JPH069616A - 複素環化合物 - Google Patents
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- JPH069616A JPH069616A JP5105530A JP10553093A JPH069616A JP H069616 A JPH069616 A JP H069616A JP 5105530 A JP5105530 A JP 5105530A JP 10553093 A JP10553093 A JP 10553093A JP H069616 A JPH069616 A JP H069616A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）〔式中、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−また
は−ＳＯ2 −を表し；Ｒ1 はＣ7 −Ｃ10アルキルまたは
Ｃ7 −Ｃ10アルコキシを表し；Ｒ2 は式（ａ）または
（ｂ）（式中、Ｒ3 はカルボキシまたは低級−アルコキ
シカルボニルを表す）で示される残基を表し；そしてｎ
は１、２または３を表す〕で示される化合物または式
（Ｉ）のカルボン酸の塩、その製造方法及びその医薬用
途。 【化９】 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、レチノイン酸α−受容
体（ＲＡＲα−receptor）阻害剤であり、またレチノイ
ド−誘導先天異常を阻止する。レチノイドを用いる治療
中に発生し得る催奇性効果を阻止するために用いること
ができ、ＲＡＲα−receptorの過剰規制に起因する疾患
の治療および予防に用いることができ、そして自己免疫
疾患または強い免疫要素を有する疾患、特に乾癬もしく
は他皮膚病に有効な化合物である。
は−ＳＯ2 −を表し；Ｒ1 はＣ7 −Ｃ10アルキルまたは
Ｃ7 −Ｃ10アルコキシを表し；Ｒ2 は式（ａ）または
（ｂ）（式中、Ｒ3 はカルボキシまたは低級−アルコキ
シカルボニルを表す）で示される残基を表し；そしてｎ
は１、２または３を表す〕で示される化合物または式
（Ｉ）のカルボン酸の塩、その製造方法及びその医薬用
途。 【化９】 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、レチノイン酸α−受容
体（ＲＡＲα−receptor）阻害剤であり、またレチノイ
ド−誘導先天異常を阻止する。レチノイドを用いる治療
中に発生し得る催奇性効果を阻止するために用いること
ができ、ＲＡＲα−receptorの過剰規制に起因する疾患
の治療および予防に用いることができ、そして自己免疫
疾患または強い免疫要素を有する疾患、特に乾癬もしく
は他皮膚病に有効な化合物である。
Description
【０００１】本発明は式（Ｉ）：
【化３】
【０００２】（式中、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ
Ｏ2 −を表し；Ｒ1 はＣ7 −Ｃ10アルキルまたはＣ7 −
Ｃ10アルコキシを表し；Ｒ2 は式（ａ）または（ｂ）：
Ｏ2 −を表し；Ｒ1 はＣ7 −Ｃ10アルキルまたはＣ7 −
Ｃ10アルコキシを表し；Ｒ2 は式（ａ）または（ｂ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ｒ3 はカルボキシまたは低級−ア
ルコキシカルボニルを表す）で示される残基を表し；そ
してｎは１、２または３を表す）で示される新規な複素
環化合物または式（Ｉ）のカルボン酸の塩に関する。
ルコキシカルボニルを表す）で示される残基を表し；そ
してｎは１、２または３を表す）で示される新規な複素
環化合物または式（Ｉ）のカルボン酸の塩に関する。
【０００５】本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩に
基づく製薬学的製剤および式（Ｉ）の化合物の製造方法
にも関する。
基づく製薬学的製剤および式（Ｉ）の化合物の製造方法
にも関する。
【０００６】本発明で用いられている”低級”の用語
は、６個までの炭素原子を持つ基を意味する。好適な低
級基は、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたは２
−メチルプロピルのような１〜４個の炭素原子を含む。
は、６個までの炭素原子を持つ基を意味する。好適な低
級基は、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたは２
−メチルプロピルのような１〜４個の炭素原子を含む。
【０００７】Ｃ7 −Ｃ10アルキルおよびＣ7 −Ｃ10アル
コキシの用語は、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデ
シルのような７〜１０個の炭素原子を持つアルキルおよ
びアルコキシを意味する。
コキシの用語は、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデ
シルのような７〜１０個の炭素原子を持つアルキルおよ
びアルコキシを意味する。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ1 がヘ
プチル、オクチル、ヘプチルオキシまたはオクチルオキ
シであり、Ｒ3 がカルボキシであり、そしてＸが−ＳＯ
2 −であるそれらを含む。
プチル、オクチル、ヘプチルオキシまたはオクチルオキ
シであり、Ｒ3 がカルボキシであり、そしてＸが−ＳＯ
2 −であるそれらを含む。
【０００９】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｘが−Ｓ
Ｏ2 −であるそれらを含む。
Ｏ2 −であるそれらを含む。
【００１０】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ3 がカ
ルボキシルであるそれらを含む。
ルボキシルであるそれらを含む。
【００１１】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ2 が式
（ａ）の残基であるそれらを含む。
（ａ）の残基であるそれらを含む。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の例は、エチル（全−
Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−
イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノア
ート、（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−３，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−６−イル〕−３−メチル−２，４，６−オクタ
トリエノン酸、（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ
−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−３−メチル
−オクタ−２，４，６−トリエノン酸、（全−Ｅ）−７
−〔７´−ヘプチルオキシ−３´，４´−ジヒドロ−４
´，４´−ジメチル−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
６´−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリ
エノン酸 １´，１´−ジオキシド、エチル （２Ｅ，
４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジ
メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチル−
オクタ−２，４，６−トリエノアート、エチル （２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプチルオキシ−５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノアートおよび（２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸である。
Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−
イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノア
ート、（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−３，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−６−イル〕−３−メチル−２，４，６−オクタ
トリエノン酸、（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ
−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−３−メチル
−オクタ−２，４，６−トリエノン酸、（全−Ｅ）−７
−〔７´−ヘプチルオキシ−３´，４´−ジヒドロ−４
´，４´−ジメチル−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
６´−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリ
エノン酸 １´，１´−ジオキシド、エチル （２Ｅ，
４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジ
メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチル−
オクタ−２，４，６−トリエノアート、エチル （２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプチルオキシ−５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノアートおよび（２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸である。
【００１３】次ぎに示す化合物もまた式（Ｉ）の示す化
合物の例である：（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘ
プチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエ
ノン酸、エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアー
ト、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５−ジメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−８
−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メ
チル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸。
合物の例である：（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘ
プチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエ
ノン酸、エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５
−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアー
ト、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５−ジメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−８
−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メ
チル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸。
【００１４】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ2 が式
（ｂ）の残基であるそれらを含む。
（ｂ）の残基であるそれらを含む。
【００１５】式（Ｉ）の化合物の例は、エチル ｐ−
〔（Ｅ，Ｚ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４
´−ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾ
アート １´，１´−ジオキシド、ｐ−〔（Ｅ）−２−
〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７´
−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸 １´，１´−ジ
オキシド、ｐ−〔（Ｚ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ
−４´，４´−ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−
２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニ
ル〕安息香酸 １´，１´−ジオキシド、エチル
（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−７−オクチル
−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−６−イル〕プロペニル〕ベンゾアー
ト、エチル （Ｚ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−
７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕プロペニル〕
ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル
−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕プロペニ
ル〕安息香酸、メチル （Ｅ）−４−〔２−（８−オク
チルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル〕ベンゾアート、メチル （Ｅ）
−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕ベンゾア
ート、メチル（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘプチルオキシ
−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル〕ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘ
プチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル〕安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−
（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕安息香酸、（Ｅ）−４
−〔２−（８−オクチルオキシ−５，５−ジメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕安息香酸、
メチル （Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル−８−
オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕
ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル
−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペ
ニル〕安息香酸である。
〔（Ｅ，Ｚ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４
´−ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾ
アート １´，１´−ジオキシド、ｐ−〔（Ｅ）−２−
〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７´
−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸 １´，１´−ジ
オキシド、ｐ−〔（Ｚ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ
−４´，４´−ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−
２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニ
ル〕安息香酸 １´，１´−ジオキシド、エチル
（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−７−オクチル
−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−６−イル〕プロペニル〕ベンゾアー
ト、エチル （Ｚ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−
７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕プロペニル〕
ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル
−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕プロペニ
ル〕安息香酸、メチル （Ｅ）−４−〔２−（８−オク
チルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル〕ベンゾアート、メチル （Ｅ）
−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕ベンゾア
ート、メチル（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘプチルオキシ
−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル〕ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘ
プチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）プロペニル〕安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−
（８−ヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕安息香酸、（Ｅ）−４
−〔２−（８−オクチルオキシ−５，５−ジメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕安息香酸、
メチル （Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル−８−
オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペニル〕
ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル
−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）プロペ
ニル〕安息香酸である。
【００１６】次ぎに示す化合物もまた式（Ｉ）の示す化
合物の例である：メチル （Ｅ）−４−〔２−（６）−
ヘプチルオキシ−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）プロペニル〕ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−
（６）−ヘプチルオキシ−３，３−ジメチル−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）プロペニル〕安息香酸。
合物の例である：メチル （Ｅ）−４−〔２−（６）−
ヘプチルオキシ−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）プロペニル〕ベンゾアート、（Ｅ）−４−〔２−
（６）−ヘプチルオキシ−３，３−ジメチル−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）プロペニル〕安息香酸。
【００１７】式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式（II）：
【００１８】
【化５】 で示される化合物と、式（III)または（IV）：
【００１９】
【化６】
【００２０】（上記式中、Ｒは低級アルキルであり；Ａ
はトリフェニルホスホニウムエチル基−ＣＨ（ＣＨ3 ）
−Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ- またはジアルコキシホスフィニルエチ
ル基−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＰＯ（ＯＲ）2 であり；Ｂはホ
ルミルであるか；またはＡはアセチルであり；Ｂはトリ
フェニルメチルホスホニウム基−ＣＨ2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ-
またはジアルコキシホスフィニルメチル基−ＣＨ2 −Ｐ
Ｏ（ＯＲ）2 であり；そしてＱはフェニルである）で示
される化合物とを反応させるか、または（ｂ）式
（Ｖ）：
はトリフェニルホスホニウムエチル基−ＣＨ（ＣＨ3 ）
−Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ- またはジアルコキシホスフィニルエチ
ル基−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＰＯ（ＯＲ）2 であり；Ｂはホ
ルミルであるか；またはＡはアセチルであり；Ｂはトリ
フェニルメチルホスホニウム基−ＣＨ2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ-
またはジアルコキシホスフィニルメチル基−ＣＨ2 −Ｐ
Ｏ（ＯＲ）2 であり；そしてＱはフェニルである）で示
される化合物とを反応させるか、または（ｂ）式
（Ｖ）：
【００２１】
【化７】 で示される化合物と，式（VI）：
【００２２】
【化８】
【００２３】（上記式中、Ａ´はトリフェニルメチルホ
スホニウム基−ＣＨ2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ-またはジアルコキ
シホスフィニルメチル基−ＣＨ2 −ＰＯ（ＯＲ）2 であ
り、Ｂ´はホルミルであるか；またはＡ´はホルミルで
あり；Ｂ´はトリフェニルメチルホスホニウム基−ＣＨ
2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ- またはジアルコキシホスフィニルメチ
ル基−ＣＨ2 −ＰＯ（ＯＲ）2 であり；そしてｎ、Ｑお
よびＲは上記と同義である）で示される化合物とを反応
させて、Ｒ3 が−ＣＯＯＲである式（Ｉ）の化合物を得
て、所望ならばエステル基−ＣＯＯＲをケン化し、その
ようにして得たカルボン酸または塩を単離；および／ま
たはＸが−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物を得て、Ｘが−
ＳＯ−または−ＳＯ2 −である式（Ｉ）の化合物へ酸
化；することにより得ることができる。
スホニウム基−ＣＨ2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ-またはジアルコキ
シホスフィニルメチル基−ＣＨ2 −ＰＯ（ＯＲ）2 であ
り、Ｂ´はホルミルであるか；またはＡ´はホルミルで
あり；Ｂ´はトリフェニルメチルホスホニウム基−ＣＨ
2 Ｐ〔Ｑ〕3 +Ｙ- またはジアルコキシホスフィニルメチ
ル基−ＣＨ2 −ＰＯ（ＯＲ）2 であり；そしてｎ、Ｑお
よびＲは上記と同義である）で示される化合物とを反応
させて、Ｒ3 が−ＣＯＯＲである式（Ｉ）の化合物を得
て、所望ならばエステル基−ＣＯＯＲをケン化し、その
ようにして得たカルボン酸または塩を単離；および／ま
たはＸが−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物を得て、Ｘが−
ＳＯ−または−ＳＯ2 −である式（Ｉ）の化合物へ酸
化；することにより得ることができる。
【００２４】化合物（II）と化合物（III)または（IV）
との反応および化合物（Ｖ）と化合物（VI）の反応は、
Wittigまたは Horner 反応としてそれ自体公知の方法に
より行うことができる。
との反応および化合物（Ｖ）と化合物（VI）の反応は、
Wittigまたは Horner 反応としてそれ自体公知の方法に
より行うことができる。
【００２５】トリフェニルホスホニウム基を持つ化合物
の反応（Wittig Reaction ）は、酸結合剤、例えばブチ
ルリチウム、水酸化ナトリウムまたはジメチルスルホキ
シドのナトリウム塩のような強塩基の存在下、しかしな
がら主として、場合により１，２−ブチレンオキシドの
ような低級アルキルで置換されているエチレンオキシド
の存在下に、場合により溶媒中、例えばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル中または
ベンゼンのような芳香族炭化水素中で、室温から反応混
合物の沸点までの温度範囲で行うのが有利である。
の反応（Wittig Reaction ）は、酸結合剤、例えばブチ
ルリチウム、水酸化ナトリウムまたはジメチルスルホキ
シドのナトリウム塩のような強塩基の存在下、しかしな
がら主として、場合により１，２−ブチレンオキシドの
ような低級アルキルで置換されているエチレンオキシド
の存在下に、場合により溶媒中、例えばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル中または
ベンゼンのような芳香族炭化水素中で、室温から反応混
合物の沸点までの温度範囲で行うのが有利である。
【００２６】ウイッティッヒ試薬のアニオンＹ- の例
は、Ｃｌ- 、Ｂｒ- 、ＨＳＯ4 -およびトシラートであ
る。
は、Ｃｌ- 、Ｂｒ- 、ＨＳＯ4 -およびトシラートであ
る。
【００２７】ジアルコキシホスフィニル基を持つ化合物
の反応（Horner Reaction ）は、塩基の存在下、そして
好適には不活性溶媒の存在下、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンもしくは１，２−ジメトキシアルカン中で水酸化
ナトリウムの存在下、または例えばメタノール中でナト
リウムメチラートのようなアルカノール中でナトリウム
アルコラートの存在下、０℃から反応混合物の沸点まで
の温度範囲で行うことができる。
の反応（Horner Reaction ）は、塩基の存在下、そして
好適には不活性溶媒の存在下、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンもしくは１，２−ジメトキシアルカン中で水酸化
ナトリウムの存在下、または例えばメタノール中でナト
リウムメチラートのようなアルカノール中でナトリウム
アルコラートの存在下、０℃から反応混合物の沸点まで
の温度範囲で行うことができる。
【００２８】このようにして得られた式（Ｉ）のカルボ
ン酸エステルは、それ自体公知の方法、例えば室温から
反応混合物の沸点までの温度範囲で、アルカリ類との処
理、特にアルコール性水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ム水溶液との処理により加水分解することができる。
ン酸エステルは、それ自体公知の方法、例えば室温から
反応混合物の沸点までの温度範囲で、アルカリ類との処
理、特にアルコール性水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ム水溶液との処理により加水分解することができる。
【００２９】このようにして得られた式（Ｉ）のカルボ
ン酸は、それ自体公知の方法により、それとしてまたは
塩、例えばアルカリ塩、特にＮａもしくはＫ塩として単
離することができる。
ン酸は、それ自体公知の方法により、それとしてまたは
塩、例えばアルカリ塩、特にＮａもしくはＫ塩として単
離することができる。
【００３０】Ｘが−Ｓ−を表す式（Ｉ）の化合物は、そ
れ自体公知の方法によりＸが−ＳＯ−または−ＳＯ2 −
を表す式（Ｉ）の化合物へ酸化することができる。酸化
は過ヨウ素酸塩、例えばＮａＩＯ4 またはｍ−クロロ過
安息香酸のような有機過酸のような酸化剤を用いて行う
ことができる。約１当量の過酸がスルホキシド（Ｘ＝Ｓ
Ｏ）を得るために有機過酸を用いる酸化において用いら
れるが、２当量の過酸を用いるとスルホン（Ｘ＝ＳＯ
2 ）を得ることができる。
れ自体公知の方法によりＸが−ＳＯ−または−ＳＯ2 −
を表す式（Ｉ）の化合物へ酸化することができる。酸化
は過ヨウ素酸塩、例えばＮａＩＯ4 またはｍ−クロロ過
安息香酸のような有機過酸のような酸化剤を用いて行う
ことができる。約１当量の過酸がスルホキシド（Ｘ＝Ｓ
Ｏ）を得るために有機過酸を用いる酸化において用いら
れるが、２当量の過酸を用いるとスルホン（Ｘ＝ＳＯ
2 ）を得ることができる。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は、二重結合の異性体と
して存在することができる。一般的に、それらはトラン
スまたは製造工程ではすべてトランス型である。存在し
てもよいシス型は必要によりそれ自体公知の方法で分離
することができる。
して存在することができる。一般的に、それらはトラン
スまたは製造工程ではすべてトランス型である。存在し
てもよいシス型は必要によりそれ自体公知の方法で分離
することができる。
【００３２】式（II）〜（IV）の出発物質は公知化合物
と同様にか、または以下の実施例に記載された方法によ
り製造することができる。
と同様にか、または以下の実施例に記載された方法によ
り製造することができる。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、レチノイン酸α−受
容体（ＲＡＲα−receptor）阻害剤である。式（Ｉ）の
化合物は、レチノイド−誘導（retinoid induced）先天
異常を阻止することが見出された。式（Ｉ）の化合物
は、それゆえにレチノイドを用いる治療中に発生し得る
催奇性効果を阻止するために用いることができる。
容体（ＲＡＲα−receptor）阻害剤である。式（Ｉ）の
化合物は、レチノイド−誘導（retinoid induced）先天
異常を阻止することが見出された。式（Ｉ）の化合物
は、それゆえにレチノイドを用いる治療中に発生し得る
催奇性効果を阻止するために用いることができる。
【００３４】さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＲα−
receptorの過剰規制に起因する疾患の治療および予防に
用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾
患または強い免疫構成要素を有する疾患、特に乾癬もし
くは他皮膚病に関連して考慮される化合物である。
receptorの過剰規制に起因する疾患の治療および予防に
用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾
患または強い免疫構成要素を有する疾患、特に乾癬もし
くは他皮膚病に関連して考慮される化合物である。
【００３５】式（Ｉ）の化合物およびその塩は、製薬学
的製剤の形態で用いることができる。
的製剤の形態で用いることができる。
【００３６】全身性の用途のための製剤は、活性成分と
して式（Ｉ）の化合物またはその塩を、製剤に有効な、
無毒性の不活性固体または液体の担体に添加することに
より製造することができる。
して式（Ｉ）の化合物またはその塩を、製剤に有効な、
無毒性の不活性固体または液体の担体に添加することに
より製造することができる。
【００３７】製剤は経腸的に、非経口的または局所的に
投与することができる。錠剤、カプセル、糖衣剤、シラ
ップ、懸濁液、溶液および座剤の形態の製剤は、例えば
経腸的投与に適切である。
投与することができる。錠剤、カプセル、糖衣剤、シラ
ップ、懸濁液、溶液および座剤の形態の製剤は、例えば
経腸的投与に適切である。
【００３８】輸液または注射液の形態の製剤は、非経口
的投与に適切である。
的投与に適切である。
【００３９】経腸的および非経口的投与ために、式
（Ｉ）の化合物は成人にたいして一日当たり約１〜１０
０mg、好適には５〜３０mgで投与することができる。
（Ｉ）の化合物は成人にたいして一日当たり約１〜１０
０mg、好適には５〜３０mgで投与することができる。
【００４０】局所的使用のために、活性物質は軟膏、チ
ンキ、クリーム、溶液、ローション、シラップ、懸濁液
などの形態で好都合に用いられる。軟膏およびクリーム
ならびに溶液が好適である。局所的使用のためにデザイ
ンされたこれらの製剤は、活性成分を製剤に有効であ
り、かつ局所治療に適切な、無毒性の不活性固体または
液体の担体に混合することにより製造することができ
る。
ンキ、クリーム、溶液、ローション、シラップ、懸濁液
などの形態で好都合に用いられる。軟膏およびクリーム
ならびに溶液が好適である。局所的使用のためにデザイ
ンされたこれらの製剤は、活性成分を製剤に有効であ
り、かつ局所治療に適切な、無毒性の不活性固体または
液体の担体に混合することにより製造することができ
る。
【００４１】局所的使用のために、適切には約０．１〜
５％、好適には０．３〜２％の溶液ならびに約０．１〜
５％、好適には０．３〜２％の軟膏またはクリームであ
るのが好都合である。
５％、好適には０．３〜２％の溶液ならびに約０．１〜
５％、好適には０．３〜２％の軟膏またはクリームであ
るのが好都合である。
【００４２】必要により、酸化防止剤、例えばトコフェ
ロールおよびＮ−メチル−γ−トコフェラミンならびに
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキ
シトルエンをこの製剤に混合することもできる。
ロールおよびＮ−メチル−γ−トコフェラミンならびに
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキ
シトルエンをこの製剤に混合することもできる。
【００４３】
【実施例】下記の略号は本発明をより詳細に示す実施例
において用いられているものである。
において用いられているものである。
【００４４】ＤＭＦ：ジメチルホルアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＲＴ：室温 ｍ．ｐ．：融点 ｉ．ｖ．：真空中 ＥｔＯＥｔ：ジエチルエーテル ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
【００４５】実施例１． ａ）５０％パラフィン油中のＮａＨ１４．５g をペンタ
ンで洗浄し、水流ポンプの減圧下で乾燥し、ＤＭＦ６０
mlに懸濁した。その懸濁液に、氷冷下で３−ヘプチルオ
キシフェノール６４．８g をＤＭＦ３２０mlに溶解した
溶液を撹拌しながら滴下した。０℃で４５分間撹拌した
のち、その反応混合物に、ジメチル−チオカルバモイル
クロリド４２．３g をＤＭＦ１００mlに溶解した溶液を
徐々に滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。
次いで、氷水中に注ぎ、６N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥ
ｔで抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3 および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／Ａｃ
ＯＥｔ＝４：１）で濾過したのち、淡黄色油状物として
Ｏ−（３−ヘプチルオキシフェニル）ジメチルチオカ−
バメイト８６．７g を得た。
ンで洗浄し、水流ポンプの減圧下で乾燥し、ＤＭＦ６０
mlに懸濁した。その懸濁液に、氷冷下で３−ヘプチルオ
キシフェノール６４．８g をＤＭＦ３２０mlに溶解した
溶液を撹拌しながら滴下した。０℃で４５分間撹拌した
のち、その反応混合物に、ジメチル−チオカルバモイル
クロリド４２．３g をＤＭＦ１００mlに溶解した溶液を
徐々に滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。
次いで、氷水中に注ぎ、６N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥ
ｔで抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3 および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／Ａｃ
ＯＥｔ＝４：１）で濾過したのち、淡黄色油状物として
Ｏ−（３−ヘプチルオキシフェニル）ジメチルチオカ−
バメイト８６．７g を得た。
【００４６】ｂ）Ｏ−（３−ヘプチルオキシフェニル）
ジメチルチオカ−バメイト８０g をメタル浴で８時間２
６０℃に加熱した。このようにして得たＳ−（３−ヘプ
チルオキシフェニル）ジメチルチオカ−バメイトをさら
に精製するこなく次の工程に用いた。
ジメチルチオカ−バメイト８０g をメタル浴で８時間２
６０℃に加熱した。このようにして得たＳ−（３−ヘプ
チルオキシフェニル）ジメチルチオカ−バメイトをさら
に精製するこなく次の工程に用いた。
【００４７】ｃ）ＬｉＡｌＨ4 １０g をＴＨＦ２００ml
に懸濁し、０℃でＳ−（３−ヘプチルオキシフェニル）
ジメチルチオカ−バメイト７７g をＴＨＦ２００mlに溶
解した溶液を滴下して処理した。この混合物を室温で１
時間撹拌したのち、３，３−ジメチルアリルブロミド４
６．５g をＴＨＦ２００mlに溶解した溶液を滴下し、さ
らに４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水／６
N 塩酸混合物に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出した。洗浄、乾
燥および溶媒を留去したのち、粗生成物の暗色油状物を
シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝
９：１）で濾過したのち、黄色油状物としてヘプチル
ｍ−〔（３−メチル−２−ブテニル）チオ〕フェニル
エーテル６４g を得た。
に懸濁し、０℃でＳ−（３−ヘプチルオキシフェニル）
ジメチルチオカ−バメイト７７g をＴＨＦ２００mlに溶
解した溶液を滴下して処理した。この混合物を室温で１
時間撹拌したのち、３，３−ジメチルアリルブロミド４
６．５g をＴＨＦ２００mlに溶解した溶液を滴下し、さ
らに４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水／６
N 塩酸混合物に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出した。洗浄、乾
燥および溶媒を留去したのち、粗生成物の暗色油状物を
シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝
９：１）で濾過したのち、黄色油状物としてヘプチル
ｍ−〔（３−メチル−２−ブテニル）チオ〕フェニル
エーテル６４g を得た。
【００４８】ｄ）ヘプチル ｍ−〔（３−メチル−２−
ブテニル）チオ〕フェニル エーテル７６．９g をトル
エン１．５リットルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
５５gで処理し、水分離器を付して２０時間加熱した。
冷却した反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去した。７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン３部お
よび５−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１部からな
る黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィ−（シリ
カゲル、溶離剤：ヘキサン／１％ＡｃＯＥｔ）により、
純粋な７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン４８．
６g を黄色油状物として得た。
ブテニル）チオ〕フェニル エーテル７６．９g をトル
エン１．５リットルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
５５gで処理し、水分離器を付して２０時間加熱した。
冷却した反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去した。７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン３部お
よび５−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１部からな
る黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィ−（シリ
カゲル、溶離剤：ヘキサン／１％ＡｃＯＥｔ）により、
純粋な７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン４８．
６g を黄色油状物として得た。
【００４９】ｅ）アセチルクロリド４．８mlをメチレン
クロリド８０mlに溶解し、少量づつのアルミニウムクロ
リド９．１g で処理した。０℃で３０分間撹拌したの
ち、その混合物に、７−（ヘプチルオキシ）−３，４−
ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン２０．７g をメチレンクロリド７０mlに溶解した溶
液を滴下し、０℃で２時間撹拌し、氷水中に注ぎ、エー
テルで抽出した。水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した
のち、粗生成物をヘキサンから再結晶して６−アセチル
−７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１５．５g を
無色結晶として得た。ｍ．ｐ．６９〜７１℃。
クロリド８０mlに溶解し、少量づつのアルミニウムクロ
リド９．１g で処理した。０℃で３０分間撹拌したの
ち、その混合物に、７−（ヘプチルオキシ）−３，４−
ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン２０．７g をメチレンクロリド７０mlに溶解した溶
液を滴下し、０℃で２時間撹拌し、氷水中に注ぎ、エー
テルで抽出した。水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した
のち、粗生成物をヘキサンから再結晶して６−アセチル
−７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１５．５g を
無色結晶として得た。ｍ．ｐ．６９〜７１℃。
【００５０】ｆ）６−アセチル−７−（ヘプチルオキ
シ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン１４g をクロロホルム２００mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％）８．５g をクロ
ロホルム１２０mlに溶解した溶液を０℃で滴下した。０
℃で２時間撹拌し、さらにｍ−クロロ過安息香酸８．５
gを添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌し、氷水／
希食塩水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。有機
相を水で二回洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。粗生成
物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
＝４：１）で濾過し、ＡｃＯＥｔから再結晶して７−
（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イルメチルケ
トン１，１−ジオキシド１２．５g を無色結晶として得
た。ｍ．ｐ．９２〜９３℃。
シ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン１４g をクロロホルム２００mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％）８．５g をクロ
ロホルム１２０mlに溶解した溶液を０℃で滴下した。０
℃で２時間撹拌し、さらにｍ−クロロ過安息香酸８．５
gを添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌し、氷水／
希食塩水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。有機
相を水で二回洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。粗生成
物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
＝４：１）で濾過し、ＡｃＯＥｔから再結晶して７−
（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イルメチルケ
トン１，１−ジオキシド１２．５g を無色結晶として得
た。ｍ．ｐ．９２〜９３℃。
【００５１】ｇ）ナトリウムヒドリド（５０％鉱油中）
３g をペンタンで二回洗浄し、水流ポンプの減圧下で乾
燥し、無水ＤＭＳＯ５０mlに懸濁した。その懸濁液に、
ジエチル（４−カルベトキシベンジル）ホスホナート１
９．３g を無水ＤＭＳＯ１００mlに溶解した溶液を室温
で滴下した。室温で２時間撹拌したのち、この混合物に
７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イルメチ
ルケトン １，１−ジオキシド１０．５g を無水ＤＭＳ
Ｏ５０mlに溶解した溶液を滴下し、得た混合物をさらに
２時間４０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水中
に注ぎ、２N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔ抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。暗橙色油
状物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ＝２：１）で濾過し、エチル ｐ−〔（Ｅ，Ｚ）−２
−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７
´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾアート １，１−
ジオキシド（Ｅ／Ｚ比ほぼ１：１）１３．５g を黄色油
状物として得た。
３g をペンタンで二回洗浄し、水流ポンプの減圧下で乾
燥し、無水ＤＭＳＯ５０mlに懸濁した。その懸濁液に、
ジエチル（４−カルベトキシベンジル）ホスホナート１
９．３g を無水ＤＭＳＯ１００mlに溶解した溶液を室温
で滴下した。室温で２時間撹拌したのち、この混合物に
７−（ヘプチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イルメチ
ルケトン １，１−ジオキシド１０．５g を無水ＤＭＳ
Ｏ５０mlに溶解した溶液を滴下し、得た混合物をさらに
２時間４０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水中
に注ぎ、２N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔ抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。暗橙色油
状物をシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ＝２：１）で濾過し、エチル ｐ−〔（Ｅ，Ｚ）−２
−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７
´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾアート １，１−
ジオキシド（Ｅ／Ｚ比ほぼ１：１）１３．５g を黄色油
状物として得た。
【００５２】実施例２．エチル ｐ−〔（Ｅ，Ｚ）−２
−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７
´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾアート １，１−
ジオキシド１３．５g をエタノール２５０mlに溶解し、
水酸化カリウム１４．６g を水１００mlに溶解した溶液
で処理した。５０℃で３時間撹拌したのち、反応混合物
を氷水に注ぎ、３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出
した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。
残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶し、相当する
酸のＥ／Ｚ混合物１０．２g を得た。分取ＨＰＬＣ（逆
相、溶出液ヘキサン／ＴＨＦ＝９：１＋０．１％酢
酸）、次いでＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶してｐ−
〔（Ｅ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−
ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸
１，１−ジオキシド（ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃）４．
１g を無色結晶として、および ｐ−〔（Ｚ）−２−
〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７´
−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸１，１−ジオキシ
ド（ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃）５．２g を得た。Ｚ化
合物はＴＨＦ中高圧水銀灯照射によりＥ／Ｚ異性体の
１：１混合物へ変換する。さらに、その混合物から分取
ＨＰＬＣにより純粋なＥ化合物を得ることができる。
−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７
´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−６´−イル〕プロペニル〕ベンゾアート １，１−
ジオキシド１３．５g をエタノール２５０mlに溶解し、
水酸化カリウム１４．６g を水１００mlに溶解した溶液
で処理した。５０℃で３時間撹拌したのち、反応混合物
を氷水に注ぎ、３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出
した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。
残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶し、相当する
酸のＥ／Ｚ混合物１０．２g を得た。分取ＨＰＬＣ（逆
相、溶出液ヘキサン／ＴＨＦ＝９：１＋０．１％酢
酸）、次いでＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶してｐ−
〔（Ｅ）−２−〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−
ジメチル−７´−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸
１，１−ジオキシド（ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃）４．
１g を無色結晶として、および ｐ−〔（Ｚ）−２−
〔３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−７´
−（ヘプチルオキシ）−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−６´−イル〕プロペニル〕安息香酸１，１−ジオキシ
ド（ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃）５．２g を得た。Ｚ化
合物はＴＨＦ中高圧水銀灯照射によりＥ／Ｚ異性体の
１：１混合物へ変換する。さらに、その混合物から分取
ＨＰＬＣにより純粋なＥ化合物を得ることができる。
【００５３】実施例３． ａ）６−アセチル−７−（ヘプチルオキシ）−３，４−
ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン１３．６g をＴＨＦ２００mlに溶解した。この溶液
に−１５０℃でＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミド
１モル溶液１６４mlを滴下し、室温で一夜撹拌した。次
いで、この反応混合物を氷冷の飽和塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を留去した。黄褐色油状物を得て直ちにアセト
ニトリル２７０mlに溶解し、撹拌しながら少量づつのト
リフェニルホスフィンヒドロブロミド１６．３g で処理
した。この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌したの
ち、溶媒を留去し、残留物をエタノール（８０％）５０
０mlに溶解し、繰り返しヘキサンで抽出した。エタノー
ル性溶液から溶媒を留去し、残留物をメチレンクロリド
に溶解した。硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を留去
し、得られた泡状残留物をへキサンとともに数時間撹拌
し、生成した沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、５０
℃で高真空下に乾燥した。３−〔（Ｅ）−（７−ヘプチ
ルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−ブテニル〕
トリフェニルホスホニウムブロミド２６．６g を得た。
ｍ．ｐ．８８℃（分解）。
ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン１３．６g をＴＨＦ２００mlに溶解した。この溶液
に−１５０℃でＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミド
１モル溶液１６４mlを滴下し、室温で一夜撹拌した。次
いで、この反応混合物を氷冷の飽和塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を留去した。黄褐色油状物を得て直ちにアセト
ニトリル２７０mlに溶解し、撹拌しながら少量づつのト
リフェニルホスフィンヒドロブロミド１６．３g で処理
した。この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌したの
ち、溶媒を留去し、残留物をエタノール（８０％）５０
０mlに溶解し、繰り返しヘキサンで抽出した。エタノー
ル性溶液から溶媒を留去し、残留物をメチレンクロリド
に溶解した。硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を留去
し、得られた泡状残留物をへキサンとともに数時間撹拌
し、生成した沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、５０
℃で高真空下に乾燥した。３−〔（Ｅ）−（７−ヘプチ
ルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−ブテニル〕
トリフェニルホスホニウムブロミド２６．６g を得た。
ｍ．ｐ．８８℃（分解）。
【００５４】ｂ）ａ）で得たホスホニウム塩２５g をＴ
ＨＦ２５０mlに溶解し、ヘキサン中のブチルリチウム
１．６モル溶液２５mlを−２０℃で滴下して処理した。
１５分のちに、この赤褐色反応混合物にエチル （Ｅ）
−３−ホルミル−クロトナート６．３g をＴＨＦ３０ml
に溶解した溶液を滴下し、室温でさらに４５分間撹拌し
た。次いで、メタノール／水混合物（６：４）５００ml
に注ぎ、ヘキサンで繰り返し抽出し、非水相を水で三回
洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。黄色油状残留物をア
セトニトリル５００mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン５６０mgを添加したのちパラジウム（II）ニトラート
０．１２５％アセトニトリル溶液２８mlで処理した。混
合物を５０℃で５時間加熱し、溶媒を留去し、粗生成物
を短いシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／１％酢
酸）で濾過した。相当する（４Ｚ，６Ｚ）、（全−Ｅ）
および（６Ｚ）化合物を得た。ローバーカラム（Merck
）（溶離剤：ヘキサン／３％酢酸）を用いた中圧クロ
マトグラフィーにより分離し、エチル （全−Ｅ）−７
−〔７−ヘプチルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−
３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアート６．
６g を黄色油状物として得た。
ＨＦ２５０mlに溶解し、ヘキサン中のブチルリチウム
１．６モル溶液２５mlを−２０℃で滴下して処理した。
１５分のちに、この赤褐色反応混合物にエチル （Ｅ）
−３−ホルミル−クロトナート６．３g をＴＨＦ３０ml
に溶解した溶液を滴下し、室温でさらに４５分間撹拌し
た。次いで、メタノール／水混合物（６：４）５００ml
に注ぎ、ヘキサンで繰り返し抽出し、非水相を水で三回
洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。黄色油状残留物をア
セトニトリル５００mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン５６０mgを添加したのちパラジウム（II）ニトラート
０．１２５％アセトニトリル溶液２８mlで処理した。混
合物を５０℃で５時間加熱し、溶媒を留去し、粗生成物
を短いシリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン／１％酢
酸）で濾過した。相当する（４Ｚ，６Ｚ）、（全−Ｅ）
および（６Ｚ）化合物を得た。ローバーカラム（Merck
）（溶離剤：ヘキサン／３％酢酸）を用いた中圧クロ
マトグラフィーにより分離し、エチル （全−Ｅ）−７
−〔７−ヘプチルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−
３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアート６．
６g を黄色油状物として得た。
【００５５】実施例４．実施例３で得た（全−Ｅ）エチ
ルエステル５００mgをエタノール２０mlに溶解し、水酸
化カリウム５６０mgを水１０mlに溶解した溶液で処理し
た。５０℃で３時間反応したのちに、透明黄色溶液を氷
水に注ぎ、冷３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出し
た。乾燥し、溶媒を留去して得た粗生成物をＡｃＯＥｔ
／ヘキサンから再結晶して（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプ
チルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−３−メチル−
２，４，６−オクタトリエノン酸１５０mgを黄色結晶と
して得た。ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃。
ルエステル５００mgをエタノール２０mlに溶解し、水酸
化カリウム５６０mgを水１０mlに溶解した溶液で処理し
た。５０℃で３時間反応したのちに、透明黄色溶液を氷
水に注ぎ、冷３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出し
た。乾燥し、溶媒を留去して得た粗生成物をＡｃＯＥｔ
／ヘキサンから再結晶して（全−Ｅ）−７−〔７−ヘプ
チルオキシ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕−３−メチル−
２，４，６−オクタトリエノン酸１５０mgを黄色結晶と
して得た。ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃。
【００５６】実施例５．実施例３で得た（全−Ｅ）エチ
ルエステルを、溶媒としてクロロホルム中のｍ−クロロ
過安息香酸１当量を用いる酸化により、エチル （全−
Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−１−オキソ−３，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６
−トリエノア−トを黄色油状物として得て、ついで実施
例４と同様な加水分解により（全−Ｅ）−７−〔７−ヘ
プチルオキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕
−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸に変換
した。融点１９５〜１９７℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンか
ら）。
ルエステルを、溶媒としてクロロホルム中のｍ−クロロ
過安息香酸１当量を用いる酸化により、エチル （全−
Ｅ）−７−〔７−ヘプチルオキシ−１−オキソ−３，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−６−イル〕−３−メチル−オクタ−２，４，６
−トリエノア−トを黄色油状物として得て、ついで実施
例４と同様な加水分解により（全−Ｅ）−７−〔７−ヘ
プチルオキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル〕
−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸に変換
した。融点１９５〜１９７℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンか
ら）。
【００５７】実施例６．実施例３に従い得た（全−Ｅ）
エチルエステルを０℃クロロホルム中で２．２当量のｍ
−クロロ過安息香酸で酸化し、次いでヘキサンから再結
晶して、エチル（全−Ｅ）−７−〔７´−（ヘプチルオ
キシ）−３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル
−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエノアート １，１−
ジオキシドを得た。ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃。実施例
４と同様な加水分解およびＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの
再結晶により（全−Ｅ）−７−〔７´−（ヘプチルオキ
シ）−３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−
２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕−３−メ
チル−２，４，６−オクタトリエン酸 １，１−ジオキ
シドを得た。ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃。
エチルエステルを０℃クロロホルム中で２．２当量のｍ
−クロロ過安息香酸で酸化し、次いでヘキサンから再結
晶して、エチル（全−Ｅ）−７−〔７´−（ヘプチルオ
キシ）−３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル
−２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエノアート １，１−
ジオキシドを得た。ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃。実施例
４と同様な加水分解およびＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの
再結晶により（全−Ｅ）−７−〔７´−（ヘプチルオキ
シ）−３´，４´−ジヒドロ−４´，４´−ジメチル−
２´Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６´−イル〕−３−メ
チル−２，４，６−オクタトリエン酸 １，１−ジオキ
シドを得た。ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃。
【００５８】実施例７． ａ）ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド１０g をＤＦＭ１
００mlに溶解した溶液を０℃でＮａＨ（５０％鉱油中）
４g をＤＭＦ５０mlに懸濁した懸濁液に滴下した。混合
物を０℃でさらに撹拌し、続いてジメチルチオカルバモ
イルクロリド１１．１g をＤＭＦ１５０mlに溶解した溶
液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、氷水中
に注ぎ、６N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１）で
濾過したのち、黄色油状物としてＯ−（３−ホルミルフ
ェニル）ジメチルチオカ−バメイト１０．２g を得た。
この生成物をアルゴン雰囲気下でメタル浴で２３０℃ま
で８時間加熱し、シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン
／ＡｃＯＥｔ＝４：１、ついで１：１）で濾過したの
ち、−７８℃でＥｔＯＥｔから再結晶してＳ−（３−ホ
ルミルフェニル）ジメチルチオカ−バメイト７．３g を
黄金色結晶として得た。ｍ．ｐ．７６〜７７℃。
００mlに溶解した溶液を０℃でＮａＨ（５０％鉱油中）
４g をＤＭＦ５０mlに懸濁した懸濁液に滴下した。混合
物を０℃でさらに撹拌し、続いてジメチルチオカルバモ
イルクロリド１１．１g をＤＭＦ１５０mlに溶解した溶
液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、氷水中
に注ぎ、６N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１）で
濾過したのち、黄色油状物としてＯ−（３−ホルミルフ
ェニル）ジメチルチオカ−バメイト１０．２g を得た。
この生成物をアルゴン雰囲気下でメタル浴で２３０℃ま
で８時間加熱し、シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン
／ＡｃＯＥｔ＝４：１、ついで１：１）で濾過したの
ち、−７８℃でＥｔＯＥｔから再結晶してＳ−（３−ホ
ルミルフェニル）ジメチルチオカ−バメイト７．３g を
黄金色結晶として得た。ｍ．ｐ．７６〜７７℃。
【００５９】ｂ）ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミド１３．２g をＴＨＦ２００mlに懸濁し、１．
６モルｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３０mlを−１
０℃で滴下して処理した。０℃で１時間撹拌したのち、
得られた透明赤色溶液にＳ−（３−ホルミルフェニル）
ジメチルチオカ−バメイト６g をＴＨＦ１００mlに溶解
した溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し
たのちに、メタノール／水混合物（６：４）に注ぎ、ヘ
キサンで抽出した。非−水相を繰り返し水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過してＳ−（３−
（１−オクテニルフェニル）ジメチルチオカ−バメイト
６．５g を無色油状物として得た（Ｅ／Ｚ比約１：
２）。この生成物３g を氷酢酸２５０mlに溶解し、Ｐｔ
／Ｃ（５％）６g を添加して８０℃／１０bar で水素化
した。１時間後に水素化を中断し、触媒を濾過により除
き、濾液から溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離
剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過し、Ｓ−
（３−オクチルフェニル）ジメチルチオカーバメート
２．４gを無色油状物として得た。
ムブロミド１３．２g をＴＨＦ２００mlに懸濁し、１．
６モルｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３０mlを−１
０℃で滴下して処理した。０℃で１時間撹拌したのち、
得られた透明赤色溶液にＳ−（３−ホルミルフェニル）
ジメチルチオカ−バメイト６g をＴＨＦ１００mlに溶解
した溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し
たのちに、メタノール／水混合物（６：４）に注ぎ、ヘ
キサンで抽出した。非−水相を繰り返し水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過してＳ−（３−
（１−オクテニルフェニル）ジメチルチオカ−バメイト
６．５g を無色油状物として得た（Ｅ／Ｚ比約１：
２）。この生成物３g を氷酢酸２５０mlに溶解し、Ｐｔ
／Ｃ（５％）６g を添加して８０℃／１０bar で水素化
した。１時間後に水素化を中断し、触媒を濾過により除
き、濾液から溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離
剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過し、Ｓ−
（３−オクチルフェニル）ジメチルチオカーバメート
２．４gを無色油状物として得た。
【００５９】ｃ）ＬｉＡｌＨ4 ０．４g をＴＨＦ２５ml
に懸濁し、０℃でＳ−（３−オクチルフェニル）ジメチ
ルチオカ−バメイト２．４g をＴＨＦ３０mlに溶解した
溶液を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。
続いて３，３−ジメチルアリルブロミド１．２g をＴＨ
Ｆ１０mlに溶解した溶液を滴下し、さらに０℃で２時間
撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、６N 塩酸
混合物で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。洗浄、乾燥
および溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）で濾過したのち、無色油
状物として３−オクチルフェニル（３−メチル−２−ブ
テニル）チオエーテル２．３g を得た。この生成物をト
ルエン１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２g
を添加し、水分離器を付して２０時間加熱還流した。反
応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、ＡｃＯＥｔで抽出した。シリカゲルカラム（溶離
剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過したのち７
−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン２．１g を淡黄色油状物とし
て得た。
に懸濁し、０℃でＳ−（３−オクチルフェニル）ジメチ
ルチオカ−バメイト２．４g をＴＨＦ３０mlに溶解した
溶液を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。
続いて３，３−ジメチルアリルブロミド１．２g をＴＨ
Ｆ１０mlに溶解した溶液を滴下し、さらに０℃で２時間
撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、６N 塩酸
混合物で酸性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。洗浄、乾燥
および溶媒を留去した。シリカゲルカラム（溶離剤：ヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）で濾過したのち、無色油
状物として３−オクチルフェニル（３−メチル−２−ブ
テニル）チオエーテル２．３g を得た。この生成物をト
ルエン１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２g
を添加し、水分離器を付して２０時間加熱還流した。反
応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、ＡｃＯＥｔで抽出した。シリカゲルカラム（溶離
剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）で濾過したのち７
−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン２．１g を淡黄色油状物とし
て得た。
【００６０】ｄ）アセチルクロリド０．６g をメチレン
クロリド５０mlに溶解し、０℃で少量づつの塩化アルミ
ニウム１g で処理した。１５分のちに７−オクチル−
３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン２．１g をメチレンクロリド５０mlに溶解
した溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷
水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。粗生成物をロ
ーバーカラム（Merck ）によるクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１％）により精製した。６
−アセチル−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１．３g を淡
黄色油状物として得た。
クロリド５０mlに溶解し、０℃で少量づつの塩化アルミ
ニウム１g で処理した。１５分のちに７−オクチル−
３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン２．１g をメチレンクロリド５０mlに溶解
した溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷
水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。粗生成物をロ
ーバーカラム（Merck ）によるクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１％）により精製した。６
−アセチル−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１．３g を淡
黄色油状物として得た。
【００６１】ｅ）６−アセチル−７−オクチル−３，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン１．３g をクロロホルム１００mlに溶解した。０
℃で１当量の８５％ｍ−クロロ過安息香酸（０．７４g
）をクロロホルム５０ml溶解した溶液を迅速に滴下
し、２時間後にさらに１当量のｍ−クロロ過安息香酸を
添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌し、氷水／炭酸
ナトリウム水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。
粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して６−ア
セチル−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １，１ジオキシ
ド１g を無色結晶として得た。ｍ．ｐ．７７〜７８℃。
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン１．３g をクロロホルム１００mlに溶解した。０
℃で１当量の８５％ｍ−クロロ過安息香酸（０．７４g
）をクロロホルム５０ml溶解した溶液を迅速に滴下
し、２時間後にさらに１当量のｍ−クロロ過安息香酸を
添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌し、氷水／炭酸
ナトリウム水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。
粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して６−ア
セチル−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １，１ジオキシ
ド１g を無色結晶として得た。ｍ．ｐ．７７〜７８℃。
【００６２】ｆ）実施例１ｇ）と同様に、６−アセチル
−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １，１ジオキシド０．
９５gをジエチル（４−カルベトキシベンジル）ホスホ
ナート１．８g とを反応し、ジメチルスルホキシド中の
ナトリウムヒドリドで脱プロトン化および粗生成物のシ
リカゲル（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）に
よるフラッシュクロマトグラフィーの後に、エチル ４
−〔２−（４，４−ジメチル−７−オクチル−１，１−
ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン−６−イル）−プロペニル〕ベンゾアート（Ｅ／Ｚ
比約４：９）１．３g を淡黄色油状物として得た。この
Ｅ／Ｚ比は粗生成物をＴＨＦに溶解し、中高圧水銀灯照
射によりＥ異性体の割合を優位とすることができる（Ｅ
／Ｚ〜１：１）。そのＥ／Ｚ混合物０．９g から分取Ｈ
ＰＬＣ（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン＝５５：４
５）によりＥ異性体３００mgおよびＺ異性体４３０mgを
淡黄色油状物として得た。
−７−オクチル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １，１ジオキシド０．
９５gをジエチル（４−カルベトキシベンジル）ホスホ
ナート１．８g とを反応し、ジメチルスルホキシド中の
ナトリウムヒドリドで脱プロトン化および粗生成物のシ
リカゲル（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）に
よるフラッシュクロマトグラフィーの後に、エチル ４
−〔２−（４，４−ジメチル−７−オクチル−１，１−
ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン−６−イル）−プロペニル〕ベンゾアート（Ｅ／Ｚ
比約４：９）１．３g を淡黄色油状物として得た。この
Ｅ／Ｚ比は粗生成物をＴＨＦに溶解し、中高圧水銀灯照
射によりＥ異性体の割合を優位とすることができる（Ｅ
／Ｚ〜１：１）。そのＥ／Ｚ混合物０．９g から分取Ｈ
ＰＬＣ（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン＝５５：４
５）によりＥ異性体３００mgおよびＺ異性体４３０mgを
淡黄色油状物として得た。
【００６３】実施例８．エチル ４−〔２−（４，４−
ジメチル−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）−
プロペニル〕ベンゾアート３００mgをエタノール３０ml
に溶解した。水酸化カリウム３３０mgを水１０mlに溶解
した溶液を添加し、４０℃で３時間加熱した。透明反応
混合物を氷水に注ぎ、３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔ
で繰り返し抽出した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン
から再結晶して（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル
−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル〕安息香酸２１０mgを白色結晶として得た。ｍ．ｐ．
１７６〜１７８℃。
ジメチル−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）−
プロペニル〕ベンゾアート３００mgをエタノール３０ml
に溶解した。水酸化カリウム３３０mgを水１０mlに溶解
した溶液を添加し、４０℃で３時間加熱した。透明反応
混合物を氷水に注ぎ、３N 塩酸で酸性とし、ＡｃＯＥｔ
で繰り返し抽出した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン
から再結晶して（Ｅ）−４−〔２−（４，４−ジメチル
−７−オクチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）プロペニ
ル〕安息香酸２１０mgを白色結晶として得た。ｍ．ｐ．
１７６〜１７８℃。
【００６４】実施例９．１−（１，１−ジオキソ−５，
５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタ
ノール１．８４g をアセトニトリル２０mlに置き、トリ
フェニルホスフィンヒドロブロミド１．８４g で処理し
た。混合物を６５時間加熱還流し、次いで冷却し、真空
下に溶媒を留去した。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとり、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、再度溶媒を留去した。ＥｔＯＥｔ
／ヘキサン（１：１）１００ml中で粉砕し、最終的にホ
スホニウム塩２．８２g を白色結晶として得て以下の反
応に供した。
５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタ
ノール１．８４g をアセトニトリル２０mlに置き、トリ
フェニルホスフィンヒドロブロミド１．８４g で処理し
た。混合物を６５時間加熱還流し、次いで冷却し、真空
下に溶媒を留去した。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとり、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、再度溶媒を留去した。ＥｔＯＥｔ
／ヘキサン（１：１）１００ml中で粉砕し、最終的にホ
スホニウム塩２．８２g を白色結晶として得て以下の反
応に供した。
【００６５】この結晶をアルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ
２５mlに溶解し、０℃で１．５５MのｎＢｕＬｉ３．９m
lを滴下して脱プロトン化した。１５分あとに、この赤
いイリド溶液にエチル ４−ホルミル安息香酸８１４mg
を添加し、混合物を０℃で１時間、ついで室温で１時間
放置して反応させた。ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄
し、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
＝８５／１５）でのフラッシュクロマトグラフィ−、次
いでヘキサン／ＡｃＯＥｔからの三回の再結晶により最
終的にメチル （Ｅ）−４−〔２−（８−オクチルオキ
シ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−プロペニル〕−ベンゾアート７０２mgを白色結晶
として得た。ｍ．ｐ．７９〜８０℃。
２５mlに溶解し、０℃で１．５５MのｎＢｕＬｉ３．９m
lを滴下して脱プロトン化した。１５分あとに、この赤
いイリド溶液にエチル ４−ホルミル安息香酸８１４mg
を添加し、混合物を０℃で１時間、ついで室温で１時間
放置して反応させた。ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄
し、溶媒を留去し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
＝８５／１５）でのフラッシュクロマトグラフィ−、次
いでヘキサン／ＡｃＯＥｔからの三回の再結晶により最
終的にメチル （Ｅ）−４−〔２−（８−オクチルオキ
シ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−プロペニル〕−ベンゾアート７０２mgを白色結晶
として得た。ｍ．ｐ．７９〜８０℃。
【００６６】出発物質として用いた１−（１，１−ジオ
キソ−５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−
イル）−エタノールは以下のように製造できる。 ａ）メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
１６．９g を無水ＴＨＦ１００ml中に置き、アルゴン雰
囲気下に０℃で１．５５M のｎＢｕＬｉ３０mlをゆっく
り滴下して処理した。１５分あとに、８−ブロモ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−
オン８．２６g をＴＨＦ５０mlに溶解した溶液をゆっく
り滴下し、混合物を２時間放置して反応させた。次い
で、反応混合物をヘキサンとＥｔＯＨ／水＝８／２との
間に分配し、軽い相を乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。粗生成物のエノールエーテル混合物９．１g を得
て、ＴＨＦ７０ml中でアルゴン雰囲気下に３５％ＨＣｌ
Ｏ4 ７０mlを用いて加水分解した。室温２時間のちに、
混合物を氷中に注ぎ、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去
した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）
フラッシュクロマトグラフィーにより、８−ブロモ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
５−カルバアルデヒド６．８６g を無色油状物として得
た（ＧＣによる純度：９１．５％）。
キソ−５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−
イル）−エタノールは以下のように製造できる。 ａ）メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
１６．９g を無水ＴＨＦ１００ml中に置き、アルゴン雰
囲気下に０℃で１．５５M のｎＢｕＬｉ３０mlをゆっく
り滴下して処理した。１５分あとに、８−ブロモ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−
オン８．２６g をＴＨＦ５０mlに溶解した溶液をゆっく
り滴下し、混合物を２時間放置して反応させた。次い
で、反応混合物をヘキサンとＥｔＯＨ／水＝８／２との
間に分配し、軽い相を乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。粗生成物のエノールエーテル混合物９．１g を得
て、ＴＨＦ７０ml中でアルゴン雰囲気下に３５％ＨＣｌ
Ｏ4 ７０mlを用いて加水分解した。室温２時間のちに、
混合物を氷中に注ぎ、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去
した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）
フラッシュクロマトグラフィーにより、８−ブロモ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
５−カルバアルデヒド６．８６g を無色油状物として得
た（ＧＣによる純度：９１．５％）。
【００６７】ｂ）ａ）で得たアルデヒド６．８６g をア
ルゴン雰囲気下で無水ｔ−ＢｕＯＨ７０ml中に置き、Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチラート５．７６g で処理した。混合物を
内部温度約１５℃に冷却し、メチルヨージド４．３mlを
ゆっくりと滴下した。混合物をさらに２時間撹拌し、氷
中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水および食塩水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ＝９６／４）フラッシュクロマトグラフィー
により、α−メチル化アルデヒド３．２４g を無色油状
物として得た。
ルゴン雰囲気下で無水ｔ−ＢｕＯＨ７０ml中に置き、Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチラート５．７６g で処理した。混合物を
内部温度約１５℃に冷却し、メチルヨージド４．３mlを
ゆっくりと滴下した。混合物をさらに２時間撹拌し、氷
中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水および食塩水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ＝９６／４）フラッシュクロマトグラフィー
により、α−メチル化アルデヒド３．２４g を無色油状
物として得た。
【００６８】ｃ）この８−ブロモ−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−
カルバアルデヒド３．２４g をジエチレングリコール４
５ml中に置き、ヒドラジンヒドラート１．３８mlおよび
ＫＯＨ片３．２５g で処理した。混合物をはじめに１０
０℃で１時間、続いて１８０℃で３時間加熱した。冷却
したのち混合物を氷中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、真空下に溶媒を留去した。シリカゲ
ル（ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーにより、
８−ブロモ−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン２．５８g を無色結晶と
して得た。ｍ．ｐ．８１〜８２℃。
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−
カルバアルデヒド３．２４g をジエチレングリコール４
５ml中に置き、ヒドラジンヒドラート１．３８mlおよび
ＫＯＨ片３．２５g で処理した。混合物をはじめに１０
０℃で１時間、続いて１８０℃で３時間加熱した。冷却
したのち混合物を氷中に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、真空下に溶媒を留去した。シリカゲ
ル（ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーにより、
８−ブロモ−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン２．５８g を無色結晶と
して得た。ｍ．ｐ．８１〜８２℃。
【００６９】ｄ）上記のブロミド２．５４g をアルゴン
雰囲気下に無水ＴＨＦ中に置き、１．５M ｎ−ＢｕＬｉ
６．３mlを−７８℃で滴下して相当するＬｉ化合物へ変
換した。３０分のちに、この溶液に無水のニトロベンゼ
ン２．９mlを−７８℃で添加した。１時間のちに、混合
物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、溶
媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ，９
５：５）フラッシュクロマトグラフィーにより、５，５
−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−８−オール２．５８g を褐色油状物として
得た。
雰囲気下に無水ＴＨＦ中に置き、１．５M ｎ−ＢｕＬｉ
６．３mlを−７８℃で滴下して相当するＬｉ化合物へ変
換した。３０分のちに、この溶液に無水のニトロベンゼ
ン２．９mlを−７８℃で添加した。１時間のちに、混合
物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、溶
媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ，９
５：５）フラッシュクロマトグラフィーにより、５，５
−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−８−オール２．５８g を褐色油状物として
得た。
【００７０】ｅ）ＮａＨ（約５０％）３４０mgをアルゴ
ン雰囲気下に無水ＤＭＦ中に置いた。この混合物に、
５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−８−オール１. ０８ｇをＤＭＦ３０
mlに溶解した溶液を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。
次いで、オクチルブロミド１．３６g 添加し、室温で２
時間放置して反応させた。混合物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯ
Ｅｔで抽出し、水で洗浄し、溶媒を留去した。シリカゲ
ル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９／１）フラッシュクロ
マトグラフィーにより、５，５−ジメチル−８−オクチ
ルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン１．６０g を無色油状物として得た。
ン雰囲気下に無水ＤＭＦ中に置いた。この混合物に、
５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−８−オール１. ０８ｇをＤＭＦ３０
mlに溶解した溶液を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。
次いで、オクチルブロミド１．３６g 添加し、室温で２
時間放置して反応させた。混合物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯ
Ｅｔで抽出し、水で洗浄し、溶媒を留去した。シリカゲ
ル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９／１）フラッシュクロ
マトグラフィーにより、５，５−ジメチル−８−オクチ
ルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン１．６０g を無色油状物として得た。
【００７１】ｆ）ＡｃＣｌ（０．８６ml）およびＡｌＣ
ｌ3 １．２４g をアルゴン雰囲気下にＣＨ2 ＣＨ2 １７
ml中に置いた。この混合物に５，５−ジメチル−８−オ
クチルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン１．６０g をＣＨ2 ＣＨ2 １５mlに溶解し
た溶液を−２０℃で滴下した。１５分ののちにこの混合
物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、溶
媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９
５／５）フラッシュクロマトグラフィーにより、１−
（５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）エタノン１．９７g を無色油状物として得た。
ｌ3 １．２４g をアルゴン雰囲気下にＣＨ2 ＣＨ2 １７
ml中に置いた。この混合物に５，５−ジメチル−８−オ
クチルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン１．６０g をＣＨ2 ＣＨ2 １５mlに溶解し
た溶液を−２０℃で滴下した。１５分ののちにこの混合
物を氷中へ注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、溶
媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９
５／５）フラッシュクロマトグラフィーにより、１−
（５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）エタノン１．９７g を無色油状物として得た。
【００７２】ｇ）１−（５，５−ジメチル−８−オクチ
ルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−７−イル）エタノン１．９７g をＣＨ2 ＣＨ
2 ４０ml中に置き、−２５℃でｍ−クロロ過安息香酸
（約８５％）３．８１g で処理した。混合物を０℃で
２．５時間撹拌し、氷中へ注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、
ピロサルファイト溶液、２N ＮａＯＨ、水およびＮａＣ
ｌ水溶液で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリ
カゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）フラッシュク
ロマトグラフィーにより、１−（１，１−ジオキソ−
５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）エ
タノン１．７７g を無色油状物として得た。
ルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−７−イル）エタノン１．９７g をＣＨ2 ＣＨ
2 ４０ml中に置き、−２５℃でｍ−クロロ過安息香酸
（約８５％）３．８１g で処理した。混合物を０℃で
２．５時間撹拌し、氷中へ注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、
ピロサルファイト溶液、２N ＮａＯＨ、水およびＮａＣ
ｌ水溶液で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリ
カゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）フラッシュク
ロマトグラフィーにより、１−（１，１−ジオキソ−
５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）エ
タノン１．７７g を無色油状物として得た。
【００７３】ｈ）１−（１，１−ジオキソ−５，５−ジ
メチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）エタノン１．
７７gをＥｔＯＨ１５mlに溶解し、ＮａＢＨ4 １．６８m
gで処理した。２時間のちに混合物を水中に注ぎ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し
た。このようにして、ＴＬＣでは単一である１−（１，
１−ジオキソ−５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン
−７−イル）エタノール１．８４g を無色油状物として
得た。
メチル−８−オクチルオキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）エタノン１．
７７gをＥｔＯＨ１５mlに溶解し、ＮａＢＨ4 １．６８m
gで処理した。２時間のちに混合物を水中に注ぎ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し
た。このようにして、ＴＬＣでは単一である１−（１，
１−ジオキソ−５，５−ジメチル−８−オクチルオキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン
−７−イル）エタノール１．８４g を無色油状物として
得た。
【００７４】実施例１０．実施例９と同様にして製造し
た。メチル （Ｅ）−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ
−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル〕−ベンゾアート：白色結晶、ｍ．ｐ．１０
７．５〜１０８．５℃。メチル （Ｅ）−４−〔２−
（８−ヘプチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕−ベンゾアート：白色
結晶、ｍ．ｐ．９２〜９３℃。
た。メチル （Ｅ）−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ
−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プ
ロペニル〕−ベンゾアート：白色結晶、ｍ．ｐ．１０
７．５〜１０８．５℃。メチル （Ｅ）−４−〔２−
（８−ヘプチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕−ベンゾアート：白色
結晶、ｍ．ｐ．９２〜９３℃。
【００７５】実施例１１．メチル （Ｅ）−４−〔２−
（８−ヘプチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕−ベンゾアート１９３
mgをＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）２ml中に置き、３N Ｎ
ａＯＨ０．３７mlで処理した。混合物を室温で一夜撹拌
し、氷中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、少量の水で洗浄
し、乾燥し、真空下で溶媒を留去した。ＡｃＯＥｔから
再結晶して（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘプチルオキシ−
５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プロ
ペニル〕安息香酸１５２mgを白色結晶として得た。ｍ．
ｐ．１５３〜１５４℃。
（８−ヘプチルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチ
エピン−７−イル）プロペニル〕−ベンゾアート１９３
mgをＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）２ml中に置き、３N Ｎ
ａＯＨ０．３７mlで処理した。混合物を室温で一夜撹拌
し、氷中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、少量の水で洗浄
し、乾燥し、真空下で溶媒を留去した。ＡｃＯＥｔから
再結晶して（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘプチルオキシ−
５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プロ
ペニル〕安息香酸１５２mgを白色結晶として得た。ｍ．
ｐ．１５３〜１５４℃。
【００７６】実施例１２．実施例１１と同様にして製造
した。（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ−５，
５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル〕安息香酸を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１５７〜
１５８℃；および （Ｅ）−４−〔２−（８−オクチ
ルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−
イル）プロペニル〕安息香酸１５２mgを白色結晶として
得た。ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃。
した。（Ｅ）−４−〔２−（８−ヘキシルオキシ−５，
５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−イル）プロペニ
ル〕安息香酸を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１５７〜
１５８℃；および （Ｅ）−４−〔２−（８−オクチ
ルオキシ−５，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロー１ーベンゾチエピン−７−
イル）プロペニル〕安息香酸１５２mgを白色結晶として
得た。ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃。
【００７７】実施例１３．１−（５，５−ジメチル−８
−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタノー
ルをアセトニトリル２０ml中に置き、トリフェニルホス
フィンヒドロブロミド３．３４g で処理した。混合物を
７０時間加熱還流し、冷却し、真空下に溶媒を留去し
た。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとり、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、再度溶媒を留去した。ＥｔＯＥｔ／ヘキサン（１：
１）２００ml中で粉砕し、最終的にホスホニウム塩５．
６７gを白色結晶として得た。このホスホニウム塩をア
ルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ８０mlに溶解し、０℃で
１．５５M ｎＢｕＬｉ７．４５mlを滴下により添加して
脱プロトン化した。１５分のちに、この溶液にメチル
４−ホルミルベンゾアート１６０g を添加し、混合物を
室温で１時間放置して反応させた。ＡｃＯＥｔで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル
（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８０／２０）フラッシュクロ
マトグラフィーおよびヘキサン／ＡｃＯＥｔからの再結
晶（２回）によりメチル （Ｅ）−４−〔２−（５，５
−ジメチル−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−
イル）−プロペニル〕−ベンゾアート１．４１g を白色
結晶として得た。ｍ．ｐ．８５〜８６℃。
−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタノー
ルをアセトニトリル２０ml中に置き、トリフェニルホス
フィンヒドロブロミド３．３４g で処理した。混合物を
７０時間加熱還流し、冷却し、真空下に溶媒を留去し
た。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとり、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、再度溶媒を留去した。ＥｔＯＥｔ／ヘキサン（１：
１）２００ml中で粉砕し、最終的にホスホニウム塩５．
６７gを白色結晶として得た。このホスホニウム塩をア
ルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ８０mlに溶解し、０℃で
１．５５M ｎＢｕＬｉ７．４５mlを滴下により添加して
脱プロトン化した。１５分のちに、この溶液にメチル
４−ホルミルベンゾアート１６０g を添加し、混合物を
室温で１時間放置して反応させた。ＡｃＯＥｔで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル
（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８０／２０）フラッシュクロ
マトグラフィーおよびヘキサン／ＡｃＯＥｔからの再結
晶（２回）によりメチル （Ｅ）−４−〔２−（５，５
−ジメチル−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−
イル）−プロペニル〕−ベンゾアート１．４１g を白色
結晶として得た。ｍ．ｐ．８５〜８６℃。
【００７８】出発物質として用いた１−（５，５−ジメ
チル−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−
エタノールは以下のようにして製造した。
チル−８−オクチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−
エタノールは以下のようにして製造した。
【００７９】ａ）相当するグリニヤ化合物を無水ＴＨＦ
３０ml中の８−ブロモ−５，５−ジメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン３．００g
およびＭｇ削片３４０mgからアルゴン雰囲気下に調製し
た。−２０℃に冷却したのち、１−ヨードオクタン３．
１８mlにつづいて精製したＣｕＩ２２０mgを添加した。
この混合物を０℃に暖め、１．５時間のちに氷／ＮＨ4
Ｃｌ溶液に注いだ。ＥｔＯＥｔで抽出し、水およびＮａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカ
ゲル（ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーにより
５，５−ジメチル−８−オクチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンゾチエピン２．５６gを無色油状
物として得た。
３０ml中の８−ブロモ−５，５−ジメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン３．００g
およびＭｇ削片３４０mgからアルゴン雰囲気下に調製し
た。−２０℃に冷却したのち、１−ヨードオクタン３．
１８mlにつづいて精製したＣｕＩ２２０mgを添加した。
この混合物を０℃に暖め、１．５時間のちに氷／ＮＨ4
Ｃｌ溶液に注いだ。ＥｔＯＥｔで抽出し、水およびＮａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。シリカ
ゲル（ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィーにより
５，５−ジメチル−８−オクチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンゾチエピン２．５６gを無色油状
物として得た。
【００８０】ｂ）実施例９ｆ）、ｇ）およびｈ）に述べ
たように、５，５−ジメチル−８−オクチル−１，１−
ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピンをアセチル化し、スルホンへ酸化し、最後にＮ
ａＢＨ4 で還元して１−（５，５−ジメチル−８−オク
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−７−イル）エタノールを得た。
たように、５，５−ジメチル−８−オクチル−１，１−
ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピンをアセチル化し、スルホンへ酸化し、最後にＮ
ａＢＨ4 で還元して１−（５，５−ジメチル−８−オク
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−７−イル）エタノールを得た。
【００８１】実施例１４．実施例１１と同様にして製造
した。（Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル−８−オ
クチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−プロペニル〕
安息香酸を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１６４〜１６
５℃。
した。（Ｅ）−４−〔２−（５，５−ジメチル−８−オ
クチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−プロペニル〕
安息香酸を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．１６４〜１６
５℃。
【００８２】実施例１５． ａ）実施例９ｆ）と同様にして製造した１−（５，５−
ジメチル−８−ヘキシルオキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタノン
２．２０g をアルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ２０ml中に
置き、−２０℃で１M ビニルマグネシウムブロミド溶液
（ＴＨＦ）９mlで処理した。添加（明瞭な発熱）が完了
したのち、この混合物を１時間放置して反応させ、次い
で氷／ＮＨ4 Ｃｌに注いだ。ＥｔＯＥｔで抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去してシリカゲル
（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）フラッシュクロマ
トグラフィーにより、第三級アルコール２．１６g を無
色油状物として得た。
ジメチル−８−ヘキシルオキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−エタノン
２．２０g をアルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ２０ml中に
置き、−２０℃で１M ビニルマグネシウムブロミド溶液
（ＴＨＦ）９mlで処理した。添加（明瞭な発熱）が完了
したのち、この混合物を１時間放置して反応させ、次い
で氷／ＮＨ4 Ｃｌに注いだ。ＥｔＯＥｔで抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去してシリカゲル
（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）フラッシュクロマ
トグラフィーにより、第三級アルコール２．１６g を無
色油状物として得た。
【００８３】ｂ）上記のアルコールをアセトニトリル１
５mlに溶解し、トリフェニルホスフィンヒドロブロミド
２．４５g で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶
媒を真空下に留去し、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとった。
乾燥し、溶媒を留去し、ＥｔＯＥｔ／ヘキサン２００ml
中で温浸して転位したホスホニウム塩４．１４g をピン
ク色固体として得た。
５mlに溶解し、トリフェニルホスフィンヒドロブロミド
２．４５g で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶
媒を真空下に留去し、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 にとった。
乾燥し、溶媒を留去し、ＥｔＯＥｔ／ヘキサン２００ml
中で温浸して転位したホスホニウム塩４．１４g をピン
ク色固体として得た。
【００８４】ｃ）上記ホスホニウム塩４．１４g を１，
２−ブチレンオキシド２０ml中に置き、エチル （Ｅ）
−３−ホルミル−クロトナート６９１mgで処理した。混
合物を１時間加熱還流し、冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＥ
ｔで抽出した。水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
溶媒を留去してシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９
６／４）フラッシュクロマトグラフィーにより、トリエ
ンエステル２．５８g を得た。このものは大部分以下の
ように全−トランス化合物に異性化した。
２−ブチレンオキシド２０ml中に置き、エチル （Ｅ）
−３−ホルミル−クロトナート６９１mgで処理した。混
合物を１時間加熱還流し、冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＥ
ｔで抽出した。水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
溶媒を留去してシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９
６／４）フラッシュクロマトグラフィーにより、トリエ
ンエステル２．５８g を得た。このものは大部分以下の
ように全−トランス化合物に異性化した。
【００８５】ｄ）トリエンエステル２．５８g をアルゴ
ン雰囲気下でアセトニトリル２５mlに溶解し、Ｐｄ（I
I）ニトラート、トリフェニルホスフィン１３４mgおよ
びトリエチルアミン３５μl を添加した。混合物を５０
℃で４時間撹拌し、処理した。シリカゲル（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ＝９６／４）フラッシュクロマトグラフィー
を繰り返してほぼ純粋な異性体のエチル （２Ｅ，４
Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５ージメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−
トリエノアート２．３３g を淡黄色油状物として得た。
以下のようにスルホンへ酸化した。
ン雰囲気下でアセトニトリル２５mlに溶解し、Ｐｄ（I
I）ニトラート、トリフェニルホスフィン１３４mgおよ
びトリエチルアミン３５μl を添加した。混合物を５０
℃で４時間撹拌し、処理した。シリカゲル（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ＝９６／４）フラッシュクロマトグラフィー
を繰り返してほぼ純粋な異性体のエチル （２Ｅ，４
Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５ージメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−
トリエノアート２．３３g を淡黄色油状物として得た。
以下のようにスルホンへ酸化した。
【００８６】ｅ）このエステルをＣＨ2 Ｃｌ2 ７５ml中
に置き、−２０℃でｍ−クロロ過安息香酸２．４当量で
処理した。混合物を０℃まで暖め、反応を薄層クロマト
グラフィーで追跡した。２時間のちに、混合物を氷に注
ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａピロサルファイト、２N
ＮａＯＨおよびＮａＣｌ水溶液で順次に洗浄し、乾燥
し、溶媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ＝８５／１５）の中圧クロマトグラフィーにつづくヘ
キサン／ＡｃＯＥｔからの再結晶により、エチル（２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５
ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノアート７６０mgを無
色結晶として得た。ｍ．ｐ．１１６〜１２０℃（分
解）。それに加えて、さらに酸化された６，７−エポキ
シ誘導体を得た。
に置き、−２０℃でｍ−クロロ過安息香酸２．４当量で
処理した。混合物を０℃まで暖め、反応を薄層クロマト
グラフィーで追跡した。２時間のちに、混合物を氷に注
ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａピロサルファイト、２N
ＮａＯＨおよびＮａＣｌ水溶液で順次に洗浄し、乾燥
し、溶媒を留去した。シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ＝８５／１５）の中圧クロマトグラフィーにつづくヘ
キサン／ＡｃＯＥｔからの再結晶により、エチル（２
Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５
ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチ
ル−オクタ−２，４，６−トリエノアート７６０mgを無
色結晶として得た。ｍ．ｐ．１１６〜１２０℃（分
解）。それに加えて、さらに酸化された６，７−エポキ
シ誘導体を得た。
【００８７】実施例１６．実施例１５と同様にして製造
した。エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプ
チルオキシ−５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエ
ノアートを淡黄色結晶として得た。ｍ．ｐ．９８〜９９
℃。
した。エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプ
チルオキシ−５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−
７−イル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエ
ノアートを淡黄色結晶として得た。ｍ．ｐ．９８〜９９
℃。
【００８８】実施例１７．エチル （２Ｅ，４Ｅ，６
Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５ージメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−
２，４，６−トリエノアート２５４mgをＥｔＯＨ／ＴＨ
Ｆ＝１／１の２ml中に置き、３N ＮａＯＨで処理した。
混合物を一夜撹拌し、氷に注ぎ、濃塩酸で酸性とし、Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、少量の水で洗浄し、乾燥し、真空下
に溶媒を留去した。ＡｃＯＥｔ／へキサンから再結晶し
て（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−
５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３
−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸１３９mg
を無色結晶として得た。ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃。
Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−５，５ージメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾチエピン−７−イル）−３−メチル−オクタ−
２，４，６−トリエノアート２５４mgをＥｔＯＨ／ＴＨ
Ｆ＝１／１の２ml中に置き、３N ＮａＯＨで処理した。
混合物を一夜撹拌し、氷に注ぎ、濃塩酸で酸性とし、Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、少量の水で洗浄し、乾燥し、真空下
に溶媒を留去した。ＡｃＯＥｔ／へキサンから再結晶し
て（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘキシルオキシ−
５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３
−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸１３９mg
を無色結晶として得た。ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃。
【００８９】実施例１８．実施例１７と同様にして製造
した。（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプチルオキ
シ−５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸
を淡黄色結晶として得た。ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃。
した。（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−ヘプチルオキ
シ−５，５ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸
を淡黄色結晶として得た。ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃。
【００９０】実施例１９．実施例１５と同様にして製造
した。エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５ー
ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアー
トを無色結晶として得た。ｍ．ｐ．８８〜８９℃。
した。エチル （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５ー
ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イ
ル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエノアー
トを無色結晶として得た。ｍ．ｐ．８８〜８９℃。
【００９１】実施例２０．実施例１７と同様にして製造
した。（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５ージメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−
メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸を淡黄色結
晶として得た。ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃。
した。（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（５，５ージメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
８−オクチル−１−ベンゾチエピン−７−イル）−３−
メチル−オクタ−２，４，６−トリエノン酸を淡黄色結
晶として得た。ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃。
【００９２】実施例２１．実施例９と同様にして製造し
た。メチル （Ｅ）−４〔２−（６−ヘプチルオキシ−
３，３ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）プロペニ
ル〕ベンゾアートを白色結晶として得た。ｍ．ｐ．９５
〜９６℃。
た。メチル （Ｅ）−４〔２−（６−ヘプチルオキシ−
３，３ージメチル−１，１−ジオキソ−２，３，−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）プロペニ
ル〕ベンゾアートを白色結晶として得た。ｍ．ｐ．９５
〜９６℃。
【００９３】出発原料として用いた６−ブロモ−３，３
−ジメチルー２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
は以下のようにして製造した。
−ジメチルー２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
は以下のようにして製造した。
【００９３】３−ブロモチオフェノール１７．０８g を
アセトン６０mlに置き、粉末のＫ2ＣＯ3 ３７．３g で
処理した。次いで、エチルブロモアセタート１０．１ml
をゆっくりと滴下し、混合物を１時間放置して反応させ
た。続いて、混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、
水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。
このようにして得た生成物（ＧＣ＞９８％）２４．０５
g を以下のように反応させた。
アセトン６０mlに置き、粉末のＫ2ＣＯ3 ３７．３g で
処理した。次いで、エチルブロモアセタート１０．１ml
をゆっくりと滴下し、混合物を１時間放置して反応させ
た。続いて、混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、
水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。
このようにして得た生成物（ＧＣ＞９８％）２４．０５
g を以下のように反応させた。
【００９４】標準手法に従い、アルゴン雰囲気下にＭｇ
削片５．４６g および無水ＥｔＯＥｔ１５０mlからグリ
ニヤ化合物を調製した。これに、上記に製造したエステ
ル２２．８g を無水ＥｔＯＥｔ７０mlに溶解した溶液を
０℃で滴下した。１時間のちにこの混合物を氷／ＮＨ4
Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。シ
リカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）フラッ
シュクロマトグラフィーにより第三級アルコール１１．
９４g を得た。以下のように環化させた。
削片５．４６g および無水ＥｔＯＥｔ１５０mlからグリ
ニヤ化合物を調製した。これに、上記に製造したエステ
ル２２．８g を無水ＥｔＯＥｔ７０mlに溶解した溶液を
０℃で滴下した。１時間のちにこの混合物を氷／ＮＨ4
Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。シ
リカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）フラッ
シュクロマトグラフィーにより第三級アルコール１１．
９４g を得た。以下のように環化させた。
【００９５】アルゴン雰囲気下でＡｌＣｌ3 ２１．７g
をＣＳ2 ８０mlに溶解した。これに、上記に製造した第
三級アルコール１１．９４g をＣＳ2 １０mlに溶解した
溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を３時間加
熱還流したのちに、冷却し、氷に注意深く注ぎ、ヘキサ
ンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を真空下に留去した。シリカゲル（ヘキサ
ン）フラッシュクロマトグラフィーにより、ＧＣにより
所望の６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン３６．５％および位置異性
体の４−ブロモ化合物６０％を含む混合物９．５４g を
得た。実施例９ｄ）述べたように実施して相当するフェ
ノールヘ変換したのちに、分離した。
をＣＳ2 ８０mlに溶解した。これに、上記に製造した第
三級アルコール１１．９４g をＣＳ2 １０mlに溶解した
溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を３時間加
熱還流したのちに、冷却し、氷に注意深く注ぎ、ヘキサ
ンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を真空下に留去した。シリカゲル（ヘキサ
ン）フラッシュクロマトグラフィーにより、ＧＣにより
所望の６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン３６．５％および位置異性
体の４−ブロモ化合物６０％を含む混合物９．５４g を
得た。実施例９ｄ）述べたように実施して相当するフェ
ノールヘ変換したのちに、分離した。
【００９６】実施例２２．実施例１１と同様にして製造
した。（Ｅ）−２〔２−（６−ヘプチルオキシ−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）プロペニル〕安息香酸を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃。
した。（Ｅ）−２〔２−（６−ヘプチルオキシ−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）プロペニル〕安息香酸を白色結晶として得
た。ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃。
【００９７】実施例Ａ．硬ゼラチンカプセルは以下のよ
うに製造することができる。 成分 ｍｇ／カプセル １．化合物（Ｉ）７５％を含む噴霧−乾燥粉末 ２０ ２．ナトリウム ジオクチルサルホスクシナ−ト ０．２ ３．ナトリウム カルボキシメチルセルロース ４．８ ４．微結晶セルロース ８６．０ ５．タルク ８．０ ６．ステアリン酸マグネシウム １．０ 総計 １２０
うに製造することができる。 成分 ｍｇ／カプセル １．化合物（Ｉ）７５％を含む噴霧−乾燥粉末 ２０ ２．ナトリウム ジオクチルサルホスクシナ−ト ０．２ ３．ナトリウム カルボキシメチルセルロース ４．８ ４．微結晶セルロース ８６．０ ５．タルク ８．０ ６．ステアリン酸マグネシウム １．０ 総計 １２０
【００９８】噴霧−乾燥粉末（＜１μ（自動相関スペク
トロスコピーの方法により測定された）の平均粒度を有
するゼラチンおよび微結晶セルロースの活性成分に基づ
く）は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
ナトリウムジオクチルサルホスクシナートの水性溶液で
湿らし、混練した。得られた塊を粒状にし、乾燥し、ふ
るい、そして得られた粒状物を微結晶セルロース、タル
クおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。この粉
末をサイズ０のカプセルに充填した。
トロスコピーの方法により測定された）の平均粒度を有
するゼラチンおよび微結晶セルロースの活性成分に基づ
く）は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
ナトリウムジオクチルサルホスクシナートの水性溶液で
湿らし、混練した。得られた塊を粒状にし、乾燥し、ふ
るい、そして得られた粒状物を微結晶セルロース、タル
クおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。この粉
末をサイズ０のカプセルに充填した。
【００９９】実施例Ｂ．錠剤は以下のように製造するこ
とができる。 成分 ｍｇ／錠 １．微粉砕粉末化合物（Ｉ） ２０ ２．粉末ラクトース １００ ３．ホワイトコーン澱粉 ６０ ４．ポビドンＫ３０ ８ ５．ホワイトコーン澱粉 １１２ ６．タルク １６ ７．ステアリン酸マグネシウム ４ 総計 ３２０
とができる。 成分 ｍｇ／錠 １．微粉砕粉末化合物（Ｉ） ２０ ２．粉末ラクトース １００ ３．ホワイトコーン澱粉 ６０ ４．ポビドンＫ３０ ８ ５．ホワイトコーン澱粉 １１２ ６．タルク １６ ７．ステアリン酸マグネシウム ４ 総計 ３２０
【０１００】微粉砕した活性成分をラクトースおよびコ
ーンスターチの一部と混合した。この混合物をポビドン
Ｋ３０の水性溶液で湿らし、混練し、得られた塊を粒状
にし、乾燥し、ふるい分けた。粒状物を残りのスター
チ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、
適切な大きさの錠剤に圧縮した。
ーンスターチの一部と混合した。この混合物をポビドン
Ｋ３０の水性溶液で湿らし、混練し、得られた塊を粒状
にし、乾燥し、ふるい分けた。粒状物を残りのスター
チ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、
適切な大きさの錠剤に圧縮した。
【０１０１】実施例Ｃ．軟ゼラチンカプセは以下のよう
に製造することができる。 成分 ｍｇ／カプセル １．化合物（Ｉ） ５ ２．トリグリセライド ４５０ 総計 ４５５
に製造することができる。 成分 ｍｇ／カプセル １．化合物（Ｉ） ５ ２．トリグリセライド ４５０ 総計 ４５５
【０１０２】光から保護し、不活性ガスのもとで化合物
（Ｉ）１０g を中間鎖長のトリグリセライド９０g に撹
拌しながら溶解した。この溶液を活性成分５mgを含有す
る軟ゼラチンカプセルへカプセル充填物質として加工処
理した。
（Ｉ）１０g を中間鎖長のトリグリセライド９０g に撹
拌しながら溶解した。この溶液を活性成分５mgを含有す
る軟ゼラチンカプセルへカプセル充填物質として加工処
理した。
【０１０３】実施Ｄ．ローションは以下のように製造す
ることができる。 成分 １．微粉末化化合物（Ｉ） １．０g ２．カーボポール９３４ ０．６g ３．水酸化ナトリウム ＰＨ６まで添加 ４．エタノール、９４％ ５０．０g ５．脱金属した水 １００g まで添加
ることができる。 成分 １．微粉末化化合物（Ｉ） １．０g ２．カーボポール９３４ ０．６g ３．水酸化ナトリウム ＰＨ６まで添加 ４．エタノール、９４％ ５０．０g ５．脱金属した水 １００g まで添加
【０１０４】活性成分を光から保護した９４％エタノー
ル／水混合物に組み込んだ。カーボポール９３４をゲル
化が完了するまで撹拌し、ＰＨ値を水酸化ナトリウムで
調節した。
ル／水混合物に組み込んだ。カーボポール９３４をゲル
化が完了するまで撹拌し、ＰＨ値を水酸化ナトリウムで
調節した。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2 −を表
し；Ｒ1 はＣ7 −Ｃ10アルキルまたはＣ7 −Ｃ10アルコ
キシを表し；Ｒ2 は式（ａ）または（ｂ）： 【化２】 （式中、Ｒ3 はカルボキシまたは低級−アルコキシカル
ボニルを表す）で示される残基を表し；そしてｎは１、
２または３を表す）で示される化合物または式（Ｉ）の
カルボン酸の塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または
式（Ｉ）のカルボン酸の塩および製薬的に有用な担体を
含む自己免疫疾患または強い免疫構成要素を有する疾
患、特に乾癬の治療剤。
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