JP2021520385A - サレサイクリン塩酸塩を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
テトラサイクリン化合物、又はテトラサイクリン類は、「広域スペクトル」抗生物質であり、治療目的で広く使用されている。親化合物であるクロルテトラサイクリン(商品名Aureomycin)は、1947年に初めてストレプトマイセス・アウレオファシエンス(Streptomyces aureofaciens)から単離された(Duggar BM. Aureomycin: a product of the continuing search for new antibiotics. Ann NY Acad Sci 51: 177〜181、1948)。その後まもなく、テトラサイクリンを含む他の天然テトラサイクリン類が単離され、分子ファミリーの名前はそれに由来する。それ以来、天然に存在するテトラサイクリン類の修飾及びテトラサイクリンファミリー内の新規化合物の合成が、多くの化合物を生み出した(Griffin MOら、Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Sep; 299(3): C539〜C548)。これらのテトラサイクリン化合物の例は、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリンを含む。
テトラサイクリン類は全て、以下のテトラサイクリンの化学構造で図示されるように、様々な側鎖が結合した四環コアから構成される。
テトラサイクリン類は、リケッチア属(rickettsiae)、多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌、並びに性病性リンパ肉芽腫症、封入体結膜炎及びオウム病の原因となる病原体に対して薬理学的に極めて効果的であることが判明している。薬学的に活性なテトラサイクリン類似体組成物の例は、米国特許第2,980,584号、米国特許第2,990,331号、米国特許第3,062,717号、米国特許第3,165,531号、米国特許第3,454,697号、米国特許第3,557,280号、米国特許第3,674,859号、米国特許第3,957,980号、米国特許第4,018,889号、米国特許第4,024,272号、米国特許第4,126,680号に見出すことができる。いくつかのテトラサイクリン類はまた、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、座瘡及び酒さを含む炎症性皮膚障害を処置するために使用され得る。
テトラサイクリン類は、主に細菌リボソームへの結合及びタンパク質合成の停止によりその抗生物質効果を示す(Hash JH、Wishnick M、Miller PA. On the mode of action of the tetracycline antibiotics in Staphylococcus aureus. J Biol Chem 239: 2070〜2078、1964)。細菌リボソームは、30Sサブユニットに位置する高親和性結合部位、並びに30S及び50Sサブユニットの両方に複数の低親和性部位を有する(Tritton TR. Ribosome-tetracycline interactions. Biochemistry 16: 4133〜4138、1977)。リボソームへの結合後、テトラサイクリン類は、受容体部位(A-部位)におけるアミノアシル-tRNAの結合をアロステリックに阻害し、タンパク質合成が止まる(Semenkov YuP、Makarov EM、Makhno VI、Kirillov SV. Kinetic aspects of tetracycline action on the acceptor (A) site of Escherichia coli ribosomes. FEBS Lett 144: 125〜129、1982)。
テトラサイクリン類の使用は、耐性細菌株の発生により最近数十年で減少した。耐性の主な機序は、細胞膜の細胞質表面上に位置するTetタンパク質のファミリーによる細胞からの薬物流出の増加により媒介される(Levy SB、McMurry L. Detection of an inducible membrane protein associated with R-factor-mediated tetracycline resistance. Biochem Biophys Res Commun 56: 1060〜1068、1974、Yamaguchi A、Udagawa T、Sawai T. Transport of divalent cations with tetracycline as mediated by the transposon Tn10-encoded tetracycline resistance protein. J Biol Chem 265: 4809〜4813、1990)。重症及び軽症の病気及び疾患の両方に対するテトラサイクリン類の幅広い使用がこれらの抗生物質に対する耐性をもたらした後、細菌感染、炎症、新生物及び他の状態を処置するために置換テトラサイクリン化合物が開発された。これらのテトラサイクリン化合物の例は、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、及びペニモサイクリンを含む。例えば、置換テトラサイクリン化合物は、WO2008/079339及びWO2008/079363に開示されている。
サレサイクリン((4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,10,12,12A-テトラヒドロキシ-7-[メトキシ(メチル)アミノ)-メチル]酸アミド)は、1日1回のテトラサイクリンクラスの抗生物質であり、ミノサイクリン及びドキシサイクリンよりも制限された好気性グラム陰性胃腸(GI)生物に対する活性を含む、狭い範囲の抗菌活性を有する(Leyden JJら、June 2017、第76巻、第6号、補遺1、AB113頁)。サレサイクリンはまた、座瘡及び酒さ特異的病原菌(例えばプロピオニバクテリウム・アクネス(P. acnes)及びスタフィロコッカス・アウレウス(S. aureus))を標的とする狭い範囲の活性を示した。この活性は、脂質に富む皮脂毛嚢組織へのより良好な浸透を可能にする、生理学的に関連するpHでのより高い親油性に起因し得る。さらに、サレサイクリンは、抗炎症活性を示した。例えば、サレサイクリンは、中等度から重度の尋常性座瘡の炎症性病変を低減することが示されている(例えば、Leyden JJら、June 2017、第76巻、第6号、補遺1、AB113頁を参照されたい)。
(b)式IIIの7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を、N-メチルピロリドン(NMP)、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、トリエチルシラン(Et3SiH)及び一酸化炭素(CO)と反応させて、式IV
(c)式IVの7-ホルミルサンサイクリンを、ジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基、シュウ酸、ジメチルアミノボラン(DMAB)及びアセトンと反応させて、式V
本明細書全体にわたり使用される様々な用語は、ここに記載される定義を有する。
H2O + I2 + SO2 + CH3OH + 3RN → [RNH]SO4CH3 + 2[RNH]I
滴定は、定量滴定又は電量滴定により行うことができる。定量滴定法では、最初の微量の過剰ヨウ素が存在するまでヨウ素を含有するカールフィッシャー溶液が添加される。変換されるヨウ素の量は、ヨウ素含有カールフィッシャー溶液のビュレット体積から決定される。電量滴定手順では、反応に関与するヨウ素は、微量の未反応ヨウ素が検出されるまでヨウ化物の電気化学的酸化により滴定セル内で直接生成される。
以下の例は、どのようにして本発明を行う及び使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図せず、また以下の実験が全てであること、又はこれらの実験のみが行われたことを表すことを意図しない。使用される数字(例えば量、温度等)に関して正確性を確保するように努力がなされたが、ある程度の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段に指定されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧又は大気圧近傍である。
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法-スキーム1
ステップ1
1キログラム(1kg)のサンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド)を、8.25kgのトリフルオロ酢酸(TFA)と混合し、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で溶解するまで撹拌し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、0.625kgのN-ヨードスクシンイミド(NIS)を溶液に添加した。NISを含有する溶液を25℃に加熱し、HPLCにより決定されるように反応が完了するまで撹拌した。次に、TFAを蒸留し、得られた残渣を15〜20℃に冷却し、およそ1kgのイソプロパノールを徐々に添加した後におよそ9kgのテトラヒドロフラン(THF)を添加することによって、生成物を沈殿させた。次いで、沈殿生成物を-8℃に冷却し、その温度で2〜8時間保持した。最後に、沈殿生成物を濾過し、冷THFで洗浄し、30℃以下で乾燥させた。
0.34kgの炭酸ナトリウム(NaCO3)、0.13kgのセルロース又はSiO2、及び2.25kgのN-メチルピロリドン(NMF)の懸濁液を、窒素雰囲気下、周囲温度で酸素含有量が1000パーツパービリオン(ppb)に達するまで撹拌した。次に、低い酸素含有量を維持しながら、0.0080kgのトリフェニルホスフィン(PPh3)、1kgの7-ヨードサンサイクリン及び0.26%のビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(BTPP-PdCl2)を懸濁液に添加した。5バールCOの圧力に達するように一酸化炭素(CO)を懸濁液に吹き込みながら、0.22kgのトリエチルシラン(Et3SiH)を懸濁液に添加した。HPLCにより決定されるように反応が完了するまで、懸濁液を75℃に徐々に加熱した。次に、懸濁液を高温で濾過し、母液を0.13kgのセルロース又はSiO2と混合した。撹拌下で45℃の温度を維持しながら、5.80kgの水を懸濁液に添加した。懸濁液を濾過し、母液を周囲温度に冷却した。次に、溶液のpHを撹拌下で7.4に調節し、続いて2kgのエタノール(EtOH)を添加した。懸濁液をさらに2〜8時間撹拌し、濾過し、EtOH及び水で洗浄し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキに水を添加し、2〜8時間撹拌し、スラリーを得た。スラリーを濾過し、水で洗浄し、EtOHで洗浄し、50℃以下で乾燥させた。
1キログラム(1kg)の7-ホルミルサンサイクリンを、2.8kgのメタノール(MeOH)中の0.50kgのジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基の溶液と混合し、得られた混合物を-9℃に冷却した。次に、1kgのシュウ酸及び0.180kgのジメチルアミノボラン(DMAB)を-9℃で混合物に添加し、工程内HPLC分析により確認されるように反応が完了に達するまで、-9℃の温度を維持しながら混合物を撹拌した。追加の0.40kgのシュウ酸を混合物に添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。2.2kgのアセトンの添加により過剰のDMABをクエンチし、混合物を2〜8時間撹拌した。撹拌後、混合物を濾過し、湿潤ケーキを得た。次いで湿潤ケーキを2.4kg超の冷アセトンで洗浄し、速やかに次の工程ステップ(ステップ3b)に使用した。
1キログラム(1kg)の粗シュウ酸塩、0.27kgのセルロース又はSiO2、及び9kg超のジクロロメタン(DCM)を、ステップ3aからの湿潤ケーキと周囲条件下で混合し、得られた懸濁液のpHを8.1に調節した。次に、8kg超の水及び0.55kgのメタノール(MeOH)を懸濁液に添加し、懸濁液を撹拌した。撹拌後、懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを2.3kgのDCMで洗浄し、pHを7.9に調節し、得られた溶液を撹拌下で約30℃に加熱し、静置して相分離させた。相分離の後、水相を抽出し、有機分画を合わせた。次いで、合わせた有機分画を真空下で濃縮し、3kg超のアセトンと混合し、真空下で蒸留した。この溶媒交換工程を3回反復し、得られた残渣を3.2kg超のアセトン及び0.8kg超の水に撹拌下20℃で溶解した。溶解した残渣を0℃に徐々に冷却し、結晶化生成物を得た。次いで、結晶化生成物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下で30℃以下で乾燥させた。このステップは、1kgの投入された7-ホルミルサンサイクリンに対しておよそ0.66kgのサレサイクリン遊離塩基を生成した。
1キログラム(1kg)のサレサイクリン遊離塩基、14.3kgのエタノール(EtOH)及び0.18kgの水を混合し、周囲温度で撹拌した。次に、周囲条件下でエタノール性HCl水溶液を混合物に添加した。次いで、混合物を低速撹拌下で2〜8時間0℃に徐々に冷却し、濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを冷エタノールで洗浄し、40℃未満で乾燥させた。
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法-スキーム2
ステップ1
8.0〜8.5kgのトリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)(TFA)を、15℃±5℃で好適な窒素パージ反応器に投入した。温度を15℃±5℃に維持しながら、0.98〜1.02kg(2.36〜2.46モル)のサンサイクリン((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(ジメチルアミノ)-1,10,11,12a-テトラヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4a,5,5a,6-テトラヒドロ-4H-テトラセン-2-カルボキサミド)を添加した。サンサイクリンの完全な溶解が視覚的に検証されたら、溶液を5℃±5℃に冷却した。次に、0.60〜0.65kg(2.83〜3.05モル)のN-ヨードスクシンイミド(NIS)を添加し、溶液を約1時間撹拌した。溶液を17℃〜23℃に徐々に加熱し、HPLCにより反応の完了が検証されるまで(4.0%(面積%)以下)撹拌した。次に、TFAを真空下で28℃未満の温度で蒸留した。蒸留が完了したら、残渣を15℃〜20℃に冷却し、撹拌下で0.9kg超のイソプロピルアルコールを添加した。次に、10℃〜20℃の間の温度を維持しながら、10kg超のテトラヒドロフラン(THF)を溶液に徐々に添加した。次いで、沈殿物の形成が視覚的に観察されるまで、溶液を10℃〜20℃で撹拌した。溶液を-8℃〜-5℃に冷却し、その温度で2〜8時間保持し、沈殿生成物を形成させた。沈殿生成物を濾過し、事前に冷却された(-5℃〜0℃)THFで洗浄した。得られた湿潤生成物を、7.0%w/w以下の乾燥後の損失(LOD)限界に達するまで、真空下で30℃以下で乾燥させた。
0.32〜0.36kgの炭酸ナトリウム、0.12〜0.15kgのセルロース又はSiO2、及び2.10〜2.45kgのN-メチルピロリドン(NMP)を、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入し、得られた懸濁液を25℃±5℃で撹拌した。酸素含有量が1000ppb以下となるまで、R1を窒素でパージした。次に、温度を25℃±5℃に維持しながら、R1に0.0075〜0.0085kgのトリフェニルホスフィン(PPh3)を、続いて0.98〜1.02kg(1.50〜1.56モル)の7-ヨードサンサイクリンを投入した。次に、1000ppb未満の酸素含有量を維持しながら、0.0022〜0.0034kgのビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2、0.26%±0.05%、モル/モル)をR1に添加した。次いで、R1の内容物を、真空下で25℃±5℃の別の清浄な反応器(R2)に移した。R2の酸素含有量は、1000ppb未満に制御した。0.20〜0.24kg(1.72〜2.06モル)のトリエチルシラン(Et3SiH)をR2に加え、反応器を一酸化炭素(CO)で約5±0.5バールまで加圧した。次いで、懸濁液を約75℃±5℃に徐々に加熱し、HPLCにより決定されるように(0.8%(面積%)以下)反応が完了するまで撹拌した。反応の完了後、溶液を別の清浄な反応器(R3)内に高温で濾過した。次いで、0.13〜0.15kgのセルロース又はSiO2をR3に投入し、撹拌下で温度を45℃±5℃に調節した。次に、温度を45℃±5℃に維持しながら、5.75〜5.85kgの精製水をR3に投入し、溶液を撹拌し、その後濾過した。次いで、濾過した溶液を20℃±5℃に冷却し、約50%の硫酸(H2SO4)溶液を7.4±0.2のpH値に達するまで添加した。1.95〜2.0kgのエタノール(EtOH)を添加しながら、溶液を撹拌した。少なくとも2時間、20℃±5℃で撹拌を継続した。撹拌後、溶液を濾過し、生成物を0.75〜0.85kgのEtOHで、続いて0.95〜1.05kgの精製水で洗浄した。得られた湿潤生成物を、5.7〜5.8kgの精製水でスラリー化し、20℃〜25℃で撹拌した。次に、スラリーを濾過し、ケーキを得た。次いで、R3及びケーキを0.90〜1.10kgの精製水で洗浄した。次に、ケーキを0.55〜0.65kgのEtOHで洗浄し、5%以下の乾燥後の損失(LOD)に達するまで、50℃以下で乾燥させた。
0.98〜1.02kg(2.21〜2.30モル)の7-ホルミルサンサイクリン、0.49〜0.52kg(8.133〜8.48モル)のジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基の冷(2℃〜8℃)溶液(1kg±0.05kgのDMHA HClを3.20kg±0.05kgのメタノール、及び1.70〜1.80kgのメタノール中30%ナトリウムメトキシド溶液に溶解することにより調製)並びに2.75〜2.85kgのメタノール(MeOH)を、好適な窒素パージ反応器に投入し、混合物を-5℃〜-14℃に冷却し、深緑色の懸濁液を得た。-5℃〜-14℃の間の温度を維持しながら、10.55〜11.00モルのシュウ酸溶液(0.95kg〜1.0kgの無水シュウ酸を1.1kg〜1.2kgのメタノールに溶解することにより調製)を、撹拌下で懸濁液に徐々に添加した。次に、同じ内部温度(-5℃〜-14℃)を維持しながら、2.97〜3.14モルのジメチルアミノボラン(DMAB)溶液(1.1〜1.2kgのメタノールに0.175〜0.185kgのDMABを溶解することにより調製)を溶液に添加した。HPLCにより決定されるように(1.7%(%面積)以下)反応が完了するまで、内容物を-5℃〜-14℃で撹拌した。温度を0℃未満に維持しながら、0.35〜0.45kgの無水シュウ酸固体を懸濁液に添加し、懸濁液を0℃±5℃でおよそ1時間撹拌した。次に、0℃±5℃の内部温度を維持しながら、2.2kg超の量のアセトンを徐々に添加して反応をクエンチした。懸濁液を最低2時間撹拌し、次いで濾過し、ケーキを得た。次いで、反応器及びケーキを2.4kg超の冷アセトンで洗浄してから、湿潤ケーキを速やかに工程の次のステップ(ステップ3b)に使用するか、又は湿潤ケーキを2℃〜8℃で最大3日間保存した。
ステップ3aからの粗シュウ酸塩を、好適な反応器に投入した。15℃〜25℃の間の温度を維持しながら、0.26〜0.29kgのセルロース及び9kg超のジクロロメタン(DCM)もまた反応器に投入し、得られた懸濁液のpHを、28%水酸化アンモニウム(NH3(aq.))及び/又は36%塩酸(HCl)で8.1±0.2に調節した。次に、8kg超の精製水及び0.37〜0.75kgのメタノールを反応器に投入し、懸濁液を撹拌した。次いで、得られた生成物塊を濾過し、ケーキを1.8〜2.7kgのジクロロメタンで洗浄した。得られた溶液のpHを、7.9±0.2に調節した。溶液を撹拌下で30℃±5℃に加熱し、静置して相分離させた。有機相を好適な反応器内に収集し、水相をジクロロメタンで抽出して分離した。合わせた有機相を5kg超の水で洗浄し、水相を再びジクロロメタン(1kg超)で抽出して分離した。合わせた有機相を、20℃±5℃の内部温度を超えないように真空下で蒸留し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。濃縮された有機相を3kg超のアセトンと混合し、真空下で20℃±5℃で蒸留した。同等量のアセトンを使用して、この溶媒交換手順を合計3回反復した。蒸留後、3.2kg超のアセトン及び0.8kg超の精製水を、20±5℃での撹拌下で残渣に投入した。次いで、溶液を0℃±5℃に徐々に冷却し、結晶化生成物が形成されるまでゆっくりと撹拌した。次いで、結晶化生成物を濾過し、事前に冷却されたアセトン(約0.75kg)で2回洗浄した。得られた湿潤ケーキを、6.0%以下のLODに達するまで、真空下で30℃以下の温度で乾燥させた。
0.98〜1.02kgのサレサイクリン遊離塩基、14.0〜14.6kgのEtOH及び0.15〜0.21kgの精製水を、好適な窒素パージ反応器(R1)に投入し、20℃±5℃で撹拌した。別個の反応器(R2)に、0.29〜0.35kgのEtOHを投入し、-5℃±3℃に冷却した。次に、36%塩酸(HCl)(約0.07〜0.11kg)を撹拌下でR2に加えた。上記のR2からの事前に冷却されたエタノール性塩酸溶液を、撹拌下で20℃±5℃でR1に移した。追加の事前に冷却されたエタノール性塩酸溶液(約1.25kg〜1.35kg;0.28〜0.30kgの36%HClを0.61〜1.21kgのエタノールに溶解することにより調製)を、20℃±5℃の温度を維持しながらR1に徐々に投入した。次に、溶液をゆっくり撹拌しながら0℃±5℃に徐々に冷却した。0℃±5℃の温度に達したら、撹拌を0℃±5℃で最低2時間維持した。次いで、溶液を濾過し、湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを事前に冷却されたエタノール(3kg以上)で洗浄し、1.7%以下のLOD、及びカールフィッシャー滴定法により決定されるように1.0%以下の水含有量に達するまで、真空下で40℃以下で乾燥させた。
サレサイクリン塩酸塩を調製する方法のステップ3bの再処理手順
サレサイクリン遊離塩基(ステップ3b中間体)が98%以上の中間体リリース純度仕様に適合しなかった場合、並びに/又は不純物、例えば7-ホルミルサレサイクリン(1.0%超)、7-メトキシイミノメチル(1.0%超)及びサンサイクリン(1.0%超)が検出された場合、以下の手順を実施した。
Claims (26)
- 式(I)
(a)式II
(i)トリフルオロ酢酸(TFA)、及び
(ii)N-ヨードスクシンイミド(NIS)
と反応させて、式III
(b)式IIIの7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩を、
(i)N-メチルピロリドン(NMP)、
(ii)トリフェニルホスフィン(PPh3)、
(iii)ビス-(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム触媒(BTPP-PdCl2)、
(iv)トリエチルシラン(Et3SiH)、及び
(v)一酸化炭素(CO)
と反応させて、式IV
(c)式IVの7-ホルミルサンサイクリンを、
(i)ジメチルヒドロキシルアミン(DMHA)遊離塩基、
(ii)シュウ酸、
(iii)ジメチルアミノボラン(DMAB)、及び
(iv)アセトン
と反応させて、式V
(d)式Vのサレサイクリン粗シュウ酸塩を、
(i)水酸化アンモニウム(NH3(aq.))又は塩酸(HCl)
と反応させて、式VI
(e)式VIのサレサイクリン遊離塩基を
(i)エタノール性塩酸溶液
と反応させて、式Iのサレサイクリン塩酸塩を形成するステップ
を含む方法。 - ステップ(a)が、
i.イソプロパノール、又は
ii.テトラヒドロフラン(THF)、又は
iii.イソプロパノール及びテトラヒドロフラン(THF)
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(b)が、
i.セルロース若しくはSiO2、又は
ii.炭酸ナトリウム(Na2CO3)、又は
iii.水、又は
iv.硫酸(H2SO4)、又は
v.エタノール(EtOH)、又は
vi.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(c)が、メタノール(MeOH)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)が、
i.セルロース若しくはSiO2、又は
ii.ジクロロメタン(DCM)、又は
iii.水、又は
iv.メタノール(MeOH)、又は
v.アセトン、又は
vi.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(e)が、
i.エタノール(EtOH)、又は
ii.水、又は
iii.塩酸(HCl)、又は
iv.それらの組合せ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(d)が、少なくとも1回反復される、請求項1に記載の方法。
- (d')式VIのサレサイクリン遊離塩基を、
(i)トリフルオロ酢酸(TFA)、及び
(ii)テトラヒドロフラン(THF)
と反応させるステップ、並びに
ステップ(d)及び(e)を反復するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(d')が、
i.水、又は
ii.イソプロパノール、又は
iii.水及びイソプロパノール
をさらに含む、請求項8に記載の方法。 - ステップ(d')及び(d)が、少なくとも1回反復される、請求項8に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法により調製される式Iのサレサイクリン塩酸塩であって、不純物を含むサレサイクリン塩酸塩。
- 不純物が、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- サンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7-ホルミルサンサイクリンが、約1.0%(面積%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7,9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 4R-サレサイクリンが、約3.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7-メトキシイミノメチルサンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項12に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 請求項1に記載の方法により調製される式Iのサレサイクリン塩酸塩であって、1.5〜6.0%(w/w%)以下の全不純物を含むサレサイクリン塩酸塩。
- 全不純物が、サンサイクリン、9-サレサイクリン、7-ホルミルサンサイクリン、7,9-サレサイクリン、4R-サレサイクリン、7-メトキシイミノメチルサンサイクリン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項19に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- サンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7-ホルミルサンサイクリンが、約1.0%(面積%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7,9-サレサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 4R-サレサイクリンが、約3.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
- 7-メトキシイミノメチルサンサイクリンが、約1.0%(w/w%)以下である、請求項20に記載のサレサイクリン塩酸塩。
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