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PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung neuer N-(l-Naphthylmethyl)- amine der Formel I,
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worin Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 34 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R1, R2, R8 und R9 obige Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel III,
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worin R3 bis R7 obige Bedeutung besitzen und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-(1-Naphthylmethyl)-amine der Formel I,
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worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6, R7, R8 und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Aus dem J. Med. Chem. 1970, 13 (3), 417-21, sind a Naphthylalkylamine mit antiarrhythmischer Wirkung bekannt.
Die Verbindungen der Formel I treten in Form von cisund trans-Isomeren auf. Die Erfindung umfasst beide Isomere sowie deren Gemische.
Die Alkylgruppen R5 und R2 sind geradkettig oder verzweigt und stehen beispielsweise für Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl.
Die Alkylgruppen R3 bis Rg sind geradkettig oder verzweigt und stehen beispielsweise für Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.
Die Alkoxygruppen R6 bis Rg sind geradkettig oder verzweigt und stehen beispielsweise für Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
Die Halogenatome R6 bis R9 stehen für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Die Substituenten R8 und R9 können an alle freien Stellen des Naphthylrestes gebunden sein.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin R1, R2, R8 und R9 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,
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worin R3 bis R7 obige Bedeutung besitzen und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
In den Verbindungen der Formel III steht X beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7-10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem Keton, wie Aceton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur der Lösung unter Rückfiuss, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV,
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worin R1, R8 und Rg obige Bedeutung besitzen und Y für Halogen steht, mit Verbindungen der Formel V,
H2N-R2 V worin R2 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln III, IV und V sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen chemotherapeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen die Verbindungen eine antimykotische Wirkung, wie sich durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung von Myceten (z. B. von Trichophyton quinckeaneum) sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen zeigen lässt. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1-0,6% festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen in einem Dosisbereich von 50-100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen. Die Verbindungen der Formel I können daher als Antimykotika verwendet werden.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Dosis zwischen 500 und 2000 mg, zweckmässigerweise in Teilmengen zwischen 125 und 1000 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht, angezeigt.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Trägermitteln vermischt und oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Sie können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 trans-N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-methyl-
N-(1-naphthylmethyl)amin
Zu einem Gemisch von 141,7 g N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)amin-hydrochlorid, 289,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 750 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 125 g Cinnamylchlorid zugetropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 1200 ml Toluol gelöst, mehrmals mit je 300 ml 0,2was Chlorwasserstoffsäure gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt, wobei man die Titelverbindung vom Sdp. 162-167 (0,015 mm Hg) erhält.
Die Base wird mit isopropanolischer Chlorwasserstofflö sung in das Hydrochlorid überführt, Smp. 177-179 (aus Iso- propanol).
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Bei- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Smp.
spiel a) H CH3 H H H 4-Cl H H H 209-212 @ trans b) H CH3 H H H 4-CH3 H H H 207-211 ' trans c) H CH3 H H H 4-F H H H 191-206 @ trans d) H CH3 H H H 4-C1 3-Cl H H 187-192 ' trans e) H CH3 H H H 4-OCH3 H H H 193-196 @ trans f) H H H H H H H H H 155-157 @ 1 trans g) H CH(CH3)2 H H H H H H H 225-230 2 trans h) H CH3 H H H H H 2-CH3 H 204-208 1 trans i) H CH3 H H CH3 H H H H 190-193 1 trans j) H CH3 H CH3 H H H H H 183-191 @ trans k) CH3 CH3 H H H H H H H 213-215 2 trans 1) H CH3 H H H 2-F H H H 176-181 @ trans m) H CH3 H H H 2-Cl H H H 178-181 1 trans n) H CH3 H H H 4-OH H H H 196-200 2 trans o) H CH2-CH=CH2 H H H H H H H 95-103 @ trans P) H C2H5 H H H H H H H
127-129 3 trans q) H CH3 H H H H H 4-Cl H 198-208 1 trans r) H CH3 H H H H H 4-CH3 H 197-201 1 trans s) H CH3 H H H H H 2-OCH3 H 248-250 2 trans t) H CH3 H H H H H 4-OCH3 H 211-214 1 trans u) H CH3 H H H H H 2-OH H 197-199 2 trans v) H CH3 H H H 4-Cl H H H 41-42 cis w) H CH3 H H H 4-F H H H Ö14 cis x) H CH3 H H H H H H H Öl5 cis 1 Hydrochlorid 2 Naphthalin-1,5-disulfonat 3 Hydrogenfumarat 4 NMR (CDCl3/RT/TMS): # = 8,3 (m, 1H), # = 6,8-7,9 (m, 10H), # = 6,55 (m, 1H), # = 5,90 (m, 1H), # = = 3.90 (s, 2H), b = 3,3 (m, 2H). # = 2,25 (s. 3H) @NMR (CDCl3/RT/TMS:
: 6 = 8,3 (m, 1H), 6 = 7.2-8.0 (m. 11H), 6 = 6.60 (m, IH), 6 = 5.90 (m, IH), 6 = 3.90 (s, 2H), d = 3.35 (m, 2H), d = 2.25 (s, 3H)
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PATENT CLAIMS Process for the preparation of new N- (l-naphthylmethyl) amines of the formula I,
EMI1.1
wherein R1 is hydrogen or alkyl having 14 carbon atoms, R2 is hydrogen, alkyl having 14 carbon atoms, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl each having 34 carbon atoms, R3, R4 and R5 are the same or different and are each hydrogen or alkyl having 1-3 carbon atoms, R6 , R7, R8 and R9 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, alkyl or alkoxy each having 1-3 carbon atoms, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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where R1, R2, R8 and R9 have the above meaning,
with compounds of the formula III,
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in which R3 to R7 have the meaning given above and X denotes a group which can be split off, and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new N- (1-naphthylmethyl) amines of the formula I,
EMI1.4
wherein R1 is hydrogen or alkyl having 1-4 carbon atoms, R2 is hydrogen, alkyl having 14 carbon atoms, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl each having 3-4 carbon atoms, R3, R4 and R5 are the same or different and each is hydrogen or alkyl having 1-3 Are carbon atoms, R6, R7, R8 and Rg are the same or different and each represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, alkyl or alkoxy each having 1-3 carbon atoms, and their acid addition salts.
From J. Med. Chem. 1970, 13 (3), 417-21, a naphthylalkylamines with an antiarrhythmic effect are known.
The compounds of formula I occur in the form of cis and trans isomers. The invention encompasses both isomers and their mixtures.
The alkyl groups R5 and R2 are straight-chain or branched and are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl or tert. Butyl.
The alkyl groups R3 to Rg are straight-chain or branched and are, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
The alkoxy groups R6 to Rg are straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
The halogen atoms R6 to R9 represent fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
The substituents R8 and R9 can be bound to all free positions of the naphthyl radical.
The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
According to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by using compounds of the formula II
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in which R1, R2, R8 and R9 have the above meaning, with compounds of the formula III,
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in which R3 to R7 have the meaning given above and X denotes a group which can be split off, and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.
In the compounds of formula III, X represents, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, an organic sulfonyloxy radical having 1-10 carbon atoms, for example alkylsulfonyloxy, preferably having 14 carbon atoms, such as methylsulfonyloxy, or an alkylphenylsulfonyloxy radical, for example having 7-10 carbon atoms, such as Tosyloxy.
The reaction is conveniently carried out in a solvent, such as a lower alkanol, for example ethanol, optionally in a mixture with water, a ketone, such as acetone, an aromatic hydrocarbon, such as benzene or toluene, a cyclic ether, such as dioxane, or a carboxylic acid dialkylamide, such as dimethylformamide , carried out. The reaction temperatures are between room temperature and the boiling point of the solution under reflux, preferably at room temperature.
The process is advantageously carried out in the presence of an acid binder, for example alkali carbonate, such as sodium carbonate.
The compounds of formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of formula II can be obtained, for example, by using compounds of formula IV,
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in which R1, R8 and Rg have the above meaning and Y represents halogen, with compounds of the formula V,
H2N-R2 V where R2 has the above meaning, implemented in a manner known per se.
The compounds of the formulas III, IV and V are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of formula I have chemotherapeutic properties. In particular, the compounds have an antifungal effect, as can be demonstrated by in vitro investigations using mycetes (e.g. from Trichophyton quinckeaneum) and in vivo on the experimental skin mycosis model in guinea pigs. In this model, the substance is taken up in polyethylene glycol and rubbed on the infected skin surface once a day for 7 days. The antifungal effect could be determined from a concentration of 0.1-0.6%. Oral efficacy has been demonstrated in vivo in guinea pigs in a dose range of 50-100 mg / kg body weight. The compounds of formula I can therefore be used as antifungals.
The dose to be administered for this application depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. In the case of larger mammals, a dose to be administered daily between 500 and 2000 mg, expediently administered in portions between 125 and 1000 mg 2-4 times a day or in the form of sustained release, is indicated.
The compounds of the formula I can be used in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts being of the same order of magnitude as the corresponding free bases. Suitable acid addition salts are the hydrochlorides, hydrogen fumarates and naphthalene-1,5-disulfonates.
The compounds of the formula I can be mixed with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and administered orally in the form of tablets or capsules. They can also be administered in the form of ointments or tinctures.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 trans-N- (3-phenyl-2-propenyl) -N-methyl-
N- (1-naphthylmethyl) amine
125 g of cinnamyl chloride are added dropwise at room temperature to a mixture of 141.7 g of N-methyl-N- (1-naphthylmethyl) amine hydrochloride, 289.4 g of anhydrous sodium carbonate and 750 ml of dimethylformamide. After stirring at room temperature for 18 hours, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 1200 ml of toluene, washed several times with 300 ml of 0.2 hydrochloric acid each time and, after drying over sodium sulfate, concentrated to give the title compound of b.p. 162-167 (0.015 mm Hg).
The base is converted into the hydrochloride using isopropanolic hydrogen chloride solution, mp. 177-179 (from isopropanol).
Example 2
Analogously to Example 1 and using appropriate starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained: When R1 R2 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Mp.
game a) H CH3 HHH 4-Cl HHH 209-212 @ trans b) H CH3 HHH 4-CH3 HHH 207-211 'trans c) H CH3 HHH 4-FHHH 191-206 @ trans d) H CH3 HHH 4-C1 3-Cl HH 187-192 'trans e) H CH3 HHH 4-OCH3 HHH 193-196 @ trans f) HHHHHHHHH 155-157 @ 1 trans g) H CH (CH3) 2 HHHHHHH 225-230 2 trans h) H CH3 HHHHH 2-CH3 H 204-208 1 trans i) H CH3 HH CH3 HHHH 190-193 1 trans j) H CH3 H CH3 HHHHH 183-191 @ trans k) CH3 CH3 HHHHHHH 213-215 2 trans 1) H CH3 HHH 2 -FHHH 176-181 @ trans m) H CH3 HHH 2-Cl HHH 178-181 1 trans n) H CH3 HHH 4-OH HHH 196-200 2 trans o) H CH2-CH = CH2 HHHHHHH 95-103 @ trans P ) H C2H5 HHHHHHH
127-129 3 trans q) H CH3 HHHHH 4-Cl H 198-208 1 trans r) H CH3 HHHHH 4-CH3 H 197-201 1 trans s) H CH3 HHHHH 2-OCH3 H 248-250 2 trans t) H CH3 HHHHH 4-OCH3 H 211-214 1 trans u) H CH3 HHHHH 2-OH H 197-199 2 trans v) H CH3 HHH 4-Cl HHH 41-42 cis w) H CH3 HHH 4-FHHH Ö14 cis x) H CH3 HHHHHHH oil 5 cis 1 hydrochloride 2 naphthalene-1,5-disulfonate 3 hydrogen fumarate 4 NMR (CDCl3 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 6.8-7.9 (m, 10H), # = 6.55 (m, 1H), # = 5.90 (m, 1H), # = = 3.90 (s, 2H), b = 3.3 (m, 2H). # = 2.25 (see 3H) @NMR (CDCl3 / RT / TMS:
: 6 = 8.3 (m, 1H), 6 = 7.2-8.0 (m. 11H), 6 = 6.60 (m, IH), 6 = 5.90 (m, IH), 6 = 3.90 (s, 2H), d = 3.35 (m, 2H), d = 2.25 (s, 3H)