PT88944B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzocilclohepteno e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de benzocilclohepteno e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie. SOCIÉTÉ ΑΝΟΝΥΜΕ “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZOCICLOHEPTENO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzociclohepteno, à sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm. Os derivados de benzociclohepteno de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral
na qual representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, amino ou mono-ou di-alquil(inferior)-amino;
Rg representa um átomo de hidrogêneo ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi;
R^, R^, R5, Rg, R^2 representam, cada um, in- 2' -
dependentemente, um átomo de hidrogêneo ou um grupo alquilo inferior; ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno ou hidrozimetileno; ou R^ e R12, considerados conjuntamente, representam um grupo oxo ou espiro-ciclo-alquilo inferior; ou R-q representa um átomo de hidrogénio e R^g representa um gru po hidroxi ou acetoxi;
Ry, Rg, Rg e R1q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; um dos símbolos R^g e R·^ representa um átomo de hidro gênio e o outro representa um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo;
hem como sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I
Um grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção inclui aqueles em que R^ representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, amino, ou mono-ou di-alquil (inferior)-amino; Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi; Rg, R^, Rg, R6’ R11 e R12 representam, c&úa um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno; Ry, Κθ, Rg e R10 representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^·^ e R^g representam, con siderados conjuntamente, um grupo oxo ou R^ representa um átomo de hidrogénio e R-^g representa um grupo hidroxi; e um dos símbolos R^g e R-^ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo, bem como sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral
I. Preferem-se ainda mais os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior e aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio e R^R12 representam, cadaυη, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior·
Outros compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que pelo menos um dos símbolos R^ - R12 representa um grupo alquilo inferior; aqueles em que R^ e R^2 representam, considerados conjuntamente, um grupo oxo; aqueles em que R-q representa um átomo de hidrogénio e R^2 representa um grupo hidroxi; e aqueles em que R^ e R^ repre sentam, considerados conjuntamente, um grupo metileno· 0 composto p-/(E)-2-(6,7»8»9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato de etilo é um composto de particular interesse.
termo alquilo” diz respeito a grupos com 1-6 átomos de carbono. Grupos alquilo e alcoxi podem ser de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 5 -butilo ou metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e 5-butoxi. Os grupos alquilo e alcoxi representados pelo símbolo R2 têm de preferência atê 10 átomos de carbono e são, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, octilo, nonilo, decilo ou metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, octiloxi, noniloxi e deciloxi. 0 termo halogéneo” inclui átomos de flôor, cio ro, bromo e iodo.
Exemplos de sais compatíveis sob o ponto de χ
vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmu la geral I são os sais de metais alcalinos tais como os sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio e sais de amónio eventualmente substituídos.
Os compostos de fórmula geral I podem estar sob a fôrma de isómeros cis ou trans ou misturas de isômeros cis/trans.
Na generalidade preferem-se os compostos de fórmula geral I sob a forma trans.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem preparar-se de acordo com a presente invenção fazendo reagir um composto de fórmula geral
(ii) na k
qual representa um grupo de fórmula geral (a)-OH(R^3)F+(Q)-jY” ou (b)-CO(R1^) em que Q representa um arilo, Y representa o anião de um ácido orgânico ou imorgânico e R-^ tem o significado definido antes; e a R^g tem o significado definido antes;
com um composto de fórmula geral
(III) na qual
B representa um grupo de fórmula geral-GO(R^^)-quando A tem o significado defenido em (a) ou -CHg-ROÍOAlq.^ quando A tem o significado definido em (b) em que R·^ tem o significado definido antes e Alq· representa um grupo alquilo inferior; e
R^ tem o significado definido antes; e, quando R-^ representa um grupo hidroxi ou oxo ou R^·^ e R12 representam grupos protegidos, separando do produto de condensação resultante o grupo protector do radical hidroxi ou oxo e saponifiçando, eventualmente, a função éster de fórmula geral -GOR^ do composto resultante de fórmula geral I assim obtido ou convertendo-o em um grupo carboxamino ou N-carboxamino mono-ou di-alquilado
A reacção entre os compostos de fórmula geral II e III pode realizar-se utilizando métodos conhecidos das reacções de Wittig ou Horner.
No caso de reacção de Wittig, isto é, utilizando um composto de fórmula geral II na qual A representa um grupo de fórmula geral -CHÍR^^^ÍQ) y£~ ou um composto de fórmula geral III na qual B representa um grupo de fórmula
geral -CH(R^^)-P+(Q)3Y“, fazem-se reagir os componentes um com o outro na presença de um agente de fixação de ácido, por exemplo, na presença de uma base forte tal como butil-litio, hidreto de sódio ou um sal sódico de dimetilsulfôxido, mas especialmente na presença de um óxido de etileno eventualmente substituido por grupo um alquilo inferior tal como o óxido de 1,2-butileno, eventualmente no seio de um dissolvente como, por exemplo, no seio de um êter tal como o êter etílico ou o tetrahidrofurano ou no seio de um hidro carboneto aromático tal como benzeno, a uma temperatura com preendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Dos aniões de ácido inorgânico representados pelo símbolo Y”prefere-se o ião cloreto ou o ião hidrogeno-sulfato e dos aniões de ácidos orgânicos prefere-se o ião tósiloxi. 0 resíduo arílico representado pelo símbolo Q ê de preferencia resíduo de um grupo fenilo ou um resíduo de um grupo fenilo substituído tal como p-tolilo.
Mo caso da reacção de Horner, isto ê, utilizado um composto de fórmula geral II na qual A representa um grupo de fórmula geral -CH(R^3)-E(O)(DAlq)2 ou um compos to de fórmula geral III na qual B representa um grupo de fórmula geral -CH(R^^)- E -(O)(OAlq)2, condensam-se os componentes com a ajuda de uma base e de preferência na presen ça de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, com a ajuda de hidreto de sódio no seio de benzeno, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetõxietano ou também com a ajuda de um alcoolato no seio de um alcanoi, como por exemplo t.-butilato de
potássio no seio de t-butanol ou metilato de sódio no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Grupos alcoxi representados pelo símbolo OÁlq são especialmente grupos alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono tal como os grupos metoxi, etoxi ou propoxi.
Pode hidrolisar-se um éster de um ácido carboxílico de fórmula geral I, obtendo-se um ácido carboxílico de fórmula geral I mediante uma técnica conhecida per se como, por exemplo, mediante tratamento, com álcalis, especialmente mediante tratamento com uma solução alcoólica aquosa de hidróxido de sódio ou uma solução de hidroxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 0 ponto de ebulição da mistura reaccional.
Pode converter-se um ácido carboxílico de fórmula geral I utilizando uma técnica conhecida per se como , por exemplo, mediante tratamento com cloreto de tionilo, de preferencia no seio de piridina, ou tricloreto de fósforo no seio de tolueno ou cloreto de oxalilo no seio de uma mistura dimetilformamida/benzeno, em cloreto de ácido que se pode depois converter mediante uma reacção com álcoois em ésteres e com aminas nas amidas correspondentes. Tam bém se pode obter amidas directamente a partir de ésteres de um ácido carboxílico de fórmula geral I mediante tratamento, por exemplo, com amideto de lítio. De preferência faz-se reagir 0 amideto de lítio com o éster relevante â temperatura ambiente. Ás asmidas de ácido carboxílico de fórmula geral I podem ser mono-ou di-alquiladas de um modo conhecido per secomo. por exemplo, mediante tratamento com
halogenetos de alquilo, na presença de uma base, pelo que es ta reacção, que permite preparar compostos de fórmula geral I na qual R-q e Ri2 rePresentam um grupo oxo, se realiza facilmente antes de se separar o grupo protector do radical oxo.
Os compostos de fórmula geral I podem estar sob a forma cis ou trans. Heste processo, eles obtêm-se na sua maioria sob a forma trans. Os compostos obtidos sob a forma cis podem eventuaímente separar-se utilizando um método conhecido per se ou podem isômerisar-se em isômeros trans, por exemplo, mediante catáliss ácida ou fotoquimicamen te.
Os compostos iniciais de fórmula geral II e III, sempre que a sua preparação não seja conhecida ou não seja descrita na presente invenção podem preparar-se utilizando métodos análogos aos métodos conhecidos ou aos métodos descritos na presente invenção.
Um composto de fórmula geral (IV)
na qual
R2 e - R12 têm o significado definido antes e X representa um átomo de hidrogénio ou de bromo, pode ciclizar-se obtendo-se um composto de férmula geral
mediante tratamentos com ácidos tais como o ácido polifosfôrico ou mediante conversão no cloreto de ãcido e subsequente tratamento com um catalisador de Friedel-crafts. 0 grupo oxo no composto de férmula geral V pode depois eliminar-se mediante tratamento com agentes de redução, pelo que se obtêm um composto correspondente de fórmula geral II na qual A representa um átomo de hidrogénio ou de bromo. Concluida a convensão em um composto de Grignard pode converter-se o composto bromado com um alde ído de fôr mula geral - CHO no correspondente álcool benzílico de formula geral
r7 1½
i0R9 r6 5
X, composto de fórmula geral X pode depois converter-se via um halogeneto benzilico correspondente em um sal de fosfónio, isto ê, um composto de fórmula geral H na qual A representa um grupo de fórmula geral - GH(R1^)P+, (Q)^Y*. Altemativamente, pode oxidar-se um composto de fôr w
múla geral X utilizando agentes de oxidação tais como diôxido de manganésio, em uma cetona, isto ê, um composto de fórmula geral II na qual A representa um grupo de fórmula geral -CO(R-j^). Produtos obtidos por redução a partir de compostos de fórmula geral V da qual X representa um átomo de hidrogénio podem converter-se em compostos de fórmula geral II na qual A representa um grupo de fórmula geral -GO (R^^) com um cloreto de ácido de formula geral R^OOCl realizando uma reacção de Priedel-crafts.
Pode preparar-se compostos de fórmula geral IV fazendo reagir anidrido do ácido glutárico ou um seu derivado substituído correspondente, de acordo com uma reacção de Priedel-crafts, com benzeno ou bromobenzeno ou um seu derivado o_-alquilo, o-alcoxi ou o-halogenado para se obter um composto de fórmula geral.
VI e substituindo o grupo oxo em um composto de fórmula geral VI por um grupo representado pelo símbolo R^ e/ou Rg.
Pode eielizar-se um composto de fórmula geral
obtendo-se um composto de fórmula geral VIII mediante tratamento com um catalisador de Priedel-crafts tal como o cloreto de alúminio, Rode obter-se compostos de fórmula geral VIT submetendo os compostos de fórmula geral
. a uma reacção de Friedel-crafts com compostos de fórmula J geral RQ-CH=C(R3, Ιψ.
Hos exemplos que se seguem descrevem-se pormenorizadamente os métodos citados antes e ainda os métodos para a preparação de compostos de fórmula geral. II.
Os compostos de fórmula geral I são activos sob o ponto de vista terapêutico. Estes compostos exibem especialmente aceção anti-seborreica, anti-ceratinizante, anti-neoplásica e anti-alérgica/anti-inflamatória, Deste modo a presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula geral I e aos seus sais que se utilizam na preparação de composições farmacêuticas que exibem essa gama de actividades.
Por exemplo, as actividades apresentadas no Quadro I determinaram-se mediante as técnicas de ensaio des critas em Europ* J. Câncer 10,731-7(1974) para o tratamento de papilomas da pele induzidas quimicamente no morganho.
- 13 - /
Quadro I
Composto do Dose administrada Regressão hipervitaminoses A
Exemplo durante 14 dias /Tng/kg/ 4 x do diâmetro do papiloma 7 Dose administrada tratada durante 14 dias /mg/kg/ 10 x
2 3 1,5 0,75 59 57 25 3
4 0,75 0,4 0,2 67 56 28 0,75
5 0,2 0,1 66 47 0,1
6 0,1 54 0,1
10 50 25 12,5 78 70 43 50
Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se em terapêutica tópica ou sistémica de neoplasmas benignos ou malignos, de lesões pré-malignas bem como, também na profilaxia tópica ou sistémica das situações citadas antes.
Estes compostos são ainda apropriados para aplicar tópica ou sistemicamente no acne, psaríase e outras dermatoses que se fazem acompanhar por uma cornificação alterada sob o ponto de vista patológico ou intensificada,
bem como em situações dermatológicas alérgicas e inflamatórias. Os compostos de fórmula geral I preparados de acordo com a presente invenção podem ainda utilizar-se no controlo de pertubações da menbrana mucosa com alterações inflamatórias ou degenerativas ou metaplásicas.
Estas composições podem administrar-se por via entérica, parentêrica ou tópica. Para administrar por via enterica são apropriadas as composições farmacêuticas que se apresentam, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, suspensões, soluções e supositórios. As preparações sob a forma de perfusão ou injecção são apropriadas para administrar por via parentêrica.
As doses nas quais estas preparações se administram podem variar de acordo com a via de administração, bem como de acordo com as exigências do doente. De um modo geral, as doses diárias estão compreendidas entre cerca de 0,1 e 50 mg/Kg, de preferência entre cerca de 1 e 15 mg/Kg, quando se administram estes compostos a adultos.
Estas composições podem administrar-se uma só vez ou em doses múltiplas. Cápsulas contendo uma quantidade compreendida entre 5 e 200 mg de substancia activa cons tituem a forma de administração preferida.
Estas preparações podem conter aditivos activos sob o ponto de vista farmacodinâmico ou inertes. Comprimidos ou granulados podem conter, por exemplo, uma série de agentes de aglutinação, cargas, veículos ou diluentes. As composições líquidas podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de uma solução estéril Aniseível com a água. As cápsulas podem conter uma carga ou um agente espessante que se
Ζ adiciona-se à substância activa. Podem ainda conter agentes que melhoram o aroma bem como substâncias que na generalida de se utilizam como agentes conservantes, estabilizantes, desumidificantes e emulsionantes, sais que permitem fazer variar a pressão osmótiea, tampões ou outros aditivos.
Os veículos citados antes podem escolher-entre substâncias inorgânicas ou orgânicas como, por exemplo, água, gelatina^, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, goma arábica, polialquilenoglicôis ou outros similares. Con sidera-se uma exigência prévia que todos os adjuvantes utilizados na preparação destas composições não sejam tóxicos.
Para aplicar topicamente estas substâncias activas é conveniente utilizá-las sob a forma de pomadas, tinturas, cremes, soluções, loções, sprays, suspensões ou outras similares. Pomadas e cremes, bem como as soluções, são as formas preferidas. Estas composições destinam-se a administrar topicamente e podem preparar-se misturando produtos preparados de acordo com a presente invenção, como ingrediantes activos, com vêiculos líquidos ou sólidos inertes e não tóxicos que, na genaralidade, se utilizam nestas composições e que são apropriados para tratamento tópico.
Consideram-se apropriadas para aplicação tópica soluções com uma concentração compreendida entre 0,1 e 5%, de preferência entre 0,3 θ 2%, bem como pomadas ou cremes com uma concentração de preferência compreendida entre 0,3 e 2%.
Eventualmente pode administrar-se com as com posições um anti-oxidante como, por exemplo, tocoferol, N-metil-γ -tocoperamina, bem como hidroxianisol butilado ou
- 16 -,
hidroxitolueno butilado.
Os exemplos seguintes ilustram a presente in venção ainda com mais pormenor. Às temperaturas são expressas em graus celsius.
EXEMPLO 1
À, Preparação do composto inicial:
a) Âdiciona-se 19,0 ml de cloreto de tionilo a 30 g de áci do £.-bromo-hidrocinamico e aquece-se a refluxo durante 30 minutos. Àrrefece-se, depois do que se elimina o exesso de reagente por eveporação(terminando a 0,5 $orr) e se dissolve o cloreto de ácido bruto em 3oo ml de disulfureto de car bono. Àrrefece-se atê à temperatura de -10°G, depois do que se adiciona 3,5 ml de tetracloreto de estanho sob atmosfera de árgon. Introduz-se depois 25 ml de isobutileno e aquece-se a mistura reaccional ligeiramente até à temperatura am biente. Àrrefece-se novamente até à temperatura de 0°G e adiciona-se depois 35 g de tricloreto de alumínio. Agita-se a mistura reaccional durante toda a noite, verte-se sobre gelo, extrai-se com éter etílico e lava-se o extrapto com água e tampão de fosfato (pH 7) e seca-se. Evapora-se o residuo, depois do que se cromatografa sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de êter de petróleo (pon to de ebulição baixo) e acetato de etilo (9:1). Obtem-se a 2-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-7-benzocicloheptenona sob a forma de cristais amarelos que se cristalizam em hexano. P.F. 67°-68°G.
b) Dissolve-se 12,4 g do composto obtido em A em 60 ml de dietilenoglicol e trata-se com 6,9 ml de hidrato de hidrazi na e 8,9 g de hidróxido de potássio. Aquece-se a mistura reaccional atê à -temperatura de 195°C e observa-se o desaparecimento da hidrazona por cromatografia em fase gasosa. De corridas cerca de 12 horas, arrefece-se a mistura reaccional, trata-se com água e extrai-se com éter de petróleo de ponto de ebulição baixo. Lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica utilizando como eluente êter de petróleo (ponto de ebulição baixo), ob tendo-se o 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-9,9~dimetil-5H-benzociclohepteno sob a forma de um óleo incolor.
c) Converte-se este ôleo em um reagente de Grignard com 675 mg de aparas de magnésio, sob atmosfera de argon, em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto. Arrefece-se atê â temperatura de -10°C, depois do que se adiciona acetaldeído em excesso, se hidroliza a mistura reaccional com uma solução saturada de cloreto de amónio, se extrai com êter etílico e se lava o extracto com água e se seca. Cromatografa-se sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de êter de petróleo (baixo ponto de ebulição) e acetato de etilo (9:1), obtehdo-se o 6,7»8,9-tetrahidro-(γ ,9,9-trimetil-5H-benzociclohepteno-2-metanol sob a forma de um ôleo incolor. B. Reacção de Wittig
Dissolve-se 783 mg de 6,7,8,9-tetrahidro- ,9,9~trimetil-5H-benzocielohepteno-2-metanol em 8 ml de acetonitrilo, trata-se com 1,77 g de bromidrato de trifenilfosfina e agita-se à temperatura de 40°C durante 24 horas. Evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida e partilha-se o residuo entre hexano e uma mistura de etanol/á- 18 gua (8:2). Evapora-se a fase mais densa e evapora-se duas vezes com cloreto de metileno. Seca-se sob pressão reduzida, obtendo-se depois 1,91 g de sal de fosfónio que se utiliza sob a forma de produto bruto. Aquece-se o sal de fosfónio a refluxo durante 20 horas com 910 mg de 4-formilbenzoato de etilo em 5 ml de óxido de butileno. Arrefece-se a mistura reaccional depois do que se partilha entre uma mistura de etanol/água (8:2) e hexano, se seca a fase menos· densa e se evapora. Cromatografa-se sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo (97i3), obtendo-se 820 mg de p.-/”(B)-2-( 6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H-benzQCicloiieptenil-2)-propenil/-beazoato de etilo que se recristaliza em hexano. P.F. 69°- 70°G.
EXEMPLO 2
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 1B, obtêm-se a partir de 6,7,8,9-tetrahidro- ,5,5-trimetil-5H-benzociclohepteno-2-metanol (preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo IA a partir de 2-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-5,5-dimetil-7-benzocicloheptenona) o 2-/*(E)-2-(6,7»8,9-tetrahidro-5,5-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato de etilo. P.E. 48°- 50°C.
EXEMPLO 3
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 1B, obtêm-se a partir do 6,7,8,9-tetrahidro- 'X »5,9,9-tetrametil-5H-benzoeiclohepteno-2-metanol(preparado a partir da 2-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-5,9,9-trimetil-7-benzocicloheptenona de um modo análogo ao descrito no
- 19 exemplo IA) o £-/*(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9,9-trimetil-5H-benzócicloheptenil-2)-propenil/-benzoato de etilo.
P.E. 77°- 78°C.
ΕΜΒΙΟ 4
Utilizando uma técnica semelhante â do exemplo 1B, obtém-se o £-/~(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2«)-propenil7-benzoato de etilo a partir de 6,7,8,9-tetrahidro- c<,5,5,9-tetrametil-5H-benz£ ciclohepteno-2-metanol (preparado a partir de 2-bromo-516,8,9-tetrahidro-5,5,9-trimetil-7-benzoeicloheptenona de um modo análogo ao do exemplo IA). P.E. 43°- 46°C.
ΒΣΒΜΗ.0 5
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 1B, obtêm-se o £-/lB )-2-( 6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzoato de etilo a partir de 6,7,8,9-tetrahidro- ,5,5,9,9-pentametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol. P.E. 103°- 104°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Agita-se à temperatura ambiente durante 48 horas, 47,1 g de bromobenzeno e 37,8 g de forona, na preseça de 40 g de tricloreto de alumínio no seio de 600 ml de dissulfureto de carbono. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com éter etílico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de êter de petróleo ( ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo(9:l) e recristaliza-se em hexano, obtendo-se a 2-bromo-5,6,8,9- 20
-te t rahi dr o -5,5,9,9 -t e t r ame t il -7H-b enz o c ic1 ohe p t enona-7.
P.F. 104°- 105°C.
Paz -se reagir o último composto mencionado, utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo IA, parágrafo b), obtendo-se ójTjS^-tetrahidro- ^,5,5,9,9-^11tametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol.
EXEMPLO 6
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 1B, obtém-se o £-/Tb)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9-trimetil-5H-benzocicloheptenil~2)-propenil7-benzoato de etilo a partir de 6,7,8,9-tetrahidro- ^<,7,7,9-tetrametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol. P.F. 68°- 71°C.
composto inicial pode preparar-se do seguin te modo:
A temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota, 15 ml de uma solução recente aproximadamente 1,5M de iodeto de metil-magnésio em êter etílico, a uma solução de 4,28 g de 3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-bensoeicloheptenona-5 em 20 ml de êter etílico absoluto. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, depois do que se hidrolisa com uma solução saturada de cloreto de amónio, se extrai com éter etílico e se lava o extracto com água se seca e evapora. Obtém-se 4,8 g de um óleo incolor que se trata com 80 ml de ácido clorídrico a 37% e se agita energicamente durante toda a noite. Extrai-se depois a mistura com êter etílico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Filtra-se sobre gel de sílica com êter de petróleo ponto de ebulição baixo, obtendo-se 3,82 g de um ôleo incolor que eonsiste em uma mistura de olefinas exo- e en- 21 docíclícas na proporção de 2:1, de acordo com a análise realizada por cromatografia em fase gasosa. Sob atmosfera de árgon, faz-se reagir 3,30 g deste ôleo no seio de 10 ml de tetrahidrofurano absoluto com 330 mg de aparas de magnésio e o reagente de Grignard reage à temperatura de -10°C com um grande excesso de acetaldeido. Ao fim de 15 minutos, hidrolisa-se a mistura reaccional com uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica com éter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo (8:2), obtendo-se 2,15 g de um s-áloool. Sob a forma de um ôleo incolor (mistura de olefinas endo- e exocíclicas)· Hidrogenisa-se este ôleo no seio de 20 ml de etanol absoluto sobre 150 mg de paládio sobre carvão, â pressão normal. Depois da libertação de um equiva lente de hidrgênio, separa-se o catalisador por filtração, evapora-se a mistura reaccional e cromatografa-se sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo (8:2). Obtêm-se 1,17 g de 6,7,8,9-tetrahidro-,7,7,9-tetrametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol sob a forma de uma mistura de diastereômeros (1:1) sob a forma de um ôleo incolor.
EXEMPLO 7
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 1B, obtém-se o jo-/~(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato de metilo, a partir de 6,7,8,9-tetrahidro- °<,7,7,9,9-pentametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol. P.E. 88°- 89°0.
composto inicial pode preparar-se do se- 22 -
guinte modo:
à temperatura de 0°G, trata-se lentamente uma solução de 26,5 δ de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio anidro em 85 ml de tetrahidrofurano absoluto com 1,1 equivalentes de uma solução 1,55 M de n-butil-lítio em hexano. Decorridos 30 minutos, adiciona-se 13,77 g de 3-bromo-6,7,8,9tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenona-5 e agita-se a mistura reaccional durante 1 hora sem arrefecimento. Verte-se depois esta mistura sobre gelo, extrai-se com éter etilico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica, utilizando como eluente êter de petróleo (ponto de ebulição baixo) contendo até cerca de 5% de acetato de etilo, obtendo-se 12,2 g do êter enólico sob a forma de um óleo incolor, (mistura E/Z).
Dissolve-se o éter enólico em 820 ml de ácido acético, trata-se a solução com 80 ml de ácido sulfurico a 10$ e aquece-se a refluxo durante toda a noite. Separa-se depois a maior parte do dissolvente por destilação, partilha -se o residuo entre água e éter etílico, lava-se a solução etérea com uma solução a 10$ de carbonato de sódio, seca-se e evapora-se. Obtêm-se 11,4 g de aldehido sob a forma de um óleo incolor.
Dissolve-se este óleo em 70 ml de t-butanol absoluto e trata-se sob atmosfera de árgon e á temperatura de 0°C com 9,1 g de t-butilato de potássio. Agita-se a mistura reaccional sem arrefecimento durante meia hora e trata-se depois com 7,6 ml de iodeto de metilo. Agita-se â temperatura ambiente durante 2 horas, depois do que se verte a mistura sobre gelo, se extrai com éter etílico, se lava o
- 23 extracto etéreo com água se seca e evapora. Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (99,5:0,5), fornece 2,30 g de
3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-5H-benzociclohepteno-5-carboxaldeido sob a forma de um óleo incolor.
Dissolve-se 2,30 g do aldeído obtido previamente em 12 ml de dietilenoglicol e trata-se com 0,80 ml de hidrato de hidrazina. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 100°C durante 3 horas, depois do que se trata com 1,1 g de hidróxido de potássio e se aquece à temperatura de refluxo (temperatura do banho 180°C) durante 14 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, depois do que se verte sobre gelo, se extrai com éter de petróleo (ponto de ebulição baixo), se lava o extracto com água, se seca e se evapora. Piltra-se sobre gel de sílica com éter de petróleo (ponto de ebulição baixo), depois do que se obtem 1,25 g de um óleo incolor que se converte no reagente de Grignard, sob atmosfera de árgon, no seio de 12 ml de tetrahidrofurano absoluto com 140 mg de aparas de magnésio. Decorridos 90 minutos adiciona-se acetaldeído â temperatura de -10°C em grande excesso ao reagente de Grignard e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos. Hidrolisa-se depois a mistura reaccional com uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Cromatograf a-se sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo (8:2), obtém-se 760 mg de 6,7,8,9-tetrahidro- ,7,7,9,9-pentametil-5H-benzociclohepteno-2-metanol sob
- 24 / a forma de um óleo incolor.
EXEMPLO 8
Preparação do composto inicial:
a) Trata-se 82 g de ácido 3,3-dimetil-5-fenilvalêrico com 57 ml de cloreto de tionilo e aquece-se à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Evapora-se depois o reagente em excesso sob vazio elevado durante 90 minutos. Sob atmosfera de árgon, adiciona-se durante 3,5 horas o cloreto de ácido previamente preparado e dissolvido em 300 ml de cloreto de metileno a 79 g de tricloreto de alumínio n© seio de 650 ml de cloreto de metileno. Agita-se depois a mis tura reaccional durante mais 10 minutos e verte-se sobre gelo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo)/ac£ tato de etilo (98:2), obtendo-se 62 g de 6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H -b enz oc icloheptenona-5.
b) Aquece-se a refluxo (temperatura do banho 180°- 190°0) durante 3 dias 34 g do composto préviamente obtido com 19,5 ml de hidrato de hidrazina e 22,4 g de hidróxido de potássio no seio de 200 ml de dietilenoglicol. Arrefece-se depois a mistura reaccional, partilha-se entre éter etílico e água, lava-se a fase orgânica eom água, seca-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente éter de petróleo ( ponto de ebulição baixo) fornece 22,2g de 6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-beç.zociclohepteno sob a forma de um óleo incolor, que cristaliza quando conservado em repouso.
c) Sob atmosfera de árgon, tratam-se 6,20 g do composto pré viamente obtido no seio de 65 ml de 1,2-dicloroetano â temperatura de -10°C com 2,9 ml de cloreto de acetilo e depois com 6,0 g de tricloreto de alumínio. Aguarda-se que a mistura reaccional aqueça e decorridos 30 minutos verte-se sobre gelo, extrai-se com êter etílico, lava-se o extracto com água, seca-se e evapora-se. Obtém-se 8,40 g de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzociclohepteno sob a forma de um ôleo incolor.
B, Reacção de Horner:
à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, trata-se 770 mg de hidreto de sódio (50$ em ôleo mineral) com 5,30 g de-(dietoxifosfinil)-jo-tòluato de etilo. Agita-se durante 2 horas, depois do que se adiciona, gota a gota, 2,55 g de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5Hbenzociclohepteno, dissolvido em uma pequena quantidade de dimetilformamida. Decorridas 2 horas verte-se a mistura reae cional sobre gelo, extrai-se com êter etílico, lava-se o extracto etéreo com água, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura éter de petróleo (ponto de ebulição baixo)/acetato de etilo (9:1), obtendo-se 3,40 g de £-/XE)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzoato de etilo que se recristaliza em hexano. P.F, 87°- 88°0.
EXEMPLO 9
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 8B, obtêm-se o £-/XE)-2-^5,6,8,9-tetrahidroespiro/7H-benzociclohepteno-7,l-ciclopentano7-2-il7-propenil7- 26
-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidroespiro/7 H-benzociclohepteno-7,l-ciclopentanoZ(preparado de um mõdo análogo ao do exemplo 8A a partir do ácido £-fenetil-ciclopentanoacético). P.F, 88°-89°0.
EXEMPLO 10
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 8B, obtém-se o £-/(B)-2-(7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzocieloheptenil-2)-propenil7~frenzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-7-etil-5H-benzociclohepteno(preparado de um modo análogo ao do exem pio 8A a partir do ácido 3-metil-3-etil-5-fenilvalérico).
P.F. 82°- 83°C.
EXEMPLO 11
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 8B, obtêm-se o £-/(2)-2-(6,7,8,9-tetrahidro~7-metil-5H-benzocicloheptenil-2)-propeniJ7-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzociclohepteno (preparado de um modo análogo ao do exemplo 8A a par tir do ácido 3-metil-5-fenilvalêrico)· P.F. 40°- 41°C»
EXEMPLO 12
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 8B, obtêm-se o £-/(E)-2-( 6,7,8,9-tetrahidro-7-oxo-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilZ-henzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-etilenodioxi-5Hbenzociclohepteno e separação subsequente do grupo acetal. P.F. 90°- 91°C.
EXEMPLO 13
Utilizando uma técnica semelhante â descrita
no exemplo 8B, obtém-se o £-/XB)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7-oxo-5H-benzocicloheptenil-2)-propeniV-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidro-6,6,S,8-tetrametil-7H-benzocicloheptenona-7. P.F. 79°- 80°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Sob atmosfera de árgon, adiciona-se 2,20 g de 5,6,8,9-tetrahidro-7H-benzocicloheptenona-7 a 80 mmoles de hidreto de potássio (a 20% em óleo mineral·) no seio de 80 ml de tetrahidrofurano absoluto. Decorridos 15 minutos, arrefece-se a mistura atê à temperatura de -10°C e adiciona-se, gota a gota, 4,67 ml de iodeto de metilo. Aquece-se a mistura reaccional atê à temperatura de 10°C durante 90 minutos e hidrolisa-se depois cautelosamente mediante arrefecimento com gelo e sob atmosfera de árgon. Trata-se a mistura reaccional com êter etílico, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica. Uma eluição, primeiro com éter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e depois com uma mistura de êter de petroleo/acetato de etilo (97,5:2,5), forneceu 2,57 g de 5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocicloheptenona-7 sob a forma de um óleo incolor que cristaliza em repouso.
Sob atmosfera de árgon e â temperatura de 0°C, trata-se 620 mg do composto préviamente preparado no seio de 10 ml de dissulfureto de carbono com 0,61 ml de cloreto de acetilo e 1,02 g de tricloreto de alumínio. Agita-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, verte-se sobre gelo, extrai-se com êter etí- 28 lico e lava-se a solução etérea com uma solução a 10% de carbonato de sódio e água, seca-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo)/acetβίο de etilo (8:2), fornece 680 mg de 2-acetil-5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocicloheptenona-7,
EXEMPLO 14
Utilizando uma técnica similar à do exemplo 8B, obtêm-se o £-/^E)-2-/5,6,8,9-tetrahidroespiro7 7H-benzociclohepteno-7,l-ciclopropano/-2-il/-propenil7-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-5,6,8,9-tetrahi dro espiro/ 7H-ben zociclob.epteno-7,l“Ciclopropano7. P.F. 56o- 58°C.
EXEMPLO 15
Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 8B, obtêm-se o £-/TE)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno.
P.F. 53° - 54°G.
EXEMPLO 16
Trata-se 300 mg de p.-/’(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocieloheptenil-2)-propenil7-benzoato de etilo no seio de 20 ml de etanol oom 2 ml de uma solução 2,5 M de hidróxido se sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas, dilui-se com água e extrai-se com éter etílico. Acidifica-se a fase aquosa, extrai-se com éter, lava-se a fase etérea com água, seca-se e evapora-se. Obtém-se 200 mg de ácido £-/(S) -2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-2)-propeni!7“6enzoico. P.F. 198°C.
- 29 Os compostos seguintes podem obter-se de um modo análogo:
ácido £-/(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzôico. P.F. 192°-193°Cj ácido £-/”(B)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9»9-tetrametil-5H~ -benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzôico. P.F. 221^222°C.
EXEMPLO 17
Utilizando uma técnica similar à do exemplo 8Ac, obtêm-se o 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociclohepteno a partir do 5,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzocielohepteno e, a partir do com posto obtido, de um modo análogo ao do exemplo 8B, obtêm-se depois o £-/lE)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propeni!7-benzoato de etilo e, a partir deste, de um modo análogo ao do exemplo 16 obtêm-se depois o ácido £-/(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetram£ til-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzôico.
P.F. 232°- 235°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Dissolve-se 2,57 g de 5,6,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-7H-benzocicloheptenona-7 em 50 ml de êter etílico absoluto e trata-se cautelosamente à temperatura de 0°C com 460 mg de hidreto de alumínio e litio. Retira-se 0 banho de arrefecimento e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Adiciona-se depois, pouco a pouco, 1,2 g de hidróxido de sódio dissolvidos em uma pequena quantidade de água e agita-se a mistura reaceio
- 30 nal atê á formação de um precipitado filtrável. Após filtra ção e evaporação do filtrado, obtêm-se o 6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzocicloheptenol-7 sob a forma de um produto bruto que se recristaliza em éter de petróleo (ponto de ebulição baixo). P.P. 66°- 68°0.
Sob atmosfera de árgon, dissolve-se 1,52 g do álcool citado antes em 7 ml de dimetilsulfóxido e trata-se a solução com 404 mg de hidreto de sódio (a 50% em óleo mineral). Aquece-se a mistura reaccional atê à temperatura de 50°C durante 2 horas, depois do que se arrefece atê à temperatura de O°C e se trata com 1,18 ml de dissulfureto de carbono. Conservar-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 45 minutos, depois do que se arrefece atê à temperatura de 0°C e se trata, gota a gota, com 865 ul de iodeto de metilo. Agita-se à temperatura ambiente durante 45 minutos, depois do que se verte sobre gelo, se extrai com éter etílico, se lava o extracto com água, se seca e evapora. Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de êter de petróleo (ponto de ebulição baixo) e acetato de etilo (99:1), fornece o S-metil-0-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociclohepte nil-7)-ditiocarbonato sob a forma de um sólido amarelado.
Sob atmosfera de árgon, dissolve-se 1,76 g do ditiocarbonato citado antes em 145 ml de tolueno. Aquece-se a mistura até à temperatura de ebulição e adicionam-se, gota a gota, durante 1 hora, 50 ml de tolueno em que previamente se dissolveu 2,67 ml de hidreto de tributil-estanho e 100 mg de azaisobutiromitrilo. Decorridos 30 minutos, arrefece-se a mistura reaccional, evapora-se a maior
- 31 parte do tolueno e cromatografa-se o produto bruto assim obtido sobre gel de sílica, utilizando como eluente éter de petróleo (ponto de ebulição baixo), obtendo-se 6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzociclohepteno·
BMBLO 18
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 8B, obtém-se £-/(Ξ)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-acetoxi-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocieloheptenil-2)-propeniV-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocieloheptenil-10 e depois a partir do produto obtido utilizando uma técnica semelhante à do exemplo 16, obtém-se o o-/XB)~2-(6,7>8,9-tetrahidro-10-hidroxi-5,9-dimetil-5,9-mstano-5H-ben2ocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato. P.P. 188°- 190°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Sob atmosfera de árgon e á temperatura de 0°C, trata-se 895 mg de 6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil~5,9-metano-5H-benzocicloheptenol-10 (Chem. Comm. 1972 , 1238) no seio de 12 ml de dicloroetano com 0,40 ml-de cloreto de acetilo e 1,30 g de tricloreto de alumínio. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, verte-se sobre gelo, extrai-se com éter etílico, lava-se com água e seca-se. A evaporação do dissolvente e uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (ponto de ebulição baixo)/acetato de etilo (9:1), fornecem o acetato de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-10 sob forma de um sólido incolor
- 32 ΒΣΕΚίΟ 19
Utilizando uma técnica similar à descrita no é exemplo 83, obtém-se o £-Z”(S)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-2)-propeniiy-benzoato de etilo a partir de 2-acetil-6,7,8»9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzociclohepteno e depois a partir do composto obtido, utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 16, obtêm-se o ácido ρ,-ΖΪΞ)-2-(6,7,8,9-tetrahid.ro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocieloheptenil-2)-propenil/-benzoíco. P.E. 195°- 200°G.
composto incial pode preparar-se do seguin te modo:
Mediante reacção com hidreto de sódio e dimetilsulfóxido, converte-se o 6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenol-10 em anião e faz-se reagir este com dissulfureto de carbono, obtendo-se um ditiocarbonato que se metila com iodeto de metilo. 0 tratamento do composto assim obtido com hidreto de tributil-estanho, na presença de azaisobutironitrilo no seio de tolueno, fornece o 6,7»8,9~ -tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H~benzociclohepteno que se faz reagir com cloreto de acetilo mediante uma reacção de Priedel-Crafts, de acordo com o método descrito no exemplo 8Ac.
BXEMEIiO 20
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo IB (12 paragrafo), obtém-se o sal de fosfónio corres, pondente a partir de 6,7,8,9-tetrahidro-oc,3,7,7-tetrametil5H-benzociclohepteno-2-metanol. Suspende-se 5,30 g do composto resultante em 35 ml de tetrahidrofurano e desprotoni- 33 za-se à temperatura de 0°G com 9,0 ml de uma solução 1,4 1 de n-butil-lítio em hexano. Decorridos 30 minutos, adiciona-se 2,30 g de 4-formilbenzoato de metilo e agita-se a mis. tura â temperatura ambiente durante mais 2 horas. Verte-se a mistura sobre água gelada, extrai-se com êter etílico, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de êter de petróleo (ponto de ebulição baixo)/acetato de etilo (93:3), seguida de uma cristalização em n-hexano, fornecem 560 mg de £-ZÍE)-(6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzoato de metilo.
P.F. 59°- 60°C.
composto inicial pode preparar-se a partir de £-bromotolueno e anidro 3,9-dimetilglútárico.
EXEMPLO 21
Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo IB, obtêm-se o £-/~( S )-2-( 6,7,8,9-tetrahidro-9-metil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzoato de etilo a partir de 6,7,8,9-tetrahidro-©< ,9-dimetil-5H-benzociclohepteno-2-metanol. P.F. 48°- 50°C.
Pode preparar-se o composto inicial a partir de benzo-suberona mediante a sequência reaccional
a) reacção com bromo;
b) adição de Melg;
c) desoxigenação;
d) reacção com magnésio e adição de acetaldeído.
EXEMPLO 22 ácido £-ZlS)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9- 34 -tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-henz6ico obtém-se a partir do éster metílico correspondente (exemplo,?) utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 16. P.F. 182°- 183°C.
EMH.0 23
Utilizando uma técnica análoga â do exemplo 8B e exemplo 16, obtêm-se o ácido j>-Z(Z)-(6,7-8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-octil-5H-benzocicloh.eptenil-2) -propenil/-benzêico a partir de 2-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-octil-5H-benzociclohepteno. P.F. 113°- 114°C.
composto inicial pode preparar-se a partir de octilbenzeno e de anidrido 3,3-dimetilglutárico.
EXEMPLO 24
Utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 8B e exemplo 16, obtém-se o ácido £-/12)-2-( 3-bro mo-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil/-benzôico a partir de 2-acetil-3-bromo-6,7,8,9-tetra; hidro-7,7-dimetil-5H-benzociclohepteno. P.P.>270°C.
composto inicial pode preparar-se a partir de bromobenzeno via a seguinte sequência reaccional:
1) acilação com anidrido 3,3-dimetilglutárico;
2) redução de Wolf-Kishner;
3) acilação intramolecular mediante reacção de Friedel-Crafts;
4) redução de Wolf-Kishner;
5) acetilação de Friedel-Crfts.
EXEMPLO 25
Utilizando uma técnica similar â descrita no exemplo 16, obtêm-se o ácido £-/Ts)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-
-3,7,7-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7-benzôico mediante hidrólise do éster rico na forma Z (solução-mãe proveniente do exemplo 20). P.F. 223°-225°C.
EXEMPLO A
Preparam-se cápsulas de gelatina dura do seguinte modo:
Ingredientes m^/ cápsula
1- Pó liofilizado contendo 75% do composto de fórmula geral I 200
2- Dioctilsulfosuccinato de sódio 0,2
3- Carboximetilcelulose sôdica 4,8
4- 0elulose microeristalina - 86,0
5- Talco 8,0
6- Estearato de magnésio 1,0
TOTAL 300
Humedece-se com uma solução aquosa de carboximetilcelulose sôdica e dioctilsulfosuccinato de sódio, o pó liofilizado que tem por base a substância activa, a gelatina e a celulose mícrocristalina com uma dimensão média da partículas igual à da substância activa, isto é, (avaliada por espectroscopia de autocorrelação) e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e peneira-se e mistura-se o granulado obtido com a celulose microcristalina, talco e estearato de magnésio. Adiciona-se o pó em cápsulas nR 0.
EXEMPLO B
Pode preparar-se comprimidos do seguinte modo:
L
Ingredientes mg/ o ompr imi do
1- Composto de fórmula geral I sob a forma de um pó finamente triturado 500
2- Lactose em pó 100
3- Amido de milho branco 60
4- Povidona K 30 8
5- Amido de milho branco 112
6- Talco 16
7- Sstearato de magnésio £
TOTAL 800
Mistura-se a substância finamente triturada com lactose e com uma fracção do amido de milho. Humidece-se a mistura com uma solução aquosa de Povidona K 30, amas sa-se e granula-se a massa resultante, seca-se e peneira-se. Mistura-se o granulado com o i?estante amido de milho, talco e estearato de magnésio e comprime-se em comprimidos de tamanho apropriado.
EXEMPLO C
As cápsulas de gelatina mole podem preparar-se do seguinte modo:
Ingredientes mg/cápsula
1- Composto de fórmula geral I 50
2- Triglicerido 450
TOTAL 500
Dissolve-se 10 g de um composto de fórmula geral I em 90 g de triglicerido de cadeia média, com agitação, no seio de um gás inerte e ao abrigo da lus. Adiciona-se esta solução em cápsulas de gelatina mole contendo 50 mg de substância activa.
- 37 l
EXEMPLO D
Pode preparar-se uma loção do seguinte modo:
Ingredientes
1- Composto de fórmula geral I finamente triturado 3,0 g
2- Carbopol 934 0,6 g
3- Hidróxido de sódio q.b.p, pH 6
4- Btanol, 94% 50,0 g
5- Agua desmineralizada q.b.p. 100,0 g
Incorpora-se a substância activa na mistura etanol a 94%/água, ao abrigo da luz. Agita-se o Carbopol 934 até completa gelatinização e ajusta-se o valor de pH com hidróxido de sódio.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R^ representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, amino ou mono- ou di- alquil(inferior)-amino;
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi;
    R^, R^, Rj-, Rg, R.^ e R^2 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior; ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno ou hidroximetileno; ou Rn e Rj2 considerados conjuntamente representam um /
    -3!
    grupo oxo ou espiro— ciclo-alquilo inferior; ou R11 rePresenta um átomo de hidrogénio e R12 representa um grupo hidroxi ou acetoxi;
    R?, Rg, Rg e R^q representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    um dos símbolos R^3 e R^^ representa um ãtomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo;
    e dos sãis compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ãcidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    A representa um grupo de fórmula geral -ch(r13)p+(q)3y - ou (b) - co(r13)em que Q representa um grupo arilo, Y (a) representa o anião de um ãcido orgânico ou inorgânico e R^3 tem o significado definido antes; e R2 a R12 os significados definidos antes;
    com um composto de fórmula geral
    - COR-,
    III
    B
    40na qual
    B representa um grupo de fórmula geral -CO(R^4)quando A tem o significado do definido em (a) ou -CHg-PO(OAlq)2 quando A tem o significado definido em (b), em que tem o significado definido antes e
    Alq representa um grupo alquilo inferior; e
    R^ tem o significado definido antes; e quando R.^ representa um grupo hidroxi ou oxo ou e R^ representam grupos protegidos, de se separar do produto de condensação resultante o grupo protector do radical hidroxi ou oxo eventualmente presente e de se saponificar, eventualmente, a função éster de fórmula geral -COR^ do composto resultante de fórmula geral I ou de se converter em um grupo carboxamino ou N-carboxamino mono- ou dialquilado.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, amino ou mono- ou di-alquil-(inferior)-amino; R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi; Rg, R4,
    Rç., Rg, R^^ e R^2 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno; R-,, Rg, Rg e Rw representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R.^ e R^2 representam, considerados conjunta-41- mente, um grupo oxo ou representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi; e um dos símbolos R^g e representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo in ferior ou trifluorometilo, bem como dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
  3. 3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos, de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg, R4, Rg, Rg, R?, Rg, Rg, RgQ, R^g e R12 representam, cada _ -42 um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual pelo menos um dos símbolos a R^2 representa um grupo alquilo inferior ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R11 e R^2 representam, considerados conjuntamente, um grupo oxo ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e R^2 representa um grupo hidroxi ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo metileno ou dos sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do p-/* (E)-2-(6,7, 8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil^-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de p-/ (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-9,9-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_J7-benzoato de etilo;
    p-/. (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil,/-benzoato de etilo;
    p-/ (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9,9-trimetil-5H-benzo-44- cicloheptenil-2)-propenil_?-benzoato de etilo;
    p-/ (E)-2- (6,7,8,9-tetra’nidro-5,5,9-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilJ-benzoato de etilo;
    p—Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilJX-benzoato de etilo;
    p-/7 (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil^7~benzoato de etilo;
    p-/ (E)-2- (6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil J7-benzoato de metilo;
    p-/‘ (E)-2- (7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilV-benzoato de etilo;
    ácido p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_7-benzóico;
    ácido p-/ (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_/-benzóico;
    ácido p~Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,5,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilJ-benzóico; p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil,7-benzoato de etilo;
    ácido p-/ (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_7-benzõico;
    p-Z (E)-6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_7~benzoato de metilo;
    p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-9-metil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_7~benzoato de etilo;
    -45ácido p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7,7,9,9-tetrametil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil y-benzõico;
    ácido p-£(Z)- (6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-3-octil-5H-benzocicloheptenil-2)-prpenil ./-benzóico;
    ácido p-/ (Z)-2-(3-bromo-6,7, 8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil./-benzóico;
    ácido p-Z” (Z)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-3,7,7-trimetil-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_J7-benzõico; e p-Z (E)-2- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil _/-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação de p-Z (E)-2-/ 5,6,8,9-tetrahidrospiro-Z^H-benzociclohepteno-7,1'-ciclopropano .y-2-il V-propenil_/-benzoato de etilo; e p-Z (E)-2-/ 5,6,8,9-tetrahidrospiro-/ 7H-benzociclohepteno-7,1'-ciclopentano_/-2-il_/-propenil ../-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação de p-Z~ (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-7-oxo-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_7_benzoato de etilo; e p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-6,6,8,8 tetrametil-7-οχο-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil.7-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de p—Z(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-acetoxi-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil„/-benzoato de etilo; ãcido p-Z (E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-hidroxi-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-2)-propenilJZ-benzõico;
    p-Z(E)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil7“benzoato de etilo; e ãcido p-Z (E)-2-(6,7,8/9-tetrahidro-5,9-dimetil-5,9-metano-5H-benzocicloheptenil-2)-propenil_/-benzõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
  15. 15.- Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas utilizadas especialmente no tratamento de neoplasmas, acne e psoríase, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou de um seu sal compatível sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo aceitável em farmácia,
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