<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Aminoverbindungen sowie deren Salzen und/oder optischen Isomeren
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, Ar ein gegebenenfalls kondensierter aromatischer Rest, der
EMI1.5
oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl- oder Methoxylgruppen darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
Die neuen Verbindungen stellen infolge ihrer ausgeprägten und langanhaltenden Herz-Kreislaufwirkung bei sehr guter Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel dar ; insbesondere eignen sie sich zur Verbesserung der Coronardurchblutung und zur Behandlung von Coronarspasmen.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
12 34g 6 in welchen Formeln R, R, R, R, R, R und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, sowie mit Formaldehyd oder einem diesen liefernden Stoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Siede- temperatur umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Ketogruppe zu einer Hy- droxylgruppe reduziert und/oder eine erhaltene B ase in ein Salz umwandelt oder aus einem solchen frei- macht.
Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole eingesetzt. Ausserdem können Eisessig oder Dioxan verwendetwerden. Zweckmässigerweise hält man hiebei Temperaturen zwischen etwa 80 und et- wa 1200C ein.
Die Überführung der Ketogruppe in eine Alkoholgruppe kann mit Hilfe von Lithiumaluminium- hydrid oder Natriumborhydrid erfolgen.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die optisch aktive Koh- lenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Beispielsweise können sie mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. In vielen Fällen ist es aber auch möglich, von Ausgangsstoffen auszugehen, die in der optisch aktiven Form vorliegen.
Beispiel l : 5- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2')-amino]-l-phenylpenten- (1)-on- (3) :
EMI2.2
14,6 g Benzalacteton, 18,7 g L-Norephedrin-HCl und 4gParaformaldehydwerdenin75mlIso" propanol am Rückfluss gekocht. Nach 1/2 h werden noch 1, 5 g Paraformaldehyd zugegeben, wonach 1 h weitergekocht wird. Dann wird mit 200 ml Aceton verdünnt, worauf beim Abkühlen das HCl-Salz des Aminoketons ausfällt. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 181 - 183OC, Ausbeute : 12 g.
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
75 ml Isopropanol wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das HCl-Salz wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. 185 - 1860C : Ausbeute : 10,5 g.
Beispiel3 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(3",4"-methylendioxyphenyl)-pen- ten - (1) -on- (3) :
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
38 g Piperonalaceton, 37,4 g L-Norephedrin-HCl und 8 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 1/2 h am Rückfluss gekocht. Es wird mit 200 ml Aceton verdünnt und abgekühlt. Das HCl-Salz wird aus 90loigem Methanol umkristallisiert. Fp. 198-1990Cf Ausbeute : 28 g.
Beispiel 4 : 5-t3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2')-amino]-l- (3" -nitrophenyl)-penten- (l)-on- (3) :
EMI3.1
19, 1 g m-Nitrobenzalaceton, 18,7 g L-Norephedrin-HCl und 4 g Paraformaldehyd werden in 75 ml Isopropanol l h auf dem Wasserbad gekocht. Es wird mit 150 ml Aceton verdünnt und das HClSalz aus Methanol umkristallisiert. Fp. 202-204 C ; Ausbeute : 13, 5 g.
Beispiel5 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-[4"-chlorphenyl)-penten-(1)-on-(3):
EMI3.2
14, 5 g p-Chlorbenzalaceton, 15, 0 g L-Norephedrin-HCl und 3 gParaformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol auf dem Wasserbad erhitzt. Dann werden 1, 5 g Paraformaldehyd zugegeben und es wird noch 1 h weitergekocht. Es wird mit 200 ml Aceton verdünnt und das HCl-Salz aus Methanol umkristallisiert. Fp. 191-192 C ; Ausbeute : 11 g.
Bei s pie I 6 : 5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2') -aminoJ-1- (a-napthyl) -penten- (1) -on- (3) :
EMI3.3
33 g ot-Napthylmethylidenaceton, 31,2 g L-Norephedrin-HCl und 6 g + 1, 5 g Paraformaldehyd
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
<Desc/Clms Page number 4>
gegeben und es wird 1 h weitergekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Aceton unter Erwärmen gelöst und mit demselben Volumen Essigester versetzt. Innerhalb 3 Tagen fällt das HCl-Salz aus.
Es wird ausMethanolumkristallisiert. Fp. 185-187 C : Ausbeute : 13 g.
EMI4.1
isp i- (2")-yl-(2")]-penten-(1)-on-(3):
EMI4.2
38,5 g ss-Jonon, 37, 5 g L-Norephedrin-HCl und 6 g + 6 g Paraformaldehyd werden in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. DasHCl-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 1700Cr AusbeUte : 18 g.
EMI4.3
1 9 : 5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2') -aminoJ-1- (4" -hydroxy-S" -methoxyphenyl) -penten- (1)-on- (3) :
EMI4.4
28,8 g Vanillalaceton, 28 g L-Norephedrin-HCI und 4,5 g Paraformaldehyd werden in 150 ml Isopropanol 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Dann werden noch 3 g Paraformaldehyd zugegeben, worauf 1/2 h weitergekocht wird.
Es wird in 200 ml Essigester eingerührt und das HCl-Salz aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1820C ; Ausbeute : 9 g.
Beispiel10 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(3"-methoxyphenyl)-penten-(1)on- (3) :
EMI4.5
52,8 g m-Methoxybenzalaceton, 56,2 g L-Norephedrin-HCl und 9 g + 9 g Paraformaldehyd werden analog Beispiel 9 umgesetzt und aufgearbeitet. Das HCl-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Fp. 186 C Ausbeute : 12 g.
Beispiel11 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(3"-nitro-4"-methoxyphenyl)-penten- (1)-on- (3) :
EMI4.6
<Desc/Clms Page number 5>
33 g 3-Nitro-4-methoxybenzalaceton, 28 g L-Norephedrin-HCl und 4,5 g Paraformaldehyd werden in 700 ml Isopropanol auf dem Wasserbad erhitzt. Nach 1 h werden noch 4,5 g Paraformaldehyd zugegeben, sodann wird 1 h weitergekocht. Das HCl-Salz fällt beim Abkühlen aus der Reaktionslösung aus.
Es wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. 204 C Ausbeute:- 17 g.
Be is pie 1 12 : 5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2') -aminoJ-1- (3" - nitrophenyl) - 3-hydroxypen- ten- (l) :
EMI5.1
20 g 5- [3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2')-amino]-1- (3"-nitrophenyl)-penten- (l)-on- (3) werden in 350 ml Äthanol mit 6 g Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur reduziert. Nach 1 h wird mit 150 ml Wasser zersetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Mit ähtanolischer HCI wird das HCI-Salz gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 147 Cf Ausbeute : 16 g.
Beispiel13 :7-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-phenyl-heptadien-(1,3)-on-(5):
EMI5.2
34,4 g Cinnamylidenaceton, 37,5 g L-Norephedrin-HCl und 6 g + 3 g Paraformaldehyd werden in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 22 g HCl-Salz vom Fp. 190 C.
EMI5.3
s pi e 1 14 :. 5-[3' -Phenyl-3'-hydroxypropyl- (2') -aminoJ-l- (4" -hydroxyphenyl) -pemen- (1.) -on-(3) :
EMI5.4
19 g p-Acetoxybenzalaceton, 18,7 gL-Norephedrin-HCl und 3 g + 3 g Paraformaldehyd werden in 75 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das HCl-Salz der p-Acetoxyverbindung wird durch einstündige Kochen in 90%igem Äthanol unter Zusatz von 10/0 HCl entacetyliert. Die
EMI5.5
11 g.
Beispiel15 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(4'-isopropylphenyl)-penten-(1)on- (3) :
EMI5.6
<Desc/Clms Page number 6>
54 g p-Isopropylbenzalaceton, 54 g L-Norephedrin-HCl und 6 g + 3 g Paraformaldehyd werden in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das HCl-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 185 Ct Ausbeute : 15 g.
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
nol und 10 ml HC1 konzentriert entacetyliert. Das HCI-Salz wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 188 C; Ausbeute : 14 g.
Beispiel17 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(4"-carbäthoxymethoxyphenyl)penten- (1)-on- (3) :
EMI6.4
65 g p-Carbäthoxymethoxybenzalaceton, 49 g L-Norephedrin-HCl und 8 g + 8 g Paraformaldehyd werden in 400 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-Salz wird aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 188 C, Ausbeute : 25 g.
EMI6.5
18 :. 5-B'- (4"-Hydorxyphenyl)-3*-hydroxypropyl- (2')-amino]-l- (4'"-hydroxy-3'"-me-thoxyphenyl) -penten - (1) -on - (3) :
EMI6.6
96 g 4-Acetoxy-3-methoxybenzalaceton, 83, 5 gL-p-Hydroxynorephedrin-HCl und 12, S g + 12, 3 g Paraformaldehyd werden in 1100 ml Äthanol analog Beispiel 14 umgesetzt und anschliessend in 500 ml 90'igem Äthanol und 20 ml HC1 konzentriert entacetyliert. Das HCl-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 196 C; Ausbeute: 42 g.
Beispiel19 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(3"-brom-4"-methoxyphenyl)penten- -on-(3):
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Das HCl-Salz dieser Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 22 g m-Bromanisalaceton, 16,7 g L- Norephedrin-HCl und 5,4 g Paraformaldehyd in 120 ml Isopropanol dargestellt und aus 90% Äthanol umkristallisiert. Fp. 195oc Ausbeute : 9 g.
EMI7.2
eis pxy)-phenyl]-penten- (1)-on-(3):
EMI7.3
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 56 g 4- (y-Dimethylaminoprop-
EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
EMI7.7
EMI7.8
den in 100 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol reduziert.
Nach 1 h wird mit 10 ml lOiger NaOH versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung wird mit isopropanolischer HCl das Hydro-
<Desc/Clms Page number 8>
chlorid gefällt und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 192 C; Ausbeute: 9 g.
Beispiel23 :5-[3'-Phenyl-3'-hydroxypropyl-(2')-amino]-1-(4"-methoxy-3"-chlorphenyl)penten- -on-(3)
EMI8.1
8 g m-Chloranisalaceton, 7, 1 g L-Norephedrin-HC1 und 1, 1 g+ 1, 1 g Paraformaldehyd werden in
EMI8.2
g.-(1)-on-(3)
EMI8.3
Das Hydrochlorid wird aus 10 g p-Acetylaminobenzalaceton, 9,2 g L-Norephedrin-HCl und 1, 5 g + 1, 5 g Paraformaldehyd in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 hergestellt und aus 90% gem Äthanol umkristallisiert.
Fp. 218-219 C; Ausbeute: 8 g.
EMI8.4
(2') -amïnoJ-1- (S" - ttifluormethylphenyl) - pen : -ten- (1) -on- (3) :
EMI8.5
Das HCI-Salz wird analog Beispiel 1 aus 13,0 g m-Trifluormethylbenzalaceton, 11,4 g L-Nore- phedrin-HCl und 1, 8 g + 1, 8 g Paraformaldehyd in 130 ml Isopropanol hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 1920C ; Ausbeute : 6 g.
EMI8.6
EMI8.7
<Desc/Clms Page number 9>
35 g 1- {6, 6-Dimethylbicyclo-[3, 1, 1]-hepten- (2) -yl- (2)} -buten- (1) -on- (3), 34 g L-NorephedrinHC1 und 5, 1 g + 5, 1 g Paraformaldehyd werden in 250 ml Isopropanol analog Beispiel l umgesetzt. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert. Fp. 224 C, Ausbeute : 22 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
EMI9.1
worin R\ R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Alk-
EMI9.2
zweit eine Methylendioxygruppe bilden können und Rlausserdem eine HO-Alk-0-, R8"-N-Alk-0- oder R 9 -OOC-Alk"0-Gruppe sein kann, in der Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, R7 und R 8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, die auch zu einem 5- bis 7gliedrigen Ring geschlossen sein können, bedeuten und R 9 eine niedere Alkylgruppe ist, Ri für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht,
Ar ein gegebenenfalls kon-
EMI9.3
OH oder Methoxylgruppen darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie deren Salzen und/oder optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
EMI9.4
mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI9.5
EMI9.6
Formaldehyd oder einem diesen liefernden Stoff in Gegenstand eines inerten Lösungsmittels bei Siedetemperatur umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und/oder eine erhaltene Base in ein Salz umwandelt oder aus einem solchen freimacht.