DE1281449B

DE1281449B -

Info

Publication number: DE1281449B
Application number: DE19651281449D
Authority: DE
Priority date: 1965-06-05
Filing date: 1965-09-24
Publication date: 1968-10-31
Also published as: DE1277860B; DK123406B; DE1302132B; DE1300569B; CH459254A; CH444880A; SE322787B; DE1272929B; FR1489135A; SE332995B; BE682141A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A61k C 07 c

Uq-U

30 h-2/36 12 q-6/03

P 12 81 449.2-42 (F 47271)

24. September 1965

31. Oktober 1968

Gegenstand der Patentanmeldung F 46263 IVb/12q ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl-3-sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

in der Hai ein Chlor oder Bromatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nuan Verbindungen der allgemeinen Formel

HaI

Ac — HNO₂S —

>— CO — R

in der Ac einen gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyreste substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R die Hydroxygruppe. eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzyirest substituierte Aminogruppe bedeutet und Hai die obige Bedeutung besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis ICKTC kondensiert, die erhaltenen N-Furfuryiidenamine in Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff katalytisch hydriert und die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
N-Furfuryl-3-suliamylanthranilsäuren

Zusatz zur Anmeldung: T 46263 IV b/12 q Auslegeschrift 1 272 929

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
6000 Frankfurt

Als Erfinder benannt:

Dr. Karl Sturm, 6000 Frankfurt-Unterliederbach; Dr. Walter Siedel,

Wilhelm Scheurich, 6231 Bad Soden

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gemäß Patentanmeldung F 46263 IV b/12 q, wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen auch dadurch erhält, daß man die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

HaI-V VNH-CH₂

Ac — HNO₂S -

CO- R

Hal —
Ac — HNO,S -Λ

NH-CH₂

- CO — R

in der Ac, R und Hai die obige Bedeutung besitzen, anschließend in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium hydrolysiert.

In weiterer Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von N-Furfuryl-3-suifainylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

	- NH — CH₂ —	\ . /
■ V

ι!	- COOH

in der Ac und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen und R die Hydroxygruppe darstellt, mit der 2- bis Sfachen Menge eines primären Amins oder Hydrazins bei Temperaturen zwischen 60 und 120 C umsetzt.

Die glatte Durchführbarkeit des erfindun_r gemäßen Verfahrens ist außerordentlich überraschend, denn man hatte im Hinblick auf die Anwesenheit der weiteren funktioneilen Gruppen im Molekül, wie dem Chlor- oder Bromatom oder der Carboxylgruppe, mit störenden Nebenreaktionen bei der Umsetzung mit dem primären Aniin oder Hydrazin zu rechnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bisher bekannten Verfahren der deutschen Patentschriften 1 122 541 und 1 174 797 sowie der französischen Patentschrift 1396 621 große Vor-

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teile auf. Einmal besteht der Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren darin, daß der Furfurylrest mittels Furfurol durch Kondensation mit einem entsprechenden Anthranilsäurederivat eingeführt wird, während bei den bekannten Verfahren Furfurylamin verwendet wird. Furfurol ist jedoch wesentlich leichter zugänglich als Furfurylamin und läßt sich außer- · dem zu 95% zurückgewinnen, während bei Furfurylamin der Überschuß höchstens zu 30 bis 40% wiedergewonnen werden kann. Außerdem bringt die Verwendung von Furfurol-gegenüber Furfurylamin den Vorteil, daß eine Reaktionsstufe weniger erforderlich ist, denn Furfurylamin wird aus Furfurol hergestellt.

. Gegenüber den Verfahren der deutschen Patent-Schriften 1 122 541 und 1 174 797 ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafter, da die Ausbeuten erheblich höher liegen. Auch gegenüber dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 396 621 weist das erfindungsgemäße Verfahren Vorteile auf. Es erübrigt sich die Herstellung der 6-Fluorbenzoesäurederivate, wobei die Einführung des Fluoratoms in mehreren Reaktionsstufen, ausgehend von der 6-Aminobenzoesäure, vermieden wird, da bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von den entsprechenden 6-Aminobenzoesäuren direkt ausgegangen wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend, da bisher keine Schiffschen Basen von Sulfamylanthranilsäuren bekannt sind, so daß mit Schwierigkeiten bei der Kondensation mit Furfurol gerechnet werden mußte.

Ebensowenig konnte nach dem Stand der Technik das Verhalten der erfindungsgemäß dargestellten Schiffschen Basen bei der in zweiter Stufe erfolgenden Hydrierung vorausgesagt werden. Aus der USA.-Patentschrift 2 175 585 ist bekannt, Furfurylidenverbindungen durch katalytische Hydrierung in Furfurylamine zu überführen, wobei Platin oder andere Edelmetallkatalysatoren ebenso wie Nickelkatalysatoren verwendet werden können. Platin und 40· Edelmetallkatalysatoren können jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht verwendet werden, während überraschenderweise Nickelkatalysatoren geeignet sind.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden als primäre Amine vorteilhafterweise solche verwendet, die oberhalb 70⁰C sieden. Vorzugsweise kommen aliphatische Amine in Frage, wie n-Butylamin, n-Pentylamin, n-Hexylamin und deren Isomere. Es ist auch möglich, mit niederen aliphatischen Aminen, beispielsweise Äthylamin, zu arbeiten, wobei entweder wasserfrei unter Druck oder mit wäßrigen Lösungen unter Rückfluß gearbeitet wird. Weiterhin kommen auch araliphatische Amine, wie Benzylamin, die isomeren Phenyläthylamine, oder aromatische Amine, wie Anilin, in Frage.

Es ist weiterhin vorteilhaft, wenn die primären Amine zusätzlich hydrophile Gruppen tragen, damit die bei der Umacylierung entstandenen Acylamine löslich bleiben und die Verfahrensprodukte bei der Isolierung nicht durch Ausfallen verunreinigen. Als solche Amine können beispielsweise primäre Hydroxyamine, wie 2-Hydroxyäthylamin und die isomeren Hydroxypropylamine, oder auch Diamine mit mindestens einer primären Aminogruppe, wie bei- ⁶5⁽ spielsweise 1,3-Äthylendiamin, 1,3-Propylendiamin, 2-DimethylMninoäthylamin und 2-Diäthylamino-Itfcylftnin, verwendet werden.

Für die Umacylierungsreaktion sind auch Hydrazine geeignet, vorzugsweise das Hydrazin selbst, das vorteilhafterweise in Form seines 80%igen Hydrates eingesetzt wird. Es können auch N,N-Dimethylhydrazin oder Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Isopropylphenylhydrazin angewendet werden.

Man arbeitet im allgemeinen ohne zusätzliches Verdünnungsmittel und verwendet das einzusetzende primäre Amin in der 2- bis 5fachen Menge, vorteil-' hafterweise in der 4fachen Gewichtsmenge, und erwärmt 1 bis etwa 4 Stunden auf Temperaturen zwischen 60 und 120⁰C, vorteilhafterweise auf 100 bis 11O⁰C.

Es ist jedoch auch möglich, unter Zusatz von Wasser oder in Gegenwart eines indifferenten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Äthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther oder Diäthylglykoldimethyläther, zu arbeiten, wobei in diesen Fällen die Reaktionszeiten yorteilhafterweise verlängert werden.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch, von dem gegebenenfalls das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert wird, in Wasser oder verdünnter Essigsäure eingetragen, und der pH-Wert des Gemisches wird gegebenenfalls mit verdünnter Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Das Verfahrensprodukt kristallisiert sofort und wird nach kurzem Stehen bei 0⁰C abgesaugt. Die Ausbeuten sind sehr gut und liegen im Mittel bei 80% der Theorie.

Die Verfahrensprodukte haben sich als Diuretica und Saluretica erwiesen und werden als Therapeutica verwendet.

Beispiel 1

3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure

In 120 ecm frisch destilliertes Furfurol werden bei Raumtemperatur 29,3 g 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) unter Rühren eingetragen, und die Suspension wird innerhalb einer halben Stunde unter weiterem Rühren auf eine Innentemperatur von 70⁰C aufgeheizt. Dann wird bei einer Innentemperatur von 70 bis 75 ⁰C unter einem Vakuum von 10 bis 20 Torr das gebildete Wasser azeotrop mit Furfurol abgezogen. Die Reaktion ist beendet, sobald sich eine Probe des Destillats beim Verdünnen mit Tetrachlorkohlenstoff nicht mehr trübt (1,5 bis 2 Stunden). Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird hierauf mit 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff versetzt worauf, die 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6 -furfurylidenaminobenzoesäure über Nacht bei 0⁰C auskristallisiert. Die Verbindung wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die Rohausbeute (lufttrocken) beträgt 33,0 g. Eine aus Nitromethan umkristallisierte Probe der Verbindung besitzt einen Zersetzungspunkt von 290⁰C {schnell erhitzt).

18,6 g der erhaltenen rohen 3-Acetylsulfamyl-4-chIor-6-furfurylidenaminobenzoesäure (0,05 Mol) werden in 0,351 Dioxan suspendiert und in der Schüttelente bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel· hydriert. Nach der Aufnahme von 1,21 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abgetrennt und das Dioxan im Vakuum abgezogen!. Der amorphe Eindampfrückstand wird dann in 100 ecm Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, hierauf mit dem doppelten Volumen Wasser versetzt und über Nacht bei 0⁰C kristallisieren gelassen. Nach dem Waschen

mit 3O°/oigem Äthanol wird die erhaltene 3-Acetylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure auf dem Dampfbad getrocknet (Zersetzungspunkt 241⁰C). Die Ausbeute beträgt 14,4 g. Dann werden

a) 37,3 g der erhaltenen 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol) mit 250 ecm n-Butylamin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand mit 0,3 1 10°/oiger Essigsäure durchgearbeitet und nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur das kristalline Rohprodukt abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus 50°/oigem Äthanol werden 27,5 g (83°/o der Theorie) 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure (Zersetzungspunkt 206⁰C) erhalten. Oder

b) 37,3 g der oben erhaltenen 3-Acetylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol) werden mit 60 ecm 80%igem Hydrazinhydrat unter Rühren 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend wird die Reaktionslösung in 0,5 1 5%iger Essigsäure gegossen, der pH-Wert der Mischung mit 2n-Salzsäure auf einen Wert von 3,0 eingestellt, das gebildete kristalline Rohprodukt abgesaugt und dieses aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Es werden 26,2 g (79% der Theorie) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (Zersetzungspunkt 206⁰C) erhalten.

30

Beispiel 2
3-Su)famyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure

Analog Beispiel 1 werden 36,5 g 3-Benzoylsulfamyl^-chlor-o-aminobenzoesäure (0,1 Mol) (die durch Benzoylierung von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure und anschließende Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 22,2 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt ⁰C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene 3-Benzoylsulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure wird aus Äthanol—Wasser (2:1) und nachfolgend aus Nitromethan umkristallisiert (Zersetzungspunkt 210⁰C). Dann werden

a) 43,5 g der erhaltenen 3-Benzoylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol) mit 150 ecm 2-Hydroxyäthylamin unter Rühren 2 Stunden auf 110⁰C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch mit 2,01 Wasser verdünnt und die Lösung mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Nach 1 stündigem Kühlen in Eiswasser wird das kristallin abgeschiedene Verseifungsprodukt abgesaugt und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Es werden 25,8 g (78% der Theorie) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (Zei setzungspunkt 206⁰C) erhalten. Oder

b) 43,5 g der oben erhaltenen 3-Benzoylsulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol)

,werden mit 150ecm 2-Hydroxyäthylamin und 150 ecm Wasser 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach der unter a) beschriebenen Aufarbeitung wird die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure in 75%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 3
3-SuIfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure

Analog Beispiel 1 werden 37,9 g 3-Phenacetylsulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure (0,1 Mol) (die durch Phenacetylierung von 3 - Sulfamyl - 4 - chlor-6-benzylaminobenzoesäure und anschließende Abspaltung des Benzylrestes durch Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 22,9 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 168 ⁰C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene 3-Phenacetylsulfamyl -4-chlor-6- furfurylaminobenzoesäure wird aus Nitromethan umkristallisiert (Zersetzungspunkt 209⁰C).

44,9 g der erhaltenen 3-Phenacetylsulfamyl-4-chIor-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol) werden analog Beispiel 2 a) mit 150 ecm 80%igem Äthylendiamin bei 110⁰C umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Umkristallisation aus 50%igem Äthanol werden 27,5 g (83% der Theorie) 3-Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure (Zersetzungspunkt 206⁰C) erhalten.

Beispiel 4
3-Sulfamyl-4-brom-6-furfurylaminobenzoesäure

Analog Beispiel 1 werden 33,8 g (0,1 Mol) 3-Acetylsulfamyl-4-brom-6-aminobenzoesäure (die durch Acetylierung von 3-Sulfamyl-4-brom-6-benzylaminobenzoesäure und anschließende Abspaltung des Benzylrestes durch Hydrierung hergestellt worden ist) mit 120 ecm Furfurol kondensiert und anschließend 20,8 g (0,05 Mol) des erhaltenen Kondensationsproduktes (Zersetzungspunkt 276°C) in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene 3-Acetylsuifamyl-4-brom-6-furfurylaminobenzoesäure wird aus Äthanol—Wasser (2:1) umkristallisiert (Zersetzungspunkt 203⁰C).

41,8 g der erhaltenen S-Acetylsulfamyl^-brom-6-furfurylaminobenzoesäure (0,1 Mol) werden mit 200 ecm Benzylamin unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird im Vakuum die Hauptmenge des überschüssigen Benzylamins abdestilliert und das erhaltene Produkt nach der im Beispiel 1 a) beschriebenen Methode aufgearbeitet. Nach der Umkristallisation aus Äthanol werden 26,3 g (70% der Theorie) S-Sulfamyl^-brom-o-furfurylaminobenzoesäure (Zersetzungspunkt 216°C)

erhalten. ,

Claims

Patentanspruch:

Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von N - Furfuryl - 3 - sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

NH-CH₂-J
COOH

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal
Ac-HNO₂S

NH₃
-CO-R

in tier Ac einen gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, Methoxy- oder Phenoxyreste substituierten, aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R die Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen niedrigen Alkylrest, den Phenyl- oder Benzylrest substituierte Aminogruppe bedeutet und Hai die obige Bedeutung besitzt, mit Furfurol im Überschuß bei 60 bis 100⁰C, katalytisch Hydrierung der erhaltenen N-Furfurylidenamine in Gegenwart von Raney-Nickel in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff und anschließende Hydrolyse der erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

Hal—/V-NH-CH

Ac-HNO₂SA L-CO-R

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in der Ac, R und Hai die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise im alkalischen Medium gemäß Patentanmeldung F 46263 IVb/12q, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen sekundären Amine der allgemeinen Formel

NH-CH₂-I
CO-R

in der Ac und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen und R die Hydroxygruppe darstellt, mit der 2- bis 5fachen Menge eines primären Amins oder Hydrazine bei Temperaturen zwischen 60 und 120"C umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 174 797;
französische Patentschrift Nr. 1 396 621.