HU204251B - Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204251B
HU204251B HU885670A HU567088A HU204251B HU 204251 B HU204251 B HU 204251B HU 885670 A HU885670 A HU 885670A HU 567088 A HU567088 A HU 567088A HU 204251 B HU204251 B HU 204251B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
benzocyclohepten
propenyl
benzoic acid
formula
Prior art date
Application number
HU885670A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48196A (en
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT48196A publication Critical patent/HUT48196A/hu
Publication of HU204251B publication Critical patent/HU204251B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/16—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing rings with more than six ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/32—All rings being cycloaliphatic the ring system containing at least eleven carbon atoms

Description

Találmányunk új benzocikloheptén-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű benzodkloheptén-száimazékok 5 (mely képletben
R1 jelentése hídroxil-, kis szénatomszámú alkoxivagy mono(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcso- 10 port vagy halogénatom;
R3 R4, Rs, R6, Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R3 és R5 együtt metilén- vagy hidroxi-metílén-csopor- 15 tót képez;
R7,R8, R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
Ru és R12 együtt oxocsoportot vagy spíro-(kis szénatomszámú cikloalkil)-csoportot képeznek; vagy 20 R11 hidrogénatomot és R12 hídroxil- vagy acetoxicsoportot képvisel; és
R13 és R14 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoportot képvisel) 25 és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatiig alkalmas sói előállítására.
Hasonló szerkezetű, azonban a 7-tagú gyűrű helyett
5- vagy 6-tagú gyűrűt tartalmazó vegyületek a 180 786 sz. magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. 30 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új vegyületek a fenti ismert származékoknál jobb terápiás indexet mutatnak.
Az © általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése 35 hídroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy mono(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; R3, R4, R5, R6, Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcso- 40 port; R3 és R5 együtt metiléncsoportot képeznek; R7, R8,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Rn és R12 együtt oxocsoportot képeznek; vagy Ru hidrogénatomot és R12 hidroxilcsoportot képvisel; és R13 és R14 közül az egyik hidrogénatomot és 45 a másik kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metilcsoportot képvisel; továbbá az (I) általános képletű karbonsavak győgyászatilag alkalmas sói.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 hídroxil- vagy kis szénatom- 50 számú atomcsoportot és amelyekben R2 hidrogénatomot és R3-R12 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját azok a származékok képezik, amelyekben 55 R3-R12 közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkilcsoport; amelyekben R11 és R12 együtt oxocsoportot képeznek; amelyekben R11 hidrogénatomot és R12 hidroxilcsoportot képvisel; és amelyekben R3 és R5 együttmetiléncsoportotképez. ' 60
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesavetil-észter.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző 1-6 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butilcsoport, illetve metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy tercier butoxicsoport). Az R2 helyén lévő alkilcsoportok előnyösen 1-10 szénatomosak lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, butil-, oktil-, nonil-, decilcsoport). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel.
Az (I) általános képletű karbonsavak győgyászatilag alkalmas sói pl. alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók) és helyettesített és nem-helyettesített ammóniumsók lehetnek.
Az © általános képletű vegyületek transz- vagy cisz-izomerek vagy cisz/transz izomer-keverékek alakjában lehetnek jelen. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek általában az (I) általános képletű transz-vegyületek.
Az © általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben A jelentése -CH(R13)P+(Q)3Y csoport és B jeleutése-CO(R14) általános képletű csoport; vagy A jelentése -CO(R13)-csoport és B jelentése -CH2-PO(OAlk)2 általános képletű csoport; Q jelentése arilcsoport; Y' jelentése szerves vagy szervetlen sav anionja; Alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R'-R14 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R12 vagy R11 és R12 csoport helyén levőhidroxil-, illetve oxocsoport védett formában van jelen]; a kondenzációs termékből az adott esetben jelen levő hídroxil- vagy oxo-védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy kapott vegyületben levő -COR1 észtercsoportot elszappanosítunk vagy kaiboxamidocsoporttá vagy N-monovagy dialkilezett karboxamido-csoporttá alakítunk vagy egy © általános képletű karbonsavat győgyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
A (II) és ©I) általános képletű vegyületek reakcióját a Wittig- vagy Homer-reakciók önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el.
A Wittig-reakció - azaz A helyén -CH(R13)P+(Q)3 Y‘ általános képletű csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH(R14)P+(Q)3Y‘ általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása - során a komponenseket savmegkötőszer (pl. erős bázisok, mint pl. butillítium, nátrium-hidrid vagy dimetil-szulfoxid nátriumsó, előnyösen adott esetben kis szénatomszámú alkilhelyettesített etilén-oxid, pl. 1,2-butilén-oxid) jelenlétében, adott esetben oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; vagy aromás szénhidrogénben pl. benzolban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
*
HU 204251 Β
Y' szervetlen sav anionjaként előnyösen klór- vagy bróm-iont vagy hidroszulfát-iont, míg szerves sav-anionként előnyösen tozil-oxi-aniont jelenthet. A Q arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport (pl. p-tolil-csoport) lehet. 5
A Homer-reakció - azaz A helyén -CH(R13)P(O)(OAlk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH(R14)-P(O)(OAlk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületek alkalma- 10 zása során a komponenseket bázis jelenlétében előnyösen inért szerves oldószerben (pl. nátrium-hidrid jelenlétében benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dímetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban; vagy alkoholát 15 jelenlétében kis szénatomszámú alkanolban, pl. kálium-tercier-butilát jelenlétében tercier butanolban vagy nátrium-metilát jelenlétében metanolban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. 20
Az -OAlk általános képletű alkoxicsoport előnyösen kis szénatomszámú 1-6 szénatomos alkoxicsoport lehet (pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport).
Az (I) általános képletű karbonsavésztereket önmagában ismert módon (pl. lúgos kezeléssel, különösen 25 előnyösen vizes alkoholos nátrium- vagy kálium-hidroxidos kezeléssel) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatjuk.
Az (I) általános képletű karbonsavat önmagában 30 ismert módon (pl. tionil-kloriddal előnyösen piridinben; vagy foszfor-trikloriddal toluolban vagy oxalilkloriddal dimetil-formamid és benzol elegyében történőkezeléssel) a megfelelő savkloriddá alakíthatjuk, amelyet alkoholokkal történő reagáltatással észterek- 35 ké, illetve aminokkal való reagáltatással a megfelelő amidokká alakíthatunk. Az amidokat a megfelelő (I) általános képletű karbonsavészterekből közvetlenül is előállíthatjuk, pl. lítium-amidos reagáltatással. A lítium-amidot előnyösen szobahőmérsékleten reagáltat- 40 juk a megfelelő észterrel. Az (I) általános képletű karbonsavamidokat önmagában ismert módon monovagy dialkilezhetjük, pl. alkil-halogeniddel bázis jelenlétében történő kezeléssel. Azon (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R11 és 45 R12 együtt oxocsoportot képez, a fenti reakciókat célszerűen az oxo-védőcsoport lehasítása előtt végezzük el.
Az (I) általános képletű vegyületek transz- vagy cisz-formában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű 50 vegyületek a legtöbb esetben transz-forma alakjában képződnek. Az adott esetben keletkező cisz-vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon elválaszthatjuk vagy savas katalízissel vagy fotokémiai úton a transz-izomerekké izomerizálhatjuk. 55
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat - amennyiben előállításuk nem ismert vagy a leírásban nem ismertetjük - az ismert vegyületek előállításával vagy a fenti módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. ‘ 60
Valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R5-R12 jelentése a fent megadott és X hidrogén- vagy brómatomot képvisel) savval (pl. polifoszforsavval) történő kezeléssel vagy savkloriddá történő átalakítással, majd Friedel-Crafts-katalizátorral. történő ezt követő kezeléssel (V) általános képletű vegyületté ciklizálhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületben lévő oxocsoportot redukálószer segítségével eltávolítva a (II) általános képletnek megfelelő olyan vegyületeket kapunk, amelyekben A jelentése hidrogén- vagy brómatom. A bróm-vegyületet Grignard-vegyületté történő átalakítása után valamely R13 -CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk és ily módon a megfelelő (X) általános képletű benzil-alkoholhoz jutunk.
A (X) általános képletű vegyületet a megfelelő benzil-halogeniden keresztül foszfóniumsóvá [azaz A helyén -CH(RI3)P+(Q)3Y' általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté] alakítjuk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (X) általános képletű vegyületet mangán-dioxidos oxidációval ketonná [azaz A helyén -CO(R13) csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté] alakítjuk.
Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületből kapott redukciós terméket R13COC1 általános képletű savkloriddal Friedel-Craftsreakcióban reagáltatva A helyén -CO(R13) képletű csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy glutársavanhidridet vagy megfelelő helyettesített származékát Friedel-Crafts-reakcióban benzollal, illetve bróm-benzollal vagy ο-alkil-, o-alkoxi- vagy o-halogén-származékával (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a (VI) általános képletű vegyületben lévő oxocsoportot R5 és/vagy R6 szubsztituensre cseréljük le.
A (VII) általános képletű vegyületek Friedel-Craftskatalizátorral (pl. alumínium-klorid) végzett kezelés határása ciklizálódnak. A (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületek és R8-CH;=C(CR3,R4) általános képletű vegyületek Friedel-Crafts-reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületek fent ismertetett és további előállítási eljárásait a példákban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásosak. E vegyületek különösen anti-sebonheás, anti-keratinizáló, anü-neoplasztikus és anti-allergiás/gyulladásgátlő hatásokat mutatnak.
Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó, fenti hatásspektni-. mú gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A kémiailag előidézett bőipapillomára kifejtett hatást egéren az Europ. J. Cancer 10,731-7 (1974) közleményben leírt módszerrel határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
HU 204251 Β
1. táblázat
Tesztvegyület; példa sorszáma Dózis pro 14 nap (mg/kg) 4X Papilloma átmérő regressziója (%) A hipervitaminózís dózis pro 14 nap (mg/kg) 10 X
2 3 1,5 0,75 59 57 25 3
4 0,75 0,4 0,2 67 56 28 0,75
5 0,2 0,1 66 47 0,1
6 0,1 54 0,1
10 50 25 12,5 78 70 43 50
Az (I) általános képletű vegyületeket jó- és rosszin- 20 dulatú neopláziák, pre-malignózus sérülések helyi és szisztémás kezelésére, továbbá a fenti sérülések és állapotok szisztémás és helyi megelőzésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek akne, psoriasis 25 és felerősödött vagy patológiásán megváltozott szarusodással összefüggő más dermatózisok, valamint gyulladásos és allergiás dermatológiai sérülések helyi és szisztémás kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyulladásos vagy degeaeratív, 30 illetve metaplasztikus elváltozásokkal kapcsolatos nyálkahártyamegbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyászatban enterális, parenterális vagy helyi adagolás- 35 ra, ill. alkalmazásra alkalmas készítmények alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok lehetnek. Parenterális adagolás céljainak pl. az infúziós vagy injekciós oldatok felelnek 40 meg.
A hatóanyag dózisa az alkalmazás körülményeitől és módjától, valamint a beteg szükségleteitől függően változik. Felnőtteken a napi dózis általában kb. 0,150 mg/kg, előnyösen 1—15 mg/kg. 45
A készítményeket egy vagy több dózisban adhatjuk be. Előnyösen alkalmazhatunk kb. 5-200 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat
A gyógyászati készítmények inért vagy farmakodinamikailag aktív további komponenseket tartalmazhat- 50 nak. A tabletták vagy granulák pl. számos kötőanyagot, töltőanyagot, hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril, vízzel elegyedő oldat alakjában állíthatók elő. Akapszulák a hatóanyag mellett töltő- vagy sűrítőanyagokat tártál- 55 utazhatnak. A gyógyászati készítményekhez továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékokat is adhatunk. * 60
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények szerves vagy szervetlen horűozónyagokat (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, gumiarabicumot, polialkilénglikolokat stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításánál kizárólag nem toxikus segédanyagok alkalmazhatók.
A helyi felhasználásra szolgáló készítmények célszerűen kenőcsök, tinktúrák, krémek, oldatok, öblítő folyadékok, sprayk, szuszpenziók stb. lehetnek. A helyi felhasználásra szolgáló készítményekét oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, inért helyi felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük.
A helyi felhasználás céljaira célszerűen állíthatunk elő kb. 0,1-5%-os, előnyösen 0,3-2%-os oldatokat vagy kb. 0,1-5%-os - előnyösen kb. 0,3-2%-os kenőcsöket vagy krémeket
A készítményekhez adott esetben antioxidánsokat (pl. tokoferolt, N-metil-y-tokoferamint, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt) is adhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A) A kiindulási anyag előállítása
a) 30 g p-bróm-hidrofahéjsavhoz 19,0 ml tionil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a reagens fölöslegét melegítéssel eltávolítjuk (végül 0,5 torr nyomáson), majd a nyers savkloridot 300 ml szén-kénegben oldjuk. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük, majd argon-atmoszférában 3,5 ml ón-tetrakloridot adunk hozzá. Ezután 25 ml izobutilént vezetünk be és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután ismét 0 °C-ra hűtjük és 35 g alumínium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveqük, majd jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel és foszfát-pufferrel (pH 7) mossuk és szárítjuk. Bepáriás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és petroléter (alacsony forráspontú) és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. Sárgás kristályok alakjában 2-bróm-5,6,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-7-benzocikloheptenont kapunk. Op.: 67-68 °C (hexánból).
b) 12,4 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 60 ml dietilénglikolban oldunk, majd 6,9 ml hidrazin-hidrátot és 8,9 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 195 °C-ra melegítjük és a hidrazon eltűnését gázkromatográfiás úton követjük. A reakcióelegyet kb. 12 óra múlva lehűtjük, vízzel elegyítjük és alacsony forráspontú petrolétenel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és alacsony forráspontú petroléterrei végzett eluálás után színtelen olaj alakjában 2-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-9,9dimetil-5H-benzocikloheptént kapunk.
HU 204251 Β
c) Az előző bekezdés szerint kapott olajat 675 mg magnézium-forgáccsal argon-atmoszférában 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban Grignard-reagenssé alakítjuk. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük, majd nagy fölöslegben acetaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 9:1 arányú elegyével történő eluálás után színtelen olaj alakjában 6,7,8,9-tetrahidro-a,9,9-trimetil-5H-benzocikloheptén-2-metanolt kapunk.
B) Wiltig-reakció
783 mg 6,7,8,9-tetrahidro-a,9,9-trimetil-5H-benzocikloheptén-2-metanolt 8 ml acetonitrilben oldunk, 1,77 g trifenil-foszfin-hidrobromiddal elegyítjük és 24 órán át 40 °C-on keveqük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hexán és etanol/víz 8:2 arányú elegye között megosztjuk. A nehezebb fázist bepároljuk és metilén-kloriddal kétszer bepároljuk. Vákuumban történő szárítás után 1,91 g foszfóniumsót kapunk, amelyet nyerstennék alakjában alakítunk tovább.
Akapottfoszfónium-sőtés 910 mg 4-formil-benzoesav-etil-észtert 5 ml butilén-oxidban 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 8:2 arányú etanol/víz elegy és hexán között megosztjuk. A könnyebb fázist szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 97:3 arányú elegyével végzett eluálás után 820 mg p[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H-benzociklohepten2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert kapunk. Op.: 6970 °C (hexánból).
2. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon
6.7.8.9- tetrahidro-a,5,5-trimetil-5H-benzocikloheptén2-metanolból (az 1A példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-5,6,8.9-tetrahidro-5,5-dimetil-7benzocikloheptenonból állítjuk elő), 48-50 °C-on olvadó p- [(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
3. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon
6.7.8.9- tetrahidro-a,5,9,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-metanolból (az 1A példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-5,6,8,9-tetrahidro-5,9,9trimetil-7-benzocikloheptenonból állítjuk elő) 77-78 °Con olvadó p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9,9-trimetil-5Hbenzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
4. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon
6.7.8.9- tetrahidro-a,5,5,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-metanolból (az 1A példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-5,6,8,9-tetrahidro-5,5,9- * trimetil-7-benzocikloheptenonból állítjuk elő) 43-46 ‘’Con olvadó p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9-trimetil-5Hbenzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
5. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon
6.7.8.9- tetrahidro-a,5,5,9,9-pentametil-5H-benzociklohepten-2-metanolból 103-104 °C-on olvadó p-[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
47,1 g brőm-benzol és 37,8 g fóron elegyét 40 g alumínium-triklorid jelenlétében 600 ml szén-kénegben 48 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú alacsony forráspontú petroléter/etil-acetát eleggyel végzett eluálás után 2-bróm-5,6,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil7H-benzociklohepten-7-ont kapunk, op.: 104-105 °C (hexános átkristályosítás után).
Az utóbbi vegyületet az 1A példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 6,7,8,9-tetrahidroa, 5,5,9,9-pentametil-5H-benzociklohepten-2-metonollá alakítjuk.
6. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon
6.7.8.9- tetrahidro-a,7,7,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-metanolból 68-71 °C-on olvadó p-[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9-trimetil-5H-benzocikIohepten2-il)-propenil]-benzoesav-etiI-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
4,28 g 3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5Hbenzociklohepten-5-on és 20 ml vízmentes dietil-éter oldatához szobahőmérsékleten lassan 15 ml kb. 1,5 mólos frissen előállított dietil-éteres metil-magnéziumjodid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át keveqük, majd telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,8 g színtelen olajat kapunk, amelyet 80 ml 37%-os sósavval elegyítünk, majd egy éjjelen át erőteljesen keverünk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő átszúrás után alacsony forráspontú petroléterrel 3,82 g színtelen olajat kapunk, amely gázkromatográfiás elemzés szerint az exo- és endociklikus olefin 2:1 arányú keverékéből áll.
3,30 g kapott olajhoz argon-atmoszférában 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 330 mg magnézium-forgácsot adunk és a Grignard-reagenst-10 °C-on acetaldehid nagy fölöslegével reagáltatjuk. A reakcióelegyet 15 perc elteltével telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen
HU 204251 Β történő kromatografálás, majd alacsony fonáspontú petroléter és etil-acetát 8:2 arányú elegyével végzett eluálás után színtelen olaj alakjában 2,15 g szekunder alkoholt kapunk (endo- és exociklikus olefin keveréke). A kapott olajat 20 ml vízmentes etanolban 150 mg palládium-szén jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük. Ekvivalens mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,17 g 6-7,8,9-tetrahidro-a,7,7,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-metanolt kapunk; a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.
7. példa
Az 1B példában ismertetett eljárással analóg módon
6,7,8,9-tetrahidro-a,7,7,9,9-pentametil-5H-benzociklohepten-2-metanolból 88-89 °C-on olvadó p-[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzocikIohep- 20 ten-2-il)-propenil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
26,5 g szárított metoxi-metil-trifenil-foszfóniumklorid 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett ol- 25 datát 0 °C-on lassan 1,1 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyhez 30 perc elteltével 13,77g 3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dinietiI-5H-benzodklohepten-5-ontadunk. A reakcióelegyet jégre öntjük, dietil-étenel extraháljuk, az extraktumot vízzel 30 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd 5%-ig teijedő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó alacsony forráspontú petroléter/etil-acetát elegyekkel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 12,2 g enol-étert kapunk, [E/Z keverék]. 35
Afenti enol-étert 820 ml ecetsavban oldjuk, az oldatot 80 ml 10%-os kénsavval elegyítjük, majd egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
Az oldószer nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk, majd az éteres 40 oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában ll,4g aldehidet kapunk.
A fenti olajat 70 ml vízmentes tercier butanolban oldjuk és argon-atmoszférában 0 °C-on 9,1 g kálium- 45 tercier butiláttal elegyítjük. A reakcióelegyet hűtés nélkül fél órán át keveqük, majd 7,6 ml metil-jodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk 50 és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 99,5:0,5 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 2,30 g 3-bróm6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetiI-5H-benzocikIohepten5-karboxaldehidet kapunk. 55
2,30 g fenti aldehidet 12 ml dietilénglikolban oldunk, majd 0,80 ml hidrazin-hidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át 100 °C-on melegítjük, majd 1,1 g kálium-hidroxiddal elegyítjük és 14 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (fürdőhő- 60 mérséklet 180 °C). A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük, alacsony forTáspontű petroléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ezután alacsony forráspontú petroléterrel szilikagélen 5 átszűrjük. 1,25 g színtelen olajat kapunk, amelyet argon-atmoszférában 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban 140 mg magnéziumforgáccsal Grignard-reagenssé alakítunk. Másfél óra elteltével a Grignard-reagenshez -10 °C-on nagy fölöslegben acetaldehidet adunk, majd 10 a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és alacsony fonáspontú 15 petroléter és etil-acetát 8:2 arányú elegyével végzett eluálás után színtelen olaj alakjában 760 mg 6,7,8,9tetrahidro-a,7,7,-9,9-pentametil-5H-benzociklohepten2-metanolt kapunk.
8. példa
A) A kiindulási anyag előállítása
a) 82 g 3,3-dimetil-5-fenil-valeriánsavat 57 ml tionil-kloríddal elegyítünk, majd fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reagens fölöslegét ledesztilláljuk, végül másfél óra alatt finomvákuumban. Az ily módon előállított savklorid 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 3,4 óra alatt 79 g alumínium-triklorid 650 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk, argon-atmoszférában. A reakcióelegyet 10 percen át keveqük, majd jégre öntjük. A szervetlen fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony fonáspontú petroléter és etil-acetát 98:2 arányú elegyével eluáljuk. 62 g 6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-5-ont kapunk.
b) 34 g fenti vegyület, 19,5 ml hidrazin-hidrát, 22,4 g kálium-hidroxid és 200 ml dietilénglikol elegyét 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (fürdőhőmérséklet 180-190 °C. A reakcióelegyet lehűtjük, dietil-éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú petroléterrel eluáljuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj alakjában 22,2 g 6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepténtkapunk.
c) 6,20 g fentiek szerint előállított vegyülethez argon-atmoszférában 65 ml 1,2-diklór-etánban -10 '’Con 2,9 ml acetil-kloridot, majd 6,0 g alumínium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk, majd 30 perc múlva jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 8,40 g 2-acetil6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocikloheptent kapunk.
B) Horner-reakció
770 mg nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) 20 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 5,30 g etil-a-(dietoxi-foszfinil)-p-toluáttal elegyítünk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 2,55 g 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil6
HU 204 251 Β
5H-benzociklohepten kevés dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 óra múlva jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk, 3,40 g p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert kapunk, op.: 87-88 ’C (hexánból).
9. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidro-spiro[7H-benzociklohepten7,r-ciklopentánból] (a 8A példában ismertetett eljárással analóg módon p-fenetil-cikloheptán-ecetsavból állítjuk eló) 88-89 ’C-on olvadó p-{(E)-2-(5,6,8,9-tetrahidro-spiro[7H-benzociklohepten-7,l’-ciklopentán)2-il]-propenil}-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
10. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-7-etil-5H-benzociklohepténből (a 8A példában ismertetett eljárással analógmódon 3-metil-3-etil-5-fenil-valeriánsavból állítjuk elő) 82-83 °C-on olvadó p-[(E)-2-(7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
11. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzociklohepténból (a 8A példában ismeitetett eljárással analóg módon 3-metil-5-fenil-valeriánsavból állítjuk elő) 4041 °C-on olvadó p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-metil5H-benzociklohepten-2-Íl)-propenil]-benzoesav-etilésztert állítunk elő.
12. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetü-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-etiléndioxi-5H-benzociklohepténból, majd az acetálcsoport lehasításával p[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-oxo-5H-benzociklohepten2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő, op.: 90-91 ’C.
13. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocikloheptén-7-onból 79-80 ’C-on olvadó p-[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7-oxo-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
80miIlimól kálium-hidrid (20%-os, ásványolajban) és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában 2,20 g 5,6,8,9-tetrahidro-7H-benzociklohepten-7-ont adunk. Az elegyet 15 perc múlva -10 ’Cra hűtjük, majd 4,67 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra alatt 10 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd jéghűtés közben argon-atmosz-‘ férában óvatosan hidrolizáljuk. A reakcióelegyet dietiléterrel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és előbb alacsony forráspontú petroléterrel, majd petroléter és etil-acetát 97,5:2,5 arányú elegyével eluáljuk. Színtelen, állás közben kristályosodó olaj alakjában 2,57 g 5,6,8,9-tetrahidro6.6.8.8- tetrametil-7H-benzocikloheptén-7-ontkapunk.
620 mg fentiek szerint előállított vegyületet 10 ml szén-kénegben argon-atmoszférában 0 ’C-on 0,61 ml acetil-kloriddal és 1,02 g alumínium-trikloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk és az éteres oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás, alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 8:2 arányú elegyével végzett eluálás után 680 mg 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocikloheptén-7-ont kapunk.
14. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetii-5,6,8,9-tetrahidro-spiro[7H-benzocikloheptén7,l’-ciklopropán]-ból 56—58 ’C-on olvadó p-{(E)-2(5,6,8,9-tetrahidro-spiro[7H-benzocikloheptén-7,1 ’-ciklopropán)-2-il]-porpenil }-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
15. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepténből 53-54 ’C-on olvadó p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
16. példa
300 mg p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter és 20 ml etanol oldatát 2 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 200 mg p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesavat kapunk, op.: 198 ’C.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dirretil-5H-benzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesav, op.: 192-193 ’C;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5Hbenzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav, op.: 221222 ’C.
17. példa
A 8Ac példában ismertetett eljárással analóg módon
5.7.8.9- tetrahidro-6,6,8,8-letrametil-5H-benzociklohepténból 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil5H-benzocikloheptént; ebből a vegyületből a 8B példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(E)-27
HU 204251 Β (6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenill-benzoesav-etil-észtert; és ebből a vegyületből a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav 5 átállítunk elő, op: 232-235 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,57 g 5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocikIoheptén-7-ont 50 ml vízmentes dietil-éterben ol- 10 dimk, majd 0 °C-on óvatosan 460 mg lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután l,2g nátrium-hidroxid kevés vízzel képezett oldatát részletekben hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet addig 15 keverjek, míg szűrhető csapadék képződik. Szűrés, majd a szűrlet bepárlása után nyers 6,7,8,9-tetrahidro6,6,8,8-tetrametil-5H-benzocikloheptén-7-oIt kapunk, amely alacsony forráspontú petroléterből történő átkristályosítás után 66-68 °C-on olvad. 20
1,52 g fenti alkoholt argon-atomoszférában 7 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd az oldatot 404 mg nátrium-hidriddel (50%-os, ásványolajos) elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 1,18 ml szén-kéneggel elegyítjük. A 25 reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 0 °C-ra hűtjük és 865/Ul metil-jodiddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keveijük, majd jégre öntjük, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szá- 30 rítjuk és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú petroléter és etilacetát 99:1 arányú elegyével eluáljuk. Sárgás szilárd anyag alakjában S-metíl-0-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8tetrametil-5H-benzociklohepten-7-il)-ditiokarbonátot 35 kapunk.
1,76 g fenti ditiokarbonátot argon-atmoszférában 145 ml toluolban oldunk. Az oldatot forráspontig melegítjük, majd egy óra alatt 2,67 ml tributil-ón-hidrid és 100 mg azaizobuűronitril 50 ml toluollal képezett olda- 40 tát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 perc múlva lehűtjük, a toluol nagy részét eltávolítjuk, a kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú -petroléterrel eluáljuk. üy módon 6,7,8,9-tetrahídro-6,6,8,8-teframetil-5H-benzociklohep- 45 tént kapunk.
18.példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H- 5 0 benzociklohepten-10-il-acetátból p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-acetoxi-5,9-dimetiI-5,9-metano-5H-benzocÍkIohepten-2-il)-propeníI]-benzoesav-etil-észtert, majd ebből a vegyületből a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro- 55 10-hidroxi-5,9-dimetrI-5,9-metano-5H-benzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesavat állítunk elő, op.: 188-190 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: ' 60
895 mg 6,7,8,9-fetrahidro-5,9-dimetiI-5,9-metano5H-benzocikloheptén-10-olhoz (Chem. Comm. 1972,
1238) argon-atmoszférában 12 mi diklór-metánban
0°C-on 0,40 ml acetil-kloridot és 1,30 g alumíniumtrikloridot adunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, amaradékot szilikagélen kromatografáljuk és alacsony forráspontú petroléter és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. Színtelen, szilárd anyag alakjában 2-acetil6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocikloheptén-10-il-acetátot kapunk.
19. példa
A 8B példában ismertetett eljárással analóg módon
2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dímetil-5,9-metano-5Hbenzociklohepténből p-[(E)-2-(6,7,8-9-tetrahidro-5,9dimetil-5,9-metano-5H-benzociklohepten-2-il)-prope nil]-benzoesav-etil-észtert, majd e vegyületből a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(E)-2(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocikloheptén-2-iI)-propenil]-benzoesavat állítunk elő, op.: 195-200 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzociklohepten-10-olból nátrium-hidriddel és dimetilszulfoxiddal aniont képezünk, amelyet szén-kéneggel ditiokarbonáttá alakítunk, majd a kapott terméket metíl-jodiddal metilezzük. A kapott vegyületet azaizobutironitril jelenlétében toluolban tributil-ón-hidriddel kezeljük. üy módon 6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetiI-5,9metano-5H-benzocikloheptént kapunk és ezt a vegyületet acetil-kloriddal a 8Ac példában leírt módon Friedel-Crafts-reakciónak vetjük alá.
20. példa
Az IB példában (1. bekezdés) ismertetett eljárással analóg módon 6,7,8,9-tetrahidro-a,3,7,7-tetrametil’ 5H-benzociklohepten-2-metanolból megfelelő foszfóniumsót készítünk. 5,30 g fenti vegyületet 35 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 0 °C-on 9,0 ml 1,4 mólos hexános n-butil-lítíummal deprotonálunk. Az elegyhez 30 perc múlva 2,30 g 4-formil-benzoesavmetü-észtert adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás, alacsony fonáspontú petroléter és etil-acetát 93:3 arányú elegyével végzett eluálás, végül n-hexános kristályosítás után 560 mg p-[(E)-(6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetiI-5Hbeuzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-metil-észtert kapunk, op.: 59-60 °C.
A kiindulási anyagot o-bróm-toluol és 3,9-dimetilglutársavanhidrid reakciójával állíthatjuk elő.
21. példa
Az IB példában ismertetett eljárással analóg módon 6,7,8,9-tetrahidro-a,9-dimetil-5H-benzocikIoheptén-2metanolból 48-50 °C-on olvadó p-[(E)-2-(6,7,8,9-tet8
HU 204251 Β rahidro-9-metil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]benzoesav-etil-észtert állítunk elő.
A kiindulási anyagot benzosuberonból az alábbi reakciósorozattal állíthatjuk elő:
a) brómozás;
b) metü-magnézium-jodid addíciója;
c) dezoxigénezés;
d) fémreakció magnéziummal és addíció acetaldehidre.
22. példa
A16. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő metil-észterből (7. példa) p-[(E)-2-(6,7,8,9tetiahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzocikloheptén-2-il)propenilj-benzoesavat állítunk elő. Op.: 182-183 °C.
23. példa
A 8B és a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetíl-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-oktil5H-benzociklohepténből 113-114 °C-on olvadó p[(Z)-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-oktil-5H-benzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesavat állítunk elő.
Akiindulási anyagot oktil-benzolból és 3,3-dimetilglutársavanhidridből állítjuk elő.
24. példa
A 8B és 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil5H-benzociklohepténból 270 °C felett olvadó p-[(Z)-2(3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocikloheptén-2-il)-propenil]-benzoesavat állítunk elő.
A kiindulási anyagot bróm-benzolból kiindulva az alábbi szintézissorral állítjuk elő:
a) 3,3-dimetil-glutársavanhidriddel végzett acilezés;
b) Wolf-Kishner-redukció;
c) intramolekuláris Friedel-Crafts-acilezés;
d) Wolf-Kishner-redukció;
e) Friedel-Crafts-acetilezés.
25. példa
A16. példában ismertetett eljárással analóg módon a Z-módosulatban feldúsult észter (a 20. példa szerinti anyalúg) hidrolízisével p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tetrahidro3,7,7-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesavat állítunk elő, 223-225 °C.
26. példa p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten 2-il)-propenil]-benzoesavat oxalil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott megfelelő savkloridot etil-aminnal hozzuk reakcióba. A kapott N-etil-p-[(E)2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten2-ü)-propenil]-benzamid 110,5-111,5 °C-on olvad.
27. példa
2-(trifluor-acetil)-6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5Hbenzocikloheptént kálium-fluorid és dibenzo-18-korona-6 jelenlétében p-etoxikarbonil-trifenil-benzil-foszfónium-bromiddal Wittig-reakcióban reagáltatunk. A p-[3,3,3-trifluor-2-(6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H- ‘ benzociklohepten-2-il]-benzoesav-etil-észter E/Z izomer-keverékét kapjuk. Az ily módon nyert izomer-keverék kromatografálása, majd nátrium-hidroxid-oldattal végzett elszappanosítása után p-[(Z)-3,3,3-trifluor2-(6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H-benzociklohepten2-il)-propenil]-benzoesavat kapunk, op.: 149-150 °C (etil-acetátból).
23. példa
Alábbi összetételű keményzselatin-kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. 75% (I) általános képletű vegyüle-
tét tartalmazó porlasztva szárított por 200,0
2. Nátrium-droktilszulfoszirkcinát 0,2
3. Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,8
4. Mikrokristályos cellulóz 86,0
5. Talkum 8,0
6. Magnézium-sztearát 1,0
Össztömeg 300,0
A hatóanyagot, zselatint és mikrokristályos cellulózt tartalmazó porlasztva szárított port (átlagos hatóanyag szemcsenagyság 1 μ autokorrelációs spektroszkópiával mérve) a nátrium-karboxi-metíl-cellulóz és a nátrium-dioktilszulfoszukcinát vizes oldatával megnedvesítjük és összegyúquk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk, majd a kapott granulátumot a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal összekeveqük. A kapott port 0 nagyságú kapszulákba töltjük.
29. példa
Az alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletía
1. (I) általános képletű vegyület, finomraőrölt por 500
2. Tejcukor pulv. 100
3. Fehér kukoricakeményítő 60
4. Povidone K 30 8
5. Fehér kukoricakeményítő 112
6. Talkum 16
7. Magnézium-sztearát 4
Össztömeg 800
A finomra őrölt hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítő egy részével összekeverjük. A keveréket Povidone K30 vizes oldatával megnedvesítjük és összegyúrjuk, majd a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a kukoricakeményítő maradék részével, a talkummal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
30. példa
Alábbi összetételű lágyzselatin-kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mglkapszulá
1. (I) általános képletű hatóanyag 50
2. Triglicerid 450
Össztömeg 500
HU 204251 Β g (I) általános képletű vegyületet keverés közben, inért gáz alatt és a fény kizárása mellett 90 mg kőzepeslánc-hosszúságú üigliceridben oldunk. A kapott oldatot kapszulatöltő masszaként 50 mg hatóanyag-tartalmú Iágyzselatin-kapszulákká dolgozzuk fel.
31. példa
Alábbi összetételű oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
1. Fínomiaőrölt (I) általános képletű hatóanyag 3,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Nátrium-hidroxid q. s. ad pH 6
4. Etanol, 94%-os 50,0 g
5. Ásványi anyagoktól mentesített víz ad 100,0 g
A hatóanyagot a fény kizárása mellett a 94% etanoltartalmú etanol-víz eleggyel eldolgozzuk. Teljes gélképződésig Carbopol 934-et adunk hozzá, majd a pH-t nátrium-hidroxiddal a kívánt értékre állítjuk be.

Claims (15)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxivagy mono-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 R4, R5, Rö, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R3 és R5 együtt metüén- vagy hidroxi-metüén-csoportot képez;
R7 R8, R9, és R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
Rnés R12 együtt oxocsoportot vagy spiro-(kis szénatomszámú cikloalkil)-csoportot képeznek; vagy R11 hidrogénatomot és R12 hidroxil- vagy acetoxicsoportot képvisel; és R13 és R14 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoportot képvisel) és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet valamely (EH) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk [mely képletekben A jelentése -CH(R13)P+(Q)3Y' csoport és B jelentése -CO(R14) általános képletű csoport; vagy A jelentése -CO(R13)-csoport és B jelentése -CH2PO(OAlk)2 általános képletű csoport; Q jelentése árucsoport; Y* jelentése szerves vagy szervetlen sav anionja; Alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R!-R14 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R11 vagy R11 és R12 csoport helyén lévő hidroxU-, illetve oxocsoport védett formában van jelen];
a kondenzációs termékből az adott esetben jelen lévő hidroxil- vagy oxo-védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy kapott vegyületben lévő -COR1 észtercsoportot elszappanosítjuk vagy kívánt'esetben egy kapott karbonsavat vagy reakcióképes származékát
N-monoalküezett-karboxamidocsoporttá alakítjuk vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1988.08.10.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- Yagy mono-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; R3, R4, R5, R6, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R5 együtt metiléncsoportot képeznek; R7, R8, R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkUcsoport; R11 és R12 együtt oxocsoportot képeznek; vagy R11 hidrogénatomot és R12 hidroxilcsoportot képvisel; és R13 és R14 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú alküvagy trifluor-metil-csoportot képvisel, és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11. 06.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidroxU- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkaImazzuk.(Elsőbbsége: 1987.11.06.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, R10, Ru és R12 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3-R12 közül legalább az egyik szimbólum helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R11 és R12 együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R11 helyén hidrogénatomot és R12 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. Π. 06.)
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 és R5 együttes helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
HU 204251 Β
10. Az 1, igénypont szerinti eljárás p-[(E)-2-(6,7,8,9tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-pro penil]-benzoesav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9,9-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzocildohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzociklohepten“2-il(-propenil]-benzoesav-metil-észter, p-[(E)-2-(7-etiI-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2il)-propenil]-benzoesav;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)propenil]-benzoesav;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(E)-6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-metil-észter;
p-[(E)-6,7,8,9-tetrahidro-9-metil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter;
p-((E)-6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(Z)-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-oktil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(Z)-2-(3-bróm-6,7,8,9-te(rahidro-7,7-dimetil-5Hbenzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetil-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;és p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2il)-propenil]-benzoesav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08. 10.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás p-((E)-2-[5,6,8,9-tetrahidro-spiro(7H-benzociklohepten-7,1 ’-ciklopropán)-2-il]-poipenil }-benzoesav-etilészterés p-((E)-2-[5,6,8,9-tetrahidro-spiro(7H-benzociklohepten-7,1 ’-ciklopentán)-2-il]-propenil }-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11. 06.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-oxo-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter és p-[(E)-2-(6,7)8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7-oxo5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 11.06.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-acetoxi-5,9-dimetil5,9-metano-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etil-észter;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-hidroxi-5,9-dimetil5,9-metano-5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav;
p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav-etilészter és p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano5H-benzociklohepten-2-il)-propenil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.06.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy (I) általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas sóját inért, az ilyen készítményekben használatos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
HU885670A 1987-11-06 1988-11-02 Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204251B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH434687 1987-11-06
CH301888 1988-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48196A HUT48196A (en) 1989-05-29
HU204251B true HU204251B (en) 1991-12-30

Family

ID=25691955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885670A HU204251B (en) 1987-11-06 1988-11-02 Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4992574A (hu)
EP (1) EP0315071B1 (hu)
JP (1) JPH0678274B2 (hu)
KR (1) KR890008072A (hu)
AT (1) ATE108763T1 (hu)
AU (1) AU614997B2 (hu)
CA (1) CA1298309C (hu)
CZ (1) CZ703288A3 (hu)
DE (1) DE3850740D1 (hu)
DK (1) DK618588A (hu)
ES (1) ES2056871T3 (hu)
FI (1) FI885021A (hu)
HU (1) HU204251B (hu)
IE (1) IE63436B1 (hu)
IL (1) IL88239A (hu)
MC (1) MC1990A1 (hu)
NO (1) NO171158C (hu)
NZ (1) NZ226769A (hu)
PH (1) PH25523A (hu)
PT (1) PT88944B (hu)
YU (1) YU202888A (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0315071B1 (de) 1994-07-20
JPH01157934A (ja) 1989-06-21
IE63436B1 (en) 1995-04-19
DK618588D0 (da) 1988-11-04
HUT48196A (en) 1989-05-29
DK618588A (da) 1989-05-07
EP0315071A2 (de) 1989-05-10
JPH0678274B2 (ja) 1994-10-05
CA1298309C (en) 1992-03-31
FI885021A0 (fi) 1988-11-01
FI885021A (fi) 1989-05-07
ES2056871T3 (es) 1994-10-16
CZ703288A3 (en) 1993-08-11
EP0315071A3 (de) 1991-02-27
NO171158C (no) 1993-02-03
ATE108763T1 (de) 1994-08-15
NO884936L (no) 1989-05-08
AU2372188A (en) 1989-05-11
IL88239A (en) 1993-03-15
PT88944A (pt) 1988-12-01
PT88944B (pt) 1993-01-29
KR890008072A (ko) 1989-07-08
NO884936D0 (no) 1988-11-04
IL88239A0 (en) 1989-06-30
PH25523A (en) 1991-07-24
NO171158B (no) 1992-10-26
YU202888A (en) 1990-04-30
DE3850740D1 (de) 1994-08-25
US4992574A (en) 1991-02-12
AU614997B2 (en) 1991-09-19
IE883339L (en) 1989-05-06
NZ226769A (en) 1992-02-25
MC1990A1 (fr) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204251B (en) Process for producing benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2848964B2 (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
AU596415B2 (en) Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
HU183088B (en) Process for producing new indanyl- and tetrahydronaphtyl-oktatrinene derivatives
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
JPH069616A (ja) 複素環化合物
HU180786B (en) Process for preparing stilbene derivatives
HU193343B (en) Process for production of derivatives izoxalols
HU182585B (en) Process for preparing ftalazin-4in-4-yl-acetic acid derivatives
RU2130009C1 (ru) Ароматические производные карбоновой кислоты и фармацевтическая композиция
DE2442305C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
AU617672B2 (en) Aryl substituted naphthalene, benzoxepine, benzazepine, benzocycloheptene derivatives
US4267382A (en) 2,6-Dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzene aldehydes
US4166131A (en) Indaneacetic acid derivatives
Hall et al. 9, 11-Epoxy-9-homo-14-oxaprosta-5-enoic acid derivatives. Novel inhibitors of fatty acid cyclooxygenase
Anderson et al. Synthesis of C-ring-functionalized A-ring-aromatic trichothecane analogs
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
US4158061A (en) 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU181450B (en) Process for preparing aurone derivatives
France et al. Total synthesis of modified steroids—1: 8β-Methyl-D-homo-B-norestranes
NZ208582A (en) Terphenyl ethers and pharmaceutical compositions
US3852363A (en) Naphthyl acetaldehyde derivatives; method of use thereof; and processes for the preparation thereof
Lednicer et al. Mammalian antifertility agents. V. 5, 6-Diarylhydronaphthalenones
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee