr)
III-372    4-C6H4F         4-C6H4F
III-373    3-C6H4F         3-C6H4F
III-374    4-C6H4OMe       4-C6H4OMe
III-375    3-C6H4OMe       3-C6H4OMe
III-376    4-C6H4OH        4-C6H4OH
III-377    3-C6H4OH        3-C6H4OH
III-378    3，4-C6H3(OH)2 3,4．C6H3(OH)2
III-379    Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0088]另一些示例性的喹喔啉具有下列结构：
Figure A20038010471100731
其中X1＝NHR且X2＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                    Y2
III-380            C6H5                 H
III-381            H                       C6H5
III-382            C6H5                 C6H5
III-383            4-C6H4OH             H
III-384            H                       4-C6H4OH
III-385            3，4-C6H3(OH)2      H
III-386            H                       3，4-C6H3(OH)2
III-387            4-C6H4F              C6H5
III-388            C6H5                 4-C6H4F
III-389            4-C6H4Br             C6H5
III-390            C6H5                 4-C6H4Br
III-391            4-C6H4OPh            C6H5
III-392            C6H5                 4-C6H4OPh
III-393            4-C6H4OH             C6H5
III-394            C6H5                 4-C6H4OH
III-395            C5H4N(pyr)           C5H4N(pyr)
III-396            4-C6H4F              4-C6H4F
III-397            3-C6H4F              3-C6H4F
III-398            4-C6H4OMe            4-C6H4OMe
III-399            3-C6H4OMe            3-C6H4OMe
III-400            4-C6H4OH             4-C6H4OH
III-401            3-C6H4OH             3-C6H4OH
III-402            3，4-C6H3(OH)2      3，4-C6H3(OH)2
III-403            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0089]另一些示例性的喹喔啉具有下列结构：
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                   Y2
III-404            C6H5                H
III-405            H                      C6H5
III-406            C6H5                C6H5
III-407            4-C6H4OH            H
III-408            H                      4-C6H4OH
III-409            3，4-C6H3(OH)2     H
III-410            H                      3，4-C6H3(OH)2
III-411            4-C6H4F             C6H5
III-412            C6H5                4-C6H4F
III-413            4-C6H4Br            C6H5
III-414            C6H5                4-C6H4Br
III-415            4-C6H4OPh           C6H5
III-416            C6H5                4-C6H4OPh
III-417            4-C6H4OH            C6H5
III-418            C6H5                4-C6H4OH
III-419            C5H4N(pyr)          C5H4N(pyr)
III-420            4-C6H4F             4-C6H4F
III-421            3-C6H4F             3-C6H4F
III-422            4-C6H4OMe           4-C6H4OMe
III-423            3-C6H4OMe           3-C6H4OMe
III-424            4-C6H4OH            4-C6H4OH
III-425            3-C6H4OH            3-C6H4OH
III-426            3，4-C6H3(OH)2     3，4-C6H3(OH)2
III-427            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0090]另一些示例性的喹喔啉具有下列结构：
Figure A20038010471100751
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                Y2
III-428            C6H5             H
III-429            H                   C6H5
III-430            C6H5             C6H5
III-431            4-C6H4OH         H
III-432            H                   4-C6H4OH
III-433            3，4-C6H3(OH)2  H
III-434            H                   3，4-C6H3(OH)2
III-435            4-C6H4F          C6H5
III-436            C6H5             4-C6H4F
III-437            4-C6H4Br         C6H5
III-438            C6H5             4-C6H4Br
III-439            4-C6H4OPh        C6H5
III-440            C6H5             4-C6H4OPh
III-441            4-C6H4OH         C6H5
III-442            C6H5             4-C6H4OH
III-443            C5H4N(pyr)       C5H4N(pyr)
III-444            4-C6H4F          4-C6H4F
III-445            3-C6H4F          3-C6H4F
III-446            4-C6H4OMe        4-C6H4OMe
III-447            3-C6H4OMe        3-C6H4OMe
III-448            4-C6H4OH         4-C6H4OH
III-449            3-C6H4OH         3-C6H4OH
III-450            3，4-C6H3(OH)2  3，4-C6H3(OH)2
III-451            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0091]另一些示例性的喹喔啉具有下列结构：
Figure A20038010471100761
其中X1＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构                  Y1                   Y2
III-452               C6H5                H
III-453               H                      C6H5
III-454               C6H5                C6H5
III-455               4-C6H4OH            H
III-456               H                      4-C6H4OH
III-457               3，4-C6H3(OH)2     H
III-458               H                      3，4-C5H3(OH)2
III-459               4-C6H4F             C6H5
III-460               C6H5                4-C6H4F
III-461               4-C6H4Br            C6H5
III-462               C6H5                4-C6H4Br
III-463               4-C6H4OPh           C6H5
III-464               C6H5                4-C6H4OPh
III-465               4-C6H4OH            C6H5
III-466               C6H5                4-C6H4OH
III-467               C5H4N(pyr)          C5H4N(pyr)
III-468               4-C6H4F             4-C6H4F
III-469               3-C6H4F             3-C6H4F
III-470               4-C6H4OMe           4-C6H4OMe
III-471               3-C6H4OMe           3-C6H4OMe
III-472               4-C6H4OH            4-C6H4OH
III-473               3-C6H4OH            3-C6H4OH
III-474               3，4-C6H3(OH)2     3，4-C6H3(OH)2
III-475               Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0092]另一些示例性的喹喔啉具有下列结构：
其中X1＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                    Y2
III-476            C6H5                 H
III-477            H                       C6H5
III-478            C6H4                 C6H5
III-479            4-C6H4OH             H
III-480            H                       4-C6H4OH
III-481            3，4-C6H3(OH)2      H
III-482            H                       3，4-C6H3(OH)2
III-483            4-C6H4F              C6H5
III-484            C6H5                 4-C6H4F
III-485            4-C6H4Br             C6H5
III-486            C6H5                 4-C6H4Br
III-487            4-C6H4OPh            C6H5
III-488            C6H5                 4-C6H4OPh
III-489            4-C6H4OH             C6H5
III-490            C6H5                 4-C6H4CH
III-491            C5H4N(pyr)           C5H4N(pyr)
III-492            4-C6H4F              4-C6H4F
III-493            3-C6H4F              3-C6H4F
III-494            4-C6H4OMe            4-C6H4OMe
III-495            3-C6H4OMe            3-C6H4OMe
III-496            4-C6H4OH             4-C6H4OH
III-497            3-C6H4OH             3-C6H4OH
III-498            3，4-C6H3(OH)2      3，4-C6H3(OH)2
III-499            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0093]另一些示例性的喹喔啉包括下列：
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                 Y2
III-500            C6H5              H
III-501            H                    C6H5
III-502            C6H5              C6H5
III-503            4-C6H4OH          H
III-504            H                    4-C6H4OH
III-505            3，4-C6H3(OH)2   H
III-506            H                    3，4-C6H3(OH)2
III-507            4-C6H4F           C6H5
III-508            C6H5              4-C6H4F
III-509            4-C6H4Br          C6H5
III-510            C6H5              4-C6H4Br
III-511            4-C6H4OPh         C6H5
III-512            C6H5              4-C6H4OPh
III-513            4-C6H4OH          C6H5
III-514            C6H5              4-C6H4OH
III-515            C5H4N(pyr)        C5H4N(pyr)
III-516            4-C6H4F           4-C6H4F
III-517            3-C6H4F           3-C6H4F
III-518            4-C6H4OMe         4-C6H4OMe
III-519            3-C6H4OMe         3-C6H4OMe
III-520            4-C6H4OH          4-C6H4OH
III-521            3-C6H4OH          3-C6H4OH
III-522            3，4-C6H3(OH)2   3，4-C6H3(OH)2
III-523            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0094]结构(III)的另一些化合物包括下列：
其中X1＝OR，其中R是H，芳基或取代的芳基，以及Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                   Y2
III-524            C6H5                H
III-525            H                      C6H5
III-526            C6H5                C6H5
III-527            4-C6H4OH            H
III-528            H                      4-C6H4OH
III-529            3，4-C6H3(OH)2     H
III-530            H                      3，4-C6H3(OH)2
III-531            4-C6H4F             C6H5
III-532            C6H5                4-C6H4F
III-533            4-C6H4Br            C6H5
III-534            C6H5                4-C6H4Br
III-535            4-C6H4OPh           C6H5
III-536            C6H5                4-C6H4OPh
III-537            4-C6H4OH            C6H5
III-538            C6H5                4-C6H4OH
III-539            C5H4N(pyr)          C5H4N(pyr)
III-540            4-C6H4F             4-C6H4F
III-541            3-C6H4F             3-C6H4F
III-542            4-C6H4OMe           4-C6H4OMe
III-543            3-C6H4OMe           3-C6H4OMe
III-544            4-C6H4OH            4-C6H4OH
III-545            3-C6H4OH            3-C6H4OH
III-546            3，4-C6H3(OH)2     3，4-C6H3(OH)2
III-547            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0095]结构(III)的另一些化合物包括下列：
其中Y1和Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y1                 Y2
III-547            C6H5              H
III-548            C6H5              C6H5
III-549            4-C6H4OH          H
III-550            3，4-C6H3(OH)2   H
III-551            4-C6H4F           C6H5
III-552            4-C6H4Br          C6H5
III-553            4-C6H4OPh         C6H5
III-554            C6H5              4-C6H4OH
III-555            C5H4N(pyr)        C5H4N(pyr)
III-556            4-C6H4F           4-C6H4F
III-557            3-C6H4F           3-C6H4F
III-558            4-C6H4OMe         4-C6H4OMe
III-559            3-C6H4OMe         3-C6H4OMe
III-560            4-C6H4OH          4-C6H4OH
III-561            3-C6H4OH          3-C6H4OH
III-562            3，4-C6H3(OH)2   3，4-C6H3(OH)2
III-563            Y1和Y2连接形成菲咯啉基
[0096]结构(III)的另一些化合物包括下列：
Figure A20038010471100802
其中X1＝NHR，其中R是H，芳基，取代的芳基，或芳酰基，Y1＝NHR或R，其中R＝H，烷基或支链烷基，以及Y2包括但不限于下列结构：
结构              Y2
III-564           C6H5
III-565           H
III-566           4-C6H4OH
III-567           3-C6H4OH
III-568           2-C6H4OH       naphthyl萘基
III-569           naphthyl
III-570           isonaphthyl       isonaphthyl异萘基
III-571           4-tBuphenyl       4-tBuphenyl 4-丁基苯基
III-572           biphenyl
III-573           2，3-diMephenyl   biphenyl联苯基
III-574           fluorenyl         2，3-diMephenyl 2，3-二甲基苯基
III-575           oxophenyl
III-576           thioindole        fluorenyl芴基
III-577           C5H4N(pyr)      oxophenyl氧苯基
III-578           4-C6H4F
III-579           3-C6H4F        thioindole硫代吲哚
III-580           4-C6H4OMe
III-581           3-C6H4OMe
III-582           2-C6H4OMe
[0097]结构(III)的另一些化合物包括非对称性三嗪，例如：
Figure A20038010471100811
其中Y1＝NHR或R，其中R＝H，烷基或支链烷基，以及Y2包括但不限于下列结构：
结构               Y2
III-583            C6H5
III-584            H
III-585            4-C6H4OH
III-586            3-C6H4OH
III-587            2-C6H4OH
III-588            naphthyl          naphthyl萘基
III-589            isonaphthyl       isonaphthyl异萘基
III-590            4-tBuphenyl       4-tBuphenyl 4-丁基苯基
III-591            biphenyl            biphenyl联苯基
III-592            2，3-diMephenyl     2，3-diMephenyl 2，3-二甲基苯基
III-593            fluorenyl           fluorenyl芴基
III-594            oxophenyl           oxophenyl氧苯基
III-595            thioindole          thioindole硫代吲哚
III-596            C5H4N(pyr)
III-597            4-C6H4F
III-598            3-C6H4F
III-599            4-C6H4OMe
III-600            3-C6H4OMe
III-601            2-C6H4OMe
[0098]在本发明的另一种实施方式中，提供了具有结构(IV)的化合物：
其中：
L是亚芳基，取代的亚芳基，氧代亚芳基，或取代的氧代亚芳基连接基；
C是5-或6-元的芳香环或杂芳环；
每个X独立地为OR，NR2或SR，其中R为H或低级烷基；
Z1-Z4各自独立为CH或N，以及m是1-4。
[0099]在一些实施方式中，连接基团L是亚芳基组成部分，并且Z是N，例如下列结构：
Figure A20038010471100831
Figure A20038010471100832
其中，Z＝N或CH，X1＝H或OH，而X2＝NH2或OH。
[00100]在另一种实施方式中，连接基团L是氧代亚芳基组成部分，例如下列结构：
Figure A20038010471100842
Figure A20038010471100851
其中，Z＝N或CH，X1＝H或OH，而X2＝NH2或OH。
[00101]在又一种实施方式中，提供了具有结构(V)的化合物：
Figure A20038010471100862
其中：
R1，x，和y的定义同上；
R3为-H，-SO3H，或-SO2NMe2；
M是NH，CO，SO2，(CH2)p，其中p是0-2；
G是芳基或杂芳基，以及
x和y各自独立地为0-4。
在另一种实施方式中，提供了二-蝶啶化合物(dis-pteridine compounds)。
本发明一个示例性的二-蝶啶化合物具有下列结构：
Figure A20038010471100863
[00102]当描述芳香环时，本文中所采用的术语“杂环”是指含有至少一个杂原子的芳香环。本文中所用的术语“杂原子”是指N，O，S和类似原子。
[00103]本文中所用的术语“烷基”是指具有1到大约12个碳原子的单价直链或支链烃基基团，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基和类似基团。
[00104]本文中所用的术语“取代的烷基”是指还带有一个或多个取代基的烷基，所述的取代基选自羟基，烷氧基，氢硫基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳氧基，取代的芳氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，酰胺基，-C(O)H，酰基，氧酰基，羧基，磺酰基，磺酰胺基，硫酰基和类似基团。
[00105]本文中所采用的术语“低级烷基”是指具有1到约6个碳原子的烷基。
[00106]本文中所采用的“烯基”是指具有一个或多个双键并具有约2到约12个碳原子的直链或支链烃基，而“取代的烯基”则是指还带有一个或多个前述取代基的烯基。
[00107]本文中所采用的“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有约2到约12个碳原子的直链或支链烃基，而“取代的炔基”则是指还带有一个或多个前述取代基的炔基。
[00108]本文中所采用的“芳基”是指具有6到14个碳原子的芳香族基团，而“取代的芳基”则是指还带有一个或多个前述取代基的芳基。
[00109]本文中所采用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如N，O，S等)作为环结构一部分，且具有3到14个碳原子的芳香环，而“取代的杂芳基”则是指还带有一个或多个前述取代基的杂芳基。
[00110]本文中所采用的“烷氧基”是指-O-烷基-这一基团部分，其中烷基的定义如上；而“取代的烷氧基”则是指还带有一个或多个前述取代基的烷氧基。
[00111]本文中所采用的“环烷基”是指具有约3到8个碳原子并含有环的烷基，而“取代的环烷基”则是指还带有一个或多个前述取代基的环烷基。
[00112]当不用于指代芳香环时，本文中所采用的“杂环”是指含有一个或多个杂原子(如N，O，S等)作为环的一部分并具有3到14个碳原子的环状(即含环)基团，而“取代的杂环”是指还带有前述取代基的杂环基团。
[00113]本文中所采用的“烷基芳基”是指烷基-取代的芳基，而“取代的烷基芳基”是指还带有一个或多个前述取代基的烷基芳基。
[00114]本文中所采用的，“芳基烷基”是指芳基取代的烷基，而“取代的芳基烷基”是指还带有一个或多个前述取代基的芳基烷基。
[00115]本文中所采用的“芳基烯基”是指芳基取代的烯基，而“取代的芳基烯基”是指还带有一个或多个前述取代基的芳基烯基。
[00116]本文中所采用的“芳基炔基”是指芳基取代的炔基，而“取代的芳基炔基”是指还带有一个或多个前述取代基的芳基炔基。
[00117]本文中所采用的“亚芳基”是指具有6到14个碳原子的二价芳香基团，而“取代的亚芳基”是指还带有一个或多个前述取代基的亚芳基。
[00118]本文中所采用的“氧代亚芳基”是指“O-亚芳基”这一基团部分，其中亚芳基的定义如上，而“取代的氧代亚芳基”是指还带有一个或多个前述取代基的氧代亚芳基。
[00119]可采用本领域技术人员公知的各种方法制备本发明的化合物。例如，方案A给出了结构(I)的本发明化合物的三种典型合成方法。
方案A
Figure A20038010471100881
Figure A20038010471100882
[00120]方案线B给出了结构(II)的本发明化合物的一种典型合成方法。
方案B
Figure A20038010471100891
[00121]方案C给出了结构(III)的本发明化合物几种典型合成方法中的两种。
方案C
[00122]方案D给出了结构(IV)的本发明化合物的一种典型合成方法。
方案D
Figure A20038010471100893
[00123]方案E给出了结构(V)的本发明化合物的一种典型合成方法。
方案E
Figure A20038010471100894
[00124]在本发明的另一个实施方式中，提供了治疗疾病的方法，包括向需要的患者投与有效剂量的具有结构(VI)的化合物，从而治疗疾病：
其中：
A和B各自独立地为5或6-元的芳香环，其中A和B中的至少一个是杂环上至少具有一个杂原子的芳香族杂环，
每一个X独立地为OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基或取代的酰基，条件是至少一个Y不为H，或
当n为2时，每一个Y连接形成包含至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m和n各自独立地为1-4。
[00125]环A和B可连接形成各种适用于实施本发明的稠合芳香族杂环。例如，环A和B可连接形成芳香族杂环，如喹喔啉，蝶啶，苯并噁嗪，苯并噁唑，苯并咪唑，1，2-苯并二唑，吲哚，异吲哚，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹唑啉，噌啉，嘌呤，苯并噻唑，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并吡喃等。在一种实施方式中，环A和B连接形成喹喔啉。在另一个实施方式中，环A和B连接形成蝶啶。在又一种实施方式中，环A和B连接形成苯并咪唑。
[00126]预期用于本发明方法中的喹喔啉具有下列结构：
其中：
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，条件是至少一个Y不为H，或
当n是2时，每一个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，
m是1-4，以及
n是1或2。
[00127]在一种实施方式中，预期用于本发明方法中的喹喔啉具有下列结构：
Figure A20038010471100911
其中：
X是OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
Y是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基，以及
n是1或2。
[00128]预期用于本发明方法中的蝶啶具有下列的结构：
Figure A20038010471100912
其中：
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基或取代的酰基，条件是至少一个Y不为H，或
当n是2时，每一个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m和n各自独立地为1或2。
[00129]在一种实施方式中，预期用于本发明方法中的蝶啶具有下列的结构：
其中：
X是OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
Y是芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基，以及
n是1或2。
[00130]预期用于本发明方法中的苯并咪唑，噁唑或噻唑具有下列结构：
Figure A20038010471100922
其中：
Z为N，O，或S，
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基或取代的酰基，条件是至少一个Y不为H，或
当n是2时，每一个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m是1-4，且
n是1或2。
[00131]在一种实施方式中，预期用于本发明方法中的苯并咪唑具有下列结构：
Figure A20038010471100931
其中：
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
Y是芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基，以及
m是1-4。
[00132]在本发明的另一个实施方式中，提供了治疗例如与血管渗透性和/或血管生成和/或血管平衡受损的其它方面有关的疾病的方法，包括向需要的病人投与有效剂量的具有结构(VII)的化合物，从而治疗疾病：
Figure A20038010471100932
其中：
A，B，C和D各自独立地为C，N，O或S，
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不为H，以及
m和n各自独立为1-4。
[00133]在该实施方式的一种形式中，化合物具有下列结构：
Figure A20038010471100941
其中：
每一个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基，
每一个Y独立地为芳基或取代的芳基，
m是1或2，以及
n是1-4。
[00134]在该实施方式的另一种形式中，化合物具有下列结构：
[00135]在一种实施方式中，本发明基于发现了在IL-2治疗期间采用白介素-2(IL-2)和其中的一些是有效的激酶抑制剂的本文化合物进行联合治疗，减轻或减少了IL-2的副作用。尽管不希望受限于特殊理论，但此效应可能是发生在保持或提高IL-2的有益效果时，从而治疗疾病。尽管本应用中以IL-2作为示例而描述，但应该理解本发明包括了以含有本发明的化合物以及免疫调节分子进行的联合治疗，所述的本发明化合物包括但不限于血管平衡剂，如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，如Src-家族抑制剂。这类免疫调节分子特别地包括导致血管泄漏的那些分子。这类免疫调节分子的例子为细胞因子，尤其是IL-2。
[00136]这类抑制剂和IL-2的联合用药对阻止与IL-2给药特异相关的血管泄漏是有效的。因此，提供了治疗与VLS有关的疾病的组合物和方法。在一种实施方式中，本发明提供了组合物，该组合物包括存在于药学上可接受载体中的有效治疗剂量的IL-2和血管平衡剂或本文所述的化合物。
[00137]一些化合物是激酶抑制剂，如Src-族酪氨酸激酶，因此除了可用于治疗与IL-2给药有关的疾病之外，还可用于治疗各种由异常的激酶活性导致的疾病。与激酶有关的疾病是由异常的激酶活性导致的那些疾病，和/或由受到激酶家族内的一种或多种酶的抑制而减轻的疾病。例如，Lck抑制剂具有治疗多种此类疾病(如治疗自身免疫性疾病)的价值，原因是Lck抑制阻止了T细胞活化。类似地，Src族抑制剂具有治疗各种癌症的价值，原因是Src抑制对肿瘤细胞入侵，转移和存活造成影响。
[00138]当单独给药或与其它本文所述的试剂(如化疗剂或蛋白治疗剂)联合给药时，本发明的化合物和方法可用于治疗与血管平衡受损有关的各种疾病，包括但不限于如中风，心血管疾病，心肌梗塞，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，缺血性心脏病，冠心病，心原性休克，血管性休克，肺动脉高压，肺水肿(包括心源性肺水肿)，癌症，胸腔积液，风湿性关节炎，糖尿病性视网膜疾病，色素性视网膜炎，以及视网膜疾病(包括糖尿病性视网膜疾病和早熟性视网膜病)，炎性疾病，再狭窄，水肿(包括与病理状态如癌症有关的水肿和由医药干涉如化疗引起的水肿)，哮喘，急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，狼疮，血管泄漏，移植(如器官移植，急性移植或异种移植或自体移植(例如烧伤治疗中所采用的))排斥；防止缺血或再灌注损伤，如在器官移植和移植耐受诱导期间造成的缺血或再灌注的损伤；血管成形术后的缺血或再灌注的损伤；关节炎(如风湿性关节炎，牛皮癣关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎症性肠道疾病包括溃疡性结肠炎和Crohn′s病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主病；T-细胞介导的过敏性疾病包括接触性过敏，延迟型过敏和对谷蛋白过敏的肠病(Celiac病)；I型糖尿病；牛皮癣；接触性皮炎(包括由毒葛造成的)；桥本氏甲状腺炎；Sjogren′s综合症；自身免疫性甲状腺机能亢进如Graves′病；Addison′s疾病(肾上腺的自身免疫性疾病)；自身免疫性多腺疾病(也称为自免疫性多腺综合症)；自身免疫性脱发；恶性贫血；白癜风；自身免疫性垂体机能减退症；Guillain-Barre综合症；其它自身免疫病；癌症(包括其中激酶如Src-族激酶活化或过度表达的癌症，如结肠癌和胸腺瘤，或其中激酶活性促进了肿瘤生长或存活的癌症)；肾小球性肾炎；血清疾病；荨麻疹；过敏性疾病如呼吸性过敏(哮喘，枯草热，过敏性鼻炎)或皮肤过敏症；蕈样霉菌病；急性炎症反应(如急性或成人呼吸窘迫综合症和缺血/再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；Behcet′s疾病；掌趾脓疱病；坏疽性脓皮病；Sezary′s综合症；特应性皮炎；系统性硬化病；硬斑病；外周肢体缺血和缺血性肢体疾病；骨骼疾病如骨质疏松症，骨软化，甲状旁腺功能亢进，Paget′s病和肾性骨营养不良症；血管泄漏综合症，包括由化疗或免疫调节剂如IL-2引起的血管泄漏综合症；脊髓和脑部损伤或创伤；青光眼；视网膜疾病包括黄斑变性；玻璃体视网膜疾病；胰腺炎；血管炎病(vasculatides)，包括血管炎，川崎病，血栓闭塞性脉管炎，Wegener′s肉芽肿和Behcet′s病；硬皮病；先兆子痫；地中海贫血症；Kaposi′s肉瘤；von Hippel Lindau疾病等等。
[00139]本文中所采用的“治疗癌症”是指为癌症患者提供治疗益处，如治疗延长了患者的平均生存时间，增加了在某一给定时间点存活的患者的百分数，延长了疾病进程的平均时间，减轻或稳定了肿瘤负荷或改善了患者的生命质量或上述的任何一个。尽管不希望受限于特殊的理论，但本发明的一些化合物可为细胞抑制物，并因此具有直接作用于肿瘤细胞的活性。
[00140]本文中所采用的“激酶”是指催化磷酸基团加入到蛋白残基中的任何酶，如催化磷酸基团加入到丝氨酸和苏氨酸残基中的丝氨酸和苏氨酸激酶。
[00141]本文中所采用的术语“Src激酶”或“Src激酶家族”或“Src家族”是指属于Src激酶哺乳动物家族的相关同系物或类似物，例如包括广泛表达的c-Src，Fyn，Yes和Lyn激酶，以及造血限制性激酶Hck，Fgr，Lck和Blk。本文中所采用的术语“Src激酶信号通路”或“Src级联”是指Src信号级联的上游和下游组件。
[00142]除了Lck之外的Src-家族酪氨酸激酶如Hck和Fgr在Fcγ受体诱导的嗜中性白细胞呼吸爆发以及单核细胞和巨噬细胞的Fcγ受体反应中是重要的。本发明的组合物和方法可用于抑制嗜中性白细胞中Fcγ受体诱导的呼吸爆发反应，也可用于抑制TNFα的Fcγ依赖性生成。抑制Fcγ受体依赖性嗜中性白细胞，单核细胞和巨噬细胞反应的能力将使本发明方法所采用的化合物具有附加抗炎活性。这一活性如在治疗炎性疾病(如关节炎或炎症性肠道疾病)中将是非常有价值的。本发明的组合物和方法也可用于治疗自身免疫性肾小球肾炎和由肾脏中免疫复合物沉积而导致其它肾小球肾炎，所沉积的免疫复合物引起Fcγ受体反应并导致肾脏受损。
[00143]此外，某些Src-家族酪氨酸激酶，如Lyn和Src，可能在Fcε受体诱导的肥大细胞和嗜碱细胞脱粒中是很重要的，而肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒在哮喘，过敏性鼻炎和其它过敏性疾病中起着重要作用。Fcε受体受IgE-抗原复合物的刺激。本发明方法中采用的化合物可抑制Fcε受体诱导的脱颗粒反应。抑制Fcε受体依赖性肥大细胞和嗜碱细胞反应的能力可使本发明的化合物具有对T细胞作用之外的附加抗炎活性。
[00144]本发明还提供了包括包装材料和装在所述包装材料内的药物组合物的产品，其中所述的包装材料包括指明所述的药物组合物可用于治疗疾病的标签，而其中所述的药物组合物包括本发明的化合物。因此，本发明的一个方面提供了既含有治疗剂又含有本发明化合物(如图1所示)的药物组合物，其中该化合物的浓度能有效降低与适应症或具有血管泄漏副作用的疗法有关的血管泄漏。例如，本发明的化合物与IL-2，免疫毒素，抗体或化疗剂联合给药。在这些情况下，IL-2，免疫毒素，抗体或化疗剂的浓度可由本领域的技术人员根据标准的治疗方案或通过在体动物实验而确定。
[00145]本发明还提供了药物组合物，包括IL-2，免疫毒素，抗体或化疗剂和能有效抑制血管渗透的至少一种本发明化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的组合物可含有其它如下所述的治疗剂，可采用制药领域公知的技术，利用常规的固体或液体载体或稀释剂，以及类型适于所需给药模式的药学添加剂(如赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，矫味剂等)进行制剂。
[00146]本发明的化合物可以天然的形式或盐的形式配制到治疗组合物中。药学上可接受的无毒性盐包括碱加成盐(与自由的羧基或其它阴离子基团形成)，该碱加成盐可从例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物等无机碱以及例如异丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因等有机碱衍生得到。这类盐也可与任意自由阳离子基团形成为酸加成盐，通常与例如盐酸、硫酸或磷酸等无机酸，或例如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等有机酸形成。本发明的盐包括采用无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等质子化氨基而形成的胺盐。本发明的盐也包括采用合适的有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等质子化氨基而形成的胺盐。预期用于实施本发明的其它赋性剂是本领域普通技术人员能够获得的那些赋性剂，如在United States Pharmacopeia Vol.XXII和National Formulary Vol.XVII，U.S.Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD(1989)中所公开的，将其相关内容以引用形式并入本文。此外，本发明化合物的多晶型物也包含在本发明内。
[00147]本发明的药物组合物可以任何合适的方式给药，例如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉末剂的形式口服；舌下给药；口腔给药；例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或灌注技术(如无菌注射水或非水溶液或悬浮液)等肠道外方式给药；例如采用吸入喷剂的鼻腔内给药；例如乳膏或油膏形式的局部给药；或者例如栓剂形式的直肠给药；给予含有无毒性的药学上可接受载体或稀释剂的剂量单位制剂。例如，本发明可以适于立即释放或延缓释放的方式进行给药。可采用包括本发明化合物的合适组合物实现立即释放或延缓释放，尤其是在延缓释放的情况下，采用例如皮下灌注装置或渗透泵等装置而实现。本发明的化合物也可进行脂质体给药。
[00148]除了灵长类动物如人之外，各种其它的动物也可按照本发明的方法进行治疗。例如，可治疗的哺乳动物包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它的牛科、绵羊科、马科、犬科、猫科、啮齿目或鼠科动物。然而，也可在例如鸟类(如鸡)的其它种类动物中实施该方法。
[00149]术语“治疗有效量”是指将引起组织、系统、动物或人体发生生物学或医学反应的化合物或药物组合物的量，这一生物学或医学反应是研究人员，兽医，内科医生或其它临床医生所追求的，例如恢复或保持血管平衡或防止血管受损平衡或失去血管平衡；降低肿瘤负荷；降低发病率和死亡率。
[00150]“药学上可接受的”是指载体，稀释剂或赋性剂必须与制剂中的其它组分相容，且不会对接受者造成伤害。
[00151]术语“给药”和/或“给予化合物”应该理解为是指向需要治疗的患者提供本发明的化合物或药物组合物。
[00152]用于该方式化合物单独给药或与IL-2、免疫毒素、抗体或化疗剂联合给药的药物组合物可方便地存在为剂量单位形式，并可采用制药领域的任何公知方法制备得到。所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体相缔合这一步骤。一般说来，通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀和紧密的缔合，然后在必要时将产品定形为需要的制剂，从而制备药物组合物。在药物组合物中，活性对象化合物的含量足以对疾病的进程和状况产生所需的效果。含有活性成分的药物组合物可为适于口服使用的形式，如为片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。
[00153]可按照药物组合物制造领域公知的任何方法制备用于口服的组合物，且这类组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂构成的组中的一种或多种试剂，从而提供药学上高品质的和美味的制剂。片剂含有活性成分，与适于制造片剂的无毒性的药学可接受的赋形剂相混合。这些赋性剂的例子如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、或磷酸钠；成粒和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘结剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包覆的，或采用公知技术进行包覆从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可将它们包覆成为控制释放的渗透性治疗片剂。
[00154]口服用的制剂也可为硬质明胶胶囊，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂相混合；也可为软质白明胶胶囊，其中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质相混合。
[00155]水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂相混合的活性材料。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可为天然存在的磷脂，如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯烃氧化物与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或烯烃氧化物与脂肪酸和己糖醇衍生得到的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯基山梨(糖)醇单油酸酯，或烯烃氧化物与脂肪酸和己糖醇的酸酐衍生得到的缩合产物，如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。也可用作增溶剂的例如聚乙二醇。水性悬浮剂还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；或一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂如蔗糖或糖精。
[00156]通过使活性成分悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油的植物油中，例如液体石蜡的矿物油中，可制备得到油性悬浮液。油性悬浮液中可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸腊醇。可加入如上所述甜味剂和矫味剂，从而提供美味的口服制剂。这些组合物可加入例如抗坏血酸的抗氧化剂而保存。
[00157]分散性粉末和颗粒可通过加入水而适于制成水悬浮液，它提供了与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂的示例如上所提及。也可存在其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
[00158]可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖制备糖浆和酏剂。这类制剂可还包括缓和剂、防腐剂以及调味和着色剂。
[00159]药物组合物可为无菌注射水性或油状悬浮液。可采用合适的上述分散或润湿剂和悬浮剂按照公知技术制备该悬浮液。无菌注射制剂可为无菌的注射溶液或悬浮剂，存在于肠道外可接受的稀释剂或溶剂或共溶剂或配位剂或分散剂或赋形剂或其结合物中，例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇、聚烯吡酮、吐温、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、二甲基乙酰胺、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、环糊精、脂质体和例如无机盐的赋形剂(如氯化钠)、缓冲剂(如柠檬酸钠、磷酸钠)，以及糖(如蔗糖和右旋糖)。可采用的可接受载体或溶剂为水、右旋糖溶液、Ringer′s溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油可方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
[00160]根据治疗的疾病，可制备这些药物组合物并进行系统或局部给药。制剂和给药的技术可在最新版的“Remington′s PharmaceuticalSciences”(Mack Publishing Co，Easton Pa.)中找到。合适的给药途径，包括口服或经粘膜给药，以及包括肌肉内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内给药的肠道外传递。对于注射，本发明的药物组合物可制成水溶液，优选存在于生理学上相容的缓冲剂如Hanks′溶液、Ringer′s溶液或生理缓冲盐水中。对于组织或细胞给药，在制剂中采用适于待渗透的特殊屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公知的。用于非肠道给药的药物制剂包括水溶形式活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的悬浮液制备成合适的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘性的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。悬浮液可选择性地包括合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，从而制备高浓度溶液的试剂。
[00161]本发明的化合物还可以栓剂形式用于直肠给药。可通过将药物和合适的无刺激性赋形剂相混合而制备，该赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下则为液体，从而在直肠中融化释放出药物。这类材料有可可脂和聚乙二醇。
[00162]为了能局部使用，可采用含有本发明化合物的乳膏，油膏，凝胶剂，溶液或悬浮液等。(为了这一应用目的，局部施用应该包括漱口药和含漱剂)。
[00163]一方面，本发明的化合物与抗炎剂、抗组胺剂、化疗剂、免疫调节剂、治疗抗体或例如酪氨酸激酶抑制剂的蛋白激酶抑制剂，向需要这类治疗的患者给药。尽管不希望受限制，化疗剂包括抗代谢物如甲氨蝶呤，DNA交联剂如顺铂/卡铂；烷基化试剂如canbusil；拓扑异构酶I抑制剂如放线菌素D；微管抑制剂如紫杉醇(紫杉醇TAX)，等等。其它的化疗剂包括有长春花属生物碱，丝裂霉素型抗生素，博来霉素型抗生素，叶酸拮抗剂，秋水仙碱，demecoline，依托泊甙，紫杉烷，蒽环类抗生素，阿霉素，柔红霉素，洋红霉素，表柔比星，伊达比星，mithoxanthrone，4-脱甲氧基-柔红霉素，11-脱氧柔红霉素，13-脱氧柔红霉素，阿霉素-14-苯甲酸酯，阿霉素-14-辛酸酯，阿霉素-14-萘乙酸酯，安吖啶，卡莫司汀，环磷酰胺，阿糖胞苷，依托泊甙，洛伐他汀，美法仑，拓扑替康(topetecan)，奥沙利铂，苯丁酸氮芥，甲氨蝶呤(methtrexate)，洛莫司汀，硫鸟嘌呤，天门冬酰胺酶，长春花碱，长春酰胺，它莫西芬，或氮芥。尽管不希望受局限，但治疗抗体包括针对HER2蛋白的抗体，如曲妥单抗；针对生长因子或生长因子受体的抗体，如靶向血管内皮生长因子的贝伐单抗和靶向表皮生长因子的OSI-774；抗体靶向整联蛋白受体，如Vitaxin(也称为MEDI-522)，等等。本发明的组合物和方法中适用的抗癌药种类包括但不限于1)生物碱，包括微管抑制剂(如长春新碱，长春花碱和长春酰胺等)，微管稳定剂(如紫杉醇TXA[紫杉醇]，和多西紫杉醇，泰索帝，等)，以及染色质功能抑制剂，包括例如表鬼臼脂素(如依托泊苷[VP-16]和替尼泊苷[VM-26]等)的拓扑异构酶抑制剂和靶向拓扑异构酶I的试剂(如喜树碱和Isirinotecan[CPT-11]，等)；2)共价的DNA-结合剂[烷基化试剂]，包括氮芥(如双氯乙基甲胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺(Ifosphamide)，以及白消安[马利兰]，等.)，亚硝基脲(如亚硝脲氮芥，环己亚硝脲和甲基环己亚硝脲等)，以及其它的烷基化试剂(如氮烯咪胺，羟甲基蜜胺，塞替派和Mitocycin等)；3)非共价的DNA-结合剂[抗肿瘤抗生素]，包括核酸抑制剂(如更生霉素[放线菌素D]，等)，蒽环霉素(如柔红霉素[柔红霉素和盐酸红比霉素]，亚德利亚霉素[阿霉素]，以及去甲氧正定霉素[伊达比星]等)，蒽二酮(如蒽环霉素类似物，如[米托蒽醌等]，平阳霉素(博来霉素)等，以及普卡霉素(光辉霉素)等；4)抗代谢物，包括抗叶酸剂(如甲氨蝶呤，葡萄糖酸铁，和甲氨蝶呤钠等)，嘌呤抗代谢物(如6-硫基嘌呤[6-MP，巯基嘌呤]，6-硫代鸟嘌呤[6-TG]，硫唑嘌呤硝基咪唑硫嘌呤，无环鸟苷，更苷洛韦，氯代脱氧腺苷，2-氯代脱氧腺苷(CdA)和2’-脱氧助间型霉素[喷司他丁]等)，嘧啶拮抗剂(如氟代嘧啶[如5-氟尿嘧啶(Adrucil)，5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(氟尿苷)]等)，以及胞嘧啶阿拉伯糖苷(如阿糖胞苷(ara-C)和氟达拉滨等)；5)酶，包括L-天门冬酰胺酶和羟基脲等；6)激素，包括糖皮质激素如抗雌激素(如它莫西芬等)，非甾族抗雄激素(如氟他胺)，以及芳香酶抑制剂(如阿那曲唑[瑞宁得])等)；7)铂化合物(如顺铂和卡铂等)；8)与抗癌药、毒素和/或放射性核等相结合的单克隆抗体；9)生物反应调节剂(如干扰素[如IFN-α等]和白介素[如IL-2等]，等)；10)过继免疫治疗；11)造血生长因子；12)引起肿瘤细胞分化的试剂(如所有反-视黄酸等)；13)基因治疗技术；14)反义治疗技术；15)肿瘤疫苗；16)直接针对肿瘤转移的治疗剂(如Batimistat等)；以及17)血管生成抑制剂。
[00164]本发明的药物组合物和方法还可包括本文中所述常用于治疗上述病理情况的其它治疗活性化合物。其它治疗剂的示例包括下列：环孢菌素(如环孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗体例如抗ICAM-3，抗IL-2受体(Anti-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，阻止CD40和gp39相互作用的试剂如对CD40和/或gp39(即CD154)的特异性抗体，CD40和gp39(CD40Ig和CD8gp39)构建的融合蛋白，NF-kappa B功能的抑制剂如核移位抑制剂(如脱氧精液蛋白(DSG))，胆固醇生物合成抑制剂如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾族的抗炎药(NSAIDs)如布洛芬和环加氧酶抑制剂如罗非考，类固醇如强的松或地塞米松，金化合物，抗增生剂如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司，普乐可复)，霉酚酸吗啉乙酯，细胞毒性药如硝基咪唑硫嘌呤和环磷酰胺，TNF-a抑制剂如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶解的TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物。
[00165]可与本发明化合物联合给药的其它试剂包括蛋白治疗剂如细胞因子，免疫调节剂和抗体。本文中所采用的术语“细胞因子”包括趋化因子，白介素，淋巴因子，单核因子，集落刺激因子和与受体有关的蛋白，及其功能片段。本文中所采用的术语“功能片段”是指具有可通过功能试验鉴定的生物功能或活性的多肽或肽。
[00166]细胞因子包括内皮单核细胞活化多肽II(EMAP-II)，粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)，粒细胞-CSF(G-CSF)，巨噬细胞-CSF(M-CSF)，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-12，和IL-13，干扰素等，它们与细胞或细胞机制中特殊的生物学、形态学或表型变化相关。
[00167]本发明所采用的术语抗体包括了多克隆的或单克隆抗体的完整分子及其片段，如Fab和F(ab′)2，Fv和能结合抗原表位决定子的SCA片段。
[00168]当其它治疗剂和本发明的化合物联合使用时，治疗剂量可例如Physician Desk Reference(PDR)中所示，或由本领域的普通技术人员确定。
[00169]在对涉及血管平衡受损的疾病的治疗或预防中，合适的剂量水平一般为约0.01到500mg/kg患者体重/日，可单次或多次给予。优选的剂量水平为约0.01到约250mg/kg/日，更优选为约0.5到约100mg/kg/日。合适的剂量水平可为约0.01到250mg/kg/日，约0.05到100mg/kg/日，或约0.1到50mg/kg/日，或1.0mg/kg/日。在该范围内，剂量可例如为0.05到0.5，0.5到5，或5到50mg/kg/日。实施例部分显示：一种示例性化合物优选剂量为0.1mg/kg/日，而另一种的有效剂量为约1.0mg/kg/日。对于口服给药，组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有1.0到1000mg活性成分，尤其是1.0，5.0，10.0，15.0，20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0，和1000.0mg活性成分，用于向待治疗患者提供症状调节的剂量。化合物可每日给药1-4次，优选每日1次或2次。在进行另一种给药方案之前，可能有一段不给药的期间。优选地，化合物的给药是与IL-2给药方案密切相关的。例如，可在IL-2给药之前，同时或即后进行化合物给药。
[00170]然而应该理解对任何特殊患者的特定剂量水平和剂量频率是可以改变的，这取决于各种因素，包括利用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用期长度、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、联合用药、特定疾病的严重性，以及受到治疗的宿主。
[00171]本文所述的其它实施方式是基于发现了作为血管活性剂的化合物在单独使用或与有效量的治疗抗体(或其治疗片段)，化疗剂或免疫毒素相联合使用时，是治疗例如肿瘤的有效治疗方案。当阿霉素，多西紫杉醇或紫杉醇在本应用中作为化疗剂的阐释性例子时，应该理解本发明包括采用本发明的化合物和任何化疗剂或治疗抗体的联合治疗，其中本发明的化合物包括但不限于血管平衡剂，如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，如Src-族抑制剂。
[00172]这类血管平衡剂与化疗剂或治疗抗体的联合采用对阻止血管渗透性和/或血管泄漏和/或血管生成是有效的。在一种实施方式中，本发明提供了组合物，其包括存在于药学上可接受的载体中的有效治疗剂量的化疗剂和血管平衡剂。
[00173]在一种实施方式中，本发明提供了减轻患者肿瘤负荷的方法，包括采用有效量的化疗剂与作为血管平衡剂的化合物相联合，向需要的患者给药。在一种阐释性的示例中，该方法包括采用本发明的至少一种化合物或其任意组合和化疗剂，化合物如结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示。一方面，该化合物是图1所示的化合物。应该理解在采用本发明的化合物进行治疗之前，可通过外科切除、化疗、放疗或其它本领域技术人员公知的方法减轻患者的肿瘤负荷。
[00174]本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子而因此成为外消旋体或外消旋混合物，单一的对映异构体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。术语“立体异构体”是指仅在分子内不同基团在空间定位的方式上有所不同的化合物。立体异构体之间具有相同的分子量、化学组成和结构，但原子分组有所不同。也就是说，某些相同的化学基团部分的空间取向不同，并因此在纯净的状态下能旋转偏振光的平面。然而，一些纯净的立体异构体的光学旋转性较轻而不能用现有的仪器检测到。这些化合物的所有这些异构形式都涵盖在本发明内。
[00175]每个立体构型的碳原子可为R或S构型。尽管可将本申请举例说明的特定化合物描述为特定的构型，但可预料到在任何给定的手性中心处具有相反立体化学的化合物或其混合物。当在本发明的衍生物中发现手性中心时，应该理解本发明包括了所有可能的立体异构体。术语“具有光学纯度的化合物”或“光学纯的异构体”是指不考虑化合物构型的手性化合物的单个立体异构体。
[00176]本发明方法中所采用的几个示例性化合物为激酶抑制剂并因此可用于治疗各种由异常的激酶活性导致的疾病。激酶的例子包括Src-家族酪氨酸激酶和由异常的酪氨酸激酶活性导致的，和/或可通过抑制Src族的一种或多种酶而得以缓解的相关疾病。例如，Src抑制剂对治疗癌症具有价值，原因是Src抑制作用阻止了肿瘤细胞转移和存活。许多本发明的化合物也是广谱的激酶抑制剂，可抑制除Src-家族酪氨酸激酶之外的其它激酶或非Src家族激酶。
[00177]可由本发明的化合物单独治疗或本发明联合疗法治疗的癌症包括但不限于癌或肉瘤，其中包括有一种或多种特定类型的癌症如消化道/胃肠道癌症，肝癌，皮肤癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，肾癌，肺癌，肌肉癌症，骨癌，膀胱癌或脑癌。
[00178]本发明还提供了包括包装材料和装在所述包装材料内的药物组合物的产品，其中所述的包装材料包括指明所述药物组合物可用于治疗疾病的标签，而其中所述的药物组合物则包括本发明的化合物。因此，本发明一方面提供了药物组合物，其包括化疗剂，免疫毒素或治疗抗体和本发明化合物(如图1所示)，其中该化合物的浓度能有效地减轻肿瘤负荷。本发明的一方面提供了药物组合物，其包括本发明的化合物，其中该化合物的浓度能有效降低血管渗透性。本领域的技术人员可根据标准的疗法或采用在体动物试验确定该浓度。
[00179]作为本发明产品中一种成分的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散系、胶粒、脂质体等形式使用，其中得到的组合物中含有一种或多种上述的化合物作为活性成分，该活性成分与有机或无机的载体或适于肠道或非肠道给药的赋形剂相混合。用作本发明产品中一个成分的化合物可以与例如常规的无毒性药学可接受载体联合，制成片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其它适于使用的形式。可采用的载体包括固体、半固体或液体形式的葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、右旋糖苷，以及其它适于制造制剂的载体。此外还可采用佐剂、稳定剂、增稠和着色剂以及香料。
[00180]本发明也提供了药物组合物，其包括单独或与化疗剂、免疫毒素、免疫调节剂或治疗抗体联合给药时可治疗肿瘤或癌症的有效剂量的至少一种本发明的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。类似地，本发明提供了药物组合物，其包括治疗血管平衡相关疾病的含有效剂量的至少一种本发明的化合物。本发明的组合物可含有其它本文中所述的治疗剂，并可按照药物制剂领域公知的技术采用常规的固体或液体载体或稀释剂，以及适于所需给药形式的药物添加剂(如赋形剂、粘结剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)而制成制剂。
[00181]术语“化合物的给药”和/或“给予化合物”应该理解为向需要治疗的患者提供本发明的化合物或药物组合物。例如，可在发明的化合物或其它试剂的给药之前，同时或之后进行血管平衡剂给药。本文的实施例中发明的组合物通常与化疗剂同时给药。
[00182]尽管不希望被局限，但化疗剂包括抗代谢物如甲氨蝶呤，DNA交联剂如顺铂/卡铂；烷基化试剂如canbusil；拓扑异构酶I抑制剂如放射菌素；微管抑制剂如紫杉醇(紫杉醇TAX)等。其它的化疗剂包括有长春花属生物碱，丝裂霉素型抗生素，博来霉素型抗生素，抗叶酸剂，安吖啶，卡氮芥，环磷酰胺，阿糖胞苷，依托泊苷，洛伐他汀，美法仑，拓扑替康，奥沙利铂，苯丁酸氮芥，甲氨蝶呤，环己亚硝脲，硫鸟嘌呤，天门冬酰胺酶，长春花碱，长春酰胺，它莫西芬，双氯乙基甲胺，秋水仙碱，demecoline，依托泊苷，紫杉烷，蒽环霉素抗生素，阿霉素，柔红霉素，洋红霉素，表柔比星，伊达比星，mithoxanthrone，4-脱甲氧基-红比霉素，11-脱氧柔红霉素，13-脱氧柔红霉素，阿霉素-14-苯甲酸酯，阿霉素-14-辛酸酯，或阿霉素-14-萘乙酸酯。
[00183]本发明的方法中所采用的化合物，其前药或代谢物是血管平衡剂，如血管渗透性和/或血管泄漏和/或血管生成的抑制剂。此外，本发明方法中所采用的几种示例性化合物是激酶抑制剂，并因此用于治疗各种由异常的激酶活性所导致的疾病。激酶相关疾病包括由异常的激酶活性导致的疾病和/或由抑制一种或多种激酶而减轻的疾病。
[00184]然而应该理解，对任何特殊患者，特定剂量水平和剂量频率是可以改变的，这取决于各种因素，包括所应用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用期长度、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、联合用药、特定疾病的严重性，以及受到治疗的宿主。
[00185]下列的实施例包括本发明各方面的代表性示例。实施例的目的并不在于限制本发明的范围，而是在于示例性的目的。此外，可由以下的描述概括出本发明的各个方面。然而，这一描述并非在于限制本发明的范围，而是在于强调本发明的各个方面。本领域的普通技术人员可易于理解本发明的其它方面和实施方式。
                     实施例1
                 血管平衡剂的合成
实验
一般分析方法
[00186]所有的溶剂在不经进一步提纯的情况下使用。除非特别指明，否则反应通常在不存在惰性气体气氛的情况下进行。所有的1HNMR在500MHz Bruker NMR上运行。所报道的化学位移的单位为德耳塔(δ)，即四甲基硅烷的低场上的每百万(ppm)的份数。所报道的偶合常数的单位是赫兹(Hz)。采用水LC/MS系统进行鉴定和纯度分析。该系统包括2795分离模块，996光电二极管阵列检测器和ZQ2000质谱仪。LC中采用Zorbax SB柱(150×4.6mm 3.5μ，Agilent Technologies)。柱温为40℃。采用水(0.05％TFA(A))和乙腈(0.05％TFA(B))为流动相进行梯度洗脱，分离出化合物。流速单位为1mL/min。分离中所采用的梯度程序是0-15min：5-60％B；15-15.5min：60-100％B；15.5-17min：100％B。
[00187]基于被分析样品的疏水性采用下列的梯度程序：(1)对化合物4-羟基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-苯甲酰胺；3，4-二羟基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-苯甲酰胺；N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二羟基-苯基)-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-乙酰胺；N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-3-苯基-丙酰胺；3-(4-羟基-苯基)-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-丙酰胺；N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3，4-二羟基-苯基)-N-(2-(1H-引哚-2-基)-苯基)-丙酰胺，梯度程序为0-15min：30-70％B；15-15.5min：70-90％B；15.5-17min：90％B；(2)对化合物N-(2-(2，3-二羟基-1H-吲哚-2-基)-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺，梯度程序为0-15min：30-50％B；15-15.5min：50-90％B；15.5-17min：90％B；(3)对于化合物4-(4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)喋啶-7-基)苯-1，2-二醇的梯度程序为0-15min：20-40％B；15-15.5min：40-90％B；15.5-17min：90％B；(4)对于化合物2-(4-羟基-苯基)-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-乙酰胺的梯度程序为0-15min：5-60％B；15-15.5min：60-90％B；15.5-17min：90％B；(5)对于化合物N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺和2-苯并(1，3)二氧戊环-5-基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-乙酰胺的梯度程序为0-15min：40-100％B；15-17min：100％B。
[00188]质谱仪上装配有电喷雾探针。源温度为120℃。采用正模式、以100到800的质量扫描范围鉴定所有的化合物。
用于吲哚的一般方法
[00189]将2-(2-氨基苯基)吲哚和原材料酸(2当量)溶解在乙腈中。向溶液中加入2当量粉末状的EDC(二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺HCL)。混合物在室温下(23℃)或稍高的温度(50℃)下搅拌3到16小时。
[00190]除去溶剂，将残留物溶解于甲醇∶乙酸乙酯(5-10％)中。用1M HCl和碳酸氢钠饱和水溶液萃取溶液。分别用EtOAc再次萃取各个水相。采用硫酸镁干燥合并的有机相。产物以柱色谱(二氧化硅，通常采用EtOAc-己烷作为流动相)和/或在包括甲醇和乙腈的不同溶剂中进行重结晶而提纯。
[00191]2-(4-羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺
[00192]将1g(4.8mmol)2-(2-氨基苯基)吲哚溶解于200ml乙腈中。将1.46g(9.6mmol，2eq)4-羟基苯乙酸溶解于50ml乙腈中，并加入到上述溶液中。向混合物中加入1.84g(9.6mmol，2eq)EDC(二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺.HCl)。反应混合物在23℃下搅拌16小时。除去溶剂，将残留物溶解于100ml乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)中。用100ml 1M盐酸和100ml碳酸氢钠饱和水溶液进行两次萃取。分别用EtOAc再次萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相。在二氧化硅上以乙酸乙酯/己烷梯度(10％-50％)对初产物进行色谱层析，得到1.23g酰胺粉色粉末，总产率为75％，LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[M+H+]＝343.9。1H NMR(MeOH-d4)：3.60s(2H)，6.10s(1H)，6.70d，8Hz(2H)，7.03t，8Hz(1H)，7.09-7.13m(3H)，7.25t，7Hz(1H)，7.34m(2H)，7.49d，8Hz(1H)，7.53d，8Hz(1H)，7.95d，8Hz(1H)。
[00193]4-羟基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20038010471101102
[00194]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和4-羟基苯甲酸制备，总产率为35％。产物在二氧化硅上进行色谱层析并在乙腈中结晶。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为95.6％，质谱(M+H+)＝329.8 1H NMR(MeOH-d4)：6.65s(1H)，6.83m(2H)，7.01t，7Hz(1H)，7.12td，7，1Hz(1H)，7.34td，7，1Hz(1H)，7.39-7.43m(2H)，7.51d，7Hz(1H)，7.66dd，8，1Hz(1H)，7.76m(2H)，7.91dd，8，1Hz(1H)。
[00195]3，4-二羟基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-苯甲酰胺
[00196]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和3，4-二羟基苯甲酸制备，产率为54％。产物在二氧化硅上进行色谱层析，LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％，质谱(M+H+)＝345.83，1H NMR(MeOH-d4)：6.645s(1H)，6.80d，8Hz(1H)，7.02t，8Hz(1H)，7.12td，8，1Hz(1H)，7.23dd，8，1Hz(1H)，7.33-7.36m(2H)，7.39-7.42m(2H)，7.52d，7Hz(1H)，7.65dd，8，1Hz(1H)，7.94d，8Hz(1H)。
[00197]2-羟基-N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20038010471101112
[00198]按照方法1，从2-(2-氨基苯基)吲哚和水杨酸制备，产率为46％。该化合物在二氧化硅上进行色谱层析，采用乙酸乙酯/己烷梯度。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为％质谱(M+H+)＝329，1H NMR(MeOH-d4)：6.66s(1H)，6.86dd，
[00199]N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-2-苯基-乙
Figure A20038010471101113
[00200]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和苯乙酸制造，产率为62％。产物在甲醇中结晶。LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝327，1H NMR(MeOH-d4)：3.69s(2H)，6.21s(1H)，7.03t，7Hz(1H)，7.12t，8Hz(1H)，7.21-7.28m(6H)，7.33-7.36m(2H)，7.46d，8Hz(1H)，7.54dd，7，1Hz(1H)，7.89d，8Hz(1H)。
N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20038010471101121
[00201]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和2-甲氧苯乙酸制备，产率为53％。产物在乙腈中结晶。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％质谱[M+H+]＝357，1H NMR(MeOH-d4)：3.45s(3H，OMe)，3.67s(2H)，6.17s(1H)，6.75d，8Hz(1H)，6.83t，8Hz(1H)，7.06t，8Hz(1H)，7.14t，8Hz(1H)，7.17-7.21m(3H)，7.23-7.36m(2H)，7.49 t，8Hz(2H)，8.13d，8Hz(1H)。
2-(2-羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺
[00202]产物由N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺制备得到。采用1.8eq BBr3(二氯甲烷中的1M溶液)在-78℃到室温(23℃)下完成甲醚的裂解，随后进行水解(32％产率)。HPLC(ELSD)分析表明纯度为96％。质谱[M+H+]＝343，1H NMR(MeOH-d4)：3.69s(2H)，6.25s(1H)，6.71-6.74m(2H)，7.01-7.07m(2H)，7.10-7.13m(2H)，7.22t，7Hz(1H)，7.31-7.36m(2H)，7.48d，8Hz(1H)，7.52dd，8，1Hz(1H)，8.08d，8Hz(1H)。
2-(3，4-二羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20038010471101131
[00203]从2-(2-氨基苯基)吲哚和3，4-二羟基苯乙酸制备，产率为17％。在二氧化硅上对产物进行色谱层析。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝359，1H NMR(MeOH-d4)：3.56s(2H)，6.10s(1H)，6.59dd，8，2Hz(1H)，6.66d，8Hz(1H)，6.78d，2Hz(1H)，7.03t，8Hz(1H)，7.11t，8Hz(1H)，7.25t，8Hz(1H)，7.31-7.35m(2H)，7.51d，7Hz(1H)，7.55dd，8，1Hz(1H)，7.99d，8Hz(1H)。
2-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20038010471101132
[00204]从2-(2-氨基苯基)吲哚和3，4-(亚甲基二氧基)苯乙酸制备，产率为55％。在乙腈中结晶而纯化产物。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝371，1H NMR(MeOH-d4)：3.61s(2H)，5.82s(2H)，6.20s(1H)，6.66d，8Hz(1H)，6.74dd，8，1Hz(1H)，6.76d，1Hz(1H)，7.03t，8Hz(1H)，7.12t，8Hz(1H)，7.25t，8Hz(1H)，7.33-7.36m(2H)，7.48d，8Hz(1H)，7.52d，8Hz(1H)，7.99d，
N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺
Figure A20038010471101133
[00205]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和氢化肉桂酸制备，产率为54％。产物在甲醇中结晶，LC/MS(230DAD)分析表明纯度为99％。质谱[M+H+]＝341，1H NMR(DMSO-d6)：δ.65t，7.5Hz(2H)，2.91t，7.5Hz(2H)，6.50s(1H)，7.00t，7Hz(1H)，7.10t，7Hz(1H)，7.19-7.34m(7H)，7.39d，8Hz(1H)，7.51d，8Hz(1H)，7.60-7.62m(2H)，9.39s(1H)，11.32s(1H)。
3-(4-羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-丙酰胺
[00206]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和3-(4-羟基苯基)丙酸制备，产率为55％。产物在二氧化硅上进行色谱层析，在乙腈中结晶。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝357，1HNMR(MeOH-d4)：2.61t，7.4Hz(1H)，2.89t，7.4Hz(1H)，6.37s(1H)，6.72d，8Hz(2H)，7.00-7.06m(3H)，7.11t，7Hz(1H)，7.27-7.35m(2H)，7.38d，8Hz(1H)，7.54d，7Hz(1H)，7.58dd，7，1Hz(1H)，7.67d，8Hz(1H)。
N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺
Figure A20038010471101142
[00207]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和3-(2-甲氧基苯基)丙酸制备，产率为62％。产物在乙腈中结晶。LC/MS(TIC，DAD)分析表明纯度为96％，质谱[M+H+]＝371，1H NMR(MeOH-d4)：2.62t，7.5Hz(2H)，2.97t，7.5Hz(2H)，3.74s(3H，OMe)，6.40s(1H)，6.81t，7Hz(1H)，6.88d，8Hz(1H)，7.03t，8Hz(1H)，7.10-7.14m(2H)，7.17t，8Hz(1H)，7.27t，7Hz(1H)，7.33td，7.5，1Hz(1H)，7.40d，8Hz(1H)，7.54d，8Hz(1H)，7.57dd，7，1Hz(1H)，7.76d，8Hz(1H)。
3-(3，4-二羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A20038010471101151
[00208]按照方法1从2-(2-氨基苯基)吲哚和3，4-二羟基氢化肉桂酸制备，产率为19％。产物在二氧化硅上进行色谱层析，并在乙腈中结晶。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝373，1HNMR(MeOH-d4)：2.60t，7.4Hz(2H)，2.85t，7.4Hz(2H)，6.38s(1H)，6.55dd，8，2Hz(1H)，6.69m(2H)，7.02t，8Hz(1H)，7.11t，8Hz(1H)，7.27-7.35m(2H)，7.38d，8Hz(1H)，7.56d，8Hz(1H)，7.58dd，7，1Hz(1H)，7.70d，8Hz(1H)。
2-(4-羟基-苯氧基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺
[00209]按照方法1，从2-(2-氨基苯基)吲哚和(4-羟基苯氧基)乙酸制备，产率为30％。产物在甲醇中结晶。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为89％，质谱[M+H+]＝359，1H NMR(MeOH-d4)：4.52s(2H)，6.55d，9Hz(2H)，6.58s(1H)，6.61d，9Hz(2H)，7.09t，8Hz(1H)，7.18t，8Hz(1H)，7.26t，8Hz(1H)，7.37-7.43m(2H)，7.56t，8Hz(2H)，8.38d，8Hz(1H)。
2-乙酰胺基-3-(4-羟基-苯基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-丙酰胺
[00210]按照方法1，从2-(2-氨基苯基)吲哚和N-乙酰基-L-酩氨酸制备，产率为69％。产物在二氧化硅上进行色谱层析。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为99％，质谱[M+H+]＝414，1H NMR(MeOH-d4)：1.79s(3H，COMe)，2.83dd，14，9Hz(1H)，3.14dd，14，6Hz(1H)，4.58dd，9，6Hz(1H)，6.51s(1H)，6.70d，8Hz(2H)，7.02t，7.5Hz(1H)，7.07d，8Hz(2H)，7.12td，8，1Hz(1H)，7.27td，8，1Hz(1H)，7.33td，8，1Hz(1H)，7.44d，8Hz(1H)，7.56d，8Hz(1H)，7.59dd，8，1Hz(1H)，7.83d，8Hz(1H)。
方法2：
N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-邻氨甲酰苯甲酸
[00211]将958mg(4.6mmol)2-(2-氨基苯基)吲哚和675mg(5.52mmol，1.2eq)DMAP(二甲基氨基吡啶)溶解在35ml无水二氯甲烷中。混合物搅拌10分钟。加入溶于3ml无水二氯甲烷的邻苯二甲酸酸酐954mg(6.44mmol，1.4eq)，混合物在23℃下搅拌3小时。向混合物中加入20ml二氯甲烷。用50ml 1M HCl水溶液萃取混合物。用30ml二氯甲烷再次萃取水相。采用硫酸镁干燥合并的有机相。在二氧化硅上采用乙酸乙酯/己烷梯度(10％-90％)作为流动相对粗产物进行色谱层析。除去溶剂，在乙酸乙酯∶己烷(70∶30)中重结晶，得到654mg象牙色的晶体，总产率为40％。
[00212]LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为95％，质谱[M+H+]＝357，1H NMR(MeOH-d4)：6.75s(1H)，6.99t，8Hz(1H)，7.09t，7Hz(1H)，7.35-7.43m(3H)，7.52-7.57m(3H)，7.63t，8Hz(1H)，7.71d，8Hz(1H)，7.84d，8Hz(1H)，8.06d，7Hz(1H)。
2-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯氨羰基]-烟酸
[00213]将104mg(0.5mmol)2-(2-氨基苯基)吲哚和74mg(0.6mmol，1.2eq)DMAP(二甲基氨基吡啶)溶解于5ml无水二氯甲烷中。混合物搅拌10min。加入104mg(0.7mmol，1.4eq)的2，3-吡啶二羧酸酸酐，混合物在23℃下搅拌3小时。
[00214]向混合物中加入20ml二氯甲烷。用20ml饱和NaCl溶液进行萃取。用20ml二氯甲烷再次萃取水相。采用硫酸镁干燥合并的有机相。粗产物在二氧化硅上进行色谱层析，在乙腈中进行重结晶。HPLC(UV，230nm)分析表明纯度为100％，质谱[M+H+]＝358，1H NMR(MeOH-d4)：6.80s(1H)，7.04t，7Hz(1H)，7.14t，8Hz(1H)，7.31t，7Hz(1H)，7.42t(2H)，7.57d，8Hz(1H)，7.61dd，8，5Hz(1H)，7.67dd，8，1Hz(1H)，8.13dd，8，1Hz(1H)，8.30d，8Hz(1H)，8.61dd，5，1Hz(1H)。
3，4，5-三羟基-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A20038010471101172
[00215]在配备有搅拌棒和隔膜的25ml单颈回收烧瓶中装入没食子酸(176mg：1.03mmol；1.00当量)。加入5mL二氯甲烷形成清澈的无色溶液。固体EDC(197mg；1.03mmol；1.00当量)和2-(2-氨基苯基)吲哚(194mg；0.932mmol；0.904当量)按顺序作为固体加入。24小时后反应逐步达到顶点，采用10mL NaHCO3(饱和水溶液)进行萃取。干燥有机层(无水硫酸钠)，过滤，用旋转蒸发法浓缩至得到黄色油性膏状物。采用DCM-MeOH(19∶1)提纯粗产物，得到浅黄色的固体(230mg；68％)。
结构II的化合物的典型合成
化合物II-1
Figure A20038010471101182
[00216]在配备有磁力搅拌棒和隔膜的100-mL单颈圆底烧瓶中装入2-(2-氨基苯基)吲哚(210mg；1.01mmol)。将吲哚溶解于大约7mL二氯甲烷中，得到浅黄色的溶液。按顺序加入分别用得到的黄色溶液完全溶解的DMAP(143mg；1.17mmol；1.16当量)和邻苯二甲酸酸酐(179mg；1.21mmol；1.20当量)。溶液在室温下搅拌，采用TLC监测反应，2-(2-氨基苯基)吲哚的消失表明在大约30分钟内发生了完全转化。将反应混合物倾入125-mL分液漏斗中，用15mL HCl(水溶液，约1M)进行萃取。水层用2×5mL CH2Cl2洗涤，将合并的有机相干燥(无水Na2SO4)，过滤，并采用旋转蒸发浓缩，得到N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]邻氨甲酰苯甲酸的淡黄色泡沫状固体(0.377g).MS(M+H+：计算值357；实测值357)。
[00217]在配备有搅拌环和特氟纶塞子的5-mL反应瓶中装入N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)邻氨甲酰苯甲酸(140mg；0.393mmol)和0.500mL喹啉。向深棕黑色的溶液中加入乙酸锌的二水合物(98.0mg；0.464mmol；1.16当量)，将得到的溶液加热至120℃达约2h。在加入1mL乙酸乙酯之后，得到浅棕褐色的固体。依次用4×10mL 1M HCl，10mL乙酸乙酯-己烷(1∶1)，和10mL乙酸乙酯洗涤固体。固体在真空干燥器中由五氧化二磷干燥，得到80.1mg(71％)浅棕褐色的固体。MS(M+H+：计算值339；实测值339)。
喋啶和取代喋啶的合成
Figure A20038010471101202
Figure A20038010471101203
Figure A20038010471101204
                实验方法
6，7-(4，4′-二羟基苯基)-喋啶-4-基-3-吗啉-4-基-丙基)-胺盐酸盐
Figure A20038010471101205
[00218]将1.19g(3.59mmol)的6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺溶解于10mL N-(3-氨基丙基)吗啉中，加入0.697g(7.18mmol，2.0eq.)氨基磺酸。将反应混合物在160℃加热18小时。然后冷却到室温，用20mL甲醇稀释，滴加到1L二乙醚中。采用制备性HPLC提纯得到的油状物，收集馏分，在真空下除去溶剂得到红色油状残留物，将其溶解于20ml甲醇中。向甲醇溶液中加入5g Amberlite氯化物交换树脂。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用甲醇洗涤树脂。合并甲醇洗液，在真空下除去溶剂。将得到的残留物再次溶解于2mL甲醇中，滴加到45mL二乙基醚中。通过离心使形成的亮黄色沉淀下沉，用40mL二乙基醚洗涤两次，在真空下干燥得到281.0mg(总共为26.2％)产物，其为黄色固体。质谱[ES+]＝459.2。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。1H NMR(MeOH-d4)2.28-2.31(2H，m)，3.14-3.17(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.51-3.53(2H，m)，3.80-3.84(2H，m)，3.97-4.00(2H，m)，4.04-4.06(2H，m)，6.77-6.82(4H，dd)，7.49-7.54(4H，dd)，8.84(1H，s)。
乙酸4-{7-(4-乙酸基-苯基)-4-氨基-喋啶-6-基}-苯酯
Figure A20038010471101211
[00219]将662.6mg(2.0mmol)6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺溶解于20ml三氟乙酸中。采用注射器将1.0mL(14.06mmol，7.0eq)乙酰氯加入到混合物中。加热到80℃，观察到反应混合物中发生鼓泡现象并形成HCl气体。反应混合物在80℃加热40min，这时LC/MS分析表明起始原料完全转化为二乙酸酯。在真空下除去溶剂，得到静置固体化的亮黄色油状物。加入40mL二乙醚，固体用刮刀压碎，离心沉降，用45mL二乙醚洗涤两次，并在真空中干燥得到1.034g(97.7％)产物，其为浅黄色固体。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为97.5％。质谱[ES+]＝416.5.1H NMR(DMSO-d6)2.280(3H，s)，2.284(3H，s)，7.16-7.21(4H，dd)，7.56-7.62(4H，dd)，8.80(1H，s)，9.46(1H，br.s)，9.52(1H，br.s)。
乙酸4-[2-(4-乙酸氧-苯基)-6-氨基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-苯酯
Figure A20038010471101221
[00220]将201.0mg(0.5mmol)2，3-二(4-羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺溶解于10ml三氟乙酸中。通过注射器加入0.355mL(5.0mmol，10.0eq)乙酰氯到混合物中。加热到80℃后，观察到反应混合物发生鼓泡并产生了HCl气体。反应混合物在80℃加热1hr，此时LC/MS分析表明原材料完全转化为二乙酸酯。在真空下除去溶剂，得到棕色固体。将固体溶解于3.0mL甲醇中，并向溶液中加入40mL二乙醚。静置约1小时后，形成棕色沉淀。离心沉降后，用45mL二乙醚洗涤两次，在真空中干燥得到191.9mg(79.0％)产物，其为浅棕色固体。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98％。质谱[ES+]＝415.5.1HNMR(MeOH-d4)2.28(6H，s)，7.10-7.12(4H，d)，7.24-7.26(1H，d)，7.48-7.50(2H，d)，7.54-7.56(2H，d)，8.24-8.26(1H，d)。
         4-取代的6-苯基-喋啶-4-基-胺的合成
Figure A20038010471101222
一般方法
[00221]在4mL乙酸中悬浮0.55mmol胺。使混合物回流，向溶液中加入0.5mmol N′-(3-氰基-5-苯基-吡嗪-2-基)-N，N′-二甲基-甲脒。使反应回流2-5小时。用LC/MS监测反应进程。反应完成后，冷却反应混合物至环境温度，在真空下除去乙酸。向得到的残留物中加入5mL甲醇，用刮刀压碎得到微细的悬浮液。向该悬浮液中加入45mL二乙醚。离心沉降出固体，用45mL二乙醚洗涤两次，在真空中干燥得到固体产物。
(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
[00222]产率为95.7％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝360.9。1H NMR(DMSO-d6)3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，7.02-7.03(1H，d)，7.56-7.63(5H，m)，8.58-8.60(2H，m)，8.71(1H，s)，9.80(1H，s)，10.27(1H，s)。
(3-氯-4，6-二甲氧基-苯基)-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
Figure A20038010471101232
[00223]LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为96％。质谱[ES+]＝394.9。1H NMR(DMSO-d6)3.92(3H，s)，3.97(3H，s)，6.96(1H，s)，7.59-7.65(3H，m)，8.29(1H，s)，8.42-8.43(2H，d)，8.74(1H，s)，9.80(1H，s)，9.89(1H，s)。
(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
Figure A20038010471101241
[00224]产率为79.5％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝346.9。1H NMR(DMSO-d6)3.79(3H，s)，6.97-6.98(1H，d)，7.29-7.31(1H，dd)，7.46-7.47(1H，d)，7.58-7.62(3H，m)，8.58-8.60(2H，m)，8.69(1H，s)，9.15(1H，s)，9.78(1H，s)，10.2(1H，s)。
(4-羟基-苯基)-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
[00225]产率为86.0％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98％。质谱[ES+]＝316.8。1HNMR(DMSO-d6)6.82-6.84(2H，d)，7.57-7.62(3H，m)，7.65-7.67(2H，d)，8.58(2H，m)，8.63(1H，s)，9.45(1H，s)，9.78(1H，s)，10.26(1H，s)。
(2，5-二甲基-4-羟基-苯基)-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
[00226]产率为76.8％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％纯度。质谱[ES+]＝344.9。1H NMR(DMSO-d6)2.12(6H，s)，6.73(1H，s)，7.12(1H，s)，7.55-7.60(3H，m)，8.54(1H，s)，8.57-8.58(2H，m)，9.29(1H，s)，9.78(1H，s)，10.16(1H，s)。
2-羟基-5-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-苯磺酸
[00227]产率为70.1％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为83％。质谱[ES+]＝396.8。1H NMR(DMSO-d6)7.17-7.19(1H，dd)，7.58-7.63(3H，m)，7.80-7.82(1H，dd)，7.993-7.999(1H，d)，8.61-8.63(2H，m)，8.73(1H，s)，9.80(1H，s)，10.51-10.53(3H，m)。
2-二乙基氨基甲基-4-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-苯酚
Figure A20038010471101252
[00228]产率为94.3％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.8％。质谱[ES+]＝402.0。1H NMR(DMSO-d6)1.28-1.31(6H，t)，3.11-3.16(4H，m)，4.25-4.26(2H，d)，7.07-7.09(1H，d)，7.58-7.63(3H，m)，7.75-7.77(1H，dd)，7.89-7.90(1H，d)，8.57-8.59(2H，m)，8.67(1H，s)，9.81(1H，s)，10.39(1H，s)，10.5(1H，s)。
5-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-喹啉-8-醇的盐酸盐
Figure A20038010471101253
[00229]产率为79.9％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为85％。质谱[ES+]＝367.7。1H NMR(DMSO-d6)7.39-7.40(1H，m)，7.61-7.72(3H，m)，7.73-7.77(2H，m)，8.60-8.67(4H，m)，9.01-9.02(1H，m)，9.92(1H，s)，11.58(1H，br.s.)。
苄基-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
[00230]产率为50.5％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为95.2％。
质谱[ES+]＝314.2。1H NMR(MeOH-d4)4.87(2H，s)，7.24-7.26(1H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.43-7.44(2H，m)，7.51-7.54(3H，m)，8.30-8.32(2H，m)，8.58(1H，s)，9.56(1H，s)。
4-[(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-甲基]-苯-1，2-二酚
Figure A20038010471101262
[00231]产率为39.8％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝346.2。1H NMR(DMSO-d6)5.56(2H，s)，6.68-6.70(1H，d)，6.75-6.77(1H，dd)，6.875-6.879(1H，d)，7.62-7.64(3H，m)，8.53-8.55(2H，m)，8.97(1H，s)，9.12(1H，s)，9.24(1H，s)，9.89(1H，s)，10.48(1H，s)，10.54(1H，s)。
茚满-2-基-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
[00232]产率为53.9％。LC/MS分析表明纯度为96.6％。质谱[ES+]＝340.2。1H NMR(DMSO-d6)3.21-3.26(2H，dd)，3.35-3.40(2H，dd)，5.13-5.18(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.55-7.59(3H，m)，8.47-8.49(2H，m)，8.65(1H，s)，8.94-8.96(1H，d)，9.72(1H，s)。
{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基}-(6-苯基-喋啶-4-基)-胺
Figure A20038010471101271
[00233]产率为66.5％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为95.5％。质谱[ES+]＝388.2。1H NMR(MeOH-d4)2.98-3.01(2H，t)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，3.90-3.93(2H，t)，6.85-6.88(2H，m)，6.93-6.93(1H，m)，7.55-7.57(3H，m)，8.27-8.29(2H，m)，8.58(1H，s)，9.56(1H，s)。
            4-取代的7-苯基-喋啶-4-基-胺的合成
Figure A20038010471101272
4-(4-氨基-喋啶-7-基)-苯酚
[00234]将1N NaOH水溶液加入到1.33g(5.95mmol)4，5，6-三氨基嘧啶硫酸盐在20mL水中的悬浮液中，直至pH达到8。向该溶液中加入1.0g(5.95mmol)4-羟基苯基乙二醛在20mL甲醇中的溶液。反应混合物在环境温度下保持18hrs。观察到形成了黄色沉淀。收集沉淀，用20mL水，20mL甲醇，45mL二乙醚洗涤3次，然后在真空下干燥得到1.513g产物，其为浅黄色固体。产率为100％。LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为97.5％。质谱[ES+]＝。1H NMR(DMSO-d6)6.95-6.98(2H，d)，8.31(1H，br.s.)，8.19(1H，br.s.)，8.21-8.24(2H，d)，8.51(1H，s)，9.34(1H，s)。
                    一般方法
[00235]将239.2mg(1.0mmol)4-(4-氨基-喋啶-7-基)-苯酚悬浮于3mL胺中，加入194.2mg(2.0mmol)氨基磺酸到混合物中。该反应混合物在160-180℃加热18hrs。冷却到环境温度后，将反应混合物溶解在5-10mL甲醇中。将甲醇溶液滴加到45mL二乙醚中，涡旋混合物并离心沉降下来。轻轻倒出溶剂，用制备性HPLC提纯残留物。
4-(4-苄基氨基-喋啶-7-基)-苯酚
[00236]产率为79％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.5％。质谱[ES+]＝330.2。1H NMR(DMSO-d6)4.77-4.78(2H，d)，6.97-6.98(2H，d)，7.24-7.26(1H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.43-7.44(2H，m)，8.23-8.24(2H，d)，8.58(1H，s)，9.37(1H，s)。
     取代的(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喋啶-4-基)-胺和
         (7-苯基-5，6，7，8-四氢-喋啶-4-基)-胺
Figure A20038010471101291
Figure A20038010471101292
                   一般步骤
[00237]在室温下向15mL干燥甲醇中的喋啶(5.0mmol)搅拌溶液中加入硼氢化钠(5mmol)。反应混合物搅拌30min，然后用乙酸中和。在真空下除去溶剂，残留物用水，冷甲醇，二乙醚洗涤，在真空下干燥。采用反向制备性HPLC提纯得到的固体。
6，7-双取代的喋啶；方法A.
Figure A20038010471101293
方法B
[00238]采用碳酸钠，碳酸氢钠或氢氧化钠固体或溶液，通过以适合的量中和酸或调节pH值到中性至弱碱性(约7-9)，将吡啶或嘧啶制成游离碱。加入苯偶酰或乙二醛，将溶液加热1h-5h。形成的游离碱从溶液中沉淀出来，用水，甲醇，然后用乙醚接连洗涤。固体在真空于燥器中干燥。
[00239]按照方法A，采用23.5mg嘧啶和22.5mg吡啶进行反应。反应混合物加热1h。在5mL 1∶1 EtOAc-乙醚中沉淀产物，过滤，用50mL乙醚洗涤。M+H计算值和实测值都为400。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺
[00240]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的5-mL反应瓶中装入3，3′-二羟基苯偶酰(Midori Kagaku Co Ltd；121mg；0.500mmol)和0.700mL间甲酚(Acros)，升温至约50℃而得到暗黄色溶液。用2，4，5，6-四氨基嘧啶的硫酸盐(Aldrich；119mg；0.500mmol；1.00当量)处理清澈的溶液，该硫酸盐在室温下不溶于反应溶液，在加热到约200℃时进入溶液，在约30min-45min的时间内得到几乎完全均匀的暗绿色溶液。在200℃-220℃再加热1.5h，然后冷却到室温，倒入40mL无水二乙醚中进行沉淀，得到黄绿色的沉淀。离心分离固体，倒出上清液，固体沉淀用5×40mL二乙基醚洗涤，在真空干燥器中干燥，得到0.275g(124％)黄绿色固体。唯一明显的主要杂质是反应溶剂间甲酚。MS(M+H+：计算值347；实测值347)。
[00241]在需要提纯的6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺的情况下，可在甲醇中溶解粗产物3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚，可加入2.0当量-2.2当量碳酸氢钠(或过量的碳酸氢钠)的水溶液来中和酸，确保pH在6和8之间，得到游离碱。游离碱在几秒中内从甲醇-水的混合物中沉淀出来。在未出现沉淀的情况下，过量的甲醇确保了发生沉淀。可分离出微黄色的固体，用乙腈-水或异丙醇-水混合物，之后用甲醇-乙醚，再后用乙醚(×3)洗涤。将产物干燥，以游离碱6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺储存。
[00242]在要求纯化的硫酸盐的情况下，向化合物在MeOH中的浆状物中加入浓硫酸水溶液(1.0当量)，使游离碱在MeOH中发生质子化。
向甲醇中加入乙醚，沉淀出均匀的质子化产物。
6-吡啶-2-基-7-吡啶-3-基喋啶-4-胺的硫酸盐
[00243]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的5-mL反应瓶中装入吡啶(22.5mgl)和0.500mL间甲酚(Acros)，通过加热到约50℃而得到暗黄色溶液。用2，4，5-三氨基嘧啶的硫酸盐(Aldrich；23.5mg)处理清澈的溶液，该硫酸盐在室温下不溶于反应溶液中，但在加热到约200℃时进入溶液，在约30min-45min的时间内得到几乎完全均匀的暗色溶液。在200℃-220℃再加热0.5h，然后冷却到室温，倒入40mL无水二乙醚中进行沉淀，得到暗黄色的沉淀。离心分离固体，倒出上清液，固体沉淀用4×40mL二乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥，得到黄色固体。MS(M+H+：计算值302；实测值302)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)喋啶-2，4-二酚
Figure A20038010471101312
[00244]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的5-mL反应瓶中装入3，3′，4，4′-四羟基苯偶酰(137mg；0.500mmol)和1.00mL间甲酚(Acros)，通过加热到约50℃而得到黄棕色浆液。用硫酸5，6-二氨基-2，4-二羟基嘧啶的硫酸盐(120mg；0.500mmol；1.00当量)处理悬浮液，该硫酸盐在室温下不溶于反应溶液，但在加热到约200℃时进入溶液，得到均匀的深色溶液。在200℃-220℃再加热2h，然后冷却到室温，倒入40mL无水二乙醚中进行沉淀，得到浅黄色的沉淀。离心分离固体，倒出上清液，固体沉淀用4×40mL二乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥，得到黄色固体。MS(M+H+：计算值381；实测值381)。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺的二盐酸盐
Figure A20038010471101321
[00245]在配备有搅拌棒和隔膜的125-mL琥珀瓶中装入6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺粗品(135mg；0.304mmol)和5mL甲醇。向得到的深棕绿色溶液中加入Amberlite(Cl-)树脂(GFS Chemical；5.20g)。轻微搅拌不均匀的混合物达约16h，在视觉上观察到溶液颜色明显变浅。过滤溶液除去树脂微珠，用5×8mL MeOH洗涤树脂微珠。在旋转蒸发器中浓缩浅棕色的溶液，得到133mg深棕色油状物。将该油状物再次溶解在约2mLMeOH中，加入到40mL二乙醚中，得到絮状的黄色沉淀，采用离心和倒出上清液分离出该沉淀。用4×40mL二乙醚洗涤固体，在真空干燥器中干燥得到绿黄色产品(94.0mg；0.246mmol；两步产率为81％)。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98％。质谱[ES+]＝347.7。1H NMR(DMSO-d6)6.78-6.87(4H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.82(1H，br.s)，8.68(1H，br.s)，9.15(1H，s)，9.25(1H，s)，9.58(1H，s)，9.72(1H，s)。C，N分析：C18H16Cl2N6O2(计算值：C，51.56；N，20.04；实测值：C，51.64；N，19.93)。
方法B
Figure A20038010471101331
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺
[00246]在剧烈搅拌下，将4.76g(20.0mmol)2，4，5，6-四氨基嘧啶的硫酸盐以小份加入到3.36g(40.0mmol)碳酸氢钠在100mL水中的溶液中。观察到产生气泡的CO2气体。将得到的悬浮液加热到80℃，向混合物中加入4.84g(20.0mmol)3，3′-二羟基苯偶酰。使反应混合物回流3小时，此时充分形成了浅黄色的沉淀。
[00247]过滤出沉淀，用水，然后是甲醇，再后是二乙醚洗涤沉淀并在真空中干燥得到6.46g(93.3％产率)浅黄色的固体。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.10％。质谱[ES+]＝347.7。1H NMR(DMSO-d6)6.64(2H，br.s.)，6.69-6.82(4H，m)，6.86-6.89(2H，m)，7.06-7.11(2H，m)，7.57(1H，br.s)，7.65(1H，br.s)，9.38(1H，s)，9.49(1H，s)。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺甲磺酸盐
Figure A20038010471101341
[00248]在搅拌下，将2.66g(7.68mmol)6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺加入到1.55g(16.13mmol)甲磺酸在20mLMeOH的溶液中。喋啶立即溶解，得到深绿色的溶液。反应混合物搅拌30min，然后在剧烈搅拌下滴加到400mL二乙醚中。收集形成的黄色沉淀，用乙醚重复洗涤，在真空中干燥得到3.36g(99.1％产率)产物，其为浅黄色粉末。LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为95.5％。质谱[ES+]＝347。1H NMR(MeOH-d4)2.71(3H，s)，6.80-6.85(2H，m)，6.90-6.92(2H，m)，6.95(1H，m)，7.00(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺二氢溴化盐
[00249]采用甲醇和乙酰溴(10当量-12当量)在-78℃下制备含有HBr的甲醇溶液，向溶液中加入游离碱使得到的溶液浓度低于0.4M，从而制备盐。搅拌浅黄色的溶液约30min-60min，通过旋转蒸发浓缩得到黄色固体，然后用乙醚，或者用乙醚-己烷洗涤，并在真空干燥器中进行干燥。
Figure A20038010471101351
[00250]LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.8％。质谱[ES+]＝347。1H NMR(MeOH-d4)6.81-6.86(2H，m)，6.92-6.95(2H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.13-7.18(2H，m)。元素分析：计算值为C，42.54；H，3.17；N，16.54；实测值为C，43.11；H，3.47；N，16.47。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-4-基胺
Figure A20038010471101352
[00251]在剧烈搅拌下，将2.23g(10.0mmol)4，5，6-三氨基嘧啶的硫酸盐以小份加入到1.68g(20.0mmol)碳酸氢钠在50mL水中的溶液中。观察到鼓泡产生了CO2气体。将得到的悬浮液加热到80℃，向混合物中加入2.42g(10mmol)3，3′-二羟基苯偶酰。使反应混合物回流1小时，在此期间原料完全溶解，沉淀出产物，其为浅黄色固体。
[00252]收集沉淀，用水，然后甲醇，再后是二乙醚进行洗涤，并在真空中干燥，得到3.14g(94.8％产率)产物，其为浅黄色固体。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝332.8。1H NMR(DMSO-d6)6.77-6.83(3H，m)，6.91-6.92(1H，d)，6.90-6.99(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，8.17(1H，br.s)，8.25(1H，br.s.)，8.56(1H，s)，9.55(2H，br.s)。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-4-基胺盐酸盐
[00253]将4.4g(13.27mmol)6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-4-基胺悬浮于35ml MeOH中。向悬浮液中加入2.61g水剂HCl(26.55mmol，12.1N)在5mL MeOH中的溶液。反应混合物在搅拌下于5min内变均匀。继续搅拌30min，然后在剧烈搅拌下滴加到400mL二乙醚中。收集得到的沉淀，用乙醚重复洗涤，并在真空中干燥得到4.62g(94.7％产率)产物，其为浅黄色的固体。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.3％。[ES+]＝332.8。1H NMR(MeOH)6.88-6.90(2H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)，7.17-7.20(2H，m)，8.79(1H，s)。
6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-4-基胺甲磺酸盐
[00254]将1.308g(13.63mmol)甲磺酸在10mL MeOH中的溶液加入到2.15g(6.48mmol)6，7-二(3-羟基苯基)-喋啶-4-基胺在10mLMeOH中的悬浮液中。混合物变均匀，颜色为橘红色。搅拌30min，然后在剧烈搅拌条件下滴加到400mL二乙醚中。收集形成的黄色沉淀，用二乙醚洗涤并在真空中干燥，得到2.69g(97.11％产率)产物，其为浅黄色粉末。质谱[ES+]＝332.8。1H NMR(MeOH-d4)2.70(3H，s)，6.86-6.90(2H，m)，6.99-7.01(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，8.80(1H，s)。
6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺
[00255]将1.5mmol硫酸盐(6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺硫酸盐与间甲酚的1∶1混合物)溶解于10mL MeOH/H2O的1∶1溶液中。向该溶液中加入2.0eq固体NaHCO3。观察到鼓泡产生CO2气体，在搅拌的10-15min内开始形成沉淀。混合物继续搅拌过夜，充分形成黄色沉淀。加入20mL水，过滤出形成的沉淀，用水洗涤两次以除去Na2SO4，用冷MeOH洗涤，用Et2O重复洗涤，然后在真空下干燥得到产物，经过两步的产率为81.3％(在间甲酚中的反应和游离碱合成)。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为95.5％。质谱[ES+]＝332.8。1H NMR(DMSO-d6)6.72-6.76(4H，dd)，7.35-7.42(4H，dd)，8.06(1H，br.s)，8.14(1H，br.s)，8.50(1H，s)，9.77(1H，br.s)，9.87(1H，br.s)。
6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺硫酸盐
Figure A20038010471101372
[00256]将1.97g 6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺加入到0.585g浓硫酸在50mL MeOH中的溶液中。均匀的混合物在环境温度下继续搅拌2小时，然后将其滴加到400mL二乙醚中。收集形成的橙色沉淀，用乙醚重复洗涤并在真空下干燥得到2.36g(92.5％产率)产物，其为浅橙色的蓬松粉末。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝332.8。1H NMR(MeOH-d4)6.77-6.80(4H，m)，7.48-7.53(4H，m)，8.73(1H，s).1H NMR(DMSO-d6)6.76-6.81(4H，dd)，7.41-7.47(4H，dd)，8.84(1H，s)，9.85(1H，s)，10.01(1H，s)，9.94(1H，br.s)，10.15(1H，br.s)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺
[00257]将105.0mg(0.253mmol)6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺二盐酸盐溶解于3mL水中，向溶液中加入42.53mg固体NaHCO3。搅拌反应混合物30min，形成浆状黄色沉淀，离心沉降该沉淀，并倒出溶剂。将暗黄色的残留物溶解于3mL MeOH中，并将其滴加到40mL二乙醚中。收集形成的黄色沉淀，用乙醚洗涤并在真空下干燥得到92.5mg(96.5％产率)产物，其为黄色的蓬松粉末。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为97％。质谱[M+H+]＝379.3。1H NMR(MeOH-d4)6.68-6.73(2H，dd)，6.79-6.81(1H，dd)，6.84-6.86(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.03(1H，d)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-2，4-二胺二盐酸盐
[00258]质谱[ES+]＝379.8。1H NMR(MeOH-d4)6.70(1H，d)，6.75(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.93(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.08(1H，d)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-4-基胺盐酸盐
或4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)喋啶-7-基]苯-1，2-二酚盐酸盐
Figure A20038010471101383
[00259]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的5-mL反应瓶中装入3，3′，4，4′-四羟基苯偶酰(Midori Kagaku Co Ltd；548mg；2.00mmol)，和4，5，6-三氨基嘧啶的硫酸盐和3.00mL间甲酚。加热不均匀的混合物，在约150℃溶解的同时混合物首先变为橙色，然后在200℃-220℃加热约2h，混合物变为暗血红色的溶液。清澈的溶液继续加热30min，然后冷却到室温，倒入40mL无水二乙醚中进行沉淀，得到深橘红色的沉淀。离心分离出该固体，用5×40mL二乙醚洗涤，并在真空干燥器中干燥，得到1.20g(128％)1橘红色固体。唯一明显的主要杂质是反应溶剂间甲酚。
[00260]质谱[ES+]＝364.8。1H NMR(MeOH-d4)6.73(1H，d)，6.78(1H，d)，7.00-7.02(2H，dd)，7.07(1H，d)，7.16(1H，d)，8.71(1H，s)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-4-基胺
或4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)喋啶-7-基]苯-1，2-二酚
[00261]质谱[ES+]＝364.8。1H NMR(MeOH-d4)6.70-6.75(2H，dd)，6.91-6.95(2H，dd)，7.03(1H，d)，7.12(1H，d)，8.49(1H，s).1H NMR(DMSO-d6)6.63-6.68(2H，dd)，6.74-6.76(1H，dd)，6.85-6.87(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.06(1H，d)，7.93(2H，br.s)，8.47(1H，s)。
6，7-二(3，4-二羟基苯基)-喋啶-4-基胺的甲磺酸盐
或4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)喋啶-7-基]苯-1，2-二酚甲磺酸盐
[00262]LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.07％。质谱[ES+]＝364.8。1H NMR(MeOH-d4)2.69(3H，s)，6.73-6.79(2H，dd)，7.00-7.04(2H，dd)，7.08(1H，d)，7.17(1H，d)，8.81(1H，s)。
4-(2，4-二氨基喋啶-6-基)苯酚
Figure A20038010471101401
[00263]在配备有搅拌棒、回流冷凝器和加热罩的50mL回收烧瓶中装入1mmol羟基胺盐酸盐和1mmol 4-羟基苯基乙二醛。将物质溶解于甲醇(5mL)中。向该黄色溶液中加入2，4，5，6-四氨基嘧啶的硫酸盐和20mL水。将不均匀的溶液加热回流2h。形成黄色沉淀。冷却溶液，加入弱碱性的NaOH(4M，水溶液)至pH约8，制备反应混合物。分离出沉淀的游离碱，依次用水(2×40mL)，甲醇(1×40mL)和乙醚(1×40mL)洗涤，在真空干燥器中进行干燥。
[00264]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的5-mL反应瓶中装入苯偶酰(420mg；2.00mmol)和2.00mL间甲酚(Acros)，通过升温到约50℃，得到暗黄色溶液。用5，6-二氨基-2，4-二羟基嘧啶的硫酸盐(Aldrich；482mg；2.00mmol；1.00当量)处理清澈的溶液，该硫酸盐在室温下不溶于反应溶液，但当加热到约200℃时进入溶液，在约30min-45min的时间内得到几乎完全均匀的深色溶液，在200℃-220℃再加热1.5h，然后冷却到室温，倒入40mL无水二乙醚中进行沉淀，得到暗黄色的沉淀。离心分离该固体，倒出上清液，用4×40mL二乙醚洗涤固体沉淀，并在真空干燥器中干燥，得到960mg(99％)黄色固体。MS(M+H+：计算值317；实测值317)。
4-(2，4-二氨基-喋啶-6-基)-苯酚
[00265](M+H)+计算值和实测值都为255；LC(UV-PDA 230nm)分析表明纯度为98％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ9.89(br s，1H)，9.24(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(br.s，1H)，7.65(br.s，1H)6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(br s，2H)。
2，3-二苯基-吡啶并[3，4-b]吡嗪-8-基胺盐酸盐
Figure A20038010471101411
[00266]190℃下，在1.0mL间甲酚中加热60.0mg(0.37mmol)3，4，5-三氨基嘧啶盐酸盐和86.3mg(0.41mmol)苯偶酰达1hr。然后将混合物冷却到室温，混合入35mL二乙醚。收集形成的棕色沉淀，用乙醚重复洗涤，并在真空下干燥得到51.1mg(45.8％产率)产物，其为棕色粉末。质谱[M+H+]＝299.2。1H NMR(MeOH-d4)7.38-7.41(3H，m)，7.45-7.49(3H，m)，7.58-7.60(2H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.05(1H，s)，8.85(1H，s)。
2，3-二(4-羟基苯基)-吡啶并[3，4-b]吡嗪-8-基胺盐酸盐
[00267]190℃下，在1.0mL间甲酚中加热60.0mg(0.37mmol)3，4，5-三氨基嘧啶盐酸盐和99.6mg(0.41mmol)4，4′-二羟基苯偶酰达1hr。然后将混合物冷却到室温，混合入35mL二乙醚。收集形成的棕色沉淀，用乙醚反复洗涤，并在真空下干燥，得到91.3mg(66.6％产率)产物，其为深绿色的粉末。质谱[M+H+]＝331.4。1H NMR(MeOH-d4)6.78-6.81(4H，d)，7.49-7.51(2H，d)，7.60-7.62(2H，d)，7.95(1H，s)，8.71(1H，s)。
2，3-二(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[3，4-b]吡嗪-8-基胺盐酸盐
[00268]将60mg(0.37mmol)3，4，5-三氨基吡啶盐酸盐和112.6mg(0.41mmol)的3，3′，4，4′-四羟基苯偶酰溶解于1mL间甲酚中。反应混合物在190℃下加热1hr，此时混合物变均匀，颜色为深棕色。使反应冷却到室温，并混入35mL二乙醚。涡旋形成的棕色沉淀，收集该棕色沉淀并用二乙醚反复洗涤，在真空下干燥得到111.0mg(82％产率)产物。质谱[M+H+]＝363.2。1H NMR(MeOH-d4)6.76-6.78(2H，d)，6.98-7.00(1H，dd)，7.11(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.94(1H，s)，8.68(1H，s)。
2，3-二(3-羟基苯基)-吡啶并[3，4-b]吡嗪-8-基胺盐酸盐
[00269]190℃下，在1.0ml间甲酚中加热60.0mg(0.37mmol)3，4，5-三氨基嘧啶盐酸盐和99.6mg(0.41mmol)3，3′-羟基苯偶酰达1hr。然后将混合物冷却到室温，并混入35ml二乙醚。收集形成的棕色沉淀，用乙醚反复洗涤，并在真空下干燥得到93.9mg(68.5％产率)产物，其为绿棕色的粉末。质谱[M+H+]＝331.4。1H NMR(MeOH-d4)6.88-6.91(2H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.07-7.10(2H，m)，7.13-7.14(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，8.03(1H，s)，8.82(1H，s)。
2，3-二(3-羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐
[00270]将197.0mg(1.0mmol)2，3，6-三氨基嘧啶二盐酸盐和242.4mg(1.0mmol)3，3′-二羟基苯偶酰溶解于3.0mL二噁烷-水的1∶1混合物中。然后使反应混合物回流3小时，然后在真空下除去溶剂。将得到的绿色固体溶解于3mL MeOH中，在剧烈搅拌条件下将该溶液加到40mL二乙醚中。收集形成的沉淀，用二乙醚洗涤，在真空下干燥得到342.9mg(85.0％产率)产物，其为浅绿色粉末。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为99.0％。[ES+]＝331.8。1H NMR(MeOH-d4)6.83-6.85(2H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.97(2H，m)，7.02-7.03(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.36-7.38(1H，d)，8.43-8.46(1H，d)。
2，3-二(4-羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐
Figure A20038010471101432
[00271]将1.97g(10.0mmol)2，3，6-三氨基嘧啶二盐酸盐和2.42g(10.0mmol)4，4′-二羟基苯偶酰溶解于30mL二噁烷-水的1∶1混合物中。使该反应混合物回流6小时，然后蒸馏除掉溶剂。将得到的深棕色固体悬浮于20mL MeOH中，在剧烈搅拌条件下将该悬浮液加入到400mL二乙醚中。收集形成的深棕色沉淀，用二乙醚洗涤，在真空下干燥得到3.35g(83.1％产率)产物，其为棕色蓬松粉末。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为92.6％。质谱[ES+]＝331.8。1H NMR(MeOH-d4)6.72-5.77(4H，m)，7.29-7.33(3H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.41(1H，d)，8.35(1H，d)。
[00272]4，4′-二羟基苯偶酰的磷酸酯
[00273]在配备有搅拌棒和隔膜的50-mL单颈圆底烧瓶中装入4，4′-二羟基苯偶酰(512mg；2.11mmol；1.00当量)和乙腈(8mL)。向该部分溶解的混合物中加入三乙基胺(1.06g；14.9mmol；7.06当量)，二甲基氨基吡啶(DMAP)(478mg；3.91mmol；1.85当量)和作为共溶剂的二氯甲烷(DCM)。反应混合物在室温下搅拌3天，然后由旋转蒸发浓缩得到黄白色的浆状物。在碳酸氢钠(饱和水溶液)和二氯甲烷(DCM)之间分配该油性浆状物。用2×5mL DCM再次洗涤水相，然后用10mL1M HCl萃取合并的有机相。干燥DCM层(无水MgSO4)，过滤并由旋转蒸发浓缩得到所需的物质，其为浅黄色略粘稠的油。尽管该化合物无需任何提纯，但可以应用了DCM-EtOAc(1∶1)的柱色谱法容易地提纯。经过色谱提纯的物质是黄色油状物(911mg；89％)。
[00274]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝8.6Hz，4H)，7.45(d，J＝8.5Hz，4H)，4.21-4.18(m，8H)，1.28(app t，J＝5.0Hz，12H)。
[00275]采用嘧啶和4，4′-二羟基苯偶酰的磷酸酯，由喋啶合成中的方法B制备该化合物。
[00276]该化合物流经采用了乙酸乙酯的二氧化硅塞子而得以提纯。(M+H)+：计算值为604；实测值为604。LC分析表明纯度为96％(DAD在230nm下)。
[00277]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)；δ8.58(s，1H)，8.30(br s，2H)，7.58(d，J＝6.8Hz)，7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，4.17-4.14(m，8H)，1.26(app t，J＝6.9Hz，12H)。
[00278]磷酸酯脱保护
[00279]采用TMSBr在乙腈中对上述二乙酯化合物进行脱保护。通过加入水而完成反应，然后由旋转蒸发浓缩并干燥固体。
Figure A20038010471101451
[00280]1H NMR(500MHz；甲醇-d4)；δ8.39(s，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，2H)，7.26(d，J＝6.7Hz，2H)，6.31(app t，J＝6.8Hz，4H)。
[00281]吡啶并吡嗪的磷酸酯
[00282]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(br s，2H)，7.17(app t，J＝7.7Hz，4H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.17-4.13(m，8H)，1.26(app t，J＝5.0Hz，12H)。
[00283]脱保护的磷酸酯
[00284]以类似于上述方法的方式合成该化合物。
[00285]1H NMR(500MHz；甲醇-d4)；δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(br s，2H)，7.17(app t，J＝7.7Hz，4H)，7.10(d，J＝9.0，2H)。
[00286]喋啶的长链酯
[00287]采用带有DMAP作为碱、在DCM中的酰基氯，对苯偶酰进行修饰。然后使修饰的苯偶酰与嘧啶缩合，得到下列产物。
Figure A20038010471101461
4-(4-氨基-喋啶-7-基)-苯-1，2-二酚
[00288]在pH7的条件下，在水中搅拌比率为1∶1的适当乙二醛和嘧啶的游离碱达约3h，从而制备该化合物。过滤沉淀出的嘧啶的游离碱而分离出产物，依次用水(2×40mL)，甲醇(1×40mL)和乙醚(2×40mL)洗涤并在真空干燥器中干燥。
Figure A20038010471101462
[00289]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.40(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71Hz，(dd，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)。
4-(2，4-二氨基-喋啶-7-基)-苯-1，2-二酚
[00290]在pH7的条件下，在水中搅拌比率为1∶1的适当乙二醛和嘧啶的游离碱达约3h，从而制备该化合物。过滤沉淀出的游离碱而分离出产物，依次用水(2×40mL)，甲醇(1×40mL)和乙醚(2×40mL)洗涤并在真空干燥器中干燥。
Figure A20038010471101471
[00291]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56-7.53(br s，2H)，7.53(dd，J＝8.3Hz，2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(br s，2H)。
4-(4-氨基-喋啶-7-基)-苯酚
[00292]在pH7的条件下，在水中搅拌比率为1∶1的适当乙二醛和嘧啶的游离碱达约3h，从而制备该化合物。过滤沉淀出的游离碱而分离出产物，依次用水(2×40mL)，甲醇(1×40mL)和乙醚(2×40mL)洗涤并在真空干燥器中干燥。
Figure A20038010471101472
[00293]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ10.2(br s，1H)，9.34(s，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，2H)，8.19(br s，1H)，8.13(br s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)。
4-(2，4-二氨基-喋啶-7-基)-苯酚
[00294]在pH7的条件下，在水中搅拌比率为1∶1的适当乙二醛和嘧啶的游离碱达约3h，从而制备该化合物。过滤沉淀出的游离碱而分离出产物，依次用水(2×40mL)，甲醇(1×40mL)和乙醚(2×40mL)洗涤并在真空干燥器中干燥。
[00295]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ10.0(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(br s，1H)，7.55(br s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(br s，2H)。
[00296]4-苯基-喋啶-4-基-胺
[00297]乙酸铵和适当的吡嗪在乙酸中加热1小时。通过旋转蒸发浓缩溶液，并用乙醚洗涤，从而分离出产物。
Figure A20038010471101482
[00298]1H NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(dd，J＝8.2Hz，J＝1.9Hz，2H)，8.46(br s，1H)，8.31(br s，1H)，7.60-7.55(m，3H)。
                    实验方法
4-[2-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-乙基]苯-1，2-二酚
Figure A20038010471101483
[00299]向溶于4mL冰乙酸的3-羟基酪胺盐酸盐(189.6mg，1.0mmol)的悬浮液中加入N′-(3-氰基-5-苯基-吡嗪-2-基)-N，N′二甲基-甲脒(251.3mg，1.0mmol)。反应回流1.5小时。由LC/MS监测反应的进程。反应完成之后，将反应混合物冷却到环境温度，在真空中除去乙酸。向得到的残留物中加入5mL甲醇，用刮刀压碎为微细的悬浮液。向悬浮液中加入10mL乙腈/水的1∶1混合物。离心沉降固体，用20mL乙腈/水的1∶1混合物洗涤两次，及用10mL甲醇，40mL二乙醚洗涤固体，在真空下干燥得到产物，其为绿黄色的固体。产率58.5％.。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为96.9％。质谱[ES+]＝360.5。1H NMR(DMSO-d6)2.80-2.83(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，6.52-6.54(dd，1H)，6.65-6.67(d，lH)，6.68-6.69(d，1H)，7.56-7.61(m，3H)，8.45-8.47(m，2H)，8.63(s，1H)，8.68(br.s，1H)，8.80(br.s，1H)，8.91-8.94(t，1H)，9.72(s，1H)。UVλmax＝239，209，279。
4-[(苯基-喋啶-4-基氨基)-甲基]-苯-1，2-二酚
[00300]向4mL冰乙酸中的3，4-二羟基苄基胺氢溴酸盐(220.1mg，1.0mmol)的悬浮液中加入N′-(3-氰基-5-苯基-吡嗪-2-基)-N，N′-二甲基-甲脒(251.3mg，1.0mmol)。使反应回流4小时。由LC/MS监测反应的进程。反应完成之后，将反应混合物冷却到环境温度，在真空中除去乙酸。向得到的残留物中加入5mL甲醇，用刮刀压碎为微细的悬浮液。向悬浮液中加入45mL二乙醚。离心沉降固体，用45mL二乙醚洗涤固体两次，在真空下干燥得到产物，其为黄色固体。用制备性HPLC提纯产物，收集主要的产物，在真空下除去溶剂。LC/MS(230 DAD)分析表明纯度为99.6％。质谱[ES+]＝346.5。1H NMR(DMSO-d6)5.56(s，2H)，6.68-6.70(d，1H)，6.75-6.77(dd，1H)，6.87-6.87(d，1H)，7.62-7.64(m，3H)，8.53-8.55(m，2H)，8.97(s，1H)，9.12(s，1H)，9.24(s，1H)，9.89(s，1H)，10.48(br.s，1H)，10.54(br.s，1H)。UVλmax＝245，278，210。
2，3-二(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐
[00301]将107.07mg(1.0mmol)2，3，6-三氨基嘧啶二盐酸盐和274.23mg(1.0mmol)3，3′，4，4′-四羟基苯偶酰溶解于4mL二噁烷-水的1∶1混合物中。使反应回流8小时。然后在真空下除去溶剂。将暗黄色残留物溶解于2mL甲醇中，将该溶液滴加到40mL二乙醚中。收集形成的暗黄色沉淀，用乙醚洗涤，并在真空中干燥得到370.0mg(85％产率)产物。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为100％。质谱[ES+]＝363.8。1HNMR(MeOH-d4)6.70-6.75(2H，dd)，6.81-6.92(2H，dd)，6.96-7.07(2H，dd)，7.27(1H，d)，8.34(1H，d)。
2，3-二(3-羟基苯基)喹喔啉-6-基胺二盐酸盐
Figure A20038010471101502
[00302]将40.4mg(0.206mmol)1，2，4-苯三胺盐酸盐和50mg(0.20mmol)3，3′-二羟基苯偶酰溶解于2mL二噁烷-水的1∶1混合物中。使反应回流3小时。然后在真空下除去溶剂。将残留物溶解于2mL甲醇中，将该溶液滴加到40mL二乙醚中。收集形成的暗红色沉淀，用乙醚洗涤，并在真空中干燥得到69.8mg(92.6％产率)产物。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为97.6％。质谱[ES+]＝330.8。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)6.81-6.87(2H，m)，6.96-6.98(4H，m)，7.10(1H，m)，7.13-7.16(1H，t)，7.28-7.31(1H，t)，7.56-7.58(1H，m)，8.04-8.06(1H，d)。
2，3-二(4-羟基苯基)喹喔啉-6-基胺二盐酸盐
Figure A20038010471101511
[00303]将98.04mg(0.5mmol)1，2，4-苯三胺的二盐酸盐和121.2mg(0.5mmol)4，4′-二羟基苯偶酰溶解于2mL二噁烷-水的1∶1混合物中。使反应回流3小时。然后在真空下除去溶剂。将残留物溶解于2mL甲醇中，并将该溶液滴加到40mL二乙醚中。收集形成的暗红色沉淀，用乙醚洗涤，并在真空中干燥得到168.3mg(83.7％产率)产物。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为98.7％。质谱[ES+]＝330.8。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)6.76-6.77(2H，d)，6.87-6.89(2H，d)，7.05-7.06(1H，d)，7.29-7.31(2H，d)，7.38-7.40(2H，d)，7.50-7.52(1H，m)，7.99-8.01(1H，d)。
2，3-二(3，4-二羟基苯基)喹喔啉-6-基胺二盐酸盐
Figure A20038010471101512
[00304]将98.0mg(0.5mmol)1，2，4-苯三胺二盐酸盐和137.1mg(0.5mmol)3，3′，4，4′-四羟基苯偶酰溶解于3ml MeOH中。使反应回流6小时。然后将反应混合物冷却到室温，将其滴加到40ml二乙醚中。收集形成的暗红色沉淀，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到184.0mg(84.7％产率)产物，LC/MS(230DAD)分析表明纯度为97.7％。质谱[ES+]＝362.8。1H NMR(MeOH-d4)6.73-6.75(1H，d)，6.78-6.80(1H，m)，6.88-6.89(1H，m)，6.94-6.97(3H，m)，7.03(1H，d)，7.49-7.51(1H，dd)，7.97-7.99(1H，d)。
2-羟基-5-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-苯磺酸
[00305]产率70.1％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为83％。质谱[ES+]＝396.8。1H MR(DMSO-d6)7.17-7.19(1H，dd)，7.58-7.63(3H，m)，7.80-7.82(1H，dd)，7.993-7.999(1H，d)，8.61-8.63(2H，m)，8.73(1H，s)，9.80(1H，s)，10.51-10.53(3H，m)。
5-(6-苯基-喋啶-4-基氨基)-喹啉-8-羟基盐酸盐
Figure A20038010471101522
[00306]产率79.9％。LC/MS(230DAD)分析表明纯度为85％。质谱[ES+]＝367.7。1H NMR(DMSO-d6)7.39-7.40(1H，m)，7.61-7.72(3H，m)，7.73-7.77(2H，m)，8.60-8.67(4H，m)，9.01-9.02(1H，m)，9.92(1H，s)，11.58(1H，br.s.)。
[00307]一般步骤
方法B：
[00308]7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物
Figure A20038010471101532
[00309]将4-溴-2-硝基-苯基胺(2.48g，11.4mmol)与氰胺(1.51g，36mmol)在20mL瓶中混合。将化合物加热到100℃，直到混合物完全熔化。将混合物冷却到室温，并加入6.5ml浓HCl。混合物在100℃加热40分钟，然后在冰水中冷却。向上述反应混合物中小心加入6.5ml 14MNaOH。得到的混合物在100℃下加热2小时，然后冷却到室温。过滤后用水，甲醇和二乙醚洗涤沉淀几次，从而除去原料。得到0.739g产物。产率：27％。ESI-MS：[M+H]+，241，243。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.48(d，J＝9.02Hz，1H)，7.89(dd，JI＝9.02Hz，J2＝2.14Hz，1H)，8.26(d，J＝2.14Hz，1H)。
[00310]7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物
Figure A20038010471101541
[00311]将4-溴-2-甲基-6-硝基-苯基胺(1g，4.33mmol)和氰胺(0.5g，12mmol)以及5g吡啶HCl在20ml瓶中相混合。使混合物加热回流过夜。将混合物冷却到室温，小心地加入10％NaOH。将得到的混合物在100℃下加热2小时，然后冷却到室温。过滤后，用水，丙酮和二乙醚洗涤沉淀多次，从而除去原料，得到0.4g产物。产率：36％。ESI-MS：[M+H]+，255，257；1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，7.81(d，J＝1.97Hz，1H)，8.26(d，J＝1.97Hz，1H)。
7-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物
[00312]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(50mg，0.21mmol)溶液中加入溶于1ml乙醇的3，4-(亚甲基二氧)苯基硼酸(68.6mg，0.41mmol)溶液和溶于1ml水的碳酸钾(32.4mg，0.3mmol)溶液。将三苯膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)加入混合物中。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯残留物。分离出20mg 7-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物。产率：34.5％；ESI-MS：[M+H]+，283；1HNMR(DMSO-d6)：δ6.09(s，2H)，7.04(d，J＝8.12Hz，1H)，7.27(dd，J1＝7.88Hz，Ja＝1.58Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.58(d，J＝8.12Hz，1H)，8.10(dd，J1＝8.86Hz，J2＝1.86Hz，1H)，8.25(d，J＝1.86Hz，1H)。
7-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101551
[00313]在配备有隔膜的20ml瓶内，将10mg 7-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C(披钯碳)。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去钯和碳。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到5mg 7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：53％；ESI-MS：[M+H]+，267；1H NMR(DMSO-d6)：δ6.09(s，2H)，7.04(d，J＝8.00Hz，1H)，7.33(dd，J1＝7.91Hz，J2＝1.76Hz，1H)，7.46(d，J＝1.51Hz，1H)，7.58(d，J＝8.84Hz，1H)，8.12(dd，J1＝8.84Hz，J2＝1.96Hz，1H)，8.39(d，J＝1.96Hz，1H)。
7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101552
[00314]在20ml瓶中，向溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶解于1ml乙醇中的2，6-二甲基苯基硼酸(240mg，1.6mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到60mg 7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：60％；ESI-MS：[M+H]+，251；1H NMR(DMSO-d6)：δ2.03(s，6H)，7.23-7.16(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，7.95(m，1H)。
7-(4-苯氧基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101561
[00315]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的4-苯氧基苯基硼酸(177mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和NaHCO3溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到20mg 3-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苄腈。产率：15.4％；ESI-MS：[M+H]+，315；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.09-7.13(m，5H)，7.44(m，2H)，7.62(d，J＝8.89Hz，2H)，7.87(m，2H)，8.15(dd，J1＝8.89Hz，J2＝2.34Hz，1H)，8.43(d，J＝2.34Hz，1H)。
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
[00316]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中，加入溶于1ml乙醇的2，6-二甲氧基-苯基硼酸(302mg，1.66mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到40mg 7-(2，6-二甲氧基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：34.2％，ESI-MS：[M+H]+，283；1H NMR(DMSO-d6)：δ3.71(s，6H)，6.80(d，J＝8.47Hz，2H)，7.36(t，J＝8.39Hz，1H)，7.52(d，J＝8.85Hz，1H)，7.66(dd，J，＝8.85Hz，J2＝1.91Hz，1H)，8.00(d，J＝1.91Hz，1H)。
7-(4-叔丁基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101571
[00317]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的4-叔丁基-苯基硼酸(148mg，0.83mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2mlN，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到20mg 7-(4-叔丁基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：18％，ESI-MS：[M+H]+，279；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(s，9H)，7.53(d，J＝8.66Hz，2H)，7.61(d，J＝8.85Hz，1H)，7.77(d，J＝8.66Hz，2H)，8.16(dd，Ji＝8.84Hz，J2＝1.89Hz，1H)，8.43(d，J＝1.89Hz，1H)。
7-(2-三氟甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101581
[00318]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-三氟甲基-苯基硼酸(157mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到20mg 7-(2-三氟甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：16.5％，ESI-MS：[M+H]+，291，1H NMR(DMSO-d6)：δ7.56(d，J＝7.56Hz，1H)，7.60(d，J＝8.66Hz，1H)，7.68-7.80(m，3H)，7.89(d，J＝7.56Hz，1H)，8.11(d，J＝1.46Hz，1H)。
7-联苯基-4-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101582
[00319]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的4-联苯基硼酸(164mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到15mg 7-联苯基-4-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：12.1％，ESI-MS：[M+H]+，299；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.41(m，1H)，7.50(m，2H)，7.55(m，2H)，7.64(d，J＝8.84Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.96(m，2H)，8.24(dd，J，＝8.84Hz，J21.93Hz，1H)，8.53(d，J＝1.93Hz，1H)。
7-苯并呋喃-2-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101591
[00320]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-苯并呋喃硼酸(134mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到10mg 7-苯并呋喃-2-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：9.3％，ESI-MS：[M+H]+，263，1H NMR(DMSO-d6)：δ6.54(s，1H)，7.29(t，J＝7.22Hz，1H)，7.36(t，J＝7.23Hz，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.34(dd，J1＝8.86Hz，J2＝1.86Hz，1H)，8.63(d，J＝1.86Hz，1H)。
7-二苯并呋喃-4-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
Figure A20038010471101601
[00321]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的4-二苯并呋喃硼酸(176mg，0.83mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-苯并呋喃硼酸(134mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到5mg 7-二苯并呋喃-4-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：3.9％，ESI-MS：[M+H]+，263；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.46(t，J＝7.62Hz，1H)，7.57(t，J＝7.92Hz，2H)，7.72(t，J＝8.85Hz，1H)，7.80(d，J＝8.20Hz，1H)，7.90(d，J＝8.07Hz，1H)，8.23(m，2H)，8.38(dd，J1＝8.84Hz，J2＝2.06Hz，1H)，8.63(d，J＝2.06Hz，1H)。
7-萘-1-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺
[00322]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的1-萘基硼酸(143mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到10mg7-萘-1-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。产率：8.8％，ESI-MS：[M+H]+，273；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.54-7.69(m，5H)，7.84(d，J＝8.31Hz，1H)，7.94(dd，J1＝8.60Hz，J2＝1.68Hz，1H)，8.05(m，2H)，8.26(d，J＝1.68Hz，1H)。
3-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯酚
Figure A20038010471101611
[00323]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于乙醇的3-羟基苯基硼酸(114.5mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。使混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3的饱和溶液中，采用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。在带有隔膜的20ml瓶中将残留物溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺和1ml乙醇的混合物中。向混合物中加入催化量的10％Pa/C。在瓶的顶部放置装满氢气的气球。混合物在室温下搅拌2小时。采用硅藻土除去Pa和C。采用制备性HPLC来分离最终产物。得到15mg 3-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯酚。产率：15％，ESI-MS：[M+H]+，239；1H NMR(DMSO-d6)：δ6.82(dd，J，＝7.94Hz，J2＝1.98Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，1H)，7.31(t，J＝7.73Hz，1H)，7.60(d，J＝8.83Hz，1H)，8.08(dd，J1＝8.83Hz，J2＝1.94Hz，1H)，8.36(d，J＝1.94Hz，1H)。
[7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺
[00324]将7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(24mg，0.096mmol)溶解于苯胺中，加入氨基磺酸(18mg，0.19mmol)。使混合物回流过夜。采用制备性HPLC分离最终产物。产率：32％。ESI-MS：[M+H]+，327；1H NMR(DMSO-d6)：δ2.05(s，6H)，7.09(t，J＝7.35Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.40(m，2H)，7.71(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)。
[00325](7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-苯基-胺
Figure A20038010471101622
[00326]在20ml瓶中将7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(266mg，1.04mmol)溶解于5ml乙酸中，加入几滴水，然后加入100mg Fe粉。混合物在100℃下保持30分钟。在真空下除去溶剂。将残留物溶解于5ml苯胺中，向混合物中加入氨基磺酸(202mg，2.08mmol)。混合物在140℃下加热过夜。采用制备性HPLC分离最终的产物。产率：18.3％，ESI-MS：[M+H]+，315，317。
[00327](7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺
[00328]在20ml瓶中将7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(200mg，0.78mmol)溶解于5ml乙酸。加入几滴水，然后加入100mgFe粉。混合物在100℃下保持30分钟。在真空下除去溶剂。将残留物溶解于5ml 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺中，向混合物中加入氨基磺酸(152mg，1.57mmol)。混合物在140℃下加热过夜。采用制备性HPLC分离最终的产物。产率：67.3％，ESI-MS：[M+H]+，379，381.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(m，2H)，1.97(s，2H)，2.77-3.20(b，8H)，3.5(b，8H)，7.84(d，J＝1.96Hz，1H)，8.29(d，J＝1.96Hz，1H)。
[5-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺
Figure A20038010471101631
[00329]向20ml瓶中溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺的(7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-苯基-胺(10mg，0.032mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2，4，6-三甲基苯基硼酸(21mg，0.128mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(6.4mg，0.06mmol)。向混合物中加入三苯基膦(1mg，0.0038mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1mg，1.09umol)。使混合物回流过夜。过滤出粗产物，采用制备性HPLC提纯。分离出3mg[5-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺。产率：26.8％；ESI-MS：[M+H]+，355；1H NMR(CDCl3)：δ2.06(s，6H)，2.36(s，3H)，2.72(s，3H)，6.99(s，2H)，7.17(m，1H)，7.45(m，2H)，7.57(m，1H)，7.89(d，J＝1.36Hz，1H)，7.94(d，J＝8.76Hz，2H)。
[7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺
Figure A20038010471101632
[00330]向20ml瓶中溶解于2ml N，N-二甲基乙酰胺的(7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-苯基-胺(10mg，0.032mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(22mg，0.128mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(6.4mg，0.06mmol)。向混合物中加入三苯基膦(1mg，0.0038mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1mg，1.09umol)。使混合物回流过夜。过滤出粗产物，采用制备性HPLC提纯。分离出2mg[7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺。产率：17.5％；ESI-MS：[M+H]+，361；1H NMR(CDCl3)：δ2.73(s，3H)，3.83(s，3H)，6.83-6.86(m，2H)，7.14(m，1H)，7.34(m，1H)，7.45(m，2H)，7.75(s，1H)，7.92(m，2H)，8.24(s，1H)。
[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺
Figure A20038010471101641
[00331]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的(7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-苯基-胺(10mg，0.032mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2，6-二甲氧基-苯基硼酸(23mg，0.126mmol和溶于1ml水的碳酸钾(6.4mg，0.06mmol)。向混合物中加入三苯基膦(1mg，0.0038mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1mg，1.09umol)。使混合物回流过夜。过滤出粗产物，采用制备性HPLC提纯。分离出5mg[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺。产率：42.4％；ESI-MS：[M+H]+，373；1H NMR(CDCl3)：δ2.72(s，3H)，3.78(s，6H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.35(t，J＝8.38Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.89(m，1H)，7.92(dd，J1＝8.78Hz，J2＝2.02Hz，2H)，8.18(d，J＝2.02Hz，1H)。
[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺
Figure A20038010471101642
[00332]向20ml瓶中溶于3ml N，N-二甲基乙酰胺的(7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-苯基-胺(60mg，0.19mmol)的溶液中加入溶于2ml乙醇的2，6-二甲基-苯基硼酸(114mg，0.76mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(31mg，0.3mmol)。向混合物中加入三苯基膦(4.5mg，0.0171mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.5mg，4.9umol)。使混合物回流过夜。过滤出粗产物，采用制备性HPLC提纯。分离出30mg[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺。产率：46％；ESI-MS：[M+H]+，341；1H NMR(DMSO-d6)：δ2.05(s，6H)，2.67(s，3H)，7.07(t，J＝7.33Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.41(t，J＝7.56Hz，2H)，7.62(d，J＝1.49Hz，1H)，7.93(d，J＝1.49Hz，1H)，8.05(d，J＝7.72Hz，1H)。
7-萘-2-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物
Figure A20038010471101651
[00333]向20ml瓶中溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺的7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(100mg，0.42mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-萘基硼酸(143mg，0.83mmol)和溶于1ml水中的碳酸钠(64mg，0.6mmol)。向混合物中加入三苯基膦(9mg，0.034mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(9mg，9.83umol)。混合物回流过夜。将粗产物倒入50ml NaHCO3饱和溶液中，用CH2Cl2萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。采用制备性HPLC分离最终的产物，得到20mg 7-萘-2-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物。产率：16.7％，ESI-MS：[M+H]+，289；1H NMR(DMSO-d5)：87.56(m，2H)，7.68(d，J＝8.84Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.05(d，J＝8.64Hz，2H)，8.33(dd，J，＝8.84Hz，J2＝1.87Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.51(d，J＝1.87Hz，1H)。
[00334]合成6-烷基取代的喋啶的一般方法
6-溴甲基-2，4-喋啶二胺
[00335]向溶于2ml无水N，N-二甲基乙酰胺的二溴三苯基膦(2.4337g，5.76mmol)的溶液中加入(2，4-二氨基-喋啶-6-基)-甲醇的氢溴酸盐(335.8mg，1.747mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用苯处理溶液。过滤出固体，然后依次用苯和乙醚处理固体，并蒸发剩余的固体。在室温下，将残留物溶解在最少量的48％HBr中，然后加入MeCN，得到棕褐色的固体沉淀。在冰水浴中收集固体，用MeCN和乙醚洗涤固体。得到352mg产物。产率60％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.86021(s，2H)，9.01(s，1H)，9.15(s，2H)，9.22(s，2H)；ESI-MS：255，257(M++1)。
2-[(2，4-二氨基-喋啶-6-基甲基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯
[00336]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(31.2mg，0.116mmol)的溶液中加入2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(30.22mg，0.127mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到17.2mg产物。产率：71％；1 NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33577(s，9H)，2.94185-3.02295(m，2H)，3.6550(b，1H)，4.0878(s，2H)，6.70174-6.72384(dd，Ji＝8.545Hz，Ia＝2.59Hz，2H)，7.02394-7.04103(d，J＝8.545Hz，2H)；9.38501(s，1H)；ESI-MS：412(M++1)。
6-[{(吡啶-2-基甲基)-氨基}-甲基]-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101671
[00337]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(51mg，0.2mmol)的溶液中加入2-(氨基甲基)吡啶(22.48ul，0.22mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到32.3mg产物。产率：57％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.93801(s，2H)，4.05772(s，2H)，7.5758-7.6003(m，1H)，7.97993-8.00181(m，1H)，8.49332-8.50942(d，J＝8.05Hz，1H)，8.62592-8.64301(d，J＝8.545Hz，1H)，8.9938(s，1H)；ESI-MS：283(M++1)。
6-{[(萘基-1-基-甲基)-氨基]-甲基}-2，4-喋啶二胺
[00338]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(51mg，0.2mmol)的溶液中加入1-氨基甲基-萘(31.67ul，0.22mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到9mg产物。产率：15％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.6479(s，2H)，4.7893(s，2H)，7.575-7.6244(m，3H)，7.74232-7.7570(d，J＝6.91Hz，1H)，7.9935-8.0276(dd，J1＝8.06Hz，J2＝8.995Hz，2H)，8.1670-8.1831(d，J＝8.04Hz，1H)，8.8430(s，1H)；ESI-MS：m/z 332(M++1)。
6-(苄基氨基-甲基)-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101681
[00339]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(35.7mg，0.106mmol)溶液中加入苄基胺(28.6ul，0.212mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到17.7mg产物。产率：62％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.30499(s，2H)，4.51599(s，2H)；7.42787-7.47298(m，3H)，7.50007-7.51927(m，2H)，8.87751(s，1H)；ESI-MS：m/z 282(M++1)。
6-{[(金刚烷-1-基-甲基)-氨基-甲基}-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101682
[00340]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(41.6mg，0.124mmol)的溶液中加入1-氨基甲基金刚烷(35.43ul，0.2mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到12.7mg产物。产率：40％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.56754-1.67101(m，13H)，1.96741(s，2H)，2.71139(s，2H)，4.49166(s，2H)，8.89918(s，1H)；ESI-MS：m/z 340(M++1)。
6-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101691
[00341]向溶于无水N，N-二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(59mg，0.176mmol)的溶液中加入3，4-二甲氧基-苄基胺(51.15ul，0.3512mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到20.3mg产物。产率：34％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.67534(s，3H)，3.70494(s，3H)，4.05412(b，4H)，6.78852-6.80460(d，J＝8.04Hz，1H)，6.83624(s，1H)，6.83624-6.85393(d，J＝8.195Hz，1H)；8.96623(s，1H)，9.00584(s，2H)，9.5577(s，2H)；ESI-MS：342(M++1)。
6-[2，2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101692
[00342]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺氢溴酸盐(75.2mg，0.2237mmol)的溶液中加入2，2-二甲基-丙基胺(136.48ul，1.16mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到8.3mg产物。产率：14.2％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.98591(s，9H)，2.82895(s，2H)，4.38765(s，2H)，8.77458(s，1H)；ESI-MS：m/z262(M++1)。
6-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基氨基]-甲基}-2，4-喋啶二胺
[00343]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺氢溴酸盐(55mg，0.1638mmol)溶液中加入2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺盐酸(55ul，0.32mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到3.8mg产物。产率：19.6％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.75943-2.79062(t，J＝7.37Hz，2H)，2.92110-2.95356(t，J＝7.365Hz，2H)，3.72197(s，3H)，3.75135(s，3H)，4.54559(s，2H)，6.74441-6.77765(dd，J1＝8.26Hz，J2＝1.955Hz，1H)，6.84994(s，1H)，6.88406-6.90401(dd，J1＝8.195Hz，J2＝1.735Hz，1H)；8.87126(s，1H)；ESI-MS：m/z356(M++1)。
6-{[2-(3，4-二羟基-苯基)乙胺]-甲基}-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101701
[00344]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(67.3mg，0.2003mmol)溶液中加入2-(3，4-二羟基苯基)乙胺(43.6mg，0.23mmol)。在氩气的正压下，加入iPr2EtN(32.63ul)。反应混合物在50℃下搅拌4hrs，然后在室温下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到14.8mg产物。产率：22.6％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.69242(b，4H)，4.03353(s，2H)，6.37542-6.39065(d，J＝7.615Hz，1H)，6.4851(s，1H)，6.56632-6.58226(d，J＝7.97Hz，1H)，8.80972(s，1H)；ESI-MS：m/z328(M++1)。
4-{2-[二(2，4-二氨基蝶啶-6-基-甲基)-氨基]-乙基}-苯-1，2-二酚
Figure A20038010471101711
[00345]向溶于N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(67.3mg，0.2003mmol)溶液中加入2-(3，4-二羟基苯基)乙胺盐酸(43.6mg，0.23mmol)。在氩气的正压下，加入iPr2EtN(32.63ul)。反应混合物在50℃下搅拌4hrs，然后在室温下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到3.2mg产物。产率：6.4％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.63154-2.63891(m，2H)，2.72839(m，2H)，4.03844(s，4H)，6.32227-6.33832(d，J＝8.025Hz，1H)，6.38857(s，1H)，6.51654-6.53241(d，J＝8.835Hz，1H)，8.67743(s，2H)；ESI-MS：m/z 502(M++1)。
6-{[2-(3，4-二羟基)-苄基氨基]-甲基}-2，4-喋啶二胺
Figure A20038010471101712
[00346]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(64mg，0.1905mmol)溶液中加入2-(3，4-二羟基苄基)胺盐酸(36.795mg，0.23mmol)。在氩气的正压下，加入iPr2EtN(32.63ul)。反应混合物在50℃下搅拌4hrs，然后在室温下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到7.8mg产物。产率：13.1％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.91255(s，2H)，4.61898(s，2H)，6.6094-6.62572(d，J＝8.16Hz，1H)，6.64921-6.66517(d，J＝7.98Hz，1H)，6.79669-6.79963(d，J＝1.47Hz，1H)，8.88104(s，1H)；ESI-MS：314(M++1)。
3-(4-叔丁氧基-苯基)-2-[(2，4-二氨基-喋啶-6-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯
[00347]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(53.7mg，0.1598mmol)溶液中加入2-氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸叔丁酯的盐酸盐(51.58mg，0.1758m mol)。在氩气的正压下，加入iPr2EtN(33.69ul)。反应混合物在50℃下搅拌4hrs，然后在室温下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到27.6mg产物。产率：41％；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.22491(s，9H)，1.26835(s，9H)，2.921-2.971(m，2H)，4.130(b，1H)，4.427(s，2H)，6.91485-6.93165(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16037-7.17723(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89353(s，1H)；9.13119(s，2H)，9.30829(s，2H)；ESI-MS：m/z 468(M++1)。
1-{[二-(2，4-二氨基蝶啶-6-基-甲基)]-氨基-甲基}-萘
[00348]向溶于无水N，N二甲基乙酰胺的6-溴甲基-2，4-喋啶二胺的氢溴酸盐(51mg，0.2mmol)溶液中加入1-氨基甲基-萘(31.67ul，0.22mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。将粗产物倒入饱和的碳酸氢盐溶液中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到9mg产物。产率：15％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.0970(s，4H)，4.2526(s，2H)，7.3530-7.3692(dd，J1＝7.25Hz，J2＝7.25Hz，2H)，7.439-7.5202(m，2H)，7.5414-7.5553(d，J＝6.94Hz，1H)，7.67408-7.69065(d，J＝8.285Hz，1H)，7.78789-7.7713(d，J＝8.285Hz，1H)，8.14819-8.1313(d，J＝8.44Hz，1H)，8.7144(s，2H)，8.93305(s，2H)，9.23424(s，2H)；ESI-MS：m/z506(M++1)。
喹唑啉(quinazolines)
[00349]合成3H-喹唑啉4-酮的一般方法
[00350]方法1：
Figure A20038010471101731
[00351]方法2：
Figure A20038010471101741
6-溴基-3H-喹唑啉4-酮
Figure A20038010471101742
[00352]将2-氨基-5-溴-苯甲酸(10.817g，50mmol)悬浮于70ml甲酰胺中。混合物在180℃下加热7hrs。用100ml水稀释冷却后的溶液，并过滤。然后用水洗涤棕褐色的固体两次，无需提纯就即可用于下一步的反应中。得到10.2g产物。产率：90％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.61430-7.63179(d，J＝8.745Hz，1H)，7.94922-7.97149(dd，J1＝8.75Hz，J2＝2.385Hz，1H)，8.142421(s，1H)，8.19136-8.19609(d，J＝2.365Hz，1H)；ESI-MS：m/z 225，227(M++1)。
6-(2，6-二甲基苯基)-3H-喹唑啉4-酮
[00353]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉4-酮(43.1mg，0.1915mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2，6-二甲基苯基硼酸(114.9mg，0.76mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(26.7mg，0.193mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5mg，0.019mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.5mg，3.8umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得19.2mg产物。产率：40％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.96741(s，6H)，7.114769-7.16307(d，J＝7.69Hz，2H)，7.19260-7.22248(dd，J1＝8.62Hz，J2＝6.31Hz 1H)，7.60434-7.62503(dd，J1＝8.335Hz，J2＝1.97Hz，1H)，7.75179-7.76829(d，J＝8.25Hz，1H)，7.81882-7.82258(d，J＝1.88Hz，1H)，8.17882(s，1H)；ESI-MS：m/z 251(M++1)。
6-(2，6-二甲氧基苯基)-3H-喹唑啉4-酮
[00354]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(43.1mg，0.1915mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2，6-二甲基苯基硼酸(139.4mg，0.76mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(26.7mg，0.193mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5mg，0.019mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.5mg，3.8umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得38.2mg产物。产率：71％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.67800(s，6H)，6.77555-6.79250(d，J＝8.475Hz，1H)，7.33529-7.36895(dd，J1＝8.415Hz，J2＝8.415Hz 1H)，7.65311(s，2H)，7.93672(s，1H)，8.13028(s，1H)；ESI-MS：m/z 283(M++1)。
6-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101761
[00355]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(38.9mg，0.1728mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2-氯-6-甲氧基-苯基硼酸(128.88mg，0.6914mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(26.28mg，0.19mmol)。向混合物中加入三苯基膦(4.5mg，0.017mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.2mg，3.5umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得3.4mg产物。收率：24.3％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.70812(s，3H)，7.13816-7.15637(dd，J1＝7.945Hz，J2＝0.32Hz，1H)，7.18430-7.20184(dd，J1＝7.85Hz，J2＝0.92Hz 1H)，7.40806-7.44074(dd，J1＝8.205Hz，J2＝8.135Hz，1H)，7.66531-7.68611(dd，J1＝8.305Hz，J2＝2.04Hz，1H)，7.71531-7.73209(d，J＝8.39Hz，1H)，7.92946-7.93334(d，J＝1.94Hz，1H)，8.16800(s，1H)；ESI-MS：m/z 287(M++1)。
6-(2，4，6-三甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101762
[00356]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(43.1mg，0.1915mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的2，4，6-三甲基苯基硼酸(114.9mg，0.76mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(26.7mg，0.193mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5mg，0.019mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.5mg，3.8umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得19.2mg产物。收率：40％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.96741(s，6H)，7.114769-7.16307(d，J＝7.69Hz，2H)，7.19260-7.22248(dd，Ji＝8.62Hz，J2＝6.31Hz 1H)，7.60434-7.62503(dd，J1＝8.335Hz，J2＝1.97Hz，1H)，7.75179-7.76829(d，J＝8.25Hz，1H)，7.81882-7.82258(d，J＝1.88Hz，1H)，8.17882(s，1H)；ESI-MS：m/z 265(M++1)。
6-(萘-1-基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101771
[00357]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(45.2mg，0.2mmol)的溶液中加入溶于1ml乙醇的萘-1-硼酸(69.4mg，0.4mmol)和溶于1ml水中的碳酸钾(30.5mg，0.22mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5.27mg，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.6mg，4umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得32.9mg产物。产率：62％；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.52083-7.54615(m，2H)，7.56877-7.58461(dd，J＝6.88Hz，1H)，7.61224-7.64281(dd，J1＝8.255Hz，J2＝8.285Hz，1H)，7.78775-7.804(d，J＝8.125Hz，1H)，7.82384-7.84054(d，J＝8.35Hz，1H)，7.93472-7.95545(dd，J1＝8.365Hz，J2＝2Hz，1H)，8.00847-8.02533(d，J＝8.43Hz，1H)，8.03829-8.05347(d，J＝7.59Hz，1H)，8.15915-8.16300(d，J＝1.925Hz，1H)，8.19218(s，1H)；ESI-MS：m/z 273(M++1)。
6-(萘-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101772
[00358]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(47.1mg，0.2093mmol)中加入溶于1ml乙醇的萘-1-硼酸(73mg，0.4244mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(32.7mg，0.2366mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5.5mg，0.021mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.8mg，4.1umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得26.3mg产物。产率：46％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.54020-7.58965(m，2H)，7.80614-7.82312(d，J＝8.49Hz，1H)，7.94743-7.96828(dd，J1＝8.505Hz，J2＝1.91Hz，1H)，7.96828-7.98243(d，J＝8.035Hz，1H)，8.05455-8.07187(d，J＝8.63Hz，1H)，8.16005(s，1H)，8.30107-8.3226(dd，J1＝8.58Hz，J2＝2.25Hz，1H)，8.37163-8.37447(d，J＝1.42Hz，1H)，8.50638-8.51090(d，J＝2.26Hz，1H)；ESI-MS：m/z273(m++1)。
6-(4-苯氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101781
[00359]向20ml瓶中溶于2ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(44.8mg，0.199mmol)的溶于中加入溶于1ml乙醇的萘-1-硼酸(85.22mg，0.3981mmol)和溶于1ml水的碳酸钾(30.26mg，0.2198mmol)。向混合物中加入三苯基膦(5.2mg，0.020mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.64mg，4.0umol)，回流过夜。将粗产物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得25.3mg产物。产率：41％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.09215-7.12687(dd，Ji＝8.58Hz，J2＝8.78Hz，4H)，7.17733-7.20876(dd，J1＝6.48Hz，J2＝7.375Hz，1H)，7.42050-7.45247(J1＝7.56Hz，J2＝6.45Hz，2H)，7.74247-7.75949(d，J＝8.51Hz，1H)，7.79084-7.80838(dd，J1＝6.73Hz，J2＝2.08Hz，2H)，8.1191-8.1408(dd，J1＝8.395Hz，J2＝2.355Hz，1H)，8.14531(s，1H)，8.31298-8.31761(d，J＝2.315Hz，1H)；ESI-MS：m/z315(M++1)。
6-溴-3-(3-羟基-丙酰基)-3H-喹唑啉-4-酮
[00360]向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的NaH(矿物油中浓度为60％，199mg)的悬浮液中加入6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(0.9335mg，4.148mmol)。混合物在室温下搅拌40mins，得到清澈的溶液。加入丙烯酰氯(Acroyl chloride)(471.8ul，5.8072mmol)。溶液在70℃下加热8hrs，冷却到室温，倒入30ml冰水中。加入二氯甲烷，产品存在于水相中。在真空下蒸发水溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得1.1g产物。产率：74.7％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.73412-2.76135(t，J＝6.805Hz，2H)，4.14197-4.16922(t，J＝6.815Hz，2H)，7.62305-7.64046(d，J＝8.705Hz，1H)，7.96596-7.98797(dd，J1＝8.635Hz，J2＝2.38Hz，1H)，8.2287-8.2335(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41991(s，1H)；ESI-MS：m/z 297，299(M++1)。
6-(2，6-二甲基苯基)-3-(3-羟基-丙酰基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010471101792
[00361]向20ml瓶中溶于1ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3-(3-羟基-丙酰基)-3H-喹唑啉-4-酮(9.8mg，0.033mmol)的溶液中加入溶于0.5ml乙醇的2，6-二甲基苯基硼酸(9.89mg，0.066mmol)和溶于0.5ml水的碳酸钾(5mg，0.036mmol)。向混合物中加入三苯基膦(0.87mg，3.3umol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.6mg，0.6umol)，回流过夜。将粗产物倒入5ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得5.2mg产物。产率：49％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.96247(s，6H)，2.76290-2.79002(t，J＝6.805Hz，2H)，)，4.15954-4.18664(t，J＝6.785Hz，2H)，7.14682-7.7.1621(d，J＝7.64Hz，1H)，7.19338-7.21062(dd，J1＝8.62Hz，J2＝6.41Hz，1H)，7.60532-7.62604(dd，J1＝8.365Hz，J2＝2.03Hz，1H)，7.75204-7.76861(d，J＝8.285Hz，1H)，7.84928-7.85312(d，J＝1.92Hz，1H)，8.41195(s，1H)；ESI-MS：m/z 323(M++1)。
6-(2-氯6-甲氧基苯基-3-(3-羟基-丙酰基)-3H-喹唑啉-4-酮
[00362]向20ml瓶内溶于1ml N，N-二甲基乙酰胺的6-溴-3-(3-羟基-丙酰基)-3H-喹唑啉-4-酮(11.6mg，0.039mmol)的溶液中加入溶于0.5ml乙醇的2-氯-6-甲氧基-苯基硼酸(14.55mg，0.078mmol)和溶于0.5ml水的碳酸钾(5.92mg，0.043mmol)。向混合物中加入三苯基膦(1mg，3.8umol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.7mg，0.78umol)，回流过夜。将粗产物倒入5ml饱和的碳酸氢盐溶液中，采用二氯甲烷萃取产物。在真空下除去有机相中的溶剂。用制备性HPLC提纯得到的残留物，获得3.4mg产物。产率：24.3％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.75538-2.78226(t，J＝6.835Hz，2H)，3.70334(s，3H)，4.15877-4.18594(t，J＝6.785Hz，2H)，7.13724-7.15535(dd，Ji＝8.68Hz，J2＝0.75Hz，1H)，7.18337-7.20169(dd，Ji＝8.375Hz，J2＝0.885Hz，1H)，7.41001-7.44275(dd，J1＝8.215Hz，J2＝8.185Hz，1H)，7.66453-7.68523(dd，J1＝8.38Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，8.41(s，1H)；ESI-MS：m/z 359M++1)。
[00363]2-羟基-4-氨基喹唑啉
Figure A20038010471101811
4-氨基-8-溴-6-硝基-喹唑啉2-酚
Figure A20038010471101812
[00364]在180-185℃下，使2-氨基-3-溴-5-硝基-苄腈(1.9003g，7.85mmol)和尿素(1.8862g，31.4mmol)共同加热3hrs。将冷却后的混合物粉末化，用碳酸氢盐溶液处理，过滤并用水洗涤。收集固体，用乙醇和乙醚洗涤后，无需进一步的提纯即可用于下一步骤的反应，得到2.0g产物。产率89％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44455-8.45011(d，J＝2.78Hz，1H)，8.87071-8.87544(d，J＝2.365Hz，1H)，9.39866-9.40333(d，J＝2.335Hz，1H)，9.50740-9.51282(d，J＝2.71Hz，1H)；ESI-MS：285，287(M++1)。
8-溴-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-6-硝基-喹唑啉-2-酚
[00365]使4-氨基-8-溴-6-硝基-喹唑啉-2-酚(24.1mg，0.0845mmol)，氨基磺酸(16.4mg，0.169mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(1ml)的混合物回流加热7h。将冷却后的反应混合物倒入10ml冰水中。收集得到的沉淀，用制备性HPLC提纯。得到19.2mg产物。产率：40％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.91521-1.95482(m，2H)，2.78103(s，8H)，3.16555(b，4H)，8.68221-8.68666(d，J＝2.225Hz，1H)，9.10824-9.11291(d，J＝2.335Hz，1H)；ESI-MS：425，427(M++1)。
[00366]制备(6，7-二苯基-喋啶-4-基)-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-胺
Figure A20038010471101821
[00367]将6，7-二苯基-喋啶-4-基胺(200mg，0.669mmol)和氨基磺酸(300mg，1.91mmol)溶解于4ml 1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪中。混合物回流过夜。采用制备性HPLC分离产物。得到50mg(6，7-二苯基-喋啶-4-基)-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-胺。产率：17％，ESI-MS：[M+H]+，441。
结构IV的化合物的代表性合成方法
化合物IV
[00368]在配备有搅拌环和特氟纶盖子的3-mL反应烧瓶中装入二(苯偶酰)类化合物(122mg；0.324mmol)和5，6-二氨基-2，4-二羟基嘧啶的硫酸盐(156mg；0.649mmol；2.00当量)。瓶在大约210℃下加热2h，然后将内容物倒入30mL乙醚中，得到的产物进行超声漩涡和离心。用2×20mL乙酸乙酯-乙醚(1∶1)洗涤固体，在真空干燥器中干燥，得到120mg(96％)橙色固体二(喋啶)。MS(M+H+：计算值647；实测值647)。
结构V的化合物的代表性合成方法
化合物V
Figure A20038010471101831
[00369]在带有搅拌棒和隔膜的5-mL单颈圆底烧瓶中装入2-氨基甲基苯并咪唑(119mg；0.500mmol；1.00当量)。该物质即便在加热的情况下也不溶解于3mL DMF中。向该浆状物中加入靛红(73.8mg；0.502mmol；1.00当量)。溶液为亮橙黄色。加入几滴冰HOAc，搅拌反应15min，然后加入氰基硼氢化钠(62.0mg；0.980mmol；1.97当量)。溶液在30分钟内变为浅稻草黄色。在室温下搅拌2天之后，将混合物倒入50∶50的碳酸氢钠饱和水溶液-冰中引起反应。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取形成的白色沉淀。用10mL饱和的碳酸氢钠溶液再次萃取合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)，过滤，然后由旋转蒸发浓缩得到在静置时固化的橙黄色油。粗产物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，生成98.9mg的桔黄色泡沫。MS(M+H+：计算值279；实测值279)
                        实施例2
                 采用血管平衡剂的抗癌治疗
[00370]以下的实验显示了采用本发明的血管平衡剂单独应用以及与化疗剂联合应用治疗癌症。图2示出了采用图1所示的6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A-本实施例中在50％PEG400∶50％水中制剂)和阿霉素(本实施例中于50％PEG400∶50％水中制剂)联合给药治疗的协同效果。在图2所示的实验中，通过静脉内注射同源的Lewis肺癌细胞，从而在Balb/C小鼠体内建立肺部转移瘤。在细胞注射后的最初10天，每三天进行阿霉素(3mg/kg)和/或6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐，(化合物A-如所示出的各种剂量)的腹膜内给药，共三个循环。在第20天杀死动物，收集肺并称重。肿瘤的净负荷是带有肿瘤的肺部的重量减去正常对照肺的平均重量得到的差值。N＝5/组，p＜0.02。如图2所示，6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A)对动物体内的肿瘤负荷有着深远的影响，在作为处于单独状态的试剂时通常减少25％的肿瘤负荷，而在与阿霉素联合给药时，减少了90％以上的肿瘤负荷。
[00371]图3示出了采用6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A-在本实施例中于50％ PEG400∶50％水中制剂)，和6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B-在本实施例中于50％PEG400∶50％水)与阿霉素一起治疗结肠癌的结果。通过静脉内注射同源的CT-26结肠癌细胞，从而在Balb/C小鼠中建立肺部转移瘤。在细胞注射后的最初10天，每三天进行指定测试试剂的腹膜内给药，共三个循环。在第20天杀死动物，收集肺并称重。肿瘤的净负荷是带有肿瘤的肺部的重量减去正常对照肺的平均重量得到的差值。N＝5/组，p＜0.02。在此模型中，如图3所示，6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A)作为处于单独状态的试剂时通常减少35％的肿瘤负荷，而在与阿霉素联合给药时，减少了60％以上的肿瘤负荷。类似地，在此模型中，6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B)作为保持不变的单独试剂时，通常使肿瘤负荷减少35％，而在与阿霉素联合时则使肿瘤负荷减少65％以上。
[00372]图4示出了本发明的化合物与多西紫杉醇(泰索帝_-在本实施例中于12.5％Cremaphore∶12.5％乙醇∶75％标准盐水中制剂)进行如本文所述的联合药物治疗的效果。通过静脉内注射同源的CT-26结肠癌细胞，从而在Balb/C小鼠体内建立肺部转移瘤。在细胞注射后的最初10天，每三天进行指定测试试剂的腹膜内给药，共三个循环。在第20天杀死动物，收集肺并称重。肿瘤的净负荷是带有肿瘤的肺部的重量减去正常对照肺的平均重量得到的差值。N＝5/组，p＜0.02。图4中示出了图1的6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A，在本实施例中于50％ PEG400∶50％水中制剂)和6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B-在本实施例中于50％ PEG400∶50％水中制剂)。在此模型中，如图4所示，6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐(化合物A)作为保持不变的单独试剂时通常减少25％的肿瘤负荷，而在与多西紫杉醇联合给药时，减少了80％以上的肿瘤负荷。类似地，在此模型中，6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B)作为保持不变的单独试剂时，通常使肿瘤负荷减少20％，而在与阿霉素联合时则使肿瘤负荷减少70％以上。
[00373]图5示出了采用6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二胺(化合物B-在本实施例中于50％ PEG400∶50％水中制剂)和阿霉素(在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)进行的图3所示实验的代表性肺部样品照片。肺部的肿瘤在载体(对照)肺中是明显的，而血管平衡剂与阿霉素联合处理的肺部肿瘤负荷显著减少。
[00374]图6说明了与多西紫杉醇(泰索帝_-在本实施例中于12.5％Cremaphore∶12.5％乙醇∶75％标准盐水中制剂)联合给药的本发明化合物在图4所述的转移性结肠癌(CT-26腺癌)的在体模型中的作用。图1中的2，3二(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐(化合物C-在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)在图6中以化合物C表示。N＝5/组，p＜0.02。在此模型中，如图6所示，2，3二(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐(化合物C)作为单独试剂时通常使肿瘤负荷减少65％，或与多西紫杉醇联合采用时使肿瘤负荷减少85％。
[00375]类似地，2，3-二(4-羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐在单独采用或与本文所述的多西紫杉醇(泰索帝_-在本实施例中于12.5％Cremaphore∶12.5％乙醇∶75％标准盐水中制剂)的联合药物治疗时均抑制了肿瘤负荷。通过静脉内注射同源的CT-26结肠癌细胞，从而在Balb/C小鼠体内建立肺部转移瘤。在细胞注射后的最初10天，每三天进行指定测试试剂的腹膜内给药，共三个循环。在第20天杀死动物，收集肺并称重。肿瘤的净负荷是带有肿瘤的肺部的重量减去正常对照肺的平均重量得到的差值。N＝5/组，p＜0.02。2，3-二(4-羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐(存在于50％PEG400∶50％水中)作为单独试剂时通常使肿瘤负荷减少63％，而与多西紫杉醇联合使用时使肿瘤负荷减少了78％。
                     实施例3
                  血管渗透性的抑制
[00376]IL-2在临床上用于治疗转移性黑素瘤和肾细胞癌，IL-2的剂量限制毒性是血管泄漏综合症(VLS)。从不同的化学型系列中选择出两个代表性的例子，对IL-2诱导的VLS减轻进行初步研究(参见图1中的化合物)。预筛选出在体内降低血管渗透性的化合物，这些化合物作为单一试剂时在20倍的较高剂量下的总毒性是不明显的。
[00377]图7-8所示的研究结果表明：本发明代表性的化合物显示出对体内血管的抑制能力。在规定的剂量范围内对T细胞增生没有作用(参见图10-11)，对IL-2的抗肿瘤活性无作用(黑素瘤模型，参见图9)。以下的实验说明了联合药物治疗的结果。
[00378]采用指定剂量的鼠科IL-2(在本实施例中，于含有5％胎牛血清白蛋白的盐水中制剂)和/或本发明化合物在4天的时间内对BalbC小鼠进行9次注射。然后处死动物，之后收集心脏、肺和脾，浸透并称重(湿重)。之后将器官在80℃干燥24小时后称重(干重)。N＝5/组，p＜0.02。N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(化合物D-在1mg/kg范围内，在本实施例中于50％PEG400∶50％水中制剂)和6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常使心脏中的VLS降低100％以上。结果示于图7中。
[00379]采用给定剂量的鼠科IL-2和/或本发明化合物在4天的时间内对BalbC小鼠进行9次注射。然后杀死动物，之后收集心脏、肺和脾，浸透并称重(湿重)。然后将器官在80℃干燥24小时后称重(干重)。N＝5/组，p＜0.02。N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(化合物D-在1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)和6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常使脾脏中的VLS降低100％以上。结果示于图8中。
[00380]通过静脉注射同源的B16黑素瘤细胞，在C57小鼠体内建立肺转移瘤。在注射后的最初10天，每8小时进行100,000U IL-2和/或指定的本发明化合物的腹膜内给药，共5天。在第18天时杀死动物，收集肺部并采用图像分析软件进行记分。N＝5/组，p＜0.02。N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(化合物D-在1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)和6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常对IL-2的抗肿瘤活性没有明显冲击。本发明化合物的浓度列入括号中，单位为mg/kg，而IL-2的浓度则以括号内的千单位给出。结构如图9所示。
[00381]采用XTT分析，在50pg人类重组IL-2(R&D体系)和指定的化合物存在下，用IL-2依赖性人类T细胞系CTLL2来评价96小时内的IL-2依赖型增生。N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(化合物D-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常对IL-2诱导的T-细胞增生无明显作用。结果如图10所示。
[00382]采用XTT分析，在50pg人类重组IL-2(R&D体系)和指定的化合物存在下，用IL-2依赖型的人类T细胞系CTLL2来评价在96小时内的IL-2依赖型增生。在治疗范围内(＜1μM)，6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常对IL-2诱导的T-细胞增生无明显作用。结果如图11所示。
[00383]因此，来自本申请的两种不同的化学型系列中的代表性示例(如图1所示)表明：例如N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸(化合物D-在1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)和6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.1mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)对降低体内VLS80-100％是有效的。
[00384]这两种示例性化合物在最初的测试中都表现良好，包括1)以正常的或提高剂量的IL-2抑制了VLS；2)不影响IL-2介导的抗肿瘤活性；3)在可能的治疗剂量范围内不抑制IL-2诱导的T细胞增生；以及4)化合物都未引起总的明显毒性。这些结果表明本发明的化合物可与IL-2联合使用，以防止剂量限制性VLS并从而增加IL-2的临床应用和治疗剂量范围。
[00385]急性呼吸窘迫综合症(ARDS)是对双肺的大部分或全部造成的急性严重损伤，导致流体泄漏进入肺部。患有ARDS患者经受严重的呼吸不足，由于呼吸衰竭而经常要求机械通气(生命支持)。ARDS也被称为以下的术语：非-心原性肺部水肿；渗透性增加的肺部水肿；硬化肺；休克肺；成人呼吸窘迫综合症；急性呼吸窘迫综合症。选择两种本发明的代表性化合物进行减轻ARDS的最初研究。
[00386]采用1.5mg/kg的油酸(在本实施例中于盐水中制剂)和/或本发明的化合物对NIH Swiss小鼠进行腹膜内注射。注射4小时之后处死动物，然后收集肺部，浸透并称重(湿重)。然后将肺部在80℃干燥24小时并称重(干重)。N＝4/组，6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的硫酸盐(化合物E-在0.5mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常使ARDS-诱导的水肿降低50％以上，而4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚(化合物F-在0.5mg/kg范围内，在本实施例中，于50％PEG400∶50％水中制剂)通常使ARDS-诱导的水肿降低100％以上。结果如图12所示。
[00387]实施例4
[00388]抑制VEGF-诱导的水肿
[00389]Miles分析数据
[00390]采用血管水肿的啮齿动物模型，以Miles分析评价抑制
VEGF-诱导的水肿的能力来筛选化合物。下表示出了这些研究中得到的几个例子，其中本申请引用的化合物成功地抑制了水肿形成。
治疗   剂量(mg/kgBW)   得分(0-12等级)
  载体   12
  4-{[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯-1，2-二酚 5mg/kg 4
  4-(2，4-二氨基-蝶啶-6-基)-苯酚(硫酸盐) 5mg/kg 2
治疗   剂量(mg/kgBW)   得分(0-12等级)
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 1mg/kg 4
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐   0.1mg/kg 4
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐   0.01mg/kg 3
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐 1mg/kg 5
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐   0.1mg/kg 3
  [4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基-苯-1，2-二酚的氯化物盐   0.01mg/kg 6
首先采用单独的载体或测试试剂经静脉内注射到Sprague-Dawley大鼠体内，然后经静脉注入Evans蓝色染料，之后沿着两侧剃过的胁腹经皮内注射入盐水和VEGF(200ng/注射部位)。45分钟之后，对皮内注射部位照相，然后由盲的观测者根据4点记分系统(3＝最大蓝色度，在载体处理动物产生≥75％的反应；2＝中度蓝色度，在载体处理的动物产生＞25％但＜75％的反应；1＝最小蓝色度，在载体处理的动物产生≤25％的反应；0＝蓝色度等同于同一动物的盐水注射部位)对进入皮肤的Evans蓝染料溢出物(皮肤发蓝)进行记分。求出4个注射位置(来自2个单独的动物)的各个得分的总和，表示为数值范围为0-12的分数，得分越低表示抗水肿的活性越高；注意基于上述记分系统，所有的载体处理组的分值为12。
[00391]也测试了测试试剂对由激动剂而不是VEGF诱导的水肿的影响能力。例如，本申请化合物对采用组胺作为激动剂诱导的水肿形成有抑制作用，如下所示。
治疗 剂量(mg/kgBW)   采用VEGF作为激动剂的得分(0-12级)   采用组胺作为激动剂的得分(0-12级)
  载体   12   12
  6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺硫酸盐   1.5mg/kg   4   3
  6，7-二苯基-蝶啶-4-酚   1.5mg/kg   3   4
  3，4，5-三羟基-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-苯甲酰胺 1.5mg/kg 4 7
  3，4，5-三羟基-N-(1H-吲哚-2-基)-苯甲酰胺 1.5mg/kg 5 7
按照上述方法测定测试试剂对血管水肿的影响，但采用VEGF或组胺作为激动剂(分别为200ng和10μg/注射部位)而阻止水肿除外。
[00392]实施例5
[00393]心肌梗塞的减轻
[00394]心肌梗塞数据
[00395]采用急性心肌梗塞的啮齿动物模型(其最近的左前方的下行冠状动脉(LAD)阻塞60分钟之后进行再灌注)来测定测试试剂是否在24小时内降低梗塞面积。与对照组相比，本申请化合物的几个示例显著地降低了梗塞面积。
研究# 治疗   剂量(mg/kgBW)   梗死(％AAR，平均值+SEM)   ％梗死减少率
  1   载体   75.9±1.8
  6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺硫酸盐   1.5   60.6±1.8   20％
2   载体   54.0±2.9
  6，7-二(3，4-二羟基苯基)-蝶啶-2，4，-二胺盐酸盐 1.5 36.3±6.3 33％
3   载体   54.0±2.9
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 1.0 46.4±2.6 不明显
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 0.1 37.7±5.8 30％
4   载体   61.9±3.1
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐 1.0mg/kg 40.1±2.0 35％
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐 0.1mg/kg 37.1±2.6 40％
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺盐酸盐   1.0mg/kg   39.1±7.5   37％
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺盐酸盐   0.1mg/kg   39.1±4.2   37％
 5   载体   54.9±3.1
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚的二溴化物盐 0.5mg/kg 31.6±6.2 42％
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺(PF1)   0.5mg/kg   37.8±4.5   31％
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺(PF2)   0.5mg/kg   35.4±1.8   35％
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺(PF5)   0.5mg/kg   38.7±5.3   29％
通过阻塞LAD 60分钟，而后进行LAD再灌注，在Sprague-Dawley大鼠(200-300g体重)体内产生心肌梗塞。在再灌注后的90分钟，采用单独的载体或测试试剂进行静脉内注射。处理后的24小时时，对LAD进行再次结扎，然后采用碱性蓝色染料进行静脉内注射而划出缺血区域(处于危险的部位，AAR)，之后沿着短轴切开心脏，采用氯化三苯基四唑鎓盐染色，对梗阻的心肌进行划出轮廓。然后采用形态测量软件分析照片图像，以处于危险面积的百分比计算出梗塞面积。
研究1：组的大小为N＝5-6；6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺硫酸盐不同于载体对照组(P＜0.0005)。
研究2：组的大小为N＝5；6，7-二(3，4-二羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺盐酸盐不同于载体对照组(P＜0.035)。
研究3：组的大小为N＝3-5；浓度为0.1mg/kg的3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚的二盐酸盐不同于载体对照组(P＜0.03)。研究4：组的大小为N＝4-5；所有4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)喋啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐和6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺盐酸盐处理组不同于载体对照组(P＜0.02)。
研究5：3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚二溴化物盐由8％PEG400(载体)传递，而6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺作为三种产品制剂之一而传递(PF1＝溶于20mM pH3柠檬酸盐缓冲液中的2.8％羟基丙基-β-环糊精，1.84％PEG400，和0.009％EDTA；PF2＝溶于20mM pH3柠檬酸盐缓冲液中的1.8％羟基丙基-β-环糊精和0.06％聚乙烯吡咯烷酮；PF3＝溶于20mM pH3柠檬酸盐缓冲液中的0.8％磺酰丁基醚-β-环糊精和0.03％聚乙烯吡咯烷酮)。组的大小为N＝5-6；所有的处理组都不同于载体对照组(P＜0.05)。
[00396]如上所述进行下面的研究，但改变3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚的二盐酸盐(浓度为0.1mg/kg)给药的时间。在一个组中，在阻塞之后的60和240分钟进行3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚二盐酸盐的两次给药。
治疗  给药时间(分钟，梗塞后)   梗死(％AAR，平均值±SEM) ％梗死减少率
  载体   60   54.0±2.9
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 60 21.6±5.7 60％
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 120 18.8±5.6 65％
  3-[2，4-二氨基-6-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 240 19.1±4.0 65％
  3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)[蝶啶-7-基]苯酚二盐酸盐 60和240 24.2±4.9 55％
组的大小为N＝4-5；所有3-[2，4-二氨基-6-(3-羟基苯基)喋啶-7-基]苯酚二盐酸盐处理组与载体对照组不同(P＜0.001)。
[00397]中风数据
[00398]采用大脑中动脉永久性阻塞脑的中风啮齿动物模型来测定测试试剂是否在24小时内降低了梗塞面积。与对照组相比，本申请化合物中的几个示例显著地降低了梗塞面积，梗塞降低的程度大于两种商购化合物(PP1和SU6656)，它们在文献中描述为Src激酶抑制剂。
  研究#   治疗   梗死面积mm3(平均值±SEM)   ％梗死减少率
  1   载体   42.4±6.25   ---
  PP1   35.4±6.4   不明显
  SU6656   24.3±5.3   不明显
  6，7-二-吡啶-2-基-蝶啶-4-基胺   27.2±2.63   不明显
  6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二酚   20.2±4.19   52％
  N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸   15.6±5.16 63％
  2   载体   39.0±5.0   ---
  6，7-二(4-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的硫酸盐   18.3+2.6 53％
[00399]采用烧灼工具永久性结扎大脑中动脉，使小鼠发生脑中风，60分钟之后由IV注入单独的载体(溶于水中的50％PEG400)或测试试剂(浓度为1mg/kg BW)。24小时后，脑部切片并用氯化三苯基四唑嗡染色，从而可以划出与未梗塞的组织间的轮廓。然后采用形态测定软件分析照片图像，从而计算梗塞面积。
研究1：组的大小为N＝5-6；6，7-二苯基-蝶啶-2，4-二酚和N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸组不同于载体对照组(分别为P＜0.05和P＜0.01)。
研究2：组的大小为N＝6-7；6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺的硫酸盐组与载体对照组不同(P＜0.006)。
[00400] 实施例6
[00401] Src-家族激酶，c-Src和Yes的抑制
[00402]直接测定化合物抑制两种Src-家族激酶(c-Src和Yes)活性的能力。下表列出了几种化合物的数据，它们在大多数情况下以≤10μM的浓度抑制了一种或两种激酶。
  化合物  Src激酶(IC50值)   Yes激酶(IC50值)
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2-胺   27.6μM   3.8μM
  6，7-二(3，4-二羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺的盐酸盐   2.6μM   1.1μM
  2，3-(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[3，4-b]吡嗪-8-基胺   1.6μM   1.0μM
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚的氯化物盐   1.3μM   ND
  6，7-二-(3，4-二羟基苯基)-蝶啶-2，4-二醇   1.8μM   0.9μM
  3，4-二羟基-N-[2-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-苯甲酰胺   337μM   303nM
  2，3二(3，4-二羟基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基胺二盐酸盐   1.3μM   756nM
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺盐酸盐   10.0μM   6.3μM
  4-[4-氨基-6-(3，4-二羟基苯基)蝶啶-7-基]苯-1，2-二酚甲磺酸盐   0.8μM   ND
  3-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯酚   12.0μM   6.8μM
  7-萘-1-基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺   0.9μM   9.3μM
  6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-4-基胺的氢溴酸盐   8.8μM   ND
  7-(2-三氟甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺   9.2μM   7.0μM
  [7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺   925nM   822nM
  [7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-苯基-胺   294nM   ND
  4-[(苯基-蝶啶-4-基氨基)-甲基]-苯-1，2-二酚   420nM   ND
  4-[2-(6-苯基-蝶啶-4-基氨基)-乙基]苯-1，2-二酚   317nM   ND
加入重组的人类c-Src或Yes(280ng/孔，Panvera，Madison WI)，ATP(3μM)，酪氨酸激酶底物(PTK2，250μM，Promcga Corp，MadisonWI)，以及测试试剂(浓度范围为1nM到100μM)，在96-孔板中进行激酶反应；采用的缓冲剂是Src激酶反应缓冲剂(Upstate USA，Lake PlacidNY)。在室温下反应90分钟之后，采用基于荧光酶素的试验(KinaseGlo，Promega Corp.)作为激酶活性测试方法来测定残留的ATP。平均计算从4个孔中取出的数据，用于测定受测化合物的IC50值(Prism软件包，GraphPad Software，San Diego CA)。ND：未测定。
                       实施例7
         本发明的化合物对血管生成的作用
[00403]参见图13和14，采用血管生成的鼠科动物模型以其抑制血管生成的能力来筛选化合物。图中示出了成功抑制体内血管生成的本申请化合物的代表性例子。图中化合物A是6，7-二(4-羟基苯基)-喋啶-4-基胺的硫酸盐。首先采用400μl冰冷的肿瘤衍生的细胞外基质底物即与400ng/ml bFGF或VEGF(R&D系统)共同注入的matrigel(Becton-Dickinson)，注射入无胸腺的WeHi(nu/nu)小鼠体内，其在体温下迅速固化成皮下堵塞物。随后采用10mg/kg指定的化合物由腹膜注射到小鼠体内，为期4天。在第4天时采用0.5mgs FITC共轭结合的内皮特异性外源凝集素(Banderiea Simplifica，Vector Laboratories)由静脉内注射到小鼠体内。在外源凝集素注射后的20分钟后，对小鼠实施安乐死，然后取出matrigel堵塞物，在机械研磨下溶解于PBS中，测定各个堵塞物中的荧光成分含量。使数值相对于5组对照数值进行归一化。
[00404]尽管已经参照优选实施方式对本发明进行了描述，但应该理解可对本发明作出各种修饰而不脱离本发明的精神。因此，本发明仅受限于以下的权利要求书。

Claims (138)

1.结构(I)的化合物：
Figure A2003801047110002C1
其中：
每个R0独立为-H，-COOH，-OR′，SO3H，其中R′是-H或低级烷基，或当x＝2时，每一个R0连接形成1，3-二氧戊环，或
每一个R0独立地为烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，卤素，氨基，酰氨基，硝基，或硫代烷基，
R1和R2各自独立为H，烷基，取代的烷基，烯基取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基，
G是NH，O，S，或(CR″2)p，其中R″是-H，低级烷基，或乙酰氨基，其中p是0-3，
Ar是芳基或杂芳基，以及
x和y各自独立为1-4。
2.权利要求1的化合物，其中，R0为-COOH，x是1，以及R1和R2每一个为H。
3.结构(II)的化合物：
Figure A2003801047110003C1
其中：
每一个R0为-COOH，-OH，-SO3H，或-H，
R1和R2各自独立为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基，以及
x和y各自独立地为1-4。
4.权利要求3的化合物，其中，R0为-COOH，x是1，以及R1和R2每个为H。
5.结构(III)的化合物，
Figure A2003801047110004C1
其中：
Z1-Z6各自独立地为C，-C＝O，N或NRa，其中Ra为-H，烷基，或取代的烷基，其中所述的取代基为卤素，羟基，氧基或氨基；
每个X独立地为卤素，-ORb，-NRb2或-SRb，其中Rb为-H，低级烷基，-(CH2)2NH(CH2CH3)，-(CH2)3吗啉-1-基，-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)，芳基，杂芳基，-(NH-NH-Rc)，-(N＝N-NH-Rc)，其中Rc是H或低级烷基；
每个Y独立地为ORd，-NRd 2，SRd或-OPO3H2，其中Rd是H，低级烷基，芳基，杂芳基，-(CH2)2NH(CH2CH3)，-(CH2)3吗啉-1-基，或-(CH2)3(N-甲基哌嗪-1-基)；或者
每个Y独立地是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基或卤素，其中所述的取代基选自卤素，-ORe，-NRe 2，-SRe，-P(O)(OH)2，其中Re为-H，低级烷基，芳基或杂芳基；或每个Y独立地为CH2甘氨酸基，CH2NH乙氧基，CH2NHCH2烷基，CH2NHCH2t-Bu，CH2NHCH2芳基，CH2NHCH2取代芳基，CH2NHCH2杂芳基，CH2NHCH2取代杂芳基；或当n是2时，每个Y连接形成稠合的芳香环或杂芳环系统，以及
m和n各自独立地为1-4，
其中Z1，Z2，Z3，Z5和Z6每一个都为N，X为NH2，以及m＝n＝2，Y不为苯基或4-羟基苯基，
或者，其互变异构体。
6.结构(IV)的化合物：
Figure A2003801047110005C1
其中：
L为亚芳基，取代的亚芳基，氧代亚芳基，或取代的氧代亚芳基连接基团；
C为5-或6-元的芳香环或杂芳环；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R为H或低级烷基；
Z1-Z4各自独立地为CH或N；以及
m为1-4。
7.结构(V)的化合物：
其中：
每一个R1独立为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，或取代的芳基炔基，
R3为-H，-SO3H或-SO2NMe2；
M为NH，CO，SO2，(CH2)p，其中p为0-2；
G为芳基或杂芳基；以及
x和y各自独立为0-4。
8.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效剂量的化合物向需要的患者给药，其中该化合物为结构I，II，III，IIIa，IV，V所示的化合物或其任意组合。
9.权利要求8的方法，其中，所述的疾病为心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
10.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是血管泄漏综合症(VLS)。
11.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是癌症。
12.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是玻璃体视网膜疾病。
13.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是ARDS。
14.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是自身免疫性疾病。
15.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是烧伤。
16.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是中风。
17.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是心肌梗塞。
18.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是缺血或再灌注损伤。
19.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是关节炎。
20.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是水肿。
21.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是移植排斥。
22.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是炎性疾病。
23.权利要求9的方法，其中，所述的疾病是充血性心力衰竭。
24.权利要求9的方法，其中，所述的疾病与激酶有关。
25.权利要求24的方法，其中，所述的激酶是酪氨酸激酶。
26.权利要求24的方法，其中，所述的激酶是丝氨酸或苏氨酸激酶。
27.权利要求24的方法，其中，所述的激酶是Src家族激酶。
28.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效剂量具有下列结构的化合物向需要的患者给药，从而治疗疾病：
其中：
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，或
当n是2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统，以及
m为1-4；
n为1或2。
29.权利要求28的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
其中，
X为OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
Y为芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；以及
n为1或2。
30.权利要求28的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
Figure A2003801047110008C2
31.权利要求28的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
权利要求28的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
Figure A2003801047110009C2
33.权利要求28的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
Figure A2003801047110009C3
34.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效剂量具有下列结构的化合物向需要的患者给药：
Figure A2003801047110009C4
其中：
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，或
当n是2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统；以及
m和n各自独立为1或2。
35.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
其中：
X为OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
Y为芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；以及
n为1或2。
36.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
37.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
38.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
39.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
40.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
41.权利要求34的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
Figure A2003801047110012C1
42.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效剂量具有下列结构的化合物向需要的患者给药：
Figure A2003801047110012C2
其中：
Z是N，O或S；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，或
当n是2时，每个Y连接形成包括至少一个芳香环的稠合芳香环系统；以及
m为1-4；和
n为1或2。
43.权利要求42的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
其中，
每个X独立为OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
Y为芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基，以及
m为1-4。
44.权利要求42的方法，其中所述的疾病为心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
45.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是血管泄漏综合症(VLS)。
46.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是癌症。
47.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是玻璃体视网膜疾病。
48.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是ARDS。
49.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是自身免疫性疾病。
50.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是烧伤。
51.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是中风。
52.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是心肌梗塞。
53.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是缺血或再灌注损伤。
54.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是关节炎。
55.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是水肿。
56.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是移植排斥。
57.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是炎性疾病。
58.权利要求44的方法，其中，所述的疾病是充血性心力衰竭。
59.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效剂量具有结构(VII)的化合物向需要的患者给药，从而治疗疾病：
Figure A2003801047110014C1
其中：
A，B，C和D每个独立地为C，N，O或S；
每个X独立地为H，OR，NR2或SR，其中R是H或低级烷基；
每个Y独立地为H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基烯基，取代的芳基烯基，芳基炔基，取代的芳基炔基，芳酰基，取代的芳酰基，酰基，或取代的酰基，条件是至少一个Y不是H，以及
m和n每个独立地是1-4。
60.权利要求58的方法，其中，所述的疾病为心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
61.权利要求59的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
其中：
每个X独立地为OR，NR2或SR，其中，R是H或低级烷基；
每个Y独立地为芳基或取代的芳基；
m为1或2；以及
n为1-4。
62.权利要求59的方法，其中，所述的化合物具有下列结构：
Figure A2003801047110016C1
63.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构I，II，III，IIIa，IV，V或VII所示的化合物或其任意组合。
64.包括包装材料和所述包装材料内含有的药物组合物的产品，其中所述的包装材料包含指明所述的药物组合物可用于治疗损害性血管平衡相关疾病的标签，以及其中所述的药物组合物包括结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合。
65.包括包装材料和所述包装材料内含有的药物组合物的产品，其中所述的包装材料包含指明所述的药物组合物可用于治疗与血管渗透性泄漏或损害性血管平衡相关疾病的标签，所述的疾病选自心肌梗塞，中风，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，癌症，关节炎或其它关节病，视网膜疾病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管泄漏综合症，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及其中所述的药物组合物包括结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合。
66.权利要求65的产品，其中所述的疾病是癌症。
67.用于治疗损害性血管平衡相关疾病的方法，包括以有效治疗剂量的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式和其各自的非对映异构体，向需要此类治疗的患者给药。
68.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是血管泄漏综合症(VLS)。
69.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是癌症。
70.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是玻璃体视网膜疾病。
71.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是ARDS。
72.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是自身免疫性疾病。
73.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是烧伤。
74.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是中风。
75.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是心肌梗塞。
76.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是缺血或再灌注损伤。
77.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是关节炎。
78.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是水肿。
79.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是移植排斥。
80.权利要求67的方法，其中，所述的疾病是炎性疾病。
81.用于治疗血管平衡相关疾病的方法，包括以有效治疗剂量的结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式和其各自的非对映异构体，与抗炎剂，化疗剂，免疫调节剂，治疗抗体或蛋白激酶抑制剂联合，向需要这类治疗的患者给药。
82.用于治疗患有心肌梗塞或具有患心肌梗塞风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
83.用于治疗患有血管泄漏综合症(VLS)或具有患血管泄漏综合症风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
84.用于治疗患有癌症或具有患癌症风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
85.用于治疗患有中风或具有患中风风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
86.用于治疗患有ARDS或具有患ARDS风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
87.用于治疗患有烧伤或具有烧伤风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
88.用于治疗患有关节炎或具有患关节炎风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
89.用于治疗患有水肿或具有患水肿风险的病人的方法，包括以有效治疗量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
90.用于治疗患有血管泄漏综合症(VLS)或具有血管泄漏综合症(VLS)风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
91.用于治疗患有视网膜疾病或具有患视网膜疾病风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
92.用于治疗缺血或再灌注相关的组织损伤或伤害或具有缺血或再灌注相关的组织损伤或伤害风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
93.用于治疗患有自身免疫性疾病或具有患自身免疫性疾病风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
94.用于治疗有移植排斥或具有移植排斥风险病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
95.用于治疗患有炎性疾病或具有患炎性疾病风险的病人的方法，包括以有效治疗剂量的具有结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合向患者给药，从而治疗患者。
96.制造药物组合物的方法，包括使结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物，其晶体形式的盐和其各自的非对映异构体与药学上可接受的载体相结合。
97.权利要求1的化合物，为具有下列任一结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
98.权利要求1的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
99.权利要求1的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
100.权利要求1的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
101.权利要求5的化合物，为具有下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801047110021C4
102.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110024C1
或其药学上可接受的盐。
103.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110024C2
或其药学上可接受的盐。
104.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110024C3
或其药学上可接受的盐。
105.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801047110025C1
106.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
107.具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110025C3
或其药学上可接受的盐。
108.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
109.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110026C1
或其药学上可接受的盐。
110.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物：
Figure A2003801047110026C2
或其药学上可接受的盐。
111.权利要求5的化合物，为具有下列任一结构的化合物：
Figure A2003801047110026C4
Figure A2003801047110026C7
或其药学上可接受的盐。
112.权利要求5的化合物，为具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
113.权利要求5的化合物，具有下列结构：
114.权利要求5的化合物，具有下列结构：
115.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构I所示的化合物。
116.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构II所示的化合物。
117.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构III所示的化合物。
118.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构IIIa所示的化合物。
119.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构IV所示的化合物。
120.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构Va或Vb所示的化合物。
121.药物组合物，包括存在于药学上可接受的载体中的结构VIII所示的化合物。
122.用于抑制或降低患者血管泄漏的方法，包括以有效剂量的IL-2与结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合相联合，向需要的患者给药，从而减轻患者的血管泄漏。
123.权利要求122的方法，其中的化合物如图1所示。
124.权利要求122的方法，其中的化合物是N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸。
125.权利要求122的方法，其中，所述的化合物是6，7-二(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺。
126.药物组合物，包括IL-2和结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，其浓度能有效地减少与IL-2给药相关的血管泄漏。
127.权利要求126的组合物，其中的化合物如图1所示。
128.权利要求126的组合物，其中的化合物是N-(2-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸或6，7-二-(3-羟基苯基)-蝶啶-2，4-二胺。
129.用于治疗患者癌症或肿瘤的方法，包括以有效剂量的治疗抗体，化疗剂或免疫毒性剂与结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的化合物或其任意组合相联合，向需要的患者给药，从而治疗患者的癌症或肿瘤。
130.权利要求129的方法，其中的化合物如图1所示。
131.药物组合物，包括治疗剂和结构I，II，III，IIIa，IV，V，VI或VII所示的至少一种化合物或其任意组合，其浓度能有效治疗患者的癌症。
132.权利要求131的组合物，其中的化合物如图1所示。
133.权利要求131的方法，其中所述的癌症为食道/胃肠道癌，结肠癌，肝癌，皮肤癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌或脑癌。
134.权利要求131的方法，其中，所述的癌症是结肠癌或肺癌。
135.权利要求131的方法，其中所述的治疗剂是抗代谢物；DNA交联剂；烷化试剂；拓扑异构酶I抑制剂；微管抑制剂；长春花属生物碱；丝裂霉素型抗生素；以及博来霉素型抗生素。
136.权利要求131的方法，其中所述的化疗剂是甲氨蝶呤；顺铂/卡铂；canbusil；放射菌素D；紫杉醇(紫杉醇TAX)；antifolate；秋水仙碱；demecoline；依托泊苷；紫杉烷/紫杉醇；多西紫杉醇；阿霉素；蒽环霉素抗生素；阿霉素；柔红霉素；洋红霉素；表柔比星；黄胆素idarubicin；mithoxanthrone；4-脱甲氧基-柔红霉素；11-脱氧柔红霉素；13-脱氧柔红霉素；阿霉素-14-苯甲酸酯；阿霉素-14-辛酸酯；或阿霉素-14-萘乙酸酯。
137.权利要求131的方法，其中所述的治疗剂为阿霉素，多西紫杉醇，或紫杉醇。
138.权利要求131的方法，其中所述的治疗剂为与HER2蛋白、生长因子或生长因子受体，或整联蛋白受体相结合的抗体。
139.权利要求138的方法，其中，所述的治疗剂是曲妥珠单抗；贝伐单抗；OSI-774；或Vitaxin。
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