TW200528437A - Oxazole derivatives of tetracyclines - Google Patents
Oxazole derivatives of tetracyclines Download PDFInfo
- Publication number
- TW200528437A TW200528437A TW093137032A TW93137032A TW200528437A TW 200528437 A TW200528437 A TW 200528437A TW 093137032 A TW093137032 A TW 093137032A TW 93137032 A TW93137032 A TW 93137032A TW 200528437 A TW200528437 A TW 200528437A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dimethylamino
- substituted
- trihydroxy
- diketo
- Prior art date
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims description 34
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims description 34
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 title description 11
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 132
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 23
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 23
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 11
- KYWJNXDUENQSPB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2OC=1CC1=CC=CC=C1 KYWJNXDUENQSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 3
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AZLCKCSXUACTMA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical group C=12C=CNC2=NC(N)=NC=1N1CCCC1 AZLCKCSXUACTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 claims 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 101150118377 tet gene Proteins 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100206199 Staphylococcus aureus tet gene Proteins 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 5
- ANRDUCQCZKLSGF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(CCl)=NC2=C1 ANRDUCQCZKLSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 5
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004893 1,1-dimethylethylamino group Chemical group CC(C)(C)N* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJYFVDNMTKLGTH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-(3,4-dichlorophenyl)sulfanyl-1-[[4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical group BrC1=C2C=C(N(C2=CC(=C1)SC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CC1=CC=C(C=C1)C(N(C)C)=O)C(=O)O MJYFVDNMTKLGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000252147 Atractosteus spatula Species 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NAXLANZMLPBMLY-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(C)(C)C)=NC2=C1 NAXLANZMLPBMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000059 2,2-diphenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWAFWBDWAWZJGK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylprop-2-enal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CC=O)C1=CC=CC=C1 MWAFWBDWAWZJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,12,12,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CC1CC(C)(C)NCCNC(C)CC(C)(C)NCCN1 XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-O cysteaminium Chemical compound [NH3+]CCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000013882 gravy Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 101150045159 tetB gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
200528437 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎四環素類噚唑衍生物，其可作 爲抗生素藥劑，且顯示出其對範圍廣泛之有機體有抗菌活 性，包括對四環素類和其他抗生素具有抗藥性的有機體。 本發明亦關於可用於製造新穎化合物之新穎四環素中間 體、及用以製造該新穎化合物及中間體化合物之新穎方法。 【先前技術】 自1947以來，已有多種四環素抗生素合成出來，且有 用於人類及動物之感染性疾病治療的描述。四環素類對蛋 白質合成的抑制，是藉由四環素類結合到細菌核糖體3 〇 s 次單元上，以防止胺醯基RNA與之結合而達成（Chopra， Handbook o f Experimental Pharmacology, Vol· 78, 3 17-3 92，Springer_ Verlag，1 98 5 )。許多臨床上重要的微生 物已產生對四環素類的抗藥性，從而限制了這些抗生素的 用途。細菌對四環素類的抗藥性有兩種主要機制：a)由位 於胞漿膜上、且可預防四環素類在細胞內堆積的蛋白所中 介的能量依存性抗生素排出（s. B. Levy, et al.， A n 11 m 1 c r o b . Agents Chemotherapy 33， 1 3 7 3 - 1 3 74 (19S9));及㈧由會與核糖體交互作用，而使四環素類再 til 法β艮制或抑制蛋白質合成的胞漿蛋白所中介的核糖體 保卩蒦作用（A· A. Salyers， Β. S. Speers and Ν· Β.
Shoemaker，Mol· Microbiol, 4:151-156，1990)。抗藥性之 排出機制係由稱爲tetA_tetL的抗藥性決定子編寫在基因密
200528437 碼中，它們在許多革蘭氏陰性細菌（抗藥基因a-e類）中 很普遍，如腸細菌科（E n t e r 〇 b a c t e r i a c e a e )、假單胞菌屬 (Pseudomonas)、嗜血桿菌屬（Haemophilus)和產氣單 胞菌屬（Aeromonas );在革蘭氏陽性細菌（抗藥性基因K 和L類）中也很普遍，如葡萄球菌屬（Staphylococcus )、 桿菌屬（Bacillus)和鏈球菌屬（Streptococcus)。抗藥性 之核糖體保護機制係由稱爲TetM、N和Ο的抗藥性決定子 編寫在基因密碼中，在葡萄球菌屬、鏈球菌屬、彎曲桿菌 φ 屬（Campylobacter)、力口德纳氏菌屬（Gardnerella)、嗜 血桿菌屬和黴漿菌屬（Mycoplasma)中很普遍（A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1 990 ) o 有一種特別有效的四環素類化合物7-(二甲基胺基）-6-去甲基-6-去氧四環素類稱爲美滿黴素（minocycline，見討 論如下之美國專利第3, 148,212號、美國專利第RE 26，25 3 號和美國專利第3,226,43 6號）。然而，對美滿黴素具有抗 | 藥性的是帶有tetB (於革蘭氏陰性細菌排出）機制、而非 tetK (於葡萄球菌屬排出）的菌株。帶有tetM (核糖體保 護作用）的菌株也對美滿黴素具有抗藥性。本發明描述了 新穎四環素類化合物的合成，證明其對下列菌株有顯著的 活體外及活體內活性：四環素類及美滿黴素易感性菌株、 及某些對四環素類及美滿黴素具有抗藥性之菌株，即帶有 tetM (核糖體保護作用）抗藥性決定子者。 200528437 • Φ
Duggar的美國專利第2,482,05 5號揭露了藉由發酵來 製備具有抗菌活性的A u r e 〇 m y c i η · R Τ Μ ; G r 〇 w i c h等人的美 國專利第 3,007,965號揭露了對此發酵製備的改良； 6^1义13〇〇111等人的美國專利第3,043,875號揭露了由3〇(^1^ 等人再公開爲美國專利第 RE 26,25 3號之美國專利第 3,148,212號四環素類衍生物；Petisi等人的美國專利第 3,226,436號揭露了可用於治療細菌感染的四環素類衍生 物；Blackwood等人的美國專利第3,2〇0,149號揭露了具有 微生物活性的四環素類衍生物；Peti si等人的美國專利第 3,3 3 8,96 3號揭露了抗菌活性範圍很廣的四環素類化合 物；Bitha等人的美國專利第3,341，5 85號揭露了抗菌活性 範圍很廣的四環素類化合物；Shu的美國專利第3,3 60,5 57 號揭露了已發現具有抗菌活性的 9-羥基四環素類； Zambrano的美國專利第3,3 60，561號揭露了一種製備9-硝 基四環素類的方法；Maxell等人的美國專利第3,518,306 號則揭露了具有活體內抗菌活性的四環素類。 在美國專利第5,021，407號中，揭露了 一種能克服四 環素抗藥菌之抗藥性的方法，該方法係將阻斷劑化合物與 四環素型抗生素合倂使用。這項專利並未揭露對抗藥有機 體具有活性之新穎四環素化合物。美國專利第5,494,9〇3 號所描述者爲7-經取代-9-經取代胺基-6-去甲基-6-去氧四 環素類，其抗菌活性範圍很廣。 簡而言之，上述專利均未教示或建議本案之新穎化合 物。此外，上述專利均未教示或建議本發明對四環素和美 200528437 ⑩ Φ 滿黴素抗藥株、以及對四環素類具正常感受性之菌株具有 活性之新颖四環素化合物。 【發明內容】 發明槪述 根據本發明提供式（I)所表示之化合物
其中： X係選自氫、胺基、NRHR12、具有1至12個碳原子 之選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性 經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有2至1 2個碳原 子之選擇性經取代炔基、和鹵素； A”係選自下列官能基的部分： R11和R12係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子之 烷基；或 R 1 1和R 12在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連 結時，形成一 3至7員飽和烴環； Υ係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 200528437 # 2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯基、具有2至 1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； R係選自具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷基、 具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、具有2至1 2 個碳原子之選擇性經取代炔基、-CI^NI^R2、具有6、10 或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有7至1 6個碳原 子之選擇性經取代芳烷基、具有7至i 3個碳原子之選擇性 經取代芳醢基、SR3、含有1至4個獨立選自氮、氧和硫、 且可爲相同或不同的雜原子、並具有5或6個環原子之選 擇性經取代雜芳基、及含有1至4個獨立選自氮、氧和硫、 且可爲相同或不同的雜原子、並具有5或6個環原子之選 擇性經取代雜芳基羰基； R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子之烷 基；或
Rl和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連結 時’形成一 3至7員飽和烴環； R3係具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代院基、選 擇性經取代之_CH2_芳基、具有7至16個碳原子之選擇性 經取代芳烷基、芳醯基、選擇性經取代之-CH2(c〇)〇CH2 方基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代_ c η 2 _烯基、 及具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代-c Η 2 -炔基； 惟當X爲NWR2且R1爲氫時，則R2爲甲基、乙基、 正丙基、正丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、甲基丙基、 或二甲基乙基；且當R1爲甲基或乙基時，則R2爲甲 200528437 • · 基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丙基、甲基丙基、 或2-甲基丙基； 或其互變異構物、或其醫藥可接受鹽。 定義 詞語「烷基」爲官能基或官能基的一部分，意爲具有 1至1 2個碳原子之直鏈或支鏈烷基部分，其可選擇性獨立 經1至3個取代基所取代，其取代基係選自下列組群：鹵 素、胺基、氰基、具有3至6個碳原子之環烷基、具有i 至1 2個碳原子之烷基、選擇性經取代之芳基、苯基、羥基、 具有1至12個碳原子之烷氧基、具有1至12個碳原子之 NH-烷基、具有3至6個碳原子之N-環烷基、選擇性經取 代之NH-(具有丨至12個碳原子之烷基）_芳基、和3至8 員環之雜環基。在某些本發明之具體例中，烷基爲具有1 至ό個碳原子之部分。在本發明之其他具體例中，烷基爲 具有1至3個碳原子之部分。在其他具體例中，烷基係經 具有4至7員環之雜環基所取代（如：吡咯啶基）。 詞語「烯基」意爲具有2至12個碳原子及至少一個不 飽和位置之直鏈或支鏈碳鏈，其選擇性獨立經1至3個取 ft s m取代’其取代基係選自下列選擇性經取代之組群： 芳基、苯基、雜芳基、鹵素、胺基、氰基、具有丨至12個 碳原子之烷基、羥基、和具有1至丨2個碳原子之烷氧基。 詞語「乙烯基」意爲CH2 = CH-部分。 用於此處時，詞語「烷氧基」爲官能基或官能基的一 部分’係指烷基-0…其中烷基係如前述定義。 -10- 200528437
用於此處時，詞|五「苦其 八 _ 方基」爲官能基或官能基的一部 刀（如芳烷基、芳醯基），音爲 ^ 」 心局具有6、1 〇或1Μ固碳原子 /之方族部分，較佳者Έ g t < ：7- ^ -、一有至10碳原子者；其可選擇性 避1至3個取代基所取 ^ 取代具取代基係獨立選自鹵素、硝 基、氛基、；(¾基、經某、户茸 ^ ^ 基 k基鹵烷基、烷氧基、苄氧基、 胺基二烷基胺基、二烷基誠、羧基、烷氧基羰基、亞甲 土 —氧基％本基。其特別者，芳基爲選擇性經【至3個 取代基所取代之苯基或兹其 _ 空A $基 L取代之苯基可選擇性爲下 列部分：
用於此處時，具有7至1 6個碳原子之詞語「芳烷基」， 意爲經芳基所取代之烷基，其中芳基和烷基係如前述定 義。非限制性之芳烷基範例包括苄基和苯乙基等。 用於此處時，苯基係指一 6-員碳芳族環。 · 用於此處時’詞語「炔基」包括含有2至1 2個碳原子、 具有至少一個碳-碳三鍵、且選擇性經1至3個取代基所取 代之直鏈或支鏈部分；其取代基係獨立選自鹵素、胺基、 氰基、具有1至12個碳原子之烷基、羥基、和具有1至 12個碳原子之烷氧基。 用於此處時，詞語「鹵素」意爲F、C1、Br或I。 用於此處時，詞語「環烷基」意爲具有3至6個碳原 子之飽和單環。環烷基環之範例包括但不限於環丙基、環 -11-
200528437 丁基、環戊基和環己基。在本發明之具體例中，環烷基爲 具有5或6個碳原子之部分。 用於此處時，R1和R2與R11和R 12在選擇性與其各自 所連接之氮原子共同連結時，形成一 3至7員飽和烴環’ 其非限制性實施例爲吡咯啶基：
詞語「芳醯基」意爲芳基-C(O)-基’其中芳基係如前 述定義。非限制性實施例包括苯醯基和萘醯基。 詞語「雜芳基」意爲含有1至4個獨立選自0、N和S 的雜原子之芳族雜環或具有5或6個環原子之單環。雜芳 基環可選擇性經1至3個取代基所取代，其取代基係選自 下列組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烷基胺基、 二烷基胺基、烷氧基、芳氧基、-CH2OCOCH3和羧基。非 限制性之選擇性經取代雜芳基部分包括：呋喃基、噻吩基、 吡啶基、四唑基、咪唑基、噻唑基等。進一步包括苯并呋 喃基、苯并噻吩基、和喹啉基。 詞語「雜芳基羰基」意爲雜芳基_C(0)_基，其中雜芳 基係如前述定義。 詞語「雜環基」用於此處時，代表含有1至3個選自 氣、興和硫的雑原子之飽和3至8員環。其代表性實施例 爲卩比略卩定基、峨啶基、哌阱基、嗎咻基、硫嗎啉基、吖阮 基、四氫呋喃基等。 -12- 200528437 · # 詞語「烷基雜環基」意爲烷基-雜環基，其中院基和雜 環基如前述定義。非限制性之烷基雜環基範例包括下式之 部分=
有&式（I)化合物亦可以其互變異構形式存在。雖則這 A 類形式在上式中並未明確指出’但意圖包括在本發明之範 圍內。舉例而言，以互變異構物形式存在之式（I)化合物係 描繪如下：
本發明之一具體例爲式（”之R係選自下列組群者：具 有1至6個碳原子之烷基、具有2至6個碳原子之烯基、 和選自下列組群之部分的烷基_(雜環基）：
-13- 200528437 φ · 本發明之另一具體例爲式（I)之R係選擇性經1至3個 取代基所取代之苯基者。在一較佳具體例中，R係選自下 列組群之部分：
-14-
200528437 在本發明另一較佳具體例中，R係雜芳基。在一較佳 具體例中，R選自下列組群之部分：
本發明之又一具體例爲R係具有1至6個碳原子之選 擇性經取代烷基、具有2至6個碳原子之選擇性經取代烯 基、 (具有5至6個碳原子之環烷基）、 俱有1至6個碳原子之烷基）、及 選擇性經取代之ΝΗ(具有1至6個碳原子之烷基)-芳基。 -15-
200528437 在一較佳具體例中，R係選自下列組群之部分：
本發明之又一具體例爲式 （I)之R係具有1至12個碳 原子之S-烷基、選擇性經取代之S-CH2-芳基、和選擇性經 取代之S-CH2(CO)OCH2芳基。在一較佳具體例中，R係選 自下列組群之部分： -16- 200528437
本發明之較佳化合物包括選自下列組群者： (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2,2-二苯 基乙嫌基）-9，lla，12-三經基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10_甲 醯胺、 (7aS，8S，llaS)-8-(二甲基胺基）-9,11a，13-三羥基 _2_(2_ 甲基-1-丙烯基）-11，12-二酮基-7,7a，8, 11，11a，12-六氫稠四 苯并[2，l-d][l，3]卩等哇-10-甲醯胺、 (6&11，7以，88，11以）-2-三級丁基-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，11&，12-二經基-11，13 - —^嗣基- 6,6a，7,7a，8，ll，lia，13·* 八氫四审并[2，l-d][l,3]卩萼唑-10 -甲醯胺、 Φ (6aR，7aS，8S，1 1 aS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(五）-2-(2-呋喃基）乙烯基]-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8,11，11^13-八氫四审并[2，14][1，3]噚唑-1〇-甲 醯胺、 (6&11，7&3,88，11以）-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 經基 -11，13-二酮基 -2-[(£)-2-苯基 乙 烯 基]-6,68,7,7日，8，11，113，13-八氧四审并[2，1-(1][1，3]曙卩坐-1〇- 甲醯胺、 -17-
200528437 (6&11，733,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9,11&,12-三 羥基-2-[(五）-2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-11，13-二酮基 -6，6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]卩等唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥基-2-[(五）-2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]-11，13-二酮基 -6，6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]噚唑-10-甲
醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥基-2-[(五）-2-(2-甲氧基苯基）乙烯基]-11 ,13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(五）-2-(4-氟苯基）乙烯基]-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四革并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲
醯胺、 (6&11，7&8,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(五）-2-(2-氟苯基）乙烯基]-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6，6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]噚唑-10 -甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-2-(氯甲基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，1 la，12-三羥基-1 1,13-二酮基- 6,6a，7,7a，8，l 1，1 la，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺、 -18 -
200528437 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(二甲基胺 基）甲 基 ]-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&,8，11，11&，13-八氫四审并[2，14][1，3]卩§唑-10-甲 醯胺、 (6&11，733,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基 -11,13- 二酮基 -2-(吡咯 啶 -1 -基 甲 基）-6,63,7,7&，8，11,11&，13-八氫四芾并[2，1-(1][1，3]噚唑-1(^
甲醯胺、 (6&11，733,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥 基 -11，13- 二酮基 -2-[( 丙基 胺基）甲 基]-6,6a,7,7a，8,11，11a，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10- 甲醯胺、
(6&11，7&3,83，11&3)-2-[(丁基胺基）甲基]-5,8-貳（二甲 基 胺 基 ）-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8,11，11&，13-八氫四审并[2，1-(^[1，3]噚唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基 -11，13- 二酮基 -2-[( 丙基胺基）甲 基]-6,6a，7,7a，8, 11，11a,13-八氫四审并[2, l-d][l，3]噚唑-10- 甲醯胺、及 (6aR，7aS,8S，llaS)-2-[(三級丁基胺基）甲基}-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺。 -19- 200528437 • · 本發明之較佳化合物包括選自下列組群者： (7aS，8S，llaS)-8-(二甲基胺基）_2-[4-(二甲基胺基）苯 基]-9，11&，13-三羥基-11,12-二酮基-7,7&，8，11，11^12-六氫 稠四苯并[2，1- d ] [ 1，3 ]腭唑-1 〇 -甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-三級丁基-5,8-貳（二甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8, 11，11a，13- 八氫四审并[2，1 - d ][ 1，3 ]曙卩坐-1 〇 -甲醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基卜9，11&，12-三 經基- 2- (4-甲基苯基）-11，13-二酮基- 6,6a，7,7a，8，ll，lla，13- 八氫四审并[2，l-dΠl，3]曙唑-10-甲醯胺、 (7aS，8S，llaS)-5,8-戴（二甲基胺基）-2-(3-氟苯 基）-9,11a，13-三羥基-11，12-二酮基-7，7a，8, 11，11a，12-六氫 四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(4-氰基苯基）-5,8 -貳（二甲基胺 基）-9, 11a，12-二經基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a,8,11，11a,13- 八氫四审并[2，1 - d ] [ 1，3 ]曙唑-1 〇 -甲醯胺、 (6&11，7&3,83，1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(二甲基 月女基）本基]-9,11a，12-二經基-11，13-二酮基 _6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，卜(1][1，3]噚唑-1〇-甲 醯胺、 (6&11，7&3,85，11&5)-2-(5-三級丁基-2-羥基苯基）-5,8-貳（二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6，6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]噚唑-10 -甲 醯胺、 -20- 200528437 • Φ (6&11，7以，83，11以）-2-[4-(苄氧基）苯基]-5,8-貳（二甲 基 胺 基 ）-9 , 1 1 a , 1 2 - 三 羥 基 -1 1，1 3 - 二 酮 基 -6,6&,7,73,8，11,11&,13-八氫四审并[2，14][1,3]噚唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,88，11&3)-2-(2,4-二羥基苯基）-5,8-貳（二甲 基 胺 基 ）-9，lla，12- 三 羥 基 -11,13- 二 酮 基 -6，6 a，7 5 7 a 5 8，1 1 , 1 1 a , 1 3 -八氫四审并[2,1 - d ] [ 1 , 3 ]噚唑-1 0 -甲 醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(3-氟-4-甲 氧基苯基 ）-9，lla，12-三羥基 -11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-2-(1，3-苯并二曙唑-5-基）-5,8-貳 (二甲基胺基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,63,7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺、 (6&11，7&3,83，1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基 -11，13- 二酮基 -2-(2,4,6-三甲 氧基苯 基）-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1,3]噚唑-10- 甲醯胺、 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基 -11，13- 二酮基 -2-(2，4,5-三乙 氧基苯 基）-6,6&，7,7&，8，11，113，13-八氫四审并[2，1-〇1][1，3]噚唑-10- 甲醯胺、 -21-
200528437 (6&11，7&8,83，11&8)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥基-2-(1-甲基-1H 吲哚-2-基）-1 1,13-二酮基 -6,6a，7,7a,8, 1 1，1 1 a，1 3 -八氫四审并[2, 1 - d] [ 1，3]噚唑-10 -甲 醯胺、 . (6&11，733,83，11&3)-2-(4-三級丁基苯基）-5,8-貳（二甲 基 胺 基 ）-9，lla,12- 三 羥 基 -11，13- 二 酮基 -6,6&,7,7&，8，11,11&,13-八氫四审并[2，1-〇1][1,3]曙唑-10-甲 醯胺、及
(6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(己氧基） 苯 基 卜9,11a，12- 三 羥 基 -11，13- 二 酮 基 -6,6&，7,7&，8,11，11&，13-八氫四审并[2，1刈][1，3]曙唑-10-甲 醯胺。 較佳化合物包括選自下列組群者z (6&11，733,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基-11,13-二酮基-2 -噻吩-3-基-6,6a，7,7a，8, 11,11a，13 -八 氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(l-苯并呋喃-2-基）-5,8-貳（二甲 基胺基 ）-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6，6a，7，7a，8, 11,11a，13-八氫四审并[2,卜d][l，3]噚唑-10 -甲 醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2-呋喃 基）-9, 11a，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8, 11，11a ,13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 -22 -
乙酸{5-[(6&11，7以，83,1：^3)-10-(胺基羰基）-5,8-貳（二 甲 基胺基 ）-9，lla，12-二經基 -11,13- __^ 醒基 200528437 -6,6a,7,7a，8,11,11a,13-八氫四审并[2,l-d][l,3]噚唑-2-基]-2 -呋喃基}甲酯、 (6aR，7aS，8S,llaS)-2-U-苯并噻吩-3-基）-5,8-貳（二甲 基 胺 基 ）-9，lla，12- 三 羥 基 -11，13- 二 酮 基 -6,6&，7,7&，8，〗1，】〗3，13-八氫四审并[2,1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺、
(6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥 基 -11,13- 二 酮 基 -2-(1，3- 噻 唑 -2-基）-6,6&，7,7&,8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑-10- 甲醯胺、 (6&11，7&3,8 3,1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三 羥基-1 1，1 3 -二酮基-2 -吡啶-4 -基-6，6 a，7，7 a，8，1 1，1 1 a，1 3 -八 氫四革并[2,l-d][l，3]噚唑“0-甲醯胺、及
(63尺，7&3,85，1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三 羥基-11，13-二酮基-2-吡啶-3-基-6,6a，7,7a，8,11，11a，13 -八 氫四审并[2,l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺。 本發明之又一具體例爲製備下式化合物或其醫藥可接 受鹽之方法：
-23- 200528437 • · 其中： X係選自氫、胺基、NR1 R2、具有1至12個碳原子之 選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經 取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有2至丨2個碳原子 之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲H或具有1至12個碳原子之烷 基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連結 時，形成一 3至7員飽和烴環； Y係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、具有6、1 〇或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯基、具有2至 1 2個碳原子之選擇性，經取代炔基、和鹵素； 其包括下列步驟： a.將下式之7_(經取代）-8-(經取代）-9-胺基去甲 基去氧四環素或其醫藥可接受鹽
與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 γ式之氯化合物 -24-
200528437
b. 將該氯化合物與胺 Vl^NH反應，以形成下式之 經取代胺
c . 將該經取代胺以酸水解，以得出下式之化合物
:及 d ·將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 在此方法之較佳具體例中，X爲n(Ch3)2，且胺 爲三級丁基胺。 在此方法之較佳具體例中，係製備化合物 [4S-(4a，4aa，5aa，l2aa)]_4,7_ 戴（二 甲基胺 基二甲基乙基胺基）乙醯基胺 -25- 200528437 • · 基l·l，4,4a，5,5a，6，ll，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基パ，11- 二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 本發明之另一具體例爲製備下式之化合物或其醫藥可 接受鹽的方法：
其中： X係選自氫、胺基、NR1!^2、具有1至12個碳原子之 選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經 取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有2至1 2個碳原子 之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子之烷 基；或 R 1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連結 · 時，形成一 3至7員飽和烴環； Υ係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯基、具有2至 1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； 其包括下列步驟’· a. 將下式之7 -(經取代）-8 -(經取代）-9 ·胺基-6 -去甲 基-6·•去氧四環素或其醫藥可接受鹽 -26- 200528437
與2 -氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中 下式之氯化合物： 應，以得出
b . 將該氯化合物與酸反應，以得出下式 基羰基胺基）經取代-6 -去甲基-6 -去氧 之9-(2-氯甲 四環素
c. 將9-(2-氯甲基羰基胺基）經取代-6-去 四環素與胺反應，以得出下 甲基-6-去氧 式之化合物
d . 將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分 及 離。 -27- 200528437 在此方法之較佳具體例中，X爲n(ch3)2,且胺R1r2nh 爲三級丁基胺。 在此方法之較佳具體例中，係製備化合物1 [4S-(4a，4aa，5aa，12aa)]-4,7-貳 （二 甲 基 胺 基）-9-[2-(1，1-二甲基乙基胺基）乙醯基胺 基]-l，4,4a，5,5a，6, 11，12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1，11· 二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 本發明之又一具體例爲下式之化合物
或其醫藥可接受鹽； 其中： X係選自氫、胺基、NWR2、具有1至12個碳原子之 選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經 取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有2至1 2個碳原子 之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子之烷 基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連結 時’形成一 3至7員飽和烴環； γ係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 -28- 200528437 # # 2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯基、具有2至 1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； 其係以包括下列步驟之方法來產出： a· 將下式之 7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽
與2 -氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物
b· 將該氯化合物與胺RlMH反應，以形成下式之 經取代胺
c. 將該經取代胺以酸水解，以得出下式之化合物 -29-
200528437
d·將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 在此方法之較佳具體例中，χ爲n(Ch3)2,且胺rir2nh 爲三級丁基胺。 在此方法之較佳具體例中，係製備化合物 [43-(4“，4&3,5&(^，123〇：)卜4,7-貳（二甲基胺 基二甲基乙基胺基）乙醯基胺 基]-1，4,4&，5,5&，6，11，121八氫_3，1〇，12，12&_四羥基_1，1卜 二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 在本發明之又一具體例中，下式之化合物
其中： X係選自氫、胺基、NWR2、具有1至12個碳原子之 選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經 取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有2至1 2個碳原子 之選擇性經取代炔基、和鹵素；
Rl和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子之烷 基；或 -30- 200528437 · · R 1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同連結 時，形成一 3至7員飽和烴環； Y係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 2至12個碳原子之選擇性經取代嫌基、乙條基、具有2至 1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； 或其醫藥可接受鹽； 其係以包括下列步驟之方法來產出： a . 將下式之7 -(經取代）-8 -(經取代）_ 9 -胺基-6 -去甲 基_6·去氧四環素或其醫藥可接受鹽
與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物
b·將該氯化合物與酸反應，以得出下式之9-(2-氯甲 基羰基胺基）經取代-6 -去甲基_ 6 -去氧四環素 200528437
將9-(2-氯甲基羰基胺基）經取代_6_去甲基·6_去氧 四環素與胺R\2NH反應，以得出下式之化合物
d. 將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 在此方法之較佳具體例中，X爲N(CH3)2,且胺Rir2nh 爲三級丁基胺。 在此方法之較佳具體例中，係製備化合物 [4S-(4a，4aa,5aa，12aa)]-4,7-貳 （二 甲 基 胺 基）-9-[2-(1，1-二甲基乙基胺基）乙醯基胺 基]-1，4,4a，5, 5a，6,11，12a -八氫-3, 10,12,12a-四羥基 二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 較佳具體例之敘述 本發明之新穎化合物可根據下列流程圖I來實地製 備。 將起始7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基-6-去甲基_6_去 氧四環素類1或其醫藥可接受鹽（其中x和Y係如前述定 義）與醛1〇：110在2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌（〇0(5) -32-
200528437 存在的情況下反應，以得出苯并噚唑2和3 (程序A )。如 進一步所敘述者，7-(經取代）_8_(經取代）_9_胺基去甲基 -6 -去氧四環素類1或其醫藥可接受鹽（其中X和γ係如前 述定義）之反應’係與2 -氯-三甲氧基-乙烷在質子溶 劑中（如N，N-二甲基甲醯胺（DMF))反應，以得出氯甲基-苯并噚唑4，經選擇性分離後，進一步與胺9反應，轉化爲 經取代胺5 (程序B )。胺5之水解會產出9-(2-經取代胺 基甲基鑛基胺基）經取代—6 _二甲基-6 _去氧四環素6 (程序 D) °氯甲基苯并曙唑4之水解會得出9_(2_氯甲基羰基-胺 基）經取代-6-去甲基去氧四環素7，其可進一步與胺9 反應’以得出9 - ( 2 -經取代胺基甲基羰基胺基）經取代-6 _二 甲基-6-去氧四環素類6。 此外，7-(經取代）_8_(經取代）-9_胺基-6_去甲基_6_去氧 四ί哀素1或其醫藥可接受鹽與硫羰基二咪唑之反應會產出 硫基8，接著在胺（包括Ν，Ν_:異丙基乙基胺）存在的情 況下’以R C Η 2 B r進行烷基化作用，得出噚唑1 〇 (程序[)。 在9 - ( 2 -經取代胺基甲基羰基胺基）經取代—6 _二甲基 -6-去氧四環素6於流程圖〗的製備中，較佳之胺9爲三級 丁基胺。
流程圖I -33- 200528437
如流程圖II所示，起始7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基 -6-去甲基-6-去氧四環素1或其醫藥可接受鹽（其中X和Y 係如前述定義）係與甲基原酸酯反應，以得出甲基苯并噚 唑衍生物1 1。甲基苯并曙唑衍生物1 1之酸水解會得出N-乙醯基衍生物1 2。 -34- 200528437
流程圖II
h3c
且適用於其所影 反應係在適合所用之試劑及材 "、穴m影
之變換作用的溶劑中進行。熟習有機合成技藝者當可 解’在分子上所表現出來的多種官能度必與預定的H 換作用一致’這對合成步驟的順序、保護基（若有需要") 及去保護條件來說是必要的判定。起始材料之取代基可^ 會與某些反應條件不相容，這類取代基與反應條件相容 限制對熟習該項技藝者來說爲顯而易知。 前述流程圖中的部分化合物具有不對稱中心，因此 該化合物可能是以至少兩個立體異構形式存在，而通常 以更多個立體異構形式存在。本發明涵括化合物之所有立 體異構物，包括獨立於其他立體異構物者、或與其他立體 異構物以任一比例混合者，因此包括，舉例而言，鏡像異 -35- 200528437 構物之外消旋混合物，以及異構物之非鏡像異構混合物。 任一化合物之絕對構型可由習知之X光結晶學來決定。 本發明化合物之醫藥可接受鹽可爲金屬複合物（如 鋁、鈣、鐵、鎂、錳）及複合物鹽而得出；其係以熟習該 項技藝者已知的方法，由無機及有機鹽、以及相應之曼尼 希驗（Mannich base)加成物得出（Richard C. La rock， Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 41 1-4 15，1 9 89 )。較佳者，本發明之化合物係以下列形式 得出：無機鹽類，如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝 酸或硫酸鹽；或有機鹽類，如乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸 鹽、半胱胺酸鹽或其他胺基酸鹽類、反丁烯二酸鹽、羥乙 酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、烷基磺酸鹽、 或芳基磺酸鹽。在形成無機鹽類時，鹽類的形成較佳係與 C(4)-二甲基胺基共同產生。鹽類較佳爲適用於口服及非經 口給藥者。 標準藥理試驗程序。 活體外抗菌評估方法。 最小抑制濃度（MIC )。 抗微生物感受性試驗。抗生素之活體外活性係由美國 國家臨床實驗室標準委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS) (1)所建議的肉汁 微量稀釋法（broth microdilution method)加以決定。在 試驗程序中所用的培養基爲Mueller-Hinton II肉汁（MHBII, BBL Cocke ysville，MD)。在含有各個抗微生物藥劑之序歹ij -36- 200528437 • · 稀釋的微量滴定盤中種入各個有機體，以在終體積1 〇〇微 升中產出適合的密度（10 CFU/毫升）。將滴定盤於於35 °C環境大氣中培養18-22小時，所有隔離培養菌株之最小 抑制濃度係定義爲抗微生物藥劑完全抑制有機體成長之最 低濃度，其係由肉眼判定。 (1) NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 20.National Committe for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA. -37-
200528437
表I (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實樹列1實施例2實麵3實施例4實施例5實方_ 6 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 >64 >64 >6^ 2 E. coli GC4559 (母株 GC4560 ) >64 >64 >64 >64 >64 >6^ 3 Ε· coli GC4560 (IMP 變異) 32 8 16 16 4 8 4 E. coil GC2203 (ATCC 控継） >64 >64 >64 >64 >64 >6^1 5 E.coUGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 >64 >64 >6A 6 S. aureus GC1131 (臣 16 8 2 16 4 4 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 32 8 2 32 4 4 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 32 8 2 32 4 4 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 16 8 1 16 4 4 10 S· aureus GC4536 (SmithMP-活體內） 16 8 2 32 4 4 11 S. aureus GC2216( ATCC 獅齟） 16 8 2 32 4 4 12 E.faecalisGC4555 (ATCC 控継） 32 8 2 32 4 8 13 E.faecaIisGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 32 8 2 32 4 4 14 E.faecalisGC2242 (Van·抗藥性） 16 8 2 32 4 4 15 S· pneumoniae* GC4465 (臨床） 16 8 2 16 16 16 16 S. pneumoniae* GC1894 (臨床） 8 32 8 16 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 8 8 8 16 16 16 18 M.catan.halis*GC6907 (臨床） >64 16 16 32 19 H.influenzaeoGC6896 (ATCC 控制組） >64 >64 >64 >64 20 C. albicans GC3066 ATCC (控纖） >64 >64 >64 >64 >64 >64
-38-
200528437
表II (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 1 E.coilGC2270 (tet(M)) 2 Ε· coli GC4559 (母株 GC4560 ) 3 E. coli GC4560 (IMP 變異） 4 Ε· coil GC2203 (ATCC 控希觀） 5 E.coUGC1073 (tet(B)) 6 S. aureus GC1131 (^) 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 10 S· aureus GC4536 (Smith MP-灘內) 11 S· aureus GC2216 ( ATCC 控制組） 12 Ε· faecalis GC4555 (ATCC 控輔且） 13 E. faecalis GC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 14 E· faecalis GC2242 (Van-抗藥[生） 15 S. pneumoniae* GC4465 (臨床） 16 S· pneumoniae* GC1894 (臨床） 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 18 Μ· catairhalis* GC6907 (臨床）
實施例ό 實施例7 實施例8 實施例9 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 8 16 32 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64 8 8 8 32 8 16 16 64 8 8 16 32 8 16 16 64 8 16 16 64 8 8 16 64 8 32 16 64 8 16 16 >64 8 8 8 64 8 32 16 32 16 16 8 32 8 16 16 32 4 64 >64 32 19 H.influenzaeoGC08% (ATCC 控制組）64 >64 >64 >64 20 C. albicans GC3066 ATCC (控制組） >64 >64 >64 >64 -39- 200528437 # ·
表III (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實肅列12實施例13實施例14實施例]5實施例16 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 >64 >64 2 E.coliGC4559 (母株GC4560) >64 >64 >64 >64 >64 3 E.coliGC4560 (IMP 變異) 4 4 16 32 16 4 Ε· coil GC2203 (ATCC 控制組） 32 >64 >64 >64 >64 5 E.coIiGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 >64 >64 6 S. aureus GC1131 (臣 4 4 4 64 16 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 4 4 64 16 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 8 8 8 64 16 9 S.aurcusGC1079 (tet(K)) 8 4 4 64 16 10 S.aimisGC4536 (SmithMP-灘內） 8 8 4 64 16 11 S.aurcusGC2216 (ATCC 獅i組） 4 4 4 64 16 12 E.faecalisGC4555 (ATCC 控纖） 8 8 8 64 16 13 E.faecaUsGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 8 8 8 64 16 14 E.faecalisGC2242 (Van·抗藥性） 8 8 4 64 16 15 S. pneumoniae* GC4465 (臨床） 8 32 16 >64 >64 16 S. pneumoniae* GC1894 (臨床） 8 16 16 >64 >64 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 4 16 16 >64 64 18 M.catairhalis*GC6907 (臨床） 4 16 4 64 >64 19 H. influenzaeo GC6896( ATCC 控雜且） 16 >64 >64 >64 >64 20 C· albicans GC3066 ATCC (控雜且） >64 >64 >64 >64 >64
-40-
200528437
表IV (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 >64 >64 2 E coli GC4559 (母株 GC4560 ) >64 >64 >64 >64 >64 3 E.coliGC4560 (IMP 變異） 4 4 4 32 >64 4 E. coil GC2203 (ATCC 控希繼） >64 >64 >64 >64 >64 5 E.coliGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 >64 >64 6 S. aureus GC1131 8 4 4 32 64 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 4 4 32 32 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 8 4 4 32 32 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 8 4 4 32 32 10 S. aureus GC4536 ( Smith 8 4 8 64 64 11 S· aureus GC2216 (ATCC 鄕祖） 8 4 4 32 32 12 E.faecalisGC4555 (ATCC 控制組） 8 4 8 64 >64 13 E.faecalisGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 16 4 8 64 64 14 E.faecalisGC2242 (Van·抗藥性） 8 4 4 32 32 15 S· pneumoniae* GC4465 (臨床） 32 16 4 >64 >64 16 S. pneumoniae* GC1894 (臨床) 32 16 4 64 >64 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 16 16 8 32 >64 18 M.catanhalis*GC6907 (臨床） 16 8 16 32 >64 19 Η· influenzaeo GC6896 (ATCC 娜組） >64 >64 >64 >64 >64 20 C. albicans GC3066 ATCC (控制組） >64 >64 >64 >64 >64
-41
200528437
表V (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實施例22實施例24 實施例25 實施例 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 >64 2 E coli GC4559 (母株 GC4560 ) >64 >64 >64 >64 3 E. coli GC4560 (IMP 變異） 8 32 8 32 4 E. coil GC2203 (ATCC 控娜且） >64 >64 >64 >64 5 E.coUGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 >64 6 S· aureus GC1131 (臨床） 8 32 8 16 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 32 4 16 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 8 32 8 16 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 8 32 4 32 10 S. aureus GC4536 ( Smith MP -讎內） 8 32 8 32 11 S. aureus GC2216 (ATCC 控希組） 8 64 4 16 12 E.faecaliSGC4555 (ATCC 控制組） 8 32 8 32 13 E.faecalisGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 8 32 4 16 14 E.faecalisGC2242 (Van-譲性） 8 32 4 16 15 S. pneumoniae* GC4465 (臨床) 32 64 32 >64 16 S. pneumoniae氺 GC 1894 (臨床) 32 64 32 >64 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 16 32 16 64 18 M.catarrhalis*GC6907 (臨床） 16 >64 16 >64 19 H. influenzaeo GC6896( ATCC 控希齟) >64 >64 >64 >64 20 C. albicans GC3066ATCC (控制組） >64 >64 >64 >64
-42-
200528437
表VI (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實施例27實施例28實施例29實施例30實施例31 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 >64 >64 2 EcoliGC4559 (母株GC4560) >64 >64 >64 >64 >64 3 E.coliGC4560 (IMP 變異) 32 16 8 8 4 4 E. coil GC2203 (ATCC 控希組） >64 >64 >64 >64 >64 5 E.coliGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 >64 >64 • 6 S.a腦 SGC1131 (睛） 8 8 8 4 8 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 16 8 8 8 4 8 S· aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 8 8 8 8 8 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 8 16 8 8 8 10 S. aureus GC4536 (Smkh MP-活體內） 16 16 8 8 8 11 S.aurcusGC2216 (ATCC 控制|且） 8 8 8 4 8 12 E.faecalisGC4555 (ATCC 娜組） 16 16 8 8 8 13 E. faecalis GC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 8 8 8 4 8 14 E.faecalisGC2242 ㈤韻葉性） 8 8 8 4 8 • 15 S. pneumoniae* GC4465 64 32 32 16 8 16 S. pneumoniae* GC1894 (臨床） 64 64 32 16 8 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 64 16 16 16 8 18 M.catan.halis*GC6907 (臨床） >64 64 16 32 16 19 H. infkienzaeo GC6896 (ATCC 娜組） >64 >64 >64 >64 >64 20 C· albicans GC3066 ATCC (控纖） >64 >64 >64 >64 >64 -43-
200528437
表VII (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 實施例32 實方_ 33實獅列34 實施例35 實綱歹! 1 E.coilGC2270 (tet(M)) >64 >64 >64 16 4 2 E.coliGC4559 (母株GC4560) >64 >64 >64 8 4 3 E.coUGC4560 (IMP*®) >64 16 32 0.50 1 4 E. coil GC2203 (ATCC 控希祖） >64 64 >64 4 2 5 E.coUGC1073 (tet(B)) >64 >64 >64 32 4 6 S.aurcusGC1131 (¾¾¾) >64 16 32 0.50 4 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) >64 32 64 1 4 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) >64 32 64 8 16 9 S. auneus GC1079 (tet(K)) >64 16 32 4 4 10 S· aurcus GC4536 (Smith MP-活體內） >64 16 64 1 4 11 S.aurcusGC2216 (ATCC 雛觀） >64 16 32 0.50 2 12 E.faecalisGC4555 (ATCC 控制組） 64 16 32 1 4 13 E.faecaUsGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) >64 16 32 4 4 14 E.faecalisGC2242 (Van-^tt) 64 16 32 1 4 15 S. pneumoniae* GC4465 (StoItK) 16 16 32 0.50 1 16 S. pneumoniae* GC1894 8 32 64 0.25 1 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 16 8 32 0.25 1 18 M.catairhalis*GC6907 (臨床） 32 8 16 0.50 1 19 H. influenzaeo GC6896( ATCC 控雜且） >64 32 >64 2 4 20 C. albicans GC3066ATCC (控芾齟） >64 >64 >64 >64 >64 -44 200528437 · ·
表 VIII (7-經取代）-8-(經取代）-9-(經取代）-四環素類化合物之抗菌活 性 MIC (微克/毫升） 1 E.coilGC2270 (tet(M)) 2 R coli GC4559 (母株 GC4560 ) 3 R coli GC4560 (IMP 變異） 4 R coil GC2203 (ATCC 控讎且） 5 E.coUGC1073 (tet(B)) 6 S. aureus GC1131 (臨床） 7 S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 S. aureus GC6467 ((tet(M)+(K)) 9 S. aureus GC1079 (tet(K)) 10 S. aureusGC4536 (SmithMP-活體內） 11 S· aureus GC2216 ( ATCC 控制組） 12 Ε· faecalis GC4555 (ATCC 控制組） 13 E.faecalisGC2267 (tet(L)+(M)+(S)) 14 E. faecalis GC2242 ( Van-抗藥性） 15 S. pneumoniae* GC4465 (臨床) 16 S. pneumoniae* GC1894 (臨床） 17 S. pyogenes* GC4563 (臨床） 18 Μ· catarrhalis* GC6907 (臨床）
實施例37 實施例38 實施例39 4 32 32 2 32 32 1 8 8 2 32 32 2 32 32 4 32 32 4 32 32 8 >64 >64 4 64 64 4 16 32 4 32 32 2 16 32 4 64 64 2 16 32 1 4 8 1 4 8 1 4 8 1 4 8 19 H. influenzaeo GC6896 (ATCC 4 64 64 20 C. albicans GC3066ATCC (控制組） >64 >64 >64 -45- 200528437 _ · 當本發明之化合物作爲抗菌之用時，其可與一或多種 醫藥可接受載體（如溶劑、稀釋劑等）合倂，且可以下列 形式來作爲口服給藥：錠劑、膠囊、可分散粉末、粒劑、 或含有如從約0.0 5至5 %懸浮劑之懸浮液、含有如從約1 〇 至50%糖之糖漿、及含有如從約20至50%乙醇之酏劑等； 或以於等張介質中含有從約0.05至5%懸浮劑之無菌可注 射溶液或懸浮液形式作爲非經口給藥。這類醫藥製備物可 能含有如從約25至約90%之活性成分與載體合倂，較常見 的是介於約5重量％與60重量％之間。 化合物之有效量爲從約2.0毫克/公斤體重至約100.0 毫克/公斤體重，其可每日一至五次、以含有習知之非毒性 醫藥可接受載體、佐劑和賦形劑之劑量單位配方經由任一 傳統給藥途徑來給藥，其給藥途徑包括但不限於：口服、 非經口（包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內注 射、或輸注技術）、局部或直腸給藥。然應可了解，用於 任一特定患者之特定劑量濃度與劑量頻率可能不同，且取 決於多種因子，包括所用之特定化合物的活性、該化合物 之代謝安定性和作用的長度、年齡、體重、健康狀況、性 別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物合倂、特定 適應症的嚴重程度、以及正在接受治療的人。 這些活性化合物可以口服給藥，也可經靜脈注射、肌 肉注射或皮下注射途徑給藥。固態載體包括澱粉、乳糖、 磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土；而液態載體包括 無菌水、聚乙二醇、非離子性界面活性劑、和適合其活性 -46- 200528437 • · 成分之性質及所欲之特定給藥形式的食用油，如玉米、花 生和芝麻油。習慣上用於醫藥組成物製備的佐劑可能包括 有利者，如風味劑、著色劑、防腐劑、和抗氧化劑，其中 抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、Β Η T和Β Η A。. 站在易於製備及給藥的觀點觀之，本發明化合物之較 佳醫藥組成物爲固體組成物，特別是錠劑和硬質塡充或液 體塡充之膠囊。這些化合物以口服給藥爲佳。 這些活性化合物也可作爲非經口或腹腔注射給藥。這 些活性化合物之自由鹼或醫藥可接受鹽的溶液或懸浮液可 在與界面活性劑（如羥基-丙基纖維素）適當混合的水中製 備。分散劑也可在甘油、液體、聚乙二醇、和其於油中的 混合物內製備。在一般儲存及使用的條件下，這些製備物 含有防腐劑，以預防微生物滋生。 適用於注射的醫藥形式包括無菌水溶液或分散液、及 用於即席製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有 的例子當中，這類形式必須爲無菌、也必須爲在可輕易注 射性質存在的範圍內的流體。其於製造及儲存的條件下必 須爲安定、且必須能抗微生物污染（如細菌和黴菌）來保 存。載體可爲溶劑或含有下列物質的分散介質：如水、乙 醇、多元醇（如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇）、其合適 的混合物、及蔬菜油。 【實施方式】 本發明係與下列特定實施例做出更全面之描述，下列 實施例不做爲限制本發明範圍之解讀。 -47-
200528437 程序A之實施例 實施例1 (6&尺，723,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2,2-二苯基乙少希 基）-9，11&,12-三羥基-11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13_ 八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑-1〇-甲醯胺
將9-胺基美滿黴素硫酸鹽（0.500克，0.748毫莫耳） 溶解於無水DMF，並以β-苯基桂皮醛（0.779克，3·74毫 旲耳’ 5當量）加以處理，之後溶液以DDQ( 0.085克，0.374 毫莫耳，0.5當量）加以處理，並於室溫攪拌5分鐘，ES + 質譜法顯示產物與起始材料之比率爲1 : 1。加入第二份D D Q (0.068克，0.300毫莫耳，〇.4當量），大約5分鐘後， 加入乙腈（7 · 5毫升），整個反應混合物慢慢倒入乙醚（7 5 〇 鼋升）中。粉紅色固體經過濾移除，並以新鮮乙醚清洗， 以產出0.4 8 0克粗製產物。將這項材料溶解於水（7 5毫 升），以得出一 PH 2.2之溶液，其以二氯甲烷（2 X 1〇〇 毫升）萃取，以氨水將水層之p Η値升高至3 · 〇，溶液再次 以一氯甲烷（2 X 10 0毫升）萃取。將四有機萃取物乾燥 (Na2S04)、過濾、並濃縮至約2毫升的體積。加入一小 份的甲醇（1毫升），濃縮溶液以溶於乙醚之1 Μ H C1逐滴 -48 - 200528437 # # 處理，將固體沉澱物過濾，以新鮮乙醚清洗並真空乾燥， 產物爲其HC1鹽。 經選擇之 1H NMR 訊號：5 4.26 (s，1H)，7.13 (s，1H)， 7.2 6-7.45 (m，8H)，7.63 (s，1H)，9.08 (s，1H)，9.54 (s， 1H). 下列實施例2至3 7之本發明化合物實質上遵循詳如上 列實施例1所述之方法，以程序A來製備。 實施例2 (7aS，8S，llaS)-8-(二甲基胺基）-9，lla，13-三羥基- 2-(2-甲基 -1-丙烯基）-11，2-二酮基-7,7a，8，ll，lla，12-六氫稠四苯并 [2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
MS m/z 492 (M + H) HRMS: C26H26N3 07 之理論値，49 1.1 6925;實測値 (ESI+)， 492·1765 實施例3 (7aS，8S，llaS)-8-(二甲基胺基）-2-[4-(二甲基胺基）苯 基卜9,1 la，13-三羥基-11，12-二酮基-7,7a，8,11，1 la，12 -六氫 稠四苯并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺 -49-
200528437 HRMS : C3GH29N3 07 之理論値，5 66.1 95 8;實測値
(ESI+)， 557.2030 實施例4 (6aR，7aS，8S，llaS)-三級丁基-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基- 6,6a，7,7a，8，ll,lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]lIf唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 539.3 (M + H); MS (ESI) m/z 270.4 (Mi-2H); HRMS: C28H34N407 · H Cl 之理論値，574.2 1 94;實測値 (ESI-)，5 3 7.23462; 實施例5 (6&尺，7&3,83，11&8)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -2-(4-甲基苯基）-11，13-二酮基-6,6 a，7,7a，8,11，11a，13-八氫 四审并[2，1-(1][1，3]卩号唑-10-甲醯胺 -50 -
200528437
MS (ESI) m/z 573.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 2 87 (M + 2H); H RMS : C31H3 2 N407 · HC1 之理論値，60 8.203 8;實測値 (ESI-)，5 7 1.2 1 905; 實施例6 (7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(3-氟苯 基）-9,11a，13-三羥基-11，12-二酮基-7,7a，8, 11，11a，12-六氫 四审并[2，1-(1][1，3]曙唑-10-甲醯胺
實施例7 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(4-氰基苯基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8，ll，lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺 -51-
200528437
MS (ESI) m/z 5 84.4 (M + H); HRMS : C3! H29N5 07 · HC1 之理論値，6 1 9 · 1 8 3 4;實測値 (ESI-)，5 82.1 98 1 7; 實施例8 (6&11，7&3,88，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(二甲基胺基） 苯 基 ]-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四苹并[2，1-(1][1，3]11§唑-1〇-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 602.2 (M + H); MS (ESI) m/z 301.8 (M + 2H); HRMS: C32H35N507 · HC1 之理論値，63 7.23 03;實測値 (ESI-)，600.2452 1 ; 實施例9 -52- 200528437 • · (6&11,733,83，1133)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2,2-二苯基乙烯 基）-9，11a，12-三羥基-11,13-二酮基-6,6a，7,7a,8,11,11a，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 661.3 (M + H); MS (ESI) m/z 331.3 (M + 2H); HRMS: C38H36N407 · HC1 之理論値，696.235 1;實測値 (ESI·)，659.24957; 實施例1 〇 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(5-三級丁基-2-羥基苯基）-5,8-貳（二 甲基胺基 ）-9，lla，12-三羥基 -11，13-二酮基 -6,6&,7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑-10-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 63 1.4 (M + H); -53- 200528437
HRMS: C34H38N4〇8 · HC1 之理論値，6 66.245 6;實測値 (ESI+)， 631.27753; 實施例1 1 (6&尺，7&3,83，11&3)-2-[4-(苄氧基）苯基]-5,8-雙（二甲基胺 基）-9，11&，12-三羥基-11,13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 665.2 (M + H); HRMS: C37H36N408 · HC1 之理論値，700.2300;實測値 (ESI+)， 665.26096;
實施例1 2 (6&尺，735,85，11&8)-2-(2,4-二羥基苯基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9,11a,12-三羥基-11,13 -二酮基-6,6a，7,7a，8,11，11a，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
-54- 200528437 # · MS (ESI) m/z 591.2 (M + H); HRMS: C3〇H3()N4〇9 · HC1 之理論値，626· 1 780;實測値 (ESI-), 5 8 9.1 927; 實施例1 3 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-lt (二甲基胺基）-2-(3 -氟-4-甲氧基 苯 基 ）-9，lla，12- 三 羥 基 -11，13- 二 酮 基 -6,6a，7,7a,8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]曙唑-10 -甲 醯胺
MS (ESI) m/z 607.3 (M + H); MS (ESI) m/z 304 (M + 2H); H RMS : C31H31 FN4〇 8 .HCl 之理論値，642.1893;實測 値（ESI-)，605.205 1 9; 實施例1 4 (6 811，7&3,83，11&5)-2-(1，3-苯并二曙唑-5-基卜5,8_戴（二甲 基胺基 ）-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，14][1，3]卩等嗤-1〇-甲 醯胺 -55-
200528437
MS (ESI) m/z 6 03.3 (M + H); MS (ESI) m/z 3 02.1 (M + 2H);
HRMS : C31H3〇N409 · HC1 之理論値，63 8.1 7 8 0;實測値 (ESI+)， 603.20953; 實施例1 5 (6&以，7&3,83，11&8)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11,13- 二酮基 -2-(2,4,6- 三甲 氧基苯 基）-6,6a，7,7a，8，ll，lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-l0-甲醯胺
MS (ESI) m/z 649.2 (M + H); HRMS: C33H36N40! ο · HC1 之理論値，684.2 1 98;實測 値（ESI-)，647.2344 1 ; 實施例1 6 -56-
200528437 (6&尺，7&3,83,11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11,13- 二酮基 -2-(2,4,5- 三乙 氧基苯 基）-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1,3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 691.3 (M + H); HRMS·· C36H42N401() · HC1 之理論値，726.2668;實測 il (ESI + ), 69 1.298 1 7; 實施例1 7
(6&11，7&5,83，11&5)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11，13-二酮基-2-噻吩-3-基-6,6a，7,7a，8，11，1 la，13-八氫四 审并[2，1-(1][1，3]噚唑-10-甲醯胺
S MS (ESI) m/z 565.2 (M + H); MS (ESI) m/z 283.4 (M + 2H); -57- 200528437 • · H R M S : C 2 8 Η 2 8 N 4 Ο 7 S · H C 1 之理論値，6 Ο 0 · 1 4 4 5 ;實測 値（ESI-)，563.1 5992; 實施例1 8 (6&17&5,83，11&3)-2-(卜苯并呋喃-2-基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，11&，12-三羥基-11，13-二酮基-6,63,7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 5 99.3 (M + H); HRMS: C32H3〇N4〇8· HC1 之理論値，634.1830;實測値 (ESI-)，597.1 98 1 1 ; 實施例1 9
(6&11，733,83，1135)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，113，12-三羥基 -2-(1-甲 基 -1H 吲 哚-2- 基 ）-11,13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]11§唑-1〇-甲 醯胺
-58- 200528437 # · MS (ESI) m/z 6 12.2 (M + H)； HRMS: C33H33N507· HC1 之理論値，647·2147;貫測値 (ESI+)， 612.24406; 實施例20 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基卜2-(2-呋喃 基）-9，11&，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13· 八氫四审并[2，l-d][l，3]Bf唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 549.3 (M + H); HRMS: C28H28N408 · HC1 之理論値，584.1 674;實測値 (ESI-)，547.1 822; 實施例2 1 乙酸{5-[(6&尺，7&5,85，11&3)-10-(胺基羰基）、5,8-貳（二甲基 胺 基 ）-9，lla，12- 三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]0号卩坐_2 基]-2-呋喃基}甲酯 -59-
200528437 φ
MS (ESI) m/z 621.2 (M + H);
HRMS: C31H32N401() · HC1 之理論値，6 5 6.1 8 8 5;實測 値（ESI+)， 621.21807; 實施例2 2 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(五）-2-(2-呋喃 基）乙烯基]-9，lla，12-三羥基-11,13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]11§唑-1〇-甲 醯胺
❿ MS (ESI) m/z 5 75.2 (M + H); MS (ESI) m/z 2 8 8.3 (M + 2H); HRMS: C3〇H3〇N408 · HC1 之理論値，6 1 0.1 8 3 0;實測値 (ESI-)，5 7 3.1 9 8 5; 實施例2 3 -60 - 200528437 • · (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(l-苯并噻吩-3 -基）-5,8 -貳（二甲基胺 基）-9,lla，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8，ll，lla，13- 八氫四审并[2，レd][l，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI + ) m/z 615.1 ((M + H) + ); HRMS: C32H3GN407S · HC1 之理論値，650.1 602;實測 値（ESI + )，6 1 5.1 9036; 實施例24 (6玨11，7&3,85，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三經基 -11，13-二酮基-2-(1，3-噻唑-2-基）-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八 氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 566.4 (M + H); MS (ESI) m/z 283.6 (M + 2H); HRMS: C27H27N507S · HC1 之理論値，601· 1 398;實測 値（ESI+)， 566.16973; -61 - 200528437 實施例2 5 (6&尺，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11,13- 二酮基 -2-[(五）-2- 苯 基乙烯 基]-6,6a，7,7a,8，ll，lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 5 85.4 (M + H); MS (ESI) m/z 293.3 (M + 2H); HRMS : C32H32N407 · HC1 之理論値，620.2038;實測値 (ESI+)， 585.2329; 實施例26 (6&11，7&5,85，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -2-[(£)-2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2,1-(1][1，3]噚唑-10-甲 醯胺 -62-
200528437
MS (ESI) m/z 615.3 (M + H); MS (ESI) m/z 3 0 8.3 (M + 2H);
HRMS : C33H34N4 08 · HC1 之理論値，6 5 0.2 1 43;實測値 (ESI+)， 615.24413; 實施例27 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9511&，12-三羥基 -2-[(五）-2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13_八氫四审并[2，1-(^[1，3]噚唑-10-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 615.4 (M + H); MS (ESI) m/z 3 0 8.3 (M + 2H); HRMS: C33H34N4〇8· HC1 之理論値，650.2143;實測値 (ESI+)， 615.24419; -63-
200528437 實施例2 8 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -2-[(β)-2-(2-甲氧基苯基）乙烯基卜11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&,13-八氫四审并[2,1-(^[1,3]腭唑-1〇-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 615.3 (M + H); MS (ESI) m/z 3 08.3 (M + 2H); HRMS: C33H34N408· HC1 之理論値，650.2143;實測値 (ESI+)， 615.24408; 實施例29 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8 -貳（二甲基胺基）-2-[(β)-2-(4-氟苯 基）乙烯基]-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]曙唑-10-甲 醯胺 -64-
200528437 ·
F MS (ESI) m/z 603.3 (M + H); MS (ESI) m/z 3 02.3 (M + 2H);
HRMS·· C32H31FN407 · HC1 之理論値，63 8.1 944;實測 値（ESI + )，603.22476; 實施例3 0 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(五）-2-(2-氟苯 基）乙烯基 ]-9，lla，12-三羥基 -11,13-二酮基 -6，6a，7,7a，8,11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]曙唑-10-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 603.2 (M + H); MS (ESI) m/z 3 02.3 (M + 2H); HRMS: C32H31FN407 · H Cl 之理論値，63 8.1 944;實測 値（ESI + )，603.22469; 實施例3 1 -65-
200528437 (6aR,7aS，8S，llaS)-2-(4-三級丁 基苯基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，lla，12-三羥基- ll，13-二酮基-6,6a，7,7a,8，ll，lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 615.3 (M + H); MS (ESI) m/z 3 08.3 (M + 2H); HRMS: C34H38N407 · HC1 之理論値，650.2507;實測値 (ESI+)， 615.28057; 實施例3 2 (6&尺，7&3,83，11&5)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(己氧基）苯 基]-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-6，6a，7,7a，8,11，11a，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]卩等唑-10-甲醯胺 -66 - 200528437
H3C
MS (ESI) m/z 6 5 9.4 (M + H); MS (ESI) m/z 3 3 0.4 (M + 2H); HRMS : C36H42N408 · HC1 之理論値，694.2769;實測値 (ESI+)， 659.30693; 實施例3 3 (6汪11，7&8,88，11&8)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11，13-二酮基-2-吡啶-4-基-6,6a，7,7a，8, 11，11a，13-八氫四 审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺 h3c. .ch3 h3c. .ch3
MS (ESI-) m/z 5 5 8.4 ((M-H)-); 實施例3 4 - 67-
200528437 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9,11&，12-三羥基 -11,13-二酮基-2-吡啶-3-基-6,6a，7,7a，8, ll，lla，13-八氫四 审并[2,l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
N · MS (ESI) m/z 5 60.3 (M + H); MS (ESI) m/z 280.7 (M + 2H); HRMS: C29H29N507 · HC1 之理論値，595.1 834;實測値 (ESI+)， 560.21353; 實施例3 5 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(氯甲基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，11&，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-
八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 531.2 (M + H); MS (ESI) m/z 266.3 (M + 2H); 實施例3 6 -68-
200528437 (6aR,7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(二甲基胺基） 甲 基 ]-9，lla，12- 三 羥 基 -11,13- 二 酮 基 -6,6a，7,7a,8,11，11a，13-八氫四审并[2, l-d][l，3]曙唑-10-甲 醯胺
MS (ESI) m/z 540.4 (M + H); MS (ESI) m/z 270.7 (M + 2H); HRMS: C27H33N507 · HC1 之理論値，575.2 147;實測値 (ESI+)， 540.24506; 實施例3 7 (6&11，7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11,13- 二 酮 基 -2-( 吡 咯 啶 -1 - 基 甲 基）-6,6a，7,7a，8，ll，lla，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺
-69-
200528437 MS (ESI) m/z 5 66.4 (M + H); MS (ESI) m/z 28 3.9 (M + 2H); HRMS: C29H35N507 · HC1 之理論値，60 1.2303;實測値 (ESI-)，5 66.26066; 程序B之實施例 實施例3 8 (6&尺，7&3,85，1135)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11^12-三羥基 -11，13-二酮基-2-[(丙基胺基）甲基]-6，以，7,7&，8，11，11^13_ 八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
Η 將9-胺基美滿黴素硫酸鹽（ΐ·〇克，1.50毫莫耳）溶 解於DMF( 50毫升），並以2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷（0.463 克，3.00毫莫耳，2當量）溶液加以處理，反應於室溫攪 拌，直到質譜法顯示其轉化爲氯甲基苯并噚唑衍生物。之 後溶液以正丙基胺（1 0毫升，過量）加以處理，並攪拌至 質譜法顯示其轉化爲正丙基胺基甲基苯并Df唑。將混合物 減壓濃縮’以移除過量的正丙基胺，之後慢慢倒入乙醚（i 升）內，並加入HC1/乙醚，以使鹽產生沉澱。以新鮮乙醚 潤洗固體’並真空乾燥。將粗製固體溶解於水（1〇〇毫升）， 得出pH 2之溶液。用氨水以〇·5單位逐步升高pH値，並 -70- 200528437 以二氯甲烷萃取。將所萃取的各部分於pH 44.5合倂、乾 燥（Na2S04 )、過濾並濃縮至近於乾燥。加入小體積的甲 醇，溶液以溶於乙醚之1M HC1加以處理。沉澱之固體經 過濾收集，以新鮮乙醚清洗，並真空乾燥，以產出〇. 〇 6 7 克產物，爲其HC1鹽。 經選擇之 1H NMR 訊號：6 0.94 (t，3 H)，1.73 (m， 2H)，4·31 (s，1H)，4.65 (s，2H)，7.78 (s，1H)，9.15 (s，1H)， 9.67 (s，1H). 下列實施例39至41之本發明化合物實質上遵循詳如 上列實施例3 8所述之方法，以程序B來製備。 (由程序B來製備） 實施例3 9 (6aR，7aS，8S，l laS)-2-[(丁 基胺基）甲基]_5,8-貳（二甲基胺 基）_9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8,11，11a，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]卩署唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 5 6 8.3 (M + H); MS (ESI) m/z 284.8 (M + 2H); MS (ESI) m/z 305.2 (M + ACN + 2H); -71- 200528437 • · HRMS: C29H37N5〇7 · HC1 之理論値，603.2460;實測値 (ESI+)， 568.27616; (程序B ) 實施例40 (6&尺，7&5,83，11&5)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11，13 -二酮基-2-[(丙基胺基）甲基]-6,6a，7,7a,8, 11，11a，13-八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
MS (ESI) m/z 277.7 (M + 2H); HRMS: C28H35N5〇7 · HC1 之理論値，5 89.2303;實測値 (ESI+)， 554.2604; (程序B ) # 實施例4 1 (6&尺，7&5,83，11&5)-2-[(三級丁基胺基）甲基]-5,8-貳（二甲 基胺基 ）-9，lla，12-三羥基 -11,13- 二 酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑-1〇-甲 醯胺 -72-
200528437
將9-胺基美滿黴素硫酸鹽（ι·〇克，1.50毫莫耳）溶 解於DMF(2〇毫升），並以2-氯三甲氧基乙烷（0.35克， 2.2毫莫耳’ i.46當量）溶液加以處理。反應於室溫攪拌， 直到質譜法顯示其轉化爲氯甲基苯并噚唑衍生物。之後溶 液以三級丁基胺（7 · 3毫升，過量）加以處理，並攪拌至質 譜法顯示其轉化爲三級丁基胺基甲基苯并噚唑。將混合物 減壓濃縮，以移除過量的三級丁基胺，之後慢慢倒入乙醚 (1升）內，並加入HC1/乙醚，以使鹽產生沉澱。以新鮮 乙醚潤洗固體，並真空乾燥。將粗製固體溶解於水（1 00 毫升），得出pH 2之溶液。用氨水以0.5單位逐步升高pH 値，並以二氯甲烷萃取。將所萃取的各部分於pH 4-4.5合 倂、乾燥（Na2S04 )、過濾並濃縮至近於乾燥。加入小體 積的甲醇，溶液以溶於乙醚之1M HC1加以處理。沉澱之 固體經過濾收集，以新鮮乙醚清洗，並真空乾燥，以得出 產物，爲其HC1鹽。 ^MS (ESI + ) m/z 568.4 ((M + H) + ); MS (ESI + ) m/z 284.9 ((M + 2H)2 + ); MS (ESI + ) m/z 146.3 ((M? + H) + )； 200528437 HRMS: C29H37N507· HC1 之理論値，603.2460;實測値 (ESI-)，5 66.26087; 程序C之實施例 實施例42 (6&尺，7&5,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三羥基 -11，13 - 一 嗣基-2-硫酮| 基-2,3,6,6&，7,7&，8，11，11&，13-十氯四 审并[2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
nh5 在溶於DMSO ( 30毫升）之9-胺基美滿黴素二硫酸鹽 (0.668克，1毫莫耳）溶液中加入2當量1，1-硫羰基二咪 唑。之後反應於室溫攪拌2至12小時（接著進行MS(ES))。 之後混合物以二乙基醚硏磨，並收集固體。材料不經進一 步純化即用於下一步驟。 MS (ESI) m/z 515.2 (M + H); HRMS: C24H26N407S · H2S04 之理論値，612.1196;實 測値（ESI+)， 515.15934; 下列實施例43至44之本發明化合物實質上遵循詳如 上列實施例42所述之方法，以程序C來製備。 程序C之實施例 (程序C ) -74-
200528437 實施例4 3 {[(6aR，7aS，8S，llaS)-10-(胺基類基）-5,8 -戴（二甲基鹿 基）-9，11&，12-二經基-11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13 八氫四审并[2，l-d][l，3]曙唑基]硫基}乙酸苄醋
(6以，7&3,85，11&5)-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11&，12-三經基 -11，13 - 一 酬基-2-硫酮1 基-2,3,6,6&，7,7&，8，11，11&，13-十氫四 审并[2，l-d][l，3]Bf唑-10-甲醯胺（實施例42)溶液中加A 2 當量二異丙基乙基胺，攪拌5分鐘後，加入1.2當量布：基 -2-溴乙酸酯，反應混合物再攪拌1小時，混合物以二乙基 醚硏磨並收集固體，以萃取加以純化。 MS (ESI) m/z 663.2 (M + H); MS (ESI) m/z 332.1 (M + 2H); HRMS: C33H34N409S · HC1 之理論値，698. 1 8 1 3;實測 値（ESI+)， 663.2115; 實施例44 -75- 200528437 · (6aR，7aS,8S,llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(4-氟苄基）硫 基]-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-6,6a,7,7a,8, 11，11a,13-八氫四审并[2,l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺
F 本實施例之化合物係以實施例43之程序D，以4-氟苄 基溴化物來製備。 MS (ESI) m/z 622.9 (M + H); HRMS: C31H31FN407S · HC1 之理論値，658.1664;實 測値（ESI+)， 623.19689; 程序D之實施例（化合物1至4至6 ) 實施例4 5 [4S-(4a，4aa，5aa，12aa)]-4,7-貳（二甲基胺基）-9-[2-(1，1-二 甲基乙基胺基）乙醯基胺基]-l，4,4a，5,5a，6，l l，12a -八氫 -3，10,12,12a-四羥基-1，11-二酮基-2-稠四苯甲醯胺（單 HC1 );(自由鹼） -76-
200528437
於DMF(20毫升），並以2-氯三甲氧基乙烷（0·35克，2·2 毫莫耳，1.47當量）溶液加以處理。反應於室溫攪拌，直 到質譜法顯示其轉化爲氯甲基苯并噚唑衍生物。之後溶液 以三級丁基胺（7.3毫升，過量）攪拌，直到質譜法顯示其 轉化爲三級丁基胺基甲基苯并腭唑。將混合物減壓濃縮， 以移除過量的三級丁基胺，之後慢慢倒入乙醚（1升）內， 並加入HC1/乙醚，以使鹽產生沉澱。以新鮮乙醚潤洗固體， 並真空乾燥。將粗製固體溶解於水（1〇〇毫升），得出pH 2 之溶液。用氨水以0.5單位逐步升高pH値，並以二氯甲烷 萃取。將所萃取的各部分於PH4-4.5合倂、乾燥（Na2S04)、 過濾並濃縮至近於乾燥。加入小體積的甲醇，溶液以溶於 · 乙醚之1M HC1加以處理。沉澱之固體經過濾收集，以新 鮮乙醚清洗，並真空乾燥，以得出產物，爲其HC1鹽。 將得自實施例41之產物以水狀酸處理1小時至24小 時，以得出實施例45之單HC1鹽。 MS (ESI + ) m/z 586.4 ((M + H) + ; 下列實施例係以程序D中所描述之方法來製備。 實施例46 •77- 200528437 φ
MS (FAB) m/z 5 5 8 ((M + H) + ; 實施例47 [4S-(4a，4a(x，5aa，12aa)]-4,7-貳（二甲基胺基）-9-[[(正丁基 胺基）乙醯基]胺基]-1，4,4&，5,5&，6，11，12&-八氫 -3，10，12，12&-四羥基-1，11-二酮基.-2-稠四苯甲醯胺.
MS (FAB) m/z 5 8 6 ((M + H) + ; 實施例48 [43-(4〇1，4&〇1，5&〇1，12&〇〇]-4,7-貳（二甲基胺基）-9-[[(丙基胺 基）乙醯基]胺基]-l，4,4a，5,5a，6, 11，12a-八氫-3, 10,12,12a-四羥基-1，11-二酮基-2-稠四苯甲醯胺 -78-
200528437 ·
MS (FAB) m/z 572 ((M + H) + ; 實施例49 [43-(4«，43〇^，5&〇^，12&〇〇]-4,7-貳（二甲基胺基）-9-[(氯乙醯基） 胺基]-1，4,4&，5,5α，6，11，12&-八氫-3，10，12，12a-四羥基 _ -1，1 1-二酮基-2-稠四苯甲醯胺
MS (FAB) m/z 549 ((M + H) + ; 【圖式簡單說明】 -79-
Claims (1)
- 200528437 · 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I )化合物，其中： Φ X係選自氫、胺基、NR Hr12、具有1至12個碳氫至至 原子之選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子 t選擇性經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； A”係選自下列官能基的部分： R 和 s’ · R11和R12係各自獨立爲H或具有1至12個碳原 子之烷基；或 R11和R12在選擇性與其各自所連接之氮原子共 同連結時，形成一 3至7員飽和烴環； γ係選自氫、具有1至12個碳原子之選擇性經取 代院基、具有6、i 0或i 4個碳原子之選擇性經取代芳 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙嫌 -80- 200528437 • · 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵 素； R係選自具有1至1 2個碳原子之選擇性經取代院 基、具有2至6個碳原子之選擇性經取代烯基、具有 2至12個碳原子之選擇性經取代炔基、-dNWR2、 具有6、10或14個碳原子之選擇性經取代芳基、具有 7至1 6個碳原子之選擇性經取代芳烷基、具有7至i 3 個碳原子之選擇性經取代芳醯基、SR3、含有1至4 φ 個獨立選自氮、氧和硫、且可爲相同或不同的雜原子、 並具有5或6個環原子之選擇性經取代雜芳基、及含 有1至4個獨立選自氮、氧和硫、且可爲相同或不同 的雜原子、並具有5或6個環原子之選擇性經取代雜 方基戮S ， R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子 之烷基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 · 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； R3係具有i至i 2個碳原子之選擇性經取代烷 基、選擇性經取代之-CH2-芳基、具有7至16個碳原 子之選擇性經取代芳烷基、芳醯基、選擇性經取代之 -CH2(CO)OCH2芳基、具有2至12個碳原子之選擇性 經取代- CH2-嫌基、及具有2至12個碳原子之選擇性 經取代-CH2-炔基； -81 - 200528437 惟當X爲nWr2且R1爲氫時，貝[J R2爲甲基、乙 基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、或1，1-二甲基乙基；且當R1爲甲基或乙基 時，貝(J R2爲甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丙 基、1-甲基丙基、或2-甲基丙基； 或其互變異構物、或其醫藥可接受鹽。 2 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係選擇性經 1至3個取代基所取代之苯基，·或其醫藥可接受鹽。 3 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)之R係選 自下列組群者：具有1至6個碳原子之烷基、具有2 至6個碳原子之烯基、和烷基-雜環基；或其醫藥可接 受鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中烷基-雜環基係 選自下列組群之部分：或其醫藥可接受鹽。 5 . 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R係選自下列 組群之部分： -82- 200528437 _或其醫藥可接受鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係雜芳基； 或其醫藥可接受鹽 7 . 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R係選自下列 -83- 200528437 _組群之部分：或其醫藥可接受鹽。 8 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係具有1至 6個碳原子之選擇性經取代烷基、具有2至6個碳原 子之選擇性經取代烯基、俱有5至6個碳原子之環烷基）、 Λ (具有1至6個碳原子之烷基）、及 '選擇性經取代之NH(具有1至6個碳原子之烷基)-芳基 -84-200528437 # 或其醫藥可接受鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係選自下列 組群之部分：或其醫藥可接受鹽。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係具有1至 -85-200528437 12個碳原子之S-烷基、選擇性經取代之S_CH2-芳基 、和選擇性經取代之s-ch2(co)och2芳基；或其醫藥 可接受鹽。 11 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R係選自下 列組群之部分：或其醫藥可接受鹽。 12.如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物，其中 Y係Η 〇 13·如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中 X 係-NMe2。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列組群 (6&11，7&8,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2,2-二苯基乙烯基）-9，lla，12-三羥基-ΐι，ΐ3-二酮基 -6,6&57,7&58，11511&，13-八氫四审并[2，1_(!][1，3]11§唑 -10-甲醯胺、 (7aS，8S，l laS)-8-(二甲基胺基）_9，1 la，13-三羥基 -2-(2-甲基-1-丙烯基）·η，12_二酮基-7,7a，8，n，na，12_A 氫稠四苯并[2，l-d；l[l，3]曙唑-10-甲醯胺、 -86-200528437 (6aR，7aS，8S，l laS)-2-三級丁基- 5,8-貳（二甲基胺 基 ）-9，lla,12-三 羥 基 -11，13- ' 二 酮 基 -6,6&，7,7&,8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]卩号唑 -1 0 -甲醯胺、(6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-2-[(五）-2-(2-呋喃基）乙烯基]-9，lla，12-三羥基 -11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并 [2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-2-[(五）-2-苯基乙 烯 基]-6,6a，7,7a，8，ll，lla，13-八氫 四审并 [2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、(6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-2-[(五）-2-(4 -甲氧基苯基）乙烯 基卜 11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8，11，11a，13-八氫四审并 [2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR,7aS,8S, 1 laS)-5,8-貳 （二 甲基胺 基）-9,11a ,12-三羥基-2-[ (£)-2-(3 -甲氧基苯基）乙烯 基]-11，13-二酮基-6,6&,7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并 [2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳 （二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-2-[ (£)-2-(2 -甲氧基苯基）乙烯 基]-11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8，11，11a，13-八氫四审并 [2，l-d][l,3]Pf 唑-10-甲醯胺、 -87-200528437 # (6aR，7aS,8S，l laS)-5,8-貳 （二 甲基胺 基）-2-[(五）-2-(4-氟苯基）乙烯基卜9，lla，12-三羥基 -11，13-二酮基-6,6a，7,7a，8,ll，lla，13-八氫四审并 [2,l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8·貳（二 甲基胺 基）-2-[(五）-2-(2-氟苯基）乙烯基]-9,11a，12-三羥基 -11，13-二酮基-6,6&，7,7&，8，11，11&,13-八氫四审并 [2,l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺、 參 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(氯甲基）-5,8-貳（二甲基胺 基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&,8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑 -1 0 -甲醯胺、 (6以，7&3,85，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[(二甲 基胺基）甲基]-9，1 la，12-三羥基-1 1，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8,11，11&，13-八氫四审并[2，14][1，3]噚唑 -10-甲醯胺、 _ (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a,12-三羥基-11，13-二酮基- 2-(吡咯啶-1-基甲 基）-6,6&，7,7&，8,11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚 唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9，lla，12·三羥基-11,13-二酮基-2-[(丙基胺基）甲 基]-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚 唑-10-甲醯胺、 -88- 200528437 • · (6&以，7&3,83，11&3)-2-[(丁基胺基）甲基]-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，1 la，12-三羥基-1 1,13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&,13-八氫四审并[2，1-(1；1[1,3]曙唑 -10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，1 laS)-5,8-貳 （二 甲基胺 基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基-2-[(丙基胺基）甲 基]-6,6&,7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1,3]噚 唑-10-甲醯胺、及 (6aR，7aS，8S，l laS)-2-[(三級丁基胺基）甲基卜5,8-貳（二甲基胺基）-9，1 la，12-三羥基-1 1，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 〇 -甲醯胺； 或其醫藥可接受鹽。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列組群 (785,83，11&3)-8-(二甲基胺基）-2-[4-(二甲基胺 基）苯基]-9，lla，13-三羥基-11，12-二酮基 -7,7&，8，11，11&，12-六氫稠四苯并[2,1-(1][1，3]曙唑-10-甲醯胺、 (6化，7&3,83，11&3)-三級丁基-5,8-貳（二甲基胺 基 ）-9，lla，12-三 羥 基 -11，13-二 酮 基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 0 -甲醯肢、 -89-200528437 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳 （二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-2-(4-甲基苯基）-11,13-二酮基 -6,6&,7,7&，8，11,11&，13-八氫四审并[2，1-(1；|[1，3]曙唑 -1 0 -甲醯胺、 (7&3,83，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(3-氟苯 基）-9,11a，13-三羥基-11,12-二酮基-7,7a，8, 11，11a，12-六氫四审并[2，l-d；|[l，3]曙唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-2-(4-氰基苯基）-5,8-貳（二甲 馨 基胺基 ）-9，lla，12-三羥基 -11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1；|[1，3]噚唑 -1 0 -甲醯胺、 (6&11，7&3,85，11&3)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(二 甲基胺基）苯基]-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 0 -甲醯胺、 (6&11，7&3,83，11&5)-2-(5-三級丁基-2-羥基苯 基）-5,8-貳（二甲基胺基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮 基-6,6&，7,7&，8,11，11&,13-八氫四审并[2，1-〇1][1，3]噚唑 -10-.甲醯胺、 (6&尺，7&3,83，11&3)-2-[4-(苄氧基）苯基]-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11,13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13_八氫四审并[2，1_(1][1，3]噚唑 -1 0 -甲醯胺、 -90- 200528437 · · (6&11，7&3,85，11&5)-2-(2,4-二羥基苯基）-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1,3]曙唑 -1 0 -甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(3-氟 -4-甲氧基苯基）-9,11a ,12 -三羥基-11，13 -二酮基 -6,6&，7,7&，8，11,11&，13-八氫四审并[2，1-(^[1，3]曙唑 -1 0 -甲醯胺、 (6&尺，7&3,83，11&3)-2-(1，3-苯并二曙唑-5-基）-5,8-貳（二甲基胺基）-9,1 la，12-三羥基-1 1，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四革并[2，1-(^[1，3]曙唑 - 1 0 -甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l l aS)-5,8-貳 （ 一 甲 基 胺 基）-9，11&，12-三羥基-11，13-二酮基 -2-(2,4,6- 三甲 氧 基苯基）-6,6&，7,78,8，11，11&，13- 八 氫四 审 并 [2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS,8S，l laS)-5,8-貳 （ 二 甲 基 胺 基）-9,11a,12-三羥基-11，13-二酮基 -2-(2,4,5- 三乙 氧 基苯基）-6,6 3,7,7&，8，11，11&，13- 八 氫四 审 并 [2，l-d][l，3]噚唑-10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳 （ 二 甲 基 胺 基）-9，lla，12-三羥基- 2- (1-甲基-1/f 吲哚 -2 _ 基） -11,13- 二酮基-6,6a，7,7a，8，l 1，1 la，13- 八 氫四 审 并 [2，l-d][l，3]曙唑-10-甲醯胺、 -91-200528437 (6汪11，7&3,83，11&8)-2-(4-三級丁基苯基）-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -10-甲醯胺、及 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-[4-(己 氧基）苯基]-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]噚唑 -1 〇 -甲醯胺； 或其醫藥可接受鹽。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列組群 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-2-噻吩-3 -基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-〇1][1，3]曙唑 -10-甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，l laS)-2-(l-苯并呋喃-2-基）-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-〇1][1，3]噚唑 -1 〇 -甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二甲基胺基）-2-(2-呋 喃基 ）-9，lla，12-三羥基 -11，13- 二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 0 ·甲醯胺、 -92-200528437 # 乙酸{5-[(6&11,7&3,88,11&3)-10-(胺基羰基）-5,8-貳（二甲基胺基）-9，11a，12-三羥基-11,13-二酮基 -6，6a，7,7a,8, 11，11a ,13-八氫四审并[2, l-d][l，3]曙唑- 2-基]-2 -呋喃基}甲酯；(6&尺，7&3,83，11&3)-2-(1-苯并噻吩-3-基）-5,8-貳 (二甲基胺基）-9，lla，12-三羥基-11，13-二酮基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 0 -甲醯胺、 (6aR，7aS，8S，llaS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基- 2- (1，3-5 噻唑-2- 基）-6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2,1-(1][1，3]曙 唑-10-甲醯胺、(6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-2-吡啶-4 -基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -10-甲醯胺、及 (6aR，7aS，8S，l laS)-5,8-貳（二 甲基胺 基）-9,11a，12-三羥基-11，13-二酮基-2-吡啶-3 -基 -6,6&，7,7&，8，11，11&，13-八氫四审并[2，1-(1][1，3]曙唑 -1 0 -甲醯胺； 或其醫藥可接受鹽。 一種包含如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合 物或其醫藥可接受鹽、及一醫藥可接受載體之醫藥組 成物。 -93- 17 . 200528437 «其中： x係選自氫、胺基、nr hr12、具有1至12個碳 原子之選擇性經取代烷基、具有6、1 〇或1 4個碳原子 之選擇性經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子 之烷基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； R11和R12係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原 子之烷基；或 R11和R12在選擇性與其各自所連接之氮原子共 同連結時’形成一 3至7員飽和烴環； Υ係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取 代烷基、具有6、1 〇或1 4個碳原子之選擇性經取代芳 -94- 200528437 • · 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵 素； 其包括下列步驟： a· 將下式之7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物b. 將該氯化合物與胺ί^Ι12ΝΗ反應，以形成下式之 經取代胺•95- 200528437 « C · 將該經取代胺以酸水解，以得出下式之化合物:及 d.將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 20.如申請專利範圍第19項之方法’其中X爲N(CH3)2 〇 21 .如申請專利範圍第19或20項之方法，其中胺Κ42ΝΗ 爲三級丁基胺。 2 2·如申請專利範圍第1 9至2 1項中任一項之方法，其中 質子溶劑爲Ν，Ν-二甲基甲醯胺。 23. 如申請專利範圍第1 9至22項中任一項之方法，其中 係製備化合物[4S-(4 a，4a α，5a α，12a α )]-4,7-貳（二 甲基胺基）-9-[2-(l，i-二甲基乙基胺基）乙醜基胺基 ]-l，4,4a，5,5a，6，ll，i2a-八氫-3，10，12，12a-四羥基 -1，11-二酮基稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 24. —種製備下式化合物或其醫藥可接受鹽之方法：其中： -96 - 200528437 · X係選自氫、胺基、NR Hr12、具有1至12個碳 原子之選擇性經取代烷基、具有6、10或14個碳原子 之選擇性經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原子 之烷基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； ρ R11和R12係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原 子之烷基；或 R11和R12在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； Υ係選自氫、具有1至12個碳原子之選擇性經取 代烷基、具有6、10或14個碳原子之選擇性經取代芳 基、乙烯基、具有2至12個碳原子之選擇性經取代烯 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和_ 素； 其包括下列步驟： I. 將下式之7-(經取代）-8-(經取代）-9·胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽-97- 200528437 · 與2 -氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物：b. 將該氯化合物與酸反應，以得出下式之9-(2 -氯甲 P 基羰基胺基）經取代-6-去甲基-6-去氧四環素c·將9-(2-氯甲基羰基胺基）經取代去甲基-6-去氧 四環素與胺R1r2NH反應，以得出下式之化合物d· 將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 25 . 如申請專利範圍第24項之方法，其中X爲n(CH3)2 〇 26 . 如申請專利範圍第24或25項之方法，其中胺r1r2nh 爲三級丁基胺。 -98- 200528437 • · 27. 如申請專利範圍第24至26項中任一項之方法’其中 質子溶劑爲Ν，Ν -二甲基甲醯胺。 28. 如申請專利範圍第24至27項中任一項之方法，其中 係製備化合物[4S-(4a，4aa，5aa，12aa )]_4,7_ 貳（二 甲基胺基）-9-[2-(l，i-二甲基乙基胺基）乙醯基胺基 ]-l，4,4a，5,5a，6，ll，12a-八氫-3，10，l2，l2a-四羥基 -1，11-二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 29. —種下式之化合物或其醫藥可接受鹽；其中： X係選自氫、胺基、NR MR12、具有1至12個碳 原子之選擇性經取代烷基、具有6、10或14個碳原子 之選擇性經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有丨至12個碳原子 之烷基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成~ 3至7員飽和烴環； R11和R12係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原 子之烷基；或 R11和R12在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； -99- 200528437 _ · Y係選自氫、具有1至1 2個碳原子之選擇性經取 代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代烯基、乙嫌 基、具有2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵 素； 其係以包括下列步驟之方法來產出： a. 將下式之7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物b· 將該氯化合物與胺RAMh反應，以形成下式之 經取代胺 -100-200528437°· 將該經取代胺以酸水解，以得出下式之化合物d* 將該化合物或其醫藥可接受鹽加以分離。 30 . 31 . 32 . 33 . 一種以如申請專利範圍第2 9項之方法所產出之產物 ，其中 X 爲 N(CH3)2。 一種以如申請專利範圍第29或30項之方法所產出之 產物，其中胺Ι^Ι12ΝΗ爲三級丁基胺。 一種以如申請專利範圍第29或3 1項中任一項之方法 所產出之產物，其中質子溶劑爲Ν，Ν·二甲基甲醯胺。 一種以如申請專利範圍第29或3 1項中任一項之方法 所產出之產物，其爲[4S-(4a，4aa，5aa，12aa：)；M>7 戴（二甲基胺基）-9-[2·(1，：1_二甲基乙基胺基）乙醯基月安 基]-l，4,4a，5, 5a，6,11，12a-八氫-3,10,12,12a·四趣基 -1，11-二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 一種下式之化合物或其醫藥可接受鹽； •101- 34.200528437 ·其中： X係選自氫、胺基、NR hr12、具有1至12個碳 原子之選擇性經取代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子 之選擇性經取代芳基、選擇性經取代之乙烯基、具有 2至1 2個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵素； R1和R2係各自獨立爲Η或具有}至12個碳原子 之烷基；或 R1和R2在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環； R11和R12係各自獨立爲Η或具有1至12個碳原 子之院基；或 R11和R12在選擇性與其各自所連接之氮原子共同 連結時，形成一 3至7員飽和烴環 Υ係選自氫、具有1至12個碳原子之選擇性經取 代烷基、具有6、1 0或1 4個碳原子之選擇性經取代芳 基、具有2至12個碳原子之選擇性經取代烯基、乙烯 基、具有2至12個碳原子之選擇性經取代炔基、和鹵 素； 其係以包括下列步驟之方法來產出： -102- 200528437 # a. 將下式之7-(經取代）-8-(經取代）-9-胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物b. 將該氯化合物與酸反應，以得出下式之9-(2-氯甲 基羰基胺基）經取代-6-去甲基-6-去氧四環素c. 將9-(2-氯甲基羰基胺基）經取代-6-去甲基-6-去氧 四環素與胺RlhH反應，以得出下式之化合物 -103- 200528437 «將以化口物或其醫藥可接受鹽加以分離。 35 ·種以如申5靑專利範圍第34項之方法所產出之產物 ，其中 X 爲 N(CH3)2。 36· 一種以如申請專利範圍第34或35項之方法所產出之 產物，其中胺r1r2nh爲三級丁基胺。 3 7 · —種以如申請專利範圍第3 2至3 6項中任一項之方法 所產出之產物，其中質子溶劑爲N，N-:甲基甲醯胺。 3 8 · —種以如申請專利範圍第3 4或3 7項中任一項之方法 所產出之產物，其爲[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)^4,7-貳（二甲基胺基）-9-[2-(l，l-二甲基乙基胺基）乙醯基胺 基]-1，4,4&，5,5&，6，11，12&-八氫-3，10，12，12&-四羥基 -1，11-二酮基-2-稠四苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 39. 一種製備如申請專利範圍第1項之式1化合物的方法 ，其包括： a.將下式之7-(經取代）-8-(經·取代卜9-胺基-6-去甲 基-6-去氧四環素或其醫藥可接受鹽-104- 200528437 與2-氯三甲氧基乙烷在質子溶劑中反應，以得出 下式之氯化合物(其各種變體係如申請專利範圍第1項所定義）； 或 b•將下式之氯化合物(其各種變體係如申請專利範圍第1項所定義） 與胺WRhH反應，以形成下式之經取代胺c· 將如申請專利範圍第1項所定義之式I鹼性化合 物轉化爲其醫藥可接受鹽，反之亦然。 * -105- 200528437 # 40. —種製備下式化合物之方法(其各種變體係如申請專利範圍第34項所定義），其 包括· a. 將下式之9-(2-氯甲基羰基胺基）經取代-6-去甲基 -6-去氧四環素-106-200528437 (其各種變體係如申請專利範圍第29項所定義）， 以形成下式之化合物如若所欲，將此產物轉化爲其醫藥可接受鹽。 -107- 200528437 · Φ 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本發明無指定代表圖 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：νη2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52792803P | 2003-12-08 | 2003-12-08 | |
| US58482304P | 2004-07-01 | 2004-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200528437A true TW200528437A (en) | 2005-09-01 |
Family
ID=34681543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW093137032A TW200528437A (en) | 2003-12-08 | 2004-12-01 | Oxazole derivatives of tetracyclines |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7176225B2 (zh) |
| EP (2) | EP1692117B1 (zh) |
| JP (1) | JP4848287B2 (zh) |
| KR (1) | KR101164262B1 (zh) |
| CN (1) | CN100545151C (zh) |
| AR (1) | AR047274A1 (zh) |
| AT (2) | ATE444290T1 (zh) |
| AU (1) | AU2004297243B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0417421A (zh) |
| CA (1) | CA2546895A1 (zh) |
| CO (1) | CO5700818A2 (zh) |
| CR (1) | CR8437A (zh) |
| DE (1) | DE602004023417D1 (zh) |
| EC (1) | ECSP066605A (zh) |
| ES (2) | ES2372635T3 (zh) |
| IL (2) | IL176162A (zh) |
| MY (1) | MY146098A (zh) |
| NO (1) | NO20062629L (zh) |
| PA (1) | PA8619601A1 (zh) |
| PE (1) | PE20050995A1 (zh) |
| RU (1) | RU2415844C2 (zh) |
| SG (1) | SG148216A1 (zh) |
| TW (1) | TW200528437A (zh) |
| UA (2) | UA83266C2 (zh) |
| WO (1) | WO2005056538A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7807842B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-10-05 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
| CA2585418A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| US20070093455A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-04-26 | Paul Abato | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| US8486921B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
| WO2008045507A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections |
| EP2479169B1 (en) | 2006-10-11 | 2014-12-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
| US8121767B2 (en) * | 2007-11-02 | 2012-02-21 | GM Global Technology Operations LLC | Predicted and immediate output torque control architecture for a hybrid powertrain system |
| WO2009062963A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Sandoz Ag | Crystalline forms of tigecycline hydrochloride |
| EP2307027A4 (en) | 2008-07-11 | 2012-08-15 | Neumedics | TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES |
| WO2010070093A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Sandoz Ag | Crystalline form c of tigecycline dihydrochloride and methods for its preparation |
| EP2424834B1 (en) | 2009-04-30 | 2018-07-11 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US26253A (en) * | 1859-11-29 | Vegetable-cutter | ||
| US2482055A (en) | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US3007965A (en) | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (zh) | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3360557A (en) | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3341585A (en) | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3360561A (en) | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US4806529A (en) | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| SG52361A1 (en) * | 1991-10-04 | 1998-09-28 | American Cyanamid Co | Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| CN1368952A (zh) * | 1999-08-10 | 2002-09-11 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 1,4－取代的4,4－二芳基环己烷 |
| EP2332549A1 (en) * | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Novel tetracyclines and their use in medicine |
-
2004
- 2004-07-12 UA UAA200606344A patent/UA83266C2/ru unknown
- 2004-10-30 UA UAA200606646A patent/UA83268C2/ru unknown
- 2004-12-01 TW TW093137032A patent/TW200528437A/zh unknown
- 2004-12-07 WO PCT/US2004/040850 patent/WO2005056538A1/en active Application Filing
- 2004-12-07 PA PA20048619601A patent/PA8619601A1/es unknown
- 2004-12-07 EP EP04813199A patent/EP1692117B1/en active Active
- 2004-12-07 DE DE602004023417T patent/DE602004023417D1/de active Active
- 2004-12-07 JP JP2006542866A patent/JP4848287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-07 PE PE2004001203A patent/PE20050995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-07 AT AT04813199T patent/ATE444290T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ES ES09010915T patent/ES2372635T3/es active Active
- 2004-12-07 ES ES04813199T patent/ES2331574T3/es active Active
- 2004-12-07 RU RU2006118367/04A patent/RU2415844C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 MY MYPI20045049A patent/MY146098A/en unknown
- 2004-12-07 AR ARP040104570A patent/AR047274A1/es unknown
- 2004-12-07 BR BRPI0417421-6A patent/BRPI0417421A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 AU AU2004297243A patent/AU2004297243B2/en not_active Ceased
- 2004-12-07 KR KR1020067013606A patent/KR101164262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 AT AT09010915T patent/ATE525365T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 CA CA002546895A patent/CA2546895A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-07 SG SG200809014-4A patent/SG148216A1/en unknown
- 2004-12-07 CN CNB2004800364939A patent/CN100545151C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-07 EP EP09010915A patent/EP2157085B1/en active Active
- 2004-12-08 US US11/007,621 patent/US7176225B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-05 EC EC2006006605A patent/ECSP066605A/es unknown
- 2006-06-06 IL IL176162A patent/IL176162A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 CR CR8437A patent/CR8437A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-08 CO CO06055450A patent/CO5700818A2/es unknown
- 2006-06-08 NO NO20062629A patent/NO20062629L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-13 US US11/638,138 patent/US7365087B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-24 US US12/053,856 patent/US20080177080A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-05-27 IL IL206050A patent/IL206050A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7365087B2 (en) | Oxazole derivatives of tetracyclines | |
| KR100261528B1 (ko) | 신규한9-아미노-7-(치환아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린 및 그의 생성 방법 | |
| JP5093953B2 (ja) | 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法 | |
| US7812008B2 (en) | 9-substituted tetracyclines | |
| HU219973B (hu) | Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| CZ288174B6 (en) | 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| CN107625766B (zh) | 一种噻唑类化合物用作抗菌增效剂的用途 | |
| CA3167023A1 (en) | Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators | |
| CN102690332B (zh) | 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途 | |
| MXPA06006542A (en) | Oxazole derivatives of tetracyclines | |
| TW548257B (en) | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries | |
| AU2022244356A1 (en) | Methods and materials for treatment of neisseria gonorrhoeae infection | |
| AU2014250722A1 (en) | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |