CZ2000348A3 - Deriváty pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a jejich použití jako antagonistů endothelinu - Google Patents

Abstract

Je popsána sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, stejně jako postup a meziprodukty pro její přípravu, a způsob antagonizace endothelinu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty endothelinu, způsobů jejich výroby, syntetických meziproduktů používaných v těchto způsobech a způsobů a přípravků pro antagonizaci endothelinu.

Dosavadní stav techniky

Endothelin (ET) je peptid s 21 aminokyselinami, který je produkován buňkami endothelu. ET je produkován enzymatickým štěpením vazby Trp-Val v prekursoru, kterým je peptid nazývaný „velký endothelin“ („Big endothelin“ nebo také „Big ET“). Toto štěpení se uskutečňuje působením endothelin konvertujícího enzymu (ECE). Jak se ukázalo, endothelin působí stahování tepen a žil, zvyšuje střední arteriální krevní tlak, snižuje výkon srdce, zvyšuje srdeční kontraktilitu in vitro, stimuluje mitogenesi v buňkách vaskulárních hladkých svalů in vitro, stahuje nevaskulární hladké svalstvo včetně průdušnice morčat, svalstva proužků lidského močového měchýře a krysí dělohy in vitro, zvyšuje odpor průchodu vzduchu průdušnicemi in vivo, vyvolává tvorbu žaludečních vředů, stimuluje uvolňování atriálního natriuretického faktoru in vitro a in vivo, zvyšuje hladiny vasopressinu, aldosteronu a katecholaminů v plasmě, inhibuje uvolňování reninu in vitro a stimuluje uvolňování gonadotropinů in vitro.

Bylo prokázáno, že vasokonstrikce je způsobována vazbou endothelinu na příslušné receptory na vaskulárním hladkém svalu (Nátuře 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Účinné látky, které potlačují produkci endothelinu, nebo látky, které se váží na endothelin nebo inhibují navazování endothelinu na endothelinové receptory, mohou z uvedených důvodů mít příznivé účinky v mnoha terapeutických oblastech. Bylo totiž prokázáno, že protilátky proti endothelinu vykazují při intrarenálním infusním podávání schopnost potlačovat nežádoucí vliv renální ischemie na průchodnost ledvinových cév a na účinnost glomerulární filtrace (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83, • ·

1762 (1989)). Kromě toho určitá protilátka s anti-endothelinovým účinkem tlumila nefrotoxické účinky intravenosně podávaného cyklosporinu (Kon, et al., Kidney Int.

1487 (1990)) a tlumila velikost infarktu u modelového infarktu vyvolaného podvázáním srdeční tepny (Watanabe, et al., Nátuře 344; 114(1990)).

Clozel et al. (Nátuře 365: 759-761 (1993)) uvádí, že Ro 46-2005, nepeptidický antagonista ET-A/B, zabraňuje post-ischemické renální vasokonstrikci u krys, zabraňuje poklesu cerebrálního krevního průtoku, který je důsledkem subarachnoidní hemoragie (SAH) u krys a při orálním podávání snižuje MAP při nedostatku sodíku u kotula veverkovitého. Nedávno byl rovněž zaznamenán podobný účinek lineárního antagonisty ET-A tripeptidického typu BQ-485, na průchodnost tepen po SAH (S. Itoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195:969-75 (1993). Tyto výsledky naznačují, že látky, které antagonizují vazbu ET na receptory ET, mohou mít terapeutický přínos při naznačených chorobných stavech.

Bylo prokázáno, že látky se schopností antagonizovat vazbu ET na receptory ET jsou účinné v různých zvířecích modelech lidských onemocnění. Například Hogaboam a spol. (Eur. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269) prokázali, že antagonista endothelinového receptoru snižuje poškození v krysím modelu kolitidy. Aktan a spol. (Transplant Int. 1996, 9, 201-207) demonstrovali, že podobná látka zabraňuje reperfusnímu poškození při ischemii při transplantaci ledviny. Podobné studie navrhují použití antagonistů endothelinu při léčbě angíny, pulmonální hypertense, Raynaudovy nemoci a migrény (Ferro a Webb, Drugs 1996, 51, 12,27).

Abnormální hladina endothelinu nebo receptorů endothelinu je spojována rovněž s četnými chorobnými stavy včetně rakoviny prostaty (Nelson a spol., Nátuře Medicine, 1995, 1, 944-949), což ukazuje na určitou roli endothelinu v patofysiologii těchto onemocnění.

Wu-Wong a spol. (Life Sciences 1996, 58, 1839-1847) prokázali, že jak endothelin, tak antagonisté endothelinu se pevně vážou na proteiny plasmy, například sérový albumin. Tato vazba na proteiny plasmy může snižovat účinnost, s jakou antagonisté inhibují působení endothelinu. Antagonisté endothelinu se sníženou vazbou na bílkoviny plasmy tak mohou být účinnější než vysoce navázané kongenery.

• ·

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

Podstata vynálezu

(I) kde

Z je -C(Ri₈)(Ri₉)- nebo -C(O)-, kde význam R₁₈ a R19 je nezávisle zvolen z vodíku a nižšího alkylu, n je 0 nebo 1,

R je -(CH₂)m-W, kde m je celé číslo od 0 do 6 a Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHRi7, kde R-izje nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂R₁₆, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri6, kde Ri6 má výše uvedený význam,

HO

HO o

(O) • ·

OH

(u) význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-. kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky R-ι a R₂ se liší od vodíku,

R3 je (a) R₄-C(O)-R₅-, R₄-R5a-> R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(O)₂-R7— nebo R₂6-S(O)-R₂7-, kde

R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂₀)-R₈- nebo -R_8aN(R₂₀)-R₈-, kde význam Rg a R_8a je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂o je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl • · · • · halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-Rg- nebo -Rg_a-ORg-, kde význam Rg a Rg_a je nezávisle zvolen z alkylenů,

R_5a je (i) alkylen nebo (ii) alkenylen,

R₇ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂i) -R10nebo -Rioa-N(R₂i) -R10-, kde význam R_w a R_10a je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂i je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, význam R₄ a Rg je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující (i) (Rii)(Ri2)N-, kde význam Rn a R₁₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující

1) vodík,

2) nižší alkyl,

3) halogenalkyl,

4) alkoxyalkyl,

5) halogenalkoxyalkyl,

6) alkenyl,

7) alkinyl,

8) cykloalkyl,

9) cykloalkylalkyl,

10) aryl, )heterocyklus,

12) arylalkyl,

13) (heterocyklyl)alkyl,

14) hydroxyalkyl,

15) alkoxy,

16) aminoalkyl,

17) trialkylaminoalkyl,

18) alkylaminoalkyl,

19) dialkylaminoalkyl a

20) karboxyalkyl, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, • · (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (xii) hydroxyalkyl, (xiii) halogenalkyl, (xiv) halogenalkenyl, (xv) halogenalkoxyalkyl, (xvi) halogenalkoxy, (xvii) alkoxyhalogenalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy a 'R7a (xxi) kde z je 0 až 5 a R₇a je akylen,

R₂₆ je (i) nižší alkyl, (ii) halogenalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný halogenalkyl a

R₂7 je alkylen nebo alkenylen,

b) R₂₂-O-C(O)-R₂3-, kde R₂₂ je chránící skupina karboxylu nebo heterocyklus a

R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₄)-R₂5-, kde R₂₅ je alkylen a R₂₄ je vodík nebo nižší alkyl,

c) nižší alkyl,

d) alkenyl,

e) alkinyl,

f) cykloalkyl,

g) cykloalkylalkyl,

h) aryl,

i) arylalkyl, • · • · • · · ··· · · ·· ·

j) aryloxyalkyl,

k) heterocyklus,

l) (heterocyklyl)alkyl,

m) alkoxyalkyl,

n) alkoxyalkoxyalkyl nebo

o) R₁₃-C(O)-CH(R₁₄) kde R13 je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino a Ru je aryl nebo R15C(O) -, kde R15 je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce II

kde substituenty -R₂, -R a -R1 jsou ve vztahu trans,trans a Z, n, R, R₁₍ R₂ a R₃ mají výše uvedený význam.

Jiné výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0 a Z je -CH₂-.

Další výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 1 a Z je -CH₂-.

Další výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, R₆-S(O)₂-R7- nebo R₂6-S(O)-R₂₇-, kde R₄, R₅, R_6i R₇, R₂₆ a R₂₇ mají výše uvedený význam.

Další výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.

Výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₄ je výše definovaná skupina (R11 )(R₁₂)N- a R₅ je alkylen nebo R₃ znamená R₆-S(O)₂-R₇- nebo R26-S(O)-R₂₇-, kde

R₂₇ je alkylen a R₆ a R₂6 mají výše uvedený význam.

• · · · • * * ···· ···· • · · ·····

Jiné výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(0)-N(R₂o)-R8- nebo R₆-S(0)₂-N(R₂₁)-Rio-, kde R₈ a R₁₀ je alkylen a R₄, Re, R20 a R21 mají výše uvedený význam.

Ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu nebo R znamená tetrazolyl nebo R znamená -C(O)-NHS(O₂)Ri₆-, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, význam R1 a R₂je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, (v) alkenyl, (vi) heterocyklyl (alkyl), (vii) arylalkyl, (viii) aryloxyalkyl, (ix) (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl a (x) alkysulfonylamidoalkyl a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl a R₅ je alkylen, nebo R₃ je R₄C(0)-N(R₂o)-Re- nebo R6-S(0)₂-N(R₂i)-Rio-, kde R₄ je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R6 je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, R₈ a R-|₀ je alkylen a R₂o a R₂i je nižší alkyl, nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- nebo R₂₆-S(O)-R₂₇-, kde R₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, R₇ je alkylen, R₂6 je nižší alkyl a R₂₇ je alkylen.

Ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂-R-i6, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je —CH₂“, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) heterocyklyl (alkyl), (x) arylalkyl, (xi) aryloxyalkyl, (xii) (N-alkanoyl-N-alkylaminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3» · benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R₄-C(O)-N(R₂₀)-R8- nebo R₆-S(0)₂-N(R₂-i)-Rio-, kde R₈ a R10 je alkylen, R₂₀ a R₂i je nižší alkyl, R₄ je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Reje nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R^ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) heterocyklyl (alkyl), (x) arylalkyl, (xi) aryloxyalkyl, (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rh)(R-i₂)N-, kde význam R-11 a R₁₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R16 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, R-ι je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl (alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) aryl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Ru)(Ri2)N-, kde Rn je nižší • · • · · · · ♦ · · • · · ·«···

W. . · · *····· • · · · ···· •«·· · ······· · · ·· alkyl a R12 je aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl nebo heterocyklus.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, R-ι je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl (alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (vii) alkylsulfonylamidoalkyl, (vii) fenyl nebo (ix) substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₆-S(O)₂-N(R₂i)-R₁₀-, kde R₁₀ je alkylen, R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl a R₂₁ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri₆, kde R-ιθ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, R-i je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl nebo 1,4-benzodioxanyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy a alkoxyalkoxy, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocyklyl (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl, (vii) (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (ix) fenyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je alkoxykarbonyl nebo R₆-S(O)₂-N(R₂₁)Rw, kde R₁₀ je alkylen, R6 je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkyl a R₂₁ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.

• · • · « ·

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R_16> kde Ri₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, Ri je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R-ιθ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, R-, je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocyklyl (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl, (vil) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (ix) fenyl, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R4-C(O)-R5-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl nebo heterocyklus.

Další ještě výhodnější provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R-i6, kde R16 je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, R1 je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, fenyl nebo alkoxyaikyl, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R4 je (Rh)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl nebo heterocyklus.

·· ··*·

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a Ráje R4-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R4 je (Rh)(R-i₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán z nižších alkylů.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R₄ je (Rh)(R-i₂)N-, kde Ru je nižší alkyl a R₁₂ je aryl.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R-ι je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₆-S(O)₂-N(R₂i)-Ri₀-, kde R₁₀ je alkylen, R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl a R₂i je nižší alkyl, halogenalkyl nebo alkoxyalkyl.

• ·

O * a · · · · · · · · ···· · ·

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde Ru je alkyl a R-i₂ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R-ι je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rh)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus, s podmínkou, že jeden ze symbolů Ru a Ri₂ představuje alkyl.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)-Rs-, kde R₄ je zde definovaná skupina (R-h)(Ri₂)N- a R₅ je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂-, Ri je nižší alkyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Rn)(Ri₂)N- a R₅ je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂-, Rj je alkenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Rn)(Rj₂)N- a R₅ je alkylen.

• · • · • ·

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je heterocyklyl (alkyl) a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Ru)(Ri2)N- a R5 je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je aryloxyalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je zde definovaná skupina (Rn)(R-i2)N- a R₅ je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je arylalkyl a R3 je R4-C(O)-R₅-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Ru)(R-i2)N- a R5 je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je aryl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je zde definovaná skupina (Rn)(Ri2)N- a R₅ je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂-, R1 je (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a R3 je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Ru)(Ri2)N- a R₅ je alkylen.

Další vysoce výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde n je 0, Z je -CH₂-, R1 je alkylsulfonylamidoalkyl a R3 je R4-C(O)R₅-, kde R₄ je zde definovaná skupina (Ru)(Ri2)N- a R₅ je alkylen.

Vynález se týká rovněž způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I a II a syntetických meziproduktů, používaných při těchto způsobech.

Vynález se týká rovněž způsobu antagonizace endothelinu u savce (přednostně člověka) majícího potřebu takového ošetření, při němž se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

Vynález se dále týká přípravků antagonizujících endothelin, zahrnujících farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují dva nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. V důsledku toho jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty racemické směsi, směsi diastereomerů, stejně jako jednotlivé diastereomery. Označení konfigurace „S“ a „R“ je v souladu s doporučením IUPAC • · • · z r. 1974, Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45,1330.

Zde používaný výraz „chránící skupina karboxylu“ se vztahuje na chránící esterovou skupinu, používanou k blokování nebo ochraně karboxylové funkční skupiny během provádění reakcí na jiných funkčních místech sloučeniny. Chrániči skupiny pro karboxyl jsou popsány v Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, str. 152-186 (1981). Chránící skupina pro karboxyl může být navíc používána jako prekursor léčiva, přičemž ji lze snadno odštěpit in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, za účelem uvolnění biologicky účinné základní látky. T. Higuchi a V. Stella uvádějí zevrubnou diskusi konceptu prekursorů léčiv v „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“, sv. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Takové chránící skupiny pro karboxyl jsou odborníkům známy, protože se rozsáhle používají při ochraně karboxylových skupin v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jako je popsáno v patentech US č. 3.840,556 a 3.719,667. Příklady esterů, použitelných jako prekursory léčivých sloučenin obsahujících karboxylové skupiny lze nalézt na stranách 14-21 v „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application“, ed. Ε. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987). Příklady skupin pro ochranu karboxylu jsou Cí až C₈ alkyl (například methyl, ethyl, nebo terc.butyl apod.), halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl a jejich substituované deriváty, jako je cyklohexyl, cyklopentyí apod.; cykloalkylalkyl a jeho substituované deriváty, jako je cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; arylalkyl, například fenethyl nebo benzyl a jejich substituované deriváty, jako je alkoxybenzylová nebo nitrobenzylová skupina apod.; arylalkenyl, například fenylethenyl apod.; aryl a jeho substituované deriváty, například 5-indanyl apod.; dialkylaminoalkyl (například dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny, jako je acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, 1-(propionyloxy)-1 -ethyl, 1 -(pívaloyloxy)-l -ethyl, 1 -methyl-1 -(propionyloxy)-l -ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny, jako je cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl apod.; aroyioxyalkyl, jako je benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyalkyl, jako je benzyloxykarbonyloxymethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl, jako je methoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-1• · · · » · · ‘

I · · jako je methoxykarbonyloxymethyl,

1-ethoxykarbonyloxy-1-ethyl, 1alkoxykarbonylaminoalkyl, jako je ethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl, terc.butyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyl-1 -ethyl apod.

terc.butyloxykarbonylaminomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl, jako je methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl, jako je acetylaminomethyl apod.; heterocyklylkarbonyloxyalkyl, jako je 4methylpiperazinylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl, jako je dimethylaminokarbonylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl apod.; (5-(nižší alkyl)-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-terc.butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl apod., a (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl)methyl apod.

Zde používaný výraz „N-chránicí skupina“ nebo „N-chráněný“ se vztahuje na skupiny určené k ochraně N-konce aminokyseliny nebo peptidu nebo k ochraně aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntetického postupu. Běžně používané N-chránicí skupiny jsou popsány v Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“ (John Wiley & Sons, New York (1981)). N-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, terc.butylacetyl, 2chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, achlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyi apod.; sulfonylové skupiny, jako je benzensulfonyl, p-toluensulfonyl apod.; skupiny poskytující karbamát, jako je benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, pbrombenzyloxykarbonyl, dimethoxybenzyloxykarbonyl, methoxybenzyloxykarbonyl,

3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,52,4-d imethoxybenzyloxyka rbonyl, 42-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1 -(p-bifenylyl))-1 -methylethoxykarbonyl, α,α-dimethyl3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkylové skupiny, jako je benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod., a silylové skupiny, jako je trimethylsilyl apod. Výhodnými N-chránicími skupinami jsou formyl, acetyl, • · « » benzoyl, pivaloyl, terc.butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, terc.butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Výraz „alkanoyl“, jak je zde používán, se vztahuje na alkylovou skupinu podle výše uvedené definice, připojenou na hlavní molekulární jednotku před karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylů jsou acetyl, propionyl apod.

Zde používaný výraz „alkanoylamino“ se vztahuje na alkanoylovou skupinu, jak je definována výše, napojenou na aminoskupinu. Jako příklady alkanoylaminoskupin je možno uvést acetamido, propionylamido apod.

Výraz „alkanoylaminoalkyl“ se zde vztahuje na skupinu R43-NH-R44, kde R43 je alkanoylová skupina a R44 je alkylenová skupina.

Výraz „alkanoyloxyalkyl“ se zde vztahuje na R30-O-R3-1, kde R30 je alkanoylová skupina a R₃₁ je alkylenová skupina. Příklady alkanoyloxyalkylových skupin jsou acetoxymethyl, acetoxyethyl apod.

Výraz „alkenyl“ se zde vztahuje na uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů a zároveň alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny zahrnují například vinyl (ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl apod.

Výraz „alkenylen“ označuje dvouvaznou skupinu, odvozenou od přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů a zároveň alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkenylenů zahrnují -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- apod.

Výraz „alkenyloxy“ se zde vztahuje na alkenylovou skupinu, jak je výše definována, připojenou na základní molekulu kyslíkovou (-O-) vazbou. Příklady alkenyloxyskupin zahrnují allyloxy, butenyloxy apod.

Výraz „alkoxy“ se zde vztahuje na skupinu R41-O, kde R₄₁ je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxyskupin zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, ethoxy, terc.butoxy apod.

Výraz „alkoxyalkoxy“ se zde vztahuje na skupinu R₈o-0-R₈i0-, kde R₈o je nižší alkyl, jak je výše definován, a R₈₁ je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, terc.butoxymethoxy apod.

• · • · . ..........

Výraz „alkoxyalkoxyalkyl“ se zde vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxyskupinu, napojenou na alkylový zbytek. Reprezentativní příklady alkoxyakoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl apod.

Výraz „alkoxyalkyl“ se zde vztahuje na alkoxyskupinu, jak je výše definována, napojenou na výše definovaný alkylový zbytek. Příklady alkoxyalkylů zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl apod.

Výraz „alkoxykarbonyl“, jak je zde používán, se vztahuje na alkoxylovou skupinu, jak je výše definována, napojenou na základní molekulu přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl apod.

Výraz „alkoxykarbonylalkenyl“ se zde vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, napojenou na alkenylový zbytek. Příklady alkoxykarbonylalkenylů zahrnují methoxykarbonylethenyl, ethoxykarbonylethenyl apod.

Zde používaný výraz „alkoxykarbonylalkyl“ se vztahuje na skupinu R₃₄-C(O)-R₃₅-, kde R₃₄ je alkoxyskupina a R₃₅ je alkylenová skupina. Příklady alkoxykarbonylalkylových skupin zahrnují methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylmethyl apod.

Zde používaný výraz „alkyloxykarbonylaminoalkyl“ se vztahuje na skupinu R₃8-C(O)-NH-R₃₉-, kde R₃₈ je alkoxyskupina a R₃₉ je alkylenová skupina.

Zde používaný výraz „alkyloxykarbonyloxyalkyl“ se vztahuje na skupinu R₃6-C(O)-O-R₃7-, kde R₃₆ je alkoxyskupina a R₃₇ je alkylenová skupina.

Výraz „(alkoxykarbonyl)thioalkoxy“, jak je zde používán, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, napojenou na thioalkoxylový zbytek. Příklady skupin (alkoxykarbonyl)thioalkoxy zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy apod.

Výraz „aikoxyhalogenalkyl“ se zde vztahuje na halogenalkylový zbytek, na který je napojena alkoxyskupina.

Výrazy „alkyl“ a „nižší alkyl“ se zde používají pro alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, zahrnující, ale « « neomezující se na ně, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2dimethylpropyl, n-hexyl apod.

Výraz „(N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl“, jek je zde používán, se vztahuje na skupinu R85C(O)N(R₈6)R87-, kde R₈s je výše definovaný alkanoyl, R₈₆ je nižší alkyl a R₈7 je alkylen.

Výraz „alkylamino“ se zde vztahuje na skupinu R51NH-, kde R₅₁ je nižší alkylová skupina, například ethylamino, butylamino apod.

Výraz „alkylaminoalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na který je napojena alkylaminoskupina.

Výraz „alkylaminokarbonyl“ se vztahuje na alkylaminoskupinu, jak je výše definována, napojenou na základní jednotku molekuly karbonylovou (-C(O)-) vazbou. Příklady alkylaminokarbonylú zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl apod.

Výraz „alkylaminokarbonylalkenyl“, jak je zde používán, se vztahuje na alkenylový zbytek, na nějž je napojena alkylaminokarbonylová skupina.

Výraz „alkylaminokarbonylalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na který je napojena alkylaminokarbonylová skupina.

Výraz „alkylaminokarbonylaminoalkyl“ se zde vztahuje na skupinu R4o-C(0)-NH-R₄₁-, kde R40 je alkylaminoskupina a R41 je alkylenová skupina.

Výraz „alkylen“ označuje dvouvaznou skupinu, odvozenou od přímého nebo rozvětveného nasyceného uhlovodíku s 1 až 15 uhlíkovými atomy odstraněním dvou atomů vodíku, například -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH₃)-, -CH2CH2CH2-,

-CH₂C(CH₃)₂CH2- apod.

Výraz „alkylsulfonylamidoalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na skupinu R₈8S(O)₂NHR₈₉-, kde Rss je nižší alkyl a R₈₉ je alkylen.

Výraz „alkylsulfonylamino“, jak je zde používán, se vztahuje na alkylovou skupinu, jak je výše definována, napojenou na základní molekulu před sulfonylaminoskupinu (-S(O)₂-NH-). Příklady alkylsulfonylaminoskupin zahrnují methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino apod.

a · · ϊ ..........

Výraz „alkinyl“, jak je zde používán, se vztahuje na uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů a zároveň obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkinylů jsou skupiny -C=C-H-, H-OC-CH₂-, H-C=C-CH(CH₃)- apod.

Výraz „alkinylen“ se vztahuje na dvouvaznou skupinu, odvozenou odstraněním dvou vodíkových atomů z acyklické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 15 uhlíkových atomů a zároveň obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík. Jako příklady lze uvést -C=C~, -OC-CH₂-, -C=C-CH(CH₃)apod.

Zde používaný výraz „aminoalkyl“ se vztahuje na skupinu -NH₂, alkylamino nebo dialkylamino, napojenou na základní molekulu přes alkylen.

Výraz „aminokarbonyl“ se zde vztahuje na H₂N-C(O)-.

Výraz „aminokarbonylalkenyl“ se zde vztahuje na alkenylový zbytek, na nějž je napojena aminokarbonylová (NH₂C(O)-) skupina.

Výraz „aminokarbonylalkoxy“ se zde vztahuje na skupinu H₂N-C(O)-, napojenou na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady aminokarbonylalkoxyskupin zahrnují aminokarbonylmethoxy, aminokarbonylethoxy apod.

Výraz „aminokarbonylalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena aminokarbonylová (NH₂C(O)-) skupina.

Výraz „trialkylaminoalkyl“, jak je zde používán, se vztahuje na skupinu (R9o)(R9-i)(R92)N(R₉₃)-, kde význam symbolů R₉₀, R₉₁ a R₉₂ je nezávisle vybrán z nižších alkylů a R₉₃ je alkylen.

Zde používaný výraz „aroyloxyalkyl“ se vztahuje na skupinu R₃₂-C(O)-O-R₃₃-, kde R₃₂ je arylová skupina a R₃₃ je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylů zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.

Výraz „aryl“ zde označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy, zahrnující, ale neomezující se na ně, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, kyano, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanoalkoxy, (heterocyklyl)alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy, fenyl a tetrazolylalkoxy. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Výraz „arylalkenyl“ se zde vztahuje na alkenylový zbytek, k němuž je připojena arylová skupina, například fenylethenyl apod.

Výraz „arylalkoxy“ se zde vztahuje na skupinu R42O-, kde R₄₂ je arylalkylová skupina, například benzyloxy apod.

Výraz „arylalkoxyalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je připojena arylalkoxyskupina, například benzyloxymethyl apod.

Zde používaný výraz „arylalkyl“ se vztahuje na arylovou skupinu, jak je výše definována, napojenou na nižší alkylový zbytek, například benzyl apod.

Výraz „aryloxy“ se zde vztahuje na skupinu R₄sO kde R₄₅ je arylová skupina, například fenoxy apod.

Výraz „arylalkylkarbonyloxyalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena arylalkylkarbonyloxyskupina (tj. R62C(O)O-, kde R62 je arylalkylová skupina).

Výraz „aryloxyalkyl“ se vztahuje na aryloxyskupinu, jak je výše definována, napojenou na alkylový zbytek. Příklady aryloxyalkylů zahrnují fenoxymethyl, 2fenoxyethyl apod.

Výraz „karboxaldehyd“, jak se zde používá, se vztahuje na formaldehydový zbytek -C(O)H.

Výraz „karboxy“, jak se zde používá, se vztahuje na zbytek karboxylové kyseliny -C(O)OH.

Výraz „karboxyalkenyl“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu, napojenou na výše definovaný alkenylový zbytek. Příklady karboxyalkenylů zahrnují 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-1 -ethenyl apod.

• · · : .:. .:.· x-x- · · · · · · · · * ^w

Zde používaný výraz „karboxyalkoxy“ se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu, napojenou na výše definovaný alkoxylový zbytek. Příklady karboxyalkoxyskupin zahrnují karboxymethoxy, karboxyethoxy apod.

Výraz „kyanoalkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovaný alkoxylový zbytek, na nějž je napojena kyanoskupina (-CN). Příklady kyanoalkoxyskupin zahrnují 3-kyanopropoxy, 4-kyanobutoxy apod.

Výraz „cykloalkanoyloxyalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena cykloalkanoyloxyskupina (tj. R6o-C(0)-0-, kde R₆₀ je cykloalkylová skupina).

Výraz „cykloalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na alifatický kruhový systém se 3 až 10 uhlíkovými atomy a 1 až 3 kruhy, zahrnující, avšak nikoli na ně omezený, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, adamantyl apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Výraz „cykloalkylalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu, napojenou na nižší alkylový zbytek, zahrnující cyklohexylmethyl, ale neomezující se na něj.

Výraz „dialkylamino“, jak se zde používá, se vztahuje na skupinu R56R57N-, kde význam symbolů R₅₆ a R₅₇ je nezávisle vybrán z nižších alkylů, například diethylamino, methylpropylamino apod.

Výraz „dialkylaminoalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena dialkylaminoskupina.

Výraz „dialkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovanou dialkylaminoskupinu, napojenou na základní molekulu přes karbonylovou (-C(O)-) vazbu. Příklady dialkylaminokarbonylů zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod.

Zde používaný výraz „dialkylaminokarbonylalkenyl“ se vztahuje na alkenylový zbytek, na nějž je napojena dialkylaminokarbonylová skupina.

Výraz „dialkylaminokarbonylalkyl“ se zde vztahuje na skupinu R5o-C(0)-R₅i-, kde R₅₀ je dialkylaminoskupina a R51 je alkylenová skupina.

Výraz „halogen“ se zde vztahuje na jod, brom, chlor nebo fluor.

Výraz „halogenalkenyl“ se zde vztahuje na alkenylový zbytek, na nějž je napojen alespoň jeden halogenový substituent.

Výraz „halogenalkoxy“ se zde vztahuje na alkoxylový zbytek, jak je výše definován, nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, například 2-fluorethoxy, 2,2,2,-trifluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy apod.

Výraz „halogenalkoxyalkyl“ se zde vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena halogenalkoxyskupina.

Výraz „halogenalkyl“ se zde vztahuje na výše definovaný nižší alkylový zbytek, na nějž je napojen alespoň jeden halogenový substituent, například chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl apod.

Výraz „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklus“ nebo „heterocyklyl“ se zde vztahuje na jakýkoli 3- nebo 4-členný kruh, obsahující heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry, nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři dusíkové atomy; jeden kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku; dva atomy kyslíku v nesousední poloze; jeden atom kyslíku a jeden atom síry v nesousední poloze nebo dva atomy síry v nesousední poloze. Pětičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6- a 7-členné kruhy mají 0 až 3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvarternizovány. Výraz „heterocyklus“ zahrnuje také bicyklické skupiny, v nichž je kterýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem nebo cyklohexanovým kruhem nebo jiným heterocyklickým kruhem (například indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekehydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl apod.). Heterocykly zahrnují: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, • · · · • · · · .:..:.. ··

X.T ♦ * · · · »······ tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidinyl a benzothienyl.

Heterocykly rovněž zahrnují sloučeniny vzorce

kde

X* je -CH₂- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R“)₂-]_V, kde R“ je vodík nebo C1-C4alkyl a v je 1, 2 nebo 3, jako je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod. Heterocykly zahrnují rovněž bicyklické kruhy, jako je chinuklidinyl apod.

Heterocykly mohou být nesubstituované nebo monosubstituované nebo disubstituované substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo (=0), alkylimino (R*N=, kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyano a nižší alkyl. Dusíkaté heterocykly mohou být navíc N-chráněny.

Výraz „(heterocyklyl)alkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu, napojenou na výše definovaný alkoxylový zbytek. Příklady (heterocyklyl)alkoxyskupin zahrnují 4-pyridylmethoxy, 2pyridylmethoxy apod.

Výraz „(heterocyklyl)alkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu, napojenou na výše definovaný nižší alkylový zbytek.

Zde používaný výraz „heterocyklylkarbonyloxyalkyl“ se vztahuje na skupinu R46-C(O)-O-R₄₇-, kde R₄₆ je heterocyklická skupina a R47 je alkylenové skupina.

Zde používaný výraz „hydroxy“ označuje skupinu -OH.

Výraz „hydroxyalkenyl“, jak se zde používá, se vztahuje na alkenylový zbytek, na nějž je napojena hydroxyskupina.

Výraz „hydroxyalkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovaný alkoxylový zbytek, na nějž je napojena hydroxyskupina (-0H). Jako příklady hydroxyalkoxyskupin je možno uvést 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy apod.

• · • · • »» ··

Zde používaný výraz „hydroxyalkyl“ se vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena hydroxyskupina.

Výraz „odstupující skupina“, jak se zde používá, se vztahuje na halogenid (například Cl, Br nebo I) nebo sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.)

Zde používaný výraz „merkapto“ označuje skupinu -SH.

Výrazy „methylendioxy“ a „ethylendioxy“ se vztahuji na jeden nebo dva uhlíkové řetězce, napojené na základní jednotku molekuly přes dva kyslíkové atomy, V případě methylendioxyskupiny vzniká kondenzovaný 5-členný kruh. V případě ethylendioxyskupiny vzniká kondenzovaný 6-členný kruh. Skupina methylendioxy substituovaná na fenylovém jádře vede ke vzniku benzodioxolylového zbytku

Skupina ethylendioxy substituovaná na fenylovém jádře vede ke vzniku benzodioxanylového zbytku

Výraz „v podstatě čistý“, jak se zde používá, znamená 95 % nebo více uvedené sloučeniny.

Výraz „tetrazolyl“, jak se zde používá, se vztahuje na zbytek vzorce

nebo jeho tautomer.

Výraz „tetrazolylalkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na výše definovaný tetrazolylový zbytek, napojený na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady tetrazolylalkoxyskupin zahrnují tetrazolyl methoxy, tetrazolylethoxy apod.

Výraz „thioalkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na skupinu R70S-, kde R₇₀ je nižší alkyl. Jako neomezující příklady thioalkoxyskupin je možno uvést methylthio, ethylthio apod.

♦ · • · · ·

Výraz „thioalkoxyalkoxy“, jak se zde používá, se vztahuje na skupinu

ReoS-RaiO-, kde R₈o je výše definovaný nižší alkyl a R₈₁ je alkylen. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxyskupin zahrnují CH3SCH2O-, EtSCH₂O-, t-BuSCH₂O- apod.

Výraz „thioalkoxyalkoxyalkyl“, jak se zde používá, se vztahuje na thioalkoxyalkoxyskupinu, napojenou na alkylový zbytek. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxyalkylovch skupin zahrnují CH₃SCH₂CH₂OCH₂CH₂-, CH₃SCH₂OCH₂apod.

Výraz „trans,trans“, jak se zde používá, se vztahuje na tuto orientaci substituentů (R1 a R₂) vzhledem k centrálnímu substituentu R:

Výraz „trans,cis“, jak se zde používá, se vztahuje na tuto orientaci substituentů (Rt a R₂) vzhledem k centrálnímu substituentu R:

Tato definice zahrnuje jak případ, kdy R a R₂ jsou cis a R a R1 jsou trans, tak případ, kdy R₂ a R jsou trans a R a R1 jsou cis.

Výraz „cis,cis“, jak se zde používá, se vztahuje na tuto orientaci substituentů (R1 a R₂) vzhledem k centrálnímu substituentu R:

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · · ·

• ·

I ·

I · · * írans,írans-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řfans-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(3-fIuor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,ffans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)lamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methylbutansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /rans,frans-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-0,4-benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /rans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ♦ ·*« frans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(1,3-dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra/7s,írans-2-(2-(2-tetrahydro-2/-/-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2,4-trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(1,3-dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fIuorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3ft,4SJ-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, to « to··· frans,írans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(1,3-dioxol-2yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řra/7s-2-(2,2-dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethy 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, ('2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2R,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řra/7s-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · • · · ·

írans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Nbutyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4 fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(2,2,4-trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Nbutyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2-(\ ,3-dioxol-2-yl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · · · • · • · · ···· «··· ·· · ····· • · · · ······ οι ·· ·· · · · · □1 ····· ······· , « », trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl

N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /ra/7s,/rans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl)-1-(N-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol· 5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl))amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl))amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · · · frans,frans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N· di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řfans,řrans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-4-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řfans,řrans-2-(2-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl )-ethyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, fra/7s,řrans-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl )-ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,íra/?s-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2-(2-oxopyridin-1 -yl)-ethyi)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4 heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /rans,frans-2-(2-(2-oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(2-oxopiperidin-1 -y l)-ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N (4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(2-oxopiperidin-1 -yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • ·

QQ · · ·· · · · ·

DD ···· « ··« ···· _β· _e> trans, írans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-oxopiperidin-1 -yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (rans,frans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -y I )-ethy I )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)-ethyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (rans,(rans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4trimethylamoniobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (rans,řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-butyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(trimethylamoniobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · ···· * ····!·· *·.**.♦* frans,frans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra/is,řrans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1 -yl )-ethyI )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(2-(4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1 -yl)-ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-4-heptyl-N-(4-fIuor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1 -yl )-ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(] -propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(1 -propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, « · · ·

trans, trans-2-(2-(1 -propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(1 -propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4 heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-{2-{1 -propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra/7s,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,/rans-2-(2-(1-propansultarnyl)ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-[(N-butylN-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-{2-{ 1 -pyrazolyl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(1 -pyrazolyl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(1 -pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • « o zr ·· ·· ····

JO ···* · ··· ···· ·· ·· trans, trans-2-(2-(1 -pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2-(1 -pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydiO-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,/rans-2-(2-(2-oxazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5~yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans/rans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řra/?s,ř/'a/?s-2-(2-(oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N (4-fIuor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · frans,řrans-2-(2-(5-methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, frans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl )ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl )ethy I )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -y I )ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,/rans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,fra/?s-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, írans-2-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,frans-2-(2-(pyrimidin-2-yl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2-Q\ ,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-Q\ ,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n~ butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo farmaceuticky přijatelná sůl.

• ·

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

frans,řrans-2-(2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(1,3-d ioxol-2-y I )ethyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2-(\ ,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

Zraz?s,řra/?s-2-(2,2-dimethylpentyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, íra/?s,řrans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(2-(2-methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2-dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · · ···· · · · · • · · ····· • · · · ······ .:.. : .:..:.. ·..··..· (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N-propyl-Npentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N, N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a (2S,3R,4S)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech I až XV.

Schéma I ilustruje obecný postup přípravy sloučenin podle vynálezu, kde n a m jsou 0, Z je -CH₂- a W je -CO₂H. β-ketoester 1, kde E je nižší alkyl nebo chránicí skupina pro karboxyl, se nechá reagovat s nitrovinyl-sloučeninou 2 v přítomnosti báze (například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo ethoxidu nebo hydridu sodného apod.) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo ethanol apod. Kondenzační produkt 3 se redukuje (například hydrogenací pomocí Raneyova niklu nebo platinového katalyzátoru). Vzniklý amin cyklizuje na dihydropyrrol 4. Redukcí 4 (například kyanoborohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací apod.) v protickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo • · · · · methanol apod., se získá pyrrolidinová sloučenina 5 jako směs c/s-c/s, trans,trans a cis,trans isomerů. Chromatografickou separací se odstraní cis-cis isomer a zůstane směs trans,trans a cis,trans isomerů, která se dále zpracuje. Isomer cis-cis může být epimerizován (například s použitím ethoxidu sodného v ethanolu) na trans,trans isomer a pak zpracován dále popsaným způsobem. Pyrrolidinový dusík se (1) acyluje nebo sulfonyluje s použitím R₃-X (R₃ je R₄-C(O)- nebo R₆-S(O)₂- a X je odstupující skupina, jako je halogen (výhodně Cl), nebo X spolu s R₄-C(O)- nebo R6-S(O)₂- tvoří aktivovaný ester, zahrnující estery nebo anhydridy odvozené od kyseliny mravenčí, octové apod., alkoxykarbonylhalogenidy, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxyftalimid, Nhydroxybenzotriazol, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, 2,4,5-trichlorfenol apod.) nebo (2) alkyluje pomocí R₃-X, kde X je odstupující skupina (X je například halogen (například Cl, Br nebo I) nebo odstupující skupina, jako je sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.)), v přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin nebo triethylamin apod., za vzniku N-derivatizovaného pyrrolidinu 6, který je stále směsí trans,trans a cis,trans isomerů. Hydrolýzou esteru 6 (například pomocí báze, jako je hydroxid sodný v EtOH/H₂O) se selektivně hydrolyzuje trans,trans ester na směs 7 a 8, která se snadno rozdělí.

Schéma II ilustruje obecný postup přípravy sloučenin podle vynálezu, kde n je 1, m je 0, Z je -CH₂- a W je -CO₂H. Substituovaný benzylchlorid 9 se nechá reagovat v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo dimethoxyethan, s lithiodithianem 10 na alkylovaný adukt 11. Anion sloučeniny H se vytvoří pomocí báze, jako je nbutyllithium, a pak se nechá reagovat s Ri-CH₂-X‘, kde X‘ je odstupující skupina, jako je halogenid nebo sulfonát, na sloučeninu 12. Odštěpením dithianové chránící skupiny (například s použitím rtuťnaté soli ve vodě) se získá ketosloučenina 13. Reakcí ketonu 13 s benzylaminem a formaldehydem vznikne ketopiperidinová sloučenina 14. Reakce sloučeniny 14 s aktivovaným nitrilem, jako je trimethylsilylkyanid, a následně s dehydratačním činidlem, jako je fosforoxychlorid, poskytuje isomerní en-nitrily 15. Redukcí dvojné vazby (například pomocí borohydridu sodného) vznikne piperidinylnitril 16. Hydrolýza tohoto nitrilů pomocí kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti chránícího činidla pro karboxyl (například alkylalkoholu) poskytuje ester 17 (kde E je chránící skupina karboxylu). Debenzylací katalytickou hydrogenaci za kyselých podmínek vzniká volná piperidinová sloučenina • · 4 · t · • » • * · ····· • « · · ·«···· · · ·· ···· *r Z «»·· · ······ · · · ·

18. Sloučenina 18 se dále zpracuje postupy uvedenými ve schématu I pro sloučeninu 5 na konečný produkt 19.

Schéma III ilustruje obecný postup přípravy sloučenin podle vynálezu, kde m a n jsou 0, Z je -C(O)- a W je -CO₂H. β-ketoester 20 (kde E je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxylu) se podrobí reakci s a-halogenesterem 21 (kde J je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxylu a halogenem je brom, jod nebo chlor) v přítomnosti báze, jako je NaH nebo terc.butoxid draselný nebo lithiumdiisopropylamid, v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo dimethoxyethan, za vzniku diesteru 22. Reakcí sloučeniny 22 s R₃-NH₂ a zahříváním v kyselině octové vznikne cyklická sloučenina

23. Redukcí dvojné vazby (například katalytickou hydrogenaci s použitím paladia na uhlí nebo redukcí s kyanoborohydridem sodným) vznikne pyrrolidon 24. Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu pro získání požadované trans,trans konfigurace a následnou hydrolýzou esteru hydridem sodným se získá požadovaná trans,trans karboxylová kyselina 25.

Schéma IV ilustruje obecný postup přípravy sloučenin podle vynálezu, kde n je 0, m je 1, Z je -CH₂- a W je -CO₂H. trans,trans sloučenina 7, připravená podle schématu I, se homologizuje Arndt-Eistertovou syntézou. Karboxylový konec se aktivuje (například přípravou chloridu kyseliny pomocí thionylchloridu) za vzniku sloučeniny 52, kde L je odstupující skupina (v případě chloridu kyseliny L znamená Cl): Sloučenina 52 se podrobí reakci s diazomethanem za vzniku diazoketonu 53. Přesmykem sloučeniny 53 (například s použitím vody nebo alkoholu a oxidu stříbrného nebo benzoátu stříbrného a triethylaminu nebo zahříváním nebo fotolýzou v přítomnosti vody nebo alkoholu) se získá sloučenina 54 kyseliny octové nebo ester, který může být hydrolyzován. Sloučeniny, kde m je 2 až 6, mohou být získány opakováním shora popsaného postupu.

Výhodné provedení je znázorněno na schématech V a VI. Benzoylacetát 26 se podrobí reakci s nitrovinylbenzodioxolyl-sloučeninou 27 s použitím 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) jako báze v toluenu za vzniku sloučeniny 28. Katalytická hydrogenace s použitím Raneyova niklu vede k redukci nitroskupiny na amin a následné cyklizaci za vzniku dihydropyrrolu 29. Dvojná vazba se redukuje kyanoborohydridem sodným za vzniku pyrrolidinové sloučeniny 30 jako směsi cis-cis, trans,trans a cis,trans isomeru. Chromatograficky se separuje cis-cis isomer a zůstane směs trans,trans a cis,trans isomeru (31).

·· ···· • · ·

Schéma VI ilustruje další zpracování trans,trans isomeru. Směs (31) trans,trans a cis,trans pyrrolidinu, popsaná ve schématu IV, se nechá reagovat s Npropylbromacetamidem v acetonitrilu v přítomnosti ethyldiisopropylaminu za vzniku alkylované pyrrolidinové sloučeniny 32, která je ještě směsí trans,trans a cis,trans isomeru. Hydroxid sodný ve směsi ethanol-voda hydrolyzuje ethylester trans,trans sloučeniny, ale ethylester cis,trans isomeru ponechává nedotčeným, což umožňuje separaci trans,trans karboxylové kyseliny 33 od cis,trans esteru 34.

Schéma VII ilustruje přípravu konkrétní piperidinylové sloučeniny. Benzodioxolylmethylchlorid 35 se nechá reagovat s lithiodithianem 36 za vzniku alkylované sloučeniny 37. Reakcí sloučeniny 37 s 4-methoxybenzylchloridem v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu vzniká sloučenina 38. Odštěpením dithianové chránicí skupiny pomocí rtuťnaté soli ve vodném roztoku se získá keton 39. Reakce 39 s benzylaminem a formaldehydem poskytuje ketopiperidin 40. Působením trimethylsilylkyanidu a pak fosforoxychloridu na sloučeninu 40 se získá en-nitril jako směs isomerů 41. Redukcí dvojné vazby borohydridem sodným vznikne piperidinylnitril 42. Hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti ethanolu poskytuje ethylester 43. Odstraněním N-benzylové chránicí skupiny katalytickou hydrogenací se získá volná piperidinová sloučenina 44. Sloučenina 44 se dále zpracuje postupy popsanými ve schématu V pro sloučeninu 31, což vede ke vzniku N-derivatizované karboxylové kyseliny 45.

Výhodné provedení postupu znázorněného ve schématu III je znázorněno ve schématu Vlil. 4-Methoxybenzoylacetát 46 (kde E je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxylu) se nechá reagovat s benzodioxolyl-a-bromacetátem 47 (kde E je nižší alkyl nebo chránicí skupina karboxylu) v přítomnosti NaH v THF a získá se diester 48. Reakcí sloučeniny 48 s ethoxypropylaminem a zahříváním v kyselině octové vzniká cyklická sloučenina 49. Redukcí dvojné vazby katalytickou hydrogenací s použitím paladia na uhlí se získá pyrrolidon 50. Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu se dosáhne požadované konfigurace trans,trans a hydrolýzou esteru hydroxidem sodným vznikne požadovaná trans,trans karboxylová kyselina 51.

Schéma IX ilustruje přípravu sloučenin, kde n je 0, Z je -CH₂- a W je jiné než karboxylová kyselina. Sloučenina 55, která může být připravena postupy znázorněnými ve schématu IV, se převede (například za použití podmínek kondenzace peptidů, například N-methylmorfolinu, EDCI a HOBt, v přítomnosti • · amoniaku nebo jinými reakcemi tvorby amidů) na karboxamid 56. Tento karboxamid se dehydratuje (například s použitím fosforoxychloridu v pyridinu) na nitril 57. Nitril 57 se nechá reagovat za standardních podmínek vzniku tetrazolu (azid sodný a triethylaminhydrochlorid nebo trimethylsilylazid a oxid cínu) na tetrazol 58. Alternativně se nitril 57 nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze (například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methoxidu sodného nebo NaH) v rozpouštědle, jako je DMF, DMSO nebo dimethylacetamid, za vzniku amidoximu 59. Amidoxim 59 se nechá reagovat s methyl- nebo ethylchlorformiátem v obvyklém organickém rozpouštědle (jako je chloroform, methylenchlorid, dioxan, THF, acetonitril nebo pyridin) v přítomnosti báze (například triethylaminu, pyridinu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného) na Oacyl-sloučeninu. Zahříváním O-acylamidoximu v inertním rozpouštědle (jako je benzen, toluen, xylen, dioxan, THF, dichlorethan nebo chloroform apod.) dojde k cyklizací na sloučeninu 60. Alternativně se reakcí amidoximu 59 s thionylchloridem v inertním rozpouštědle (například chloroformu, dichlormethanu, dioxanu a THF apod.) získá oxathiadiazol 61.

Schéma X ilustruje přípravu sloučenin, v nichž R₃ je acylmethylenová skupina. Karboxylová kyselina 62 (kde R4 má výše uvedený význam) se podrobí působení oxalylchloridu v roztoku methylenchloridu obsahujícím katalytické množství N,Ndimethylformamidu za vzniku acylchloridu. Působením přebytku etherického diazomethanu na tento acylchlorid vznikne diazoketon a pak se zpracováním bezvodou HCl v dioxanu získá a-chlorketon 63. Pyrrolidinester 5, kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxylu, připravený podle schématu I, se alkyluje achlorketonem 63 a poskytne alkylovaný pyrrolidin 64. Odstraněním chránící skupiny z karboxylu (například hydrolýzou alkylesteru pomocí hydroxidu lithného nebo sodného ve směsi ethanol-voda) se získá alkylované kyselina pyrrolidinu 65.

Schéma XI ilustruje přípravu „obrácených amidů a sulfonamidů“. Pyrrolidin s chráněným karboxylem 5, připravený podle schématu I, se nechá reagovat s difunkcionalizovanou sloučeninou X-Rs-X, kde Rs je alkylen a X je odstupující skupina (například halogenid, kde je výhodný Br), za vzniku N-alkylované sloučeniny 66. Reakcí 66 s aminem (R20NH2) vznikne sekundární amin 67. Tento amin (67) se může nechat reagovat se sloučeninou s aktivovaným acylem (například R₄-C(O)-CI) a pak se odstraní chránící skupina z karboxylu (například hydrolýzou esteru nebo • · · · • · hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku amidu 68. Alternativně může amin 67 reagovat s aktivovanou sulfonyl-sloučeninou (například R6-S(O)2-CI) a pak se odstraní chránící skupina z karboxylu (například hydrolýzou esteru nebo hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku sulfonamidu 69.

Schéma XII ilustruje způsob syntézy pyrrolidinů typu azomethinylidu [3+2]cykloadicí na akrylát. Je známo, že se obecné struktury, jako je sloučenina 70, adují na nenasycené estery, jako je 71, za vzniku pyrrolidinů, jako je sloučenina 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52, 2523-30 (1987) a S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 1960-68 (1989)). Konkrétní příklad je znázorněn rovněž ve schématu XII. Silylimin 73 se nechá reagovat s akrylátem 74 v přítomnosti trimethyIsilyItriflátu a tetrabutylamoniumfluoridu za vzniku požadovaného pyrrolidinu 75 jako směsi isomerů. Tento postup lze modifikovat tak, že se N-acetamido-deriváty získají přímo reakcí 73 a 74 s příslušným bromacetamidem (například dibutylbromacetamidem) v přítomnosti tetrabutylamoniumjodidu a fluoridu česného za vzniku sloučeniny 76.

Schéma XIII ilustruje způsob výroby enantiomerně čistého pyrrolidinu 80, který může být dále zpracován na pyrrolidinovém dusíku. Intermediární racemických ester pyrrolidinu 77 (například připravený postupem podle schématu V) se na dusíku chrání pomocí Boc (například reakcí s BOC2O) a pak se ester hydrolyzuje (například s použitím hydroxidu sodného nebo lithného v ethanolu a vodě) na terc.butylkarbamoylpyrrolidinkarboxylovou kyselinu 78. Tato karboxylová kyselina se převede na svou (+)-cinchoninovou sůl, která může být překrystalována (například z ethylacetátu a hexanu nebo chloroformu a hexanu) za vzniku diastereomerně čisté soli. Tato diastereomerně čistá sůl může být neutralizována (například uhličitanem sodným nebo kyselinou citrónovou) na enantiomerně čistou karboxylovou kyselinu 79. Je možno odstranit chránící skupinu z pyrrolidinového dusíku (například pomocí trifluoroctové kyseliny) a znovu vytvořit ester s použitím kyseliny chlorovodíkové za vzniku soli 80. Alternativně je možno s použitím ethanolické HCI odštěpit chránící skupinu a vytvořit ester v jednom kroku. Pyrrolidinový dusík je možno dále zpracovat (například působením dibutylamidu nebo bromacetamidu v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu) na opticky aktivní sloučeninu 81. Použitím (-)-cinchoninu se získá opačný enantiomer.

• · • · • · · ····· • · · · ······ ···· · ··· ···· ·· ··

Schéma XIV popisuje jiný postup pro přípravu pyrrolidinu. Pyrrolidiny je možno syntetizovat s použitím cykloadice azomethinylidu na akrylátový derivát, jak popisuje Cottrell, I.F., a spol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). Azomethinylidový prekursor 82 (kde R55 je vodík nebo methyl) se přitom kondenzuje za kyselých podmínek se substituovaným akrylátem 83 (kde R₂ má výše uvedený význam a R₅6 je nižší alkyl) za vzniku substituovaného pyrrolidinu 84. N-chránicí skupinu je možno odštěpit (například hydrogenolýzou N-benzylové skupiny) za vzniku sloučeniny 85, která může být alkylována za výše popsaných podmínek za vzniku N-substituovaného pyrrolidinu 86. Standardní hydrolýzou esteru aplikovanou na sloučeninu 86 vznikne požadovaná pyrrolidinkarboxylová kyselina 87.

Výhodný postup je znázorněn ve schématu XV. Nitrovinyl-sloučenina (88) reaguje s beta-ketoesterem 89 v přítomnosti báze, jako je ethoxid sodný apod., nebo trialkylaminu, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin apod., nebo amidin, jako je DBU apod., v inertním rozpouštědle, jako je THF, toluen, DMF, acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát nebo methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C po dobu od asi 15 min do ponechání přes noc za vzniku sloučeniny 90. Redukce nitroskupiny s následnou cyklizací byla uskutečněna například katalytickou hydrogenací sloučeniny 90 s tlakem vodíku od přibližně atmosférického do asi 2,068 MPa (300 psi) po dobu asi 1 h až asi 1 dne v inertním rozpouštědle, jako je THF, ethylacetát, toluen, ethanol, isopropylalkohol, DMF nebo acetonitril apod., s použitím hydrogenačního katalyzátoru, jako je Raneyův nikl, paladium na uhlí, platinového katalyzátoru, jako je oxid platiny, platina na uhlí nebo platina na alumině apod., nebo rhodiového katalyzátoru, jako je rhodium na uhlí nebo rhodium na alumině apod., přičemž vzniká intermediární nitron 91a nebo směs nitronu 91a a iminu 91b. Na reakční směs zahrnující nitron nebo směs nitron/imin se působí kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina nebo octová kyselina nebo kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina methansulfonová apod., a v hydrogenací se pokračuje do získání sloučeniny 92 jako isomerů cis,cis. Epimerizace na C-3 se provede zpracováním sloučeniny 92 bází, jako je ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, terc.butoxid lithný nebo terc.amyloxid draselný apod., nebo trialkylaminém, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin apod., nebo amidinem, jako je DBU apod., v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, ethylacetát, isopropylacetát, THF, toluen nebo DMF apod., při teplotě asi -20 °C až asi 120 °C za vzniku trans,trans • · · ·

....... ·· .· sloučeniny 93. Sloučenina 93 sama může být před reakci s X-R₃ popřípadě rozštěpena na enantiomery. V podstatě čistý (tj. alespoň 95 % požadovaného isomerů) opticky aktivní (+)-isomer sloučeniny 93 se získá reakcí směsi (+)-isomeru a (-)-isomeru 93 s kyselinou S-(+)-mandlovou, D-vinnou nebo D-dibenzoylvinnou apod. v rozpouštědle, jako je acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát, ethanol nebo isopropylalkohol apod. (+)-isomer 93 selektivně krystaluje jako sůl a (-)-isomer 93 zůstává v roztoku. Alternativně může být v podstatě čistý (tj. alespoň 95 % požadovaného isomerů) opticky aktivní (-)-isomer sloučeniny 93 selektivně vykrystalován reakcí směsi (+)-isomeru 93 a (-)-isomeru 93 s kyselinou L-vinnou, Ldibenzoylvinnou nebo L-pyroglutamovou apod., přičemž požadovaný (+)-isomer sloučeniny 93 zůstane v roztoku.

Sloučenina 93 (racemická nebo opticky aktivní) se nechá reagovat s X-R₃ (kde X je odstupující skupina (například halogenid nebo sulfonát) a R₃ má výše uvedený význam) s použitím báze, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, bikarbonát sodný nebo uhličitan draselný apod., v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, THF, toluen, DMF nebo ethanol apod., při teplotě asi 0 až asi 100 °C za vzniku intermediárního esteru 94. Ester může být izolován a konvertován in šitu na karboxylovou kyselinu (95) za podmínek hydrolýzy, jako je báze, například hydroxid sodný, lithný nebo draselný apod., v rozpouštědle, jako je směs ethanol-voda nebo THF apod.

Podrobnější popis přípravy určitých konkrétních analogů poskytují schémata XVI až XXI. Alifatické β-ketoestery (schéma XVI) mohou být připraveny mědí katalyzovanou adicí Grignardova činidla (například propylmagnesiumbromidu) na nenasycený ester, například 3,3-dimethylakrylát. Vzniklý ester se hydrolyzuje, například hydroxidem sodným ve vodném alkoholu, a postupně se homologizuje na odpovídající β-ketoester, například aktivací pomocí karbonyldiimiazolu a kondenzací s magnesio-ethoxymalonátem. Alternativně mohou být olefinické β-ketoestery připraveny Claisenovým přesmykem odpovídajících allylalkoholů; hydrolýzou a výše popsanou homologací vznikne požadovaný β-ketoester.

N-alkyl,O-alkylbromhydroxamáty se připravují podle schématu XVII. N-Boc-Oallylhydroxylamin se alkyluje alkylhalogenidem, například s použitím hydridu sodného jako báze; dvojná vazba se selektivně redukuje, například s použitím vodíku a • · paladiového katalyzátoru. Po odstranění chránicí skupiny Boc, například pomocí TFA, se vzniklý amin acyluje, například s použitím bromacetylbromidu.

β-ketoestery popsané ve schématu XVI mohou být převedeny na pyrrolidinové deriváty způsobem znázorněným ve schématu XVIII. Michaelova adice na nitrostyrenový derivát může být katalyzována bází, například DBU nebo terč.butoxidem draselným; vzniklý adukt se hydrogenuje, například s použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru, na imin, který se dále redukuje, například pomocí kyanoborohydridu sodného za kontrolovaného pH. Vznikne směs isomerů, ve které je obecně preferována trans,trans forma.

Schéma XIX popisuje několik strategií pro rozštěpení výše popsaných racemických pyrrolidinů. Působením chirální kyseliny, například (S)-(+)-mandlové, se může získat krystalický derivát, který může být dále obohacen rekrystalizaci. Sůl může být promyta bází za účelem extrakce štěpícího činidla a získání opticky aktivního pyrrolidinového produktu. Alternativně může být aminoester chráněn na dusíku (například Boc-anhydridem) a hydrolyzován (například hydroxidem sodným) na odpovídající N-chráněnou aminokyselinu. Aktivací kyseliny, například ve formě pentafluorfenylesteru, s následnou kondenzací s chirálním neracemickým oxazolidinonovým aniontem, se získají odpovídající diastereomery acyloxazolidinonu, které mohou být rozděleny chromatograficky. Alkoholýza jednoho diastereomeru acyloxazolidinonu s následným odštěpením N-chránicí skupiny poskytuje opticky obohacený aminoester. Podobnou transformaci je možno uskutečnit kondenzací chráněné aminokyseliny s chirálním neracemickým aminoalkoholem. Po chromatografickém oddělení získaných diastereomerů se odštěpením amidu a odstraněním chránicí skupiny získá opticky obohacený produkt.

Opticky aktivní aminoestery, připravené výše popsaným způsobem, mohou být alkylovány (schéma XX) různými elektrofily, například dibutylbromacetamidem, Nbutyl,N-alkoxybromacetamidem, N-(4-heptyl)-N-(3-methyl-4-fluorfenyl)bromacetamidem nebo N-(Q-hydroxyalkyl)-N-alkylhalogenacetamidem. Hydrolýzou vzniklého esteru, například s použitím hydroxidu sodného ve vodném alkoholu, se získá produkt.

V jedné konkrétní skupině elektrofilů, N-(Q-hydroxyalkyl)-N-alkylhalogenacetamidů, jsou možné další transformace produktu alkylace (schéma XXI). Aktivací • · · ·

(například s použitím methansulfonylchloridu) alkoholu s následným vytěsněním halogenem (například s použitím bromidu lithného) vzniká odpovídající halogenid. Vytěsněním halogenidu aminem, například dimethylaminem, se získá odpovídající aminoester, který může být výše popsaným způsobem hydrolyzován na produkt.

Schéma I

Cis-Cis Trans-Trans Cis-Trans

X-R₃

CO₂H /—N z-O-r, δ COjE _Trans-Trans l h₂oi

Směs

Trans-Trans

Cis-Trans +

CO₂E § Cis-Trans • ·

Schéma II

• * φ ·

Schéma ΠΙ

Halo

ffl 2L

Rí

CO2E

JOjC R₂

čo₂h

Trans-Trans • ·» • «

Schéma IV

čo2h	r— Nz r=-V-r, oA
1	52
	ch2n2
A	Λ
/—N ~O“R’ -	r—U
1 ^COzH	X O^CHNí
51	53

»· toto·· • · to » » to to · to to • · - · « • · · · • · toto

Schéma V

CHgO

OCHj

Cis-Cis + Směs Trans-Trans a Cis-Trans • · · · • 9

Schéma VI

COOEt

Cis-Trans

Si

Schéma VII

CO, ' X) — cox az

• · · ·

Schéma VH pokrač.

OMe

• · · ·

Schéma VIII

Λ-οη₃

co₂h

Trans-Trans • « • · • · • · · ·

Schéma IX

(CH₂)_m (CH₂)_m

I I co₂h conh₂ s SS

X

5S * :

n=n

SQ (CH₂)_m

x (CH₂)_m

z

O

Sl • · • · • · • ·

Schéma X

• · · · · • ·

Schéma XI

co₂e _zR₈-X

CO_aE es

_zR,-NHRjo

CO₂E

5L

COjH • · • · · ·

• · · ·

Schéma ΧΠΙ

fct) 22

1. (+)-cinchontn

2. rekrystahzace z EtOAc/hexanv

3- NljCOj

ho

ElOH

BocN'

COjb

BujNCfOJCHjBr EtNiPfj, CHjCN

• ·

Schéma XIV

Ph

MejSÍ

R55

A· J

OMe

Hz

Pd(OH)2/C

^R2'^xí^CO₂R56

TFA, CH2CI2

HN r₂

CO₂R56

NaOH nebo LiOH EtOH, H₂O

CO2R56

R₂ fli

Aj

R₃Br

B114NI neboNal CH₃CN ” co₂h r₂

SL • ·

Schéma XV * _EoXJ_Rt /

COjE

91b

COjE

CO2H fis fis

CO2E

2Q

CO2E

• · · · · · • · · • · • · • · ·· ·· ·· • · · · ·

Schéma XVI

COOEl nPrMgBr NaOH

CDI oa kat CuCI

HOOC

O

EtOOC

H+. zahřátí

N.OH

HOOC

Ns CDI Cr^^OEt +•«11 ^r

O

EtOOC

Schéma XVII

BocHN

NaH H2 O TFA BrCHjCOBr

-► --- BocN' -— -*“

R-X Pd-C ί

Schéma XVIII

• · · · ♦ · • ·

Schéma XIX

(S)-(₊)kyselina mandlová rekrystalizace neutralizace

V **v· • » f

(jednotlivý enantiomer )

(racemát)

(racemát)

1. EDAC,

• · · ·

Schéma XX

• « ·« · ·9 ·

Jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou použitelné sloučeniny vzorce

NH (lil) kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHRi₇, kde R₁₇je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri₆, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆, (o)

HO ho »· 0·** « · · • · ·· ·· ** • · * · · · • 0 * · · • · · ^ř * · « · · · · • MM * · ··

OH

(u) a význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, a ryl alkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku, nebo jejich soli, nebo sloučeniny vzorce • · • · · ·

nebo (V) kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

W je

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHRi7, kde R₁₇ je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri₆, kde Ri₆je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R_16i

(o) • · «· · · · · · ···· ·· · ··«·· • · · · *····>

OH

(u) význam R₁ a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc-> kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku, nebo jejich soli.

Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorců III, IV a V, kde m je 0 nebo

1, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu a R-ι a R₂ mají výše definovaný význam, nebo jejich v podstatě čisté (+) nebo (-) isomery.

Zvlášť výhodnými meziprodukty jsou sloučeniny vzorce II, IV a V, kde n a m obě znamenají 0, Wje -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu a Ri • · • · je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.

Další sloučeniny, vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:

kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

Rsb je alkylen,

Q je odstupující skupina,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHRi7, kde Ri₇je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl, • · • to · · · to

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde R₁₆je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆,

(u) : a a význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, • · halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky R-i a R₂ se liší od vodíku, nebo jejich soli, nebo sloučeniny vzorce

kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

R₅b je alkylen,

Q je odstupující skupina,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde Ri₇je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido, • · · ·

I) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde R-i₆je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri₆,

(q)

o (r)

N-°\

s=o z

N

H (s)

a význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyaikyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, • · • · · · arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc-> kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Rt a R₂ se liší od vodíku, nebo jejich soli.

Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce (VI), (VII) a (Vlil), kde m je 0 nebo 1;

R_5b je alkylen;

Q je odstupující skupina;

W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu a Ri a R₂ mají výše uvedený význam;

nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.

Zvlášť výhodnými meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (VI), (VII) a (Vlil), kde n i m je 0;

R_5b je alkylen;

Q je odstupující skupina;

W je -C02-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu;

Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3benzodioxolyl. 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen;

nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.

Další sloučeniny, vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:

(CHán _N-Rsb · NHRjo.

(IX) kde n je O nebo 1;

m je 0 až 6;

R_5b je alkylen;

R₂oa je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;

Wje (a) -C(O)₂-G, kde G je atom vodíku nebo skupina chránicí karboxyskupinu (b) -PO₃H₂, (c) -P(O)(OH)E, kde E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR₁₇, kde R-i? je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)₂R₁₆, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino skupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆,

HO (n)

HO o

(O)

• · · ·

OH

(U) ' ³ význam substituentů Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkinylu, alkoxyalkylů, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, halogenalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu, aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkylu, alkylsulfonylamidoalkylu, heterocyklické sloučeniny a (heterocyklického)alkylu a (Raa)(Rbb)N-R_cc, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je atom vodíku nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty R-i a R₂ jsou jiné než atom vodíku;

nebo jejich soli;

nebo sloučenina vzorce:

• · • ·

N

(CH₂)_n

Ν

Rsb - NHRzo,

P

Pj?¹ ,^^R5b - NHR20a (CHzJn nebo (X) (XI) kde n je 0 nebo 1;

m je 0 až 6;

R_5b je alkylen;

R₂oa je atom vodíku, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyaikyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;

Wje (a) -C(O)₂-G, kde G je atom vodíku nebo skupina chránicí karboxy skupinu (b) -PO₃H₂, (c) -P(O)(OH)E, kde E je atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR₁₇, kde Ri₇ je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina,

G) alkoxy skupina, (k) sulfonamido skupina, (l) -C(O)NHS(O)₂R-i6, kde Ri⁶je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino skupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆,

HO (n)

HO o

(O) • · · · • · • · • · · · • · • ·

OH (Ρ)

význam substituentů R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, nižšího alkylu, alkenylu, alkinylu, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogenalkylu, halogenalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, thioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu, aryloxyalkylů, arylalkoxyalkylu, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkylu, alkylsulfonylamidoalkylu, heterocyklické sloučeniny a (heterocyklického)alkylu a (Raa)(Rbb)N-R_cc, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je atom vodíku nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s výhradou spočívající v tom, že jeden nebo oba substituenty Ri a R₂ jsou jiné než atom vodíku;

nebo jejich soli.

Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce (IX), (X) a (XI), kde m je 0 nebo 1;

R_5b je alkylen;

• · • ·

R₂oa je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;

W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, a Ri a R₂ mají výše uvedený význam;

nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.

Zvlášť výhodnými meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (IX), (X) a (XI), kde n i m je 0;

R_5b je alkylen;

Ržoaje vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;

W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu; a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl. 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-j-isomery.

Výše uvedené skutečnosti mohou být lépe pochopeny s odkazem na následující příklady provedení, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají žádným způsobem omezovat rozsah vynálezecké myšlenky. Jsou používány tyto zkratky: Boc pro terc.butyloxykarbonyl, Cbz pro benzyloxykarbonyl, DBU pro 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, EDCI pro 1-(3-dimethylaminopropyl-3ethylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAc pro ethylacetát, EtOH pro ethanol, HOBt pro 1• » 9 »

hydroxybenzotriazol, Et₃N pro triethylamin, TFA pro trifluoroctovou kyselinu a THF pro tetrahydrofuran.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 1A

Ethyl-2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát K ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (23,0 g, 0,104 mol), připravenému metodou, kterou popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a 5-(2-nitrovinyl)-1,3benzodioxolu (17,0 g, 0,088 mol), rozpuštěným ve 180 ml toluenu a zahřívaným na 80 °C, byl za míchání přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,65 g). Směs byla míchána do rozpuštění veškerých výchozích látek. Roztok byl míchán 30 min bez zahřívání a pak bylo přidáno dalších 0,65 g DBU. Po dalších 45 min míchání ukázala chromatografie na tenké vrstvě (5% ethylacetát v methylenchloridu) absenci výchozí nitrosloučeniny. Byl přidán toluen (200 ml) a organická fáze byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 3:1 hexan-ethylacetát a poskytl 21,22 g požadovaného produktu jako směsi isomerů a 9,98 g regenerovaného ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu.

Příklad 1B

Ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-karboxylát Sloučenina získaná podle příkladu 1A (21 g) v 500 ml ethanolu byla hydrogenována za tlaku vodíku 4 atm s použitím katalyzátoru 2800 na bázi

Raneyova niklu (51 g). (Před použitím byl Raneyův nikl promyt třikrát ethanolem.)

Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí 8,5% ethylacetátem v methylenchloridu a poskytl 12,34 g požadovaného produktu.

·· ····

Příklad 1C

Ethyl-2-(4-methoxyfenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát jako směs isomerů cis-cis, trans, trans a cis, trans

Sloučenina získaná podle příkladu 1 B (11,89 g, 0,324 mol) byla rozpuštěna v 27 ml tetrahydrofuranu a 54 ml ethanolu. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (2,35 g, 0,374 mol) a 5 mg bromkresolové zeleně. K tomuto modrému roztoku byl po kapkách přidáván roztok 1:2 koncentrované HCl v ethanolu takovou rychlostí, aby byla barva udržována na světle žlutozelené. Poté, co žlutá barva přetrvávala bez dalšího přídavku HCl, byl roztok ještě 20 min míchán. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a pak rozdělen mezi chloroform a vodný roztok bikarbonátu draselného. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 85:15 ethylacetáthexan a poskytl 5,96 g směsi 64 % írans,írans-sloučeniny a 34 % cis,transsloučeniny. Další eluce čistým ethylacetátem poskytla 0,505 g neznámé pevné látky následované 3,044 g čisté cis,cis- sloučeniny.

Příklad 1D frans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Směs 64 % trans,trans- a 34 % c/s,írans-pyrrolidinu (směs získaná podle příkladu 1 C) (5,72 g, 15,50 mmol), ethyldiisopropylaminu (4,20 g, 32,56 mmol), a Npropylbromacetamidu (3,42 g, 19,0 mmol), připraveného, jak popsal Weaver, W.E. a Whaley, W.M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947), ve 30 ml acetonitrilu byla 1 h zahřívána na 50 °C. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, protřepán s roztokem bikarbonátu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl 7,16 g produktu jako směs trans,transa cis,trans- ethylesteru.

Tato směs byla rozpuštěna v roztoku 50 ml ethanolu a 15 ml vody s obsahem 5,00 g hydroxidu sodného a míchána 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a bylo přidáno 60 ml vody. Směs byla extrahována etherem pro odstranění nezreagovaného c/s,řra/?s-ethylesteru. K vodné fázi byla přidávána kyselina chlorovodíková do lehkého zákalu. Pak byla dále neutralizována kyselinou octovou a poskytla surovou kyselinu. Surový produkt byl odfiltrován a přečištěn rozpuštěním v tetrahydrofuranu, vysušen nad síranem sodným, zkoncentrován ve vakuu a krystalizací z etheru poskytl 3,230 g titulní sloučeniny, t.t. 151-153 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,84 (d,

J = 16 Hz, 1 H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,20 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,34-3,42 (m, 1 H), 3,583,66 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J= 8 Hz, J = 1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 2 trans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 1 D bylo 300 mg směsi 64 % trans,trans- a 34 % c/'s,trans-pyrrolidinu (směs získaná podle příkladu 1 C), 220 mg diisopropylethylaminu a 184 mg jodacetamidu podrobeno reakci při 45 °C v 1 ml acetonitrilu a poskytlo 291 mg směsi trans,trans- a cis,trans- N-alkylovaného esteru. Jeden podíl (270 mg) byl hydrolyzován 200 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu; extrakce v chloroformu byla použita k odstranění nezreagovaného cis,transethylesteru. Použitím izolačních a purifikačních metod podle příkladu 1 D bylo získáno 134 mg titulní sloučeniny, t.t. 246-248 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,61 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2,71 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2,90 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2,98 (d, J =

Hz, 1 H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (s, t H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H).

Příklad 3 trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-fluorbenzyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 1 D bylo 300 mg směsi 64 % trans,trans- a 34 % cis,trans- pyrrolidinu (směs získaná podle příkladu 1 C), 220 mg diisopropylethylaminu a 185 mg 4-fluorbenzylbromidu ponecháno reagovat při teplotě místnosti po dobu 3 h v 1 ml acetonitrilu a poskytlo 387 mg směsi trans,trans- a c/'s,trans-N-alkylovaných esterů. Jeden podíl (360 mg) byl hydrolyzován 250 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a poskytl 160 mg titulní sloučeniny jako amorfní • · • · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · .

···· * ........, prášek. ¹Η NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,74 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 1H),

2,98 (d, J = 14, 1 H), 3,07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1 H), 3,42-3,53 (m, 1 H), 3,70 (d, J = 9

Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 14, 1 H), 3,81 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 -7,00 (m, 3H), 7,20 - 7,25 (M, 1

H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 4 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 1 D bylo 300 mg směsi 64 % trans,trans- a 34 % c/s,frans-pyrrolidinu (směs získaná podle příkladu 1C), 220 mg diisopropylethylaminu a 152 mg 2-bromethylethyletheru refluxováno po dobu 3 h v 1,5 ml acetonitrilu (teplota lázně 95 °C) a poskytlo 346 mg směsi trans,trans- a cis,trans-estem. Hydrolýzou 250 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu bylo získáno 140 mg titulní sloučeniny, t.t. 88 - 90 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1 Hz, t H). 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 5 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-propoxyethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 10 bylo 520 mg směsi získané podle příkladu 1 C, 364 mg diisopropylethylaminu, 50 mg jodidu draselného a 350 mg 2-chlorethylpropyletheru ponecháno reagovat 4 h při 125 °C v 0,5 ml acetonitrilu a poskytlo 517 mg směsi trans,trans- a cis,trans-esteru. Jeden podíl (500 mg) byl hydrolyzován 315 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a poskytl 225 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,28-2,41 (m, 1 H), 2,71-2,83 (m, 1 H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,72-3,83 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,7t (d, J = 8 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, t Hz), 6,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H).

• · • · · ·

Příklad 6

Trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 6A

Ethyl řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát

K čisté c/s,c/s-sloučenině, získané podle příkladu 1 C (3,02 g), rozpuštěné v 10 ml ethanolu, bylo přidáno 20 kapek 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Reakční směs byla refluxována přes noc, načež tenkovrstvá chromatografie v ethylacetátu ukázala absenci výchozí látky. NaOEt byl neutralizován pomocí HCI v ethanolu a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl vyjmut do toluenu a extrahován bikarbonátem sodným ve vodě. Po vysušení toluenu nad síranem sodným bylo provedeno zkoncentrování za sníženého tlaku a bylo získáno 2,775 titulní sloučeniny, která byla podle TLC (ethylacetát) čistá.

Příklad 6B frans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyljpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 1 D bylo 250 mg sloučeniny získané podle příkladu 6A, 150 mg 2-(2methoxyethoxy)ethylbromidu a 175 mg diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu zahříváno 3 h na 100 °C a poskytlo 229 mg trans,frans-esteru. Jeden podíl (200 mg) byl hydrolyzován 125 mg NaOH v 1 ml vody a 2 ml ethanolu a poskytl 151 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 8 2,9-3,9 (m, 13H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 7 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2-pyridyl)ethyl]pyrrol id in-3-karboxylová kysel i na

Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg), 2-vinylpyridin (355 mg) a jedna kapka kyseliny octové byly rozpuštěny v 2-methoxyethanolu a 2,5 h míchány při 100 °C. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu draselného.

• · · · • ·

Roztok byl vysušen nad bikarbonátem draselným a zkoncentrován ve vakuu. Opět byl přidán toluen a roztok zkoncentrován. To se opakovalo, dokud nezmizel zápach 2-vinylpyridinu. Zbytek byl vyjmut do horkého heptanu, zfiltrován pro odstranění malého množství nerozpustných nečistot a zkoncentrován ve vakuu a poskytl 225 mg esterového meziproduktu. Ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1 D a poskytl 202 mg titulní sloučeniny jako dihydrát, t.t. 77-80 °C.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,8 - 3,3 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8 Hz,

Hz), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4 Hz, 1 H).

Přiklad 8 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 6A (300 mg) a 164 mg triethylaminu, rozpuštěným ve 2 ml methylenchloridu a chlazeným na ledové lázni, bylo přidáno 146 mg 1-morfolinokarbonylchloridu. Směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti.

Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl esterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1 D a poskytl 288 mg titulní sloučeniny, t.t. 244-246 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J = 12,Hz, 13 Hz, 1 H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,703,85 (m, 3H), 5,10 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 9

Trans,řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(butylaminokarbonyl)pyrrol id in-3-karboxylová kysel i na

Ke sloučenině získané podle příkladu 6A (300 mg), rozpuštěné ve 2 ml tetrahydrofuranu a chlazené na ledové lázni, bylo přidáno 88 mg butylisokyanátu. Po min při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl esterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1 D a poskytl 232 mg titulní sloučeniny, t.t. 220-221 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, • ·

300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,78-3,05 (m, 3H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 4,93 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,80 (t, br, J = 7 Hz,1 H), 5,99 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz. 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příklad 10

Trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4methoxyfenylaminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 6A (300 mg) byla postupem popsaným v příkladu 9 podrobena reakci se 133 mg 4-methoxyfenylisokyanátu. Vzniklý ester byl hydrolyzován NaOH způsobem popsaným v příkladu 1 D a poskytl 279 mg titulní sloučeniny, t.t. 185-187 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 3,23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz,

H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50-4,65 (m, 1 H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 6,92 (d,

J = 9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz. 2H).

Příklad 11

Trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-acetylpyrrolidin-3karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg) v 0,5 ml toluenu byla podrobena reakci s 200 mg acetanhydridu. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byla přidána voda a kyselina octová byla neutralizována bikarbonátem draselným. Směs byla extrahována toluenem a poskytla 273 mg esterového meziproduktu. Jeden podíl esteru (200 mg) byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 1 D a poskytl 211 mg titulní sloučeniny, t.t. 248-250 °C. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,55 a 2,00 (s, 3H), 2,94 a 3,03 (dd, J = 12 Hz. 13 Hz, 1 H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,72 a 3,76 (s, 3H), 4,12 a 4,28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4,95 a 5,04 (d, J = 10Hz, 1 H), 6,00 (s, 2H), 6,75-6,87 (m, 3H), 6,95 a 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 a 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).

• · • ·

Příklad 12 trans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-furoyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 6A (300 mg) a 164 mg triethylaminu, rozpuštěným ve 2 ml methylenchloridu a chlazeným na ledové lázni, bylo přidáno 138 mg 2-furoylchloridu. Směs byla 30 min míchána při teplotě místnosti a pak zpracována postupy popsanými v příkladu 8 a poskytla esterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1 D a poskytl 269 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,06 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1 H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,19 ( d, J =10 Hz, 1 H), 6,6-7,4 (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 1 H).

Příklad 13 trans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (fenylaminokarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím sloučeniny získané podle příkladu 6A, fenylisokyanátu a postupů podle příkladu 9 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 209-211 °C. ¹H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ 3,03 (dd, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m,

1H), 5,13 (d, 1 H), 6,00 (s, 2H), 6,88 (m, 5H). 7,07-7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8.20 (bs, 1 H).

Příklad 14 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(allylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 138-140 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,84 (d, 1 H), 2,90-3,10 (dt, 2H), 3,28 (d, 1 H), 3,35 (dd, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,72-3,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (bd, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74-6,97 (m, 5H), 7,38 (d, 2H).

Příklad 15 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(nbutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 105-107 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,80 (d, 1 H), 2,87-3,35 (m, 6H), 3,62 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,75-6,92 (m, 5H), 7,28 (d, 2H).

Příklad 16 íra/7S,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(n-propyl)methylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73, 0,84 (2t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,80 (dd, 1 H), 2,85 (2s, 3H), 2,95-3,20 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 3,40 (d,1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,86 (m, 2H), 7,03 (m, 1 H), 7,32 (d, 2H).

Příklad 17 řrans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(pyrrol id i n-1 ylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,40-1,70 (m, 6H), 2,80 (d, 1 H), 3,00 (m, 2H), 3,24-3,43 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H),

6,74 (d, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, 1 H), 7,30 (d, 2H).

Příklad 18 trans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (isobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 175-177 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,87 (dd, 20 6H), 1,75 (septet, 1 H), 2,85 (d, 1 H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,23 (d, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,58-3,67 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (d, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (d, 1 H), 7,40 (d, 2H).

Příklad 19 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (cyklopentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 137-139 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,76 (d, 1 H), 2,90 (t, 1 H), 3,04 (dd, 1 H), 3,22 (d, 1 H), 3,28 (dd, 1 H), 3,40 (m; 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1 H), 5,97 (d, 2H), 6,75-6,95 (m, 5H), 7,27 (m, 2H).

Příklad 20 trans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morfolin-4ylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,82 (d, 1 H), 3,00 (m, 2H), 3,24 (m, 1 H), 3,30-3,52 (m, 4H), 3,52-3,75 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,84 (d, 3H), 7,00 (s, 1 H). 7,28 (d, 2H).

Příklad 21 trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-fenoxyethyl)-pyrrolidin-3 karboxylové kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 4 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,82 (m, 1 H), 2,96 (dd, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,80-6,95 (m, 6H), 7,03 (d, 1 H). 7,22 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H).

Příklad 22 trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2methoxyethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina,

t.t. 107-109 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,82 (d, 1 H), 2,97 (q, 2H), 3,21 (d, 1

H), 3,38 (m, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,62 (m, t H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, t H),

5,93 (s, 2H). 6,76 (d, 1 H). 6,85 (dd, 1 H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1 H), 7,38 (d, 2H).

• ·

Příklad 23 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-butoxyethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 4 byla připravena titulní sloučenina, t.t. 53-55 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,32 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,50 (pentet, J=7Hz, 2H), 2,27 (tt, J=6Hz, 6Hz, 1H), 2,92 (q, J=10 Hz, 2H), 3,35 (t, J=7Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=10Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,83 (d, J=9Hz. 2H), 6,82-6,87 (m, 1H), 7,06 (d, J=2Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS m/e 442 (M+H)⁺.

Příklad 24 trans,trans-2-Q\ ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1, přičemž byl ethyl-(4methoxybenzoyl)acetát nahrazen ethyl-(1,3-benzodioxolyl-5-ylkarbonyl)acetátem a 5(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5-yl 4-(2-nitrovinyl)anisolem, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 9799 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,39 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,72 (d, J=16Hz, 1 H), 2,74 (t, J=10Hz; 1 H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,26-3,38 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (d, J=10Hz, 2H), 7,80 (t, J=6Hz,

H). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)⁺.

Příklad 25 trans, řrans-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-propoxyethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 5, přičemž byl ethyl-(4methoxybenzoyl)acetát nahrazen ethyl-(1,3-benzodioxolyl-5-ylkarbonyl)acetátem a 5 (2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5-yl 4-(2-nitrovinyl)anisolem, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 67-69 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,56 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,33 (m, 1 H), 2,78-3,00 (m, 3H), 3,32 (t, J=7Hz, 2H), 3,45-3,57 (m, 4H), 3,73 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,22 (d, J=8Hz, 1 H), 6,85 (d, J=8Hz, 3H), 6,98 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 428 (M+H)⁺.

Příklad 26 řrans,řrans-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 4, přičemž byly použity výchozí látky popsané v příkladu 25 a k alkylaci pyrrolidinového dusíku byl použit 2-(2methoxyethoxy)ethylbromid, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 85-86 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,18-3,90 (m, 15H), 3,79 (s, 3H), 4,57 (d, J=10Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8Hz, 1 H), 6,95 (d, J=9Hz. 2H), 7,06 (dd, J=8Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=1 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9Hz. 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 444 (M+H)⁺.

Příklad 27 írans,řrans-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-(butoxyethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 4, přičemž byly použity výchozí látky popsané v příkladu 25 a k alkylaci pyrrolidinového dusíku byl použit 2ethoxyethylbromid, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 54-56 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,52 (pentet, J=7Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,74-2,98 (m, 3H), 3,46 (t, J=7Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=10Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,93 (dd, J=6Hz, 1 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,74 (dd, J=9Hz, 3H), 6,96 (s, 1 H), 7,36 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 28 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1, přičemž byl 5-(2-nitrovinyl)-1,3benzodioxol nahrazen 6-(2-nitrovinyl)-1,4-benzodioxanem, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 80-81 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 3D0 MHz) δ 0,89 (t, J-7Hz, 3H), 1,49 (sextet, J=7Hz. 2H), 2,78 (d, J=t 6Hz. 1 H), 2,92 (t, J=10Hz, 1 H), 3,05-3,43 (m, 5H), 3,24 (d, J=l6Hz, 1 H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (t, J=10 Hz, 1 H), 4,27 (s, 4H), 6,74-6,93 (m, 5H), 7,29 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 455 (M+H)⁺.

Příklad 29 frans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1, přičemž byl 5-(2-nitrovinyl)-1,3benzodioxol nahrazen 6-(2-nitrovinyl)-1,4-benzodioxanem a k alkylaci pyrrolidinového dusíku byl použit N-methyl-N-propylbromacetamid, byla připravena titulní sloučenina, t.t. 74-76 °C. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,73, 0,83 (2t, J=7Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,78 (dd, 1 H), 2,85 (2s, 3H), 2,96-3,15 (m, 3H), 3,27-3,42 (m, 3H), 3,52-3,60 (m, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (s, 4H), 6,80-6,98 (m, 5H), 7,32 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)⁺.

Příklad 30 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nbutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,86 (2t, 3H), 1,04-1,50 (m, 4H), 2,85 (2s, 3H), 2,93-3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (dd, 1 H),

3,60 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1 H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,83-6,95 (m, 3H), 7,03 (dd, 1 H), 7,35 (dd, 2H).

Příklad 31 /rans,/rans-2-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 31 A

Ethyl 2-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

S použitím postupů popsaných v příkladech 1 A a 1 Bas náhradou ethyl-(4methoxybenzoyljacetátu ethyl-(4-methoxy-2-methoxymethoxybenzoyl)acetátem byl získán ethyl-2-(4-methoxy-2methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5dihydro-3Hpyrrole-3-karboxylát.

Tento dihydropyrrolkarboxylát (3,0 g, 7,0 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu a po přídavku 500 mg 10% Pd/C umístěn na 32 h do vodíkové atmosféry.

• ·

Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát zkoncentrován za sníženého tlaku a chromatografován na silikagelu s elucí ethylacetátem za vzniku titulní sloučeniny (1,9 g, 63 %) jako isomeru cis-cis isomer.

Příklad 31 B trans, řrans-2-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Sloučenina získaná podle příkladu 31 A byla epimerizována postupem popsaným v příkladu 6 A. Vzniklá trans,trans sloučenina (100 mg, 0,23 mmol) pak byla zpracována pomocí postupů popsaných v příkladu 1 D, přičemž Npropylbromacetamid byl nahrazen N-methyl-N-butylbromacetamidem, a byla připravena titulní sloučenina (75 mg, 62 %), t.t. 65-67 °C. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI₃. 300MHz) δ 0,64, 0,68 (2t, J=7Hz, 3H), 1,14, 1,12 (2 sextet, J=7Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,86, 2,89 (2s, 3H), 2,95-3,42 (m, 6H). 3,50 (s. 3H), 3,43-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (t, J=7Hz, 1 H), 5,09 (q, J=7Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 (dd, J=3Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,85 (2t, J=1 Hz, 1 H),

7,04 (t, J=1 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=3Hz, 1 H).

Příklad 32 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-ethoxypropyl)-pyrrolidin5-on-3-karboxylová kyselina

Příklad 32A

Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-3-karbomethoxy-1,3-benzodioxol-5-propionát K ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (4,44 g, 0,02 mmol), rozpuštěnému ve 20 ml bezvodého THF, bylo po částech přidáno 480 mg NaH. Směs byla 30 min míchána za teploty místnosti pod dusíkem. Byl přidán methyl-(1,3-benzodioxol-5-yl)bromacetát (5,46 g, 0,02 mol) v 5 ml THF. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna 200 ml EtOAc a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (7,67 g, 92 %), která byla použita bez dalšího čištění.

• ·

Příklad 32B

Ethyl 1-(3-ethoxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-5oxo-1 H-pyrrol-3-karboxylát

Směs sloučeniny získané podle příkladu 32A (700 mg, 1,69 mmol), 3ethoxypropylaminu (348 mg, 3,38 mmol) a 1 ml kyseliny octové v zatavené zkumavce byla 18 h zahřívána na 125 °C. Po ochlazení obsahu zkumavky na teplotu místnosti bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexanethylacetát a poskytl 330 mg (42 %) titulní sloučeniny.

Příklad 32C

Ethyl 1 -(3-ethoxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-5-on3-karboxylát

Sloučenina získaná podle příkladu 32B (300 mg, 0,64 mmol) v 15 ml methanolu byla redukována 100 mg 10% Pd/C 3 h při teplotě místnosti pod tlakem vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl titulní sloučeninu.

Příklad 32D trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-ethoxypropyl)-pyrrolidin5-on-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 32C (100 mg, 0,21 mmol), rozpuštěné v 1 ml ethanolu, byly přidány 3 kapky 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Směs byla 3 h zahřívána na 70-80 °C, pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (100 mg) v 1 ml vody a v míchání se pokračovalo ještě 1 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda a ten byl promyt etherem. Vodná vrstva byla neutralizována pomocí 3 M HCl a ponechána přes noc stát. Bílá krystalická látka byla shromážděna filtrací a poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 64 %), t.t. 134-140 °C. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,04 (t, J=7Hz, 3H), 1,55 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,48-2,56 (m, 1 H), 2,93 (dd, J=9Hz, 1 H), 3,25 (t, J=7Hz, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J=10 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 6,74 (dd, J=8Hz, 1 Hz,1 H), 6,87 (d, J=8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 442 (M+H)⁺.

Příklad 33 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-methoxybenzyl)pyrrolidin-5-on-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 32 a s náhradou 3-ethoxypropylaminu 3methoxybenzylaminem byla získána titulní sloučenina (123 mg, 65 %), t.t. 150-152 °C. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J=8Hz, 10 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (d, J=10 Hz, 1H), 4,58 (d, J=8 Hz, 1H), 4,92 (q, J=16 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55-6,63 (m, 2H), 6,82 (d, J=8Hz, 4H). 6,94 (d, J=8Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 475 (M+H)⁺.

Příklad 34 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndiisoamylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1.¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,70-0,90 (m, 12H), 1,1 0-1,60 (m, 10 H), 2,75 (d, J=13Hz, 1 H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 3,40 (d, J=10Hz, 1 H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1 H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (dd, J =1 Hz, 3 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H). 7,30 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 35 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndipentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7Hz, 6H), 0,95-1,03 (m. 2H), 1,10-1,30 (m, 8H), 1,40-1,51 (m, 2H), 2,72 (d, J=13Hz, 1 H), 2,90-3,08 (m,

4H), 3,25-3,50 (m, 3H), 3,37 (d, J=13Hz, 1 H), 3,52-3,60 (m, 1 H), 3,70 ( J=10Hz, 1

H), 3,75 (s, 3H), 5,92 (dd, J=2Hz, 8Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,88 (m, 3H),

7,03 (d, J=2Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).

ftftftft • ft ··· · « » · · • · · * v · • ftftft ftft · • * ftftft · ftftftftft·· ·> ftft

Příklad 36 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(2methoxyethyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1, t.t. 120-122 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,82 (d, J=13, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,20-3,70 (m, 11 H), 3,73 (d, J= 10Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (dd, J= 2Hz, 2Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J=2Hz,

H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 37 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-hexenyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 4 bylo 200 mg čistého isomeru trans,trans, sloučeniny získané podle příkladu 6A, podrobeno reakci s 109 mg 1brom-2-hexinem, připraveným způsobem, který popsal Perkin I, , 2004 (1987), po dobu 1 h při 55 °C a poskytlo 226 mg esterového meziproduktu. Ester byl hydrolyzován po dobu 3 h s použitím NaOH ve směsi ethanol-voda při teplotě místnosti a poskytl 175 mg titulní sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,00 (t, J=7Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,96 (dd, J=7Hz, 13Hz, 1 H), 3,07 (dd, J=18Hz, 2Hz, 1 H), 3,15 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1 H), 3,26 (t, J=9Hz, 1 H), 3,36 (dd, J = 18 Hz, 2Hz, 1 H), 3,47-3,55 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J=9Hz, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H), 7,22 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 38 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-cyklopropylmethyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1. t.t. 167-169 °C. Na NMR byly patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,1 (m), 0,05 (m), 0,12-0,25 (m), 0,32-0,51 (m), 0,67 a 0,74 (2 triplety, 3H), 0,90-1,00 (m), 1,20-1,55 (m), 2,72 (d, J=13Hz, 1 H), 2,85-3,29 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 3H), 3,523,62 (m, 1H), 3,65-3,73 (2 dublety, J=10Hz, 2Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,95 (2 singlety, 2H), 6,72 (2 dublety, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,00 a 7,05 (2 dublety, J=9Hz, 2H).

• ·· 99 «« «9φ 9 « 99 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 « ·9«·999 99 99

100 ·· «9*9 · 9

Příklad 39 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Npentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. Na NMR byly patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,00-1,08 (m), 1,13-1,32 (m), 1,35-1,50 (m), 2,72-2,82 (2 dublety, J=13Hz, 1H), 2,83 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dublety, 1H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,92 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J=2Hz. 1 H),

7.30 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 40 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndiisobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1, t.t. 141-143 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,54 (d, J=7Hz, 3H), 0,70-0,90 (3 dublety, J=7Hz, 9H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 2,67 (d, J=l3Hz, 1 H), 2,70 (d, J=13Hz, 1 H), 2,84 (dd, J=6Hz, 15Hz, 1 H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,20 (dd, J=9Hz, 15 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J=2Hz, 10 Hz, 1 H), 3,44-3,60 (m, 4H), 3,70 (d, J=9Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H). 5,94 (dd, J=2Hz, 2Hz, 2H). 6,72 (d, J=9Hz, 1 H), 6,82-6,90 (m,

3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H). 7,31 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 41 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2propinyl)aminokarbonylmethyl))-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. Na NMR byly patrné rotační isomery. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,09 a 2,32 (2 triplety, J=2Hz, 1 H), 2,80-3,10 (m, 3H), 2,90 a 2,99 (2 singlety, 3H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 4,03 (d, J=13Hz, 1 H), 4,004.30 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 a 7,11 (2 dublety, J = 2Hz, 1 H), 7,30 (2 dublety, J=9Hz, 2H).

• · · · · · » · · * · • · ·

101

Příklad 42 řra/7S,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(nhexyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1.¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 :(2 triplety, J=7Hz, 3H). 1,00-1,50 (m,5H), 2,72-2,82 (2 dublety, J=13Hz, 1 H), 2,81 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,72 (2 dublety, 1 H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,94 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J=2Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9Hz, 1 H).

Příklad 43 řra/?s,řra/?s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol~5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1, t.t. 123-125 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,00-1,50 (m, 8H), 2,74 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,09 (m, 4H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,75 (d, J=10 Hz, 1 H),

3.78 (s, 3H), 5,93 (dd, J=2Hz. 4Hz), 6,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,81-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6: C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49. Nalezeno: C, 68,07; H, 7,47;

N, 5,40.

Příklad 44 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Ν, Ndiethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1, t.t. 132-134 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (t, J=7Hz, 3H),

2.78 (d, J=13 Hz, 1 H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 3,76 (d, J=12 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H).

• · · ·

102

Příklad 45 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Nfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,75-2,85 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J=12Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,82-7,92 (m, 3H).

Příklad 46 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Ncyklohexylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. Na NMR byly patrné rotační isomery. ¹H NMR (CD₃OD, 300

MHz) δ 1,00-1,85 (m, 10H), 2,72 a 2,78 (2 singlety, 3H), 2,75-2,82 (2 dublety, J=12Hz, 1 H), 2,96-3,22 (m, 3H), 3,40-3,65 (m, 3H), 3,68 a 3,82 (2 dublety, J=10Hz,

H), 3,77 a 3,78 (2 singlety, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J=8Hz, 1 H), 6,826,88 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J=2Hz, 1 H), 7,30-7,40 (2 dublety, J=9Hz, 2H).

Příklad 47 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1, t.t. 170-172 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,69 (t, J=7Hz, 3H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,20-1,55 (m, 4H), 2,72 (d, J=13Hz, t H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,25-3,47 (m, 4H), 3,353,62 (m, 1 H), 3,72 (d, J=9Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 48 trans, tra/?s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nisobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1.. Na NMR byly patrné rotační isomery. ¹H NMR (CD₃OD,

300 MHz) δ 0,65-0,85 (4 dublety, J=7Hz, 6H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,80 a 2,90 (2 » · • · · · · • · · · · • · · · « · • · · · » · · · * · ·

103 singlety, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,10-3,65 (m, 4H), 3,74 95, 3H), 3,81 a 3,88 (2 dublety, J=10Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J=2Hz, 1 H), 7,80-7,90 (2 dublety, J=9Hz, 2H).

Příklad 49

Alternativní příprava ethyl-2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5yl)-butyrátu

Příklad 49A £-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-1-nitroethen K míchanému roztoku piperonalu (75 g, 500 mmol) v methanolu (120 ml) byl při 10 °C přidán nitromethan (27,1 ml, 500 mmol, 1 ekv.) a pak po kapkách hydroxid sodný (21 g, 525 mmol, 1,05 ekv.) v množství vody dostatečném k dosažení celkového objemu 50 ml, přičemž teplota byla udržována mezi 10-15 °C. Reakční směs se zakalila a přešla v hustou pastu. Po dokončení přídavku byla směs 30 min míchána a pak ředěna směsí led-voda (~350 ml) za udržování teploty pod 5 °C, dokud se nerozpustila. Vzniklý roztok byl tenkým proudem (tak, aby se právě nerozpadal na kapky) přiléván do rychle míchaného 36% roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) ve vodě (150 ml). Vysrážela se žlutá látka (nitrostyren), která byla shromážděna filtrací a promyta vodou (1,5 I) do neutrální reakce filtrátu. Filtrační koláč byl vysušen na vzduchu a pak překrystalován z horkého ethanolu (3 I) a poskytl £-2-(3,4-methylendioxy)-nitrostyren jako žluté jehličky (53 g, 55 %). ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 7,94 (1H, d, J=13,5Hz), 7,47 (1 H, d, J=13,5Hz), 7,09 (1 H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,01 (1 H, d, J=2Hz), 6,87 (1H, d, J=7,5Hz), 6,06 (2H, s). MS (DCI/NHs) m/e 194 (M+H)⁺, 211 (M+H+NH3)*.

Příklad 49B

Ethyl-2-(4-methoxyfenyl)oxo-4-nitro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)butyrát K míchanému roztoku nitrostyrenu, získanému podle příkladu 49A (14,17 g,

73,34 mmol, 1,2 ekv.) ve směsi propan-2-olu (75 ml) a tetrahydrofuranu (175 ml) byl při teplotě místnosti postupně přidán roztok ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (11,5 g, 51,7 mmol) v THF (50 ml) a pak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU) (0,45 ml,

3,0 mmol, 0,05 ekv.). Vzniklá směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti a pak byl přidán další DBU (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 ekv.). Směs byla míchána ještě 1 h a pak • · ···· · ·· ·· ·· • * · ···· ···· · · ····· • · · · ······ • « · · ···· ···· · ······· · · ··

104 byl těkavý podíl odstraněn ve vakuu a zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na 500 g silikagelu s elucí směsí 20% ethylacetát-hexany se změnou na 25% ethylacetát-hexany, jakmile se vymýval produkt. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán nitroketoester (19,36 g, 76 %) jako viskózní olej.. Na NMR byly patrné diastereomery. ¹H NMR (300 MHz. CDCI₃) δ 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (2H, d,

J=9Hz), 6,96 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,77 (1 H, dd, J=9Hz,3Hz), 6,73 (1 H, d, J=9Hz), 6,65 (1 H, d, J=3Hz), 5,95 (2H, s), 5,89 (1 H, d,. J=4Hz), 5,88 (1 H, d, J=4Hz), 4,90-4,60 (3H. m), 4,39 (1 H, m), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 3,94 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7Hz), 0,99 (3H, t. J=7Hz), MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)⁺, 433 (M+H+NH₃)⁺.

Příklad 50 trans, íra/is-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(t-butyloxykarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K míchanému roztoku sloučeniny získané podle příkladu 1 C (100 mg, 0,27 mmol), v acetonitrilu (2 ml) byl postupně přidán diisopropylethylamin (70 μΙ, 0,40 mmol, 1,5 ekv.) a t-butylbromacetát (48 μΙ, 0,29 mmol, 1,1 ekv.). Směs byla 2 h míchána a pak byl odstraněním rozpouštědla ve vakuu získán surový diester.

K míchanému roztoku diesteru v ethanolu (1 ml) byl při teplotě místnosti přidán 50% w/w roztok hydroxidu sodného (300 mg, 3,75 mmol) ve vodě. Směs byla míchána 2 h, načež byl ve vakuu odstraněn těkavý podíl. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a roztok byl promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou octovou (300 μΙ) a pak extrahována ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány a zkoncentrovány a poskytly titulní sloučeninu (74 mg, 60 %) jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, d, J=3Hz), 6,90 (1 H, dt, J=3Hz, 8Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,76 (1 H, d, J=8Hz),

5,96 (2H, s), 3,96 (1H, d, J=9Hz), 3,81 (3H, s), 3,58 (1H, ddd, J=12, 10Hz, 3Hz), 3,52 (1 H, dd, J=9Hz, 3Hz), 3,32 (1 H, d, J=17Hz), 3,08 (1 H, t, J=10Hz), 2,92 (1H, dd, J=9Hz,7Hz), 2,83 (1H, d, J=17Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 456 (M+H)⁺

Analýza: vypočteno pro C₂9H₂₉NO7.0,3 H₂O: C, 65,07; H, 6,48; N, 3,04. Nalezeno: C, 65,02; H, 6,42; 2,93.

105

Příklad 51 řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1-naftyl)-1-(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen naftalen-1-karboxaldehydem. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,29 (1 H, bd,

J=8Hz), 7,86 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (1 H, d, J=8Hz), 7,49 (3H, m), 7,34 (2H, dd,

J=3Hz, 9Hz), 6,83 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 4,50 (t,H, m), 3,94 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz),

3,78 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=14Hz), 3,40-2:93 (5H, m), 2,91,2,83 (3H, s), 1,48 (2H, sept, J=7Hz), 0,83, 0,77 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 461 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂9H29NO₇*0,5 HOAc: C, 71,00; H, 6,99; N, 5,71. Nalezeno: C, 70,95; H, 7,00; N, 5,46.

Příklad 52 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1 -(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 52A

2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehyd

K míchanému roztoku α,α-dichlormethylmethyletheru (2,15 g, 19 mmol, 1,35 ekv.) v methylenchloridu (30 ml) byl při 40 °C postupně přidán chlorid cíničitý (1,65 g, 17 mmol, 1,2 ekv.) a o 15 min později roztok 2,3-dihydrobenzofuranu (1,68 g, 14 mmol) v CH₂CI₂ (5 ml) za udržování teploty na nebo pod -35 °C. Směs byla ohřátá na 0 °C, 1 h míchána, pak nalita do směsi ledu a vody a míchána dalších 30 min. Směs byla zředěna etherem a rozděleny fáze. Organická fáze byla zkoncentrována ve vakuu a přečištěním zbytku vakuovou destilací se získala titulní sloučenina (1,25 g, 60 %)jako bezbarvá kapalina, t.v. 119-121 °C při 0,3 mm Hg.

Příklad 52B řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a

49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen sloučeninou získanou podle • · · · • * · · ···· ···· a ··· ···· ·· ··

106 příkladu 52A. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, d, J=8Hz), 4,56 (1H, t. J=8Hz), 3,83 (1 H, d, J=10Hz), 3,80 (3H, s), 3,63 (1 H, m), 3,43,0 (9H, m), 2,87, 2,84 (3H, s). 1,51 (2H, septet, J=7H), 0,88, 0,78 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₉H₃₂N₂O5*0,25 H₂O: C, 68,33; H, 7,17; N, 6,13. Nalezeno: C, 68,60; H. 6,88; N, 5,80.

Příklad 53 řrans,řrans-2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen 4-methoxybenzaldehydem. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,37 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (4H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,48-2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C₂₅N₃₂N₂O5.0,5 H₂0: C, 66,80; H, 7,40: N, 6,23. Nalezeno: C, 67,15; H, 7,31: N, 6,00.

Příklad 54 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen 3,4-dimethoxybenzaldehydem. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, 7,5 Hz), 6,82 (2H, d, 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,64 (1 H, m), 3,50-2,95 (6H, m), 2,87 (1 H, m), 2,85, 2,83 (3H, s), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro Ο26Η₃4Ν₂Ο₆*0,5 H₂O: C. 65,12:

H, 7,36; N, 5,84. Nalezeno: C, 65.22; H, 7,27; N, 5,59.

107

Příklad 55 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-methoxyfenyl)-1-(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen 3-methoxybenzaldehydem. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,33 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,24 (1 H, t, J=7,5 Hz), 7,05 (2H, m), 6,85 (2H, dd, J=7,5 & 2 Hz), 6,76 (1H, m). 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s),. 3,79 (3H, s), 3,64 (1 H, m), 3,48-2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1 H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)⁺.Analýza: vypočteno pro <3₂₅Η₃₂Ν₂θ5*0,5 H₂O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Nalezeno: C, 66,76; H, 7,36; N, 6,05.

Příklad 56 frans,/rans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2-naftyl)-1-(N-methyl-Npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen naftylen-2-karboxaldehydem. Na NMR jsou patrné rotační isomery. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (4H, m), 7,69 (1 H, m, 7,47 (2H, m), 7,37 (2H, dd, J=7,5 2 Hz), 6,85 (2H, dd: J=7,58 & 2 Hz), 3,90 (1 H, d, J=8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,57 (1 H, m), 3,52-2,97 (6H, m), 2,93, 2,85 (3H, s), 2,90 (1 H, m), 1,52 (2H, m), 0,86, 0,76 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂8H₃₂N₂O4‘0,5 H₂O: C, 71,62; H, 7,08; N, 5,97. Nalezeno:

C, 71,58; H, 7,11; N, 6,01.

Příklad 57 /rans,/rans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(ethylsulfínyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 1 C (100 mg, 0,27 mmol) a 2chlorethylethylsulfidu (67,5 mg, 0,5 mmol, 2 ekv.), rozpuštěným v 6 ml acetonitrilu, bylo přidáno 10 mg Kl a 0,5 ml diisopropylethylaminu. Směs byla 4 h refluxována a pak zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-ethylacetát a poskytl 93 mg (75 %) ethylthioethyl-sloučeniny.

• · « ·

108

K sulfidu (90 mg, 0,2 mmol), rozpuštěnému v 5 ml CH₂CI₂ na ledové lázni bylo přidáno 68 mg kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Směs byla míchána 40 min na ledové lázni a 3 h při teplotě místnosti. Byl přidán 10% roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí EtOAc a 10% MeOH v CH₂CI₂ a poskytl sulfoxid (62 mg, 65 %).

Ethylester byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu jako směs diastereomerů, t.t. 61-63 °C. MS (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25, 1,32 (t, J=9Hz, 3H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,84-2,96 (m, 3H), 3,02-3,08 (m, 1 H), 3,32, 3,36 (d, J=3Hz, 1 H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,65, 3,68 (d, J=7,5Hz, 1 H), 3,76, 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1 H), 3,84-3,89 (m, 3H), 7,02 (d, J=6Hz, 1 H), 7,30, 7,34 (d, J=7,5Hz, 2H).

Příklad 58 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodixol-5-yl)-1 -(2(isopropylsulfonylamino)ethyl-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K 2-bromethylaminhydrobromidu (1 mmol), suspendovanému v bezvodém CH₃CN, byl přidán 1 ekvivalent Et₃N. Směs byla 30 min míchána a pak byl přidán 1 ekvivalent isopropylsulfonylchloridu a 1 ekvivalent Et₃N. Vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak přidána k roztoku sloučeniny získané podle příkladu 1C (185 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml CH₃CN. Směs byla 2 h zahřívána na 50-60 °C, ochlazena na teplotu místnosti, přidána voda a provedena extrakce EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexanEtOAc a poskytl 195 mg (75 %) ethylesteru. Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1D za vzniku titulní sloučeniny (133 mg, 88 %), t.t. 94-96 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,26 (d, J=6Hz, 6H), 1,97 (s,

H), 2,38 (m, 1 H), 2,77 (m, t H), 2,88 (t, J=9Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,14 (t, J=7,5Hz,

2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 1 H), 3,58 (m, t H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d,

J=9Hz, t H), 6,86 (dd, J=9Hz,3Hz, 1 H), 6,92 (d, J=9Hz, 2H), 7,00 (d, J=3Hz, 1 H),

7,36 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e (M+H)⁺.

• ·

109

Příklad 59 íra/is,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(isobutoxy)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1D ze sloučeniny získané podle příkladu 1C a 2-(isobutoxy)ethylbromidu, t.t. 68-70 °C. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,88 (d, J=6Hz, 6H), 1,82 (kvintet, J=6Hz, 1 H), 2,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,13 (d, J=6Hz, 2H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=9Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=9Hz, 7,5 Hz, 3H), 7,08 (s, 1 H), 7,34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)⁺.

Příklad 60 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(isobutoxy)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke 100 mg (0,271 mmol) sloučeniny získané podle příkladu 1C, rozpuštěné v 10 ml THF, byl přidán 1-butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 ekv.) a diisopropylethylamin (53 mg, 1,5 ekv.). Vzniklá směs byla míchána 2,5 h při teplotě místnosti a pak bylo odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 120 mg (90 %) ethylesteru.

Ester (120 mg, 0,244 mmol) byl rozpuštěn v 1 ml EtOH a byl přidán roztok 100 mg NaOH v 1 ml vody. Směs byla míchána 3 h při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Byla přidána voda (5 ml a roztok byl promyt etherem pro odstranění veškerého nehydrolyzovaného trans-cis isomeru. Vodný roztok byl okyselen kyselinou octovou na pH 6 a pak extrahován EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku a poskytly čistou titulní sloučeninu (60 mg, 53 %) jako bílou pevnou látku, t.t 67-69 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,48-2,69 (m, 2H), 3,28 (dd, J=9Hz, 1 H), 3,49 (t, J=12Hz, 1 H), 3,65 (dd, J=12Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (dd. J=12Hz, 1 H), 5,17 (d, J=9Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 3H), 6,92 (d, J=9Hz, 2H), 7,35 (d. J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 462 (M+H)⁺.

110

Příklad 61 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Nisopropylkarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 61A

Ethylester írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-bromethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Ke směsi cis,trans a trans,trans pyrrolidinu, získané podle příkladu 1 C (400 mg), rozpuštěné v 9 ml 1,2-dibromethanu, bylo přidáno 0,7 ml diisopropylethylaminu a 30 mg jodidu sodného. Vzniklá směs byla 1 h zahřívána na 100 °C a pak byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a postupně promyt vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-EtOAc a poskytl 470 mg titulního produktu.

Příklad 61B

Ethylester řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2methylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Ke sloučenině získané podle příkladu 61A (450 mg), rozpuštěné v 10 ml EtOH, bylo přidáno 0,5 ml 40% vodného methylaminu a 50 mg jodidu sodného.

Směs byla 1 h zahřívána na 80 °C a pak byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a postupně promyt vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý produkt byl dále použit bez dalšího čištění.

Příklad 61C řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Nisobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 61 B (~150 mg), rozpuštěné v 5 ml 1,2dichlorethanu, bylo přidáno 0,3 ml diisopropylethylaminu. Roztok byl ochlazen na -40 °C, byl přidán isobutyrylchlorid (0,17 ml), byla odstraněna lázeň a roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a 15 h míchán. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu; zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně roztokem 1:1 bikarbonátu sodného/vodou a solankou a zkoncentrován ve vakuu. Produkt byl přečištěn • ·

111 bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí gradientem 1:1 EtOAc-hexany přecházejícím v EtOAc a nakonec s použitím 10% MeOH-EtOAc.

Ester byl rozpuštěn v 1,5 ml EtOH; bylo přidáno 0,75 ml 17% vodného roztoku NaOH a vzniklá směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 Ν H3PO4 na pH 3 a extrahována dvakrát etherem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad Na₂SO₄. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 82 mg titulní sloučeniny jako bílá pěna. Na NMR byly patrné rotamery. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) hlavního rotameru δ 1,06 (d, 3H, J=10Hz), 1,12 (d, 3H, J=10Hz), 2,15 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, 1 H, J=8Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 6,96 (d, 1 H, J=2Hz), 7,29 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H₃2N₂O6*0,3 TFA: C, 63,55; H, 6,48; N, 5,57. Nalezeno: C, 63,44;

H, 6,71; N, 5.24.

Příklad 62 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Npropionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v přikladu 61, přičemž isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen propionylchloridem. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) hlavního rotameru δ 1,13 (t, 3H, J=8Hz), 2,19 (m, 1 H), 2,30 (m, 2H), 2,65-3,0 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,79 (s,

3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 7,00 (bd s, 1 H), 729 (bd s,

H). MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro Ο₂₅Η₃₀Ν₂θ6*1,0 H₂O: C, 63,55; H, 6,83; N, 5,93 . Nalezeno: C, 63,55; H, 6,52; N, 5,73.

Příklad 63 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nbenzylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) hlavního rotameru δ 2,79 (s, 3H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (m, 1 H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,95 (d, 2H. J=2Hz), 6,7-6,9 (m, 4H), 7,00 (m, 1 H), 7,15-7,35 (m, 7H). MS (FAB/NBA) m/z 503

112 • · · · · (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H3₀N2O6*0,5 H₂O: C, 68,36; H,5,74; N, 5,50. Nalezeno: C,68,41; H, 5,74; N, 5.36 .

Příklad 64 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nbutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) hlavního rotameru δ 0,88 (t, ,3H, J=7Hz), 1,06 (t, 3H, J=7Hz), 1,27 (m, 2H). 1,45 (m, 2H). 2,8-3,6 (m, 11 H), 3,79 (s,3H), 3,80 (m, 1 H), 5,92 (bd s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8Hz), 6,85 (d, 1 H, J=8Hz), 6,92 (d, 2H, J=8Hz), 7,03 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂7H34N₂O₆*0,5HOAc: C, 65,61; H,7,08; N, 5,46. Nalezeno: C, 65,51; H, 6,70; N, 5,66.

Příklad 65 íra/7s,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2,2dimethylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) hlavního rotameru δ 0,90 (s. 9H), 2,8-3,1 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,61 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (m, 1 H), 5,94 (bd s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8Hz), 6,86 (d, 2H, J=8Hz), 6,87 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J=2Hz), 7,33 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)⁺.

Příklad 66 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Nbutylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 61 B (60 mg, 4,13 mmol), rozpuštěné v 5 ml CH₃CN, bylo přidáno 0,2 ml Et₃N a 22 mg (0,143 mmol, 1,1 ekv.) 1butansulfonylchloridu. Směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti a pak zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1: 1 EtOAc-hexan a poskytl 64 mg (90 %) esteru. Hydrolýzou esteru postupem popsaným v příkladu 1 D byla připravena titulní sloučenina, t.t. 64-66 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,5HZ, 3H), 1,39 • · • ·

113 (hexáda, J=7,5Hz, 2H). 1,68-1,76 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,92 (m, 5H), 3,12-3,20 (m, 1 H), 3,25-3,34 (m, 1 H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=7,5Hz, 3Hz, 1 H), 6,86 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=3Hz, 1 H), 7,34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 519 (M+H)⁺.

Příklad 67 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Npropylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladu 66, přičemž 1-butansulfonylchlorid byl nahrazen 1-propansulfonylchloridem. t.t. 69-70 °C. ¹H NMR (CDCb. 300 MHz) δ 1,02 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,78 (hexáda, J=7,5Hz, 2H), 2,18-2,26 (m, 1 H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,95 (m, 6H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,66 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,84 (dd, J=7,5Hz, 3Hz, 1 H), 6,87 (d, J=9Hz, 2N), 7,04 (d, J=3Hz, 1 H), 7,43 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 505 (M+H)⁺.

Příklad 68 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(propylsulfonyl)ethyl)py rrol id i n-3-ka rboxylová kysel ina

K 1-propanthiolu (3,5 g, 46,05 mmol), rozpuštěnému v 10 ml bezvodého THF, bylo přidáno v dusíkové atmosféře po částech 632 mg (26,32 mmol) NaH. Směs byla zahřívána 1 h na 60-70 °C. K této směsi byla přidána sloučenina získaná podle příkladu 61 A (180 mg, 0,38 mmol) ve 2 ml THF. Ještě 2 h se zahřívalo na 60-70 °C a pak byl za sníženého tlaku odstraněn těkavý podíl. Surový propylthioethyl-adukt byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 170 mg (95 %).

K roztoku 170 mg (0,36 mmol) sulfidu a 93 mg (0,8 mmol) N-methylmorfolin-Noxidu (NMO) ve směsi 20 ml acetonu a 5 ml H₂O byl přidán roztok oxidu osmičelého (10 mg) v 0,3 ml t-butanolu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a H₂O. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena nad Na₂SO₄ a zkoncentrována ve vakuu. Bleskovou chromatografií bylo získáno 177 mg (98 %) ethylesteru, který byl • · · · • ·

114 hydrolyzován pomocí postupů popsaných v příkladu 1 D za vzniku titulní sloučeniny, t.t. 73-75 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,04 (t,J=7,5Hz. 3H), 1,78 (hexáda, J=7,5Hz, 2H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 7H), 3,43 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 3,68 (d, J=9Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=7,5Hz, 3Hz, 1 H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 6,99 (d, J=3Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 476 (M+H)⁺.

Příklad 69 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N-(trans-5-methylhex-2enyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 69A

Ethylester frans-5-methylhex-2-enové kyseliny

Olejová disperze hydridu sodného (0,85 g) byla promyta hexany a suspendována v THF (20 ml) a směs byla ochlazena na ledové lázni na 0 °C.

Pomalu byl přidáván diisopropyl(ethoxykarbonylmethyl)fosfonát (5,0 ml) a směs byla 20 min míchána při 0 °C. V průběhu 5 min byl po kapkách přidán isovaleraldehyd (2,0 ml) v THF (5 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla 18 h míchána při teplotě místnosti. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (3 x 50 ml). Etherové extrakty byly spojeny, vysušeny pomocí Na2SO₄ a odpařeny na bezbarvý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eiucí hexany. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (2,1 g).

Příklad 69B řrans-5-methylhex-2-en-1 -ol

Sloučenina připravená podle příkladu 69A (2,0 g) byla rozpuštěna v toluenu a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán diisobutylaluminumhydrid (1,5 N v toluenu, 20 ml) a roztok byl při 0 °C míchán 2 h. K chlazenému roztoku byl velmi pomalu přidán roztok kyseliny citrónové (25 ml). Vzniklá směs byla 18 h míchána při teplotě místnosti. Byl přidán diethylether (50 ml), pevný podíl byl odstraněn filtrací a promyt dalším etherem ether (2 x 25 ml). Filtrát byl extrahován etherem (2 x 28 ml). Etherové extrakty a filtráty byly spojeny, vysušeny a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí • · · · · · ·« ·· « · · · · • · · · ·

115 směsí 25% EtOAc-hexany. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (1,25 g).

Příklad 69C trans-1 -brom-5-methylhex-2-en

Sloučenina, připravená podle příkladu 69B (1,0 g) byla rozpuštěna v diethyletheru a roztok byl na ledové lázni vychlazen na 0 °C. Po kapkách byl přidán bromid fosforitý (2,5 g, 0,87 ml) a roztok byl 2 míchán při 0 °C. Pak byl roztok nalit na led, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dalším množstvím etheru (3 x 25 ml). Etherové vrstvy byly spojeny, vysušeny a odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl použit bez dalšího čištění (0,95 g).

Příklad 69D řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N-(trans-5-methylhex-2enyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla syntetizována s použitím metod podrobně popsaných v příkladu 1D, avšak N-propylbromacetamid byl nahrazen sloučeninou získanou podle příkladu 69C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,84 (d, 6H, J=8Hz), 1,57 (heptet, 1 H, J=8Hz), 1,87 (t, 2H, J=6Hz), 2,60 (dd, 1 H, J=8Hz,14Hz), 2,86 (t, 1 H, J=10Hz), 2,96 (dd, 1 H, J=8Hz, 10Hz), 3,20 (dd, 1 H, J= 5Hz,14Hz), 3,29 (dd, 1 H, J=3Hz, 10Hz), 3,50 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H, J= 10 Hz), 3,78 (s, 3H), 5,47 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,71 (d, 1 H, J=8Hz), 6,83 (d, 3H, J=9Hz), 7,05 (s, 1 H). 7,32 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C26H₃₁NO₅: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20. Nalezeno: C, 71,16; H, 7,24; N, 3,17.

Příklad 70 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -N-(tra ns-3,5-d i methyl hex-2enyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu

69, avšak isovalerylaldehyd v příkladu 69A byl nahrazen 4-methyl-2-pentanonem, čímž byla získána směs 7:1 trans/cis olefinu. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac gC18) s elucí 10-70% gradientem CH₃CN v 0,1% TFA.

Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt (a jeho diastereomer) jako * · ·· · · · · · ···· • · · »···· • · · · ······ • · · · · · · ·

115 ..... ....... ·· ·· bílou pevnou látku. ¹H NMR hlavního (trans) isomerů: (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83 (d, 6H, J=8Hz), 1,56 (s,3H), 1,74 (m, 1 H), 1,92 (d, 2H. J=6Hz), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 5,90 (d, 2H, J=l2Hz). 6,63 (m, 1 H), 6,78 (m, 3H), 6,95 (s, 1 H), 7,45 (d, 3H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H33NO₅*1,0 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 2,48. Nalezeno: C, 61,36; H, 6,10; N, 2,34.

Příklad 71 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 71A

-chlor-3-propyl-2-hexanon

K 2-propylpentanové kyselině (156,6 μΙ, 1,00 mmol), rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (2 ml), byl přidán DMF (3 μΙ, 4 mol. %), a roztok byl v dusíkové atmosféře vychlazen na 0 °C. K roztoku byl během několika minut po kapkách přidán oxalylchlorid (94,3 μΙ, 1,08 mmol). Reakční směs byla za zahřívání na teplotu místnosti míchána po dobu 18 h. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán přebytek ~0,3M etherického roztoku diazomethanu. Reakční směs byla za zahřívání na teplotu místnosti míchána po dobu 18 h. Pak byla reakční směs promyta 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml), vysušena na bezvodém síranu sodném a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (2 ml) a ochlazen v dusíkové atmosféře na 0 °C. V průběhu několika minut byl po kapkách přidán chlorovodík jako 4N roztok v dioxanu (275 μΙ, 1,10 mmol). Reakční směs byla za zahřívání na teplotu místnosti míchána po dobu 18 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytkový olej byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.

Příklad 71B trans,trans ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4heptylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Ke sloučenině získané podle příkladu 71A (1,00 mmol, maximální teoretický výtěžek) byl přidán roztok trans,trans ethylkarboxylátu z příkladu 1 C (295 mg, 0,80 • · ·· · • a · · «···· • · ·· ····

117 ................

mmol jako 50% roztok v toluenu), diisopropylethylamin (700 μΙ, 4,00 mmol) a acetonitril (4 ml). K vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný (12 mg, 10 mol. %) a reakční směs byla 18 h zahřívána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Byl přidán další jodid sodný (24 mg, 20 mol. %) a acetonitril (4 ml) a reakční směs byla za míchání 18 h zahřívána na 45-50 °C. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 1:9 ethylacetát-hexan a poskytl 237 mg (46%) titulní sloučeniny jako žlutý olej.

Příklad 71C řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 71 B (231 mg, 0,4532 mmol), rozpuštěné v ethanolu (10 ml), byl přidán roztok hydroxidu lithného (38 mg, 0,9065 mmol) ve vodě (2,5 ml). Roztok byl 18 h míchán v dusíkové atmosféře, byl přidán další hydroxid lithný (19 mg, 0,4532 mmol) ve vodě (0,5 ml) a v míchání se pokračovalo 24 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku k odstranění ethanolu a vodný zbytek byl zředěn vodou (45 ml) a promyt etherem (50 ml). Vodná vrstva byla neutralizována pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové do zákalu a pak byla přidána 10% vodná kyselina citrónová pro úpravu pH na ~5. Tento roztok byl pak extrahován 10% ethanolem v chloroformu (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn preparativní TLC na silikagelu s elucí směsí 1:1 ethylacetát-hexan a poskytl 86 mg (39 %) titulní sloučeniny jako špinavě bílý prášek. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73-0,97 (m, 6H), 1,03-1,33 (m, 6H), 1,36-1,58 (m, 2H), 2,46 (m, 1 H), 2,80-2,98 (m, 3H), 3,38-3,64 (m, 3H), 3,75-3,90 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro Ο28Η₃₅ΝΟ₆: C, 69,83; H, 7,32; N, 2,91. Nalezeno: C, 69,57; H, 7,41; N, 2,73.

• ·*

Φ · · · · » 9 4 4 9

4 · ··«·· • · 4 4 4 4 4 4 9 9

9 4 4 4 9 9 4

944 4 4944494 44 44

118

Příklad 72 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

Příklad 72A

1-chlor-2-hexanon

S použitím postupu popsaného v příkladu 71 A a s náhradou 2propylpentanové kyseliny pentanovou kyselinou byla získána titulní sloučenina jako olej, který byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 72B trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylát

S náhradou 1-chlor-3-propyl-2-hexanonu sloučeninou získanou podle příkladu 72A a s použitím postupu popsaného v příkladu 71 B, avšak s vynecháním prvního přídavku jodidu sodného, s mícháním po dobu 18 h za teploty místnosti a čištěním chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:17 ethylacetát-hexan bylo získáno 305 mg (65 %) titulní sloučeniny jako žlutý olej.

Příklad 72C řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina

S náhradou trans, írans-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1(4-heptylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu sloučeninou získanou podle příkladu 72B a s použitím postupu popsaného v příkladu 71 C, avšak pouze s jedním přídavkem hydroxidu lithného (81,5 mg, 1,942 mmol) ve vodě (3,5 ml) a s následným mícháním po dobu 18 h bylo získáno 130 mg (46 %) titulní sloučeniny jako špinavě bílý prášek. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,26 (m, 2H),

1,49 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,31-3,49 (m, 2H), 3,56 (m, 1 H), 3,77,

3,79 (d,s, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,81-6,93 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (d,

2H). MS (FAB) m/e 440 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C25H2gNO₆.· C, 68,32; H,

6,65; N, 3,19. Nalezeno: C, 67,95: H, 6,64; N, 3,05.

• to ·· toto to · · 9 · * to · * · · • · · » · » to· to···

119 • · to « ···to ·· ··

Příklad 73 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)N-methylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 73A

Ethylester trans,trans a c/'s,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((3,4dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny S použitím postupu podle příkladu 1 D, odstavec 1, s náhradou dipropylbromacetamidu 3,4dimethoxybenzylbromacetamidem, byla získána směs požadovaného produktu jako bílá pěna ve výtěžku 81 %.

Příklad 73B

Ethylester trans,trans a c/s,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Produkt, získaný podle příkladu 73A (220 mg, 0,404 mmol), byl rozpuštěn v 2 ml suchého THF a po kapkách přidáván v argonové atmosféře do míchané chlazené (0 °C) suspenze hydridu sodného (23 mg 60% hm. suspenze v minerálním oleji, 16,5 mg, 0,69 mmol) v 0,2 ml THF. Vzniklá směs byla 1 h míchána při 0 °C a pak byl přidán methyljodid (28 μΙ, 64 mg, 0,45 mmol). Reakční směs byla 45 min míchána při 0 °C. TLC (Et₂0) ukázala nedokončenou reakci. Byl přidán další podíl methyljodidu (28 μΙ, 64 mg, 0,45 mmol) a suchý 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (50 μΙ, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána 2 dny při teplotě místnosti. Pak byla směs nalita do 25 ml 0,5M vodné kyseliny citrónové a extrahována 2 x 25 ml EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty postupně 30 ml vody a 30 ml solanky, pak vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku a poskytly 270 mg surové látky. Blesková chromatografie na silikagelu s elucí Et₂O poskytla titulní sloučeniny jako nerozdělitelnou směs ve výtěžku 43 %. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 2,79 (s) a 2,81 (s), pro signály N-CH3. MS m/z 591 (M+H)⁺.

β · • · · · • ♦ · · • * · *

120

Příklad 73C řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)N-methylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Ke sloučenině získané podle příkladu 73B (98 mg, 0,17 mmol), rozpuštěné v 1 ml EtOH a chlazené na 0 °C byl přidán roztok monohydroxidu hydroxidu lithného (17 mg, 0,41 mmol) v 0,5 ml H₂O. Vzniklý roztok byl 16 h míchán v dusíkové atmosféře. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 15 ml H₂O a 15 ml Et₂O. Vodná fáze byla extrahována 5 ml Et₂O a pak byla vodná fáze okyselena 10% vodnou kyselinou citrónovou. Kyselá vodná fáze byla nasycena NaCI a extrahována 3 x 15 ml EtOAc. Extrakty EtOAc byly spojeny, vysušeny (Na₂SO₄), pak zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 40 mg (42 %) titulní sloučeniny jako bílou pěnu. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz, dvě rotamerní formy) δ 2,85 (s, 3H), 2,94-3,25 (br m,

3H), 3,35-3,70 (br m) a 3,64 (s, 4 H celkem), 3,70-3,97 (br m), 3,74 (s), 3,76 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3,81 (s) a 4,03 (br d, J=14 Hz, 8H celkem), 4,43 (AB, 1 H), 5,91 (s) a 5,93 (s, 2H celkem), 6,50-6,60 (m, 1 H), 6,67-7,02 (br m, 6H), 7,29 (br d) a 7,35 (br d, 2H celkem). HRMS vypočteno pro C₃oH₃₂N₂0₈ (M+H)⁺: 563,2393. Nalezeno: 563,2385.

Příklad 74 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Byl použit postup podle příkladu 73C, přičemž sloučenina získaná podle příkladu 73B byla nahrazena sloučeninou získanou podle příkladu 73A. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,85 (d, J=l6Hz, 1H), 2,92 (br t, J=9Hz, 1H), 2,98 (br t, J=10Hz, 1H), 3,32-3,39 (br m, 2H), 3,54-3,65 (br m, 1 H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J=10 Hz, 1H), 4,21 (d, J=15Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15Hz. 1 H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (d, J=8Hz, 1 H), 6,75-6,95 (m„ 7H), 7,33-7,40 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C₃₀H₃₂N₂O₈ (M+H)⁺: 549,2237. Nalezeno: 549,2224.

• · • · · · • ·

121

Příklad 75 (2R,3R,4R)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 R)-1 -(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 75A

Ethylester řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1 R)-1(benzyloxykarbonyl)butyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Byl upraven postup, jak jej popsal Fung, et. al., J. Med. Chem., 35(10): 172234 (1992). Sloučenina získaná podle příkladu 6A (103 mg, 0,279 mmol) byla rozpuštěna v 0,7 ml nitromethanu a 0,7 ml H₂O a byl přidán uhličitan amonný (34 mg, 0,35 mmol) a (2S)-benzyl 2brompentanoát (78 mg, 0,30 mmol). Reakční směs byla refluxována po dobu 24 h. Reakční směs byla rozdělena mezi 15 ml 1M vodného Na₂CO₃ a 25 ml CH₂CI₂. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH₂CI₂ a spojené organické fáze byly promyty 15 ml solanky, vysušeny (Na₂SO₄), pak zfiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku na hnědý olej (169 mg). Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:1 CH₂CI₂-hexan a poskytl 106 mg (68 %) titulní sloučeniny jako voskovitou látku. ¹H NMR ukázala přítomnost dvou diastereomerních produktů.

Příklad 75B

Ethylester írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1 R)-1-N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina získaná podle příkladu 75A (101 mg, 0,180 mmol) a 30 mg 10% paladia na aktivním uhlí bylo mícháno ve 2 ml EtOAc pod 1 atmosférou H₂po dobu 4 h. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu Celitu a katalyzátor byl promyt 15 ml MeOH. Spojené filtráty byly zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 81,4 mg (96 %) surové kyseliny jako bílou pevnou látku.

Tato surová kyselina byla ve 2 ml suchého DMF podrobena působení HOBt hydrátu (41 mg, 0,27 mmol), dipropylaminu (26 mg, 0,26 mmol) a 4-methylmorfolinu (37 mg, 0,37 mmol). Roztok byl ochlazen na -15 °C a pak byl přidán 1-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol). Směs byla míchána při -15 °C a přes noc ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 20 ml EtOAc a 10 ml 1M vodného Na₂CO₃. Organická fáze byla promyta 10 ml • · • · • · · * ♦ · · · · • · · · ···· · ·······

122 solanky, vysušena (Na₂SO4), pak zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:2 Et₂Ohexan. Dalším čištěním překrývajících se frakcí pomocí TLC s elucí 1:2 Et₂O-hexan bylo získáno 32 mg (34 %) méně polárního produktu a 44 mg (46 %) polárnějšího produktu.

Příklad 75C (2R,3R,4R)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 R)-1 -N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž produkt příkladu 73B byl nahrazen méně polárním isomerem podle příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina v 94% výtěžku. [α]ο=-52°Ο (c=0,235, CH3OH). ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,55 (t, J=7Hz, 3H), 0,87 (t, J=7Hz) a 0,87-0,94 (m, 6H celkem), 1,03-1,25 (br m, 2H), 1,25-1,68 (br m, 4H), 1,90-2,07 (br m, 1 H), 2,75-2,94 (br m, 2H), 2,94-3,02 (br m, 2H), 3,20-3,40 (m, překrývající se se signálem CD₂HOD), 3,40-3,60 (br m,

2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (br d, J=9 Hz, 1 H), 5,92 (dd, J=3,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=1,5,8 Hz, 1H), 6,92-6,98 (br m, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H). MS m/z 525 (M+H)⁺.

Příklad 76 (2S,3S,4S)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 R)-1 -(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž produkt příkladu 73B byl nahrazen polárnějším isomerem podle příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina v 88% výtěžku. [a]_D=+58°C (c=0,235, CH₃OH). ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,57 (br t, J=7Hz, 3H), 0,88-0,98 (m, 6H), 1,08-1,35 (br m, 2H), 1,35-1,68 (br m, 4H), 1,751,90 (brm, 1H), 2,75-2,86 (br m, 2H), 3,10-3,30 (br m, 2H), 3,51-3,65 (br m,

H), 3,69 (s, 3H), 4,03-4,16 (br m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,71-6,83 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,32 (br d, J=9Hz, 2H). MS m/z 525 (M+H)⁺.

• ·

123

Příklad 77 (25.35.45) -2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 S)-1 -(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 77A

Ethylester írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 S)-1 -(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny (2R)-N,N-dipropyl 2-hydroxypentanamid (106 mg, 0,528 mmol, získaný standardním postupem) byl rozpuštěn v argonové atmosféře ve 2 ml THF, byl přidán diisopropylethylamin (75 mg, 0,58 mmol) a roztok byl ochlazen na -20 °C.

K chlazenému roztoku byl v průběhu 1 minuty přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (95 ml, 159 mg, 0,565 mmol) a reakční směs byla míchána 1 h při -20 °C a při teplotě místnosti další 1 h. Vzniklá suspenze byla opět ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok sloučeniny získané podle příkladu 6A (195 mg, 0,528 mmol) a diisopropylethylamin (101 μΙ, 75 mg, 0,58 mmol) ve 3 ml CH2CI2. Reakční směs byla míchána 3 h při 0 °C a pak další 2 dny při teplotě místnosti. TLC (Et₂Ohexan 1:2) ukázala zbytky výchozích látek, a tak byla směs 4 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena, pak rozdělena mezi 30 ml EtOAc a 15 ml 1M vodného Na₂CO3. Vodná fáze byla extrahována 15 ml EtOAc a pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na nažloutlý olej. Přečištěním bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:2 Et₂O-hexan se získalo 19,9 mg (7 %) méně polárního produktu a 20,1 mg (7 %) polárnějšího produktu. ¹H NMR spektra a MS byly stejné jako v příkladu 76B.

Příklad 77B (25.35.45) -2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Postupovalo se podle příkladu 73C, přičemž produkt získaný v příkladu 73B byl nahrazen méně polárním isomerem z příkladu 77A, a titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 100 %. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) a MS byly stejné jako v příkladu 75C.

124

Příklad 78 (2R,3R,4R)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,Ndipropylaminokarbonyl)-1-butyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž produkt získaný v příkladu 73B byl nahrazen polárnějším isomerem z příkladu 77A, a titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 88 %. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) a MS byly stejné jako v příkladu 76.

Příklad 79 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(Ν, N-d i(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin

Karbonyldiimidazol (510 mg, 3,148 mmol) byl přidán k 1,020 g (2,00 mmol) sloučeniny získané podle příkladu 43 v 2,7 ml THF a směs byla 40 min zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla ochlazena na ledové lázni a byl přidán 25% roztok amoniaku v methanolu. Po 30 min byla pevná látka, která se vytvořila, odfiltrována, promyta ethanolem a nakonec etherem a bylo získáno 850 mg (83 %) 3karboxamidu, t.t. 194-196 °C.

K tomuto amidu v 7 ml pyridinu byl přidán fosforoxychlorid (1,06 g) a směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti. Byl přidán dichlormethan a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 2:1 hexan-ethylacetát a poskytl 790 mg (96 %) 3-karbonitrilu.

K tomuto nitrilu v 5 ml toluenu bylo přidáno 385 mg trimethylcínchloridu a 126 mg azidu sodného. Směs byla zahřívána 20 h na 125 °C (teplota lázně). Po ochlazení byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl zkoncentrován ve vakuu.

K získanému zbytku bylo přidáno 6 ml methanolu a 6 ml vody s obsahem 0,2 g kyseliny fosforečné. Po 1 h míchání při teplotě místnosti byla přidána voda a směs extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány, vzniklý zbytek byl překrystalován z etheru a poskytl pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v roztoku hydroxidu sodného, odfiltrována od nerozpustného podílu a po okyselení kyselinou octovou bylo získáno 532 mg (62 %) titulní sloučeniny, t.t. 165-167 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H), 1,10-1,50 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 3,90 (t, J=9Hz, 1 H), 4,37 (d, J=9Hz, 1 H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (d, J=8Hz, 1 H), 6,656,73 (m, 3H), 6,95 (d, J=2Hz, 1 H), 7,11 (d, J=9Hz, 2H).

• · · · • ·

125

Příklad 80 íra/7s,řrans-2-(4-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka z methyl-(4fluorbenzoyl)acetátu a 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 43.¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H),

0,90 (t, J=7Hz. 3H), 1,0-1,55 (m, 8H), 2,81 (d, ,J=13 Hz, 1 H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 1 H), 3,32-3,45 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 3,86 (d, J=10Hz, 1 H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz. 1 H), 6,86 (d, J= 8 Hz. 1 H), 6,95-7,07 (m,

3H), 7,32-7,45 (m, 2H).

Příklad 81 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

N,N-Dibutylglycin (150 mg, 0,813 mmol), připravený metodou, kterou popsal Bowman, R.E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), v 0,7 ml THF byl podroben reakci se 138 mg (0,852 mmol) karbonyldiimidazolu a zahříván 30 min na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 250 mg (0,678 mmol) ethyl-írans,řrans-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylátu, tj. sloučeniny získané podle příkladu 6A, a směs byla po dobu 30 min zahřívána na 45 °C. Produkt byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 1:1 hexan-ethylacetát a poskytl 306 mg ethylesterového meziproduktu.

Ester byl hydrolyzován hydroxidem sodným ve vodě a ethanolu a poskytl 265 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ rotační isomery 0,75 a 0,85 (2 t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,65-3,20 (m, 6H) 3,43-3,70 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (d, J=15Hz, 1 H), 4,49 (dd, J=12Hz, 6Hz) a 5,23 (dd, J=12Hz, 8Hz) 2H, 5,90 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,63-6,78 (m, 3H), 6,86 a 7,04 (d, J=9Hz, 2H), 7,22 (d, J=9Hz, 2H).

• · · · • · • *

126

Příklad 82 řraz?s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n-butyl)-N-(npropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1. t.t. 160-162 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) rotační isomery δ 0,69, 0,80, 0,84, 0,87 (čtyři triplety, J=7Hz. 6H), 1,00-1,52 (m, 6H), 2,63 a 2,66 (dva dublety, J=13Hz, 1 H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 a 3,75 (dva dublety, J=10Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 5,92-5,96 (m, 2H), 6,72 (d, J=8Hz. 1 H), 6,83-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 83 řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N,N-di(npropyl)aminokarbonyl)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg, 0,677 mmol), 205 mg (1,36 mmol) diallylakrylamidu (Polysciences, lne.) a 10 mg kyseliny octové bylo po dobu 1 h zahříváno na 85 °C v 0,75 ml v methoxyethanolu. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu, vysušen a zkoncentrován. Chromatografií na silikagelu s elucí směsí3:1 hexan-ethylacetát bylo získáno 283 mg (80 %) diallylsloučeniny.

Diallysloučenina byla hydrogenována s použitím katalyzátoru 10% Pd/C (27 mg) v ethylacetátu (25 ml) ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován a poskytl dipropylamidethylester s výtěžkem 100 %.

Ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1 D s 83% výtěžkem. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 a 0,83 (dva triplety, J=7Hz, 6H), 1,391,54 (m, 4H), 2,35-2,60 (m, 3H), 2,80-3,07 (m, 5H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,73 (d, J=12H, t H), 3,75 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (d, J=9Hz, 1 H), 6,79-6,85 (m, 3H), 7,04 (d, J=2Hz, 1 H)< 7,32 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 84 řra/7s,řra/7S-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena pomocí postupů popsaných v příkladu 8 s použitím dibutylkarbamoylchloridu, připraveného způsobem, který popsal Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987), jako výchozí látky. ¹H NMR (CDCI₃, 300 • · · ·

127

MHz) δ 0,86 (t, J=7Hz, 6H), 1,14-1,28- (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 4H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,11 (t, J=l2Hz, 1 H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 5,81 (d, J=9Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,73-6,86 (m, 5H), 7,24 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 85

Sodná sůl řra/?s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Hydroxid sodný (48,2 mg čistoty 98,3 %, 1,184 mmol) v 2 ml MeOH byl přidán ke sloučenině získané podle příkladu 43 (610 mg, 1,196 mmol) v 5 ml MeOH. Roztok byl zkoncentrován do sucha a vzniklý prášek byl míchán s heptanem. Heptan byl odstraněn ve vakuu a poskytl prášek, který byl sušen ve vakuové peci po dobu 2 h při 60 °C a poskytl 627,5 mg titulní sloučeniny.

Příklad 86 írans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N,N-di(nbutyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Roztok bromethylsloučeniny, získaný podle příkladu 61A (150 mg), dibutylaminu (150 mg) a jodidu sodného (18 mg) v 0,75 ml ethanolu byl zahříván na 80 °C po dobu 1 h. Po ochlazení byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu draselného, vysušen na Na₂SO₄ a zkoncentrován. Byl přidán další toluen a roztok byl znovu zkoncentrován pro odstranění přebytku dibutylaminu. Zbytek byl rozpuštěn v teplém heptanu a odfiltrován od malého množství nerozpustného podílu. Heptan byl odstraněn ve vakuu a bylo získáno 143 mg (87 %) ethylesterového meziproduktu.

Ester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 1 D a poskytl titulní sloučeninu jako bílý prášek. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 6H), 1,161,30 (m, 4H), 1,44-1,56 (m, 4H), 2,48-2,57 (m, 1 H), 2,80-3,08 (m, 8H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 3,31-3,38 (m, 1 H), 3,59-3,60 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (d, J=10Hz, 1 H), 5,89 (s, 2H), 6,71 (d, J=9Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1 H), 6,90 (d, J=10Hz, 2H), 6,96 (d, J=2Hz, 1 H), 7,37 (d, J=10Hz, 2H).

• · • ·

128

Příklad 87 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-[N-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonyl)-N-methylamino]ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Dibutylkarbamoylchlorid (135 mg) byl přidán ke sloučenině získané podle příkladu 61B (250 mg) a 150 mg triethylaminu v 1 ml dichlormethanu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátů draselného, vysušen na Na2SC>4 a zkoncentrován. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 38 % EtOAc a 62 % hexanu a poskytl 194 mg ethylesterového meziproduktu. Ester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 1 D na 141 mg titulní sloučeniny. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7Hz, 6H), 1,211,32 (m, 4H), 1,42-1,53 (m, 4H), 2,62 (s, 3H). 2,65-2,76 (m, 1 H), 3,00-3,20 (m, 8H), 3,44-3,55 (m, 1 H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J=12 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1 H), 6,87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1 H), 6,94 (d, J=10 Hz, 2H), 7,04 (d, J=2Hz, 1 H), 7,40 (d, J=10Hz, 2H).

Příklad 88 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-(N-methansulfonyl)karboxamid Karbonyldiimidazol (75 mg, 0,463 mmol) byl přidán k 150 mg (0,294 mmol) sloučeniny získané podle příkladu 43 v 0,4 ml tetrahydrofuranu a roztok byl míchán při 60 °C po dobu 2 h. Po ochlazení bylo přidáno 50 mg (0,526 mmol) methansulfonamidu a 68 mg (0,447 mmol) DBU v 0,3 ml THF. Směs byla míchána při 45 °C po dobu 2 h. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Bylo přidáno několik kapek kyseliny octové a roztok byl lyofilizován a poskytl 121 mg (70 %) titulní sloučeniny, t.t. 170-173 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,51, (m, 8H), 2,75-2,86 (m, 2H), 2,83-3,25 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,32-3,50 (m, 3H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J=10Hz, 1 H), 5,96 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,74 (d, J=9Hz, 1 H), 6,84 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1 H). 6,90 (d, J=10 Hz, 2H), 7,01 (d, J=2Hz, 1 H), 7,34 (d, J=10Hz, 2H).

129

Příklad 89 trans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-(N-benzensulfonyl)karboxamid

Sloučenina získaná podle příkladu 43 byla převedena na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 88, přičemž byl methansulfonamid nahrazen benzensulfonamidem. t.t 169-171 °C pro vzorek rekrystalovaný z acetonitrilu. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,02-1,50 (m,

8H), 2,65-2,80 (m, 2H). 2,90-3,25 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 3H), 3,50-3,60 (m, 1 H),

3,65 (d, J=10Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,81-6,90 (m, 3H), 7,17 (d, J=10Hz, 2H). 7,55 (t, J=7 Hz, 2H), 7,66 (t, J=7Hz, 1 H), 8.95 (d, J=7Hz, 2H).

Příklad 90 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -[N, N-d i (nbutyl)aminosulfonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Chlormethylsulfenylchlorid, připravený způsobem, který popsal Brintzinger et. al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), se nechá způsobem, který popsal E. Vilsmaier v Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980), s dibutylaminem a poskytne N,N-dibutylchlormethylsulfenylchlorid. Alternativně se nechá dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluoroborát reagovat s dibutylaminem a poskytne N,N-dibutylmethylsulfenylchlorid, který se výše uvedenou metodou podle Vilsmaiera chloruje Nchlorsukcinimidem na chlormethylsulfenylchlorid.

Ν,Ν-dibutyl chlormethylsulfenylchlorid se nechá reagovat se sloučeninou získanou podle příkladu 6A na ethyl-řrans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)-1-[N, N-di(n-butyl)aminosulfenylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát. Ten se oxiduje oxidem osmičelým a N-methylmorfolin-N-oxidem metodou, kterou popsal S. Kaldor a M. Hammond, Tet. Lett. 32: 5043-5045 (1991), a po hydrolýze ethylesteru poskytne titulní sloučeninu.

• 9

130

Příklad 91 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-di(nbutyl)aminokarbonyl-1-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 91A (±)-dibutyl 2-brompropanamid

Kyselina 2-brompropanová (510 mg, 3,33 mmol) a 4-methylmorfolin (0,74 ml,

6,73 mmol) byly rozpuštěny v 10 ml CH2CI2, roztok byl v dusíkové atmosféře ochlazen na 0 °C a pak byl po kapkách přidáván isobutylchlorformiát (0,45 ml, 3,5 mmol). Po 10 min při 0 °C byl přidán dibutylamin (0,57 ml, 3,4 mmol). Reakční směs byla míchána 1 h při 0 °C a dalších 16 h při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena 25 ml 1, M vodného roztoku Na₂CO₃ a pak byla organická fáze promyta postupně 25 ml 1M vodného roztoku NaHSO₄ a 25 ml solanky, vysušena (Na₂SO4), zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku na 698 mg (2,64 mmol, 79 %) surového bromamidu jako bezbarvý olej. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,93 (t, J=7Hz) a 0,97 (t, J=7,5Hz, 6H celkem), 1,26-1,60 (m, 7H), 1,60-1,78 (m, 1 H), 1,82 (d, J=6Hz, 3H), 3,04-327 (m, 2H), 3,42-3,64 (m, 2H), 4,54 (q, J=7H, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 264 a 266 (M+H)⁺.

Příklad 91B

Ethylester trans,trans a c/s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Ndi(n-butyl)amino)karbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny Roztok výsledné směsi trans,trans a cis,trans sloučeniny z příkladu 1 C (232 mg, 0,628 mmol) a výsledné sloučeniny z příkladu 91A (183 mg, 0,693 mmol) v 2 ml CH₃CN byl podroben reakci s diisopropylethylaminem (0,22 ml, 1,3 mmol). Roztok byl míchán v dusíkové atmosféře při 60 až 80 °C po dobu 16 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, pak byl zbytek rozdělen mezi 30 ml Et₂O a 10 ml 1M vodného roztoku Na₂CO₃. Organická fáze byla promyta 20 ml vody a 20 ml solanky, vysušena na Na₂SO₄, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku na surový aminoamid jako hnědý olej (339 mg, 98 % surového), produkt byl získán bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 20 % EtOAc-hexan a bylo získáno 224 mg (70 %) titulní sloučeniny jako směs 4 diastereomerů. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,66-1,55 (několik m, 19H), 2,63-3,00 (m, 3H), 3,05-3,39 (m, • · • · • · · ···· ·«·· • · · ····· ·· · · ······ » · ·· ···· ···· · ······· ·· ··

131

2H), 3,40-3,76 (m, 4H), 3,78-3,80 (4 s, 3H), 3,84-4,25 (m, 2,6H), 4,38 (d, J=10,5Hz,

0,2H) a 4,58 (d, J=10,5Hz, 0,2H), 5,90-5,97 (m, 2H), 6,68-6,96 (m, 5H), 7,3&7,43 (m,

2H). MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)⁺.

Příklad 91C írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Ndibutylaminokarbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byl použit postup podle příkladu 73C, přičemž výsledná sloučenina z příkladu 73B byla nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 91B a poskytla titulní sloučeninu v 61% výtěžku. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,70-1,05 (několik m, 8H),

1,14 (d, J=6Hz, 2H), 1,17-1,55 (m, 6H), 2,79-3,03 m, 3.5H), 3,20-3,65 (br m, 4,6H plus CD₂HOD), 3,70-3,78 (m, 0,4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J=8Hz, 0,6H), 4,06 (t,

J=7,5Hz, 0,4H), 425 (d, J=8Hz, 0,4H), 5,92 (s) a 5,94 (s, 2H celkem 6H), 6,73 (d,

J=2,5Hz) a 6,75 (d, J=3Hz, 1 H celkem), 6,78-6,85 (m, 1 H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,307,38 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃oH4oN₂0₆*0,5H₂0: C, 67,52; H, 7,74; N, 525. Nalezeno: C, 67,63: H, 7,65; N, 5.21.

Příklad 92A írans,írans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 92A

Methyl 2-(4-hexenoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát Roztok methyl-3-oxo-6-oktenoátu (502 mg, 2,95 mmol) v 10 ml isopropanolu byl přidán k roztoku 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu (712 mg, 3,69 mmol) v 10 ml THF a pak byl přidán DBU (22 μΙ, 0,15 mmol). Vzniklý načervenalý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20 min. TLC (ethylacetát-hexan, 1:3) ukázala kompletní spotřebu ketoesteru. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a bleskově chromatografován na silikagelu s elucí směsí 18 % ethylacetátu v hexanu a poskytl 879 mg (2,42 mmol, 82 %) titulní sloučeniny jako směs diastereomerů v poměru 1:1. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,55-1,66 (m, 3H), 2,02-2,17 (br m, 1 H), 2,20-2,37 (m,

1,5H), 2,49-2,76 (m, 1,5H), 3,57 (s. 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,97 (d, J=7,5H, 0,5H) a 4,05 (d, J =8Hz, 0,5H), 4,10-4,20 (m, 1 H), 4,68-4.82 (m, 2H), 5,06-5,52 (m, 2H), 5,95

132 (2s, 2H), 6,65 (m, 1 H), 6,68 (br s, 1 H), 6,75 (d, 7,5Hz, 1 H), MS (DCI/NH₃) m/e 381 (M+NH₄)⁺. Analýza: vypočteno pro C18H21NO7: C, 59,50; H, 5,82; N, 3,85. Nalezeno: C, 59,32; H, 5,71; N, 3,72.

Příklad 92B

Methyl řrans,řrans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát Postupovalo se podle příkladu 1B a 1C, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 1A nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 92A a touto výslednou sloučeninou byla nahrazena výsledná sloučenina z příkladu 1B, a titulní sloučenina byla získána v surové formě jako žlutý olej. Tato surová sloučenina byla epimerizována za těchto podmínek: Roztok surové sloučeniny (660 mg, 2,07 mmol) v 3 ml methanolu byl smísen s roztokem methoxidu sodného (získaného přídavkem kovového sodíku (14 mg, 0,61 mmol) k 1 ml methanolu). Vzniklý roztok byl zahříván na reflux po dobu 18 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 25 ml nasyceného roztoku NaHCO₃ zředěného 10 ml vody a 30 ml CH₂CI₂. Vodná fáze byla extrahována (2 x 30 ml CH₂CI₂), pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny na Na₂SO₄, zfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku na surový produkt. Přečištěním bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3,5% methanolu v CH₂CI₂ bylo získáno 336 mg (57 %) titulní sloučeniny jako žlutý olej. ¹H NMR (CDCI3) 300 MHz) δ 0,90 (br t, 3H), 1,25-1,70 (brm, 8H), 1,83-2,02 (brs, 2H), 2,58 (dd, J=8,9Hz, 1 H), 2,99 (dd, J=8,14Hz, 1 H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53 (q, J=9Hz, 1 H), 3,66 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro Ci8H₂₅NO₄: C, 67,69; H, 7,89; N, 4,39. Nalezeno: C, 67,39; H, 7,84; N, 4,37.

Příklad 92C

Trans, řrans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-(di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byly použity postupy podle příkladů 1B-1D, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 1 B nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 92A, což poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pěnu. ¹NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,87 (br t) a 0,89 (br t, 6H celkem, 0,97 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,21-1,42 (brm, 10), 1,43-1,78 (brm, 6H), 2,76 (t, J=7Hz, 1 H), 3,02-3,30 (br m, 6H), 3,40-3,60 (m, 3H), 3,73 (d, J=14Hz, 1H), 5,98 (AB, 2H), 6,70 (d, J=7Hz, 1H), 6,77 (dd , 1,5,7Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,3Hz, 1H). MS • · • · · · • ·

133 (DCI/NH₃) m/e 475 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂7H42N₂O5*0,5H₂O·. C, 67,05; H, 8.96; N, 5,79. Nalezeno: C, 67,30; H, 8.77; N, 5,68.

Příklad 93 trans, írans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 93A

Methyl řrans,írans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-bromethyl)pyrrolidin-3karboxylát

Byl použit postup podle příkladu 61 A, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 1 C nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 92A, což poskytlo titulní sloučeninu jako žlutý olej. ¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,89 (br t, J=7Hz, 3H), 1,241,40 (br m, 6H), 1,60-1,80 (br m, 2H), 2,61-2,75 (m, 2H), 276-2,91 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 426, 428 (M+H)⁺.

Příklad 93B

Methyl-řrans,řrans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-3-karboxylát

Roztok sloučeniny získané podle příkladu 93A (102 mg, 0,24 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (6 mg, 16 μιτιοΙ) v 1 ml EtOH byl smísen s propylaminem (60 μΙ, 0,73 mmol). Roztok byl 4 h zahříván na 80 °C h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v 35 ml ethylacetátu a extrahován 2 x 15 ml 1M vodného Na₂CO₃. Organická fáze byla promyta 15 ml solanky, vysušena na Na₂SO₄, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku na surový sekundární amin jako žlutý olej (94,2 mg). Surový amin byl rozpuštěn v 1 ml CH₂CI₂, byl přidán diisopropylethylamin (65 μΙ, 0,373 mmol) a pak propylsulfonylchlorid (29 μΙ, 0,26 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 4 h. Reakční směs byla zneutralizována 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (na pH 4) a směs byla extrahována 2 x 3 ml CH₂CI₂. Spojené organické extrakty byly promyty 2 ml solanky, vysušeny na Na₂SO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Přečištěním bleskovou chromatografií s elucí směsí 20 % • · · · • ·

9 9 9 9 9 1 1119

9 9 1 1 1 1 1

9 1 9 11111

1 1 1 1111

1111 1 111 1111 11 11

134 ethylacetátu v hexanu bylo získáno 65,0 mg (53%) titulní sloučeniny jako voskovitá látka. Rf = 0,17 (20%EtOAc-hexan). MS (DCI/NH₃) m/e 511 (M+H)⁺.

Příklad 93C írans,frans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byl použit postup podle příkladu 71C, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 71 B nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 93B, což poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pěnu (47 mg, 80%), Rf = 0,14 (5% MeOH-ChbCh). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (br t) a 0,92 (t, J=7Hz, 6H celkem), 1,22-1,52 (br m, 6H),

1,63 (sextet, J=8Hz, 2H); 1,75-2,10 (br m, 4H), 2,89=2,98 (m, 2H), 3,05 (brt, J=9Hz,

H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,30-3,80 (br m, 7H), 5,94 (s. 2H), 6,71 (t, J=8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=1,5,8Hz, 1H). 6,89 (d, J=l5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)⁺.

Příklad 94 írans,írans-2-(propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 94A

Ethyl 2-(4-butanoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát Byl použit postup podle příkladu 92A, přičemž byl methyl-3-oxo-6-oktenoát nahrazen ethylbutyrylacetátem, což poskytlo titulní sloučeninu jako směs trans a cis isomeru (47 mg, 80%), R_f = 0,26 (25%EtOAc-hexan). ¹H NMR (CDCI₃; 300 MHz) δ 0,74 (t, J=7,5Hz) a 0,91 (t, J=7,5Hz, 3H celkem), 1,05 (t, J=7Hz) a 1,28 (t, J=7Hz,

3H celkem), 1,45 (sextet, J=7Hz, 1,5H), 1,63 (sextet, J=7Hz, přibl. 1,5H), 2,17 (t, J=7Hz) a 2,24 (t, J=7Hz, 0,5H celkem), 2,40-2,54 (m, 1 H), 2,60 (t, J=7,5Hz) a 267 (t, J=7,5Hz, 0,5H celkem), 3,93-4,09 (m, 2H), 4,10-4,20 (br m,1 H), 4,23 (q, J=7Hz, 1 H), 4,67-4,85 9m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,62-6,75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M+NH₄)⁺. Analýza: vypočteno pro C-17H21NO7: C, 58,11; H, 6,02; N, 3,99. Nalezeno: C, 58,21; H, 5,98; N, 3,81.

• · » · · · ·

135

Příklad 94B ethyl trans, řrans-2-(propyl )-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl )pyrrol id i n-3-karboxylát Byl použit postup podle příkladu 92B, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 92A nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 94A, za vzniku titulní sloučeniny. MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+H)⁺.

Příklad 94C írans,írans-2-(propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Byl použit postup podle příkladu 92C, přičemž byla výsledná sloučenina z příkladu 92B nahrazena výslednou sloučeninou z příkladu 94B, a poskytl titulní sloučeninu. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7,5Hz), 0,92 (t, J=7,5Hz), a 0,97 (t, J=7,5H, 9H celkem), 1,22-1,80 (br m, 12H), 2,83 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,40-3,55 (brm, 2H), 3,55-3,68 (m, 1 H), 3,78 (d, J=15Hz, 1 H), 5,92 (q, J=1 Hz, 2H), 6,70 (d, J=8Hz,

H), 6,79 (dd, J=1 Hz, 8Hz, 1 H), 6,90 (d, J=1 Hz, H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C25H₃₈N2O₅‘0,5 H₂O: C, 65,91; H, 8,63: N, 6,15. Nalezeno: C, 65,91; H, 8,68; N, 5,94.

Příklad 95 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(terc.butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 95A řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 ([terc.butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Směs 64 % trans, trans- a c/s,řrans-pyrrolidinu, získaná podle příkladu 1 C (3,01 g, 8,15 mmol), byla rozpuštěna v 50 ml methylenchloridu. Po kapkách byl v dusíkové atmosféře přidán roztok di-terc.butyldikarbonátu (1,96 g, 8,97 mmol) v 20 ml methylenchloridu a vzniklý roztok byl míchán 30 min, načež TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) ukázala, že je všechna výchozí látka spotřebována. Reakční směs byla zkoncentrována a vysušena za vysokého vakua a poskytla 3,94 g ethylesterů jako žlutohnědý olej. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,99,1,07 (br t, br t, J=7 Hz, 3H), 1,11-1,62 (několik br m, 9H); 3,05 (br m, 1 H), 3,44-3,95 (m, 3H), 3,81

136 (s, 3H), 4,04 (q, J=7 Hz, 1 H), 4,14-4,28 (br m, 1H), 4,89-5,24 (br m, 1 H), 5,94 (d, J=3 Hz, 2H), 6,69-6,90 (m, 5H), 7,06-7,20 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 470 (M+H)⁺.

K tomuto ethylesteru, rozpuštěnému v 170 ml ethanolu, byl přidán roztok hydroxidu lithného (1,06 g, 25,17 mmol) v 60 ml vody. Reakční směs byla 18 h intenzivně míchána v dusíkové atmosféře. Pak byla zkoncentrována pro odstranění ethanolu, zředěna 250 ml vody a extrahována třikrát 250 ml etheru. Organická fáze byla okyselena do lehkého zákalu (pH ~7) 1N kyselinou chlorovodíkovou, pak na pH 4 10 % kyselinou citrónovou a extrahována 5 % ethanolu v methylenchloridu (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány, zkoncentrovány a vysušeny za vysokého vakua a poskytly titulní sloučeninu jako bílou pěnu (2,19 g, 60 %). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,16 (v brs, 9H). 3,11 (brm, 1 H), 3,50-3,64 (m,

2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (br m, 1 H), 4,96 (br m, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 3H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)⁺.

Příklad 95B (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (terc.butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 95A (2,15 g, 4,86 mmol) a (+)-cinchonin (1,43 g, 4,86 mmol) byly přidány do 100 ml methylenchloridu; tato suspenze byla vířena, podle potřeby za zahřívání, k rozpuštění veškerého pevného podílu. Pak byl roztok zkoncentrován a vysušen za vysokého vakua na bílou pěnu. Tato látka byla překrystalována ze směsi refluxujícího chloroformu (64 ml) a hexanu (360 ml).

Vzniklé krystaly byly izolovány filtrací a překrystalovány několikrát za stejných podmínek. Získané krystaly a filtrát byly pokaždé monitorovány s použitím ¹H NMR a chirální HPLC. Množství (2S,3S,4R)-(-)- enantiomeru klesalo nejprve v krystalech a potom ve filtrátu, přičemž předem stanoveného koncového bodu bylo dosaženo, když již nebylo možno (2S,3S,4R)-(-)- enantiomer detekovat ve filtrátu. Takto získaný čistý (2R,3R,4S)-(+)- enantiomer byl rozdělen mezi 100 ml 10% kyseliny citrónové a 100 ml etheru. Vodná vrstva byla dále dvakrát extrahována 100 ml etheru. Spojené etherové vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány, zkoncentrovány a vysušeny ve vysokém vakuu na bílý prášek (550 mg, 55 % teoretického maxima 50 %; >99,5 ee). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,05-1,50 (br m, 9H), 3,12 (br m, 1 H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (m, 1 H), 4,96 (br m, 1 H), • · · · * · • · · ··*· · · * · • · · ····· • · 0 · ··«·«· • · ·· · ♦ · · •*·· · ···»··· ·· · · 137

5,95 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 3H), 6,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)⁺.

Příklad 95C (2R,3R,4S)-(+)-ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Sloučenina získaná podle příkladu 95B (251 mg, 0,568 mmol) byla rozpuštěna v 20 ml nasyceného roztoku HCI(g) v bezvodém ethanolu. Vzniklý roztok byl za míchání zahříván na 50 °C po dobu 18 h, po kteréžto době se rozpustil veškerý vysrážený pevný podíl. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, která byla rozdělena mezi 0,8M vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml) a methylenchlorid (50 ml). Vodná vrstva byla dále extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na₂SO4), zfiltrovány, zkoncentrovány a vysušeny ve vysokém vakuu a poskytly titulní sloučeninu jako téměř bezbarvý olej (158 mg, 69%).

¹H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 1,11 (t, J=7 Hz, 3H), 2,18 (v br s, 1 H), 2,93 (t, J= 9 Hz,

H), 3,19,3,22 (dd, J=7 Hz, 1 H), 3,50-3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (q, J=7 Hz,

2H), 4,49 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=2 Hz, 2H), 6,81-6,92 (m, 3H),

7,34-7,41 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+H)⁺.

Příklad 95D (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(terc.butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině získané podle příkladu 95C (131 mg, 0,355 mmol) byl přidán diisopropylethylamin (137 mg, 185 μΙ, 1,06 mmol), acetonitril (2 ml), N,N-di-(nbutyl)bromacetamid (133 mg, 0,531 mmol) a směs byla po dobu 1,5 h zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, vysušena ve vysokém vakuu a přečištěna chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:3 ethylacetát-hexan a poskytla čistý ester jako bezbarvý olej. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,81 (t, J=7 Hz,

3H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10 (t, J=7 Hz, 3H), 1,00-1,52 (m, 8H), 2,78 (d, J=14 Hz,

1H), 2,89-3,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 (d, J=9 Hz, i H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (q,

J=7 Hz, 2H), 5,94 (dd, J=1,5 Hz, 2H). 6,74 (d, J=9 Hz, 1 H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)⁺.

* * · t · t • * * “ · « • »····♦ • * · » « · «····· ·· · · • · · • ft

138

K tomuto ethylesteru, rozpuštěnému v 7 ml ethanolu, byl přidán roztok hydroxidu lithného (45 mg, 1,06 mmol) ve vodě (2,5 ml). Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a pak pomalu během 2,5 h zahřáta na 40 °C, kdy byla spotřebována veškerá výchozí látka. Reakční směs byla zkoncentrována pro odstranění ethanolu, zředěna 60 ml vody a extrahována etherem (3 x 40 ml). K vodnému roztoku byla do zákalu přidávána 1N vodná kyselina chlorovodíková a pak bylo pH upraveno 10% kyselinou citrónovou na ~4,5. Tato směs byla extrahována směsí 1:19 ethanolmethylenchlorid (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4), zfiltrovány, zkoncentrovány a vysušeny ve vysokém vakuu a poskytly titulní sloučeninu jako bílou pěnu (150 mg, 83%). ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 2,70-3,77 (svr br m, 12H),

3,79 (s, 3H), 5,95 (m, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,87 (br d, J=8 Hz, 3H), 7,05 ( br s, 1 H), 7,33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 511 (M+H)⁺. [a]²²=+74,42°. Analýza: vypočteno pro ΰ₂9Η₃₈Ν₂θ6*0,5 H₂O: C, 67,03: H, 7,56: N, 5,39. Nalezeno: C, 67,03: H, 7,59; N, 5,33.

Příklad 95E

Alternativní příprava (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(terc.butyloxykarbonylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Produkt příkladu 95A (2,858 g) byl suspendován v 10 ml EtOAc. Bylo přidáno 0,7833 g R (+) alfamethylbenzylaminu ve 3 ml ethylacetátu. Po rozvíření se veškerý pevný podíl rozpustil. Ethylacetát byl odstraněn ve vakuu. Ke zbytku byl přidán ether (13 ml). Po rozpuštění celého zbytku bylo přidáno 5 mg očkovacích krystalů a tyto krystaly byly za chlazení v ledu rozdrceny kovovou špachtlí. Produkt krystaloval velmi pomalu. Po 1 h byl pevný podíl zfiltrován a promyt etherem, což poskytlo 1,4213 g, t.t. 163-167°. Filtrát byl zkoncentrován, ochlazen a seškrábnut špachtlí a poskytl další podíl 0,1313 g, t.t. 164-168°. Filtrát byl znovu zkoncentrován a umístěn do chladničky, kde byl ponechán stát přes noc, a poskytl 1,6906 g, t.t. 102-110°. (HPLC tohoto podílu ukázala 20 % požadovaného a 80 % nežádoucího enantiomeru.)

První dvě šarže vykrystalovaného materiálu byly spojeny a suspendovány v 20 ml dichlormethanu (Pozn.: nežádoucí isomer je v dichlormethanu více rozpustný) a míchány po dobu 2 min. Směs byla zkoncentrována, ale nikoli do sucha, a byl přidán ether (10 ml). Po několika min míchání byly krystaly odfiltrovány. Výtěžek: 1,401 g, t.t. 164-172°.

• · ···’ • ft ·

139

Zpracování krystalického produktu 10% kyselinou citrónovou a etherem způsobem popsaným v příkladu 95B poskytlo titulní sloučeninu.

Příklad 96 řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Nbutyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C butyrylchloridem. Produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí gradientem 10-70% CH₃CN v 0,1 % TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J=8Hz), 1,42 (m, 2H), 1,58 (heptet, 2H, J=8Hz), 2,20 (t, 3H, J=8Hz), 2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 3,48 (br m, 4H), 3,76 (br m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (br s,

H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8Hz), 6,84 (m, 1 H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,04 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂8H36N₂O₆*1,0 TFA: C, 58,82; H, 6,42; N, 4,57. Nalezeno: C, 58,77; H, 6,30; N, 4,42.

Příklad 97 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(ethylaminokarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C ethylisokyanátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,80 (t, J=8Hz) a 1,05 (t, J=8Hz) a 1,20 (m) a 1,42 (m) celkem 8H pro tyto čtyři píky, 2,35 (br s, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,25 (dq, 1 H, J=1,8Hz), 3,42 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 4,8 (br s, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8Hz), 6,85 (m, 3H), 7,00 (s, 1 H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H₃5N₃O6*0,75 H₂O: C, 63,45: H, 7,20; N, 8,22. Nalezeno: C, 63,38; H, 7,29; N, 8,44.

···· · ·· ·· ·· ·· « · 9 · 4 «··«

140

Příklad 98 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-Nbutyrylaminoethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C butyrylchloridem. Surový produkt byl přečištěn trituraci se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3) 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J=8Hz), 1,45 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 2,20 (t, 3H, J=8Hz), 2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m. 2H), 3,5 (br m, 4H), 3,80 (br m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (br s. 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8Hz), 6,84 (m, t H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,04 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)⁺. HRMS vypočteno pro C29H38N₂O₆: 511,2808. Nalezeno: 511,2809

Příklad 99 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Nethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn trituraci se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=8Hz), 1,05 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 2,08 (br s, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,88 (br q, 2H, J=8Hz), 3,08 (br m, 2H), 3,27 (br m, 2H), 3,44 (m, 1 H), 3,54 (dt, 1 H, J=1,8Hz), 3,63 (d, 1H; J=8Hz), 3,78 (s, 3H), 4,02 (brd, 2H), 5,93 (s, 2H),

6,72 (d, 1 H, J=8Hz), 6,81 (dd, 1 H, J=1,8Hz), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 499 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H₃₄N₂O7‘0,5 H₂O: C, 63,89; H, 6,95: N, 5,52. Nalezeno: C, 64,03; H, 6,71; N,

5,30.

* · · ·

141

Příklad 100 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl )-1 -[2-(N-methyl-Nethylbutyryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ke sloučenině, získané podle příkladu 61B (190 mg), rozpuštěné v THF (2 ml), byl přidán HOBt (60 mg), EDCI (85 mg), N-methylmorfolin (50 μΙ) a DMF (2 ml). Byla přidána kyselina 2-ethylmáselná a roztok míchán přes noc při teplotě místnosti. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, 1N H₃PO₄ a solankou, vysušeny na Na₂SO₄ a odpařením poskytly olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:3 EtOAc-hexan. Vzniklý ethylester byl saponifikován postupem popsaným v příkladu 61C. Surový produkt byl rozpuštěn v CH₃CN a vodě a lyofilizován a poskytl produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) (směs rotamerů) δ 0,66, 0,74, 0,80, 0,88 (všechny triplety, celkem 6H, J=8Hz), 1,05 (m, 2H), 1,25-1,75 (m, 5H), 2,16 (m, 1 H), 2,32 (m,

H), 2,45 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,86, 2,94 (s, celkem 3H), 2,95 (m, 1 H), 3,35 (m,

H), 3,52 (m, 2H), 3,65 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,94, 5,96 (s, celkem 2H), 6,73 (m, 1 H), 6,84 (m, 3H), 6,97 (m, i H), 7,30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H₃₆N₂O6*0,25 H₂O: C, 67,11; H, 7,34; N, 5,59. Nalezeno: C, 67,13; H, 7,24; N, 5,56.

Příklad 101 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-methyl-N-(2propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 100, přičemž však byla 2-ethylmáselná kyselina nahrazena 2-propylpentanovou kyselinou. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac μΟ18) s elucí gradientemlO70% CH₃CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J=8Hz), 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,10 (m,4H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (br m, 1H), 3,32 (br m, 1 H), 3,56 (m, 2H), 3,68 (m, 1 H) 3,68 (s, 3H), 3,70 (m, 1 H), 3,80 (m, 2H), 4,65 (brd, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8Hz), 6,84 (m, 1 H), 6,85 (d, 2H,

J=8Hz), 7,05 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)⁺. Analýza:

• ·

142 vypočteno pro C₃oH4oN₂0₆*1,25 TFA: C, 58,51; H, 6,23; N, 4,20. Nalezeno: C, 58,52; H, 6,28; N, 4,33.

Příklad 102 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(terc.butyloxykarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C terc.butylbromacetamidem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizací poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 2,12 (m, 1 H), 2,46 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,40 (dd, 1 H, J=2,8Hz), 3,50 (dt. 1 H, J=2,8Hz), 3,62 (d, 1 H, J=8Hz), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s. 2H). 6,72 (d, 1 H, J=8Hz), 6,84 (m, 1 H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,05 (s, 1 H), 7,16 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C30H₄oN₂07‘1,0 H20: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01. Nalezeno: C, 64.75; H, 7,35; N, 4,86.

Příklad 103 //•ans,řra/?s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(npropylaminokarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C N-propylbromacetamidem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC 18) s elucí gradientem 10-70% CH₃CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=8Hz), 0,88 (t, 3H, J=8Hz), 1,45 (m, 2H), 1,48 (m, 3H, J=8Hz), 2.55-2.T (m, 2H), 2,90 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,15 (m, 3H), 3,28 (t, 1H. J=8Hz), 3,45 (t, 1H, J=8Hz), 3,60 (m, 2H), 3,70 (d, 2H, J=8Hz), 3,75 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (d, 1 H, J=8Hz), 5,95 (s, 2H). 6,75(d, 1 H, J=8Hz), 6,86 (dt, 1 H, J=1,Hz), 6,88 (d, 2H, J=8Hz), 7,04 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 526 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H₃₉N₃O₆«1,85 TFA: C, 53,32; H, 5,59: N, 5,70. Nalezeno: C, 53,45; H, 5,62: N, 5,63.

143

Příklad 104 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methoxyfenoxykarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C 4-methoxyfenylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizací poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,88 (m,3H), 1,57 (m, 2H), 2,45 (br s) a 2,60 (br s, celkem 1 H), 2,90-3,15 (m, 4H), 3,42-3,7 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m) a 4,0 (m, celkem 1 H), 5,95 (s) a 5,98 (s, celkem 2H), 6,63(m, 1 H), 6,72 (d, 1 H, J=8Hz), 6,81 (m, 2H), 6,93 (m, 5H), 7,40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 577 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C32H₃6N₂O₈*1,0 H₂O: C, 64,63; H, 6,44; N, 4,71. Nalezeno: C, 64,70; H, 6,38; N, 4,63.

Příklad 105 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-(4methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C anisoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizací poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,78 (m) a 0,98 (t, J=8Hz) celkem 3H, 1,47 (m) a 1,52 (q; J=8Hz) celkem 2H, 2,25 (br s; 1 H), 2,78 (br s, 1 H), 2,90 (br t, 2H), 3,12-3,68 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75(d, 1 H, J=8Hz), 6,83 (m, 5H), 6,94 (m, 1 H), 7,22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃₂H₃₆N₂O7*0,75 H₂O: C, 66,94; H, 6,58; N, 4,88. Nalezeno: C, 67,00; H, 6,38; N, 4,59.

• · · ·

144

Příklad 106 trans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Nbenzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C benzoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizací poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3. 300 MHz) směs rotamerů δ 0,65 a 0,9 (m, celkem 3H), 1,4 a 1,55 (m, celkem 2H), 2,05 a 2,15 (m, celkem 1 H), 2,6 - 3,6 (m, 5H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, 1 H, J=8Hz), 6,82 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3iH34N₂O₆*0,3 H₂O: C, 69,46; H, 6,51; N, 5,23. Nalezeno: C, 69,48; H, 6,19; N, 4,84.

Příklad 107 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Nbenzoyloxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C benzylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC 18) s elucí gradientem 10-70% CH₃CN v 0,1 % TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,8 (m, 3H) 1,45 (m, 2H), 2,20 (br m, 1H), 2,75 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,94 (s, 2H),

6,72 (d, 1H, J=8Hz), 6,82 (m, 3H), 7,0 (br d, 1 H, J= 15Hz), 7,2 (s, 4H), 7,30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3₂H3₆N₂O₇*1,0 TFA: C, 60,53;

H, 5,53; N, 4,15. Nalezeno: C, 60,66; H, 5,34; N, 4,28.

Příklad 108 trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methoxybenzoyloxykarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B se nahradí propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C 4-methoxybenzylchlorformiátem.

• · · · · · • · ·

145

Příklad 109 írans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-Nethoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac gC 18) s elucí gradientem 10-70 % CH₃CN v 0,1 % TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,20 (m, 5H), 1,34 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, J=8Hz), 4,35 (br s, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, 1 H, J=8Hz), 6,92 (d, 2H, J=8Hz), 7,03 (br s, 1H). 7,17 (br s, 1H), 7,7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H₃6N₂O7*0,5 TFA: C,

61,15; H, 6,46; N, 4,92. Nalezeno: C, 60,99; H, 6,80; N, 4,93.

Příklad 110 frans,řra/7s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-Npropoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,80 (br s, 1 H), 0,85 (t, 3H, J=8Hz), 0,92 (br s, 1 H), 1,22 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,62 (br m, 1 H), 2,15 (br s, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,55 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H, J=8Hz), 3,79 (s, 3H), 3,88 (br s, 1 H), 3,97 (br s, 1 H), 5,95 (s, 2H),

6,73 (d, 1 H, J=8Hz), 6,85 (m, 3H, 7,0 (s, 1 H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (FAB) m/e 527 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂9H₃₈N₂O₇‘0,15 H₂O: C, 65,80; H, 7,29; N, 5,29. Nalezeno: C, 65,79; H, 7,30; N, 5,21.

146

Příklad 111 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropoxykarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=8Hz), 093 (m, 3H), 1,43 (m,3H), 1,62 (m, 1 H), 2,15 (brs, 1 H), 2,683,45 (m, 8H), 3,54 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 N), 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=5Hz), 6,82 (m, 1 H), 6,84 (d, 2H, J=8Hz), 7,00 (brs, 1H), 7,33 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H36N₂O₇*0,15 H₂O: C, 65,26; H, 7,10; N, 5,44. Nalezeno: C, 65,22; H, 6,74; N, 5,06.

Příklad 112 řrans,írans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2,4-di(1,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl-(3,4-methylendioxybenzoyl)acetát, připravený postupem, který popsal Krapcho et al, Org. Syn. g), 20 (1967), vycházejícím z 3,4methylendioxyacetofhenonu místo 4-methoxyacetofenonu, byl zpracován s použitím postupů popsaných v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 58-60 °C, ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,87 (kvintet, J=6Hz, 6H), 1,12 (sextet, J=6Hz, 2H), 1,24-1,51 (m, 6H), 2,80 (d, J=13Hz, 1 H), 2,94-3,12 (m, 4H), 3,28-3,50 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 1 H), 3,78 (d, J=9Hz, 1 H), 5,95 (s, 4H), 6,73 (dd, J=8Hz, 3Hz, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,92 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,01 (d, H=1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)⁺.

Příklad 113 řrans,frans-1-(2-(N-(N-Butyl)-N-propylsulfonylannino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka. t.t. 64-65 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H),

0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,75 (sextet, J=7Hz, 2H),

147

2,23-2,31 (m, 2H), 2,72-3,32 (m, 8H), 3,43 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1 H), 3,53-3,59 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8Hz, 1 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NHs) m/e 547 (M+H)⁺.

Příklad 114 frans,řrar?s-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladech 28 a 43 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 74-76 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=6Hz, 3H), 0,88 (t, J=8Hz, 3H), 1,08 (sextet, J=8Hz, 2H), 1,21-1,48 (m, 6H), 2,75 (d, J=12Hz, 1H), 2,95-3,09 (m, 4H), 3,26-3,59 (m, 5H), 3,75 (d, J=9Hz, 1 H), 3,79 (s,

3H), 4,28 (s, 4H), 6,78 (d, J=9Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9Hz, 2H), 6,91 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 6,98 (d, J=3Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)⁺.

Příklad 115 řrans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 72-73 °C. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,79 (t, J=8Hz, 3H), 0,98 (t, J=8Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=8Hz, 2H), 1,75 (sextet, J=8Hz, 2H), 2,22-2,32 (m, 1 H), 2,69-3,32 (m, 9H), 3,42 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1 H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,64 (d, J=l2Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=11 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz, 11 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=11 Hz, 2H), 7,0 (d, J=2Hz, 1 H), 7,32 (d, J=11 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)⁺.

Příklad 116 írans,írans-1-(2-(N-butyl-N-sulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t 62-63 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=6Hz, 3H),

0,91 (t, J=6Hz, 3H), 1,20 (sextet, J=6Hz, 2H), 1,33-1,42 (m, 4H), 1,68 (kvintet,

J=6Hz, 3H), 2,23-2,32 (m, 1 H), 2,70-3,28 (m, 9H), 3,41 (d, J=8Hz, 1 H), 3,52-3,58

• ·

148 (m, 1 Η), 3,65 (d, J=8Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NHs) m/e 561 (M+H)⁺.

Příklad 117 trans,írans-1-(2-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina 4-Hydroxyacetofenon byl podroben reakci s chlormethylmethyletherem a triethylaminem v THF při teplotě místnosti a poskytl ethyl-4methoxymethoxybenzoylacetát, který byl zpracován s použitím postupů popsaných v příkladu 1 na titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 48-49 °C. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,201,35 (m, 4H), 1,44 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,75 (d, J=l2Hz, 1 H), 2,94-3,10 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 3,40 (d, J=*l2Hz, 1 H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1 H), 3,77 (d, J=9Hz, 1 H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,86 (dd, J=1 Hz, 8Hz, 1 H), 7,0 (d, J=8Hz, 2H), 7,04 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8Hz,

2H). MS (DCI/NHs) m/e 541 (M+H)⁺.

Příklad 118 trans,trans-1-(2-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-hydroxyfenyl )-4-(1,3benzod ioxol-5-yl)pyrroI id i n-3-karboxylová kysel i na

Sloučenina získaná podle příkladu 116 byla podrobena působení koncentrované HCI v 1:1 THF-isopropanol a poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 211-212 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J=8Hz, 6H), 1,12-1,27 (m, 6H), 1,36-1,45 (m, 2H), 3,04 (bs, 1 H), 3,14-3,35 (t, J=9Hz, 1H), 3,90 (bs, 3H), 4,17 (d, J=15Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,82-6,93 (m, 4H), 7,03 (d, J=1 Hz, 1 H). 7,42 (bs, 2H). MS (DCI/NHs) m/e 497 (M+H)⁺.

Příklad 119 trans,írans-1-(2-(N-isobutyl-N-sulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzod ioxol-5-yl) py rro I id i n-3-ka rboxylová kysel i n a

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t 73-74 °C. ¹H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 0,80 (d, J=6Hz, 6H),

149

0,98 (t, J=5Hz, 3H), 1,62 (sextet, J=6Hz, 1 H), 1,74 (sextet, J=8Hz, 2H), 2,23-2,34 (m, 1 H), 2,68-2,98 (m, 7H), 3,08-3,18 (m,1 H), 3,26-3,42 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz, 1 H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 6,98 (d, J=1 Hz, 1 H). 7,33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 547 (M+H)⁺.

Příklad 120 řrans,řrans-1-(2-(N-benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrroIidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 89-91 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,74 (t, J=6Hz, 3H),

1.33 (sextet, J=6Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,62-2,72 (m, 1 H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1 H), 3,38 (dd, J=3Hz, 9Hz.1 H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J=9Hz,

1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,84 (dd, J=1 Hz, 8Hz, 1 H),

6,85 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=9Hz, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,70 (d, J=7Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 567 (M+H)⁺.

Příklad 121 řrans,írans-1-(2-(N-(4-methoxybenzensulfonyl)-N-propylamino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 96-97 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,73 (t, J=7Hz, 3H),

1.34 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,62-2,71 (m, 1 H), 2,82-3,03 (m, 4H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,38 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,48-3,56 (m, 1 H), 3,62 (d, J=9Hz; 1 H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,81-6,89 (m, 5H), 7,01 (d, J=1 Hz, 1 H). 7,28 (d, J=8Hz, 2H), 7,62 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M+H)⁺.

Příklad 122 řrans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy-4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina 2-Hydroxy-5-methoxyacetofenon byl podroben působení hydridu sodného a bromethylmethyletheru v THF při 70 °C a poskytl ethyl-2-methoxyethoxy-4methoxybenzoylacetát, který byl zpracován s použitím postupů popsaných v příkladu

150 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 63-65 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,84 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,45-1,52 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,263,36 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 3H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,763,84 (m, 1 H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,25 (d, J=9Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,40 (d, J=2Hz, 1 H), 6,52 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz, 8Hz, 1 H), 5,98 (d, J=2Hz, 1 H), 7,53 (d, J=9Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) m/e 585 (M+H)⁺.

Příklad 123 řrans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(2,4-dimethylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 88-90 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,69 (t, J=7Hz, 3H),

1.32 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 2,78 (t, J=9Hz, 1 H), 2,89 (dd, J=8Hz, 1 H), 3,02 (sextet, J=9Hz, 2H), 3,15-3,32 (m, 3H), 3,46-3,55 (m,1 H), 3,60 (d, J=9Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J=7Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=1 Hz, 9Hz, 1 H), 6,86 (d, J=9Hz, 2H), 6,97 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,03 (bs, 2H), 7,29 (d, J=9Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) m/e 595 (M+H)⁺.

Příklad 124 řrans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(3-chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 75-76°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H),

1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,31 (m, 3H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,43 (bd, J=9Hz, 1 H), 3,55-3,66 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (s, 1H),

7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 567 (M+H)⁺.

• · • · · · • · • ·

151

Příklad 125 řra/is,frans-1-(2-(N-propyl-N-(2-methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena řra/?s,řrans-1-(2(N-propyl-N-(vinylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina. Esterovou hydrolýzou s použitím vodného hydroxidu sodného v methanolu byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t. 62-64 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,42 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1 H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,10-3,27 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,53-3,58 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,69 (t, J=6Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=1 Hz, 8Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NHs) m/e 549 (M+H)⁺.

Příklad 126 řrans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(2-ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 58-60 °C. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1 H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 2,87-3,05 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 3,42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H),

3,46 (q, J=7Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,72 (t, J=6Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz, 7Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 563 (M+H)⁺.

Příklad 127 írans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(5-dimethylamino-1-naftylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. t.t. 102-104°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,62 (t, J=7Hz, 3H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1 H), 2,78 (t, J=9Hz, 1 H), 2,88 (s, 6H), 2,72-2,89 (m, 1 H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 1 H), 3,58 • ·

152 (d, J=9Hz, 1 H). 6,97 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8Hz, 1 H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,08 (dd, J=1 Hz, 7Hz, 1 H), 8,20 (d, J=8Hz, 1 H), 8,48 (d, J=8Hz,

H). MS (DCI/NH3) m/e 660 (M+H)⁺.

Příklad 128 trans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 70-72°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,79 (t, J=8Hz, 3H), 1,28 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (q, J=8Hz, 2H), 2,22-2,30 (m, 1 H), 2,71-2,80 (m, 1 H), 2,82-3,10 (m, 6H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H). 6,73 (d, J=7Hz, 1 H), 6,82 (dd,

J=1 Hz, 7Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 519 (M+H)⁺.

Příklad 129 trans,řrans-1-(2-(N-propyl-N-(4-methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 78-79 °C. ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,73 (t, J=7Hz, 3H),

I, 33 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,833,05 (m, 4H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,48 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,49-3,57 (m, 1 H),

3,62 (d, J=9Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz,

H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8Hz, 2H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 7,57 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 581 (M+H)⁺.

Příklad 130 trans,frans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-pyridyl )-4-(1,3-benzodioxol5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Methylnikotinoylacetát byl připraven způsobem, který popsal Wenkert. et al.,

J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) a zpracován s použitím postupů popsaných v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, t.t. 167-168 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,14 (sextet, J=7Hz,

153

2H), 1,23-1,48 (m, 6H), 2,86-3,20 (m, 6H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,57 (dd, J=3Hz, 9Hz,

H), 3,75-3,83 (m, 1 H), 4,08 (d, J=9Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H),

6,90 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1 H), 7,03 (d, J=2Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=4Hz, 8Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8Hz,1 H), 8,48 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 482 (M+H)⁺.

Příklad 131 řra/7S,írans-1-(2-(N-propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 65-66 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,68 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,70-3,08 (m, 7H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,64 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J=7Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz, 7Hz, 1 H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)⁺.

Příklad 132 řrans,řra/?s-1-(2-(N-propyl-N-(4-chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 105-106 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,72 (t, J=7Hz, 3H), 1,34 (sextet, J=7Hz, 2H). 2,56-2,62 (m, 1 H), 2,78-2,86 (m, 1 H), 2,96-3,03 (m, 3H), 3,13-3,26 (m, 3H), 3,51 (dd, J=5Hz, 9Hz, 1 H), 3,62-3,68 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H),

3.94 (d, J=9Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1 H), 6,84 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1 H),

6.94 (d, J=8Hz, 2H), 6,98 (d, J=2Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)⁺.

Příklad 133 írans,írans-1-(2-(N-propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 88-89 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,72 (t, J=7Hz, 3H),

1,32 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,06-2,16 (m, 1 H), 2,58-2,67 (m, 1 H), 2,75-3,10 (m, 6H),

154

3,30 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=1 Hz,

7Hz, 1 H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 6,97 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,27-7,35 (m, 7H). MS (DCI/NH3) m/e 581 (M+H)⁺.

Příklad 134 trans, frans-1 ~(2-(N-propyl-N-(4-fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 91-93 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,73 (t, J=7Hz, 3H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 2H), 2,97 (septet, J=8Hz, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,33 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1 H), 3,43-3,50 (m, 1 H), 3,57 (d, J=9Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 7,08 (t, J=8Hz, 2H), 7,24 (d, J=8Hz, 2H), 7,69 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M+H)⁺.

Příklad 135 řrans,řrans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 135A

Benzofuran-4-karboxaldehyd

K suspenzi 60% hydridu sodného v minerálním oleji (4,00 g, 100 mmol, 1,25 ekv.) v DMF (60 ml) při 0 °C byl přidán roztok 3-bromfenolu (13,8 g, 80 mmol) v DMF (5 ml). Po 10 min byl přidán bromacetaldehyddiethylacetal (14,9 ml, 96,6 mmol, 1,24 ekv.) a vzniklá směs pak byla zahřívána na 120 °C po dobu 2,5 h. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita do vody a extrahována jednou etherem. Organický roztok byl vysušen na MgSO₄, zfiltrován, odpařen a ve vakuu předestilován na bezbarvou kapalinu (17,1 g, 74 %), t.v. 160-163 °C při 0,4 mm Hg.

Do teplé polyfosforečné kyselině (15,3 g) byl přidán roztok výše uvedené sloučeniny (17,1 g, 59,3 mmol) v benzenu (50 ml). Vzniklá směs byla 4 h za intenzivního míchání zahřívána pod refluxem, načež byla benzenová vrstva opatrně oddekantována a spodní vrstva byla promyta jednou hexany. Spojené organické roztoky byly zkoncentrovány ve vakuu a po vakuové destilaci poskytly bezbarvou kapalinu (8,13 g, 70 %). t.v. 62-72 °C při 0,6 mm Hg.

···*

K roztoku výše uvedených sloučenin (8,11 g, 41,5 mmol) v etheru (80 ml) při -78 °C bylo přidáno 1,7M terc.butyllithium (48,8 ml, 83 mmol, 2 ekv.) tak, aby teplota nepřekročila -70 °C. Po 15 min míchání byl přidán roztok DMF (6,5 ml, 83 mmol, 2 ekv.) v etheru (20 ml) a směs byla ponechána se 2 h ohřívat na teplotu místnosti. Směs byla nalita do vody a fáze odděleny. Organický roztok byl vysušen na MgSO₄ a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií s elucí 10% etherem v hexanech a poskytl benzofuran-6-karboxaldehyd (1,22 g) a benzofuran-4karboxaldehyd (1,86 g), oba jako bezbarvé oleje.

Příklad 135B trans, řrans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen sloučeninou získanou podle příkladu 135A. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (menšinový rotamer) δ 7,59 (1H, t,

J=3Hz), 7,4-7,2 (6H, m), 6,8 (2H, d, J=8Hz), 4,03 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J=8Hz, 3Hz), 3,77 (3H, s), 3,61 (1 H, dd, J=8Hz, 7 3Hz), 3,42 (1 H, dd, J=11 Hz, 5Hz), 3,402,90 (5H, m), 2,82 (2,81 ) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J=7Hz), 0,82 (0,75) (3H, t,

J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₆H3oN₂05‘AcOH: C, 65,87; H, 6,71; N ,5,49. Nalezeno: C, 66,04; H, 6,42; N, 5,60. s

Příklad 136 řrans,řrans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen benzofuran-6karboxaldehydem, získaným podle příkladu 135A. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (menšinový rotamer) δ 7,65 (1 H, bd), 7,60 (1 H, d, J=2Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (3H, m), 6,85 (2H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6,75 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 3,83 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,0 (7H, m), 2,91 (2,83) (s, 3H), 1,51 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂6H₃oN₂05‘0,5 H₂O: C, 67,96; H, 6,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 67,90; H, 6,71; N,

6,07.

·· ·0·0

156

Příklad 137 trans,írans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenací (4 atmosféry H₂ v AcOH, s následnou preparativní hplc) sloučeniny získané podle příkladu 136.¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (menšinový rotamer) δ 7,49 (7,47) (2H, d, J=8Hz), 7,19 (1 H, d, J=5Hz), 7,00 (1 H, m), 7,82 (3H, m), 5,40 (1H, dd, J=11 Hz, 7Hz), 4,58 (2H, t, J=8Hz), 4,18 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,88 (1 H, m), 3,79 (3H, s),3,60 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,19 (2H, t, J=8Hz), 3,00 (4H, m), 2,91 (2,78) (s, 3H), 1,53 (1,40) (2H, septet, J=7Hz), 0,88 (0,78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C26H₃₂N₂O₅*1,25 TFA: C, 57,53; H. 5,63; N, 4,71. Nalezeno: C, 57,68; H, 5,68; N, 4,70.

Příklad 138 trans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen benzofuran-4karboxaldehydem a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Νdibutylbromacetamidem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (1 H, d, J=3Hz), 7,39 (1 H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7,34 (3H, m), 7,26 (1 H, d, J=2Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 4,02 (1H, ddd, J=8, 6Hz, 4Hz), 3,89 (1H, d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H, m), 3,35-3,15 (3H, m), 3,00 (2H, m), 2,84 (1 H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C30H₃₈N₂O₅: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,86; H, 7,45; N, 5,24.

Příklad 139 trans,trans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen benzofuran-5karboxaldehydem, připraveným podle příkladu 135A s náhradou 3-bromfenolu 4bromefenolem, a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν• · • · · · < ·

157 dibutylbromacetamidem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (1 H, bd), 7,59 (1 H, d, J=2Hz), 7,43 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 3,82 (1 H, d, J=11 Hz), 3,89 (1 H, d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,53 (1 H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1 H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,82 (1H, d, J=l4Hz), 1,43 (3H, m), 123 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,73; H, 7,45; N, 5,29.

Příklad 140 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen benzofuran-6karboxaldehydem a N-methyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Νdibutylbromacetamidem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3)Ó 7,63 (1H, bd), 7,59 (1H, d, J=2Hz), 7,53 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (3H, m), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,73 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 3,82 (1 H, d, J=11 Hz), 3,89 (1 H, d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,53 (1 H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,80 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3oH38N20₅*0,75 H₂O: C, 69,28; H, 7,65; N, 5,39. Nalezeno: C, 69.11; H, 7,33; N, 5,32.

Příklad 141 íra/7s,/rans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(6-benzo2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenaci sloučeniny získané podle příkladu 140 (4 atmosféry H₂ v AcOH s následnou preparativní hplc). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1 H, d, J=8Hz), 6,97 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,89 (3H, m), 5,90 (1 H, bs) 4,57 (2H, t, J=9Hz), 4,93 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,70-3,58 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,30-2,90 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,29 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3oH₄oN₂05‘0,85 TFA: C, 62,88; H, 6,80; N, 4,63. Nalezeno: C, 63,04; H, 6,66; N, 4,60.

158

Příklad 142 trans, frans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5indanyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 142A lndan-5-karboxaldehyd lndan-5-karboxaldehyd byl připraven formlyaci indanu za podmínek popsaných pro 2,3-dihydrobenzofuran v příkladu 52A. Získaná směs 4- a 5karboxaldehydu byla přečištěna takto: ke směsi 6:1 indan-4-karboxaldehydu a indan5-karboxaldehydu (3,46 g, 23 mmol) byl přidán anilin (2,20 g, 23 mmol, 1 ekv.). Vzniklý roztok zvolna ztuhl na směs iminů, která překrystalováním z horkého acetonitrilu poskytla 5-aldimin jako bílou pevnou látku. Aldimin (2,65 g) byl suspendován ve vodě (6 ml) a byl přidán dioxan ve 4N kyselině chlorovodíkové (10 ml). Směs byla 1 h vařena, ochlazena na teplotu místnosti a nalita do etheru. Organický roztok byl vysušen na MgSO4, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Vakuovou destilací zbytku se získal indan-5karboxaldehyd (1,54 g, 88 %) jako bezbarvá kapalina, t.v. 88-90 °C při 0,9 mm Hg.

Příklad 142B trans,trans-1 -(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(5indanyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indan-5-karboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (menšinový rotamer) δ 7,25-7,1 , (5H, m), 6,78 (2H, d, J=5Hz), 3,89 (1H, d, J=8Hz), 3,75 (3H, s), 3,50-2,90 (6H, m), 2,88 (6H, t, J=6Hz). 2,82 (2,80) (3H, s), 2,04 (2H, t, J=8Hz), 1,48 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)⁺, 473 (M+Na)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H34N₂O₄‘2,5 H₂O ; C, 65,44; H, 7,93; N, 5,65. Nalezeno: C, 65,36: H, 7,45: N, 5,53.

• · · · • ·

159

Příklad 143 trans,transů -(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(6indolyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indol-6-karboxaldehydem, připraveným způsobem, který popsal Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986). ¹H NMR (300 MHz, CDCb) (menšinový rotamer) δ 8,43 (1H, brs), 7,57 (1 H, d, J=8Hz), 7,43 (1 H, s), 7,31 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7,22 (1 H, d, J=8Hz), 7,1 (1H, t, J=3Hz),

6,78 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 6,45 (1H, m), 3,93 (1 H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3,80 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 3,60-2,90 (6H, m), 2,86 (2,82) (3H, s), 1,47 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 450 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂6H3iN₃O4‘0,75 H₂O: C. 67,44; H, 7,07; N, 9,07. Nalezeno: C, 67,42; H, 7,09; N, 8,91.

Příklad 144 trans,írans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) (menšinový rotamer) δ 7,60-7,3 (4H, m), 7,13 (1 H, q,

J=9Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 3,90 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-2,95 (6H, m), 2,92 (2,78) (3H, s), 1,55 (2H, septet, J=7Hz), 0,88 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂4H₂₈F₂N₂O₄*1,80 H₂O: C, 60,19; H, 6,65; N, 5,85. Nalezeno: C, 60,13; H, 6,34; N, 5,84.

Příklad 145 trans, frans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(fenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (menšinový rotamer) δ 7,53 (4H, d, J=6Hz), 7,40-7,20 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 3,90 (1H, m),3,79 (3H, s), 3,70-2,95 (8H, m), 2,90 (2,79) (3H, s), 1,50 (2H, sept, J=7Hz), 0,87 (0,72) (3H, t. J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)⁺.

• · • · · · • · • · · · · · · • · · · · • · * · · · ·

Analýza: vypočteno pro C₂₄H₃oN₂0₄*2,00 H₂O: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Nalezeno: C, 64,37; H, 7,43; N, 6,29.

Příklad 146 trans, írans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(4hyd roxyfeny I)pyrroIid in-3-ka rboxy lová kysel i na

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-hydroxybenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3-CD3OD) (menšinový rotamer) δ 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,28 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,90 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (1 H, d, J=8Hz), 3,70-3,00 (8N, m), 2,92 (2,83) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J=7Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 427 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₄H₃oN₂05‘1,00 H₂O: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30. Nalezeno: C, 64,82; H, 7,39; N, 6,46.

Příklad 147 frans,írans-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,4dimethoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4dimethoxybenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3-CD3OD) (menšinový rotamer) δ 7,61 (1 H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (2H, d, J=8Hi), 6,55 (1 H, d, J=8Hz), 6,45 ( 1 H, d, J=3Hz), 3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,70-2,90 (8H, m), 2,85 (3H, s), 1,50 (2H, sept, J=7Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂6H₃4N₂C>6‘0,75 H₂O: C, 64,51; H. 7,39; N, 5,79. Nalezeno: C, 64,65; H, 7,07; N, 5,75.

Příklad 148 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5-benzo2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5karboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, • · · · • ·

161

J=2Hz), 7,18 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 4,56 (2H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s); 3,62 (1 H, m), 3,50-3,25 (4H, m), 3,17 (2H t, J=7Hz), 3,15-2,90 (5H, m), 2,79 (1H, d, J=14Hz), t.43 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3oH4oN₂05*0,25 H₂O: C, 70,22; H, 7,95; N, 5,46. Nalezeno: C, 70,21; H, 7,92; N, 5,36.

Příklad 149 řrans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(4methoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-methoxybenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (4H, dd, J=7Hz, 3Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1 H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,09 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H₄oN₂0₅: C, 70,13; H, 8,12; N, 5,64. Nalezeno: C, 69.78; H, 8,10; N, 5,54.

Příklad 150 řra/7s,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,00 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,62 (1 H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,23 (1 H, m), 3,15-2,90 (4H, m), 2,78 (1 N, d, J=14Hz). 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H₃6F₂N₂O₄‘H₂O: C, 64,60; H, 7,36; N, 5,38. Nalezeno: C, 64,59; H; 7,20; N, 5,35.

• · · · • · • · ·

162

Příklad 151 írans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,4dimethoxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4dimethoxybenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 6,60 (1H, d, J=3Hz),6,49 (1 H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5,35 (1 H, d, J=8Hz), 4,20 (3H, m), 4,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,75 (3H, m), 3,17 (2H, hep, J=7Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 1,30 (4H, m), 1,07 (4H, m), 0,87 (3H, t. J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃oH42N₂0₆*1,30 TFA: C, 58,02; H, 6,47; N, 4,15. Nalezeno: C, 57,92; H, 6,43; N, 4,07.

Příklad 152 írans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-fenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl nahrazen ethylbenzoylacetátem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,50-7,25 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1 H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,74 (1 H, d, J=8Hz), 5,94 (1 H. d, J=4Hz), 5,92 ( 1 H, d, J=4Hz), 3,85 (1 H, d, J=8Hz), 3,64 ( 1H, m), 3,42 (3H, m), 3,27 (2H, m), 3,20-2,90 (5H, m). 2,81 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,05 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 481 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H36N₂O₅: C, 69,98; H, 7,55: N, 5,83. Nalezeno: C, 69.69: H, 7,63: N, 5,71.

Příklad 153 řrans,frans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-fenyl-4-(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5karboxaldehydem a v příkladu 49B byl použit ethylbenzoylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,53 (2H, m), 7,40 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 5,40 (1H, d, J=10 Hz), 4,56 (2H, t, J=8Hz), 4,18 (1H, d, J=14Hz), 4,07 (2H, m), 3,79 « · • · • · ·

163 (2H, m), 3,48 (1H, d, J=14Hz), 3,35 (1 H, m), 3,28 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,28 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=7Hz), 0,78 (3H, t. J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂9H₃8N₂O₄*1,10 TFA: C, 62,04; H, 6,52; N, 4,64. Nalezeno: C, 61,89; H, 6,44; N, 4,57.

Příklad 154 frans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4-(5-benzo-2,3d ihyd rofu ra nyl )py rrol id i n-3-ka rboxylová kysel ina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl v příkladu 49B použit terc.butylbenzoylacetát, připravený způsobem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967), z 4terc.butylacetofenonu a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 4,50 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,85-2,95 (11H, m), 2,90 (1H, d, J=14Hz), 1,58 (2H, m), 1,50 (7H, m), 1,41 (6H, s), 1,10 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7Hz), 0,90 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 535 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃₃H₄6N₂O₄*0,25 H₂O: C, 73,50: H, 8,69; N. 5,19. Nalezeno: C, 73,57; H, 8,58; N, 5,14.

Příklad 155 řrans,řrans-2-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-(4fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-fluorbenzaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,50 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 7,36 (2H, d, J=8 Hz), 7,01 (3H, t, J=8Hz), 6,87 (1 H, d, J=8Hz), 3,83 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,82 (1 H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,28 (4H, m),

1,08 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂8H₃₇FN₂O₄: C, 69,40; H, 7,70; N; 5,78. Nalezeno: C, 69,03; H, 8,00; N, 5,74.

164

Příklad 156 trans, trans-) -(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit β-οχο-3-furanpropionát. ¹H NMR (300 MHz, CDCIg) δ 7,41 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=3Hz), 6,85 (1 H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,72 (1 H, d, J=8Hz), 6,42 (1 H, s), 5,94 (1 H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,90 (1H, m), 3,703,25 (5H, m), 3,20-2,90 (4H, m), 2,85 (1 H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,40-1,05 (6H, m), 0,90 (6H, m). MS (DCI/NH₃) m/e 471 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Nalezeno: C. 66,09; H, 7,24; N, 5,87.

Příklad 157 trans, trans-) -(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(isopropyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylisobutyrylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 6,85 (1H, d, J=2Hz), 6,76 (1 H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (2H, s), 3,75 (1H, d, J=14 Hz), 3,66 (1H, q, J=7Hz), 3,42 (3H, m), 3,25 (3H, m), 3,11 (2H, m), 2,83 (1 H, t. J=7Hz), 1,88 (1 H, m), 1,55 (4H, m), 1,32 (4H, m), 0,92 (12H, m). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C25H₃8N₂O5*0,50 H₂O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Nalezeno: C, 66,07; H, 8,10; N, 6,03.

Příklad 158 trans, trans-) -(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl v příkladu 49B použit ethyl-4-terc.butylbenzoylacetát, připravený způsobem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967), z 4— terc.butylacetofenonu. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,32 (4H, d, J=3Hz), 7,04 (1 H, d, J=2Hz), 6,87 (1 H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6,74 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1 H, d, J=4Hz), 5,92 (1 H, d, J=4Hz), 3,77 (1 H, d, J=14Hz), 3,65-3,25 (5H, m), 3,15-2,85 (4H, m), 2,73 (1H, d, J=14Hz), 1,45 (2H, m), 129 (3H, s), 1,00 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz),

0,76 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro

165

C32H44N2O5: C, 71,61; H, 8,26; N, 5,22. Nalezeno: C, 71,43; H, 8,09; N, 5,11.

Příklad 159 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-t-butylfenyl)-4-(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl piperonal v příkladu 49A nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5karboxaldehydem a v příkladu 49B byl použit ethylisobutyrylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 4,68 (2H, t, J=8Hz), 4,48 (1H, s), 3,19 (3H, m), 3,80 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,3 (5H, m), 2,41 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,44 (4H, m), 121 (3H, d, J=5Hz), 1,17 (3H, d, J=5Hz), 1,05 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₆H4oN₂0₄‘1,2 TFA: C, 58,67; H, 7,14; N, 4,8,2 Nalezeno: C, 58,54; H, 7,25; N, 4,74.

Příklad 160 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(anti-4-methoxycyklohexyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 160A

Syn a anti ethyl 4-methoxycyklohexanoylacetát Syn, anti-4-methoxycyklohexankarboxylová kyselina (5,00 g, 31,6 mmol) a karbonyldiimidazol (6,15 g, 37,9 mmol, 1,2 ekv.) byly míchány v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) po dobu 6 h při teplotě místnosti. Současně byly chlorid hořečnatý (3,01 g, 31.6 mmol) a draselná sůl ethylmalonátu (7,52 g, 44,2 mmol, 1,4 ekv.) míchány v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) po dobu 6 h při 50 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byla k ní přidána směs imidazol-kyselina. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut do směsi chloroform/voda. Organická fáze byla promyta 5% bisulfátem draselným, vodou a solankou, vysušena na síranu hořečnatém, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografii na 175 g silikagelu s elucí směsí 20 % ethylacetátu v hexanech. Byly získány čisté frakce syn a anti methoxycyklohexyl-βketoesteru. Odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku se získal trans-4• · · · • ·

• · · · · · · • · · · • * · · · • · · ·

166 ............

methoxycyklohexyl-p-ketoester (914 mg) jako bezbarvý olej a cis 4methoxycyklohexyl-p-ketoester (1,07 g) jako bezbarvý olej.

Příklad 160B írans,írans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(anti-4-methoxycyklohexyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž byla v příkladu 49B použita anti-sloučenina získaná podle příkladu 160A. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,76 (1 H, dd, J=7HZ, 2Hz), 6,61 (1 H, d, J=8Hz), 5,92 (2H, s), 3,69 (2H, m). 3,50-3,27 (5H, m), 3,26 (3H, s), 3,25-3,00 (3H, m), 2,88 (1H, m), 1,95 (2H. m), 1,62 (7H, m), 1,33 (9H, m), 0,97 (3H, t. J=7Hz), 0,92 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NHa) m/e 517 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H₄4N₂O₆*0,50 H₂O: C, 66,26: H, 8,63: N, 5,33. Nalezeno: C, 66,27; H, 8,50; N, 5,13.

Příklad 161 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(syn-4-methoxycyklohexyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byla v příkladu 49B použita syn-sloučenina, získaná podle příkladu 160A. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,77 (1 H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6,61 (1 H, d, J=8Hz), 5,92 (2H. s), 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,30-3,00 (6H, m), 2,82 (1 H, m), 2,10 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,52 (6H, m), 1,33 (4H, m), 1,201,00 (4H, m), 0,96 (3H, t, J=7Hz), 0,91 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M+Hf. Analýza: vypočteno pro C₂₉H44N₂O₆‘0,30 H₂O: C, 66,72; H, 8,61; N, 5,37. Nalezeno: C, 66,76; H, 8,65; N, 5,28.

• · • ·

167

Příklad 162 řrans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 162A

5-acetyl-2,3-dihydrobenzofuran

K roztoku acetylchloridu (1,64 ml, 23,0 mmol, 1,3 ekv.) v methylenchloridu (30 ml) o teplotě 0 °C byl za udržování teploty pod 5 °C přidáván chlorid cíničitý (2,49 ml, 21,3 mmol, 1,2 ekv.). Roztok byl míchán 15 min při 0 °C, načež byl po kapkách přidán roztok 2,3-dihydrofuranu (2,00 ml, 17,7 mmol) v methylenchloridu (5 ml) za udržování teploty pod 8 °C. Tmavě červený roztok byl míchán 1 h při 2 °C a pak nalit do 50 ml ledové vody. Reakční směs byla míchána ještě 30 min, načež byly odděleny vrstvy. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným roztokem bikarbonátu sodného, vysušena na síranu hořečnatém, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na 150 g silikagelu s elucí směsí 18 % ethylacetátu v hexanech. Odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku byla získána titulní sloučenina(2,68 g, 93 %) jako žlutá pevná látka.

Příklad 162B řrans,/rans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byla v příkladu 49B použita sloučenina získaná podle příkladu 162A a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,43 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,06 (2H, m), 6,75 (1 H, d, J=6Hz), 6,70 ( 1 H, d, J=6Hz), 5,40 (1 H, d, J=9Hz), 4,58 (4H, q, J=7Hz), 4,16 (1H, d, J=14Hz), 4,09 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (1H, m), 3,30-3,05 (6H, m), 2,95 (2H, q, J=6Hz), 1,50 (2H, m), 1,30 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7Hz), 0,83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 521 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3iH4oN₂05*1,25 TFA: C, 60,67; H, 6,27; N, 4,22. Nalezeno: C, 60,49; H, 6,18; N, 4,13.

• · • · • · · ·

168

Příklad 163 trans, řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5-benzo-2,3dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl v příkladu 49B použit ethyl -β-οχο-3-furanpropionát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,42 (1 H, m), 7,38 (1 H, m), 7,13 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd,

J=7Hz, 3Hz), 6,70 (1 H, d, J=8Hz), 6,41 (1 H, m), 4,57 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (1 H, d, J=8Hz), 3,63 (1 H, m), 3,55 (1 H, d, J=14), 3,50-3,25 (4H, m), 3,18 (2H, t, J=6Hz), 3,15-2,95 (3H, m), 2,87 (1 H, d, J=14Hz), 1,45 (4H, m), 1,35-1,10 (4H, m), 0,85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂7H₃6N₂C>5‘0,25 H₂O: C, 68,55; H, 7,78; N, 5,92. Nalezeno: C, 68,62; H. 7,68; N, 5,82.

Příklad 164 trans, frans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3fluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3fluorbenzenkarboxaldehydem. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,30 (2H, d, J=8Hz),

7,22 (2H, m), 6,91 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,55-3,37 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1 H, d, J=l4Hz), 1,43 (2H, m), 1,25 (4H, m), 1,07 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 485 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂8H₃₇FN₂O₄«0,25 H₂O: C,

68,76; H, 7,73: N. 5,73. Nalezeno: C, 68,87; H, 7,69: N, 5,67.

Příklad 165 trans, fra/?s-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3pyridyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3-pyridinkarboxaldehydem. Nitrostyren byl připraven způsobem, který popsal Bourguignon et al., Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,82 (1H, bs), 8,73 (1H, bd, J=9Hz), 8,62 (1H, bd, J=7Hz), 7,78 (1 H, bdd, J=9Hz, 3Hz), 7,38 (2H, d, J=10Hz), 6,90 (2H, • · • · · · • · * ···· · · · · • · · ····· • · · · ······ • · ·· ···· ···· · ··· ···· ·· ·· 169 d, J=10Hz), 4,39 (1H, d, J=l2Hz), 3,95 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,68 (1H, d, J=18Hz), 3,50-3,30 (3H, m), 3,25-2,90 (6H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 468 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro 0^37^0^1,65 TFA: C, 55,50; H, 5,94; N, 6,41. Nalezeno: C, 55,53: H, 5,90; N, 6,27.

Příklad 166 frans,řrans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(2-fluorfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl v příkladu 49B použit ethyl-2-fluorbenzoylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (1 H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7,25 (1 H, m), 7,13 (1 H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7,02 (2H, m), 6,88 (1 H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,73 (1 H, d, J=8Hz), 5,93 (1 H, d, J=4Hz), 5,92 (1 H, d, J=4Hz), 4,25 (1H, d, J=9Hz), 3,68 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,20-2,95 (4H, m), 2,91 (1 H, d, J=l4Hz), 1,45 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H3₅FN₂O5*0,25 H₂O: C, 66,85; H, 7,11; N, 5,57. Nalezeno: C,

66,51; H, 6,67; N, 5,18.

Příklad 167 řrans,trans-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-2-(3-fluorfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž byl v příkladu 49B použit ethyl-3-fluorbenzoylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7Hz), 7,15 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J=2Hz), 6,95 (1 H, m), 6,86 (1 H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,75 (1 H, d, J=8Hz), 5,93 (1 H, d, J=4Hz), 5,92 (1 H, d, J=4Hz), 3,94 (1H, d, J=14Hz), 3,63 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,35-2,95 (5H, m), 2,87 (1 H, d, J=14Hz), 1,44 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=7HZ), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H35FN₂O₅: C, 67,45: H, 7,08; N, 5,62. Nalezeno: C, 67,32; H, 7,05: N, 5,40.

9 ·

0

170

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Příklad 168 trans, řrans-1-(4-N, N-di(n-butyl)aminofenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)pyrrol id i n-3-ka rboxylová kysel ina

4-Nitro-1 -fluorbenzen, ethyl-řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát (sloučenina získaná podle příkladu 6A) a diisopropylethylamin se zahřívají v dioxanu a získá se ethyl-řrans,frans-2-(4methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-nitrofenyl)-pyrrolidin-3-karboxylát. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající aminofenyl-sloučeninu. Aminofenylsloučenina reaguje s butyraldehydem a kyanoborohydridem sodným postupem, který popsal Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971) a získá se odpovídající N,Ndibutylaminofenyl-sloučenina. Hydrolýzou hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 D se získá titulní sloučenina.

Příklad 169 trans, trans-} -(2-N, N-dibutylaminopyrimidin-4-yl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin se připraví z 2,4-dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987), a nechá se za zahřívání reagovat s ethyl-řrans,řrans-2-(4methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátem (sloučenina získaná podle příkladu 6A) a diisopropylethylaminem v dioxanu a získá se ethylesterový meziprodukt, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 D na titulní sloučeninu.

Příklady 170 až 266

S použitím postupů popsaných v příkladech 1,4, 5, 7, 8 a 9 a na schématu X je možno připravit následující sloučeniny, příklad název

170 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1

-(isopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

171 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (ethylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

172 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(1 methylpropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

173 trans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1 • · • · « «

171 «« · ··«· ···· • · · · · » · · ·· · · ···»·· • * · * · · · · ···· · ··· ·«·· ·· ·· (fenylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (piperidinylkarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(1 (propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řra/?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(a(propylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(bis(propylaminokarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2(propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminosulfonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-fenethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina:

írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(pentanoylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina:

írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(benzoylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(hexyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;

frans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-hexinyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propoxymethylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(fenylacetyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyi)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(anilinylkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2acetylaminoethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina:

frans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-fenoxyethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2·· ···· • « · · · · 4 · · · 9

9 9 · V · · · • · 4 · ·»·*·· » · 4 · 4 4 4 4

4444 · 1*· 4444 44 44

172 benzodioxanylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, fra/is-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(2tetra hyd rofu ranyl methyl)pyrrol id in-3-karboxylová kysel i na;

frans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2(propylaminokarbonylamino)ethenyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina: frans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2(propylaminokarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(3-oxohex-1 -enyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

frans,írans-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

řrans,frans-2-(2-Karboxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(2-Aminokarbonyl-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,frans-2-(2-Methansulfonamido-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,řrans-2-(2-Aminokarbonylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,írans-2-(2-Methoxyethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,řrans-2-(2-Karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,frans-2-(4-Methoxy-2-tetrazolylmethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,frans-2-(2-Allyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,frans-2,4-Bis(4-methoxyfenyl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;

írans,řrans-2,4-Bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrol id i n-3-ka rboxylová kysel i na;

trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N• · · ·

173 butylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-N-(4methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nfenylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Nallylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nisobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Ncyklopentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)aminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nbutoxyethylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,řrans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrroiidin-3-karboxylová kyselina;. trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nisopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, /rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-N-(1 methylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-Nfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4~(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(a-(N-methyl-Npropylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-N• ft • · · · • ft • · · ♦ · · · · • · · · ······ • A ·· · · · * «··· · ···»··« · ♦ ··

174 propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina:

írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nbutylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-( N-ethyl-N-(4methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, íra/?s-2-(4-Methoxyfenyl )-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(N-ethyl-Nfenylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-ethyl-Nallylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nisobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Ncyklopentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nmethoxyethylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nbutoxyethylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,frans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4methoxyfenyl)-1-(N-ethyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N-ethyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nisopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndiethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,řra/?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-N-( 1 methylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; /rans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-Nfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(1 -(N-ethyl-Npropylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(a-(N-ethyl-Npropylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N• · • · · · φ φ · ···· · · · · • · · ··«·· φ · · · ··*,··· • » ·· · · · · ···· ft ·»· ·*·· ·· ··

175 isobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Ncyklohexylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndipropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(isobutyloxyethylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(butylsulfonyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (isopropylsulfonylaminoethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(ethoxymethylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2ethylbutyrylmethyl)- pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(3,4dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(1 R)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(1 S)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(3isopropoxypropyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5-methylhexyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, íra/?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5-methyl-2hexe nyl )-py rrolid i n-3-ka rboxylová kysel i na;

trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5-methyl-4hexenyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(3, 5-dimethyl-2hexenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

trans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Nisobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2,2• · dimethylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

259 írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-ethyl-Nbutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

260 řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Nbenzylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

261 řra/?s,řra/7s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(5-indanyl)-1 (N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

262 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl )-1-( N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

263 frans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1 -methylindol-5-yl)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

264 frans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2-naftyl)1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

265 řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,2-dimethoxy-4-fenyl)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

266 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1 -methoxy-3-fenyl)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;

Příklady 267 až 288

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 a schématu II mohou být připraveny následující sloučeniny.

267 řrans, řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

268 řrans,írans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (aminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;

269 řrans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

270 řrans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

271 frans,frans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-propoxyethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

272 řrans,írans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(2methoxyethoxy)ethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;

273 trans, írans-3-(4-Methoxyfenyl )-5-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -[2-(2-py ridy I) et h y I]177 piperidin-4-karboxylová kyselina;

íra/7s,írans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morfolin-4ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina; írans,frans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (butylaminokarbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; řrans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4methoxyfenylaminokarbonyl)-3-piperidin-4-karboxylová kyselina; řrans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-acetylpiperidin-3karboxylová kyselina;

írans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-furoyl)-piperidin3-karboxylová kyselina;

írans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (fenylaminokarbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;

írans,frans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-y()-1 (allylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;

řrans,íra/7s-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(nbutylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;

fra/7S,frans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n-butyl-Nmethylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; frans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(pyrrolidin-1ylkarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; řrans,fra/?s-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(isobutylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; frans,řrans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (cyklopentylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; /rans,/ra/7s-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(morfolin-4ylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina; trans, írans-3-(4-Methoxyfenyl )-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-fenoxyethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

řrans,írans-3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(methoxyethylaminokarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina.

• ·

178

Příklad 289 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-dibutylaminofenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

4-Nitro-fluorbenzen, ethyl-řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)-pyrrolidin-3-karboxylát (příklad 6A) a diisopropylethylamin se zahřívají v dioxanu za vzniku ethyl-frans,řrans-2(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4nitrofenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající aminofenylsloučeninu. Ta se nechá reagovat s butyraldehydem a kyanoborohydridem sodným metodou, kterou popsal Borch (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971) a získá se odpovídající Ν,Ν-dibutylaminofenylsloučenina, která se hydrolyzuje hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 D a poskytne titulní sloučeninu.

Příklad 290 íra/7S,íra/7s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-dibutylamino-pyrimidin4-yl )-py rrol id in-3-karboxylová kysel i na

2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin se připraví z 2-4dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Tato sloučenina, ethyl-řrans,řrans-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát (příklad 6A) a diisopropylethylamin zahříváním v dioxanu poskytují ethylesterový meziprodukt, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným postupem podle příkladu 1 D a poskytuje titulní sloučeninu.

Příklad 291 řra/?s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-Nfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena obecným postupem podle příkladu 1.¹H NMR (CD₃OD) δ 0,87 (t,3H,J=8); 1,2-1,35 (m,2H); 1,35-1,5 (m,2H); 2,78 (m, 2H);

3,10 (t,1 H, J=9); 3,26 (d,1 H,J=15), 3,44 (dd,1 H,J=5,10); 3,5-3,7 (m,3H); 3,77 (m,1

H); 3,78 (s,3H); 5,93 (s,2H); 6,7-6,9 (m,4H); 7,0-7,2 (m,5H); 7,4 (m,3H). MS (DCI/NH3): m/e 531 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H34N2O6; C, 70,17; H, 6,46;

N, 5,28. Nalezeno: C,70,36; H, 6,52; N, 4,99.

Příklad 292 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát sodný

179

Příklad 292A

Ethyl 3-(4-methoxyfenyl)-3-oxopropionát Reakce byla prováděna simultánně v 65I a 35I reaktoru, které sdílejí společný refluxní systém. V obou byla udržována dusíková atmosféra. Do reaktorů bylo při teplotě okolí nadávkováno 4,0 kg (100 mol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 32 I toluenu. Směs byla 5 min míchána a ponechána usadit. Bylo odsáto 20 I toluenového roztoku. Bylo přidáno 28 I toluenu, směs byla míchána 5 min, ponechána usadit a bylo odsáto 28 I toluenového roztoku. Bylo přidáno 68 I toluenu a

8,4 I (69,7 mol) diethylkarbonátu. Bylo zahájeno míchání a byl zaveden proud Syltherm (pozn. 4) do plášťů reaktorů. V průběhu 20 min byl přidán roztok 5,0 kg (33,3 mol) 4-methoxyacetofenonu v 12 I toluenu. Po dokončení přidávání byla teplota plášťů snížena na 10° C a ještě 16 h se pokračovalo v míchání. Stejnou rychlostí, jaká byla předtím použita pro roztok acetofenonu, byl uváděn roztok 6,7 I (117 mol) ledové kyseliny octové v 23 I deionizované vody. Po dokončení přidávání bylo zastaveno míchání a odděleny vrstvy. Vodná vrstva byla promyta jednou 13 I toluenu. Spojené organické vrstvy byly dvakrát promyty podílem 6,7 I 7% (hmotn.) vodného roztoku bikarbonátu sodného. Toluenový roztok byl promyt jednou 6,7 I 23% (hmotn.) vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen na 10 kg síranu sodného, zfiltrován a odpařením rozpouštědla na rotační odparce byl získán požadovaný produkt.

Příklad 292B

3,4-methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzen Ve 45I kryogenním reaktoru s tvarovým kotvovým míchadlem bylo rozpuštěno

5,537 kg (36,9 mol) piperonalu v 9 I methanolu a 2,252 kg (36,9 mol) nitromethanu při 15°-20° C. Teplota pláště byla nastavena na -5° C a reakční roztok byl ochlazen na teplotu +3,5° C. Byl přičerpán roztok 3,10 kg (38,8 mol) 50% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného zředěný 3,7 I vody o teplotě 21 °C. Reakční teplota byla udržována mezi 10°-15° C. Po dokončení přídavku byla teplota pláště nastavena na 1 ° C a ještě 30 min se pokračovalo v míchání. Byla přidána směs 7 kg ledu v 19 I • ·

180 vody pro rozpuštění většiny pevného podílu. Reakční směs byla přefiltrována přes plátno a pak přes filtr 27R10SV Honeycomb. Zfiltrovaný roztok byl přidán do směsi

7,4 I koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 11,1 I deionizované vody o teplotě 21 ⁰ C. Konečná reakční teplota byla 26° C. Vzniklý produkt byl odstřeďován a promýván, dokud pH nestouplo alespoň na 6 (podle indikačního papírku). Surový produkt byl rozpuštěn v 92 I dichlormethanu a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta jednou 8 I dichlormethanu. Spojené organické podíly byly vysušena na 1,32 kg síranu hořečnatého a zfiltrovány přes filtrační papír Whatman #1. Objem byl zmenšen na 20 % a roztok byl ochlazen na 4° C. Filtrací přes papír Whatman #1 s následným sušením ve vakuu s odvodem vzduchu bylo získáno 1,584 kg (22 %) prvního podílu. Zkoncentrováním matečných louhů na 25 % a podobným chlazením, filtrací a sušením bylo získáno 0,262 kg (4 %) druhého podílu. Žlutý produkt stáním na světle a vzduchu tmavl.

Příklad 292C

Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-nitro-butanoát

Do 45 I míchaného reaktoru bylo při teplotě místnosti předloženo 5,819 kg (30,1 mol) 3,4-methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzenu a 24 I ethylacetátu. Byl přidán roztok 5,355 kg (24,1 mol) ethyl-3-(4methoxyfenyl)-3-oxopropionátu v 16 I ethylacetátu. V průběhu 2,5 h bylo ve čtyřech stejných dílech přidáno 280 g (275 ml, 1,84 mol) 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs byla zfiltrována přes dicalite a získaný zfiltrovaný roztok byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 292D

Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-karboxylát

Produkt příkladu 292C (1316 ml roztoku tvořeného 300 g ethyl-2-(4methoxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-4 nitrobutanoátu v ethylacetátu) byl přidán do skleněného reaktoru obsahujícího RaNi # 28 (300 g). Reakční směs byla 18 h třepána v atmosféře 4 atm vodíku při teplotě místnosti a zfiltrována přes nylonový millipore 0,20 mikron 47 mm.

Filtrát byl zkoncentrován na 1,4 kg tmavého roztoku a přečištěn chromatografií na silikagelu s normálními fázemi s elucí směsí 85:15 hexany: ethylacetát. Čisté frakce byly spojeny a zkoncentrovány (jako nahoře) do vytvoření krystalů. Roztok byl ochlazen na 0° C a zfiltrován. Pevný podíl byl promyt 2 I směsi 85:15 hexan:

• ·

181 ethylacetát (0° C). Pevný podíl byl sušen ve vakuu při 50° C do konstantní hmotnosti

193,4 g (výtěžek 21 %, teplota tání 80-81 ⁰ C) titulní sloučeniny. Z matečných louhů bylo získáno dalších 200 g (23% výtěžek) produktu.

Příklad 292E

Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin 3-karboxylát

Do 12-1 baňky, vybavené magnetickým mícháním, přikapávací nálevkou, teplotní sondou a přívodem dusíku, bylo předloženo 0,460 kg ethyl-2-(4methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-karboxylátu (1,25 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 3,7 I absolutního ethanolu a 1,12 I THF. Poté bylo přidáno 31 mg bromkresolové zeleně a 94,26 g kyanoborohydridu sodného (1,5 mol). Pak byl přidán roztok obsahující 400 ml absolutního ethanolu a 200 ml 12 M HCI. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána po dobu 30 min. Po spotřebování výchozí látky bylo přidáno 0,5 I 7% vodného roztoku NaHCC>3. Reakční směs byla zkoncentrována a zředěna 5 I ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta dvakrát 2 I 7% vodného roztoku NaHCO3 a jednou 2,5 I 23% vodného roztoku NaCl, pak vysušena na 190 g MgSCU, zfiltrována a zkoncentrována a poskytla 447 g titulní sloučeniny jako hustý žlutý olej.

Příklad 292F

Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Do 22-I baňky, vybavené horním mícháním, přívodem dusíku a chladičem, byl předložen ethyl-2-(4-methoxyfenyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrrolidin-3-karboxylát (2,223 kg, 6,02 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 13,2 I acetonitrilu, 3,66 I diisopropylethylaminu (2,71 kg, 20,9 mol) a 1,567 kg dibutylamidomethylbromidu (6,26 mol). Směs byla refluxována při 78° C po dobu 17 h. Po vymizení výchozí látky byla směs zkoncentrována do vzniku krystalů. Pevný podíl byl zfiltrován a promyt 4 I ethylacetátu (0° C). V zahušťování filtrátu výše uvedeným způsobem se pokračovalo do odstraněni veškerého těkavého podílu. Zbytek byl zředěn 40 I ethylacetátu a promyt 20 I deionizované vody. Organická vrstva byla promyta 8 I 23% vodného roztoku NaCl a vysušena na 0,399 kg MgSO₄ a zfiltrována. Zahuštění výše uvedeným způsobem poskytlo 3,112 kg (96% výtěžek) titulní sloučeniny jako tmavý olej.

• · ······· · · · ·

182

Příklad 292G trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát a příprava ethylesteru trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-dioxyfenyl)-pyrrolidin-3karboxylové kyseliny

Do 35-I reaktoru, vybaveného horním mícháním, přívodem dusíku a chladičem, bylo předloženo 3,112 kg ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4methylendioxyfenyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu (5,78 mol). Bylo přidáno 16,4 I absolutního ethanolu a reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 0,115 kg ethoxidu sodného (1,69 mol) a směs byla refluxována při 79° C po dobu 1 h.

Směs byla ochlazena na 15° C a bylo přidáno 5 I 7,6 M roztoku NaOH (38,1 mol). Směs byla míchána při 15° C po dobu 18 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 15,8 I deionizované vody a extrahován 28 I etheru. Etherový roztok byl promyt 9,5 I deionizované vody. Vodný filtrát byl extrahován 3 I etheru. K vodné vrstvě bylo přidáno 0,340 112 M HCI. Vodná vrstva byla extrahována 24 I ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 9 I 23% vodného roztoku NaCl, sušena na 0,298 kg MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována a poskytla 2,132 kg tmavého oleje. Olej byl triturován s 18 I etheru, nežádoucí pevný podíl byl odfiltrován a uschován pro pozdější použití. Matečné louhy byly zkoncentrovány a poskytly 1,102 kg světlé pěny. Pěna byla za zahřívání na 65° C rozpuštěna v 5,5 I ethylacetátu. Dostatečně pomalu, aby se udržel reflux roztoku, bylo přidáno 14 I hexanu. Reakční směs byla ochlazena na 10° C a zfiltrována. Krystaly byly promyty 2 I etheru (0° C) a sušeny do konstantní hmotnosti ve vakuu při 50° C; bylo získáno 0,846 kg (43% výtěžek, teplota tání 119-120) surového produktu, který byl dále přečištěn chromatografií na silikagelu s normálními fázemi.

Příklad 292H trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Do 20 I baňky byla předložena trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4methylendioxyfenyl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina (0,297 kg, 1,819 mol). Byl přidán roztok 0,0720 kg NaOH (1,80 mol), rozpuštěného v 4,65 I methanolu. Reakční směs byla zkoncentrována na olej. Byl přidán pentan (4 I) a roztok byl opět zkoncentrován. Opět byl přidán pentan (4 I) a

183 • · · » zkoncentrováním tohoto roztoku vznikla světle hnědá pěna. Pěna byla sušena ve vakuu při 50° C do konstantní hmotnosti 0,937 kg (97% výtěžek) titulní sloučeniny.

Příklad 293 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[dekahydroisochinolin-2karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD₃OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. MS (DCI/NH3) m/z 521. Analýza: vypočteno pro C₃oH₃6N206*1,3 TFA: C, 58,54; H, 6,62; N, 4,19. Nalezeno: C, 58,34;

H, 5,58; N, 4,00 .

Příklad 294 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[3,3-dimethyIpiperidinylka rbony I methyl]-py rrol id i n-3-ka rboxylová kysel i na

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD₃OD, 300 MHz) ukazuje přítomnost rotamerů. δ 0,84 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,35I, 6 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1 H, J=8), 6,90 (dd, 1 H, J=1,8), 7,01 (d, 2H, J=9), 7,03 (s, 1 H), 7,47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH₃) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C₂8H₃₄N2O6*1,4 TFA: C, 56,55; H, 5,45; N, 4,28. Nalezeno: C, 56,52; H, 5,83; N, 4,26 .

Příklad 295 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-isobutoxykarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž byl ale methylamin v příkladu 61 B nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C isobutylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether/hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 0,92 (m, 3H), 1,43 (h, 2H, J=7Hz), 1,7-1,9 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3.fi2 (m, 1 H), 3,7-3,9 (m, 2H) 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1 H, J= 8Hz), 6,82 (m, 3H), 7,00 (s, 1 H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno

184 ··** * ...........

pro C29H38N2O6.0,5 H₂O: C, 65,03; H, 7,34; N, 5,23. Nalezeno: C, 65,13; H, 6,96; N, 4,95.

Přiklad 296 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[1,2,3,4tetrahydroisochinolin-2-karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje přítomnost rotamerů. δ 2,97 (m, 2H), 4,68 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1 H, J=8), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,03 (d, 1 H, J=2), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47,5 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 515.

Příklad 297 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-Ndimethylaminokarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž byl ale methylamin v příkladu 61 B nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C dimethylkarbamylchloridem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH₃CN v 0,1 % TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,70 (t, 3H, J=7), 1,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,1-3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,72 (m,1 H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J= 8Hz), 6,87 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₇H₃₅N3O6‘1,25 TFA: C, 55,35; H, 5,71; N, 6,56. Nalezeno: C, 55,41; H, 5,71; N, 6,41.

Příklad 298 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-(4nitrobenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. T.t. 85 - 87°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,77 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,38 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,57-2,66 (m, 1 H), 2,82-3,15 (m, 4H), 3,22 (t, J=7,5Hz, 2H) 3,38 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1 H), 3,49-3,57 (m, 1 H), 3,59 (d, J=9Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=1 Hz, • · • · · ·

185

J=8Hz, 1 Η), 6,87 (d, J=9Hz, 2H), 6,98 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=9Hz, 2H), 7,82 (d, J=9Hz, 2H), 8,23 (d, J=9Hz,2H). MS (DCI/NH₃) m/e 612 (M+H)⁺.

Příklad 299 trans,trans 2-(4-methoxyfer>yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 59-61 °C ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,90 (t, J=6Hz, 3H), 1,26-1,32 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1 H), 2,70-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m,2H), 3,42 (dd, J=3Hz,J=9Hz,

1H), 3,52-3,57 (m, 1 H), 3,63 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,5Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz,J=7,5Hz, 1 H), 6,87(d, J=8Hz, 2H), 7,00 d, J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=5Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)⁺.

Příklad 300 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-(4trifluormethoxybenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 122-124°C. ¹H NMR (CD₃OD, 300MHz) δ 0,75 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,26-1,45 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,52 (t, J=10Hz, 1 H), 3,81 (d, J=9Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (t, J=9Hz, 1 H), 4,63 (d,

J=10Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=9Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1 H), 7,067,08 (m, 3H), 7,46 (d, J=9Hz, 2H), 7,56 (d, J=9Hz, 2H), 7,89 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 651 (M+H)⁺.

Příklad 301 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-(2-methyl-2propensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 69-71 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H),

1,93 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 1 H), 2,68-2,77 (m, 1 H), 2,853,28 (m, 7H), 3,40 (d, J=9Hz, 1 H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,66 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s,

186

3H), 4,92 (s, 1 Η), 5,07 (s, 1 Η), 5,97 (s, 2H), 6,74 (d, J=7Hz, 1 H), 6,82-6,89 (m,3H), 7,01 (s, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃), m/e 545 (M+H)⁺.

Příklad 302 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-ethy I pi perid i ny Ikarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. δ 0,75 (t, 3H, J=7), 1,4-1,7 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, 1 H, J=8), 6,91 (d, 1 H, J=8), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C₂8H₃₄N₂O₆*1,6 TFA: C, 55,35; H, 5,30; N, 4,14. Nalezeno: C, 55,26; H, 5,37; N, 4,01.

Příklad 303 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 72-73°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7,5Hz, 3H),1,04 (d, J=6Hz, 6H), 1,44 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,15-2,33 (m,2H), 2,57-2,75 (m, 2H), 2,84-3,08 (m, 3H), 3,12-3,21 (m, 1 H), 3,23-3,45 (m, 1 H), 3,43 (d, J=11 Hz, 1 H). 3,55-3,62 (m, 1 H), 3,66 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz,J=9Hz, 1 H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 M+H)⁺.

Příklad 304 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-Nheptansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.58-59°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7,5Hz, 3H), 0:88 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 8H), 1,94 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-3,09(m, 7H), 3,13-3,32 (m,2H), 3,43 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1 H), 3,52-3,58 (m,1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=1 Hz, J=7Hz, 1 H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 7,01 (d; J=1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 M+H)⁺.

• · · ·

187

Příklad 305 trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-ethyl-Nethoxykarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž byl ale methylamin v příkladu 61 B nahrazen ethylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1 % TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H, J=7), 1,22 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J=7Hz), 3,5 (brs, 1H), 5,97 (dd, 2H, J=1,7Hz), 6,72 (d, 1 H, J= 8Hz), 6,84 (m, 3H), 7,00 (s, 1 H), 7,42 (d, 2H, J=5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O₇*1,2 TFA: C, 54,90; H, 5,39; N, 4,51. Nalezeno: C. 55,01; H, 5,36; N, 4,56.

Příklad 306 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Nhexansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.59-60°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7,5Hz,3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H), 1,53 (sextet, J=7,5Hz; 2H), 1,72 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1 H), 2,72-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m, 2H). 3,43(d,

J=9Hz, 1 H), 3,55-3,62 (m, 1 H), 3,65 (d, J=10Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,5Hz.1 H), 6,82 (d, J=7,5Hz,1 H), 6,87 (d, J=9Hz, 2H), 7,01 (s,1 H), 7,32 (d, J=9Hz,2H). MS (DCI/NH3), m/e 575 (M+H)⁺.

Příklad 307 trans, řrans-2-(4-ethylfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž byl v postupu 49B použit ethyl-4-ethylbenzoylacetát (připravený způsobem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), z výchozího 4'ethylacetofenonu). ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (2H, d, • *

J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=3Hz), 6,86 (1 H, dd, J=8&3Hz), 6,73 (1 H, d, J=9Hz), 5,94 (1

H, d, J=4Hz), 5,92 (1 H, d, J=4Hz), 3,77 (1H, d, J=9Hz), 3,60 (1 H, m), 3,53-3,23 (5H, m), 3,13-2,90 (4H, m), 2,73 (1 H, d, J=14Hz), 2,62 (2H, q, J=9Hz), 1,45 (2H, m),

I, 40-1,10 (6H, m), 1,02 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,78 (3H, t, J=7Hz). m/e (DCI, NH₃) 509 (MH+) Analýza: vypočteno pro C^hLo^Os C 70,84, H 7,93, N 5,51. Nalezeno C 70,80, H 7,85, N 5,25 .

Příklad 308 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2chlorethoxy)karbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž byl ale methylamin v příkladu 61 B nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C 2-chlorethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether/ hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH₃CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 1,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 5,98 (s; 2H), 6,72 (m, 1 H), 6,82 (m, 3H), 7,00 (m, 1 H), 7,30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H33N₂O₇CI: C, 60,84; H. 6,24; N, 5,26. Nalezeno: C, 60,48; H, 6,04; N, 5,10.

Příklad 309 trans, írans-2-(2-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, přičemž byl ethyl-4-methoxybenzoylacetát v příkladu 1A nahrazen ethyl-5-methoxy-3oxopentanoátem. Titulní sloučenina je ve formě žluté pěny. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,91 (t, J=7Hz) a 0,95 (t, J=7Hz, 6H celkem), 1,28-1,41 (br m, 4H), 1,45-1,63 (br m, 4H), 2,00-2,20 (br m, 2H), 3,06 (br t, J=9Hz, 1 H), 3,30 (s) a 3,20-3,68 (br m,

H celkem), 3,72-4,10 (br m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8,5Hz, 1 H), 6,82 (dd,

J=1,5, 8,5Hz, 1 H), 6,91 (d, J=1,5Hz, 1 H); MS (FAB) m/e 463 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₅H₃₈N₂O5*H₂O: C, 62,48; H, 8,39; N, 5,83. Nalezeno: C, 62,13; H, 8,15; N, 5,69.

• ·« ·

189

Příklad 310 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-ethyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.57-58°C. ¹H NMR (CDCI₃₎ 300MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,26-1,37(m, 4H), 1,72 (kvintet, J=7,5Hz, 2H), 2,22-2,32 (m,1 H), 2,71-2,96 (m,5H), 3,08-3,30 (m,4H), 3,95 (d, J=9Hz, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H),

3,67 (d, J=9Hz,1 H), 3,80 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,73 (d, J=9Hz, 1 H), 6,82 (d, J=9Hz,1 H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (CDI/NH₃) m/e 547 (M+H)⁺.

Příklad 311 řrans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,Ndicyklohexylaminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,0-2,0 (m, 20H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,7 (d, 1 H, J=8), 6,86 (dd, 1 H, J=2,8), 6,95 (d, 2H, J=9), 7,04 (d, 1H, J=2), 7,38 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 563. Analýza: vypočteno pro 033Η₄₂Ν₂0₆*0,5 H₂O: C, 69,33; H, 7,58; N, 4,90 . Nalezeno: C, 69,42; H, 7,29; N, 4,78.

Příklad 312 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Nterc.butoxykarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž byl ale vodný methylamin v příkladu 61 B nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C di-terc.butyldikarbonátem. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje na přítomnost rotamerů; δ 0,81 (t, 3H, J=7), 1,2-1,5 (m, 11H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (dd, 2H, J=1,2), 6,74 (d, 1 H, J=8), 6,84 (dd, 1 H, J=2,8), 6,92 (d, 2H; J=9), 6,99 (bd s, 1 H), 7,35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 527. Analýza: vypočteno pro C₂₉H38N₂O₇: C, 66,14; H. 7,27; N, 5,32 . Nalezeno: C. 66,05: H, 7,36; N. 5,15.

190

Příklad 313 řrans,řrans-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 43, přičemž byl místo 4-ethoxyacetofenonu použit 4-methoxy-3-fluoracetofenon. t.t. 142143°C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,031,50 (m, 8H), 2,82 (d, J=13Hz, 1 H), 2,90-3,13 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,39 (d, J=13H, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 3,82 (d, J=10Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 5,91 (dd,

J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,83-6,91 (m, 2H), 6,99 (d, J=2Hz, 1 H), 7,06 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro C29H37N2O6F: C, 65,89; H, 7,06; N, 5,30 . Nalezeno: C, 65,82; H, 7,13; N, 5,29.

Příklad 314 frans,írans-2-(propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 314A

Propylpentansulfonamid

Pentansulfonylchlorid (687 mg, 4,03 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml CH2CI2 a přidán v dusíkové atmosféře k ledem chlazenému roztoku n-propylaminu (0,40 ml, 4,82 mmol) a ethyldiisopropylaminu (0,85 ml, 4,88 mmol) v 5 ml CH₂CI₂. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min, pak při 25 °C po dobu 4 h. Roztok byl rozdělen mezi 20 ml 1,0 M vodného NaHSO₄ a 25 ml CH₂CI₂. Organická fáze byla promyta postupně 25 ml H₂O a 25 ml solanky, pak sušena (Na₂SO₄), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu a poskytla 739 mg (3,83 mmol, 95%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku. TLC (25% EtOAc-hexan) Rf 0,23: ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H), 1,28-1,50 (br m, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,75-1,90 (br m, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,08 (q, J=6Hz, 2H), 4,10-4,23 (br m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/e 211 (M+NH₄)⁺.

191

Příklad 314B

Ethyl-řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)-2-propylpyrrolidin-3karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 61 A, přičemž pyrrolidinová směs byla nahrazena sloučeninou podle příkladu 94 B.

Příklad 314C

Ethyl-řrans,írans-2-(propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 314A (6,6 mg, 34 μίτιοΙ) v 0,1 ml DMF byl ponechán reagovat s hydridem sodným (2 mg, 60% olejová disperze, 1,2 mg NaH, 50 pmol). Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 min, pak byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 189B (9,0 mg, 22 pmol) v 0,1 ml DMF a pak 0,5 mg tetra-n-butylamoniumjodidu. Reakční směs byla uzavřena pod argonem a míchána při 60 °C přes noc. Pak byla reakční směs zkoncentrována za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃, 1 ml vody a 5 ml EtOAc. Organická fáze byla promyta 1 ml solanky, vysušena průchodem vrstvou Na₂SO₄ a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu na olej. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (silikagel, 8 x 20 cm, tloušťka 0,25 m, eluce 20% EtOAchexan, a poskytl 8,4 mg (73 %) titulní sloučeniny jako vosk.

Příklad 314D trans, řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propyl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy podle příkladu 71C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,88-1,00 (m, 9H), 1,20-1,55 (br m, 6H), 1,55-1,68 (m, 3H), 1,70

1,85 (br m, 2H), 1,90-2,16 (br m, 2H), 2,84-3,26 (br m, 6H), 3,26-3,90 (br m, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (d, J=8Hz,1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,93 (br s, 1 H); HRMS (FAB) vypočteno pro C₂₅H₄iN₂O₆S (M+H)⁺ 497,2685, nalezeno 497,2679.

192

Příklad 315 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Ndimethylsulfamoylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka, t.t.59-61 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 2,22-2,31 (m,1 H), 2,65 (s, 6H), 2,70-2,79 (m, 1 H), 2,853,04 (m, 4H), 3,09-3,32 (m, 2H), 3,40 (d, J=9Hz, 1 H), 3,55 (t, J=9Hz,1 H), 3, 65 (d, J=9Hz,1 H), 3,81 (s, 3H), 5,96 (s,2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1 H), 6,83 (d, J=9Hz, 1H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (s, 1 H), 7,34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e534 (M+H)⁺.

Příklad 316 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4methoxyfenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 316A

Ethyl-řrans,trans a cis,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3brompropyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Směs 2:1 trans-trans a cis-trans ethyl-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodiox-5yl)-pyrrolidin-3-karboxylátu (4,00 g; připraven podle příkladu 1 C), 32 ml dibrompropanu a 200 mg jodidu sodného byla zahřívána na 100 °C po dobu 1,25 h. Přebytečný dibrompropan byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Po roztřepání s bikarbonátem draselným byl roztok sušen (Na₂SO₄) a zkoncentrován. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 5:1 hexan:EtOAc, výtěžek 5,22 (98 %) titulní sloučeniny.

Příklad 316B

Ethyl-řrans,trans a cis,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3propylaminopropyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Sloučenina popsaná v příkladu 316A (5,22 g) byla zahříván na 80 °C po dobu h s 35 ml ethanolu, 2,5 g propylaminu a 35 mg jodidu sodného. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, roztřepán s roztokem bikarbonátu draselného a sušen (Na₂SC>4). Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a

193 ·· 4 · * poskytl 4,96 g titulní sloučeniny jako oranžový olej. Ten byl bez čištění použit v příštím stupni.

Příklad 316C írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4methoxyfenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupu popsaného v příkladu 66 se sloučenina připravená podle příkladu 316B nechala reagovat s 4-methoxybenzensulfonylchloridem v acetonitrilu s obsahem diisopropylethylaminu. Vzniklý produkt byl chromatografován na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D. NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,56-1,70 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1 H), 2,40-2,51 (m, 1 H), 2,69-2,78 (m, 1 H), 2,84-3,03 (m, 4H), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1 H), 6,85 (d, J=8Hz, 3H), 6,93 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (d, J=2Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 7,69 (d, J=8Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C32H38N2O8S : C, 62,93; H, 6,27; N, 4,59. Nalezeno: C, 62,97; H, 6,39; N, 4,45.

Příklad 317 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropylsulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupu popsaného v příkladu 66 se propylaminosloučenina připravená podle příkladu 316B nechala reagovat s propansulfonylchloridem v acetonitrilu s obsahem diisopropylethylaminu. Vzniklý produkt byl chromatografován na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D. NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,02 (t, J=7Hz, 3H), 1,47-1,60 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,04-2,16 (m, 1 H), 2,42-2,57 (m, 1 H), 2,723,11 (m, 5H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,72 .(d, J=8Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C28H38N2O7S: C, 61,52; H, 7,01; N, 5,12 . Nalezeno: C, 61,32; H, 7,01; N, 5,01.

444«

194 « · · · 4 « • · 4

4

4444 4 · *1 ♦ < ♦ 44

4 « 4 4 • 4

4444 ··

Příklad 318 trans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladech 313 a 86 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.66-68°C. ¹H NMR (CDCb, 300MHz) δ 0,81(t,J=7,5Hz, 3H), 0,89(t, J=7Hz, 3H), 1,26-1,35(m, 4H), 1,45(sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,76(m, 2H), 2,25-2,33(m, 1 H), 2,72-2,92(m, 5H), 2,97-3,12(m, 2H), 3,163,33(m,2H), 3,43(dd, J=3Hz,J=9Hz,1 H), 3,53-3,60(m, 1 H), 3,66(d, J=10Hz, 1 H), 3,88(s, 3H), 5,95(s, 2H), 6,74(d, J=8Hz, 1 H), 6,82(dd, J=1 Hz,J=8Hz,1 H), 6,92(t, J=8Hz,1 H), 6,97(d, J=1 Hz, 1 H), 7,12(d, J=8Hz, i H), 7,18(dd, J=1Hz,J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)⁺.

Příklad 319 trans, řrans-2-(4-pyridinyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 43 s použitím methyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)propanoátu (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,

11705) namísto ethyl-(4methoxybenzoyl)acetátu. t.t. 131-132 °C. NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,90 (dd, J= 7Hz, 9Hz, 1 H), 2,97 (d, J=13Hz, 1 H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,32 (m, 1 H), 3,39 (d, J=13Hz,

H), 3,45-3,52 (m, 1 H), 3,67-3,78 (m, 1 H), 4,10 (d, J=9Hz, 1 H), 5,92 (dd, J=2Hz, 4 Hz, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1 H), 7,02 (d, J=2Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8Hz, 2H), 8,50 (d, J=8Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C27H35N3O5: C, 67,34; H, 7,33: N, 8,73 . Nalezeno: C, 67,39; H, 7,45; N, 8,61.

Příklad 320 trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Ndiethylaminokarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 61, přičemž vodný methylamin v příkladu 61 B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61 C a diethylkarbamylchlorídem. NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,74 (t, 3H, J=7), 1,09 (t, 6H, J=7), 1,33 (m, 2H), 3,17 (q, 4H, J=7), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,86 (d, 1 H, J=8), 7,06 (dd, 1 H, J=2,8), 6,94 (d, 2H, J=9), 7,04 (d, 1 H, • · • ·

J=2), 7,40 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 526. Analýza: vypočteno pro

C29H₃9N₃O₆*0,1 TFA: C, 65,31; H, 7,34; N, 7,82 . Nalezeno: C, 65,33; H, 7,43; N, 8,14.

Příklad 321 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[3,5-dimethylpiperidinyIkarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. δ 0,88 (d, 3H. J=7), 0,93 (d, 3H, J=7), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 1 H, J=8), 6,89 (dd, 1 H, J=1,8), 7,00 (d, 2H, J=9), 7,03 (m, 1 H), 7,47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495.

Příklad 322 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(sbutyl)aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje na přítomnost isomerů. δ 0,83 (t, 6H, J=8), 1,27 (d, 6H, J=7), 1,6 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8), 6,86 (d, 1 H, J=8), 6,94 (d, 2H, J=9), 7,03 (d, 1 H, J=2), 7,35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 511.

Příklad 323 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N-(2-methylfenyl)-Nbutylaminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. MS (DCI/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6.0,9 H₂O: C, 68,53; H, 6,79;

N, 4,99. Nalezeno: C, 68,56; H, 6,62; N, 4,71.

Příklad 324 fra/7s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N-(3-methylfenyl)-Nbutylaminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, 3H, J=7), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,14 (t, 1 H, J=10), 3,3 (m, 1H), 3,44 (dd, 1 H, J=5,10), 3,53 (m, 1 H), 3,60 (t, 2H, • · · · • «

J=7), 3,79 (s, 3H), 3,82 (m, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8), 6,8-6,9 (m, 5H),

7,06 (d, 1 H, J=2), 7,09 (d, 2H, J=9), 7,18 (d, 1 H, J=7), 7,27 (t, 1 H, J=7). MS (DCI/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H₃6N2O6*0,8 H₂O: C, 68,75; H, 6,78;

N, 5,01 . Nalezeno: C, 68,70; H, 6,67; N, 4,85.

Příklad 325 írans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1-((N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 325A ethyl trans,trans-4-(A ,3-benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1 -((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Postupovalo se podle příkladů 1 A až1 D, přičemž byl 4-methoxybenzoylacetát v příkladu 1 A nahrazen ethyl-4-benzyloxy-oxobutyrátem, za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. TLC (30% EtOAc-hexan) Rf 0,18; ¹H NMR (CDCI₃. 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 6H), 1,17 (t, J=7Hz, 3H), 1,20-1,34 (br m, 4H), 1,40-1,56 (br m, 3H), 2,85 (t, J=8Hz, 1 H), 2,98-3,30 (m, 5H), 3,39-3,60 (m, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 3,92 (d, J=14Hz, 1 H), 4,10 (dva překrývající se q, J=6,5Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,91 (m, 2H), 6,69 (d, J=9Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=1,5, 9Hz, 1 H), 6,91 (d, J=1,5Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)⁺.

Příklad 325B trans, trans-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1 -((N, N-d i(nbutylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 71C jako bezbarvé sklo. TLC (5% MeOH-CH₂CI₂) Rf 0,13; ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,86 (t, J=7Hz), a 0,90 (t, J=7Hz, 6H celkem), 1,15-1,52 (br m, 8H), 2,96-3,35 (br m, 5H), 3,50-3,75 (br m, 2H), 3,80 (dd, J=3, 13Hz, 1 H). 3,88-4,40 (br m. 6H), 4,45 (AB, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1,8Hz, 1 H), 6,93 (d, J=1 Hz,1 H), 7,287,39 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/e 524 (M+H)⁺.

« · « ·

197

Příklad 326 frans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 326A ethyl trans,trans-4-() ,3-benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1 -((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Výsledný produkt z příkladu 325A (128 mg, 0,232 mmol) a 25 mg 20% Pd(OH)₂ na aktivním uhlí v 7 ml EtOH bylo mícháno za tlaku 1 atm vodíku po dobu 48 h. Směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu a katalyzátor byl promyt 2 x 10 ml EtOH, načež byly spojené filtráty zkoncentrovány za sníženého tlaku na surový produkt. Přečištěním bleskovou chromatografií (40% EtOAc-hexan) byla získána titulní sloučenina.

Příklad 326B řrans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 71 C.

Příklad 327 řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 327A trans, trans-4-( 1,3-benzod ioxol-5-y I )-2-(formyl)-1 -((N, N-d i (nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá selektivní oxidací (například s použitím Swernovy oxidace pomocí DMSO, oxalylchloridu, ethyldiisopropylaminu nebo s použitím DessMartinova jodistanu) sloučeniny z příkladu 326A.

« ·

198

Příklad 327B

Ethyl-/rans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(O-terc.butylpropenoát-3-yl)-1-((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s terc.butyltrifenylfosforanylidinacetátem v roztoku CH2CI2.

Příklad 327C

Ethyl-řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propenová kyselina-3-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327B s kyselinou trifluoroctovou v CH2CI2 (1:1).

Příklad 327D

Ethyl-řra/7s,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327C s methylaminhydrochloridem v přítomnosti karbodiimidu (například N-ethyl-N-(3dimethylamino)propylkarbodiimidu, DCC).

Příklad 327E řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327D s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71C.

Příklad 328 írans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 328A

Ethyl-frans,frans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327C s boranmethylsulfidovým komplexem.

« · · · · * ·

199

Příklad 328B trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyseliny

Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 328A s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71 C.

Příklad 329 trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 329A ethyl trans,frans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s benzylaminem v přítomnosti kyanoborohydridu sodného v ethanolu.

Příklad 329B trans, trans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 329A s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71 C.

Příklad 330 trans, trans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 330A

Ethyl-frans,frans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 324A s acetanhydridem v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu.

• ·

200

Příklad 330B řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 330A s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71C.

Příklad 331 írans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 331 A

Ethyl-řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá postupem, který popsal Corey a Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72), s použitím sloučeniny podle příkladu 327A.

Příklad 331B trans,trans-4-Qi ,3-benzodioxol-5-yl)-2-(ethinyl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 331 A s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71 C.

Příklad 332 frans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentinyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 332A

Ethyl řrans,řrans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(pentinyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se získá paladiem katalyzovanou kondenzací sloučeniny podle příkladu 206A a propyljodidu s použitím postupu, který popsal Taylor, et. al. (J. Org. Chem. 1989, 54(15), 3618-24).

201

Příklad 332B řrans,írans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentinyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 332A s hydroxidem lithným postupem podle příkladu 71 C.

Příklad 333 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2,6dioxopiperidinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 61 A se přidá k roztoku sodné soli glutarimidu v dimethylformamidu. Po 24 h míchání se přidá voda a směs se extrahuje etherem. Vzniklý glutarimid se hydrolyzuje na titulní sloučeninu postupem podle příkladu 1 D.

Příklad 334 řrans,řra/7s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,Ndifenylaminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena podle postupů popsaných v příkladu 1.¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,83 (dd, 1, J = 8,1,9,7), 2,99 (d, 1, J = 15,4), 3,19 (t, 1, J = 9,5), 3,49 (d, 1, J = 15,3), 3,51 (dd, 1, J = 4,6, 9,5), 3,57 (m, 1), 3,79 (s, 3), 3,85 (d, 1, J = 9,5), 5,90 (s, 2), 6,71 (d, 1, J = 8,0), 6,84 (m, 3), 7,04 (d, 1, J = 1,6), 7,14-7,16 (m, 6), 7,19-7,34 (m, 6); MS (DCI/NH₃) m/z 551; Analýza: vypočteno pro C₃oH₃oN206‘0,65H20.0,35C₂H50COCH₃: C, 69,77, H, 5,77, N, 4,76. Nalezeno: C, 59,75, H, 5,55, N, 4,64.

Příklad 335 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,Ndiisopropylaminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena podle postupů popsaných v příkladu 1. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,95 (d, 3, J = 6,5), 1,24 (d, 3, J = 6,4), 1,30 (d, 6, J = 6,8), 2,85 (d, 1, J = 12,5), 3,04 (dd, 1, J = 8,1, 9,8), 3,14 (t, 1, J = 9,7), 3,32-3,55 (m, 3), 3,63 (m, 1), 5,92 (s, 2), 6,75 (d, 1, J = 8,1 ), 6,85 (dd, 1, J = 1,7, 8,1 ), 6,93 (m, 2), 7,02 (d, 1,J = 1,7), 7,35 (m, 2). MS (DCI/NH₃) m/z 483. Analýza: vypočteno pro « · • · · ·

202 ..... .........

C₂7H34N₂O6‘0,65 EtOAc: C, 65,86, H, 7,32, N, 5,19. Nalezeno: C, 5,74, H, 7,26, N, 5,52.

Příklad 336 írans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-N-propyl-Nbutansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladech 313 a 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. tt.65-66^oC. ¹H NMR (CDCb, 300MHz) δ 0,82(t, J=7,5Hz, 3H), 0,92(t, J=7,5Hz, 3H), 1,34-1,52(m, 4H), 1,72(kvintet, J=7,5Hz,2H), 2,25-2,35(m,1 H), 2,72-2,94(m, 5H), 2,97-3,12(m, 2H), 3,19-3,46(m, 2H), 3,44(d, J=9Hz, 1H), 3,53-3,60(m, 1 H), 3,67(d, J=9Hz, 1 H), 3,89(s, 3H), 5,95(s, 2H), 6,74(d, J=5Hz, 1 H), 6,82(d, J=5Hz, 1 H), 6,92(t, J=9Hz, 1 H), 6,97(s, 1 H), 7,12(d, J=9Hz, 1 H), 7,18(d, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)⁺.

Příklad 337

S použitím postupů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

R R R

1· 2. 3.

• · · ·

203

Tabulka 1- pokrač.

R R R

14. 15.

13.

19. 20. 21.

204

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
o o	0 o	- c^A;M- O 0
22.	23.	24.
o o	•VO^-jí^í o o	—1 0 o
25.	26.	27.
0*0	ΡΗ2Αζ^-ΞΆχΑ o'‘o	fh2cs_x-^^ o o
28.	29.	30.
f2 o Ό	A FH2C. c^^g' Ax^jí. F2 O O	F2HC* cA?' Ν^Ύ- Fz O Ό
31.	32.	33.
F2HC. F2 O O	^1 FjO O	FaC^cX-s^N^^ f2 o Ό
34.	35.	36.
0 o	γζΧ-f- / o θ	0 0
37.	38.	39.

• · · ·

205

Tabulka 1 - pokrač

46. 47.

ď'o

45.

49.	50.
-Pv> o	Pr
52.	53.
OY	Ψ
55.	56.
r	r
o	—°vf^ o
58.	59.

• ·

206

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
Γι o		Q.°TCÍ
61.	62.	63.
CT?^	crr^	OyCý O
64.	65.	66.
OyCí O	Ογ°γΟ^	(^,°YCv.
67.	68.	69.
70.	71.	72.
OyC, 0	£\C* o
73.	74.	75.
O	Λ '----ΝγΎ O	Λ ^-Y* o
76.	77.	78.

• · · · • ·

207

Tabulka 1 - pokrač

R	R	R
cKv-'0,yN'-zV··	CK^s-'°'JzN>-zV	Υ
79.	80.	81.
rO	fi	fi
o	χ-^ογΝ^ί. 0	ο
82.	83.	84.
Λ	Λ	Λ
85.	86.	87.
Λ	Λ	Λ
		Cť^r °^ΝχχΧν>

89.

88.

90.

o

91.

X o

94.

92.

93.

o

95.

X —f96.

• · • ·

O

97.

o

100.

O

103.

ú r^x^^NV^N'-^iⁱ'

106.

θα ch₃ ^NY^N>*^zZV·

109.

o

112.

-v*

115.

208

Tabulka 1 - pokrač.

Υ^Ν'~Ύ

98.

99.

r'^S|í^íís^*^Os>jj'^ři---'jí.

Cu o

101.

102.

ΝγΝχ/^

O

104.

H ^NYN^£

107.

110.

113.

v^h3 o' O

116.

105.

h rCfV^

108.

dV

111.

cPy c,

114.

σ;

<ř«3 ^kx^N''-^/Y

117.

• ·

209

Tabulka 1 - pokrač.

CrV pp QP

118.

119.

120.

φτ

V* o

XP

121.

122.

123.

cp '-'Ί

VY

,.čP

124.

125.

126.

Op '''V

VY

127.

op

OcfY,

130.

/Oř*

CO

Cl

128.

V ςη

OCH,

VY

v* o

131.

χΡ

129..

,ΡΡ

132.

^P

133.

134.

135.

• · · ·

210 ····

Tabulka 1 - pokrač.

R R R

152.

153.

151.

211 ·· · · 4 • 44 99

Tabulka 1 - pokrač.

» · · «

212

Tabulka 1 - pokrač.

Y

Y~~/

169.

o o

170.

Y o o 171.

175.

176.

O o

178.

Y o o

179.

Yř^

174.

177.

Ύ ^{F F} cTo

180.

_n ^F3^Cs^°>^k^,

181.

h₃cc<^ o o 184.

182.

cr

HaCCť^i „sM o o

187.

h₃co<^ ó o

185.

h₃cc<^ o' o

h₃cct^, ^{F F} óo ^r

188.

189.

·« ··*·

213

Tabulka 1 - pokrač • to ·* • * · · • * · * to · * ♦ * • · * * • · ·* h₃cc<^

190.

HaCď^j

Λ

V óo

192.

193.

o o

194.

Λ

196.

Λ

199.

o o 197.

A

YX~r

200.

tfo

198.

Λ

205.

ct

206.

207.

·« ftftftft ftft

Tabulka 1 - pokrač.

214 ftft ft· ·· • · · · · · • a « » · • ft« »» ft • · » * · • ·· v· ·· ··

Sov* 208.	ív 209.	w
w	V	210. I Ψ w
211,	212.	213.
ď w 214.	OH w 215.	rv w
rv w 217.	OH ψ 218.	216. OH ψ w
,V w 220,	CF, V w 221.	219. frv Vr 222.

• · · · « · · ···· · • · · · · • · · · · · · • · · · · ···· · ·······

215

Tabulka 1 - pokrač.

R R R

,-v W‘	Ψ w	fF> v XrV
223.	224.	225.
„V	V	X
“VV'	w	w
226.	227.	228.
	Ψ	Ψ
W	W	OT
229.	230.	231.
V	V
w	'XTC	XrT
232.	233.	234.
	Ψ	V
	XrV
235.	236.	237.

• · · · • · • · · · ······ • · ·· ♦ · · ·

216 ............ - ’·

Tabulka 1 - pokrač.

R R R

v 238.	Ά- W 239.	w 240.
Ψ 241.	V Xrť	Ψ XrV OXO
V W 244.	242. A 245.	243. O XrV
XrY'	, Ψ	246. I Ψ xyr
247.	248.	249.
XrV	V 5>Y'	Ά·

250.

251.

252.

217

Tabulka 1 - pokrač.
R	R	R
'V'	Ψ
tyr		w
253.	254.	255.
V Xr-r-	, v γνν* >Un 0	Λ- SrV*^ iL^n o
256.	257.	258.
\yr	'tyr	Syr
259.	260.	261.
Vr	, v Ývv* FAířN 0	rv Wr* fA^N 0
262.	263.	264.
VYV* fA^N 0	, Ψ	I Ψ WV* p-A^-N o
265.	266.	267.

	Tabulka 1 - pokrač.
R , V iCrY' 268.	R OH \ w 269.	R fF> S Ý>YX 270.
X XrV	yxy*	ioV
271. γνγ* 274.	272. Syrx 275.	273. hů?Yx
o WV* O	pV \^-N O	276. Tyr
277.	278.	279.
YW* \jj-N O 280.	X' Ýsv O 281.	Ύ YS-Y* •L-řN O 282.

• · · ·

219

Tabulka 1 - pokrač.

R R

ĎP*

Ψ íYV*

O

295.

Ί0Ρχ	WV* O
284.	285.
\ Ψ \yrx	S O
287.	288.
Η V Y.vv-X O	V
290.	291.
\ řVr* \>UN °	*Y řw* 0
293.	294.
V íW* O	Ά- íW* \>P>N O
296.	297.

220	• · · · · · · 9 4 4 9 4 4 4 9 9 4 9 4 4 9
	Tabulka 1 pokrač.
R	R	R
V N W r	-ν'	ς
uCíV	íW o	\XsřN O
298. uůV 301.	299.	300.
Y w 302.	Ψ u0rYx 303.
V USY	Ά- V	V LŮY
304.	305.	306.
-V iůY	uCrYx	Λ w
307.	308.	309.
*v V>YX 310.	Ψ VCťYx 311.	V ΥχΥΥ“ 312.

• · · ·

221

Tabulka 1 - pokrač.

325.

326.

327.

222

Tabulka 1 - pokrač.

342.

• * • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

	223 Tabulka 1 - pokrač.	• · · ·
R	R	R
rv	,Ύ C:'	, k - k^M^xxX ks*N
343.	344.	345.
, k k^^X k>N	, V	Λ kxN^r<z-x pxk^N
346.	347.	348.
1 V Υ	, v
	kxK^íKx-X pA^N
349.	350.	351.
, Ψ	, k kx^^X pA^N	, V
352.	353.	354.
\v^	\ k kx^Ý^X křN	\ k kxK^^x křN
355.	356.	357.

• · · · ······· ·· · ·

224

Tabulka 1 - pokrač.

R

R

360.

vr-'

364.

XX

371.

370.

372.

• · · ·

	225 Tabulka 1 - pokrač.	• · · · · · · • · · · ·
R	R	R
Ψ χχ 373.	V /0' 374.	'V ay-
V	-V- uy-“	375. xx
376.	377.	378.
	Sr XX	Ψ XX
379.	380.	381.
V 382.	V ur· 383.	y utr 384.
V	XX	oX
385.	386.	387.

226

Tabulka 1 - pokrač.

• · · · · · • · 0 » · ««·*»·· · 0

TjCť‘^

388.

UOX¹

391.

400.

KL V

401.

402.

·«·· • ·

227

Tabulka 1 - pokrač.

• «

O

417.

• ·

V

228

Tabulka 1 - pokrač.

423.

431.

432.

430.

445.

446.

447.

• · • · · ·

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
		y.
ÚQV	yr	yy
448.	449.	450.
	Ψ	Y
yy	yy	yy
451.	452.	453.
V JJY'	ΜβΟγ^ψ 0	ΜβνΛ O
454.	455.	456.
“γ, 0	“yQy	““tpyZ „«AA^Viť
457.	o 458.	O 459.
	“· V*, Ψ ΓΊ

o ° o

460.

461.

462.

• · • ·

	231 .......... Tabulka 1 - pokrač.
R	R	R
A τ 463.	464.	465.
λΑ 466.	A Ψ 467.	^ο5γχ 468.
469.	rA O 470.	xl·^ 471.
372.	xxb^x 473.	xó^ 474.
χά^< 475.	AYx 476.	XÓyx 477.

• ·

Tabulka 1 - pokrač.

232

233

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
Ύγ	xV	o
493.	o 494.	495.
χύν o 496.	o	.ώ£ o
	497.	498.
XÓ^x	jCkbyví o	XÓýx
499.	500.	501.
xčv o	χύ^.χ	Νγ~}<ί O
502.	503.	504.
xčv o	χύν	fMI» f\
505.	506. °	OMe v 507.

• · ·

Tabulka 1 - pokrač.

• · · · ·

234

R

OMo O

520.

R

OMe o

521.

522.

535.

536.

537.

236

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
Ψ	Ψ	\
χχτ 538.	XX cqo	ΌΧ
	www· v	540. V
ΌζΧ	XX	χχ
540.	542.	543.
Λ	xx	Ψ
XCC	,XX	XÚT
544.	545.	546.
		ς
XX	XX	XX
547.	548.	549.
V XX 550.	V XX 551.	X XX 552.

• ·

Tabulka 1 - pokrač.

R R R

xor 553.	Ψ XO* 554.	ψ YvV* X3 C ςςς
w	ς	υ30» V TrV*
556.	557.	558.
. v XrT	X ΧΎ*	X
559.	560.	561.
β Ψ χττ 562.	ψ ΥχΥ* 563.	co/
ς	V ζχχΥ*	DOH.
565.	566.	567.

• ·

Tabulka 1 - pokrač.

R R R

χΓϊ*	Xrr	fY - ζ0Ύ*
568.	569.	570.
Y Yjty*	X χτχ	Λ
571.	572.	573.
xr Xrr	V o	Ύ — o
574.	575.	576.
χτ	Ψ	Υ
'-''-V·'	'—v* o	o
0 577.	578.	579.
r o	cY o	V x^.VX
580.	581.	o 582.
O 583.	XV o 584.	cY 0 585.

• · • · » · • · ·· · · · · · ···« • · · ····· ·· · · ··«···

239 ···· · ······· ·· ··

Tabulka 1 - pokrač.

R O 586.	R r Y O 587.	R Y - o 588.
V yrV* 589.	y YtV* 590.	y ΎτΎ 591.
Ψ	Y ΎΧ	xxyyx
592.	593.	594.
YY 595.	V yV 596.	v 597.
y yy*	y γγγ*	Y YTV
598.	599.	600.
Y όχ 601.	YY 602.	V γγΎ 603.

620.

621.

Tabulka 1 - pokrač.

241

R R

Yr	w-
622.	623.	624.
Pv		Yr
625.	626.	627.
	YP	Yp
628.	629.	630.
	Yr	P YP
631.	632.	633.
V O	v pí*	P x-X> O
634.	635.	636.
Ψ VY	P —J-V* X-Y O	'ν'ν x-X O

637. ⁶³⁸‘ 639.

• * • γ _ « ♦···♦ • · · _βφ ··· • · ..«·«·· ··

242 .....

Tabulka 1 - pokrač.

R	R	R
cV Y o	V Y O	Yy o
640.	641.	642.
úl· o	YY o 644.	\ΑχΝγΥ o
643.	645.
c *Y cYy,d o	YyY/	YYÍ? 0
- 646.	O 647.	648.
Y£x o	YoÝx	Y Cr
649.	650.	651.
v O'T 652.	v ΌΥ

653.

654.

Tabulka 1 - pokrač.

R «

243

V “O v ccc	w	36 v3
ooo* \y?x 658.	Uuv* V VV 659.	657. 33 660.
36 33 661	662.	V VVX 663
W 1 · />3	36 33	www. V, VY4
664.	665.	666.
oV 667.	3 OV 668.	v ar 669.

»0 0000 ·* ·· ·»

099 Τ * » 0 · • Λ · 9 · · • » · « 4 * · «·Μ ·· * ·

244

0 0» 0

Tabulka 1 - pokrač.
R	R	R
ΎΖ? 670.	X X?	oV
V όΧ 673.	671. 674.	672. 5¼
FSoV	FVÍx	675.
676.	677.	678.
679.	680.	681.
xV	Ύ XX	xí

682.

683.

684.

• «

245

Tabulka 1 - pokrač.

246

Tabulka 1 - pokrač.

R ^ΝγΟ«ί

700.

Μ»Ο

Ο

R

702.

714.

715.

Příklad 338

S použitím postupů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny obsahující základní strukturu vybranou z tabulky 2A a substituent R vybraný z tabulky 2B.

Tabulka 2A

247

7.

• ·

248

Tabulka 2A - pokrač

15.

18.

21.

19.

• ·

249

Tabulka 2A - pokrač.

33.

• · · · • ·

250

Tabulka 2A- pokrač.

OMOM

40.*

OMOM

43.

44. 45.

Tabulka 2A - pokrač.

251

55.

56.

57.

Tabulka 2A - pokrač.

252

o

69.

« ·

Tabulka 2A - pokrač.

253

79.

• ·

254

Tabulka 2A - pokrač.

93.

Tabulka 2A - pokrač

255

104

105

103.

Tabulka 2A - pokrač.

25<>

118.

120.

• ·

257

Tabulka 2A - pokrač.

130.

• · • ·* · • ·

258

Tabulka 2A - pokrač.

137.

143.

259 • · · ·

Tabulka 2A - pokrač.

150.

156.

154.

155.

Tabulka 2A pokrač.

• · · ·

Tabulka 2A - pokrač.

261

F

178.

179.

180.

• · · · • · ·

tttt

262

Tabulka 2A - pokrač.

MOMO

190.

191.

192.

• · 9 » • · · • · • · • · · · ·

1*ί»

263

Tabulka 2Α - pokrač.

203

204

202.

• to ····

264

Tabulka 2A - pokrač • ·· to· · * • · • · · • * ·*· · · · ·

215. °ch₃

207.

210.

214.

216. ^och3 • ·

265

Tabulka 2A- pokrač.

217. 218. 219.

220.

223.

226.

227.

• ·

• «

267 • » · »

Tabulka 2A - pokrač.

241. 242. 243.

250.

251.

268

Tabulka 2A - pokrač.

263.

267.

269

Tabulka 2A- pokrač.

68.

271.

270.

272.

274.

275. 276.,

277.

270

Tabulka 2A - pokrač.

och₃

292. 293. 294.

271

Tabulka 2A - pokrač.

304.

305.

306.

272

273

Tabulka 2A - pokrač.

334.

335.

336.

274 • ·

Tabulka 2A- pokrač.

349. °°^η3

351.

• ·

·· ···· • ··· • · ♦ • · · • · ·

276

Tabulka 2A - pokrač.

369.

374.

375.

277

385.

386.

387.

Tabulka 2A - pokrač.

278

och₃

397. 398. ³⁹⁹· • ···

Tabulka 2A - pokrač.

279

412

413.

414.

• · · · • · ·· · · *

280

Tabulka 2A - pokrač

421.

416.

423.

427.

428.

429 « · • · ·♦»«

281

Tabulka 2A - pokrač.

433.

436.

434.

439.

440.

444.

442.

443.

«···

Tabulka 2A - pokrač.

282

455. 456.

454.

• ·

Tabulka 2A - pokrač.

283

465.

463.

464.

• · • ·

284

Tabulka 2B

21.

285

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
*^P c—P.<~P AS O	HlCVp (i o	HaCYi pVY- o* o
u 22.	23.	24.
o	HjCQ^xk gf Nxxp	F,«^p
u w 25.	26.	27.
Fa^-sX^S^vxp o o	^P O 0	^P o* o
28.	29.	30.

^P

FHAcPsrN^jí. F₂Q O

31.

V f₂ o °

34.

^P

^P F2 o 0	^P f2 o' O
32.	33.
f2 O 0	^P f2 o o
35.	36.
V oo	^P YXP
38.	39.
P O O	x^PkxSL θ °
41.	42.

40.

Tabulka 2B - pokrač.

286

O O ^Ρ’Ύχ, o o

43.	44.	45.
	H3Yi ο’Ό	ΗΎχ O 0
46.	47.	48.
oV 49.	Vv 50	aV
St	v> w. 'V gv	51. jČY
52.	53.	54.
oY	gv	w
55.	F 56.	57.
αν	3 QY	YY
58. ·	Cl 59.	60.

• ·

287

Tabulka 2B - pokrač.

?«3 o o	<?h3 Y- CrX1^
70.	71.
	oo
73.	74.

oV

72.

o o

77.

78.

Tabulka 2B - pokrač.

288

o o

80.

81.

Vy

82.

F F oo

83.

F gx

O Ό

84.

RF o'*o

O o

91.

86.

o o 89.

^F’YX^/

92.

Y

87.

_x Y zVx^gxN^xy ó'b

90.

Y

TX'*

93.

95.

FFÓ”O

96.

f₃c xY/

FF o o 98.

h₃cctV o o

99.

o o

97.

• · • ·

Tabulka 2B - pokrač.

289 h₃cc<^ o o 100.

O O

103.

h₃cc<X

O O

101.

h₃cc<^

104.

H,C0<X

F F _OO

105.

h₃co<^, I o o

HaCO^ O o

106.

107.

_{F F} H₃ccr^

O O

108.

109.

110.

o o

111.

A,

112.

O O

113.

FaC^g-Ns/y O O

114.

O O

115.

Λ ₁

ΎΧ^

116.

0**0

117.

• ·

290

Tabulka 2B - pokrač.

130. 131. 132.

291 • · ·

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
,.y Vy*	QH Ψ	OH Y YYY'
133.	134.	135.
rv		y
Vy*	w	YYY'
136.	137.	138.
y~ ΌΎ*	fs> Ψ χτγ*	cf3 XrV
139.	140.	141.
,.v w	y όυ	y 4 4 4
142.	143.	144.
y cr 145.	Y xx 146.	Y w 147.

146.

147.

« ·

Tabulka 2B - pokrač.

• · · · ♦ » « · · · · · · · · • · · · · · · · « · · · ·*···* • · · · · · · ·

292 ..... ...........

R v XrX 148.	R V χητ 149.	R Xrr
XrV	Ψ	150. c χχ
151.	152.	153.
V XrYx 154.	'W 155.	χτ XX 156.
Ψ PXrYx 157.	V χη	XrYx 16Q
V Vr' 160.	158. A 161.	1 ww- A hcx 162.

Tabulka 2B - pokrač.

293

,Υ J/Y 163.	, Ψ Ixyr 164.	L k ' hor 165.
ýrY'	V W 167.	“OV 4 OO
I DD. kk	Ψ '7‘r 170.	168. k xrv
169. V OV 172.	k 173.	171. YrV* kA O 174
k1?	, Ψ ťrr	1 / *T- 4yr

176.

177.

175.

• · · · • · • · • · · 0 • · · 0 • · · · • · · ·

294

Tabulka 2B - pokrač.

184.

R	R
Y o	Cvy* P-A^j-N O
179.	180.
, Ψ	I Ψ iúry
182.	183.
OH \
185.	186.
YY'	ul· yY
188.	189.
SfVV* O 191.	f>A^n o

190.

192.

295

Tabulka 2B - pokrač.

205.

206.

207.

» · « · ·

9

296

Tabulka 2B - pokrač.

ft 9 9 9

R	R	R
Yw* O	X íVý* YY O	Y íYý* YY 0
208.	209.	210.
Y YY O 211.	V íW* YY O	/VÝ* YY O
V ki |j #	212.	213. ς
χγ/ YY O	YY O	íW* \YY^ O

214.

215.

216.

217.

218.

Y uCfr

219.

uórV uYV

221.

222.

220.

297

Tabulka 2B - pokrač.

R R R

V uyr	oo/	V \jyr ooc
223. tí wr	224. Ψ Ό&Ύ*	v
226.	227.	228.
Ύ 1 Λν O	V vyr	c ďr
229.	230.	231.
ς •S jW* 232.	o 233	Wť* o 234.
Wv* nty o 235..	4.W· , v ΥγΎ 236.	wr* Y o 237.

9

298

Tabulka 2B - pokrač.

R R R

\yy* O 238.	\γγ* tifa O 239.	X YSV H-fa 0 240.
Wy* Hfa O	vX* o	Xyy* nfa O
241.	242.	243.
ufa O	\ íYť* °	CQT*
244.	245.	246.
V	V	λ
íVY* o	íW' “sA o	fVV* o
247.	248.	249.
	V	v
ifVV* o 250.	cx 252.	úcy 252.

250.

• · » φ

299

Tabulka 2Β - pokrač.

265.

266.

267.

Tabulka 2B - pokrač.

300

R	R	R
, Y pX^N	I Y V*	, v V*
268.	269.	270.
v*	Y V	Υ ψ ΥζΗγΝ^χ X>N
271.	272.	273.
Y^N 274.	-y YířN 275.	XV Υ^ΗγΗ^Χ Y^N 276.
Y^n	Ύ <γΗγ*Κ/-χ Y^n	,V ΧΗγ^χ Y^.N
277.	278.	279.
XX	\ ψ Y^N	y Y^y^x Y-n
280. ,	281.	282.

·· Φ·»· · «« ·· ·· »· · «··· ···» • φ · · · - « ·

	301 Tabulka 2Β - pokrač.	* · · · ··· · · · ^ · · a··
R	R	R
γ	sv XX	ΧΆ-
283.	284.	285.
Υ	λ X1--'	Υ í-V^
286.	287.	288.
ψ	V
289.	290.
V XX	χτ XX	291. ς aCT*
292.	293.	294.
λ χχ*	Υ	ψ

295.

296.

297.

• · • · · · * »

302

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
Y	Y Y	v
298.	299.	300.
Y
301.	302.	303.
Ψ 304.	Ψ 305.	V VY“ OAfi
Y \JĎV	V vy	cUo. Y Y
307.	308.	309.
ς όυ	γ
310.	311.	312.

• · · ·

303

Tabulka 2B - pokrač

R

R

R

315.

n^X

319.

řV¹-'*

323.

£

325.

326.

327.

• ·

304

Tabulka 2B - pokrač

v íV¹-*

330.

V

333.

CO

338.

339.

340.

341.

342.

• · · ·

305

Tabulka 2B - pokrač

350.

348.

351.

o

353.

λ

V* o

356.

355.

• · · · • · · * · · ···· • · » ····· • · · ······ • · · · · · · • · «······ · · ·»

	306 Tabulka 2B - pokrač
R	R
'Ύ ί/τ* 358.	ν' ψΥ' 359.
čgV 361.	V -φ-Υ'
λ V	Jo2. ς χτΥχ
364.	365.
v V 367.	ψ χτΥχ
V w	ODO. Yfvr 0
370.	371.

372.

9

9 « • 9 ·

307

Tabulka 2B - pokrač.

R

n	κλ+Ύ r\	«YYj ^οΛΑχ-γ-χ
373.	O 374.	0 375.
	“y>. Y o	ΜΧγΥγΓ O
o 376.	377.	378.
		Υ η
O 379.	o 380.	381.
r\r ΥΧγ-χ	O	ιΥΑγ* ο
o 382.	383.	384.
YXSy-x O	nY o	χύχ ο
385.	386.	387.

388.

389.

390.

• · · · • · ·

308

Tabulka 2B - pokrač.

309 • « « ·

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
χύχ 0	χώύ o » 410.	ÁSpx
409.	o 411. -
0 412.	x>\-x o 413.	0 414
xxX* o	o	•τ 1 *Ύ. χύρ-χ
415.	416.	o 417.
o	1 jQX, 0	^o^
418.	419.	420.
χύγ·* o 421.	χώ^ 422. °	OMe O 423
OMe O	OMe O	OMe O

• ·

310

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
OMe O	MeO^^^^Sť^ OMe 0 -	OMe O
427.	428.	429.
OMe 0	“Y Y «γΥΗγ-χ OMe O	Μβ<Υ% S OMe 0
430.	431.	432.
ΜβΟγΧ S' OMe O	“Υψ OMe O	«γΥΝγ-/ OMe O
433.	434. .	435.
*γύ OMe 0	Ύ, OMe O	OMe O
436.	437.	438.
		OMe xťr
439.	440.	441.
OMe H y*JL	V
tyX	w	W
442.	443.	444.

	311 : Tabulka 2B - pokrač.
R X~	R Ψ	O A
XrYx	XrY	XrYx
445.	446.	447.
A	s. .	v
	XfY*	XrY
448.	449.	450.
V	Ά	χτ
χςγχ	ΌΧ	χχτ
451.	452.	453.
Ψ		\
OT	xcr	ΎΧΥ
454.	455.	456.
A	v	V
ΌΧ*		.v’1
457.	458.	459.

312

Tabulka 2B - pokrač • ·

472.

473.

474.

• · • · • · · · • · · · • · · ·

313

Tabulka 2B - pokrač

487..

488.

489.

315 • · ·

	Tabulka 2Β - pokrač.
R Υ γτΥχ	R Y γτΥχ	R λ γτΥχ
508.	509.	510.
ς γιΥχ	V γτΥχ	X γγΥχ
511.	512.	513.
ΥΐΥχ	χτ YJ'YX 515,	Υ γγ* 516.
514. Υ γτΥ* 517.	Υ ΥγΥχ 518.	V υτΥχ ,519.
ύ9υ	νΥ

520.

521.

522.

• · · ·

535.

• · · · • · · • · • · · · · • · · «

317

Tabulka 2B - pokrač.

R

Y

LX¹?

brY

V*

540.

539.

542.

V

548.

549.

' XY

550.

551.

552.

• · · · • · · · · · * ···· ·· · ····· • · ♦ » ···«>··

1 o · · · · ····

J lo ····· ······· ·· · ·

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
k ΥΎ 553.	k γγ* 554.	γΎ o 555.
''ΫΫ* O	V —ν-Ύ O	Ύγ-Χ
556.	557.	558.
Ύφ. 559.	Yk 560.	Y,k 561.
γ k 562.	Y 563.	yJ5 '---'ΥχΝ'^'Χ 564.
Y Χ/Υ^/ O	“oV	Ya acY
565.	566.	567.

• · · ·

4 · 4 · 4 4 4 4 4 4

4 444»· • 4 4 4 ····»·

71Q 4 4 44 .··»

JÍ7 4··· 4 ··· 4444 44 4«

Tabulka 2B - pokrač.

R	R	R
Yl VÝ*	v ”VÝ'	Vy “VÝ'
568.	569.	570.
X “xrX ctm	Yv “VÝ4 572	V VÝ'
□ / l. vY 574.	· c-. ‘'CrÝ* 575.	0 / O. SoV 576.
VÝ'	VY	y Vý'
577.	578.	579.
Χ*	Yó Vý'	V VÝ
580.	581.	582.

• · to * • 9

320

Tabulka 2B - pokrač r * to to to * 4 to · to • * to · to « • to · to * · · to · · · · ·«····< ·· ··

R

R

595.

596.

597.

·· ···♦ • · 0 00 · · * · · · • 0 0 90 « ·0

321 Tabulka 2Β - pokrač.	0 9·· • 9 · 90000 «0 R A XXÓ
R XX*	R χχ*
598.	599. .	600.
Ψ, XX 601.	χχ 602.	V χιτ 603.
	V?	χΐχ*
604.	605.	F 606.
''X 607.	χχ χχ* 608	XX* fiHQ
χχ 610.	www· XX* 611.	www· 612.

• · • ·

322

Tabulka 2B - pokrač

o

619.

625.

R

o

R

626.

627.

• · • ·

323

Tabulka 2B - pokrač • · · • to ·

R

R

R

629.

630.

631. 632.

Příklad 339

S použitím postupů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny obsahující základní strukturu vybranou z tabulky 3A a substituent R vybraný z tabulky 3B.

• · · · ·

324

Tabulka 3A

MOMO

F

10.

11.

12.

325

Tabulka 3A- pokrač.

19.

20.

21.

• ·

1.

'V* o

326

Tabulka 3B ^A

2.

•v* o

v*

4.	u 5.	o 6.
O 7.	Ύ XV 8.	dAA o 9.
ACU o	vo-^j x-AA π	^A O 0
10.	11.	12.
X o	^A ^Υ’^Υ o	^A o

13.

-X

H,O

14.

“οχ o

17.

20.

15.

^HsCYi

O

18.

'V o o

21.

• · • · • · • · · ·

327

Tabulka 3B - pokrač.

Ct^z

22.

HjCO^gxN^yL o' o

H,O

Vl o °

25.

23.

ď O 26.

^H3CYi o θ 24.

Ó' 0

27.

FHjC^XgxN^^

Č ©

FHjCs^xNx^

28.	29.	30.
ř2 o o	Y FH^c<Y^ FzO O	F2 o °
31.	32.	33.
Y f2 o' o	Y ρΎχΜ FjO 0	Ύ ΡΑ<<ΥΎ F2 o o
34.	35.	36.
Ύ 0 °	Y o o	Ύ Υ'ΤΤ*
37.	38.	39.
Y	o o	Y Ύ'-'Ί*· ó' o
40.	41.	42.

• · · · • ·

• ·

329

Tabulka 3B - pokrač.

76.

Tl.

78.

• ·

330

Tabulka 3B - pokrač.

79.

\x-X|

82.

f><^<ý o

81.

O O

84.

rf ,ΧΧ/ν^/ o“b cr

85.

o o

86.

Y

Y

87.

V o o

88.

Y ^Ρ’Υ'ΥΥ'/

0

91.

Y

X ^Q---Ά^’Ν'Ύ

94.

’ΆΥ

92.

₃XzXxXx/ o o

95.

X^^Oy ób

90.

Y ,

YY

93.

Y , ^FY?Y ^{F F} O O 96.

F, F f₃c^°YY

HjCCY o o

99.

98.

« · · · · · » · · · • · • · • ·

331

Tabulka 3B - pokrač.

h₃cc<3 o o 100.

101.

h₃co<Y o o

103.

O O

104.

h₃co<S ^r-'yvM

F F Ο O

105.

HjCorg

YsV

I o o 106.

Λ

H₃CC<Y

107.

F. F ^Η3^οσΎ

108.

Λ

0 0	o o	o 0
109.	110.	111.
A	o*'o	A FaC^x^-Fkx^
112.	113.	O o 114.

Λ ,

Υ5ξΥ

I O o

115.

116.

117.

• · • ·

	332 . Tabulka 3B - pokrač.
R v P O O 118.	R V ty- 1 IQ	R y ΌΎΧ
yy αΌΎχ 121.	1 IV· p XrYx 122.	120. P XrYx
u> w	X w	123. /y w
124.	125.	126.
, P T>YX	XrX	, P \>YX
127.	128.	129.
Vv	OH y'' Vr	>LxJ O

130.

131.

132.

333	9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · • · ·
	Tabulka 3B - pokrač.
R	R	R
Ty Vy*	OH Ψ XX	OH Y XX
133.	134.	135.
OH V w	fF« τ' X	XX XX
136.	137.	138.
-V w	C ψ XX	CF3 Τ' XX
139.	140.	141.
».V Vy* 142	V VY* 143	y VY* 144.
y w 145;	Ψ XX 146.	Y vy* 147.

• · · ·

	334 Tabulka 3Β - pokrač
R V ντ' 148.	R Υ χοο 149.
Ρ ΧτΎ“	Υ ΧΡ*
151.	152.
V ΌΥ 154.	Ρ W 155.
Υ Ρ>ΥΧ 157.	V Μ'
„.V W 160.	ι58. icY 161.

χτγ

150.

Υ χτγ

153.

Ρ>Υ^Χ

156.

Υ

ΡΥΥ^Χ

159.

νί

162.

• ·· ·

175.

176.

177.

« ·« «

192.

·· 9009

337

Tabulka 3B - pokrač

205.

206.

207.

338

Tabulka 3B - pokrač.

R

217.

218.

R

216.

Ψ αχν

219.

I fW*

O

220.

222.

• · • · • · • · · · ·

339

Tabulka 3B - pokrač.

R χτ 1 fyV* o	R Y i fW* λλι	R Y \Xťr ooc
223. Y WV	224. Y γ <W* YY 0	220. Y γ í-W* YY o
226.	227.	228.
Ά- Y jW* YYYn o	V γ jfW* ΥΛ^ν 0	χτ Y (Vť* YY o
229.	230.	231.
Y vyr	ΥγΥ* nY 0	YyY* Y o
232.	233.	234.
YyV* Y O	YVr* Y o	\yr

236.

237.

235.

• ·

340

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
AV o	A?^ YSV 0	> V O
238.	239.	240.
\rYA Κ/ O	nfa o	\rVÝ* nfa o
241.	242.	243.
Hfa O	\ ΛΫ* aA. O	CQV
244.	245.	246.
Y	V	Y
Λ·^ aA. o	(W YÁ o	ίΥΫ* AA O
247.	248.	249.
ťVV* MY O 250.	Y CX 252.	V CX 252.

250.

• · • · · ·

341

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
rYr* 6	ΛΥ* 0	V itYV* N^íířk 6
253.	254.	255.
V		, v
ov	Yv	kxH^N^xX k^N
256.	257.	258.
Y k^N	Y~ kyW kí^N	, k k^N
259.	260.	261.
. k Ser*	, v ks?N	fA^n
262.	263.	264.
1 V	, v	,Y
XT*	kyVý k^N	kyvy fA^
265.	266.	267.

342

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
, Ψ yy	, Y pxVn	X' FJU
268.	269.	270.
XX	Y XX	Υ ψ XX
271.	272.	273.
XY	Y>	yV Ljř-N
274.	275.	276.
y XřN	\ ’ί «k^N	Xé-N
277.	278.	279.
		s v
ΥγΜ'/ XřN		XX
280.	281.	282.

• ·

	343 ..... ···· Tabulka 3B - pokrač.
R XY «kjřN	R s v	γγ
283.	284.	285.
γγ-	XP	Y XX
286.	287.	288.
Υ XX 289.	Y XX 290	~Y XP
V XP	χτ XP	291. ς XX
292.	293.	294.
λ XP	Y XX	Y XX

295.

296.

297.

• ·

	344 : .:· ·: Tabulka 3B - pokrač.
R	R	R
\y uCr^	y	V yy
298.	299.	300.
yr uT*		γχΧ*
301.	302.	303.
v vcy 304.	Ψ xcy 305.	V 306.
y yy	V UY·	yr yy
307.	308.	309.
	Λ ίγ-yy-x
310.	311.	312.

• ·

345

Tabulka 3B - pokrač

R R

R

322. 323.

325.

326.

• · · ·

346

Tabulka 3B - pokrač.

R R

λ

339.

340.

342.

• · · · • · · ·

	347 ···. ί ··· Tabulka 3Β - pokrač.
R	R	R
αχ	ob	Y αχ
343.	344.	345.
V αχ	u	ΑΧ
346.	347.	348.
Y „v 349.	Y aY . 350.	C Υ 0 351.
ο \ 0 352.	c 0 353.	0 354.
V γγ' 355.	λ χγ' 356.	357.

• ·

348

Tabulka 3B - pokrač.

R

R

371.

372.

370..

• · · · » · · • · • ·

9 99 »· • · 9 * · • 9 9 9 9 • · · · · 9

	349	• · ·· ·»·· 9 49 9 > 4999499 ·· ··
	Tabulka 3B - pokrač.
R	R	R
“ύΛ o	VCV MeoVAs^Y^X	MeO^VsVxNxtfXyí
373.	0 374.	O 375.
•W o	Ύι'υ „oAVp; o	Υ'χ 0
376.	377.	378.
rV O	fv> o	36 ΜβΟζΥΥζΚγΥ
379.	w 380.	381.
óY o	O	• o
u 382.	383.	384.
O	nV o	xóg
385.	V» 386.	o 387.

388.

389.

390.

* · ft · ·· ftft··

350

Tabulka 3B - pokrač

406.

407.

408.

• · • · · · • · • ·

424.

426.

• · • · · · « · • · ·*·· · · ·

OMe O	352 Tabulka 3B - pokrač. R MeO^Ý^Y* OMe O	R Μβο-Χ^Χ-'^γ^ OMe O
427.	428.	429.
	MeQy^ ky* τχγ	MeOy*^ k. Υγ*
OMe O	OMe O	OMe O
430.	431.	432.
ΎΥ OMe O	OMe O	*n Ψ OMe O
433.	434.	435.
-γ*, ς OMe 0	Me0YY T OMe O	Ύ γ-γχ OMe O
436.	437.	438.
		OMe xťr
439.	440.	441.
OMe	V
xxv	XrV	w
442.	443.	444.

• · • ·

9 · 4 4 9 4 9 9 9

9· · 9 9 4 9

4 4 · 9 4 9 9 9

9 4 4 9 4 ·

353 ..... .......

Tabulka 3B - pokrač.

P ΌΤ	Y XX	Y XX
445.	446.	447.
\ fX	ς XrX	V ur
448.	449.	450.
Y PP	P ry ΛΜ	χτ pp 453
1 · Ψ PP	o ΌΤ	Y pp
454.	455.	456.
\	V pp	Y pP
457.	458.	459.

459.

• · ř

· 9 ·

354 Tabulka 3B - pokrač.	• ♦ · * ···· 9 9 9 9 9 9 R ψχ
R	R yy
XY	YY	yy
460.	461.	462.
Ψ XrX	.yr	χΡ
463.	464.	465.
xP 466.	xP Λ £ ·»	FAeAa°
X 469.	46/. xP 470.	468. Xp 471
λ υϋϋ* AA0	γγΡ*	HZ 1. YYV
472.	473.	474.

• · • « • «

J

355

Tabulka 3B - pokrač

R	R	R
	Ar	υΧ*
475.	476.	477.
	XrV	*χνγ*
478.	479.	480.
	Υ	Α Αχ
481.	482.	483.
YV XrA	ΤΑ	iV ζών
484.	485.	486.
ξψ “χχγ* 487.	Α 488.	Λ ΧτΥ 489.

• ·

Tabulka 3B - pokrač.

R R R

^w 494. 495.

493.

V pp

O ^u o cV v*

496.	497.	498.
cíy O 499.	p kpX/ o 500.	Ρ k.—— o 501.
o 502.	o 503.	c2? 0 504.
pY 505.	JÍ* 506.	X 507.

• ·

357

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
Ψ		\ -
YxV	yrV	yrV
508.	509.	510.
ς	V	v
xy	VfY*	ΌΎΧ
511.	512.	513.
	χτ	Ψ
VrV	ΥΎΧ	υύυχ
514.	515,	516.
Ψ		V
XY		XY
517.	518.	519.
YV		vV

520.

521.

522.

536.

537.

359

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
Yv	n w	Ύ-
538.	539.	540.
Yr	Yv	Yv
541.	542.	543.
w		Yv
544.	545.	546.
	r	XrV
547.	548.	549.
v O	Ύ χχΎ*	χ-Ύ O
550.	551.	552.

• · · · • · · ·

360

Tabulka 3B - pokrač.

R R R

Ψ O 553.	-χ-γγ-Χ Υ 0 554.	x^Xy-X ccc
o 556.	V Y o 557.	□QQ* 558.
/V 559.	Y 560.	Ύ \x\xxNsgX^iJ 561.
562.	Ol? 563.	Ύ? XxYz.NxyZ-yí 564.
0	axy?x	Vy V?

565.

566.

567.

Tabulka 3B - pokrač.

R	R	R
V Vr	V ví	Afy
568.	569.	570.
Ύ ví	A*	v, Ví
571.	572.	573.
V?*		SoVx
574.	575.	576.
A*	A*	A*
577.	578.	579.
	A*	vA
580.	581.	582.

• ·

	362 i Tabulka 3B - pokrač.
R y, VÝ	R XrV	R y VÝ
583.	584.	585.
	XóX	w
586.	587.	588.
y VÝ 589.	VY 590.	Ά'
VÝ	v?	591. vv
592.	593.	594.
y Vý 595.	Vý 596.	y Vý 597.

363

Tabulka 3B - pokrač.

R	R xA	R Ά χΑ
598.	599.	600. χΑ 603.
XX 601.	χΑ 602.
χΑ 604.	χχ 605.	χΑ
A xrř 607.	A χΑ 608	606. χχ βΠΟ
xA 610.	χΑ 611.	ouy. χΑ 612.

·· ···· · ·· ·· · · ·· · ···· · · · · • · · ·····

	364 Tabulka 3Β - pokrač.	• · · ·
R χΥ 613.	R Χγχ 614.	R 615.
	X o	iw/CY-íy1·/
616.	617.	618. °
ο 619.	V -cy 620.	X xy 621
λ ,	V,	v,
χχ	XX	X* o
622.	623.	624.
X ο	Λχ, o	COu o^

625.

626.

627.

• · · · • ·

Tabulka 3B - pokrač.

365

R

O o

630.

631. 632.

• · « « • · λ ♦ · a

366

Příklad 340 trans,trans-4-() ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(N-(3-methylbut-1 -yl )-Nfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,85 (d, J=6 Hz, 6H), 1,25 (q, J=7 Hz, 2H), 1,42-1,56 (m, 1 H), 3,43-3,85 (m, 9H), 3,88s (3), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, J=7 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J=9 Hz, 1 H), 6,89-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J=1 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H). MS (C.l.) m/e C (53,12, 53,11 ), H (4,63, 4,80), N (3,33, 3,28).

Příklad 341 írans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(4methylfenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),

2,83 (q, J=7 Hz, 2H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,51-3,63 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J=9 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,89 (d, J=8 Hz, 2H), 7,04 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 545 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Nalezeno: C, 70,20; H, 6,81; N, 5,03.

Příklad 342 trans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propoxyfenyl)-1-(N, N-di(nbutyl)amino)karbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDC1₃ ) δ 7,30 (2H, d, J=9), 7,03 (1 H, d, J=2), 6,83 (3H, m), 6,72 (1H, d, J=9), 5,95 (1H, d, J=2), 5,93 (1H, d, J=2), 3,88 (2H, t, J=7), 3,73 (1H, d,

J=12), 3,58 (1H, m), 3,53-3,20 (4H, m), 3,10-2,90 (4H, m), 2,72 (1H, d, J=15), 1,79 (2H, q, J=8), 1,50-1,05 (8H, m), 1,02 (3H, t, J=7), 0,87 (3H, t, J=7), 0,80 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O6* 0,5H₂O: C, 67,98; H ,7,91; N, 5,11. Nalezeno: C,68,24; H, 7,70; N, 5,03.

367

9 9 9

Příklad 343 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propylfenyl)-1 -(N, N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃ ) δ 7,31 (2H, d, J=9), 7,13 (2H, d, J=9), 7,03 (1H, d, J=2),

6,84 (1H, dd, J=6, 2), 6,73 (1H, d, J=9), 5,95 (1H, d, J=2), 5,93 (1H, d, J=2), 3,76 (1H, d, J=10), 3,60 (1 H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 3,13-2,88 (4H, m), 2,75 (1H, d,

J=15). 2,55 (2H. t, J=8), 1,62 (2H, q, J=8), 1,50-1,00 (8H, m), 0,92 (3H, t, J=7), 0,85 (3H, t, J=7), 0,78 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH₃) m/e 523 (MH⁺). Analýza: vypočteno pro C₃₁H₄₂N2O5*0,25 H₂O ; C, 70,63; H, 8,13: N, 5,31. Nalezeno: C, 70,55; H, 8,08; N, 5,18.

Příklad 344 trans-trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5 yl)-1 -[3-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 316 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,31,4 (m, 4H), 1,5-1,6 (sextet, J=7, 2H), 1,65-1,8 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,72-3,1 (m, 7H), 3,27-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,85 (d, J= 9Hz, 2H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H),

7.80 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 345 řrans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1- (N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidín-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H (300MHz, CDCI3 ) δ 7,40 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8), 7,13 (1H, dd, J=8, 3), 6,72 (1H, d, J=9), 5,28 (1H, d, J=12), 4,55 (2H, t, J=9), 4,15 (1H, d, J=18), 4,03 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=9), 3,15 (1H. m), 3,10-2,90 (2H, m), 2.63 (2H, q, J=9), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (3H, t, J=8), 1,10 (2H,m), 0,92 (3H, t, J=9), 0,80 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C3iH₄₂N₂O₄ * 1,0 TFA: C, 63,86 ; H, 6,98; N, 4,51. Nalezeno: C, 63,95; H, 7,12; N, 4,43.

368 • · · · ·

Příklad 346 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(3-pentyl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 4H), 2,72 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H),

3,79 (s, 3H), 3,83 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 4,54 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (bs, 2H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,07 (2), 7,37 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H33N2O6 * 0,35H₂O: C, 69,76: H, 6,71; N, 5,08. Nalezeno: C, 69,72; H, 6,66; N, 4,94.

Příklad 347 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-{4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3trifluormethylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,17-1,45 (m, 4H), 2,65 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 2,72 (m, 1H), 3,10 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (dd, J=4,1,9,9 Hz, 1 H), 3,54 (m, 1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,736,85 (m, 4H), 7,02 (m, 3H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 599 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H33F3N₂O₆: C, 64,21; H, 5,56; N, 4,68. Nalezeno: C, 64,09; H, 5,63; N, 4,57.

Příklad 348 íz'ans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-propyl-N-(4morfolinylkarbonyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,78 (t, J=7 Hz, 3H), 1,43 (q, J=7 Hz, 2H), 2,07-3,01 (m, 1 H), 2,76 (dd, J=7, 9 Hz, 2H), 2,77-3,00 (m, 5H), 3,05 (3,70, J=m Hz, 11 H), 3,76 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=7 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H),

6,98 (d, J=2 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H). MS m/e vypočteno pro (M+H) (M+H) 540,2710. Nalezeno (M+H) 540,2713.

• · • · · · • ·

369 » · · ·

Příklad 349 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(cis-2,6-dimethylpiperidin1 -yl)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,94 (d, J=7 Hz, 3H), 1,15d (7, 3H), 1,10-1,70 (m, 6H), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1 H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,50 (3,70, J=m Hz, 2H),

3,79 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,10-4,65 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (7,10, J=m Hz, 5H), 7,35 (m, 2H). MS m/e vypočteno pro (M+H)⁺ C28H35N2O6: (M+H) 495,2495. Nalezeno (M+H) 495,2493.

Příklad 350 írans,írans-2-(4-Methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 57-59 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 4H), 1,93 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,72 (t, J=7Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,72-3,10 (m, 7H), 3,18-3,41 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 5,15 (s,

2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1 Hz, J=8Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 3H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)⁺.

Příklad 351 trans,trans -4-(1,3-Benzodioxol-5yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(((N-(2-butyl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,79-0,89 (m, 6H), 1,14-1,21 (m, 1 H), 1,25-1,40 (m, 1H), 2,64 (dd, J=4,6,15,4 Hz, 1H), 2,76 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,373,49 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,83 (m, 2H), 6,65 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,72 (6,76, J=m Hz, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2H), 7,29 (m, 3H). MS (DCI) m/e 531 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C31H34N2O6 * 0,4H2O: C, 69,23; H, 6,52; N, 5,21. Nalezeno: C, 69,19; H, 6,52; N, 5,03.

• · ♦ »

370

Příklad 352 írans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(2-propyl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,99 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,71 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J=9,8 Hz, 1H),

4.80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,96 (br s, 2H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (m, 3H). MS (DCI) m/e 517 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₃oH₃₂N206 * 0.4H2O * 0,08CH₃C02C2H₅: C, 68,65; H, 6,28; N, 5,28. Nalezeno: C, 68,64; H, 6,35; N, 5,14.

Příklad 353 trans,řrans-4-(4-Propoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H (300MHz, CDCI₃ ) δ 7,42 (2H, d, J=10Hz), 7,38 (2H, d, J=10Hz), 6,92 (2H, d, J=10Hz), 6,88 (2H, d, J=10Hz), 5,13 (1H, bd, J=12Hz), 4,02 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=8Hz), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m),

1.80 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=8Hz), 0,92 (3H, t, J=9Hz), 0,82 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 525 (MH+). Analýza: vypočteno pro C₃₁H44N₂O₅.1 TFA : C, 62,06 H 7,10; N, 4,39 . Nalezeno: C, 62,43; H, 7,28; N, 4,39.

Příklad 354 trans, trans-A-f),3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -((1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 (kvintet, J=6,5 Hz, 2H}, 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,42 (dd, J=4,6, 9,7 Hz, 1H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H). MS (DCI) m/e 515 (M+H⁺)· Analýza: vypočteno pro C3oH₃₀N₂06 * 0,3H₂O 0,15 CH₃CO₂C2H₅: C, 68,93; H, 6,01; N, 5,25. Nalezeno: C. 68,91; H, 5,86; N, 5,19.

« · · · • · • · « • · ··« · · · ·· ·

371

Příklad 355 trans, /rans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 64-65 °C. ¹H NMR (CDCb, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H),1,07 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,20 1,35 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,83 (d, J=13,5Hz, 1H), 2,94-3,17 (m, 4H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,81 (d, J=8Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)⁺.

Příklad 356 trans, frans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 75-86 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,75 (t. J=7Hz, 3H), 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 3,0-3,09 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,44 (t, J=6Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,78 (d, J=9Hz, 1H), 3,83-3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (d, J=13Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=7Hz, 1H), 6,93 (d, J=7Hz, 1H), 7,06 (d, J=7Hz, 1H), 7,08 (d, J=3Hz, 1H), 7,16 (dd, J=3Hz, J=7Hz. 1H), 7,27 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)⁺.

Příklad 357 trans, řrans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v přikladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 65-66 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,48 (m, 6H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,72 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,73-3,10 (m, 7H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,02 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H)⁺.

•9 9 49 9 • ·

9

9 · • · · * · · »

372

Příklad 358 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(ftalimido)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 1 C (250 mg), N-bromethylftalimid (206 mg) a diisopropylethylamin (175 mg) se rozpustily v 1 ml acetonitrilu a směs se zahřívala po dobu 2,5 h na 95 °C. Byl přidán toluen a směs byla promyta roztokem KHCO3. Roztok byl vysušen (Na₂SO4) a zkoncentrován. Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:1 EtOAc-hexan a poskytl 216 mg ethylesterového meziproduktu, který hydrolýzou postupem podle příkladu 1D poskytl 130 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,12-3,26 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,69 (d, J=9Hz, 1H), 4,76-4,88 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,55 (d, J=8Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H),

6,79 (d, J=8Hz, 1 H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, J=7Hz, 1H).

Příklad 359 trans, řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,86-0,98 (m, 6H), 1,17-1,22 (m, 1H), 1,23-1,41 (m, 3H), 2,70 (dd, J=11,2, 15,3 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,73 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H₃₆N₂O6 * 0,25 CH₃CO₂C₂H₅: C, 69,95; H, 6,76: N, 4,94. Nalezeno: C, 70,03; H, 6,54; N, 4,78.

Příklad 360 trans, řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(2naftyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,40-1,55 (m,

3H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,00-3,80 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,39 (d, J=9 Hz,

2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m,

3H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 581 (M+H)⁺. Analýza:

·· ··*· · ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • < · ··»·

2ΊΑ * · · * ····

3/J ···· · ··· ···· ·· ·· vypočteno pro C35H36N2O6 · 0,3 H2O: C, 71,73; H, 6,29; N, 4,78. Nalezeno: C, 71,74;

H, 6,26; N, 4,72.

Příklad 361 frans,írans-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 53-54 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,03 (t, J=7Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,80 (sextet, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,72-2,93 (m,

5H), 3,05 (septet, J=7Hz, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (d, J=9Hz, 1H), 3,54-3,62 (m,

1H), 3,67 (d, J=9Hz, 1 H), 4,90 (t, J=7Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,85 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 (M+H)⁺.

Příklad 362 trans, řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((2-methylindolin-1yl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ směs C2 diastereomerů indolu, 0,95 (m, 1,5 (CH₃)),

I, 05 (d, 6,3H, 1,5 (CH₃)), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,37-3,52 (m, 1,5H), 3,56-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 1,5 (CH₃O)), 3,76 (s, 1,5 (CH₃O)), 3,93 (m,

0,5H), 4,05-4,13 (m, 0,5H,), 4,42 (m, 0,5H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 0,5H), 6,75 (m, 0,5H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m,

2H), 7,14 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,99 (m, 1H). MS (DCI) m/e 515 (M+H⁺)- Analýza: vypočteno pro C30H30N2O6 · 0,35H₂O · 0,3 CH₃CO₂C2H₅: C, 68,47; H, 6,10; N, 5,12. Nalezeno: C, 68,46; H, 5,97; N, 5,07.

Příklad 363 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(2-hydroxy-3-propylhex-1 yl )py rrol id in-3-karboxylová kysel i na

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,06 (m, 6H), 1,26-1,60 (m, 9H), 3,16 (dd, J=10,9,12,6

Hz, 1H), 3,18 (d, J=11 Hz, 1H), 3,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J=11 Hz, 1H), 3,73 (t, • · · · • ·

J=11,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,96-4,1 7 (m, 2H), 4,02 (s, 1,5 (CH₃O diastereomer)),

4,03 (s, 1,5 (CH₃O diastereomer)), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 0,5H), 7,00 (d,

J=8,1 Hz, 0,5H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). MS (DCI.) m/e 484 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C28H37NO6 · 0,33 H₃PO₄: C, 65,34; H, 7,44; N, 2,72.

Nalezeno: C, 65,30; H, 7,40; N, 2,60.

Příklad 364 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(4-heptyl)-N-(3,4dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)Ó směs rotamerů 1:1, 0,61 (t, J=7,1 Hz, 1,5H), 0,72 (7,3, 1,5H), 0,76 (t, J=7,1, 1,5, 0,83, t, 7,3 Hz, 1,5H), 1,05-1,60 (m, 8H), 2,84-3,10 (m, J=2,5, 3,18, t, 9,7 Hz, 0,5H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 1,5H),

3.73 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 3,86 (d, J=9,8 Hz, 0,5H), 4,19 (d, J=17,7 Hz, 0,5H), 4,29 (d, J=15,2 Hz, 0,5H), 4,40-4,49 (m, 0,5H), 4,47 (d, J=15,3 Hz, 0,5H), 4,60 (d, J=17,6 Hz, 0,5H), 5,93 (m, 2H), 6,46 (dd, J=1,7, 8,2 Hz, 0,5H), 6,52 (d, J=2,0 Hz, 0,5H), 6,74 (m, 2,5H), 6,80 (s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1 H), 6,92 (m, 1,5H), 7,03 (dd, J=1,7, 6,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). MS (DCI) m/e 647 (M+H⁺)· Analýza: vypočteno pro C3₇H₄6N₂O₈: C, 68,71; H, 7,17; N, 4,33. Nalezeno: C, 68,41; H, 7,26; N, 4,11.

Příklad 365 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -((indol in-1 yl)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,97 (dd, J=8,1,9,5 Hz, 1H), 3,10 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,83-4,05 (m, 3H), 5,90 (m, 2H),

6.73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,99 (dt, J=1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,02 (8,1, 1H). MS (C.l.) m/e 501 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₂₉H₂₈N₂O₆ · 0,5 H₂O 0,15 CH₃CO₂C₂H₅: C, 68,01; H, 5,82; N, 5,36. Nalezeno: C, 68,03; H, 5,65; N, 5,25.

• · ·

375

Příklad 366 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(2chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (dt, J=7 Hz, 3H), 1,23-1,51 (m, 4H), 2,52-4,00 (m, 8H), 3,78 (d, J=6 Hz, 3H), 5,92 (d, J=6 Hz, 2H), 6,70-6,87 (m, 4H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,27-7,52 (m, 3H). MS (DCI) m/e 565 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3iH₃₂N₂O₆CI • 0,6H₂O: C, 64,66; H, 5,99; N, 4,86. Nalezeno: C, 64,59; H, 6,00; N, 4,64.

Příklad 367 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina vzniklá v příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena reakci po dobu 2 h při teplotě místnosti s 0,169 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu a 0,175 g diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu. Vzniklý ester byl izolován a pak hydrolýzou postupem podle příkladu 1D poskytl 0,193 g titulní sloučeniny, t.t. 108-110 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ2,75 (t, J=9Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20 (d, J=11 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,95 (dd, J=2Hz, 6Hz, 2H), 6,55 (s. 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,90- (d, J=9Hz, 2H), 7,13 (d, J=2Hz, 1H), 7,43 (d, J=9Hz, 2H).

Příklad 368 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(3-chlorfenyl) aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,89 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 4H), 3,42-3,87 (m, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (7,10, J=m Hz, 7H), 7,33-7,50 (m, 4H). MS (C.l.) m/e 565(M+H). Analýza: vypočteno pro C₃₁H33N₂O₆CI * I.OCFsCOOH: C, 58,37; H, 5,05; N, 4,13. Nalezeno: C, 58,41; H, 4,99; N, 4,08.

• ·

Příklad 369 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 - [2-(d i-nbutylamino)pyrimidin-4-yl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina vzniklá podle příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena po dobu 2 h při teplotě místnosti reakci s 0,11 g 2,4-dichlorpyrimidinu a 0,175 g diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu a byl získán 0,218 g ethyl-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-chlor-4-pyrimidyl)-pyrrolidin-3-karboxylát. Tato sloučenina byla ponechána reagovat s 1 ml dibutylaminu ve 2 ml toluenu při 125 °C po dobu 17 h. Vzniklý ethylester byl hydrolyzován postupem podle příkladu 1D a poskytl 0,142 g titulní sloučeniny jako bílý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,75-0,90 (br, 6H), 1,1-1,3 (br, 4H), 1,35-1,55 (br, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,3-3,5 (br, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (br, 1 H), 5,2 (br, 1 H), 5,45 (br, 1 H), 5,87 (s,

2H), 6,3 (br, 1 H), 6,67 (d, J=5Hz, 1H), 6,7-6,85 (m, 4H), 7,10 (d, J=9Hz, 2H).

Přiklad 370 trans,trans -4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(((N-(2-methylbut-2-yl)-Nfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,06 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (d, J=15,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,21 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,50- 3,61 (m, 2H). 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, J=10,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Nalezeno: C, 70,17; H, 6,53; N, 4,97.

Příklad 371 řrans,řrans-2-(4-Ethylfenyl)-4-(5-indanyl)-1-(N, N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H (300MHz, CDCL₃) δ 7,25 (3H, m), 7,21 (1H, d, 3Hz), 7,17 (3H, m), 3,80 (1H, d,

10Hz), 3,65 (1H, ddd, 6, 5, 3Hz), 3,4 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,98 (2H, m), 2,88 (5H,

m), 2,79 (1H, d, 16Hz), 2,62 (2H, q, 7Hz), 2,05 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,32 (1H, m),

377

1,21 (3H, t, 7Hz), 1,05 (2H, sext, 7Hz), 0,87 (3H, t, 7Hz), 0,79 (3H, t, 7Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 505 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H44N2O3: C; 76,15; H, 8,79; N 5,55. Nalezeno: C, 75,96; H, 8,75; N, 5,36.

Příklad 372 řrans,řrans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 62-63 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz), δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,13 (sextet, J=7Hz, 2H),1,20-1,32 (m,3H), 1,361,49 (m,3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,98-3,23 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 3H), 3,58-3,66 (m 1H), 3,94 (d, J=8Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1 Hz, J=7,5Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e517 (M+H)⁺.

Příklad 373 řrans,řrans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 71-72 °C. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,74 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,72-2,95 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,153,34 (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 3,71 (d, J=9Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1H), 3,82 (dd, J=2Hz, J=9Hz, 1H), 5,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e567 (M+H)⁺.

Příklad 374 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethoxymethyl)-1-(((N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

TLC (10% MeOH-CH₂CI₂) Rf = 0,53.¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz, rotamerní formy) δ

0,70 (t, J=7Hz), 0,80 (t, J=7Hz) a 0,96-1,04 (m, 6H celkem), 1,04-1,75 (m, 11 H),

1,34-1,53 (br m, 4H), 2,85 (AB) a 2,80-3,08 (m, 2H celkem), 3,10-3,82 (br m, 12H),

378 .:.. : ......

4,03 (m) a 4,22-4,45 (br m, 2H celkem), 5,90 (s) a 5,91 (s, 2H celkem), 6,65-6,84 (m) a 6,93 (m) a 6,99 (m, 3H celkem). MS (FAB) m/e 463 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₅H38N₂O₆ * 1,5 H₂O: C, 61,33; H, 8,44; N, 5,72. Nalezeno: C, 61,28; H, 7,78; N, 5,62.

Příklad 375 řrans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(n-butyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvý vosk. TLC (10% MeOH-CH₂CI₂) Rf = 0,37.¹H NMR (CDCI3, 300 MHz, rotamerní formy) δ 0,71 (t, J=7Hz) a 0,77-1,05 (m, 9H celkem), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,20-1,72 (brm, 13H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 5H), 3,60-3,80 (brm, 2H), 3,88-4,05 (brm, 1H), 4,28 (brd, J=14Hz, 1H celkem), 5,90 (s) a 5,92 (s, 2H celkem), 6,67-6,82 (m, 3H celkem). MS (FAB) m/e 461 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C26H₄oN₂05 * 1,75 H₂O: C, 63,45; H, 8,90; N, 5,69. Nalezeno: C, 63,18; H, 8,22; N, 5,60.

Příklad 376 /raz?s,/ra/?s-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-methylbutyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvé sklo. TLC (10% MeOH-CH₂CI₂) R_f = 0,49.¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz, rotamerní formy a směs diastereomerů) δ 0,69 (brt, J=7Hz) a 0,75-2,15 (několik br m, přibl. 26H celkem), 2,48-2,65 (br m, 1 H), 2,87-3,01 (br m, 1H), 3,063,82 (br m, 7H), 3,90-4,40 (br m, 2H), 5,90 (s) a 5,92 (s, 2H celkem), 6,67-6,90 (m,

3H celkem). MS (FAB) m/e 475 (M+H)⁺.

Přiklad 377 trans,trans- 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-methylbutyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

TLC (10% MeOH-CH₂C1₂) R_f = 0,41.¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz, rotamerní formy) δ

0,73 (t, J=7Hz) a 0,77-1,05 (m, 12H celkem), 1,07-1,75 (m, přibl. 14H plus H₂0), • · · • ·

379

2,48-2,63 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 1H), 3,05-3,60 (několik br m; 4H), 3,62-4,02 (br m, 2H), 4,29 (brd, J=l5Hz,1H), 5,89 (s) a 5,93 (s, 2H celkem), 6,65-6,90 (m, 3H celkem). MS (FAB) m/e 475 (M+H)⁺.

Příklad 378 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-((N-methylN-propylamino)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 58-59 °C. ¹H NMR (CDC1₃, 300MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t. J=7Hz, 3H), 1,27 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,58-2,78 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 5H), 3,08-3,31 (m, 3H),3,39 (dd, J=3Hz, J=9Hz,1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,63 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 3,87 (d, J=9Hz, 2H), 7,01 (d, J=2Hz, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DC1/NH₃) m/e 576 (M+H)⁺.

Příklad 379 řrans,řrans-2,4-Di(3,4-difluorfenyl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI3 ) δ 7,35 (2H, m), 7,18 (4H, m), 4,87 (1H, d, J=12), 4,003,60 (5H, m), 3,60-3,10 (3H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=9), 0,83 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C27H₃₂F4N₂O₃ * 0,75 TFA: C, 57,62; H, 5,56; N, 4,72. Nalezeno: C, 57,72; H, 5,67; N, 4,66.

Příklad 380 řrans,řrans-4-(3,4-Dimethylfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃ ) δ 7,43 (2H, d, J=9), 7,25 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=8, 3),

7,11 (1H, d, J=9), 6,90 (2H, d, J=10), 5,48 (1H, d, J=12), 4,26 (1H, d, J=18), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,56 (1H, bd, J=18), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m),

2,96 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m),

380

0,93 (3H, t, J=9), 0,81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH₃) m/e 495 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C30H42N2O4 * 1,25 TFA: C, 61,26; H, 6,84; N, 4,40. Nalezeno: C,

61,16; H, 7,05; N, 4,38.

Příklad 381 trans, řrans-2,4-Di(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 7,20 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (2H, m), 5,48 (1 H, m); 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,87 (6H, s), 3,56 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t,

J=9), 0,81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₂₉H₃₈F₂N₂O5 * 0,75 H₂O: C, 63,78; H, 7,29; N, 5,13. Nalezeno: C, 63,77; H, 7,08; N, 4,99.

Příklad 382 trans,trans-4-(ý ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(((N-2-pentyl), N-(3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,90 (m, 3H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,13-1,37 (m,

4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s (CH₃ rotamer)), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,323,62 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,61-6,84 (m, 6H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₃₃H₃₈N₂O6 · 0,35 H₂O · 0,05 ΟΗ₃ΟΟ₂Ο₂Η₅: C, 70,03; H, 6,92; N, 4,92. Nalezeno: C, 70,08; H, 6,82; N, 4,95.

Příklad 383 trans, trans-4-(A ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(N-butyl-N-(1 naftyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,40-1,60 (m,

2H), 2,42-2,80 (m, 2H), 2,85-4,00 (m, 6H), 3,77 (d, J=1,5 Hz, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H),

5,94 (d, J=2 Hz, 2H), 6,6 (dd, J=9,10 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 4H), 6,95-7,02 (m, 2H), • ·

381

7,17 (dd, 8H, 1/2), 7,25 (dd, 8H, 1/2), 7,38-7,60 (m, 4H), 7,87-8,00 (m, 2H). MS (E.S.I.) m/e (M+H) 581. Analýza: vypočteno pro C35H36N2O6 · 1,4 H2O: C, 69,38; H, 6,45; N, 4,62. Nalezeno: C, 69,36; H, 6,07; N, 4,41.

Příklad 384 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-fenyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako světle hnědá pevná látka, t.t. 67-68 °C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,73 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,13-2,23 (m,

1H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,02 (sextet, J=8Hz, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,58 (d, J=9Hz, 1H), 3,56-3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=9Hz, 1H), 5,78-5,84 (m, 3H), 6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,20 (d, J=9Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 609 (M+H)⁺.

Příklad 385 trans,trans- 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(2-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,03 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 1H), 2,10-2,85 (m, 4H), 2,90-4,00 (m, 7H), 3,76 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H, isomer), 5,90 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O₆ · 0,3 H₂O: C, 69,73; H, 6,15; N. 5,25. Nalezeno: C, 69,74; H, 6,10; N, 5,01.

Příklad 386 trans,tra ns-4-(J,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(3-butyl-hept-2-en-1 yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,86 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,201,41 (m, 8H), 1,95-2,06 (m, 4H), 3,24, (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,603,71 (m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, • ·

382 .:.. : ·

3H), 7,46 (m, 2H). MS (DCI) m/e 494 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C30H39NO5: C, 72,99; H, 7,96; N, 2,84. Nalezeno: C, 72,73; H, 7,89; N, 2,64.

Příklad 387 řrans,írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 63-65 °C. ¹H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=6Hz, 3H), 1,23-1,47 (m, 6H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J=6Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,70-2,93 (m, 5H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,153,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J-3Hz, J=9Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,42 (t. J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (d, J=9Hz, 1H), 7,17 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)⁺.

Příklad 388 trans,trans-4-Q\ ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -((3-pyridyl )methyl)pyrrol id in-3-ka rboxylová kysel ina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,87 (m, 2H), 3,04 (dd, J=3,2, 9,7 Hz, 1H), 3,21 (d,

J=13,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 1 H) 3,76-3,85 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,79 (dd, J=1,7 Hz, 7.8H), 6,94 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,46 (dd, J=1,4 Hz, 1 H). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 0,70 H₂O 0,05 CH₃CO₂C₂H₅: C, 67,34; H, 5,79; N, 6,23. Nalezeno: C, 67,31; H, 5,63; N, 5,90.

Příklad 389 řrans,řrans-2-(n-Hexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR(CDCI₃, 300 MHz) δ 0,82-1,00 (m, 9H), 1,20-1,40 (m, 12H), 1,45-1,60 (m,

4H), 1,70-1,90 (br m, 2H), 3,10-3,46 (m, 6H), 3,65 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J=11,0

Hz, 1H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H),

6,79 (dd, J=8,1, 1,8 Hz.,1H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1H). MS(DCI/NH₃) m/e 489 (M+H)⁺.

383

Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 0,9 TFA: C, 60,53; H, 7,65; N, 4,74. Nalezeno: C, 60,62; H, 7,69; N,4,61.

Příklad 390 frans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,92 (m, 3H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m,

4H), 2,22 (m, 3H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,09-3,25 (m, 2H), 3,39-3,60 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,75 (dd, J=1,4, 8,1 Hz, 1 H), 6,80-6,94 (m, 4H), 6,96-7,13 (m, 4H). MS (DCI.) m/e 577 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C33H37FN2O6 · 0,25 H₂O: C, 68,20; H, 6,50; N, 4,82. Nalezeno: C, 68,21; H, 6,46; N, 4,74.

Příklad 391 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -((2pyridyl )methyl )py rrolid in-3-karboxylová kysel i na

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,97 (dd, J=7,9, 9,7 Hz, 1 H), 3,04 (t. J=9,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=4,4 Hz, 9,9H), 3,47 (d, J=14,0 Hz, 1 H), 3,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=13,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 433 (M+H⁺) Analýza: vypočteno pro C25H₂4N₂O₅ · 0,35 H₂O: C, 68,43; H, 5,67; N, 6,38. Nalezeno: C, 68,44; H, 5,61; N, 6,24.

Příklad 392 řrans,írans-2-(3-Fenylpropyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N, N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89-0,97 (m, 6H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,41-1,55 (m,

4H), 1,63-1,95 (m, 4H), 2,62 (dt, J=7,2, 2,1 Hz, 2H), 3,05-3,44 (m, 7H), 3,53-3,60 (m,

2H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d,

384

J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,86(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m,

5H). MS(DCI/NH₃) m/e 523 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O5 * 0,6 TFA:

C, 65,43; H, 7,26; N, 4,74. Nalezeno: C, 65,28; H, 7,29; N, 4,50.

Příklad 393 řrans,řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, tt 115-117 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,85 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,17 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,84 (d, J=10Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,94 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H),

6.90 (t, J=8Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H).

Příklad 394 trans, trans-2-( 1,4-Benzod ioxa n-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzod i oxo I-5-y I)-1 -(Ν, N-d i( nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 107-110 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,75 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,12 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, 5H), 3,69 (d, J= 8Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 4H), 5,95 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78-6,93 (m, 3H).

Příklad 395 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(3-butyl-2-fluor-hept-2fluor-hept-2-en-1 -yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,84 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,161,37 (m, 8H), 1,83 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,02 (t, .J=9,3 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H),

5.91 (m, 2H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,02 (d, J=1,7 Hz, 1H). 7,34 (m, 2H). MS (DCI) m/e 512 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C30H38FNO5: C, 70,43; H, 7,49; N, 2,74. Nalezeno: C, 70,58; H, 7,54; N, 2,66.

385 • ·

Příklad 396 trans, trans-2-(3-Fluor-4-ethoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl )-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 65-66 °C. ¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 5H), 1,73 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,69-2,96 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,43 (d, J=9Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 4,08 (q, J=7Hz,

2H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,92 (t, J=8Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (d, J=8Hz, 1H), 7,15 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)⁺.

Příklad 397 trans, řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-propylamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 118-120 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,700,90 (4 triplety, J=7Hz), 1,05-1,55 (m, 8H), 2,80-3,50 (m, 9H), 3,55-3,65 (m, 1 H),

3,82 (d, J= 10Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 8,90 (t, J=8Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H).

Příklad 398 trans,trans 4-(1,3-Benzodioxol-5-y1 )-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(N-butyl-N-(4chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz. CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,66-4,00 (m, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (d, J=7 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 3H), 7,05 (m, 5H), 7,33-7,42 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 565 (M+H). Analýza: vypočteno pro C31H33N2O6CI - 0,25 H3PO4: C, 63,16; H, 5,77; N, 4,75. Nalezeno: C, 63,14; H, 5,59; N, 4,53.

386 .:.. : ’.· ··

Příklad 399 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-methyl-1,2,3, 4tetrahydrochinolin-1-yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,27 (d, J=7 Hz, 1,5H), 1,28 (d, 7H, 1,5-diastereomer), 1,39-1,55 (m, 1 H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,60-3,25 (m, 5H), 3,33-4,00 (m, 5H), 3,334,00 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (d, J=3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 6,91-7,35 (m, 7H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6: C, 70,44, H, 6,10; N, 5,30. Nalezeno: C, 70,16; H, 6,04; N, 5,04.

Příklad 400 trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N- 2(piperidin-1-yl)ethansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, tt. 95-96 °C. ¹H NMR (CDC1₃, 300MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 5H), 2,87 (t, J=8Hz, 1H), 2,95-3,04 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,78 (d, J=8Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,88 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (d, J=2Hz, 1H), 7,087,20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 620 (M+H)⁺.

Příklad 401 řrans,/rans-2-(n-Heptyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,.N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83-0,98 (s, 9H), 1,18-1 .40 (m, 14H), 1,44-1,60 (m, 4H), 1,72-1,96 (br m, 2H), 3,12-3,45 (m, 6H), 3,65 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11,2 1H), 3,90-4,06 (m, 2H), 4,13-4,33 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

6,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H46N2O5 * 0,75 TFA: C, 62,28; H, 8,01; N, 4,76. Nalezeno: C, 62,20; H, 7,99; N, 4,50.

• * • » φ· ··· ·

387 φ · • * • · • · « · »

Příklad 402 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(3-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,99 (d, 1,5H), 1,03 (d, J=6 Hz, 1,5H, druhý diastereomer), 2,60-4,00m (12), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H, druhý diastereomer).

5,92 (s, 1H), 5,93 (s, 1H, diastereomer), 6,65-7,40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)⁺. Analýza; vypočteno pro C31H32N2O6 · 0,8 H2O: C, 68,57; H, 6,24; N, 5,16. Nalezeno: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30.

Příklad 403 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(4fluorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,2-1,47 (m, 4H), 2,7 (d, J=12 Hz, 1H), 2,80 (t, J=9 Hz, 1H), 3,09 (t, J=9 Hz, 1H), 3,25 (d, J=15 Hz, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 3H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,86 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H33N₂O₆F 0,4 H₂O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 66,99; H, 5,94; N, 4,99.

Příklad 404 trans, írans-1-(N-Butyl-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,66 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=3Hz), 7,45 (2H, s), 7,15 (4H, m), 6,75 (5H, m), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,21 (1H, t, J=9Hz), 3,19 (1H, d, J=16Hz), 2,92 (1H, t, J=9Hz), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 2,29 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,24 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 541 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C33H34N2O * 1 H2O: C, 71,21; H, 6,52; N 5,03. Nalezeno: C, 71,31; H, 6,30; N, 4,98.

• 9 · · ·

388 • »< · ·

Příklad 405 řrans,írans-1-(N-Butyl-N-(3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,67 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=3Hz), 7,45 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=7Hz), 6,93 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=3Hz), 6,70 (2H, bd), 4,02 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,26 (2H, sext, J=7Hz), 0,84 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 529 (M+H⁺). Anal. vypočteno pro C33H34N2O5 · 0,2 HOAc: C, 71,98;

H, 6,30; N 5,18. Nalezeno : C, 71,68; H, 5,89; N, 5,25.

Příklad 406 trans, írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N,N-(di-(3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (s, 6H), 2,81 (dd, J=8,1, 9,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 3,20 (t, J=16,6 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (m, 4H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,06-7,24 (m, 6H). MS (DCI) m/e 579 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C35H34N₂O₆ * 0,15 H₂O 0,20 CH₃CO₂C₂H₅: C, 71,79; H, 6,04; N, 4,58. Nalezeno: C, 71,81; H, 5,79; N,4,51.

Přiklad 407 frans,íra/is-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,73 (2H, m), 7,40-7,10 (4H, m), 6,92 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=9), 6,63 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=9), 4,30-4,10 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 3,10-2,90 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro Ο33Η38Ν₂Ο5 * 0,65 H₂O: C, 71,50; H, 7,15; N, 5,05. Nalezeno: C, 71,47; H, 6,96; N, 4,83:

• ·

389

Příklad 408 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-[2N,N-dimethylamino)]ethansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 81-82 °C. ¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,83-3,04 (m, 6H), 3,18-3,41 (m, 5H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,72 (d, J=8Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,90 (d, J=6Hz, 2H), 6,67 (d, J=8Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1 H), 6,84 (t, J=8Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2Hz, 1H), 7,09 (d, J=8Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 580 (M+H)⁺.

Příklad 409 řrans,írans-1-(N,N-Dibutylaminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,88 (1H, bs), 7,80 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (1H, bd, J=8Hz), 7,46 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, t, J=8Hz), 6,76 (1H, d, J=3Hz), 5,53 (1H, bd, J=11 Hz), 4,18 (2H, m), 3,91 (3H, m), 3,55 (1H, d, J=16Hz), 3,30 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J=10&9Hz), 2,95 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (2H, m), 0,92 (3H, m), 0,83 (3H, t, J=7Hz). MS m/e (DCI, NH₃) 595 (M+H⁺).

Příklad 410 řrans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,35 (2H, m), 7,20-7,00 (7H, m), 6,70 (2H, d, J=9), 5,38 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=9), 4,05 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 2,95 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,63 (2H, q, J=8), 2,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,43 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,22 (3H, t, J=9), 0,89 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H⁺)· Analýza: vypočteno pro C34H40N2O4 * 1,6 AcOH: C, 70,17; H, 7,34; N. 4,40. Nalezeno: C, 70,11; H, 7,06; N, 4,80.

• · · ·

390

Příklad 411 řrans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=8, 3), 7,00 (2H, t, J=9), 6,72 (1 H, d, J=9), 4,53 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,19 (2H, t, J=9), 3,15-2,90 (6H, m), 1,43 (3H, m), 1,25 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,90 (3H, t. J=8), 0,83 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH₃) m/e 497 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C29H37FN2O4 * 0,25 H2O: C, 69,51; H, 7,54; N, 5,59. Nalezeno; C, 69,45; H, 7,60; N, 5,44.

Příklad 412 řrans,írans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-((( N-butyl-N-(3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,28 (1H, bs), 7,25-7,00 (5H, m), 6,91 (2H, m), 6,72 (3H, d, J=9), 4,54 (2H, t, J=9), 4,00 (1H, m), 3,60 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J=9), 3,11 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,67 (1H, bd, J=18), 2,26 (3H, s), 1,42 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H₃5FN₂O4 * 0,25 H₂O: C, 71,82; H, 6,69; N, 5,23. Nalezeno: C, 71,66; H, 6,55; N, 5,03.

Příklad 413 řrans,řrans-4-(lndan-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N, N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=9), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,20-2,92 (4H, m), 2,87 (5H, m),

2,79 (1H, bd, J=15), 2,06 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=8), 0,82 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₃iH₄2N2O₄: C, 73,49; H, 8,36; N, 5,53. Nalezeno: C, 73,18; H, 8,29; N, 5,17.

• ·

391

Příklad 414 řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-[(N-butyl-N-(3methylfenyl)amino)karbonylmethyI]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 0,86 (t, J=7Hz, 3H), 1,10-1,35 (m, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (d, J=13Hz, 1H), 2,76 (t, J=7Hz, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,423,53 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (d, J=9Hz, 1H), 6,66-6,82 (m, 4H), 7,02-7,22 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 1H).

Příklad 415 řrans,írans-1-(N-Butyl-N-(3-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(5benzofuranyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (1H, d, J=2Hz), 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1 H, dd, J=8&3Hz), 7,30 (1H, dt, J=8&2Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, m), 7,00 (1H, bs), 6,94 (2H, t, J=8Hz) 6,83 (1H, bd, J=8Hz), 6,74 (1H, dd, J=2& 1Hz), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,75 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,59 (3H, m), 3,23 (1H, t, J=10Hz), 3,18 (1H, d, J=16Hz), 2,92 (1 H, dd, J=10&9Hz), 2,69 (1H, d, J=16Hz), 1,41 (2H, m), 1,23 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) 549, 551 (M+H⁺). Anal. vypočteno pro C31H₃₀CIFN₂O: C, 67,82; H, 5,51; N, 5,10. Nalezeno: C, 67,43; H, 5,33; N.4,78.

Příklad 416 řrans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-propyl-N-(4fenoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDC13) δ (rotamer) 7,40-7,20 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,93-6,60 (7H, m), 5,93 (1H, d, J=2), 5,88 (5,85) (1H, d, J=2), 4,90 (4,50) (1H, d, J=15), 4,10 (4,25) (1H, d, J=15), 3,77 (3,73) (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,533,20 (3H, m), 3,15-2,75 (4H, m), 1,60-1,20 (2H, m), 0,83 (0,64) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C37H₃₃N₂O7 *0,25 H₂O: C, 70,85: H, 6,19; N, 4,47. Nalezeno: C, 70,68; H, 6,10; N, 4,42.

9 0 0

392

9

Příklad 417 trans, írans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4fluor-3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,30 (1 H, bs), 7,20-7,00 (5H, m), 6,87 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=9), 6,57 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, bd, J=11), 3,60 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,18 (2H, t, J=9), 3,17 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J=15, 6), 2,88 (1H, dd, J=11,9), 2,61 (2H, q, J=8), 2,59 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,10 (4H, m),

1,22 (3H, t, J=9), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DCI/NH₃) m/e 573 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C35H41FN2O4 * 0,75 H₂O: C, 71,71; H, 7,31; N, 4,78. Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,56.

Příklad 418 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[2pyrimidinyl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy popsanými v příkladu 61 B (300 mg), 138 mg 2-brompyrimidinu a 150 mg diisopropylethylaminu 15 h zahříváno při 95 °C ve 2 ml acetonitrilu. Vzniklý intermediární trans,trans ethylester byl izolován chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5-10% EtOAc v CH₂CI₂ a hydrolyzován NaOH v ethanol/voda a poskytl 95 mg titulní sloučeniny: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,50 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 1 H), 2,75-2,97 (m, 3H), 3,40-3,55 (m ,4H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 5,95 (s, 2H),

6,34 (t, J=4Hz, 1H), 6,65 (d, J=8Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,78 (d, J=9Hz, 2H),

6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,27 (d, J=9Hz, 2H), 8,20 (d, J=4Hz, 2H).

Příklad 419 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(3-butyl-2-chlor-hept-2-en1 -yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,84 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,191,39 (m, 8H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,78 (dd, J=6,6, 9,2 Hz, 1 H),

2,95 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,49 (m, 1 H), 3,70 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,77 • ·

(s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=1,9, 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (m,

2H), 7,08 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,36 (m, 2H). MS (DCI) m/e 528 (M+H⁺). Analýza:

vypočteno pro C3oH3sCIN05*0,25 H2O: C, 67,66; H, 7,29; N, 2,63. Nalezeno: C,

67,62; H, 7,18; N, 2,40.

Příklad 420 írans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4fluor-3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃ ) δ 7,28 (1 H, bs), 7,15 (3H, m), 6,90 (1 H, m), 6,77 (2H, dd, J=9, 3), 6,71 (2H, d, J=9), 6,56 (1H, m), 4,80 (1 H, m), 4,53 (2H, t, J=9), 3,92 (1

H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1 H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J=9), 3,18 (1 H, m), 3,03 (1 H, dd, J=15, 6), 2,85 (1 H, m), 2,55 (1 H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,05 (4H, m),

I, 00-0,80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H⁺)· Analýza: vypočteno pro C₃4H₃9FN₂O₅*0,35 H₂O: C, 70,29; H, 6,89; N, 4,82. Nalezeno: C, 70,37; H, 6,92; N, 4,30.

Příklad 421 írans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃ ) δ 7,29 (1 H, d, J=3), 7,25-7,05 (5H, m), 6,98 (1H, bs),

6,80 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=9), 4,53 (2H, t, J=9), 3,85 (1H, d, J=10). 3,79 (3H, s), 3,58 (3H, m), 3,42 (1H, dd, J=10, 6), 3,18 (4H, m), 2,87 (1 H, m), 2,66 (1 H, m), 1,40 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t. J=9). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C3₂H₃₅CIN₂O₅*0,25 H₂O: C, 67,72; H, 6,30; N, 4,94. Nalezeno: C, 67,72; H, 6,21 ; N, 4,55.

Příklad 422 trans, trans-A-( 1,3-Benzod ioxol-5-yl )-2-(5-ethylfu ra n-2-yl)-1 -(Ν, N-d i(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃ ) δ 7,77 (1H, bs), 7,1 (1H, d, J=3), 7,02 (1 H, dd, J=9, 3), • · · ·

394

6,82 (1H, d, J=9), 6,52 (1 H, d, J=4), 6,08 (1 H, d, J=4), 5,98 (2H, s), 5,80 (1H, d, J=6), 4,70 (1 H, bd, J=15), 4,37 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,20 (1 H, m), 3,10-2,82 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=8), 1,45 (2H, m), 1,32 (3H, t, J=9), 1,30-1,10 (6H, m), 0,87 (3H, t, J=9), 0,85 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH₃) m/e 499 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C₂₈H38N₂O₆‘1 ,75 HCI: C, 59,80; H, 7,12; N, 4,98. Nalezeno: C, 59,51; H, 6,96; N, 4,88.

Příklad 423 írans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4fluor-3-methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,30-7,10 (4H, m), 6,92 (3H, m), 6,73 (2H, d, J=9), 6,59 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=9), 4,00 (1H, bd, J=10), 3,62 (1H, m), 3,45 (1 H, m), 3:22 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 3,02 (1 H, dd, J=15, 6), 3,85 (1 H, t, J=10), 2,58 (1 H, bd, J=18), 2,20 (3H, bs), 1,40-1,30 (3H, m), 1,15 (1H, m), 1,00-0,80 (6H, m).

MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C33H₃₆F2N2O4: C, 70,44; H, 6,45; N, 4,98. Nalezeno: C, 70,06; H, 6,47; N, 4,71.

Příklad 424 írans,írans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,30 (2H, m), 7,25-7,10 (4H, m), 6,95 (3H, m), 6,82 (1

H, bd, J=9), 6,73 (1 H, d, J=9), 4,55 (2H, t, J=9), 3,92 (1 H, bd, J=11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1 H, dd, J=9, 6), 3,21 (2H, t, J=9), 3,16 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,69 (1H, m),

I, 42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 551 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C3iH₃2CIFN₂O4*0,25 H₂O: C, 67,02; H, 5,90; N, 5,04. Nalezeno: C, 66,98; H, 5,71; N, 4,76.

• ·

Příklad 425 řrans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,30 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J=9), 7,15 (2H, m), 7,09 (4H, bs), 6,96 (1 H, bs), 6,80 (1 H, bd, J=9), 6,73 (1 H, d, J=9), 4,54 (2H, t, J=9), 3,89 (1 H, bd, J=11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1 H, m), 3,22 (2H, t, J=9), 3,18 (2H, m), 2,92 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,62 (2H, q, J=8), 1,41 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=9), 0,87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C33H37CIN₂O4*0,25 H₂O: C, 70,08; H, 6,68; N, 4,95. Nalezeno: C, 70,13; H, 6,59; N, 4,65.

Příklad 426 írans,řrans-4-(N-Butyl-N-(3-chlorfenyl)karboxamidomethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(5benzofu ra nyl )pyrrol id in-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,67 (1 H, bs), 7,60 (1 H, d, J=3Hz), 7,48 (1 H, d, J=8Hz), 7,42 (1 H, dd, J=88, 3Hz), 7,29 (1 H, dt, J=8&3Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (2H, m), 6,99 (1H, bs), 6,76 (4H, m), 3,88 (1H, d, J=10 Hz), 3,75 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,59 (2H, m), 3,53 (1 H, dd; J=108, 3Hz), 3,22 (1 H, t, J=9Hz), 3,19 (1 H, m), 2,96 (1 H, m), 2,70 (1 H, d, J=16Hz), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 563, 561 (M+H⁺). Anal. vypočteno pro C32H33CIN2O₅*0,5 H₂O: C, 67,42; H, 6,01; N, 4,91. Nalezeno: C, 67,45; H, 5,82; N, 4,68.

Příklad 427 frans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-cyklohexyl-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (rotamer) δ 0,78 (0,86) (t, 3H, J=7Hz), 0,90-1,90 (obal, 14H), 2,69 (2,80) (d, 1 H, J=12Hz), 2,9-3,8 (obal, 10H), 3,78 (3,80) (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, 1 H, J=9Hz) 6,86 (m, 3H) 7,03 (d, 1 H, J=6Hz), 7,34 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C3iH4oN₂06‘H₂0: C, 67,13; H, 7,63; N, 5,05. Nalezeno: C, 67,09; H, 7,34; N, 4,92.

• ·

396

Příklad 428 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-methylfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,86 (t, 3H, J=7Hz), 1,22 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,6 (q, 2H, J=7Hz), 2,68 (d, 1 H, J=12Hz), 2,86 (t, 1 H, J=8Hz), 3,19 (q, 2H, J=7Hz), 3,44 (dd, 1 H, J= 3Hz,1 0Hz), 3,59 (m, 3H), 3,94 (d, 1

H, 9Hz), 5,92 (s, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,86 (dd, 1 H, J= 2Hz, 8Hz), 7,08 (m, 6H), 7,17 (t, 1 H, J= 8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃3H3₈N₂O5*0,60 H₂O: C, 71,61; H, 7,14; N, 5,06. Nalezeno: C, 71,57; H, 6,80; N, 4,87.

Příklad 429 řrans,řrans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-methylfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,90 (t. 3H, J=7Hz), 1,30 (t, 3H, J=7Hz), 1,31 (m, 2H),

I, 43 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,73 (q, 2H, J=7Hz), 3,15 (d, 2H, J=17Hz), 3,61 (t, 2H, J= 8Hz), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 1 H, 12Hz), 4,26 (m, 2H), 5,53 (br d, 1 H), 6,54 (br s, 2H), 6,76 (d, 1 H, J= 2Hz), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1 H), 7:40 (m, 3H), 7,48 (d, 1 H, J= 8Hz), 7,63 (d, 1 H,J=2Hz), 7,73 (s, 1 H). HRMS: vypočteno pro C34H39N2O4 (M+H)+: 539,2910. Nalezeno: 539,2891.

Příklad 430 trans, řrans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-methylfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,87 (1,3H, J=7Hz), 1,22 (t, 3H, J=7Hz), 1,24 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (q, 2H, J=7Hz), 2,67 (d, 1 H, J=14Hz), 2,86 (t, 1 H,

J= 8Hz), 3,18 (q, 2H, J=7Hz), 3,41 (dd, 1 H, J=4,10Hz), 3,59 (m, 3H), 3,93 (d, 1H,

J=10Hz), 4,25 (m, 4H), 6,74 (br s, 2H), 6,80 (d, 1 H, J=8Hz), 6,93 (dd, 1 H, J=2Hz,

8Hz), 6,99 (d, 1 H, J=2Hz), 7,07 (m, 5H), 7,17 (t, 1 H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 557 • · · ·

397 .:.. : .:..:..

(M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C34H₄oN₂05*0,40 H₂O: C, 72,42; H, 7,29; N, 4,97. Nalezeno: C, 72,49; H, 7,16; N, 4,62.

Příklad 431 řrans,írans-2-(3-Fluor-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-2mesitylensulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 80-82 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,69 (t, J=7Hz, 3H), 1,37 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,54-2,64 (m, 1 H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,02 (sextet, J=7Hz, 2H), 3,13-3,28 (m, 3H)), 3,44-3,53 (m, 1 H), 3,57 (d, J=9Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1 H), 6,85 (s, 2H), 6,92 (d, J=8Hz, 1 H), 9,94 (d, J=2Hz,

H), 7,06 (d, J=8Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M+H)⁺.

Příklad 432 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-[(N-butyl-N-(3chlorfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,66 (t, J=7 Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 2H), 2,64 (d, J=13Hz, 1 H), 2,71 (t, J= 7Hz, 1 H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 1 H), 3,53-3,64 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (d, J=9Hz, 1 H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,94 (s,

H), 7,04-7,40 (m, 7H).

Příklad 433 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 1,47 (bd hex, 2H, J=8), 2,15 (pen, 2H, J=7), 2,32 (m, 1 H), 2,7-3,2 (m, 9H), 3,46 (dd, 1 H, J=4, 10), 3,57 (m, 1 H), 3,64 (t, 2H, J=6), 3,67 (d, 1 H, J=9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8), 6,84 (dd, 1 H, J=2, 8), 6,96 (d, 1 H, J=2), 7,06 (t, 1 H, J=9), 7,18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e • · • ·

398 ................

585 (M+H: ³⁵CI)⁺: 587 (M+H; ³⁷CI)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7CIF5: C,

55,43; H, 5,86; N, 4,79. Nalezeno: C. 55,65; H, 5,81; N, 4,70.

Příklad 434 trans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,79 (d, 3H, J=7), 0,84 (d, 3H, J=7),1,68 (hept, 1 H, J=7), 2,18 (pen, 2H, J=7), 2,8-3,4 (m, 10H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,65 (t, 2H, J=6), 3,90 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,77 (d, 1 H, J=8), 6,87 (dd, 1 H, J=2, 8), 6,99 (d, 1 H, J=2),

7,13 (t, 1 H, J=9), 7,27 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 599 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H₃6N2O₇CIF5‘0,3 TFA: C, 54,24; H, 5,78; N, 4,42. Nalezeno: C, 54,19; H, 5,71; N,4,01.

Příklad 435 řrans,řrans-2-Propoxymethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di-(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,87-0,98 (m, 9H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,43-1,57 (m,

4H), 1,58-1,70 (m, 2H), 3,13-3,29 (m, 4H), 3,34-3,43 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, J= 10,2, 4,5 Hz, 1 H), 3,80-4,20 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). MS(DCI/NH₃) m/e 477 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro 026Η4οΝ₂0₆*0,50 TFA: C, 60,77; H, 7,65; N, 5,25. Nalezeno: C, 60,73; H, 7,74; N, 5,22.

Příklad 436 trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methylbutansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 65-67 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (d, J=5Hz, 6H), 1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,56-1,64 (m, 3H), 2,242,33 (m, 1 H), 2,68-2,93 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1 H), 3,52-3,58 (1 H), 3,65 (d, J=12Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, • · • · · · • ·

399 ................

2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=2Hz, J=5Hz, 1 H), 6,92 (t, J=8Hz, 1 H), 5,97 (d, J=2Hz, 1 H), 7,10 (d, J=9Hz, 1 Hz), 7,16 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NHs) m/e 579 (M+H)⁺.

Příklad 437 frans,frans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=9Hz, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1 H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,33, (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,47-3,56 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,55 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,92 (t, J=7H, 1 H), 7,11 (d, J=9Hz,1 H), 7,17 (d, J=12Hz, 1 H).

Příklad 438 trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N(2,2,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 63-64 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1 H), 2,70-2,82 (m, 1 H), 2,853,09 (m, 5H), 3,14-3,28 (m, 4H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1 H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,65 (d, J=9Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1 H), 6,92 (t. J=8Hz, 1 H), 6,97 (d, J=2Hz, 1 H), 7,10 (d, J=9Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) m/e 685 (M+H)⁺.

Příklad 439 trans,trans-2-(\ ,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,46-3,56 (m, « · · ·

Η), 3,59 (d, J=9Hz, 1 Η), 3,91 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1 H), 6,95 (d, J=2Hz, 1 H).

Příklad 440 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(4methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (rotamer) 7,32 (1 H, d, J=10), 7,22 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J=9), 7,03 (6,98) (1 H, d, J=3), 6,90-6,80 (4H, m), 6,79 (2H, d, J=9), 6,77 (1 H, t, J=8), 5,85 (2H, s), 4,92 (4,10) (1 H, d, J=t5), 4,42 (4,22) (1H, d, J=15), 3,81 (1 H, m), 3,79 (3,78) (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,62 (1 H, m), 3,43 (2H, m), 3,30-2,70 (5H, m), 1,42 (1 H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1 H, m), 0,83 (0,75) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro 033^3^07*0,5 H2O: C, 67,91; H, 6,73; N, 4,80. Nalezeno: C, 67,78; H, 6,44; N, 4,55.

Příklad 441 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,76 (d, 3H, J=7), 0,84 (d, 3H, J=7), 0,92 (1, 3H, J=7),

1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 7H), 3,84 (d, 2H, J=8), 3,91 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,80 (d, 1 H, J=8), 6,88 (dd, 1 H, J=2, 8), 7,00 (d, 1 H, J=2), 7,19 (t, 1 H, J=9), 7,35 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃₀H4iN₂O₇F 0,5 TFA: C, 57,31; H, 6,44; N, 4,31. Nalezeno: C, 57,08; H, 6,15; N, 3,95.

Příklad 442 frans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(3fluorfenylamino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)Ó 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,70-2,90 (m,

2H), 3,13 (t, J=8 Hz, 1 H), 3,40-3,90 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=8

Hz, 1 H), 6,80-7,20 (m, 9H), 7,40 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)⁺. Analýza:

401 ..... ...........

vypočteno pro C₃-iH₃3N₂O6F*0,8 H2O: C, 66,13; H, 6,19; N, 4,98. Nalezeno: C, 66,21;

H, 5,83; N, 4,84.

Příklad 443 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butyl-N-(3chlorfenylamino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,05-3,85 (m, 7H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=8 Hz, 1 H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 2H). MS (DCI) m/e 553 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C30H30N2O5FCI: C, 65,16; H, 5,47; N, 5,07. Nalezeno: C, 65,37; H, 5,41; N, 4,98.

Příklad 444 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3,4dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃ ) δ (rotamer) 7,33 (1 H, d, J=10), 7,23 (1 H, m), 7,03 (6,97) (1 H, d, J=3), 6,90-6,60 (6H, m), 6,47 (1 H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,09) (1 H, d,

J=15), 4,45 (4,22) (1 H, d, J=15), 3,83 (3,86) (3H, s), 3,79 (1 H, m), 3,77 (3,76) (3H, s), 3,75 (3,65) (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m),

I, 43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1 H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C34H₄oN₂0₈: C, 67,53; H, 6,67; N, 4,63. Nalezeno: C, 67,28; H, 6,63; N, 4,38.

Příklad 445 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(2methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ (rotamer) 7,33 (1 H, d, J=10), 7,11 (2H, m), 7,03 (1 H, dd, J=8, 3), 6,90-6,60 (7H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,15) (1 H, d, J=l 5), 4,47 (4,30) (1

H, d, J=15), 3,81 (1 H, m), 3,78 (3,73) (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,59 (1 H, m), 3,43 (2H,

m), 3,30 (1 H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 a ·

402 ..... ...........

(0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH₃) m/e 575 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro

C33H38N2O7: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Nalezeno: C; 68,70; H, 6,56; N, 4,61.

Příklad 446 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3methoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ (rotamer) 7,31 (1 H, d, J=10), 7,13 (1 H, d, J=9), 7,16 (1 H, dt, J=8, 3), 7,03 (1 H, dd, J=10, 2), 6,90-6,60 (6H, m), 6,50 (1 H, m), 5,94 (2H, m), 4,82 (4,19) (1 H, d, J=15), 4,50 (4,23) (1 H, d, J=15), 3,78 (3,76) (3H, s), 3,77 (1 H, m), 3,75 (3,67) (3H, s), 3,59 (1 H, m), 3,57-3,35 (2H, m), 3,25 (1 H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1 H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1 H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7: C, 68,97; H, 6,66;

N, 4,87. Nalezeno: C, 68,72; H, 6,55; N, 4,60.

Příklad 447 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD3OD. 300 MHz) δ 2,15 (pen, 2H, J=7), 2,33 (m, 1 H), 2,81 (m, 2H), 2,93 (t, 1 H, J=9), 3,1-3,6 (m, 1 OH), 3,24 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J=6), 3,70 (d, 1 H, J=9), 3,87 (s. 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8), 6,84 (dd, 1 H, J=2, 8), 6,97 (d, 1 H, J=2),

7,07 (t, 1 H, J=9), 7,17 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O8CIF5: C, 53,95; H, 5,70; N, 4,66. Nalezeno: C. 53,65; H, 5,49; N, 4,26.

Příklad 448 řrans,řrans-4-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,93 (m, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,33 (m, 1

H), 2,75-3,1 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,70 (d, 1 H, J=9), 3,86 (s, 3H),

5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H, J=8), 6,84 (dd, 1 H, J=2, 8). 6,97 (d, 1 H, J=2), 7,07 (t, 1 H, «· fl flflfl

flfl ·

403

J=9), 7,18 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/e 595 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H39N2O8F5: C, 58,57; H, 6,61; N, 4,71. Nalezeno: C. 58,21; H, 6,29; N, 4,29.

Příklad 449 řra/7S,řra/?s-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-4-heptyl)-N-(4-fluor-3methylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,89 (m, 6H), 1,18-1,36 (m, 8H), 2,15 (bs, 1,5 (CH₃ rotamer)), 2,28 (bs, 1,5 (CH₃ rotamer)), 2,64 (t, J=14,9 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,073,29 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 3,70-3,79 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (m, 1 H), 5,92 (m, 2H), 6,69-6,90 (m, 6H), 6,93-7,07 (m, 4H). MS (DCI) m/e 605 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C35H41FN2O6; C, 69,52; H, 6,83; N, 4,63. Nalezeno: C, 69,31; H, 6,78; N, 4,35.

Příklad 450 řra/?s,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-(5-nonyl)-N-(4-fluor-3methylfenyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,8-0,90 (m, 6H), 1,30 (m, 12H), 2,14 (s, 1,5 (CH₃ rotamer)), 2,30 (s, 1,5 (CH3 rotamer), 2,60 (t, J=14,8 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 3,093,24 (m, 2H), 3,33-3:42 (m, 1 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,65-3,77 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 4,64 (m, 1 H), 5,93 (m, 2H), 5,70-6,84 (m, 5H), 6,91-7,13 (m, 5H). MS (DCI) m/e 633 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C37H45FN2O6: C, 70,23; H, 7,17; N, 4,43. Nalezeno: C, 70,14; H, 7,13; N,4,19.

Příklad 451 írans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N-(5nonylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,151,55 (m, 12H), 2,88 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,07 (m, 2H), 3,26 (d, J=i 6,3 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J=4,4, 9,8 Hz, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J=9,5 Hz,

H), 5,93 (m, 2H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (m, • · ♦ ·

404 ............

2H), 6,99 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,39 (m, 2H). MS (DCI) m/e 525 (M+H⁺). Anal. vypočteno pro C3oH₄₆N₂06‘0,35 H₂O: C, 67,86; H, 7,73; N, 5,28. Nalezeno: C, 67,87: H, 7,63; N, 5,11.

Příklad 452 írans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N-butyl-N-(2fluorfenyl)amino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (dt, J=7 Hz, 3H), 1,151,32 (m, 4H), 3,77 (d, J=2 Hz, 3H), 2,65-5,92 (m, 9H), 5,93 (d, J=4 Hz, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,00-7,45 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H33N₂O₆*0,4 H₂O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 67,01; H, 6,23: N, 4,68.

Příklad 453 írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2benzothiazolyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 418, přičemž byl 2-brompyrimidin nahrazen 2-chlorbenzothiazolem. ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,59 (sextet; J=7Hz, 2H), 2,25-2,37 (m, 1 H), 2,85-2,97 (m, 3H), 3,283,36 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 3H), 3,60-3,65 (m, 1 H), 3,67 (d, J=9Hz, 1 H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (d, J=2Hz, 1 H), 5,91 (d, J=2Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8Hz, 1 H), 6,73 (dd,

J=2Hz, 9Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=2Hz, 1 H), 7,01 (t, J=8Hz, 1 H), 7,22 (t, J=8Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 7,40 (d, J=7Hz, 1 H), 7,55 (d, J=7Hz, 1 H).

Příklad 454 írans,frans-2-(2-Ethoxyethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,38 (m, 5H), 1,46-1,60 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,07-3,34 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 3H), 3,59-3,74 (m, 3H), 3,80-4,01 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,2 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). MS(DCI/NH3) m/e 477 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro • · · · • » • · * ·

405

C26H₄oN20₆*0,4 TFA: C, 61,64; H, 7,80: N, 5,36. Nalezeno: C, 61,63; H, 7,84; N, 5,29.

Příklad 455 írans,írans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2morfolin-4-ylethyl)sulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-[2-(N-propyl-N-[2vinylsulfonyramino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, připravená postupy podle příkladu 125, byla po dobu 4 h ponechána reagovat s přebytkem morfolinu při teplotě místnosti. Chromatografií na silikagelu s elucí EtOAc byl ve výtěžku 65 % získán ethylesterový meziprodukt, který byl pomocí NaOH ve směsi ethanol/voda hydrolyzován na titulní sloučeninu. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H),

1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,43-2,52 (m, 4H), 2,70-2,92 (m, 5H), 2,97-3,33 (m, 6H), 3,60 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1 H), 3,51-3,59 (m, 1 H), 3,62-3,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1 H), 6,90 (t, J=9Hz, 1 H), 6,96 (d, J=2Hz, 1 H), 7,10 (d, J=5Hz, t H), 7,18 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1 H).

Příklad 456 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 95-96 °C. ¹H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H), 3,07 (sextet, J=7Hz, 2H), 3,23-3,55 (m, 8H), 3,803,87 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 4H), 4,66 (d, J=12Hz, 1 H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, J=8Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8Hz, 1 H),7,06 (d, J=2Hz, 1 H), 7,23 (t, J=9Hz, 1 H), 7,43 (d, J=9Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 635 (M+H)⁺.

Příklad 457 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butyl-N-(3methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H),

2,65-2,80 (m, 2H), 3,19 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=10 Hz, 1 H), 3,35-3,65 (m, 4H), • ·

406 .:·· · .........

3,79 (d, J=10 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J=7 Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,917,09 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 4H). MS (DCI) m/e 533 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O5F: C, 69,91; H, 6,25; N, 5,26. Nalezeno: C, 69,56; H, 6,26; N, 5,23.

Příklad 458 trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,94 (m, 3H), 1,23 (hex, 2H, J=8), 1,69 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 10H), 3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1 H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1 H, J=8), 6,88 (dd, 1 H, J=2, 8), 6,99 (d, 1 H, J=2), 7,22 (t, 1 H,

J=9), 7,38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H37N2O₈F5*1,1 TFA: C, 51,37; H, 5,44; N, 3,97. Nalezeno: C, 51,27; H, 5,35; N, 4,11.

Příklad 459 trans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t. 77-78 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H),1,06 (d, J=6Hz, 6H),1,45 (q, J=7Hz, 2H), 2,20 (septet, J=6Hz, 1 H), 2,262,36 (m, 1 H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1 H), 3,53-3,62 (m, 1 H), 3,66 (d, J=9Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82 (dd. J=2Hz, J=8Hz, 1 H), 6,92 (t, J=8Hz, 1 H), 6,97 (d, J=2Hz, 1 H), 7,12 (d, J=9Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=2Hz, J=12 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)⁺

Příklad 460 trans, řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(4nitrobenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ (rotamer) 8,11 (2H, m), 7,32 (3H, dd, J=9, 2), 7,16 (7,07) (1 H, bd, J=10), 6,98 (6,94) (1 H, d, J=2), 6,85 (2H, d, J=9), 6,83-6,70 (2H, m),;

• ·

407 ···· ...........

5,99 (5,97) (2H, d, J=2), 5,02 (4,18) (1 H, d, J=15), 4,63 (4,38) ( 1 H, d, J=15), 3,79 (3,77) (3H, s), 3,72 (1 H, d, J=10), 3,61 (1 H, m), 3,48 (1 H, bd, J=15), 3,43-3,20 (2H,

m), 3,06 (2H, m), 2,90 (1 H, m), 3,79 (1 H, bd, J=14), 1,43 (1 H, m), 1,23 (2H, m),

1,02 (1 H, m), 0,84 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH₃) m/e 590 (M+H⁺). Analýza:

vypočteno pro C32H35N3O8: C, 65,18; H, 5,98; N, 7,13. Nalezeno: C, 65,89; H, 5,85;

N, 6,85.

Příklad 461 řrans,írans-2-(4-Ethylfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=7), 0,87 (t, 3H, J=7), 1,02 (hex, 2H,

J=7), 1,22 (t, 3H, J=7), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H, J=7), 2,63 (q, 2H, J=7), 2,77 (d, 1 H, J=14), 2,94 (dd, 1 H, J=7, 9), 3,05 (m, 3H), 3,3-3,5 m, 3H), 3,44 (d, 1 H, J=14), 3,66 (m, 1 H), 3,75 (d, 1 H, J=10), 7,20 (td, 2H, J=1,8), 7,22 (m, 2H), 7,32 (td, 2H,

J=1,8), 7,43 (ddd, 1 H, J=2,8,12). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂9H₃8N2O3F2*0,6 H₂O: C, 68,11 ; H, 7,73; N, 5,48. Nalezeno: C,

68,03; H, 7,53; N, 5,37.

Příklad 462 řrans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(4-fluor-3methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,21 (d, J= 2Hz, 3H), 2,64 (d, J=14 Hz, 1H), 2,75 (dd, J= 10, Hz, 1 H), 3,05 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=15 Hz, 1 H), 3,35-3,70 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70-6,92 (m, 6H), 6,96-7,10 (m, 4H). MS (DCI) m/e 563 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C32H₃5N₂O₆F*0,5H₂O: C, 67,24; H, 6,35; N, 4,90. Nalezeno: C, 67,16; H, 6,06; N, 4,81.

• · · · • · • · • · · • · · • · ·

408

Příklad 463 írans,íra/is-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-((3isopropyl)fenyl)amino)karbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (1, 3H), 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,63 (d, J=15 Hz, 1 H), 2,75 (t, J=7 Hz, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,00 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=15 Hz, 1 H), 3,40-3,70 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,71 (dt, J=7 Hz, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 573 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C34H4oN206*0,15 H3PO4: C, 69,52; H, 6,94; N, 4,77. Nalezeno: C, 63,31; H, 6,72; N, 4,43.

Příklad 464 řrans,írans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N-butyl-N-(3ethylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD)6 0,87 (m, J=7 Hz, 3H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,50 (q, J=7 Hz, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,13 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,20-4,5 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J=8 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,80-6,90 (m, 5H), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C33H38N₂O6*0,3 H₂O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C, 70,31;

H, 6,63: N.4,60.

Příklad 465 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-chlorfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,87 (t, 3H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H),

I, 41 (m, 2H), 2,63 (q, 2H, J=7Hz), 2,67 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1 H), 3,60 (q, 2H, J=7Hz), 3,93 (m, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1 H, J=8Hz), 6,84 (m, 3H), 6,95 (br s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (br s, 3H), 7,25 (m, 2H). MS (APCI) m/e 563 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro ¢32^5^05^0,80 H₃PO₄: C, 59,92: H, 5,88; N, 4,37. Nalezeno: C, 59,90; H, 5,83; N, 4,07.

• · • · · ·

409 • · ·

Příklad 466 írans,írans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-chlorfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methylpyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,86 (t, 3H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H),

1,40 (m, 2H), 2,64 (q, 2H, J=7Hz), 2,70 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,57 (m, 3H), 3,90 (m, 1 H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1 H, J=8Hz), 6,95 (d, 1 H, J=2Hz), 6,95 (m, 2H), 7,07 (br s, ,3H), 7,22 (m, 3H). MS (APCI) m/e 577. (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C₃₃H₃7N2O5CI*0,85H2O: C, 66,90; H, 6,58; N, 4,73: Nalezeno: C, 66,92; H, 6,25: N, 4,36.

Příklad 467 írans,írans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-(3-chlorfenyl)-Nbutylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,85 (t, 3H, J=7Hz), 1,26 (t, 3H, J=7Hz), 1,30 (m, 2H),

1,40 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J=7Hz), 2,72 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,22 (m, 2H), 3,50 (m, 1 H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (m, 1 H), 3,90 (brd, 1 H), 6,75 (d, 1 H, J=1 Hz), 6,80 (br d, 1 H), 6,95 (br s, 1 H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J= 8Hz), 7,28 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J=1 Hz), 7,63 (s, 1 H). MS (APCI) m/e 559 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C₃₃H₃5N₂O4CI*0,45 H₂O: C, 69,88; H, 6,38; N, 4,94. Nalezeno: C, 69,83; H, 6,04; N, 4,87.

Příklad 468 trans, řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Nbutyl-N-fenylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl 2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2(bromethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61 A (300 mg), byl ponechán reagovat s N-butylanilinem (190 mg) v 1 ml dioxanu s obsahem 130 mg diisopropylethylaminu a poskytl ethylester. Ester byl hydrolyzován hydroxidem sodným a poskytl 148 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,90 (t, J=9Hz, 3H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,46 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1 H), 2,68-2,77 (m, 1 H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,30• · • ·

410 ..............

3,44 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,62 (d, J=9Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),

5,95 (s, 2H), 6,51 (d, J=7Hz, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,69 (d, J=2Hz, 1 H), 6,84 (t, J=8Hz, 1 H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,19 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1 H).

Příklad 469 trans, řrans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,78 (t, 3H, J=7Hz), 0,88 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (q, 2H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,64 (q, 2H, J=7Hz), 2,78 (m, 1 H), 2,9-3,2 (obal, 4H), 3,30 (m, 1 H), 3,4,0 (m, 3H), 3,60 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1 H, J=8Hz), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1 H, J=2Hz), 7,17 (d, 2H, J=8Hz), 7,30 (m, 2H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro C31H₄2N₂O5* 1,1 HOAc: C, 67,73; H, 7,94; N, 4,76. Nalezeno: C, 67,81; H, 7,55; N, 4,48.

Příklad 470 trans, írans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N-butyl-N-(3methylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7,1 Hz, 3H), 7,30 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 2,85 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 3,19 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 3,33 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 4,22 (m, 4H), 6,75-6,86 (m, 6H), 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1 H). MS (DC!) m/e 559 (M+H+). Anal.: vypočteno pro C₃₃H₃₈N₂O₆‘0,4 CH₃CO₂C₂H₅: C, 69,97; H, 6,99; N, 4,72. Nalezeno: C, 0,06; H, 6,66; N, 4,48.

Příklad 471 trans, trans-4-( 1,4-Benzod ioxan-6-yl )-2-(4-methoxyfenyl)-1 -((N-butyl-N -(3chlorfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,78 • · • · (d, J=14,6 Hz, 1 H), 2,86 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 3,16 (t, J=9,5 Hz, 1 H), 3,34-3,43 (m,

2H), 3,48-3,62 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,78 (d,

J=8,5 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 3H), 6,93-7,09 (m, 5H), 7,33-7,38 (m, 2H). MS (DCI) m/e 579 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H₃₅CIN2O6*1,1 CH₃CO2C₂H₅*0,15

H₃PO₄: C, 63,30; H, 6,46; N, 4,06. Nalezeno: C, 63,54; H, 6,09; N, 3,98.

Příklad 472 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,84 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J=9,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J=3,3, 9,6 Hz, 1 H), 3,21 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (m, 2H), 6,95 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,43 (m, 4H), 8,44 (d, J=5,2 Hz, 2H) MS (DCI) m/e 433 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C25H24N2O5*0,3 CH3CO2C2H5: C, 68,57; H, 5,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 68,68; H, 5,60; N, 5,81.

Příklad 473 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N-butyl-N-(3terc.butylfenylaminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,26-1,45 (m, 4H), 2,74 (dd, J=15,1 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,13 (1, J=9,0 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 3,50-3,66 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 6,79-6,85 (m, 4H), 6,86-6,90 (m, 1 H), 6,99 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 587 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C35H42N2O6: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,69.

412

Příklad 474 trans,trans-4-() ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(4-methoxyfenyl)-1 -((Nbutyl-N-(3-n-butylfenylamino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7:3 Hz, 3H), 1,231,59 (m, 8H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,75 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J=8,5, 9,5 Hz, 1 H), 3,12 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J=4,9, 9,7 Hz; 1 H), 3,52-3,64 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,79-6,87 (m, 4H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, 7,8H), 7,29 (t, J=7,6 Hz, 1 H). MS (DCI) m/e 587 (M+H⁺). Anal.: vypočteno pro C35H₄2N₂O₆: C, 71,65; H; 7,22; N, 4,77. Nalezeno: C, 71,33; H, 7,28; N, 4,74.

Příklad 475 řrans,řrans-4-(3,4-Difluorfenyl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(N-(n-butyl)-N-(3methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,87 (t, 3H, J=7), 1,19 (t, 3H, J=7), 1,28 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (q, 2H, J=7), 2,66 (m, 2H), 3,06 (m, 1 H), 3,21 (d, 1 H,

J=15), 3,42 (dd, 1 H, J=4,9), 3,58 (m, 3H), 3,71 (d, 1 H, J=9), 6,80 (s, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,45 (m, 1 H). MS (APCI) m/e 535 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro C32H36N₂O3F₂‘1,3 HOAc: C, 67,83; H, 6,78; N, 4,57. Nalezeno: C, 67,83; H, 6,46; N,

4,70.

Příklad 476 řrans,řrans-2-(4-Ethylfenyl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-(N-(n-butyl)-N-(3chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=7), 1,16 (t, 3H, J=7), 1,23 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H, J=7), 2,66 (m, 2H), 3,01 (t, 1 H, J=9), 3,16 (d, 1 H, J=15), 3,32 (dd, 1 H, J=4,9), 3,56 (m, 3H), 3,67 (d, 1 H, J=9), 6,94 (d, 1 H, J=7), 7,02 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 7,32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C₃-|H33N₂O₃CIF2*0,6 TFA: C, 61,88; H, 5,42; N, 4,48. Nalezeno: C, 61,90; H, 5,62; N, 3,98.

• · • · · · • ·

413 ..... .........

Příklad 477 trans, trans-4-(f ,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butyl-N-(3chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,15-3,75 (m, 6H), 4,02 (m; 4H), 6,75 (d, J=6 Hz, 1 H),

6,85 (dd, J=7 Hz, 1 H), 6,90 (7,19, J=m Hz, 6H), 7,32-7,43 (m, 3H). MS (DCI) m/e 567 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3iH₃₂N₂O5FCI‘1,6 H₂O: C, 62,49; H, 5,95; N,

4,70. Nalezeno: C, 62,20; H, 5,54; N, 4,42.

Příklad 478 řrans,řrans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,78 (t, 3H, J=7Hz), 0,84 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (q, 2H, J=7Hz), 1,21 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,62 (q, 2H, J=7Hz), 2,80 (d, 1 H, J=13Hz), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 1 H), 3,43 (m, 2H), 3,52 (m, 1 H),

4,40 (m, 2H), 6,73 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8Hz), 7,26 (s, 1 H), 7,31 (d, 2H, J=8Hz), 7,44 (s, 2H), 7,60 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,55 (s, 1 H). MS (APCI) m/e 505 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C3iH₄oN₂04.' C, 73,78; H, 7,99; N, 5,55. Nalezeno: C, 73,69; H, 7,97; N, 5,21.

Příklad 479 řrans,řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(pyrrolidin-1-karbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl 2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropyl-aminoethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61 B (300 mg), N-bromacetylpyrrolidin (132 mg) a diisopropylethylamin (154 mg) se 1 h udržovaly na 50 °C v 1 ml acetonitrilu a byl získán ethylesterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu postupem podle příkladu 1 D. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 5H), 3,24-3,45 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 2H), • ·

414

3,83 (s, 3H), 3,86 (d, J=9Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,58 (d, J=2Hz, 1 H), 6,70 (d, J=2Hz, 1 H), 6,87 (t, J=8Hz, 1 H), 7,10 (d, J=9Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1 H).

Příklad 480 frans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N(perhydroazepinylkarbonyl)-(D)-leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 480A

Tosylat O-benzylesteru D-leucinu

K benzylalkoholu (8,2 g), rozpuštěnému v benzenu (30 ml), byl přidán D-leucin (5,0 g) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (8,0 g). Reakční směs byla přes noc zahřívána k refluxu za odstraňování vody. Jakmile TLC ukázala spotřebování výchozí látky, byla reakční směs ochlazena a vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta EtOAc a poskytla titulní sloučeninu jako bílý prášek (14,26 g, 99%).

Příklad 480B

O-Benzylester N-perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin

Ke sloučenině, získané podle příkladu 480A (1,0 g), rozpuštěné v chloroformu (20 ml), byl přidán triethylamin (0,4 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán karbonyldiimidazol. Po 1,5 h ukázala TLC úplnou spotřebu výchozí látky, takže byl přidán hexamethylenimin (0,327 ml). Po 1 h bylo přidáno další množství hexamethyleniminu (0,330 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl promyt bikarbonátem sodným (2 x 20 ml), 1N H3PO4 (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), vysušen na Na₂SO₄, dekantován a odpařen. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 25 - 50% EtOAc v hexanech a poskytl titulní sloučeninu jako krystalickou látku (0,835 g, 89 %).

Příklad 480C

N-Perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin

Ke sloučenině, získané podle příkladu 480B (200 mg), rozpuštěné v suchém ethanolu (1,0 ml), bylo přidáno 10% palladium na uhlí (10 mg). Po propláchnutí baňky dusíkem byla reakční směs 1 h intenzivně míchána ve vodíkové atmosféře.

• · • · · ·

415 ............

Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a poskytla titulní sloučeninu (140 mg).

Příklad 480D

Ethylester trans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(kyanomethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Ke sloučenině, získané podle příkladu 1 C (510 mg 50 % hm. roztoku v toluenu), rozpuštěné v acetonitrilu (2,0 ml), byl přidán diisopropylethylamin (0,24 ml) a pak bromacetonitril (0,072 ml). Po 2 h ukázala TLC úplné spotřebování výchozí látky. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 20 - 40% EtOAc v hexanech a poskytl titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (0,28 g, 99 %).

Příklad 480E

Ethylester trans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2aminoethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Ke sloučenině, získané podle příkladu 480D (275 mg), rozpuštěné v 10 ml triethylaminu a 10 ml ethanolu, byl přidán Raneyův niklový katalyzátor (0,2 g) a reakční směs byla na 3 dny umístěna do atmosféry vodíku (4 atm). Reakční směs byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a extrahován 1M HCI (5 x 1 ml). Spojené vodné extrakty byly alkalizovány a pak extrahovány methylenchloridem (5x2 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny na MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny a poskytly titulní sloučeninu jako nestálý olej (0,14 g).

Příklad 480F

Ethylester trans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-((N(perhydroazepinylkarbonyl)leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina, získaná podle příkladu 480E (0,10 g), byla rozpuštěna v methylenchloridu (3,0 ml) a byla přidána sloučenina vzniklá podle příkladu 480C (0,07 g). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán EDCI (0,052 g). Po 4 h byla reakční směs odpařena a rozdělena mezi vodu (1 ml) a EtOAc (10 ml). Organický roztok byl promyt vodou (1 ml) a solankou (1 ml), vysušen na MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí • · • · • · · ·

416 ...............

- 60% EtOAc v hexanech a poskytl titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (0,075 g, 48 %).

Příklad 480G řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N(perhydroazepinylkarbonyl)leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 480F (0,75 g) byla rozpuštěna v ethanolu (1,0 ml) a byl přidán 5M NaOH (0,050 ml). Po 2 h byl přidán další 5M NaOH (0,090 ml). Po dalších 3,5 h byla reakční směs odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a promyt diethyletherem (2x2 ml). Vodný roztok byl okyselen 1Ν H3PO4 na pH = 3. Vzniklá sraženina se rozpouštěla během extrakce směsi chloroformem (3x3 ml). Chloroformové extrakty byly promyty solankou (2 ml), vysušeny na MgSO4, zfiltrovány a odpařeny a poskytly titulní sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (0,053 g). Přečištěním pomocí HPLC (Vydac mC18) s elucí 0 - 70% gradientem CH₃CN v 0,1 %TFA byla po lyofilizací požadovaných frakcí získána vhodná látka (0,049 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,82 (dd, 6,4, 4,4 Hz, 6H), 0,87 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 6H), 1,04-1,28 (m, 3H), 1,34-1,65 (m, 19H), 2,95 (br m, 2H), 3,15-3,40 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,70-3,76 (br m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (br m, 2H). 5,10 (br m, 2H), 5,93 (s, 3H), 5,95 (s, 3H), 6,70-6,97 (m, 13H), 7,43-7,56 (br m, 3H), 8,2 (br s, 1 H), 8,5 (br s, 1 H). MS(DCI/NH₃) m/e 623 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro 034^6^07*2,00 TFA: C, 53,65; H, 5,69; N, 6,58. Nalezeno: C, 53,66; H, 5,66; N, 6,54.

Příklad 481 frans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(N,N-di(nhexyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80-0,95 (m, 6H), 1,0 (m, 2H), 1,07 (1,55, J=m Hz, 14H), 2,70 (d, J=13 Hz, 1 H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,20-3,60 (m, 9H), 3,64 (d, J=10 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,70 (d, 8H), 1,6,80-6,93 (m, 3H), 7,05 (2, 1H), 7,35 (d, J=10 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C33H46N2O6*1,7 H2O: C, 66,35; H, 8,34; N, 4,69. Nalezeno: C, 66,32; H, 8,04; N, 4,52.

417

Příklad 482 řrans,řrans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butyl-N-(3methylfenyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (i, J=7 Hz, 3H), 1,20 -1,35 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5,5-2,70 (m, 2H), 2,97 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,22 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,25-3,70 (m, 5H), 4,20 (m, 4H), 6,97 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,09 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 547 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro C32H₃₅N₂O5F*1,2 H₂O: C,

67,64; H, 6,63; N, 4,93. Nalezeno: C, 67,73; H, 6,37; N, 4,70.

Příklad 483 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3nitrobenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (rotamer) 8,14 (2H, m), 8,05 (7,83) (1 H, m), 7,60-7,30 (3H, m), 7,13 (1 H, m), 7,10-6,70 (5H, m), 5,94 (2Hz ,m), 5,43 (5,33) (1 H, d, J=12), 4,75 (1 H, bd, J=15), 4,60-4,20 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (3,76) (3H, s), 3,75-3,40 (3H, m), 3,20-2,80 (2H, m), 1,50 (1 H, m), 1,30 (1 H, m), 1,20-1,00 (2H, m), 0,91 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H₃₅N₃O₈*2,1 TFA: C, 52,44; H, 4,51; N, 5,07. Nalezeno: C, 52,25; H, 4,83; N,

5,71.

Příklad 484 řrans,řrans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3,4dimethoxybenzyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ (rotamer) 7,40 (2H, m), 7,30-7,10 (4H, m), 6,90-6,70 (3H, m), 6,48 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 4,65 (1 H, d, J=15), 4,57 (2H, dt, J=9, 3), 4,404,00 (5H, m), 3,87 (3,85) (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,83 (3,79) (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=10), 2,90 (1H, m), 2,64 (2H, q, J=8), 1,52 (1 H, m), 1,31 (2H, m), 1,22 (3H, dt, J=9, 2), 1,07 (1 H, m), 0,92 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H⁺). Anal.: vypočteno pro C36H₄₄N₂O6*1,35 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 3,71. Nalezeno: C, 61,69; H, 6,04; N, 3,63.

418

Příklad 485 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-(((N-butyl-N-(4heptyl)amino)karbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,71-1,04 (m, 11 H), 1,07-1,35 (m, 6H), 1,73-1,53 (m, 4H), 2,79-3,25 (m, 5H), 3,35-3,44 (m, 1 H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,78-3,89 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (m, 2H), 6,74 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1 H), 6,85 (td, J=1,7, 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (m, 2H), 7,02 (dd, J=1,7, 9,5 Hz, 1 H), 7,36 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 553 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C32H44N2O6: G, 69,54; H, 8,02; N, 5,07. Nalezeno: C, 69,31; H, 7,89; N, 5,06.

Příklad 486 trans, řrans-2-(4-Methylcyklohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,96 (3H, t, J = 7Hz), 1,05 (1 H, m), 1,22-1,40 (7H, m), 1,45-1,65 (6H, m), 1,67-1,84 (4H, m), 3,17-3,45 (6H, m), 3,70 (1 H, brm), 3,82 (1 H, dd, J =

9Hz, 15Hz), 3,86 (1 H, d, J = 15Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1 H, d, J = 8Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1 H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H44N₂O₅«0,25 CF₃CO₂H : C, 66,96; H, 8,43; N, 5,29. Nalezeno: C, 66,79; H, 8,60; N, 4,87.

Příklad 487 řrans,řrans-2-(2-Propylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,12-1,40 (13H, m), 1,42-1,68 (6H, m), 2,90 (1 H, m),

3,14-3,30 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,72 (1 H, brm), 3,90 (1 H, brm), 5,93 (2H, dd, J =

2Hz, 4Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1 H, d, J =

419

2Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 517 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C30H48N2O5A35 CF3CO2H: C, 66,24; H, 8,76; N, 5,03. Nalezeno: C, 66,26; H, 8,82; N, 4,98.

Příklad 488 řrans,řrans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H), 0,90-1,17 (m, 4H), 1,20-1,65 (m, 5H), 2,77d (13, 1 H), 2,87 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 2,95-3,60 (m, 7H), 3,71 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,91 (dd, J=8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,05 (t, J=7 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H). MS (DCI) m/e 513 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C2gH37N2O5F*1,2C F3COOH: C, 58,07; H, 5,93; N, 4,31. Nalezeno: C, 57,94; H, 5,81; N, 4,56.

Příklad 489 frans,írans-2-(3-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,83 (3H, t, J = 7Hz), 0,85 (3H, d, J= 7Hz), 0,91 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,05-1,22 (2H, m), 1,221,41 (7H, m), 1,43-1,68 (5H, m), 1,89 (1H, m), 2,94 (1H, t, J = 6Hz), 3,15-3,27 (3H, m), 3,29-3,60 (5H, m), 3,72 (1H, brd, J = 6Hz), 3,92 (1H, brd, J = 13,5Hz), 5,93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8Hz). 6,78 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1 H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5*0,30 CF3CO2H: C, 65,70; H, 8,54; N, 5,36. Nalezeno: C, 65,93; H, 8,81; N, 4,84.

Příklad 490 trans, fra/is-2-(2-Ethyl butyl )-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(Ν, N-d i(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka: ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,13-1,41 (13H, m), 1,43-1,72 (6H, m), 2,96 (1H, brm),

3,12-3,52 (6H, m), 3,55-3,70 (1 H, m), 3,70-3,86 (2H, m), 3,99 (1H, brm), 5,93 (2H, • · w * dd, J = 2Hz, 4Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1 H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₈H44N₂O₅*0,45 CF₃CO₂H: C, 64,28; H, 8,30; N, 5,19. Nalezeno: C, 64,16; H, 8,38; N, 5,08.

Příklad 491 írans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl) pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,74 (d, 3H, J=7), 0,83 (d, 3H, J=7), 0,94 (t, 3H, J=7), 1,44 (hex, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,91 (d; 2H, J=8), 3,04 (dd, 2H, J=8, 10), 3,1-3,6 (m, 5H), 3,78 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,80 (m, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, 1 H, J=8), 6,89 (dd, 1 H, J=2, 8), 7,01 (d, 1 H, J=2), 7,22 (t, 1 H, J=9), 7,39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M+H)⁺.

Příklad 492 řrans,řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4ethylpyrimidin-2-yl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

1-Dimethylamino-1-penten-3-on, připravený způsobem popsaným v Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), byl převeden na 2-amino4-ethylpyrimidin pomocí guanidinu postupem podle Chem. Ber. 97, 3397 (1964). Tato látka byla převedena na 2-brom4-ethyl-pyrimidin pomocí NaNO₂ a HBr metodou podle Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Tento brompyrimidin byl podroben reakci s ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-) -[2-(N-propylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylátem, připraveným postupy podle příkladu 61 B, postupem podle příkladu 418, a poskytl titulní sloučeninu jako bílý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 1,11 (t, J=7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 2,45 (q, J=7Hz, 2H), 2,802,97 (m, 3H), 3,40-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,25 (d, J=4Hz, 1H), 6,68 (d, J=8Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1 H), 6,82 (t, J=Hz, 1H), 6,92 (d, J=2Hz, 1 H), 7,05 (d, J=9Hz; 1 H), 7,15 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 8,10 (d, J=4Hz, 1H).

Příklad 493 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)-1-((N-butyl-N-(3,4dimethylfenyl)aminokarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

421 • ft ftftft· • · * ft · • · • · *·*· ·

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J=14,9 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J=8,6, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,43-3,61 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H). MS (C.l.) m/e 559(MH⁺). Analýza: vypočteno pro

C₃3H38N2O6‘0,3H₂O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C, 70,24; H, 6,62; N, 4,58.

Příklad 494 trans, frans-2-(3-Methylpent-3-en-1-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,22-1,40 (5H, m), 1,44-1,61 (8H, m), 1,82 (1H, brm), 2,02 (2H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,3,8 (1 H, m), 3,55 (1H, brm), 3,85 (2H, m), 4,12 (1H, brd, J = 15Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6Hz, 12Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1 H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH₃) m/e 487 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C₂₈H4₂N₂O5*0,7CF₃CO₂H: C, 62,34; H, 7,60: N, 4,95. Nalezeno: C, 62,49; H, 7,43; N.

Příklad 495

1-(N-Fenylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl )pyrrol id i n-3-karboxylová kysel i na

Příklad 495A

N-Fenylbromacetamid

K míchanému roztoku anilinu (7,40 mmol) v methylenchloridu (25 ml) o teplotě -50 °C byl postupně přidán N,N-diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 ekv.) a bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 ekv.), tak, aby teplota nepřestoupila -40 °C. Po skončení přídavku byla odstraněna chladicí lázeň a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 30 min míchání byla směs zředěna etherem (70 ml) a nalita do 1 N roztoku bisulfátu sodného. Byly odděleny fáze a horní vrstva byla promyta postupně vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena ·· ····

(Na2SO₄) a rozpouštědlo odpařeno na polovinu objemu, než začal krystalovat produkt. Odstranění krystalů vakuovou filtrací poskytlo titulní sloučeninu.

Příklad 495B írans,írans-1-(N-Fenylaminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 a sloučeniny získané podle příkladu 495A byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,8 (bs, 1 H) 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (4H, m), 7,11 (1H, tt, J=8&2Hz), 6,99 (1H, d, J=2Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 6,81 (1 H, d, J=8Hz), 5,99 (1 H, d, J=2Hz), 5,98 (1 H, d, J=2Hz), 3,94 (1 H, d, J=10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1 H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,42 (t H, dd, J=10&3Hz), 3,41 (1H, d, J=16Hz), 3,18 (1 H, dd, J=11&9Hz), 3,01 (1H, t, J=10Hz), 2,93 (1H, d, J=16Hz). MS (DCI, NH3) m/e 475 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C27H26N2O6*H2O: C, 65,85, H, 5,73, N 5,69. Nalezeno: C, 65,95, H, 5,52, N, 5,38.

Příklad 496 írans,íra/7s-1-(N-(2,3-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrroIidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (1 H, bs), 7,64 (d, J=8Hz), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 7,09 (1 H, t, J=8Hz), 6,97, (1 H, d, J=8Hz), 6,90 (1 H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=5Hz), 6,82 (1 H, dd, J=8&3Hz), 6,76 (1 H, d, J=8Hz), 5,97 (1H, d, J=2Hz), 5,96 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=10Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (1 H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1 H, dd, J=10&3Hz), 3,44(1 H, d, J=16Hz), 3,18 (1 H, dd, J=11&9Hz), 3,06 (1 H, t, J=10Hz), 2,96 (1 H, d, J=16Hz), 2,31 (3H, s), 2,16 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C29H₃oN₂06‘0,5 H₂O: C, 68,09, H, 6,11, N, 5,48. Nalezeno: C, 68,13, H, 5,91, N, 5,29.

• · · ·

423

Příklad 497 řrans,řrans-1-(N-(2,4-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (1 H, bs), 7,78 (d, J=8Hz), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 6,99 (1 H, m), 6,95, (1 H, d, J=8Hz), 6,94 (1 H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (1 H, dd, J=8&3Hz), 6,77 (1 H, d, J=8Hz), 5,97 (1 H, d, J=2Hz), 5,96 (1 H, d, J=2Hz), 3,92 (1 H, d, J=10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1 H, ddd, .J=6, 5&3Hz), 3,43 (1 H, dd, J=10&3Hz), 3,42 (1 H, d, J=16Hz), 3,18 (1 H, dd, J=11 &9Hz), 3,04 (1 H, t, J=10Hz), 2,95 (1 H, d, J=16Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H⁺). Analýza: vypočteno pro C29H3oN₂0₆*0,75 H₂O: C, 67,50, H, 6,15, N 5,43. Nalezeno: C, 67,42; H, 5,95; N, 5,13.

Příklad 498 řrans,řrans-1-(N-(2,5-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,62 (1 H, bs), 7,79 (1 H, bs), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 7,03 (1 H, d, J=8Hz), 6,95, (1 H, d, J=8Hz), 6,94 (t H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz),

6,82 (1 H, dd, J=8&3Hz), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 5,97 (2H, s), 3,92 (1H, d, J=10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1 H, dd, J=10&3Hz), 3,42 (1 H, d, J=16Hz), 3,18 (1 H, dd, J= 11&9Hz), 3,04 (1 H, t, J=10Hz), 2,95 (1 H,d, J=16HZ), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DCI, NH₃) m/e 503 (M+H⁺): Analýza: vypočteno pro C₂₉H₃₀N₂O₆‘0,5 H₂O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 67,72; H, 5,89; N,

5,25.

Příklad 499 trans, řrans-1-(N-(3,4-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl )-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,73 (1H, bs), 7,38 (2H, bd, J=8Hz), 7,30, (1 H, d,

J=3Hz), 7,20 (1 H, bs), 7,08, (1 H, d, J=8Hz), 7,01 (1 H, bs), 6,90 (2H, d, J=8Hz),

6,85 (1 H, bs), 6,80 (1 H, d, J=8Hz), 5,99 (1 H, d, J=3Hz), 5,98 (1 H, d, J=3Hz), 3,92

424 ..... .......

(1 H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1 H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1 H, dd,

J=10&3Hz), 3,42 (1 H, d, J=1 6Nz), 3,18 (1 H, dd, J=11 &9Hz), 3,04 (1 H, t, J=10Hz).

2,95 (1 H, d, J=16Hz), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s). MS (DCI, NH₃) m/e 503 (M+H⁺).

Analýza; vypočteno pro C₂9H₃oN206*0,75 H₂O: C, 67,50; H, 6,15; N 5,43. Nalezeno:

C, 67,24; H, 5,94; N, 5,20.

Příklad 500 írans,írans-1-(N-(3,5-Dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,75 (1 H, bs), 7,35, (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, s), 7,02 (1 H, d, J=3Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,84 (1 H, d, J=2Hz), 6,80, (1 H, d, J=8Hz),

6,76 (1 H, bs), 5,99 (1 H, d, J=3Hz), 5,98 (1 H, d, J=3Hz), 3,92 ( 1 H, d, J=1 0Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1 H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,40 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 2,98 (1 H, t, J=10 Hz), 2,88 (1H, d, J=16Hz), 2,3 (6H, s). MS (DCI, NH₃) m/e 503 (M+H⁺). Analýza; vypočteno pro C₂9H₃oN₂06*0,5 H₂O; C, 68,09; H, 6,11; N 5,48. Nalezeno: C, 67,93; H, 6,01; N, 5,19.

Příklad 501

Alternativní příprava hydrochloridu (+)-trans,transů-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylové kyseliny

Příklad 501A

N,N-Dibutylbromacetamid

K roztoku bromacetylbromidu (72,3 ml, 830 mmol) v toluenu (500 ml), chlazenému na 0 °C, byl pomocí nálevky přidáván roztok dibutylaminu (280,0 ml, 1,66 mol) v toluenu (220 ml) za udržování reakční teploty pod 10 °C. Po skončení přídavku byla reakční směs 15 min míchána při 0 °C. Pomalu byl zaváděn 2,5% vodný roztok H₃PO₄ (500 ml) a reakční směs byla za intenzivního míchání ponechána ohřát na teplotu místnosti. Roztok obsahuje 2,5 % hmotnostní kyseliny fosforečné. Byly rozděleny fáze a organická fáze byla promyta vodou (500 ml) a zkoncentrována a poskytla bromacetamid jako roztok v toluenu.

• 9

425

Příklad 501Β

5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol

K piperonalu (15,55 kg, 103,5 mol) byl za mechanického míchání pod dusíkem postupně přidáván acetát amonný (13,4 kg, 173,8 mol), kyselina octová (45,2 kg) a nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol). Směs byla ohřátá na 70 °C. Po asi 30 min začal krystalovat žlutý produkt. Reakční teplota byla zvýšena na 80 °C a směs byla asi 10 h míchána, dokud nezůstalo jen minimum piperonalu. Poměrně hustá reakční směs byla ochlazena na 10 °C a zfiltrována. Sraženina byla promyta kyselinou octovou (2 x 8 kg) a pak vodou (2 x 90 kg). Produkt byl sušen pod proudem dusíku a pak 2 dny ve vakuové sušárně při 50 °C a poskytl 15,94 kg (80 %) titulní sloučeniny jako jasně žluté pevné látky.

Příklad 501C

4-Methoxybenzoylacetát

K terc.amylátu draselnému (25 hmotn. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluenu (15,2 kg), chlazenému na 5 °C, byla za mechanického míchání pod dusíkem během 1 h za udržování teploty pod 10 °C přidána směs 4-methoxyacetofenonu (6,755 kg, 44,98 mol) a diethylkarbonátu (6,40 kg, 54,18 mol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 8 h, dokud nepřestal být v HPLC detekován 4-methoxyacetofenon. Směs byla ochlazena na 20 °C a přidána do směsi kyseliny octové (8 kg) a vody (90 kg), kde byla ponechána 30 min za udržování teploty <20 °C. Pak byly rozděleny fáze a organická vrstva byla promyta 5% roztokem bikarbonátu sodného (41 kg) a zkoncentrována na14,65 kg. Během destilace se teplota udržuje pod 50 °C. Žlutý koncentrovaný produkt byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a byl zjištěn výtěžek 9,40 kg (94 %).

Příklad 501 D

Ethyl-2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrát

Ke sloučenině, získané podle příkladu 501 B (7,5 kg, 37,9 mol), suspendované v THF (56 kg), byla za mechanického míchání pod dusíkem přidána sloučenina získaná podle příkladu C (8,4 kg, 37,9 mol). Směs byla ochlazena na 17 °C, byl přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 min. Po asi 15 min byl nitrostyren zcela rozpuštěn. Byl přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a směs byla míchána při 25 °C, dokud HPLC neukazovala méně než 1 • ·

426 % zbývající plochy ketoesteru. Reakční směs byla zkoncentrována na 32,2 kg, což podle analýzy HPLC odpovídalo zhruba 14,9 kg (95 %).

Příklad 501 E

Ethyl-c/s,c/'s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát Raneyův nikl (20,0 g), z něhož byla dekantována voda, byl předložen do míchaného hydrogenačního reaktoru, vybaveného termočlánkem. Postupně byl přidán THF (20 ml), surová sloučenina získaná podle příkladu (40,82 g, 0,0482 mol) a kyselina octová (2,75 ml, 0,0482 mol). Směs byla udržována v atmosféře 414 kPa vodíku, dokud se dramaticky nezpomalil příjem vodíku. Byla přidána TFA a směs byla hydrogenována pod tlakem 1,38 MPa, dokud HPLC neukázala nepřítomnost zbytkového iminu a <2 plochy % nitronu. Byl odfiltrován katalyzátor s promytím 100 ml methanolu. Filtrát byl analyzován pomocí HPLC a bylo zjištěno, že obsahuje 13,3 g (75% výtěžek) c/s,c/s-pyrrolidinové sloučeniny. Filtrát byl zkoncentrován a odháněn s dalším THF (200 ml) a poskytl konečný objem 100 ml. Směs byla neutralizována 2 N roztokem NaOH (50 ml), zředěna vodou (200 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené téměř bezbarvé ethylacetátové vrstvy byly analyzovány pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a jednalo se o13,0 g (73 %) titulní sloučeniny.

Příklad 501 F

Ethyl-írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát Roztok sloučeniny získané v příkladu 501 E (38,1 g, 0,103 mol) byl promyt ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml a byl přidán ethoxid sodný (3,40 g, 0,050 mol). Směs byla zahřáta na 75 °C. Jakmile HPLC ukazovala <3 % zbylého cis,cis isomerů, byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a bylo zjištěno, že obsahuje 34,4 g (výtěžek 90 %) titulní sloučeniny. Surový roztok sloučeniny byl zkoncentrován a zbytek byl vyjmut do isopropylacetátu (400 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 150 ml) a pak extrahována 0,25 M roztokem kyseliny fosforečné (2 x 400 ml). Spojené fosfátové vrstvy byly míchány s ethylacetátem (200 ml) a neutralizovány na pH 7 pomocí bikarbonátu sodného (21 g). organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 32,9 g (87 %) titulní sloučeniny.

• · · · · · a · · • · ·

427

Příklad 501G

S-(+)-Mandelátová sůl ethyl-(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzod ioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylátu

Roztok získaný v příkladu 501 F byl promyt acetonitrilem (100 ml) a poskytl konečný objem 50 ml. Byla přidána (S)-(+)-mandlová kyselina (2,06 g, 0,0136 mmol) a ponechána rozpustit. Směs byla naočkována produktem a ponechána 16 h míchat při teplotě místnosti. Pak byla ochlazena na 0 °C míchána po dobu 5 h. produkt byl zfiltrován a po dobu 1 dne sušen pod proudem dusíku ve vakuové sušárně při 50 °C a poskytl 5,65 g (40 %) titulní sloučeniny. Čistotu produktu lze stanovit pomocí chirální HPLC s použitím Chiralpak AS, isokratickou elucí směsí 95:5:0,05 hexanethanol-diethylamin; průtok -1 ml/min.; UV detekcí při 227 nm. Retenční časy: (+)enantiomer: 15,5 min.; (-)-enantiomer: 21,0 min.

Příklad 501H (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina získaná podle příkladu 501 G (20,0 g, 0,0383 mol) byla suspendována v ethylacetátu (150 ml) a 5% roztoku bikarbonátu sodného (150 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud se sůl nerozpustila a neustal vývin oxidu uhličitého. Organická vrstva byla oddělena a zkoncentrována. Zbytek byl promyt acetonitrilem (200 ml) na konečný objem 100 ml a ochlazen na 10 °C. Byl přidán diisopropylethylamin (11,8 ml, 0,0574 mol) a sloučenina získaná podle příkladu A (10,5 g, 0,0421 mol) a směs byla 12 h míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zkoncentrována a odháněna s ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml. Byl přidán roztok hydroxidu sodného (40%, 20 ml, 0,200 mol) a směs byla 4 h zahřívána na 60 °C, dokud byla podle HPLC přítomna výchozí látka. Reakční směs byla nalita do vody (400 ml) a promyta hexany (2 x 50 ml.). Vodná vrstva byla promyta hexanem (2 x 20 ml). Míchaný roztok vodné vrstvy a ethylacetátu (400 ml) byl pomocí koncentrované HCI (12 ml) neutralizován na pH 5. Organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 18,3 g (výtěžek 94 %) titulní sloučeniny.

• · · · • ·

428

Příklad 501 I

Hydrochloridová sůl (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny podle příkladu 501 H v ethylacetátu o teplotě místnosti v mechanicky míchané nádobě, vybavené termočlánkem, bylo přidáno 39,4 ml 1 N HCI v ethanolu (0,0394 mol). Vzniklý roztok byl zfiltrován k odstranění cizích látek, zkoncentrován ve vakuu a odháněn s ethylacetátem (400 ml). Jak rozpouštědlo mizelo, byl roztok opakovaně očkován, dokud nebyla zahájena krystalizace. Směs byla zkoncentrována na objem 100 ml a produkt byl zfiltrován a promyt ethylacetátem (25 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla sušena při 50 °C pod proudem dusíku ve vakuové sušárně a poskytla 17,6 g (90 %) titulní sloučeniny.

Příklad 502 írans,írans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 502A (±)-Ethyl-(3-methylhexanoát)

K 60% suspenzi hydridu sodného (2,26 g, 57 mmol) v 10 ml hexanů a 100 ml diethyletheru byl přidán triethylfosfonoacetát (10,3 ml, 52 mmol). jakmile ustal vývin plynu, byl přidán 2-pentanon (6,0 ml, 64 mmol). Po 3 h při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou a rozdělena do etheru. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena na bezvodém síranu sodném, zfiltrována a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a bylo přidáno 10% paladium na uhlí (6,0 g). Nádoba byla natlakována na 4 atmosféry vodíku a třepána 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zfiltrována a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 3,0 g titulní sloučeniny.

Příklad 502B (±)-Ethyl-(5-methyl-3-oxooktanoát

K roztoku ethyl-3-methylhexanoátu ve 150 ml ethanolu byl přidán hydroxid sodný (2,3 g, 57,6 mmol). Po 48 h při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml vody. Roztok byl promyt etherem, pak okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a promyt • · • ·

429 methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 2,7 g odpovídající kyseliny, ze které bylo postupem, který popsal Bram a Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964), připraveno 3,9 g titulní sloučeniny.

Příklad 502C řrans,řrans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 1 a s náhradou ethyl-(4methoxybenzoyl)acetátu ethyl-5-methyl-3-oxooktanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH₃CN. Je třeba poznamenat, že multiplicita signálů v arylové oblasti NMR spektra odráží směs diastereomerů 1:1 na alkylovém řetězci. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,8-1,0 (m, 12H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,45-1,6 (m, 6H), 1,6-1,74 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1 H), 3,1-3,4 (m, 5H), 3,67-3,78 (m, 1 H), 3,8-3,91 (m, 1 H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,93 (d, J=1,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 6,79 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,8 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J=3,9, 1,5 Hz, 1 H). MS (DCI/NHg) m/e 489 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C28H₄₄N₂O₅-1,0 TFA.0,5 H₂O: C, 58,91: H, 7,58; N, 4,58. Nalezeno: C, 58,91; H,

7,58; N, 4,45.

Příklad 503 trans, írans-2-(2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl-3,3-dimethylhexanoát byl připraven s použitím obecného postupu, který popsal Cahiez et al., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990). S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-3,3dimethylhexanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací z vodné směsi TFA/CH₃CN. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,80-0,99 (m, 15H), 1,ΙΟΙ,37 (m, 8H), 1,43-1,58 (m, 4H), 1,77-1,97 (m, 2H), 3,48-3,12 (m, 5H), 3,60-3,69 (m,

H), 3,75-3,86 (m, 1 H), 3,95-4,16 (m, 2H), 4,28-4,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d,

J=7,8 Hz, 1 H), 6,8 (dd, J=8,1,1,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) m/e 503 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₉H₄6N₂O5‘1,05 TFA: C, 60,01; H, 7,62; N,

4,50. Nalezeno: C, 60,21; H, 7,37; N, 4,33.

• · • · · * • · · ·

430

Příklad 504 trans, trans-2-(2-(l ,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 504A

Ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-3-oxopentanoát

Titulní sloučenina byla syntetizována z ethylacetoacetátu a 2-brommethyl-1,3dioxanu postupem, který popsal Huckin a Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).

4,97 g (0,124 mol) hydridu sodného jako 60% disperze v minerálním oleji bylo naváženo do 250 ml baňky, do níž bylo přímo přidáno 80 ml tetrahydrófuranu. Baňka byla uzavřena zátkou se šeptem, propláchnuta dusíkem a umístěna na ledovou lázeň. Kvýše uvedené suspenzi bylo po kapkách přidáno 15,0 ml (0,118 mol) ethylacetoacetátu. Po dokončení přídavku byla vzniklá směs míchána ještě 10 min při 0 °C. Pak bylo k této směsi přidáno po kapkách 48,4 ml (0,121 mol) n-butyllithia jako 2,50 M roztoku v hexanu. Vzniklý oranžově zbarvený roztok byl 10 min míchán, načež bylo přidáno najednou 13,5 ml (0,130 mol) brommethyl-1,3-dioxanu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 120 min, načež byla zředěna pomalým přídavkem 9,8 ml (cca 0,12 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dvoufázová směs byla nalita do 50 ml vody a extrahována 150 ml ethyletheru. Vodná vrstva byla důkladně extrahována dalším ethyletherem. Etherické extrakty byly spojeny, promyty 2x50 ml nasycené solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku a poskytly hnědý olejovitý zbytek. Surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 20% ether/hexan a poskytl 5,40 g (20 %) β-ketoesteru jako světle žlutý olej.

Příklad 504C trans, trans-2-(2-(/\ ,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátu byla získána titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,52 (sextet, J = 7,9 Hz, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 9,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,35

431 « · v · (m, 1 H), 3,79 (dd, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 1 H), 3,83-3,88 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 4,8 Hz, 6,0 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 1 H), 4,37 (s, 2H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (APCI) (M+H)⁺ při m/e 505. Analýza: vypočteno pro C₂₇H₄₀N₂O₇*1,2 TFA: C, 55,05; H, 6,47; N, 4,37. Nalezeno: C, 55,12; H, 6,44; N,

4,27.

Příklad 505 trans, frans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 505A

Ethyl-5-(2-tetrahydro-2H-pyran)-3-oxopentanoát

S použitím postupu, který popsal Huckin a V\feiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971 ), byla titulní sloučenina připravena z ethylacetoacetátu a 2(brommethyl)tetrahydro-2H-pyranu jako světle žlutý olej.

Příklad 505B trans, írans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-(2-tetrahydro-2H-pyran)-2-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCh) jako směs dvou diastereoisomerů: δ 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J= 8,1 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,42-1,66 (m, 18H), 1,71 (brm, 2H), 1,85 (brm, 2H), 1,96-2,23 (brm, 4H), 3,10-3,29 (m, 8H), 3,29-3,52 (m, 6H), 3,543.81 (m, 6H), 4,01 (q, J = 9 Hz, 2H). 4,12-4,25 (m, 4H), 4,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,94 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H),

6.81 (s, 1 H). MS (APCI) (M+H)⁺ při m/e 517. Analýza: vypočteno pro C₂₉H₄₄N₂O₆*1,4 TFA: C, 56,48; H, 6,77; N, 4,14. Nalezeno: C, 56,46; H, 6,99; N, 3,83.

432 « · · · ·

Příklad 506 trans, řrans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 506A

Methyl-3,3,5-trimethyl-4-hexenoát

K suspenzi isopropyltrifenylfosfoniumjodidu (20,5 g, 47 mmol) ve 200 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno n-butyllithium (27 ml 1,6M roztoku v hexanu, 43 mmol) a roztok byl krátce ohřát na 0°C. Po opětném ochlazení byl přidán roztok methyl-3,3dimethyl-4oxobutenoátu (5,7 g, 40 mmol), připraveného postupem, který popsal Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla po dobu 30 min zahřívána na 0°C. Reakční směs byla zředěna zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozdělena ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10% ethylacetátu v hexanech a poskytl 2,1 g (30 %) titulní sloučeniny.

Příklad 506B trans, trans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu methyl-3,3,5-trimethyl-4-hexenoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací ze zředěného vodného roztoku TFA/CHsCN. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,24-1,37 (m, 4H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,61 (d, J=1,2 Hz, 3H), 1,69 (d, J=1,2 Hz, 3H), 2,04-2,11 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,67-3,82 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 1 H), 4,32 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1 H), 6,84 (d,

J=1,2 Hz, 1 H). MS (DCI/NHa) m/e 515 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro

C₃oH46N₂05‘1,05 TFA: C, 60,77; H, 7,48; N, 4,42. Nalezeno: C, 60,83; H, 7,20; N,

4,43.

• ·

433

Příklad 507 trans,řrans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 507A

Methyl-3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoát Methyl-3,3-dimethyl-4-oxobutanoát (10 g, 70 mmol), připravený postupem, který popsal Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), byl rozpuštěn ve 40 ml benzenu, načež byl přidán ethylenglykol (20 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,3 g). Reakční směs byla po dobu 1 h refluxována s azeotropickým odstraňováním vody. Pak byla směs nalita do 200ml etheru, promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a solankou, vysušena na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrována a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 12,4 g (94 %) titulní sloučeniny.

Příklad 507B írans,írans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu methyl-3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací ze zředěného vodného roztoku TFA/CH3CN. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82-1,00 (m, 12H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 1 H), 2,93-3,00 (m, 1 H), 3,15-3,47 (m, 6H), 3,603,70 (m, 3H), 3,74-3,95 (m, 5H), 4,48 (s, 1 H), 5,94 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=1,2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H44N₂O7*1,1 TFA-0,2 H₂O: C, 56,63; H, 6,93; N, 4,23. Nalezeno: C, 56,60; H, 6,96; N, 4,25.

434

Příklad 508 íra/is,frans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 508A

4-Heptanol

K ledem chlazenému roztoku 1,14 g (10,0 mmol) 4-heptanonu ve 20 ml diethyletheru bylo přidáno po částech 370 mg (10,0 mmol) LÍAIH4, tak, aby byl reflux etheru udržován na minimu. Po 45 minutách byla reakční směs zředěna postupným přídavkem 0,4 ml H2O, 0,4 ml 15% (w/v) NaOH(aq) a 1,2 ml H2O. Po dalších 45 minutách byl přidáván MgSC>4, dokud nebyly soli volně tekuté, a pak byla reakční směs zfiltrována. Soli byly promyty diethyletherem (3x5 ml), pak byly filtráty zkoncentrovány na bezbarvý olej. Výtěžek 1,16 g (100 %).

Příklad 508B

4-Methansulfonyloxyheptan

K ledem chlazenému roztoku 834 mg (7,19 mmol) 4-heptanolu ve 35 ml CH2CI2 bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu. Poté bylo po kapkách během 1 minuty přidáno 0,7 ml (9 mmol) methansulfonylchloridu. Směs byla 30 min míchána při 0 °C, pak extrahována H₂O (1x15 ml), 5% NH4OH (2x15 ml), 1 M HCl (2 x 15 ml) a solankou (1x15 ml), sušena na MgSO₄, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Výtěžek 1,31 g (94 %). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,96 (t, 6, J = 9), 1,43 (m, 4), 1,64 (m, 4), 3,00 (s, 3), 4,73 (kvintet, 1 J = 5).

Příklad 508C

4-Fluor-3-methylanilin

K roztoku 20 g (129 mmol) 2-fluor-5-nitrotoluen ve 400 ml ethanolu byly přidány 2 g 10% Pd-C. Směs byla třepána pod tlakem 311 kPa H₂, dokud příjem vodíku neustal. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem, načež byly spojené filtráty zkoncentrovány na 15,2 g (94 %) bezbarvého oleje.

• · o ·

435

Příklad 508D

N-Heptyl-4-fluor-3-methylanilin

K roztoku 4,10 g (3,28 mmol) 4-fluor-3-methylanilinu ve 30 ml acetonitrilu bylo přidáno 7,64 g (3,93 mmol) 4-methansulfonyloxyheptanu a 3,4 g (4,1 mmol) NaHCO₃(s): Směs byla míchána 24 h k refluxu, pak nalita do 150 ml H₂O a extrahována diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené etherové vrstvy byly extrahovány zpět solankou (1 x 30 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Tento olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 97,5: 2,5 hexany: ethylacetát a poskytl 2,56 g (35 %) bledě žlutého oleje.

Příklad 508E

N,N-(4-Heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenylbromacetamid

K ledem chlazenému roztoku 4,88 g (21,9 mmol) N-(4-heptyl)-4-fluor-3methylanilinu a 4,9 ml (61 mmol) pyridinu ve 100 ml toluenu byl přidán roztok 4,90 ml (56,2 mmol) bromacetylbromidu v 7 ml toluenu. Roztok byl 24 h míchán za postupného zahřívání na 25 °C, pak extrahován 1M HCl (1 x 100 ml). Vodná vrstva byla extrahována zpět diethyletherem (1 x 50 ml), pak byly spojené organické vrstvy promyty H₂O (2 x 50 ml), nasyceným NaHCO₃(aq) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a ve vakuu zkoncentrovány na olej. Tento olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 90:10 hexany: ethylacetát a poskytl 7,48 g (99 %) světle žlutého oleje. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,94 (t, 6, J = 5), 1,33 (m, 4), 1,43 (m, 4), 2,30 (s, 1,5), 2,31 (s, 1,5), 3,54 (s, 2), 4,72 (kvintet, 1, J = 5), 6,96-7,04 (m, 2), 7,07(d, 1, J = 7).

Příklad 508F trans, írans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a N,N-dibutylbromacetamidu N,N-(4-heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenyl-bromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,93 (brt, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,52-3,67 (brm, 2H), 3,73 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,81-4,02 (m, 6H), 4,13 (brm, 1 H), • ·

436 ............

4,72 (kvintet, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1

Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2H),

7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) (M+H)⁺ při m/e 599. Analýza: vypočteno pro

C₃3H43N₂O₇F.0,8 TFA: C, 60,24; H, 6,40; N, 4,06. Nalezeno: C, 60,21; H, 6,14; N,

3,86.

Příklad 509 trans, trans-2-(2-( 1,3-Dioxol-2-yl)ethyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-(N, N-d i(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a piperonalu 6methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,19 (dd; J = 8,4 Hz, 8,4 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,25-3,42 (m, 1 H), 3,73 (q, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,78-3,94 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 5,1 .Hz, 6,0 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 2H), 4,33 (m, 3H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz. 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ při m/e 535. Analýza: vypočteno pro C28H₄₂N₂O₈*1,05 TFA: C, 55,25; H, 6,63; N, 4,28. Nalezeno: C, 55,39; H, 6,66; N, 4,26.

Příklad 510 írans,írans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou 3-methylhexanové kyseliny o-methoxyfenoxyoctovou kyselinou byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,28-3,55 (m, 4H), 3,583,68 (m, 1 H), 3,75-3,80 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (d, J=l4Hz, 1 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,23-4,33 (m, 1 H),5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1 H), 6,82-6,95 (m, 5H), 7,03 (s,

H). MS (DCI/NH₃) (M+H)⁺ při m/e 541. Analýza: vypočteno pro C₃oH4oN₂0₇: C,

66,65; H, 7,46; N, 5,18. Nalezeno: C, 66,37; H, 7,61; N, 5,09.

437

Příklad 511 (2S,3R,4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 511A trans, írans-N-terc.butoxykarbonyl-2-(2,2-dimethylpentyl )-4-(1,3-benzodioxol-5yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Ethyl-řrans, trans-2-(2,2-d imethylpentyl )-4-( 1,3-benzod iοχοI-5yI )-pyrrol id i n-3karboxylát (2,5 g, 6,9 mmol), připravený podle příkladu 503, byl rozpuštěn v 50 ml methylenchloridu a byl přidán di-terc.butyldikarbonát (1,5 g). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, načež bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10% ethylacetát/hexany a poskytl ethylester titulní sloučeniny (2,8 g) jako bezbarvý olej. Ester byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu, načež byl přidán hydroxid sodný (10 ml 5M vodného roztoku). Po 20 h míchání při teplotě místnosti bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml vody a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Směs byla extrahována chloroformem (3X50 ml), organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrovány a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly titulní sloučeninu (2,4 g) jako bílou pěnu.

Příklad 511B

Methyl-řrans,řrans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylpentyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát jako jediný enantiomer

Produkt z příkladu 510A (1,97 g, 4,5 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml THF a ochlazen na 0°C, načež byl přidán DMF (0,017 ml, 5 %) a oxalylchlorid (0,437 ml, 5,00 mmol). Po 1 h bylo při 0°C pod proudem dusíku odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml benzenu a odpařen. V jiné baňce byl (S)-4-benzyl-2oxazolidinon (1,2 g, 6,8 mmol) rozpuštěn ve 30 ml THF, načež bylo přidáno nbutyllithium (4,0 ml 1,6M roztoku v hexanech) při 0°C a suspenze byla míchána po dobu 15 min. Chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 20 ml THF a ochlazen na 0°C, načež byla kanylou po kapkách přidána suspenze lithiumoxazolidu. Po 30 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a nasycený roztok bikarbonátu. Organická fáze byla • · • ·

438 ............

promyta vodou a pak solankou, sušena na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrována a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 15% ethylacetát/hexany a poskytl nežádoucí diastereomer (1,17 g, 43 %), načež byl elucí směsí 20% ethylacetát/hexany získán požadovaný diastereomer (1,04 g, 38 %).

Požadovaný diastereomer N-acyloxazolidinonu (0,84 g, 1,42 mmol) byl rozpuštěn v 2,5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 2,5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 30 min byl pod proudem dusíku odstraněn těkavý podíl a zbytek byl rozpuštěn dvakrát v 5 ml toluenu a odpařen za sníženého tlaku.

TFA sůl byla míchána se 4 ml acetonitrilu, načež byl přidán diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,7 mmol) a N-4-heptyl-N-(4-fluor-3methylfenyl)bromacetamid (589 mg, 1,7 mmol) jako roztok ve 2 ml acetonitrilu. Po 21 h byla reakce po dobu 3,5 h zahřívána na 50°C. Reakční směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 20-30% ethylacetát/hexany a poskytl 0,939 g amidu jako bezbarvý olej. Tento amid (200 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn v 2,0 ml THF a 0,7 ml vody. Byl přidán pevný lithiumhydroxidmonohydrát (22 mg, 0,53 mmol) při 0°C a pak 30% peroxid vodíku (0,050 ml, 0,55 mmol). Po 1 h byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Po další hodině byla reakční směs rozdělena mezi 1:1 ethylacetát:hexany a vodu, bylo přidáno 0,15 g thiosulfátu sodného a směs byla důkladně promíchána. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový zbytek byl rozpuštěn ve 2 ml etheru a 1 ml methanolu. Po kapkách byl přidáván roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanech, dokud přetrvávalo žluté zbarvení. Reakční směs byla zředěna 2 kapkami ledové kyseliny octové a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na 10 g silikagelu s elucí směsí 15-20% ethylacetát/hexany a poskytl 70 mg titulní sloučeniny jako krystalickou látku (t.t 137,5°C).

Příklad 511C (2S,3R,4S)-írans,írans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

Produkt příkladu 510B (65 mg, 0,10 mmol) byl rozpuštěn v 1,0 ml methanolu a byl přidán hydroxid sodný (0,1 ml 5M vodného roztoku). Po 2 h byla reakční směs

439

zahřáta k refluxu. Po 6 h byla směs ochlazena a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Vodný roztok byl promyt chloroformem (3X5 ml), který pak byl promyt solankou, sušen na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Titulní sloučenina byla izolována lyofilizaci ze zředěného vodného roztoku TFA/CH₃CN. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,78-0,95 (m, 15H), 1,04-1,46 (m, 12H), 1,76-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,23-3,33 (m, 1 H), 3,47-3,58 (m, 1 H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,82-5,93 (m, 2H), 6,96-7,14 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C35.H49N₂F05*0,05H₂0*0,8TFA: C, 63,81; H, 7,30; N, 4,07. Nalezeno: C, 63,84; H, 7,18; N, 3,94. [a]²¹D = +46° (c 2,7 g/l, CHCI₃).

Příklad 512 trans, řra/7s-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 512A

2-Oxopyrrolidin-1 -ylpropionová kyselina K míchanému roztoku 5,0 ml (40,5 mmol) 2-oxopyrrolidin-1-ylpropionitrilu v 15 ml dioxanu bylo přidáno 8,1 ml kyseliny chlorovodíkové ve formě 6,0 M vodného roztoku. Vzniklá směs pak byla přes noc refluxována při 110 °C. Pak byla reakční směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti a extrahována třikrát methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a promyty jednou nasyceným roztokem solanky, sušeny na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku a poskytly 1,60 g (25 %) kyseliny jako hnědého oleje.

Příklad 512B

Ethyl-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3-oxopentanoát Titulní sloučenina byla z této kyseliny připravena upraveným postupem, který popsal Bram a Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).

c · • · · ·

440 ............

Příklad 512C řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3-oxopentanoátem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m ,4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1 H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1 H),

3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1 H), 4,38 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, I H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ při m/e 516. Analýza; vypočteno pro C28H4iN₃O₆*1,4 TFA: C, 54,78; H, 6,33; N, 6,22. Nalezeno: C, 54,69; H, 6,33; N, 6,14.

Příklad 513 trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-( 1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem, N,N-dibutyl bromacetamidu N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)bromacetamidem a piperonalu 6methoxypiperonalem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,93 (brt, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,60-4,03 (m, 8M), 3,88 (s, 3H), 4,21 (brs, 1H), 4,72 (kvintet, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 6,49 (s, 1 H), 6,61 (s, 1H). 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ při m/e 629. Analýza: vypočteno pro C34H4₅N₂O₈F*1,0 TFA: C, 58,21; H, 6,24; N, 3,77. Nalezeno; C, 58,11; H, 6,11; N, 3,58.

« · • e

441 ..... .........

Příklad 514 írans,frans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-nnethoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-5-methyl-3-oxooktanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,38 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 6,9 Hz, 10,0 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,86 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 4,02 (q, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,41 (brm, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ při m/e 533. Analýza: vypočteno pro C3oH48N20₆*0,9 TFA: C, 60,12; H, 7,76; N, 4,41. Nalezeno: C, 60,18;

H, 7,62; N, 4,33.

Příklad 515 řrans,řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu ethyl-3,3-dimethylhexanoátem a piperonalu 2,3-dihydrobenzofuran5-karbaldehydem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací směsí CH3CN/TFA/H2O. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,09-1,39 (m, 8H),

I, 44-1,59 (m, 4H), 1,88 (dd, J=15,0, 7,2 Hz, 1 H), 2,00 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (t, J=9,0 Hz; 2H), 3,27-3,38 (m, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,05 (q, J=10,0 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=16,8 Hz, 1 H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,55 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (brs, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e 501 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro Cso^e^Cb-l,05 TFA: C, 62,14; H, 7,97; N, 4,51. Nalezeno: C, 62,19; H, 8,00; N, 4,43.

• 1 • · • ·

442 ..............

Příklad 516 trans, írans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1 -methoxy-1,3-benzodioxol5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu methyl-3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací směsí CH₃CN/TFA/H₂0.¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,31 (sextet, J=7,2 Hz, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,93 (dd, J=15,9, 6,0 Hz, 1 H), 2,13 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1 H), 3,26-3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1 H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 3H), 4,00-4,11 (m, 1 H), 4,23 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,37-4,48 (m, 2H), 4,49 (s, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,51 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=2,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) při m/e 563 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C3oH₄6N₂Og*0,9 TFA: C, 57,41; H, 7,11; N, 4,21; nalezeno: C, 57,35; H, 6,86; N, 4,05.

Příklad 517 írans,írans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou 3-methylhexanové kyseliny o-methoxyfenylpropionovou kyselinou byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,91 (t, J=7Hz, 3H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 1 H), 1,91-2,02 (m, 1 H), 2,552,77 (m, 2H), 2,94 (t, J=6Hz, 1 H), 3,05-330 (m, 6H), 3,59-3,82 (m, 3H), 3,73 (d, J=14Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H.), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1 H), 6,78-6,88 (m, 3H), 6,92 (d, J=2Hz, 1 H), 7,08-7,19 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ při m/e 539. Analýza: vypočteno pro C31H₄₂N₂O₆: C, 69,12; H, 7,86; N, 5,20. Nalezeno: C, 68,89; H, 7,70; N, 4,99.

• · · ·

443

Příklad 518 trans, trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(1 -methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 518A

4-Methyl-3-penten-2-ol

K míchanému roztoku 3-methyl-2-butenalu (8,7 g, 103 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu byl pod dusíkem při 0 °C po kapkách přidán methylmagnesiumbromid (38 ml 3,0M roztok v ethyletheru, 114 mmol). Vzniklá směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě míchána po dobu 1 h, načež byla zředěna 25 ml nasyceného roztoku NH4CI. Vzniklá dvoufázová směs byla rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena na bezvodém síranu hořečnatém, zfiltrována a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 8,4 g (81 %) alkoholu jako bezbarvý olej.

Příklad 518B írans-Ethyl-3,3-dimethyl-4-pentenoát

Směs 4-methyl-3-penten-2-olu (7,4 g, 74 mmol), triethylorthoacetátu (13,6 ml, 74 mmol) a propionové kyseliny (0,28 ml, 3,7 mmol) byla 7 hodin zahřívána na 150 °C. Produkt pak byl předestilován za normálního tlaku (200-220 °C) a poskytl 5,0 g surového esteru jako bezbarvý olej.

Příklad 518C írans,írans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(1 -methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3methylhexanoátu írans-ethyl-3,3-dimethyl-4-pentenoátem a piperonalu 6methoxypiperonalem byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací ze zředěného vodného roztoku TFA/CH3CN. ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,92 (t, 3=7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,31 (sextet, J=7,2 Hz, 4H), 1,52 (kvintet, J=7,2 Hz, 4H), 1,58 (d, J=5,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J=15,0, 6,6 Hz; 1 H), 2,04 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1 H), 3,30-3,40 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (q, J=9 Hz, 2H), 4,11-4,30 (m, 3H), 5,29 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 5,38 (dd, J=15,6, 6 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 6,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, • ·

444

J=1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e 531 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃oH46N₂0₆*0,95 TFA: C, 59,95; H, 7,41; N, 4,38; nalezeno: C, 50,00; H, 7,33; N, 4,35.

Příklad 519 trans, írans-2-(3-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 519A

3-(2-Pyridyl)-propionová kyselina

Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml opatřené míchací tyčinkou, byl vložen 3-(2-pyridyl)-propanol (1 g, 7,6 mmol), voda (13 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,5 g, 5,1 mmol). K tomuto míchanému roztoku byl v průběhu 30 min přidáván manganistan draselný (1,8 g, 11,3 mmol), přičemž byla reakční teplota udržována na 50 °C. Po dokončení přídavku byla reakční směs udržována na 50 °C, dokud reakční směs nezhnědla, načež byla směs 1 h zahřívána na 80 °C a zfiltrována. Odpařením filtrátu do sucha byla kvantitativně získána požadovaná kyselina (1,14 g), vhodná bez dalšího čištění pro následující stupeň. K získání čisté kyseliny byl takto získaný zbytek vařen 5 min v ethanolu (10 ml) v přítomnosti aktivního uhlí (0,1 g), zfiltrován a po ochlazení poskytl 3-(2-pyridyl)-propionovou kyselinu (0,88 g, 78 %).

Příklad 519B řrans,řrans-2-(3-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 byla izolována titulní sloučenina lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 8,06 (t, J=6,91 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=6,91 Hz, 1 H), 6,82-6,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29-4,18 (m, 1 H), 4,04 (dd, J=20,1, 10,5 Hz, 1 H), 3,84 (t, J=12,6 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J=13,8, 9,6 Hz, 1 H), 3,46-3,13 (m, 7H), 2,51 (široký s, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J=8,4 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 510 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₂₉H39N₃O5‘1,75 TFA: C, 55,04; H, 5,79; N, 5,92. Nalezeno: C, 55,08; H, 5,64; N, 5,81.

• · · · • ·

445

Příklad 520 (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1 -yl )ethyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 520A (2S,3R,4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylát-(S)-mandelát

Racemický aminoester z příkladu 512 (3,45 g, 8,98 mmol) v 10 ml ethylacetátu byl podroben reakci s (S)-(+)-mandlovou kyselinou (0,75 g, 4,93 mmol). Po vzniku čirého roztoku byl pomalu za míchání přidáván hexan, dokud se roztok lehce nezakalil. Roztok byl ponechán přes noc míchat při teplotě místnosti. Krystaly pak byly odděleny filtrací, rekrystalovány dvakrát ze směsi ethylacetát/hexan a poskytly výtěžek 800 mg (17 %) čisté soli.

Příklad 520B (2S,3R,4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylát

K míchanému roztoku čistého mandelátu (150 mg, 0,28 mmol) v CH₃CN byl přidán N,N-dibutylbromacetamid (84 mg, 0,34 mmol) a diisopropylethylamin (98 μΙ, 0,56 mmol). Získaná směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc. Pak bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku a surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu a poskytl 140 mg (výtěžek 90 %) titulní sloučeniny.

Příklad 520C (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 byla izolována titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizaci s CH₃CN/TFA/H₂0.¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m ,4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1 H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,32 (i, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,96 (m, 2H), 4,14

446

(m, 1 Η), 4,38 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH₃) (M+H)⁺ při m/e 516. Analýza: vypočteno pro C₂8H₄iN3O6*0,85 TFA: C, 58,23; H, 6,89; N, 6,86. Nalezeno: C, 58,37; H, 6,90; N, 6,84.

Příklad 521 (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 520 s náhradou N,Ndibutylbromacetamidu N,N-(4-heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenyl-bromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/H20.¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,85-0,98 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 8H), 2,04 (kvintet, J=7,9 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,61 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,25-3,61 (m, 5H), 3,66-3,77 (m, 1 H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1 H), 4,69 (kvintet, J=6,8 Hz, 1 H), 5,95 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,93-7,13 (m, 3H); MS (DCI/NH3) při m/e 61D (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C34H44N3C>6Fr1,45 TFA: C, 57,18; H, 5,91; N, 5,42. Nalezeno: C, 57,20; H, 5,62; N, 5,52.

Příklad 522 trans, trans-2-(2-( 1 -Pyrazolyl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 522A

3-(1 -Pyrazolyl)-propionová kyselina

Do baňky s kulatým dnem o objemu 10 ml, opatřené chladičem a míchací tyčinkou, byl vložen pyrazol (0,50 g, 7,3 mmol), kyselina akrylová (0,50 ml, 7,3 mmol) a triethylamin (3 ml). Reakční směs byla 6 h zahřívána k refluxu. Po odstranění triethylaminu byl viskózní olej sušen 12 h ve vakuu a kvantitativně poskytl požadovanou kyselinu (1,0 g), vhodnou bez dalšího čištění pro příští stupeň.

• ·

447 .....

Příklad 522B írans,írans-2-(2-(1-Pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

S použitím postupů popsaných v příkladu 502 byla izolována titulní sloučenina lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH₃CN jako amorfní látka. ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,56 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=3 Hz, 1 H), 6,83-6,66 (m, 3H), 6,28 (t, J=3 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2H), 4,55=,3,98 (m, 6H), 3,83-3,72 (t, J=10,5 Hz, 1 H), 3,613,40 (t, J=10,5 Hz, 1 H); 3,36-3,12 (m, 5H), 2,69-2,43 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) při m/e 499 (M+H)⁺.

Analýza: vypočteno pro C₂7H₃₈N₄O5*0,75 TFA: C, 58,60; H, 6,69; N, 9,59. Nalezeno: C, 58,53; H, 6,45; N, 9,67.

Příklad 523 řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 523A

N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)-amin

K roztoku 15,9 g (100 mmol) methyl-3-N-(n-butyl)aminopropionátu ve 150 ml diethyletheru bylo při 0 °C přidáno 50 ml (0,35 mmol) 1,0M LiAIH₄ v diethyletheru, přičemž byl reflux udržován na minimu. Směs byla 2,25 h míchána při 0 °C, pak zředěna postupným přídavkem 1,9 ml H₂O, 1,9 ml 15%-hm. NaOH(aq) a 5,7 ml H₂O. Po 30 min byly soli odfiltrovány a promyty diethyletherem, pak byl filtrát zkoncentrován na 11,3 g (86 %) světle žlutého oleje.

Příklad 523 B

N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)-chloracetamid

K ledově chladnému roztoku 1,31 g (10,0 mmol) N-butyl-N-(3hydroxypropyl)aminu ve 20 ml ethylacetátu byl přidán roztok 1,71 g (10,0 mmol) anhydridu kyseliny chloroctové v 10 ml ethylacetátu. Směs byla míchána a pomalu během 18 h ohřívána na teplotu místnosti. Reakční směs byla extrahována H₂O (1 x 50 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃ (aq) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), sušena na síranu hořečnatém, zfiltrována a zkoncentrována na olej. produkt by, • ·

448 ...............

přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 80:20 hexany:ethylacetát a poskytl 723 mg (35 %) světle žlutého oleje.

Příklad 523C řrans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladu 1 D, s náhradou Npropylbromacetamidu N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)-chloracetamidem a s přídavkem DMSO jako spolurozpouštědla byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH₃CN. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,780,95 (m, 3H), 1,00-1,80 (m, 4H), 2,80-3,65 (m, 15H), 3,80 (d, J=1,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72-7,05 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 513 (M+H)⁺. Anal.: vypočteno pro C28H₃₆N₂O7*1,6 H₂O: C, 62,12; H, 7,30; N, 5,17. Nalezeno: C, 62,04;

H, 7,21; N, 4,88.

Příklad 524 řrans,řra/?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-propyl-Npropoxyamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 524A

N-Boc-O-allylhydroxylamin

O-Allylhydroxylaminhydrochloridhydrát (5,0 g) byl rozpuštěn v THF (15 ml). Roztok byl na ledové lázni vychlazen na 0°C. Byl přidán diisopropylethylamin (8mL) a di-t-butyldikarbonát (10,0 g). Směs byla 1 h míchána při 0°C, načež byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a přes noc míchána. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (25 ml),a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml), 1 N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařením poskytla světle žlutý olej (6,5 g), který byl použit bez dalšího čištění.

• ·

449 ..... .......

Příklad 524B

N-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamin

N-Boc-O-allylhydroxylamin (6,5 g) z výše uvedeného postupu byl rozpuštěn v suchém THF (25 ml) a roztok byl na ledové lázni vychlazen na 0°C. V průběhu 5 min byl po částech přidáván hydrid sodný (1,5 g, 60% disperze v oleji). Vzniklá směs byla míchána 30 min při 0°C. Ke směsi byl po kapkách přidán 1-jodpropan (3,8 ml). Reakční směs byla míchána 1 h při 0°C a pak přes noc při teplotě místnosti. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml), 1 N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a odpařena na světle žlutý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a poskytl titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (6,0 g).

Příklad 524C

N-Boc-N-propyl-N-propoxyamin

N-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamin (6,0 g) byl rozpuštěn v EtOAc (100 ml). Bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,5 g) a směs byla propláchnuta dusíkem. Přívod dusíku byl nahrazen vodíkovým balónkem a směs byla 6 h míchána při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu Celitu a odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán žlutý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a poskytl titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (5,8 g).

Příklad 524D

N-Propyl-N-propoxyaminhydrochlorid

N-Boc-N-propyl-N-propoxyamin (5,8 g) byl rozpuštěn ve směsi 4N HCI/dioxan (10 ml) a roztok byl 7 h míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl triturován s diethyletherem. Vzniklá žlutá pevná látka (2,1 g) byla shromážděna filtrací a promyta diethyletherem.

450

Příklad 524E

N-Propyl-N-propoxy-bromacetamid

N-Propyl-N-propoxyaminhydrochlorid (0,30 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu a roztok ochlazen na -20 °C. Byl přidán pyridin (0,2 ml). Během 5 min byl po kapkách přidán bromacetylbromid (0,15 g). Roztok byl 30 min míchán při -20 °C. Lázeň byla odstraněna a roztok byl míchán 6 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 25 ml), 1N kyselinou fosforečnou (3 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a odpařením poskytla tmavě oranžový olej (0,35 g). Produkt je směsí chlor- a bromacetamidu v poměru ~3:1.

Příklad 524F írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Byla připravena postupem podle příkladu 523C, s použitím N-propyl-Npropoxy-bromacetamidu a ethyl-2-(4-methoxyfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac mC18) s elucí 10-70% gradientem CH₃CN v 0,1 % TFA. Příslušná frakce byla lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (m, 6H, J=8Hz), 1,49 (m, 2H, J=8Hz), 1,61 (m, 2H, J=8Hz), 3,55 (m, 6H), 3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J=17Hz), 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, 1 H, J=9Hz), 6,90 (m, 3H), 7,05 (d, 1 H, J=1 Hz), 7,44 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)⁺. Analýza; vypočteno pro C27H₃4N₂O7.1,20 TFA: C, 55,57; H, 5,58; N, 4,41. Nalezeno: C, 55,59; H, 5,58; N, 4,55.

Příklad 525 frans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-Npropoxyamino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 525A

N-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-amin

V tlustostěnné skleněné trubičce bylo 5 ml (100 mmol) zkondenzováno při -78 °C. Bylo přidáno 12,5 ml (120 mmol) butylaminu a trubička byla uzavřena. Vzniklý • · » · • · roztok byl ponechán 18 h ohřívat na ledové lázni při 50 °C. Po odpaření nezreagovaných látek byla získána titulní sloučenina.

Příklad 525B

N-Butyl-N-(2-azidoethyl)-chloracetamid

K 500 mg N-butyl-N-2-hydroxyethylaminu byly po kapkách přidány 2 ml thionylchloridu. Poté, co ustala počáteční reakce, byla reakční směs 10 min míchána a pak zkoncentrována na olej. Pro snazší odstranění thionylchloridu byl přidán diethylether a odpařen. Zbytek byl vyjmut do10 ml DMF a bylo přidáno 1,0 g (16 mmol) azidu sodného. Reakční směs byla míchána 2 h při 75 °C, pak nalita do 50 ml 0,6M NaHCO₃(aq.) a extrahována diethyletherem (3x15 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x15 ml), sušeny na MgSO4 a zfiltrovány. K etherovému roztoku bylo přidáno 850 mg (4,97 mmol) anhydridu kyseliny chloroctové. Reakční směs byla 10 min míchána a pak zkoncentrována na olej. Ten byl vyjmut do10 ml nasyceného roztoku NaHCO₃(aq.) a extrahován diethyletherem (3 x 5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 30% ethylacetát: hexany a poskytl 161 mg (17 %) oleje.

Příklad 525C řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(2aminoethyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(2-azidoethyl)-chloracetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 40% EtOAc v hexanech. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem, vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N H₃PO₄ a extrahována EtOAc. Tento organický extrakt byl promyt solankou a sušen na Na2SO4. Ke 100 mg (0,10 mmol) azidu byl přidán 1 ml 1 M HCI(aq,), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C. Suspenze byla míchána 5 h pod 1 atm H2, pak zfiltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC s elucí gradientem 0 až 70 CH₃CN v 0,1% vodné

452 ..............

TFA a poskytl titulní sloučeninu jako TFA sůl. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, rotamer), 1,23 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (bd, J=10,7 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2H), 6,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1 H), 7,05 (m, 3H), 7,56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 498 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro Ο27Η₃₅Ν₃Ο6·3,15 TFA: C, 46,68. H, 4,49. N, 4,90. Nalezeno: C, 46,61; H, 4,73; N, 4,79.

Příklad 526 trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3aminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K ledem chlazenému roztoku sloučeniny z příkladu 523C (100 mg, 0,19 mmol) v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 17ml methansulfonylchloridu a 39 ml triethylaminu. Směs byla 20 min míchána, pak zředěna 1,5 ml dichlormethanu a extrahována jednou 5ml vody, k níž byla přidána 1 kapka 85% H₃PO₄, pak 5% roztokem hydroxidu amonného (1 x 2,5 ml) a solankou (1 x 2,5 ml), sušena na MgSO₄, zfiltrována a zkoncentrována na olej. K roztoku 81 mg (0,13 mmol) mesylátu v 1 ml DMF bylo přidáno 65 mg (10 mmol) azidu sodného. Směs byla 1 h míchána při 50 °C, pak nalita do 10 ml vody a extrahována diethyletherem (3x5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 60:40 hexany: ethylacetát a poskytl 57 mg bezbarvého oleje. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5N roztoku hydroxidu sodného a 3 h míchán při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem, vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N H₃PO₄ a extrahována EtOAc. Tento organický extrakt byl promyt solankou a sušen na Na₂SO₄. K tomuto azidu byl přidán 1 ml 1M HCI(aq.), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C. Suspenze byla 5 h míchána pod 1 atm H₂, pak zfiltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC s elucí gradientem 0 až 70 CH₃CN v 0,1 % vodném roztoku TFA a poskytl titulní sloučeninu ve formě TFA soli. ¹H NMR (D₆-DMSO, 300 MHz) δ 0,85 (zdánlivý q, J=6,8 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,04 (m, 1 H), 3,21 (m, 3H), 3,45 (m, 1 H), 3,75 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,85-4,80 (široký m, 3H), 6,03 (m, 2H), 6,87 (dd, J=1,4,

8,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,72 «· ·♦»♦

453 ............

(m, 2H), 7,85 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) (M+H)⁺ při m/e 512. Analýza: vypočteno pro C₂8H3₇N₃O₆.3,0 TFA: C, 47,84. H, 4,72. N, 4,92. Nalezeno: C, 47,86: H, 4,75; N,

4,97.

Příklad 527 trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3dimethylaminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 527A

N-Butyl-N-(3-brompropyl)bromacetamid

K 1,50 g (11,4 mmol) N-butyl-N-(3-hydroxy)propylaminu byly přidány 3 ml 48% HBr(aq.) a 1,5 ml konc. H₂SO₄. Reakční směs byla 3 h míchána za refluxu, pak ochlazena na teplotu místnosti a míchána po dobu 22 h. Pak byla směs nalita na 50 ml ledu a k roztoku bylo přidáno 50 ml 2M NaOH(aq.). Zásaditý roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 25 ml), pak byly spojené ethylacetátové vrstvy zpětně extrahovány solankou (1 x 25 ml), vysušeny a zfiltrovány. K ledově chladnému ethylacetátovému roztoku byly přidány 3 ml triethylaminu, pak 1,5 ml bromacetylbromidu jako roztok v 3,5 ml ethylacetátu. Reakční směs byla 30 min míchána při 0 °C, pak extrahována 1 M HCI(aq.) (2 x 25 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃(aq.) (1 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena na MgSO₄, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 30 % ethyl acetátu v hexanech a poskytl 1,47 g bezbarvého oleje.

Příklad 527B

Ethyl-írans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3brompropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát

Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(3brompropyl-bromacetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu s elucí 40% EtOAc v hexanech.

·* *···

Příklad 527C řrans, írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3dimethylaminopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Ke 400 mg (0,663 mmol) sloučeniny z příkladu 527B ve 4 ml absolutního EtOH bylo přidáno 1,2 ml 2,0 Μ Μβ2ΝΗ v THF. Reakční směs byla 3 h zahřívána na °C a pak 18 h míchána při teplotě místnosti. Směs byla zkoncentrována a pak rekoncentrována z CH₃CN pro odstranění převážného množství trimethylaminu. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 9:1 CH2CI2: MeOH na asi 20 ml silikagelu a poskytl ethylester. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a 2,5 N hydroxidu sodného ve vodě a 3 h míchán při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla pomocí 1 Ν H₃PO₄ okyselena na pH 4 produkt byl přečištěn preparativní HPLC. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 4,07 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1 H), 7,05 (m, 3H), 7,53 (m,

2H). MS (DCI/NH₃) při m/e 540 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃₀H₄₁N₃O₆*2,95 TFA: C, 49,22; H, 5,06; N, 4,80. Nalezeno: C, 49,16; H, 5,11; N, 4,62.

Příklad 528 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3trimethylamoniopropyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 527C s použitím vodného roztoku Me₃N místo Me₂NH. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,91 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,13 (s, 9H), 3,18 (s, rotamer), 3,20 (m, 3H), 3,39 (m, 4H),

3,72 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), 4,35 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=1,7, 7,9 Hz, 1 H), 7,10 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) při m/e 554 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃iH₄₄N₃O6*0,1 Η₂ΟΊ,65 TFA: C, 47,25. H, 4,96. N, 4,32. Nalezeno: C, 47,25; H, 4,74; N, 4,75.

• · ···· « ·· · · ·· ·· » ···· ··· • · ♦ · * · · • · t · ·····

455 .:.. : ·..··..

Příklad 529 írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4aminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 529A

N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-amin

Roztok 8,1 g (110 mmol) n-butylaminu a 8,6 g butyrolaktonu v 50 ml toluenu byl po dobu 50 h zahříván k refluxu v dusíkové atmosféře. Těkavá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. K roztoku 3,18 g (20 mmol) vzniklého N-butyl-4hydroxybutyramidu v 50 ml toluenu bylo přidáno 120 ml (120 mmol) DIBAL (25% hm.). Roztok byl za míchání zahříván 18 h zahříván na 70 °C. Po ochlazení na 0 °C byla reakční směs zředěna methanolem (byla použita 1/3 množství roztoku DIBAL), načež byl přidán nasycený roztok Rochellovy soli. Směs byla dvakrát extrahována do EtOAc; organické extrakty byly promyty solankou a sušeny na Na₂SO₄.

Příklad 529B

N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)chloracetamid

K ledově chladnému roztoku 0,58 g (4 mmol) N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)aminu v 10 ml EtOAc byl přidán pyridin (2 ml). K tomuto roztoku bylo v malých částech přidáno 0,769 g (4,5 mmol) anhydridu kyseliny chloroctové. Reakční směs byla míchána 5 h při 0 °C a pak byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována do EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií.

Příklad 529C

Ethyl-frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4hydroxybutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát

Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(4-hydroxybutyl-chloracetamid podroben reakci s ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu.

456 »ί·. · .........

Příklad 529D

Ethyl-írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4brombutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát

K roztoku 0,180 g (0,33 mmol) sloučeniny z příkladu 529C ve 2 ml DMF bylo přidáno 0,086 g (1 mmol) lithiumbromidu a 0,120 ml (0,66 mmol) PBr₃. Reakční směs byla ponechána 2 h míchat při 0 °C a pak byla pomalu ohřátá na teplotu místnosti.

Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surový materiál byl přečištěn sloupcovou chromatografii.

Příklad 529E trans, íra/?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4aminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K roztoku 0,135 g (0,21 mmol) sloučeniny z příkladu 529D ve 2 ml DMF bylo přidáno 0,1 g azidu sodného. Reakční směs byla 18 h ponechána míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Po přidání vody byl produkt extrahován do EtOAc. Surový produkt (117 mg) byl v dusíkové atmosféře rozpuštěn v 10 ml ethanolu. Ke směsi bylo přidáno 45 mg 10% Pd/C katalyzátoru, dusík byl vyčerpán z reakční nádoby a reakční nádoba byla propláchnuta s použitím balónku naplněného vodíkem. Reakční směs byla ponechána 4 h míchat ve vodíkové atmosféře a byla zpracována filtrací přes vrstvu Celitu. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N roztoku hydroxidu sodného a 8 h míchán při teplotě místnosti. Pak byl roztok zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla pomocí 1N H₃PO₄ okyselena na pH 4 a produkt byl přečištěn preparativní HPLC. ¹H NMR (CD3OD; 300 MHz) δ 0,90 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,65 (m, 6H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,00-4,10 (m, 14H), 5,50 (d, J=3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J=7 Hz, 1 H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 526 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C29H39N₃O6*2,2 TFA: C,

51,75; H, 5,35; N, 5,41. Nalezeno: C, 51,75; H, 5,31; N, 5,30.

• · · · · ·

457

Příklad 530 trans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 529D s použitím postupů podle příkladu 527C. ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 0,90 (dt, J=7Hz, 3H), 1,1-1,75 (m, 8H), 2,75 (d, J=7 Hz, 6H), 3,0-4,25 (m, 16H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=8 Hz, 1 H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) při m/e 554 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro Ο₃₁Η₄3Ν₃Ο₆*2,1 TFA: C, 53,31; H, 5,73; N, 5,30. Nalezeno: C, 53,50; H, 5,38; N, 5,34.

Příklad 531 írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3pyridyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 531A

N-Butyl-N-(3-pyridyl)-amin

K roztoku 941 mg (10 mmol) 3-aminopyridinu a 0,9 ml butyraldehydu ve 30 ml CH₃OH bylo přidáno 10 ml ledové kyseliny octové. Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti, pak byla reakční směs ochlazena ledovou lázní a bylo přidáno 650 mg (10,3 mmol) kyanoborohydridu sodného. Po odstranění ledové lázně byla reakční směs 4,5 h míchána při teplotě místnosti. Směs byla nalita do 300 ml 0,67M NaOH(aq) a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1 x 50 ml), sušeny na MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Produkt byl izolován chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:1 ethylacetát: hexany a poskytl 1,18 g (79 %) bezbarvé pevné látky.

Příklad 531B írans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3pyridyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 531 A byla podrobena reakcím postupy podle příkladu

523 a poskytla titulní sloučeninu. ¹H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=6,4 Hz,

3H), 1,15-1,99 (m, 4H), 2,59 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,56 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1 H), • · · · • · · · · • » · · · • · · · · ·

458 ···· · ...........

6,98 (m, 2H), 7,04 (m, 1 H), 7,41 (dd, J=1,4,7 Hz, 8,1 H), 7,58 (m, 1 H), 8,36 (bs, 1 H), 8,54 (bs, 1 H), 12,24 (bs, 1 H). MS (DCI/NH₃) při m/e 532 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C₃oH33N₃0₆0,1 H₃PO₄: C, 66,55, H, 6,20, N, 7,76. Nalezeno: C, 66,59,

H, 6,06, N, 7,60.

Příklad 532 írans,írans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 532A

N-Butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)-amin K roztoku 3,69 g (30 mmol) 3-aminobenzylalkoholu ve 20 ml DMSO bylo přidáno 3,78 g (45 mmol) pevného NaHCO₃ a 2,91 ml (27 mmol) 1-brombutanu. Reakční směs byla ponechána 18 h (přes noc) míchat při 50 °C. Pak byla zpracována přídavkem 250 ml vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou.

Příklad 532B

N-Butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)-bromacetamid K roztoku 3,42 g (19,2 mmol) sloučeniny z příkladu 532A ve 20 ml toluenu bylo přidáno 2,42 ml (30 mmol) pyridinu. Směs byla ochlazena na 0 °C; po kapkách bylo přidáno 4,025 g (20,0 mmol) bromacetylbromidu (zředěného 5 ml toluenu). Reakční směs byla 5 h ponechána míchat při 0 °C a pak byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Byl přidán nasycený roztok uhličitanu draselného a směs byla intenzivně 2 h míchána. Směs byla extrahována EtOAc; organická vrstva byla promyta 1N H3PO4, vodou a solankou.

Příklad 532C

Ethyl-írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3chlormethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylát

Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)bromacetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)• ·

459 ..... ..........

pyrrolidin-3-karboxylátem. Surový produkt (129 mg) byl rozpuštěn v 0,5 ml DMF a ochlazen na 0°C; bylo přidáno 19 mg LiCI a pak 85 μΙ thionylchloridu. Směs byla ponechána míchat po dobu 30 min; byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a sušeny na Na₂SO₄.

Příklad 532D řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Sloučenina z příkladu 532C (182 mg) byla rozpuštěna v 1 ml DMF. Byly přidány dvě kapky vody a pak 126 mg (2,0 mmol, 6,5 ekv.) azidu sodného. Vzniklý roztok byl 3 h zahříván na 115 °C. Byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny na Na₂SO₄.

Příklad 532E trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3aminomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina V 50 ml baňce s kulatým dnem bylo 0,090 g chloridu cínatého suspendováno v 1 ml acetonitrilu. Byl přidán triethylamin (0,2 ml) a pak 0,19 ml thiofenolu; reakční směs zežloutla. Reakční baňka byla na ledové lázni chlazena na 0 °C; byl přidán roztok 0,185 g sloučeniny z příkladu 532D ve 2 ml acetonitrilu. Směs byla ponechána míchat 30 min. Byl přidán ether (10 ml) a poté 10 ml 2N HCI. Vodný extrakt byl alkalizován 4N NaOH a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surový produkt byl rozpuštěn v v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N roztoku hydroxidu sodného a míchán 8 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla pomocí 1N H₃PO₄ okyselena na pH 4 a produkt byl přečištěn preparativní HPLC. ¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,15-1,45 (m, 4H), 3,404,20 (m, 14H). 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1 H). 6,88 (dd, J=8 Hz, 1 H), 6,97-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,56 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 560 (M+H)⁺. Analýza: vypočteno pro C32H₃7N₃O6*4,2 TFA: C, 46,72; H, 4,00; N, 4,05. Nalezeno: C. 46,66; H, 4,06; N, 4,00.

• · • ·

460

Příklad 533 trans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3trimethylamoniomethylfenyl)amino)karbonylmethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K míchanému roztoku 0,128 g sloučeniny z příkladu 532C v 0,5 ml methanolu bylo přidáno 0,25 ml vodného roztoku trimethylaminu. Směs byla ponechána 4 h míchat při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Byla přidána 1 N HCl; vodná vrstva byla promyta etherem pro extrakci organických nečistot. Vodná vrstva byla sušena azeotropicky s toluenem a zbytek byl sušen ve vysokém vakuu. Výtěžek 0,115 g. ¹H NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 6,00 (s, J=3 Hz, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7:25-7,37 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H). MS (DCI/NH₃) při m/e 602 (M+H)⁺.

Příklad 534 (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 534A

Ethyl-(3-fluor-4-methoxy)benzoylacetát Hydrid sodný (17 g 60% suspenze v minerálním oleji) se promyje třikrát toluenem. Prášek se suspenduje ve 138 ml toluenu a přidá se 35 ml diethylkarbonátu. Směs se zahřeje na 90 °C a po částech se přidá roztok 25 g 3fluor-4methoxyacetofenonu a 50 ml diethylkarbonátu v 50 ml toluenu. V zahřívání se pokračuje 30 min, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Přidá se pomalu roztok 50 ml koncentrované HCl v 75 ml ledové vody a směs se míchá. Směs se extrahuje toluenem; spojené organické extrakty se promyjí solankou a bikarbonátovými roztoky, produkt se suší na Na₂SO₄ a odbarvením aktivním uhlím poskytne 34,5 g (97 %) titulní sloučeniny.

Příklad 534B

Ethyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Sloučenina z příkladu 534A (12,5 g) a 5-(nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (13,1 g,

20% přebytek) byly suspendovány ve směsi 75 ml THF a 13 ml iPrOH. Byl přidán • · c · • ·

461

DBU (0,25 g) a směs byla 30 min míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno dalších 0,1 g DBU a roztok byl míchán 1 h. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; byl přidán toluen, spolu se solankou obsahující 3 ml koncentrované HCI. Směs byla dvakrát extrahována toluenem; organický podíl byl sušen na MgSO₄. Zbytek byl bleskově chromatografován na silikagelu s elucí pomocí CH₂CI₂. Výtěžek 75 %. Tento materiál (17,4 g) se spojí s 35 g Raneyova niklu (praného) ve 250 ml EtOAc. Směs se 18 h třepe pod 4 atm vodíku. Roztok se zkoncentruje ve vakuu; zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí směsí 4% EtOAc v CH₂CI₂. Výtěžek 10,13 g = 66 %. Produkt se spojí s 26 ml THF a 50 ml EtOH; přidá se 2,18 g NaBH₃CN spolu se stopou bromkresolové zeleně jako indikátoru. Po kapkách se přidává roztok 1:2 koncentrovaná HCI/EtOH, aby se pH udrželo na zelenožluté; poté, co barva přetrvává, se reakční směs míchá dalších 20 min. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se míchá se směsí toluenu a roztoku KHCO₃. Organická fáze se promyje vodou a solankou a suší na MgSO4. Surový produkt se přečistí bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 2:1 EtOAc/hexany. Výtěžek 5,92 g (58 %) směsi 2:1 trans,trans a cis,trans isomeru.

Příklad 534C

Ethyl-(2R,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

K výše uvedenému racemickému aminoesteru (15,0 g, 38,8 mmol), rozpuštěnému v 75 ml methylenchloridu a chlazenému na ledové lázni, byl přidán Boc-anhydrid (9,30 g, 42,7 mmol). Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován ve vakuu; zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a byl přidán roztok 3,75 g hydroxidu sodného v 19 ml vody. Roztok byl zahříván do úplného rozpuštění. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován a znovu rozpuštěn ve 200 ml vody. Směs byla extrahována 75 ml diethyletheru. Etherová vrstva byla extrahována 40 ml vody. Spojené vodné fáze byly okyseleny 7,5 g kyseliny octové; směs byla míchána do vzniku pevné látky. Pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v methylenchloridu. Po vysušení na síranu sodném byl roztok zkoncentrován a zbytek překrystalován ze směsi 1:1 etherhexan a poskytl 15,99 g produktu; t.t. 200-203 (výtěžek 90 %). Surová kyselina byla suspendována v 80 ml ethylacetátu a byly přidány 4,00 g (33,1 mmol) (S)-(-)-a-methylbenzylaminu. Poté, co se zahříváním rozpustila kyselina, bylo přidáno 80 ml etheru. Poškrábáním • * * ·

462 ............

skleněnou tyčinkou byla vyvolána krystalizace produktu. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt roztokem ether-ethylacetát a poskytl 8,22 g (výtěžek 81 %, vztaženo na 50% maximální výtěžek) soli; t.t. 165-168°C. Po jednom překrystalování ukázala chirální HPLC analýza s použitím kolony Regis Whelk-0 >99,5 % e.e. Sůl byla rozpuštěna v 500 ml 36% HCI v ethanolu; vznikla bílá pevná látka. Vzniklá suspenze byla 16 h zahřívána na 52 °C. Po zkoncentrování ve vakuu byl ke zbytku přidán toluen a 30 min míchán s bikarbonátem draselným ve vodě. Toluen byl oddělen, vysušen (Na₂SO₄) a zkoncentrován. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 33% hexan-67% ethylacetát a poskytl 6,9 g (99 %) rozštěpeného aminoesteru.

Příklad 534D

Ethyl-(2R,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(Npropylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Sloučenina z příkladu 534C byla rozpuštěna v 1,2-dibromethanu (10 ml na 1 g výchozí látky); byl přidán diisopropylethylamin (1 ml na 1 g výchozí látky) a Nal (100 mg na 1 g výchozí látky) a směs byla 1 h míchána při 100 °C. Byl přidán toluen a směs byla promyta bikarbonátem. Rozpouštědla byla zkoncentrována a vzniklý černý zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-EtOAc a poskytl N-(2-bromethyl)pyrrolidin (85-92 %). K této sloučenině byl přidán n-propylamin (3,5 ekv.) a Nal (10 % hmotnostních bromidu) v ethanolu (5 ml na 1 g bromidu) a směs byla 2 h udržována na 80 °C. Byl přidán toluen, směs byla promyta bikarbonátem, sušena (Na₂SO₄) a zkoncentrována. Byl přidán další toluen a pak odpařen ve vakuu pro odstranění primárního aminu. Zbytek byl rozpuštěn v heptanu a zfiltrován, aby se odstranilo malé množství nerozpustného podílu. Odpařením rozpouštědla byl získán požadovaný produkt (výtěžek 86-93 %), který byl bez dalšího čištění použit v následujícím stupni.

Příklad 534E

-Pentansulfonylchlorid

Sodná sůl 1-pentansulfonové kyseliny (10 g, 57,5 mmol) byla předložena do 250 ml baňky s kulatým dnem (s ponecháním volného prostoru nahoře). Přidá se thionylchlorid (20 ml); vyvíjí se plyn a tvoří se bílá pevná látka. Směs se 3 h zahřívá na 60 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu; přidá se toluen a odpaří ve vakuu pro odstranění zbytků SOCI₂. Zbytek se rozdělí mezi CH₂CI₂ a směs ledu a vody;

• ·

463 organická vrstva se vysuší na Na₂SO₄. Surový produkt se přečistí destilací (t.v. 54-56 °C při 0,5 mm Hg) a poskytuje čirý olej; výtěžek 61 %.

Příklad 534F (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Sloučenina z příkladu 534D (200 mg, 0,43 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml CH₃CN; postupně bylo přidáno 110 mg (2 ekv.) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 72,8 mg (1,2 ekv.) 1-pentansulfonylchloridu a výsledný roztok byl 30 min ponechán míchat při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, 1N H₃PO₄ a solankou, vysušen na Na₂SO₄ a odpařen a poskytl nažloutlý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 40% EtOAc/hexan a poskytl 220 mg produktu (85 %). Tento ester byl rozpuštěn v 5 ml EtOH, k němuž byl přidán roztok NaOH (46 mg, 3 ekv.) ve 2 ml H₂O. Tato směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu za použití nízké teploty (<40 °C). Byla přidána voda (10 ml) a ether (50 ml) a etherová vrstva byla extrahována 5 ml vody. Spojená vodná vrstva byla zpětně extrahována etherem a pak neutralizována kyselinou octovou. Tento roztok byl dvakrát extrahován etherem. Ether byl vysušen (Na₂SO₄) a zkoncentrován ve vakuu. Pro rozpuštění produktu byl přidán EtOAc (1 ml) a ether (1 ml) a pak po kapkách hexan za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla shromážděna a vysušena ve vakuu a poskytla 125 mg titulní sloučeniny.

Příklad 534H

Hydrochloridová sůl (2R,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

Volný amin se rozpustí v iPrOH, přidá se mírný přebytek HCl v iPrOH a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se další množství IPA a roztok se znovu zkoncentruje. Vzniklá lepivá látka se přes noc míchá s etherem a poskytuje bílý prášek, který se shromáždí filtrací a suší přes noc ve vakuu při 60 °C. Výtěžek 95 %.

464 .:.. : .:. .:.. ·

Příklad 535

S použitím postupů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 3C.

Tabulka 3C

465

• · · ·

466

469

• · ·

470 ·· ···· • · · • ·

Qo

O

471

Q-o

-χ χ ''XfYUm ° <y

Χν ·· ft···

• · • · · ·

473

γ Υ

X^YT>-^cooh • · • · · ·

• ·

474

• · · ·

476

• · · · • ·

477

• ·

478 • ·

1« ·

• · · ·

479

rv, ο ο

• · · · • · • ·

481

133

• · ·

482

Ί38 139

• ·

483

148

147

O • · • ·

• ·

485

163

I • · • · ·

486 • · « ·

• · · · • ·

•«COOH • · · · • ·

CH;

• · · · · «

489

• · · ·

/ V (' χ o

• · · ·

• · • ·

•t ·>··

495

244

Γ\ ^H’^M^^N'jT'^NlYcoo,í λΥ

C rr ^H2^N'xCCx^N>/~>j-\

Π i Ycooh

496

250

251

• · • ·

497

258 ²⁵⁹

• · · · · · • · ·

498

266 267

• ·

275

499

500

282 283

• · » · · · ·

501 • · · ·

290

292

295

294

296

297

O

-COOH

503 • · · · • ·

313

504

314

315

• · « ·

505

I Ύ hcooh

326

328

506 ··♦« • · * • · • · • · • •·· ·

330

331

332 γχτΊπ

333

xm

334

335

336

337 h_!n^-'ⁿ'v^x^n

-»COOH

347

508

349

351

• · · ·

355

509

356

7*0

ο • · · ·

CH

511

370

374

375

9bCH3

Υ

YCrVX >-COOH

h₃

376

<°

377

JXx, χτ'ϊΎγ⁰

• · · ·

• · • · · ·

387

513

7~Ο

♦ ·· · • ·

394

• · «

• · • »

403

515

402

·· ·**·

• · • · • · · · · ’ • · ¹

517 • »

• ·

518

• · · · ·

426

• · • · · ·

519 • · · ·

434

520

• · • · · • ·

521

450

452

453 ·· ·· · ► · · * · • · · ·

455

454

456

Η,

Q.

-COOH

457

,^οθπ

Ο • ·

464 465

• ·

524

• · • · · ·

483

525

• · · ·

526

• ·

527

• ·

· • · • · • · » · · · ·

529

o

523

530 ·· ··*·

N-j 'ΟΎτγ»

525

G;

'''Ύ Ρ

CQCfX ~^co°^h

528

527

·* »·»·

531

• · • « · · • · ·

538

545

• · · · • · · · ·

552

A °5^°

CH;

• · • · · · • ·

554

555

534 » · · • · • · • · » · · · ·

557

556

°Όθ

559

558

N—

561 —^Ny^^N

Ο • · • · • ·

535 ···* ^!

562

563

• · • · · ·

578

579

W$537 • · · a • · · • · · a < · · ·

HjN

581

583 •CrVi

585

N « · « «

538

CH;

CH;

540

602

606

608

Υ

ι.^Ί

-«COOH

-COOH

542 • ·· · «

618

619

/ v

• · · ·

545

642 643

• · • · · ·

546

650

652

654

-'Ί .^COOH ¹ Ο

653

547

658 ϊΊΟΧί

663

• · · · · · ♦ · · • · • ·

548

670 671

• « • · • · • · • ·

675

549

676 ct νΎ

Η

678

677

ď

Α n^^/Y-coon

679

681

680

ι,ΛΥ

Xx-χχΝγ-ΧΝ

CI • · · ·

687

CH

690

691

551

Hl

693

HjN ~x

YX

·· ···· • ♦ · « • · • · ·

699

552

700

703 π?η

• · • · ·

553

706

• · · · · · • · · · • · • · ·

707

709

711

713

I

• · • · · • · ·

• · ·

554

716

717

718

nyn

720 721

723

555 • ·» ♦ · • · • · · · *

724

726 ίλ.

727

I • ·

• ·

558

744 745

752

753

• · • · » c ·

559

jX	''-Ί	<χ
>-COOH		ý-eCOOH
		Υ

754

756

755

757 • · ·» · • · · · • · · ·

758

759

:ΟΟΗ

560

4

760 761

• ·

561

>P^

CH;

771

• · • · · ·

• ·

562

776

• · « · · !

• · · · ·

564 • · · · « «

792

793

795

794

796

797

799

798

O ‘

····

565

800

566 • · · · · · • · · · • · • · · • · • · · · * · • · · · · · 9 9 · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · *

808

809

810

811

CH3O

Ά

ΧΧγΥ ο ¹

CHdD

813

812

814

815

χ

I Α

• ·

568

824

825 • · · · • · • · • ·

826

xm

'-'ι

827

828

830

I ^Ί

829

• · • · ·

832

833

569

• ·

570

I · · · · • · · · · • · · · · « • · <

• ·

572

856

^Ί

861

aX

• ·

• ·

872 873

574

• · · ·

575

881

• · • ·

889

576

• · • ·

• ·

• · ♦ · · ·

579

913

tt ·«··

580 « · · • * • · »«· · 4 ·· • « · · • · • 4 · • · »*» 4·♦· β ?

922

924 ;n*

Λ

O'·⁰

N~ ‘O

K

• · · ·

581

928

936

937

582 • ·

• · · · ·

^HXCYVú>°°H

943

939

941

X

ΌΥχ -^c°°^h

• · • · · ·

583

951

950

Cl • · • · · ·

953

584

Cl

• · · · · · ♦ ♦ ·

960

961

585 • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

Υ

962

963

Υ

H₂N''^s~'^NY'~'N

964

965

966

Υ

Ο ’

967

Υ

586

587

• · • · · ·

589

993

»· · · • · ’ • » <

1000

1001

590 ·· ···· • · ·

1002

1003

1004

A

A ,N ’ϊΎ

1005

WH

CH

An

1007

1006 ,« ··«»

591

1008 1009

o ·<· • · « · • ·

592 ·· · »·» <

1017

• · • ·

1024 1025 • · · · · · · · · · · « · · ····· • · · · ······ • · · · · · · ·

593 ..... ...........

• · · · • ·

1033

594

1032

CH;

• · · · • · • ·

• · • · · ·

596

1053

1055

O

597

1057

598

1070

«COOH

^N'^^X^^ř]jY>-«COOH

-•«COOH

599 • · • · · · ft · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

1077

-«COOH

1079

• · · ·

600 • · • · • ·

1083

1082

1084

1085

-«COOH

1086

1087

• · • · • ·

601

1090

«COOH

1092

-«•COOH

1089

1095

1094

ΧΧΎΎ ^,-^cooh

7/ \

O

Π i >-COOH • · · · • ·

1096

1097

602

HaN

1099 ι

1101

HaN'

1102

1103

O

-••COOH

O

N .

-»COOH • ·

603 • · · · ·

1104 1105

• · · ♦

604

1112

1114

1116 •«•COOH

-«COOH

• · · · • · • · · • · • · · · ·

1120 1121

605

• » • · · · · · • « · « · « · · · · · • · · · · ··«»· ·· *·

4« 4··· » 4

606 « · 4 • · • 4 « ·

»44 * 4

• · · · • · • ·

607

• ·

608 •» ♦

1144

1145

-«COOH

1146

1150

X)

609 • · » · · · • · • · · • · » · · · · ·

1152

^cooh / 'ÍL

1154

ΧτΊΠ

1156

—•COOH

1158

O • · · ·

1161

610

1162

1163

-«•COOH

1165

1164

όΥϊ

1166

1167

^Η2Υ0γ^νϊΥ -⁰⁰^

• ·

1168 1169

611

1172 ''•'Ί

1174

—COOH • ·

612

1176

1184

613

1186

1188

-«COOH

1190

• · · · • · · * • · · * « · *

1192

1193

614

► · · · · ♦ • · · · • · 9 9 • · »·♦’ « · ¹ • ·

9

1200

1201

615

1202 '-A

1204

-COOH

-A.

-COOH

1203 '''T -----

-COOH

1205

• · · · · ·

616

1210

• · · · ·

617

• · · · · • · · · · • · · · · ·

I · · · · • · • · • · · · ·

1224

1225

618

1226

-«COOH

-•COOH

1227

1228

>—COOH n?n

CH

-Z⁸⁸»

«COOH

1229

-r/A.

1231

-••COOH

1230

•«COOH

-•COOH

619 • ·

1233

• ·

620 • ·

1242

1244

1245

An

'Ί

-«COOH

1246

II Ι ·μ|

1247

ο

Ν • · · ·

• · · ·

622 • · ·

1257

<*· ·♦»«

1265

623 • * • · • · · · ř · · » * • · ·

1269

1270

COOH

1271

CH

COOH '0 *· ··

1272

1273

624 ·« 00·· • 0 *

0 0 · · • 0 0 · · 0 0

YXÍVť COOH

1274

1275

xrn

1276

-COOH

1278

-COOH

«COOH

O

625 • · · ·

• ·

1288 1289

626

• · · ·

1305

628

1308 1309

1311

• ·

1312

1313

629 • · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

• ·

630 • · · · · · « · · • · • · • · • · · · ·

1326

• «

631

1330

1332

1335

1334

ΏΡ

• ·· ·

1336

1337

632

1338 h₂n^-'ⁿ'j^nj

1339

—iCOOH

—tCOOH

1340

1341

-COOH

-COOH

1343

1342

-«COOH c?n

-COOH

633

• · · ·

• · • · · *

1360

1361

635 ·· ·«·« • · · • · • · • ·

-«COOH

1364

1367

1366

—COOH

-COOH « · · • · · • * • ♦

636 ·« · ♦···

1368

,< ····

637

1376

1377

γ r

Π^ΥΥΥΟΟΗ —/Ο

1382

1383

-COOH

I '—COOH • · · ·

Cn

O

• ·

CH;

• * · · · • · · · · • · · · · ·

1408

1409

641

1411

1410

^Ί

H₂N^x^'^N'g^^x

1414

1413

•iCOOH

Ο

Vr γ

1415

1416 1417

642

O

1424

1425

643

1426

1427

1428

1429

I ^:N^-^NY-n o ¹

1431

644

• · · · · · • · ·

645 • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · ··

1440

—COOH

1441

1443

1442

CH • ·

646

1448 1449

ftft ftftftft ftft ·

1457

647 • ftftft • · · · ft •« · · * ftft ft · · · • ftftftft

flfl * · fl · • · ♦ · · fl fl · · · · • · * · · fl···* ·· ··

1464

1465

648 ·· ··*· • · • · fl · • «

'Ύ

1466

1467

1468

Y

XXXĎ·*⁰⁰

Y\\

1470

-•COOH

O • · ·

649

1474

i.Y rC '^VyÍcooh

1475

Υ 'TÚŮ¹ >—ICOOH

1476

Y 'n'^^xⁿY)

I r>

OOH

1477

•«COOH

1479

• · • » • · · ·

1481

650 • · · · • · • · · c · • · · · · · • · · · · • · · ♦ · * • · · » ·

OOH

>-<cooh

1484

1483

•COOH

1487

• · • · • · · ·

1489

651

1494

CH·

• ·

1496

1497

652

· · ·

• · ·

653

1505

• · · ·

1513

654 • · · • · * · ♦ ♦ • · · · *

XrXt

1514

1515

1517

1516

1519

1518

1521 • · · · • · · ·

1526

YT?n

656

1530

1533

• ·

657

1539

1540

1541 ch₃c

CH_a '-Ί , .

ΧΟΎΧ >-COOH 2

1543

Τ542

ΟΟΗ

,ΌΥ

Ο • 4 · ·

1544

1545

658 * · • · ι ft · · *

1645

1647 ^A

^A o ‘

1551

659

• · • · · ·

9

660

COOH

Ν ι

—COOH • · • ·

1568

-«COOH

-«COOH

Ο ft ·

662

1576

Cl

663

1588 σ°

664

1595

Cf°

-ý X \-COOH

• · ·· · ·

1601 σ°

* · ·· » ·

666

( ·· ·· • « · · • · · · «

·« ····

667 • · · • · ♦

« ·

99 9 9

1616

1617

1618 ^CH3^C

1619

-COOH

-COOH ch₃c

1620

CHaO

-COOH

1622 ch₃o

-COOH

1621

-COOH

1623

-COOH

668

1624 ^A

·· ft··· » · · • · • · · «· ·· ·· • > * · ·

1625

1626

1627

1628

1629

X^/X^ ch₃o

N^sy^X^nΠ Ί [>~tCOOH

-«COOH

1630

CH_b

X-^Xj ^CH3°

-«COOH

• · • · • · · ·

669

1632

• · · ·

670

1641

• ·

671

1648

1653

««COOH

O «•COOH • ·

1656

1657

672

• · · · *

1658

CHaO

•COOH

CH₃O

Ύ

COOH

1660

1661

C ^HYyrť RiCOOH

YAYj ^CHa° νχη

-COOH

1663

1662

CH

ch₃o

COOH

XrYí ' • · · ·

673

1664

HC<x^N

1666

1667

1669

1668

«•COOH

1670

1671

ru.

• ·

• · · ·

675

1682

1681

1686

i.

CHaO

N

-•COOH

1687

--COOH • ·

1688 1689

676

«0 · · ·· · ¹ • 0

677 · « · · 0 ·

1698

1700

1699

	X.A	ry
:ooh	o U	ý-COOH
bJ	1701	0-0

1703

1702

678

• ·

679

1718

1715

1719

CH* · • ·

1720

1721

680 '-'Ί

-«COOH

ÍYQfYX -^e00H

1722

1723

1724

1725

1727

1726

HjN

Η?Υ^\χΝ • · · ·

·· ♦·* · • · ·

682

1738

χτη

1740

I Ύ

• ·· ·

683

1750

684 • · · ·

1753

1754

1755

1757

----1 ^ΗΑ/Ύ

1759

685 ·· ···« • · · • *

1761 'Ύ γ^^γγ5-οοοΗ

1764

1765 ho ηνΎ

1766 ^H?rv Ρί

1767 ^:Γ0Υ

· · · · • ft · · · · · tyty • ft' ····

4 4

1768 1769

1770

1771

1772 1773

• · • ·

• « β flfl ·

687

Příklad 536 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 536A

Ethyl-5,5-dimethyl-3-oxooktanoát

Ethyl-3,3-dimethylhexanoát byl připraven obecným postupem podle Cahiez et al., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990). K roztoku 63,8 g (370 mmol) této sloučeniny v 400 ml ethanolu, chlazenému na 0 °C, byl přidán roztok 30 g NaOH v 150 ml vody. Vzniklý roztok byl ohřát na teplotu místnosti a míchán přes noc. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do 700 ml a extrahován dvakrát směsí 1:1 ether/hexany. Vodná vrstva byla pomocí 1 N HCl okyselena na pH 3 a extrahována dvakrát hexany. Spojené hexanové extrakty byly promyty solankou, sušeny na síranu sodném, zfiltrovány a zkoncentrovány. Vzorek 20,2 g (150 mmol) surového produktu se rozpustí v 150 ml THF; přidá se po částech 27,3 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu pro kontrolu vývinu plynu. Mezitím se smísí 33,4 g ethylmalonátu draselného a 13,4 g chloridu hořečnatého v 350 ml THF (horné mechanické míchání) a zahřívá po dobu 3 h na 50 °C. Tato směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se výše uvedený roztok a imidazoiidu kyseliny. Vzniklá směs se přes noc míchá. Přidá se ether (600 ml), hexany (600 ml) a vodný 1 N roztok kyseliny fosforečné (500 ml) a směs se 30 min míchá. Vodná vrstva se oddělí; organický podíl se postupně promyje bikarbonátem (2X), vodou a solankou. Organický podíl se suší na síranu sodném, zfiltruje a zkoncentrováním poskytuje 30,2 g (95% výtěžek) bezbarvé kapaliny.

Příklad 536B

4-Methoxy-6-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxol

3-Methoxypiperonal (50,0 g) se smíchá s 71,9 ml nitromethanu v 250 ml kyseliny octové; přidá se 36 g acetátu amonného a směs se 4 h zahřívá na 50 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu; zbytek se vyjme do vody a 20 min míchá. Roztok se zfiltruje; filtrát se promyje vodou, pak etherem a poskytuje 51,8 g žluté pevné látky.

···· • · * * · * ·

688 ···· · ··· «

Příklad 536C

Ethyl-trans,trans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 536A (6,42 g, 30 mmol) byla smíchána s 5,79 g sloučeniny z příkladu 536B ve 40 ml THF. Byl přidán DBU (0,5 ml) a směs byla míchána 6 h při teplotě místnosti, přičemž změnila barvu na červenohnědou a stala se homogenní. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně vodným 1 N roztokem kyseliny fosforečné a solankou. Organická fáze byla sušena na síranu sodném, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml THF; bylo přidáno 12 g Raneyova niklu (promytého postupně vodou a ethanolem) a pak 10 ml kyseliny octové. Vzniklá směs byla hydrogenována pod tlakem 4 atm vodíku, dokud neustal příjem vodíku (- 3 h). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 90 ml směsi 2:1 ethanol/THF; bylo přidáno 30 mg bromkresolové zeleně jako indikátor, pak 30 ml 1 N kyanoborohydridu sodného v THF. V průběhu 1 h bylo pH udržováno na indikačním bodě přikapáváním koncentrované HCl. Vzniklý roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Byl přidán bikarbonát a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Organický podíl byl promyt vodou (2X) a solankou. Organická fáze byla sušena na síranu sodném, zfiltrována a zkoncentrována. Surový produkt byl rozpuštěn v 100 ml acetonitrilu; bylo přidáno 10 ml Hunigovy báze a roztok byl přes noc ohříván na 40 °C. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 5,0 g nažloutlého oleje.

Příklad 536D

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Surová sloučenina z příkladu 536C (2,0 g) byla smíchána s 4 ml triethylaminu ve 40 ml THF; byly přidány 2,0 g di-terc.butyldikarbonátu a směs byla 5 h míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do 60 ml ethanolu. Byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml 2,5 N roztoku) a vzniklý roztok byl míchán přes noc. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a extrahován etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodným roztokem kyseliny fosforečné a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty solankou, sušeny na síranu sodném, zfiltrovány a zkoncentrováním poskytly 1,0 g

689 bezbarvého oleje. Vzorek této látky (0,734 g, 1,58 mmol) byl smíchán s 0,35 g pentafluorfenolu a 0,364 g EDAC v 5 ml DMF. Vzniklý roztok byl 1 h míchán při teplotě místnosti, pak nalit na 50 ml 0,6M roztoku bikarbonátu sodného a extrahován (3X15 ml) etherem. Spojené etherové extrakty byly promyty solankou, sušeny na síranu hořečnatém, zfiltrovány, a zkoncentrováním ve vakuu poskytly pěnu, která byla rozpuštěna v 5 ml THF a ochlazena na 0 °C. Současně bylo 0,418 g (2,37 mmol) R-4-benzyl-2-oxazolidinonu smícháno s —0,1 mg kyseliny pyrenoctové v 5 ml THF a ochlazeno na 0 °C. Bylo přidáváno n-butyllithium (1,6M v hexanech) do koncového červeného bodu (přetrvává -10 s) a pak byl roztok 10 min míchán. Roztok byl přenesen do roztoku pentafluorfenylesteru a vzniklý roztok byl 40 min míchán při 0 °C. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do bikarbonátu a extrahován etherem (3X10 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty solankou, sušeny na síranu hořečnatém, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Surová směs diastereomerních produktů byla rozdělena bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí gradientem 4:1 ->3:1 ->2; 1 hexany/EtOAc, čímž bylo získáno 423 mg rychleji postupujícího a 389 mg pomaleji postupujícího diastereomerů. Rychleji postupující diastereomer byl rozpuštěn v 2 ml 2,0M roztoku methoxidu sodného v methanolu (čerstvě připravený, s obsahem 5 % obj. methylformiátu) a míchán 16 h při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ether a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Etherová vrstva byla promyta solankou, sušena na síranu hořečnatém, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexany/EtOAc. Vzniklá látka byla rozpuštěna v 5 ml TFA a míchána 1 h při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl suspendován v bikarbonátu a extrahován EtOAc. Organická fáze byla promyta solankou, sušena na síranu hořečnatém, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu a poskytla 98 mg produktu.

Příklad 536E [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Sloučenina z příkladu 536D (48 mg) byla smíchána s 35 mg sloučeniny z příkladu 501A v 3 ml acetonitrilu; bylo přidáno 0,5 ml Hůnigovy báze a roztok byl přes noc míchán pře teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a vodný 1 N roztok kyseliny fosforečné. Organická vrstva

690 · · · · · .···· byla promyta bikarbonátem a solankou, pak sušena na síranu sodném, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 2:1 hexany/EtOAc. Produkt byl rozpuštěn ve 4 ml ethanolu; byl přidán 1 ml 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklý roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a extrahován etherem. Vodná fáze byla 1N kyselinou fosforečnou okyselena na pH 3 a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty solankou, sušeny na síranu sodném, zfiltrovány a zkoncentrováním byl získán bezbarvý olej. Lyofilizací ze směsi acetonitril/0,1 % vodná TFA bylo získáno 56 mg bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz,

3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,38 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 6,9 Hz, 10,0 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,86 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 4,02 (q, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz,

1H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,41 (brm, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)⁺ při m/e 533. Analýza: vypočteno pro 0₃οΗ₄8Ν₂θ6*0,7 TFA: C, 61,57; H, 8,01; N, 4,57. Nalezeno: C, 61,59; H, 8,20; N,

4,63.

Příklad 537 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 537A

Ethyl-řrans,řrans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Byl připraven postupy podle výše uvedeného příkladu 536C, přičemž byl 4methoxy-6-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxol nahrazen sloučeninou z příkladu 501 B (5(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolem).

• · · ·

691

Příklad 537B

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Sloučenina z příkladu 537A (6,8 g) byla rozpuštěna ve 100 ml etheru; byl přidán roztok,6 g (S)-(+)-mandelové kyseliny v 60 ml etheru, celkový objem byl doplněn na - 200 ml a roztok byl naočkován. Přes noc byla směs pomalu míchána. Vzniklé krystaly byly shromážděny filtrací a překrystalováním ze směsi ether/EtOAc poskytly 1,8 g bílé pevné látky. Tato látka byla rozdělena mezi bikarbonát a ether; etherová vrstva byla promyta solankou, sušena na síranu sodném, zfiltrována a zkoncentrováním ve vakuu poskytla enatiomerně čistý produkt (>98% e.e.).

Příklad 537C [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena ze sloučeniny z příkladu 537B postupem podle příkladu 536E. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 0,80-0,99 (m, 15H), 1,10-1,37 (m, 8H), 1,43-1,58 (m, 4H), 1,77-1,97 (m, 2H), 3,48-3,1 2 (m, 5H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 3,75-3,86 (m, 1 H), 3,95-4,16 (m, 2H), 4,28-4,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,8 (dd, J=8,1, 1,5 Hz,1 H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1 H). MS (APCI+) m/e 503 (M+H)⁺.

Příklad 538 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((Ν,Ν-propoxy, N-(nbutyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 538A

N-Boc-N-butyl-O-allylhydroxylamin

O-Allylhydroxylaminhydrochloridhydrát (5,0 g) byl rozpuštěn v THF (15 ml). Roztok byl na ledové lázni vychlazen na 0 °C. Byl přidán diisopropylethylamin (8 ml) a di-terc.butyldikarbonát (10,0 g). Směs byla 1 h míchána při 0 °C, načež byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (25 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátů sodného (3 x 50 ml), 1 N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla • · · ·

692 .....

sušena na síranu sodném a odpařením poskytla světle žlutý olej (6,5 g). Tento surový produkt byl rozpuštěn v suchém THF (25 ml) a roztok ochlazen na ledové lázni na 0 °C. V průběhu 5 min byl po částech přidán hydrid sodný (1,5 g, 60% disperse v oleji). Vzniklá směs byla 30 min míchána při 0 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán 1-jodbutan (4,1 ml). Reakční směs byla míchána 1 h při 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml), 1 N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická fáze byla sušena na síranu sodném a odpařením poskytla světle žlutý olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a poskytl titulní sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (6,0 g).

Příklad 538B

N-Butyl-N-propoxyamin-(trifluoracetát)

Sloučenina z příkladu 538A (6,0 g) byla rozpuštěna v EtOAc (100 ml). Bylo přidáno10% paladium na uhlí (0,5 g) a směs byla propláchnuta dusíkem. Přívod dusíku byl nahrazen vodíkovým balónkem a směs byla 6 h míchána při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu Celitu a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl přečištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany za vzniku bezbarvého oleje (5,8 g). Vzorek vzniklé látky (1,15 g) byl rozpuštěn v CH₂CI₂ (5 ml) a ochlazen na ledové lázni. Byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) a roztok byl za studená míchán 2 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž bylo dbáno, aby se roztok neohřál nad teplotu místnosti. Zbytek obsahoval značné množství TFA a byl použit bez dalšího čištění.

Příklad 538C

N-Butyl-N-propoxy-bromacetamid

Sůl z příkladu 538B (0,60 g) byla rozpuštěna v acetonitrilu (5 ml) a roztok ochlazen na -20°C. Pomalu byla přidána Hůnigova báze (5,5 ml). V průběhu 5 min byl po kapkách přidán bromacetylbromid (0,5 ml). Roztok byl 30 min míchán při -20 °C. Lázeň byla odstraněna a roztok byl míchán 6 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 25 ml), 1N kyselinou fosforečnou (3 x 25 ml) a solankou (1 x 25 • ·

693 .....

ml). Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a odpařením poskytla tmavě oranžový olej (0,65 g), který byl použit bez dalšího čištění.

Příklad 538D [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-propoxy, N-(nbutyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 537B byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 538C postupy podle příkladu 536E.

Příklad 539 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-propoxy, N-(npropyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 539A

N-Propyl-N-propoxy-(bromacetamid)

Byl připraven postupy podle příkladů 538A-C, přičemž jodbutan v příkladu 538A byl nahrazen jodpropanem.

Příklad 539B [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-propoxy, N-(npropyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 537B byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 539A postupy podle příkladu 536E.

Příklad 540 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Npropoxy, N-(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 536D byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 538C postupy podle příkladu 536E.

« · • ·

694

Příklad 541 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Npropoxy, N-(n-propyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 536D byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 539A postupy podle příkladu 536E.

Příklad 542 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((Ν,Ν-propoxy, N(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 542A írans-Ethyl-(3,3-dimethyl-4-hexenoát)

Směs 4-methyl-3-penten-2-olu (7,4 g, 74 mmol), triethylorthoacetátu (13,6 ml, 74 mmol) a kyseliny propionové (0,28 ml, 3,7 mmol) byla 7 h zahřívána na 150 °C. produkt byl pak předestilován za normálního tlaku (200-220 °C) a poskytl 5,0 g surového esteru jako bezbarvého oleje.

Příklad 542B

Ethyl-írans,řrans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Titulní sloučenina se připraví postupy podle příkladů 536A a 536C, přičemž ethyl-3,3-dimethylhexanoát v příkladu 536A se nahradí sloučeninou z příkladu 542A a 4-methoxy-6-(2-nitrovinyl)-i,3-benzodioxol v příkladu 536C se nahradí sloučeninou z příkladu 501B (5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolem).

Příklad 542C

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Sloučenina z příkladu 542B byla rozštěpena postupem popsaným v příkladu

537B.

• ·

695

Příklad 542D [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Ν,Ν-propoxy, N(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 542C byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 538C postupy podle příkladu 536E.

Příklad 543 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((Ν,Ν-propoxy, N(n-propyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 542C byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 539A postupy podle příkladu 536E.

Příklad 544 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Ν,Νpropoxy, N-(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 544A

Ethyl-řrans,řrans-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se připraví postupy podle příkladů 536A a 536C, přičemž se ethyl-3,3-dimethylhexanoát v příkladu 536A nahradí sloučeninou z příkladu 542A.

Příklad 544B

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát

Sloučenina z příkladu 544A byla rozštěpena postupy popsanými v příkladu

536D.

Příklad 544C [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((Ν,Νpropoxy, N-(n-butyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 544B byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 538C postupy podle příkladu 536E.

696

Příklad 545 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Npropoxy, N-(n-propyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 544B byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 539A postupy podle příkladu 536E.

Příklad 546 [2S,3R,4S]-2-(2-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[N-4-heptyl-N-(2-methyl3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 546A

Ethyl-trans,trans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát

Titulní sloučenina se připraví postupy podle příkladů 536A a 536C, přičemž se 3,3-dimethylhexanová kyselina v příkladu 536A nahradí sloučeninou z příkladu 519A.

Příklad 546B

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2-(2-pyridyl)ethyl )-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát

Sloučenina z příkladu 546A (1,5 g) byla rozpuštěna v CH₂Cl2(25 ml). Byl přidán di-terc.butyldikarbonát (0,9 g) a roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (50 ml), promyt vodou (1x50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3x50 ml) a solankou (1x50 ml). Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a odpařena ve vakuu na olej, který byl přečištěn bleskovou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1/10/10 EtOH/EtOAc/hexany za vzniku bezbarvého oleje (1,5 g). Tento olej byl rozpuštěn v EtOH (10 ml) a byl přidán 50% roztok NaOH (0,5 ml) a voda (5 ml).

Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl vyjmut do EtOAc (25 ml) a okyselen 1 N H₃PO₄ (10 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla sušena na síranu sodném a odpařena na bílou polotuhou látku (1,3 g). Vzorek vzniklé Boc-chráněné aminokyseliny (0,9 g) byl rozpuštěn v DMF (5 ml). Byl přidán (S)-fenylalaninol (0,32 g), HOOBt (0,33 g) a EDCI (0,40 g) a roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Byla přidána voda (50 ml) • ·

a směs byla extrahována EtOAc (3x25 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (2x50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3x50 ml) a solankou (1x50 ml) a odpařena na žlutý olej; TLC ukázala přítomnost dvou diastereomerních produktů. Diastereomerní amidy byly rozděleny bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1/12/12 EtOH/EtOAc/hexany a byl získán rychleji postupující (450 mg) a pomaleji postupující (400 mg) isomer. Rychleji postupující diastereomer (400 mg) byl vyjmut do 6N HCI a zahříván přes noc k refluxu. Bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl vyjmut do toluenu (75 ml) a odpařen. To bylo ještě dvakrát opakováno a byla získána hnědá pevná látka, která byla rozpuštěna v EtOH (50 ml). Byla přidána 4N HCI/dioxan (10 ml) a roztok byl přes noc zahříván k refluxu. EtOH byl odpařen a zbytek byl vyjmut do EtOAc, načež bylo na směs působeno nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3x50 ml) a solankou (1x50 ml) a po odpaření byla získána hnědá pevná látka. Bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 30% EtOH/EtOAc byla získána směs produktů (130 mg), která obsahovala přibližně 70 % požadované látky. Tento produkt byl přenesen do dalších stupňů bez dalšího čištění.

Příklad 546C [2S,3R,4S]-2-(2-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[N-4-heptyl-N-(2-methyl 3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 546B byla ponechána reagovat se sloučeninou z příkladu 508E postupy podle příkladu 536E.

Příklad 547 [2S,3R,4S]-2~(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Příklad 547A

N-Butyl-4-hydroxybutyramid

K 30 ml (390 mmol) γ-butyrolaktonu bylo přidáno 45 ml (455 mmol) nbutylaminu. Roztok byl 1,5 h zahříván na 85 °C, načež byl přebytek n-butylaminu odstraněn ve vakuu. Státním produkt krystaloval a poskytl asi 62 g bezbarvé nízkotající látky.

698

Příklad 547B

N-Butyl-4-hydroxybutyl-(chloracetamid)

K ledem chlazenému roztoku 3,40 g (91,9 mmol) LiAlHg v 90 ml THF bylo za míchání po kapkách přidáno 2,4 ml 98% H2SO4. Poté, co ustal vývin bublin, byl přidán roztok 4,7 g sloučeniny z příkladu 547A v 10 ml THF. Směs byla 24 h udržována za míchání v refluxu, pak byla ochlazena na ledové lázni a zředěna postupným přikapáním 1,7 ml H₂O a 17 ml 25% w/v vodného roztoku NaOH. Bílá sraženina byla odfiltrována a promyta asi 50 ml THF. Spojené filtráty byly zkoncentrovány na 3,85 g oleje. K ledem chlazenému roztoku této látky v 35 ml ethylacetátu byl přidán roztok 5,0 g (29,2 mmol) anhydridů kyseliny chloroctové v 10 ml ethylacetátu. Roztok byl 30 min míchán při 0 °C, pak extrahován nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (1 x 25 ml), 2M NaOH (1 x 25 ml), 5% NH4OH (1 x 25 ml), 1 M HCl (1 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml), sušen na MgSO₄, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu na olej. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 98:2 diethylethermethanol a poskytl 1,52 g (31 %) bezbarvého oleje.

Příklad 547C

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4hydroxybutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát

K 1,52 g (6,85 mmol) sloučeniny z příkladu 547B bylo přidáno 2,75 g (7,44 mmol) ethyl-[2S,3R,4S]-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátu (připraveného neutralizací sloučeniny z příkladu 501 G), 10 ml DMSO a 2 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Roztok byl 22 h míchán při teplotě místnosti, pak nalit do 100 ml vody a extrahován diethyletherem (3 x 25 ml). Spojené etherové vrstvy byly promyty vodou (1 x 25 ml), 4% (obj.) roztokem H₃PO₄ (1 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (1 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 98:2 diethylethermethanol a poskytl 3,0 g (79 %) bezbarvého oleje.

• ·

699

Příklad 547D

Ethyl-[2S,3R,4S]-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4brombutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát

K ledem chlazenému roztoku 2,80 g (5,05 mmol) sloučeniny z příkladu 547C v 27 ml diethyletheru bylo přidáno 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu, pak 0,58 ml methansulfonylchloridu. Vznikla bílá sraženina suspenze byla 20 min míchána při 0 °C. Reakční směs byla zředěna 75 ml diethyletheru, pak extrahována nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 25 ml), 5% NH4OH (2 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml), sušena na MgSCU, zfiltrována a zkoncentrována na 3,0 g bezbarvého oleje.

K této látce v 45 ml DMF bylo přidáno 6,0 g (69 mmol) LiBr. Reakční směs se ohřála asi na 50 °C, pak postupně vychladla. Roztok se 4 h míchal při teplotě místnosti, pak byl nalit do 450 ml vody a extrahován diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány vodou (1 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml), sušeny na MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na olej. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:1 diethylether:petrolether a poskytl 2,65 g (90 %) bezbarvého oleje.

Příklad 547E [2S,3R,4S]-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny z příkladu 547D (0,825 g, 1,34 mmol) v 3 ml ethanolu bylo přidáno 5 ml 4,07M dimethylaminu v ethanolu; vzniklý roztok byl 75 min zahříván k refluxu. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 9:1 dichlormethan/methanol. Vzniklá látka byla vyjmuta do 5 ml 1,4N NaOH ve směsi 5:1 ethanol/voda a míchán 14 h při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a pomocí 1M HC (je třeba ~7 ml) upraven na pH 6 až 7. Směs byla extrahována EtOAc (3X); vodná vrstva byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt 3X acetonitrilem; spojené filtráty byly přefiltrovány přes Celit a zkoncentrovány na 596 mg bílé pěny.

• ·

700

Příklad 548 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 547, přičemž v příkladu 547C byla použita sloučenina z příkladu 537B (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát).

Příklad 549 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 547, přičemž v příkladu 547C byla použita sloučenina z příkladu 536D (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát).

Příklad 550 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 547, přičemž v příkladu 547C byla použita sloučenina z příkladu 542C (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát).

Příklad 551 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 547, přičemž v příkladu 547C byla použita sloučenina z příkladu 544A (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát).

701

Příklad 552 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dinnethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-di(nbutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 1, přičemž byla použita sloučenina z příkladu 541C (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2,2-dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylát).

Příklad 553 [2S,3R,4S]-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,Ndi(n-butyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina

Byla připravena postupy podle příkladu 1, přičemž byla použita sloučenina z příkladu 544B (ethyl-[2S,3R,4S]-2-(2.2-dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát).

Jako důkaz toho, že sloučeniny podle vynálezu působí prostřednictvím vazby na receptory endothelinu byla zkoumána schopnost sloučenin vytěsnit endothelin z jeho receptorů.

Vazebný test Receptor ET_A

Příprava membrán z buněk MMQ:

Buňky MMQ [buněčná linie MacLeod/MacQueen/Login (krysí hypofyzární buňky vylučující prolaktin)] ze 150 ml kultivačních baněk byly shromážděny centrifugaci (1000xg po dobu 10 min) a pak homogenizovány pomocí mikroultrazvukového rozrušovače (Kontes) v 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a proteázové inhibitory [3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF a 5 pg/ml Pepstatin A], Směs byla 10 min centrifugována při 1000xg. Byl odebrán supernatant a centrifugován 60 min při 60 OOOxg. Sraženina byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem výše uvedených proteázových inhibitorů a znovu centrifugována. Konečná peleta byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem proteázových inhibitorů a do použití uchovávána při -80°C. Obsah proteinů byl stanoven testem vazby barviva Bio-Rad.

• · *·

Vazba [¹²⁵l]ET-1 na membrány:

Vazebné testy byly prováděny na 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1 % BSA. Membrány připravené z buněk byly 100násobně zředěny pufrem B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCb, pH 7,4, s obsahem 0,2 % BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A, 0,025 % bacitracinu a 3 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. V kompetičních studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány 4 h při 25 °C s 0,1 nM [¹²⁵I]ET-1 v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací neznačeného ET-1 nebo zkoumané sloučeniny. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných metodou vakuové filtrace s použitím filtračních proužků ze skelného vlákna ve sběračích buněk PHD (Cambridge Technology, Inc., MA), načež byly filtrační proužky třikrát promyty fyziologickým roztokem (1 ml). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Údaje jsou shrnuty v tabulce 4. Je uveden procentický podíl inhibice při koncentraci 1 μΜ. Získané údaje prokazují, že se sloučeniny podle vynálezu vážou na receptor endothelinu.

• · ·* · ···

Tabulka 4 Údaje o vazbě

Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ
1D	96,4	34	95,5
2	58,4	35	91,8
3	42,2	36	94,5
4	78,2	37	47,9
5	95,1 t	38	100,0
6B	34,9	39	83,6
7	63.4 i	40	94.8 )
8	53.7 ž	41	89.9 4
9	69,2	42	95,2
10	66,1	43	99,2
14	86.6 i	44	91,3
15	84,8	45	85,4
16	96,0	46	90,4
17	73.9 i	47	95.1 4
18	97,3	48	96,3
19	90.3	52	84,0
20	80,9	54	64,6
21	56,3	55	50.5 i
22	86,3	56	34,3
23	85,9	57	93.2
26	83,0	58	81,9
27	61,2	59	70.8 y
28	63.8	60	42,8
29	85,3	61C	90,6
30	80,0	62	94,1
31B	93,6	63	92,0

• · • · • · · ·

	704
Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ
64	95,0	98	86,8
65	82,8	99	92,1
66	87,7 96.3	100	76,8
67	101	89,2
68	84,6	102	75,2
69D	37,4	103	69.0 i
70	62,7	104	98,0
71	81.4	105	98,6
72C	80.7 i	106	90,0
73C	96,3	107	97,2
74	95,6	109	96,8
75C	95,3	110	94.4 i
76	93.1	111	101.8 t
79	100.4	112	94,9
80	89,4	113	94,3
82	90,3	114	86,2
83	85,0	115	88,4 i
84	65,3	116	79.3 /
86	52.6	117	95.2 1
87	62.4 Λ	118	93,2
88	84,3	119	86,6
89	84,6	120	99.5
91C	91.6	121	98,6
92C	107.4	122	95,3
93C	59.2 /	125	97.2 /
95D	82.1 i	126	91,7
96	86,1	127	91,4
97	89,0	128	95,4

705

Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa při 1 μΜ
123	89,7	156	92^6
124	91,0	157	83,8
129	100,1	158	91.8 /
130	91,0	159	36,2
131	89.5	160B	80,3
132	90.0	161	93.6 i
133	88.6 i	162B	91,5
134	92,2	163	90,6
135B	77,7	164	98.6 /
136	79,4	165	54.1 i
138	83,0	166	91,6
139	98,6	167	94.4 z
140	106,3	291	100.0 /
141	92.8	293	89,8 t
142B	78,7	294	77,7
143	20,6	295	93.0 i
144	78,2	296	87,1
145	32,4	297	84.4 1
146	25.0 i	298	93.3 i
147	73.0	299	90,4
148	94 J	300	96.1 l
149	84,6	301	96,7
150	93,6	302	86,6
151	80,5	303	87,2
152	86,9	304	89,7
153	97,1	305	87,4
154	80.2 i	306	93,3 t
155	92,7	307	92,2

• ·

9 9 9 b ·

706

Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ
308	93,0	351	99,0
309	80.7 i	352	96,2
310	87.1 I	353	73.7 J
311	92,3	354	79,3
312	88,2	355	100
313	96,3	356	93.5 J
314	86,0	357	96,3
315	82,7	358	62,7
316	74.0 i	359	94,7
317	68,5	360	93,7
318	79,0	361	92.8
319	79.0	362	94.1 4
320	82,2	363	82.3 j
322	95.6 1	365	59.2 1
323	91,3	366	91,5
324	95,0	367	71,0
334	88,0	368	94,6
335	84,1	370	84.3 4
340	94,0	371	97,2
341	87,4	372	91,6
342	89,9	373	92,9
343	98,7	374	91.4
344	95,6	375	97,8
345	86,6	376	90,2
346	' 88,9	377	85.6 4
348	91,3	378	91,1
349	73,0	379	90.7 /
350	92,1	380	99,0

707

Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ
381	95,7	408	100
382	96,8	409	89,4
383	91,4	410	91,4
384	79,4	411	93,5
385	86,2	412	86,4
386	47,8	413	99,5
387	98,7	414	91.4
388	69,2	415	87.3 t
389	100	416	86.4
390	98,2	417	98,7
391	45,6	418	100
392	93,7	420	100
393	100	421	100
394	97,8	422	96,6
395	79.8 i	423	89.1 1
396	98,7	424	85,8
397	100	425	90.8
398	90,0	426	97,2
399	59,9	427	100
400	93,0	428	100
401	96,5	429	100
402	80.5 4	430	94,1
403	96,1	431	99.1 4
404	95,4	432	95,5
405	' 86,4	433	99,6
406	94,5	434	100
407	100	435	97,8

• ·

Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ	Příklad	% Inhibice ETa Při 1 μΜ
436	100	459	97,4
437	100	460	91,6
438	94,3	461	99,6
439	94,3	462	98,3
440	100	463	96,1
441	98,3	464	97,1
442	100	465	95,1
443	100	466	94,2
444	100	467	93,6
445	98,1	468	88,7
446	97,8	469	98,7
447	96.9 i	470	100
448	97,4	471	100
449	100,0	475	91.6 i
450	99,7	476	82.3
451	100	477	80.1 4
452	100	479	96.5
453	94,4	495	95,9
454	96,8	496	92,7
455	99,1	497	83,7
456	95.3	498	81.6 L
457	88,9	499	68.5
458	93,4	500	55,7

709 • · · ·

Přiklad % Inhibice etaphi

502	μΜ 95,7
503	97,0
504	97,1
505	95,8
506	99,7
507	99,3
508	97,6
509	100
510	100
511	99,2
512	98,9
513	98,0
514	100
515	99,1
516	99,7
517	94,1
518	96,3
519	99,1
520	97,4
521	100
523	99,0
524	99,2
525	100
526	100
527	96,6
528 '	98,3
529	98,1
531	99,8
532	100
533	97,9
536	100
537	97,2

710 ..... ...........

Jako další důkaz účinnosti popisovaných sloučenin jako funkčních antagonistů endothelinu byla zjišťována schopnost popisovaných sloučenin inhibovat hydrolýzu fosfatidylinositolu indukovanou ET-1.

Stanovení hydrolýzy fosfatidylinositolu (PI)

Buňky MMQ (0,4 χ 10⁶ buněk/ml) byly označeny kontaktem s 10 pCi/ml [³H]myo-inositolu v RPMI po dobu 16 h. Buňky byly promyty PBS, pak inkubovány 60 min s pufrem A s obsahem proteázových inhibitorů a 10 mM LiCI. Pak byly buňky 5 min inkubovány s testovanými sloučeninami a pak uvedeny do styku s 1 nM ET-1. Styk s ET-1 byl ukončen přídavkem 1,5 ml směsi 1:2 (obj.) chloroform-methanol. Po přídavku chloroformu a vody byly extrahovány celkové inositolfosfáty na konečný poměr 1:1:0,9 (obj.) chloroform-methanol-voda, jak popisuje Berridge (Biochem. J. 206 587-595 (1982)). Vrchní vodná fáze (1 ml) byla uchována a k vyhodnocení byl použit malý podíl (100 μΙ). Zbytek vodného vzorku byl analyzován dávkovou chromatografií s použitím aniontovýměnné pryskyřice AG1-X8 (Bio-Rad). Hodnota IC₅₀ představuje koncentraci testované sloučeniny, potřebnou k inhibici ETindukovaného zvýšení přeměny PI o 50 %. Výsledky této studie jasně dokazují, že sloučeniny podle vynálezu působí jako funkční antagonisté ET.

• · · · · · <4 · · • 0 · · · ♦

0· * * • 0

711

Tabulka 5

Hydrolýza fosfatidylinositolu

Příklad	IC50 μΜ
1D	0,025
14	0,017
15	0,010
16	0,009
18	0,009
19	0,024
30	0,001
31B	0,002
43	0,0001
46	0,002
47	0,0005
48	0,0004
291	0,0098
Í300	0.0012 i
534	0.05 i
553	0,0004

Tabulka 6 Selektivita ET_A/ET_B

Buňky MMQ, vepřová cerebelární tkáň (o níž je známo, že obsahuje receptory ET_B) a ovariální buňky čínského křečka (CHO), permanentně transfikované lidským ET_A nebo ET_B receptorem, byly s použitím mikroultrazvukového rozrušovače buněk homogenizovány ve 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a proteázového inhibitoru [50 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A a 0,025 % bacitracinu]. Směs byla 10 min centrifugována při 1000xg. Byl odebrán supernatant a centrifugován 60 min při 60 OOOxg. Sraženina byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4 s obsahem proteázového inhibitoru a opět centrifugována. Konečná peleta membrán byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4 s obsahem

712 proteázových inhibitorů a do použití uchovávána při -80 °C. Obsah proteinů byl stanoven pomocí testu vazby barviva Bio-Rad.

Vazebné testy byly prováděny na 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1 % BSA. Membrány připravené z buněk byly cca 100násobně zředěny pufrem B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCL, pH 7,4, s obsahem 0,2 % BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A, 0,025 % bacitracinu a 50 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. V kompetičních vazebných studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány s 0,1 nM [¹²⁵1]ET-1 (pro test ETA v MMO nebo CHO buňkách transfikovaných lidským receptorem ETA) nebo [¹²⁵l]ET-3 (pro test ETB v buňkách vepřového mozečku nebo CHO, transfikovaných lidským receptorem ETb) v pufru B (celkový objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací testované sloučeniny po dobu 3 h při 25 °C. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných metodou vakuové filtrace s použitím filtračních proužků ze skelného vlákna ve sběračích buněk PHD (Cambridge Technology, lne., MA), přičemž byly filtrační proužky třikrát promyty fyziologickým roztokem (1 ml). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Hodnoty IC₅o se počítají s použitím průměru z alespoň dvou oddělených stanovení. Údaje prokazují selektivitu sloučenin podle vynálezu při vazbě na endothelinové receptory.

CISLO	rET-A	rET-A	pET-B	Selektivita	hET-A	hET-B	Selektivita
PŘÍKLADU (%l při	»C50	IC50	(poměr	IC50	IC50	(poměr
502	1μΜ) 95,7	(nM) 3,0	(nM) 71 000	rA/pB) 23 000	(nM)	(nM)	hA/hB)
503	97,0	V	50 000	35 000	0,92	52 000	56 000
504	97,1	V	>100 000	>32 000	V	>100 000	>21 000
505	95,8	2,0	60 000	30 000	517	68 000	12 000
506	99,7	3,2	>100 000	>31 000	3,0	61 000	20 000

• ♦

			713	• •	• · · • · · • ·	• · · • · · · • · ·
99,3	3,0	>100 000	>33 000	1,63	>100 000	>60 000
97,6	b9	45 000	23 000	2)1	51 000	24 000
100	0.56	30 000	53 000	0.51 i	23 000	45 000
100	0,50	35 000	68 000	1,0	11 000	11 000
99,2	0.81 Λ	N.D.	....	0,60	15 000	25 000
98,9	0,42	>80 000	>190 000	0.58	60 000	>102 000
98,0	0,30	8 800	29 000	0,36	14 000	37 000
100	1,0	26 000	26 000	0,36	9 800	29 000
99,1	1,6	>62 000	>37 000	6,7	>100 000	>15 000
99.7 4	0,71	29 000	40 000	1,8	37 000	21 000
94,1	Μ	30 000	30 000	0.43	12 000	29 000
96,3	1,3	85 000	63 000	0,31	38 000	124 000
99,1	0.38 t	14 000	36 000	0,23	19 000	83 000
97,4	0.20 a	28 000	130 000
100	- 0,67.	37 000	54 000
99,0	0,42	360	880	0,33	290	880
99.2 /	0,79	1 700	2 100	0.82 1	890	1 100
100	8,2	560	70

• · · · • ·

				714	• • •	• · • · · • ·	• · · · · • · · · · * • · · · ·
526	100	42		17	7,400	440
527	96.6	7.9	10,000	1,300
528	98.3	11	43,000	3.800
529	98.1	3.6	6,300	1,700	-
531	99.8	1.2	—	—	0.71	870	1,200
532	100	5.1	3,200	630
533	97.9	76	7,900	100	40	22,000	560
534		0.12	0.36	3.0	0.08	0.28	3.5
536	100	0.52	17,000	33,000	0.92	52,000	56,000
537	972	0.96	5,900	6,200	0.23	1,900	8,200
552	97.3	0.78	7100,000	7125,000	1.0	>96,000	>96,000
553	100	0.26	42,400	. 160,000	0.29	39,500	136,000

Stanovení vazby plasmového proteinu

Zásobní roztok testované sloučeniny v 50% ethanolu (2 mg/ml) byl 10X naředěn do PBS. Vzorek 0,4 ml tohoto sekundárního zásobního roztoku byl přidán k 3,6 ml čerstvé plasmy a inkubován 1 h při teplotě místnosti. Vzorek 1 ml této inkubační směsi byl přenesen do ultrafiltrační zkumavky Centrifree. Vzorek byl přibližně 2 min centrifugován v odstředivce s pevným pouzdrem a filtrát byl vyřazen. Vzorek byl centrifugován dalších 15 6 30 min. Vzorek 100 μΙ ultrafiltrátu byl přenesen do mikrovzorkovnice pro HPLC s obsahem 150 ml mobilní fáze HPLC a obsah byl důkladně promíchán. Byl nastříknut vzorek 50 μΙ a pomocí HPLC analýzy byla stanovena koncentrace léčiva v ultrafiltrátu proti standardnímu vzorku připravenému identicky v nepřítomnosti plasmy. Koncentrace ultrafiltrátu se vypočtou z kalibrační křivky. Vazba proteinu (%PB) se vypočte podle rovnice:

%PB = [1-(Cu/Ci)] * 100% kde Cu je koncentrace v ultrafiltrátu a Ci je počáteční koncentrace v plasmě.

Procentické podíly navázané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 7.

715

Příklad 43 Příklad 530 Příklad 531 Příklad 532 Příklad 533

Tabulka 7.

>99,5 % vazby 78% vazby 92% vazby 96,8% vazby 82,6% vazby

V literatuře bylo demonstrováno (Wu-Wong, et al., Life Sci. 1996, 58, 18391847 a tam uvedené odkazy), že sloučeniny, které jsou silně navázány na protein, vykazují sníženou účinnost in vitro v přítomnosti plasmových proteinů. Snížení účinnosti in vitro může odpovídajícím způsobem vést ke snížení účinnosti in vivo. Bylo by možno očekávat, že antagonista endothelinu, který má sníženou vazbu na protein, tomuto účinku méně podléhá, takže je účinnější jako prostředek in vivo.

Schopnost antagonistů endothelinu „se sníženou vazbou proteinu“ vykazovat zvýšení účinnosti v přítomnosti sérového albuminu byla demonstrována pomocí následující studie: Pro daného antagonistů se zaznamená řada vazebných křivek, přičemž se každý experiment provádí v přítomnosti zvyšujících se koncentrací sérového albuminu.

Protokol studie posunu vazby vyvolaného albuminem:

Testy vazby byly prováděny na 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem povlečených 0,1 % BSA, není-li uvedeno jinak. Membrány byly naředěny do pufru B (20mM Tris, 100 mM NaCI, 10 mM MgCb, pH 7,4, 0,1 mM PMSF, 5mg/ml Pepstatinu A, 0,025 bacitracinu a 3 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,05 mg/ml proteinu. Byly přidávány různé koncentrace lidského sérového albuminu (HSA), jakje uvedeno. V kompetičních studiích byly membrány po dobu 4 h při 25 °C inkubovány s 0,1 nM [¹²⁵I]ET v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací neznačených testovaných ligandů. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných vakuovou filtrací s použitím filtračních proužků ze skelného • · · ·

716 •« · · · · • · · · · · • · · · · vlákna ve sběračích buněk PHD (Cambridge Technology, Inc., Watertown, MA), načež byly filtrační proužky promyty třikrát fyziologickým roztokem (1 ml), nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1.

[Příklad 43 ], M > 98% vázaného proteinu

Inhibice vazby [¹²⁵I]ET-1 na lidský receptor ETA působením antagonistů ETA.

Každá křivka byla stanovena v přítomnosti buď 0 %, 0,2 %, 1 % nebo 5 % HSA a stanovení bylo prováděno výše popsaným způsobem. Výsledky jsou vyjádřeny v % kontrolní vazby, přičemž vazba [¹²⁵1]ET-1 v absenci antagonisty definuje 100 %. Každý bod představuje průměr (±S.D.) ze tří stanovení.

Jak je patrné na obr. 1 A, vykazuje sloučenina, která je silně navázána na protein (příklad 4 >98 % vazby), v přítomnosti zvyšující se hladiny albuminu posun vazebné křivky doprava (směrem k snižující se účinnosti). Sloučenina z příkladu 531 • · · « • · • fl · ··.·· • · · · flfl···· • · flfl · * · ♦

717 ···· . ....... .· ·· (obr. 1 B), kde je vazba proteinu redukována na 92 %, vykazuje podstatné zmenšení tohoto posunu doprava; posun je zcela eliminován u sloučeniny z příkladu 530 (obr.

C), u níž je vazba proteinu redukována na 78 %. Tento experiment demonstruje, že redukce vazby proteinu se přenáší do zvýšené účinnosti v přítomnosti plasmových proteinů, z čehož vyplývá, že by tyto sloučeniny mohly vykazovat vyšší aktivitu in vivo.

Zdá se, že pozorovaná redukce vazby proteinu u sloučenin, které si zachovávají vysokou afinitu k receptorům endothelinu, je spojena se „základní“ funkční skupinou (skupina, která má při fyziologickém pH kladný náboj).

Tyto sloučeniny rovněž vykazují zlepšenou rozpustnost ve vodných roztocích, jak je dále demonstrováno (tabulka 1) v pokusu, při němž byla měřena maximální rozpustnost ve vodném prostředí s měnícím se pH při asi 25 °C. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny, které obsahují v postranním řetězci amidu nabité skupiny, mají zvýšenou rozpustnost ve značném rozmezí pH. Díky této zvýšené rozpustnosti ve vodě, spojené se zvýšenou účinností vyplývající ze snížené vazby proteinu, by tyto sloučeniny mohly být výhodné pro vývoj jako parenterální prostředky. V tabulce 8 jsou uvedeny profily pH-rozpustnost pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu.

Tabulka 8
pH	[Příklad 43]	(mg/m [Příklad 531] (mg/
5,1	0,08	> 3,3
6,5	0,51	>3,4
7,1	0,99	3,54
7,6	1,14	3,55
	Vynález poskytuje sloučeniny s nižší vazbou na protein se zlepšenou

účinností jako farmaceutické prostředky in vitro i in vivo. Vynález rovněž poskytuje sloučeniny, které ukazují, že afinita hydrofobních kyselin k plasmovým proteinům může být snížena napojením vyvažujícího náboje na biologicky přijatelné místo. Vazba proteinu se například sníží napojením „bazické“ funkční skupiny (skupina, která nese při fyziologickém pH kladný náboj) na postranní řetězec amidu (viz vzorec, kde R3 má postranní řetězec amidu).

Vynález pokrývá sloučeniny vzorce (XII);

• ft ftftft

kde

Z je -C(Ri₈)(Ri₉)- nebo -C(O)-, kde význam Ri₈ a Ri₉ je nezávisle zvolen z vodíku a nižšího alkylu, n je 0 nebo 1,

R je -(CH₂)_m-W, kde m je celé číslo od 0 do 6 a Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR-i₇, kde Rn je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri₆, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆, kde Rw má výše uvedený význam,

(o)

(U) význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_Cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku,

R₃ je (a) R₄-C(O)-R₅-, R₄-C(O)-R₅-N(R₆)-, kde

R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂₀)-R₈- nebo -R_8aN(R₂₀)-R₈-, kde význam R₈ a R_8a je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂₀ je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-R_g- nebo -R_9a-OR₉-, kde význam Rg a R_9a je nezávisle zvolen z alkylenu,

720 ..... .......

R₄ a R₆ jsou (Rii)(Ri₂)N-, kde význam Ru a R12 je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující

1) vodík,

2) nižší alkyl,

3) halogenalkyl,

4) alkoxyalkyl,

5) halogenalkoxyalkyl,

6) alkenyl,

7) alkinyl,

8) cykloalkyl,

9) cykloalkylalkyl,

10) aryl,

11) heterocyklus,

12) arylalkyl,

13) (heterocyklyl)alkyl,

14) hydroxyalkyl,

15) alkoxy,

16) aminoalkyl,

17) trialkylaminoalkyl,

18) alkylaminoalkyl,

19) dialkylaminoalkyl

20) karboxyalkyl, )(cykloalkyl)aminoalkyl,

22) (cykloalkyl)alkylaminoalkyl,

23) (heterocyklyl)aminoalkyl a

24) (heterocyklyl)aminoalkyl, s podmínkou, že význam alespoň jednoho ze substituentů Ru a R12 je vybrán ze souboru zahrnujícího heterocyklyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, trialkylaminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboxyalkyl, (cykloalkyl)aminoalkyl, (cykloalkyl)alkylaminoalkyl, (heterocyklyl)aminoalkyl a (heterocyklyl)alkylaminoalkyl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné sloučeniny se sníženou vazbou proteinu jsou uvedeny v tabulce 9A, kde R může být zvoleno ze substituentů uvedených v tabulce 9B.

• · • · « · · · ·

721

Tabulka 9A • · · · • · · · • · · * • · · · · • · · · • · · ·

•COOH

COOH

COOH

R

ch₃ó>jJ

R

•COOH

Cl

-COOH

722 • · · · 9

9 9 9 • «· · · • « · · ·

9 9»

R

• ·

723

Tabulka 9B

Ύ

HaCNH^x^N^x-/

H3CNH^z

-v^z

Π^Πχζ^χ/Χ/ ^Ν'^γΖ.

-Νγ-Ζ

Η 'Ύ

V* ο

-»^ν^ζ

-v*

V* ο

Υ

Ί _} Η Ύ

Ύ^Ζ ο 12 ο

Η .hk ,Ν γ-ν^ζ

Η ,

-γ”—V^z • · · · · · « · · · · • · · · · • · · · · ·

Η ~Χ , χ] ’ 1 ,

Χ^χ^Ν—--\Χ\/^Ν·ν^Χ'Χ. Υ^ΧΧ-χΝ-γΧ·/

724

XxZxAxZ ^H ϊ ,Η χχχ^

Λ^._νζ ^Η ο

(HjCfcN' ΝγΥ31 ο ο

(CH^^^nX-Y χ-χΥ

ČY χ ^χΥ

HjnJxOy-Z ο >

(H3ChN^^^Ny^ ο

>

(HjCJzN ^Ν Υ^ ο

ο _ΝΧγ xL^'vXx-Xx^^N'wXÁ ' ο ,

Π.Η—^Ν^ ο

, (HjChN^/x^N^x30 (CHjhN^s_NXj^ ^Υ ο

(ΟΗ₃)₃Ν'^^χ/χ/χνΧ-Ύ 36 ^Υ

-χΧ,Υ ο

-ν-Α,κ ,σ

-_ΝΛ._ν

Cí χχΥ ο

(ΑΛαΛυ °Χ χχΥ

ΗΝ^Υ ο <Χ~,Ακ ο

^_Ν^χ~^_ΝΧγ «ν—3 χ-χΥ χ\Υ

Ο'

ο.

Ο >Λ-Υ χ^χΥ

Ο

Χ_ΝΧΧ^Χγ

CY .ΧχΥ w V ι V .„λ-v α^„Α._ν ο

-Λ-υ

ΧχΥ ο

C^n^^nXy «ΝχΥ χ-χΥ CHjN^Y ο

Χ^_ΝΧ_ν χχΥ ο

48°-Υ -χχΥ

ΗΝ^Υ Ο

Χ^χ._ΝΧ_ν /χΥ νζ (ΎάΧ\^ζ

54^ch3ⁿ^Y χ^χΥ • · • · « · · ·

725

Pro účely tohoto textu označuje zde používaný výraz “(cykloalkyl)aminoalkyl“ cykloalkylovou skupinu, napojenou na základní sloučeninu přes aminoalkyl. Příklady (cykloalkyl)aminoalkylových skupin zahrnují (cyklohexan)aminopropyl, (cyklohexan)aminoethyl apod.

Výraz „(heterocyklyl)aminoalkyl“ zde označuje heterocyklický zbytek napojený na základní molekulu přes aminoalkyl. Příklady (heterocyklyl)aminoalkylových skupin zahrnují (pyridine)aminopropyl, (benzofuran)aminopropyl, (tetrahydropyran)aminoethyl apod.

Výraz „(cykloalkyl)alkylaminoalkyl“ se vztahuje na cykloalkylovou skupinu napojenou na základní molekulu přes alkylaminoalkyl. Příklady (cykloalkyl)alkylaminoalkylových skupin zahrnují (cyklohexan)ethylaminomethyl, (cyklopentan)methylaminoisopropyl apod.

Výraz „(heterocyklyl)alkylaminoalkyl“ se zde vztahuje na heterocyklický zbytek napojený na základní sloučeninu přes alkylaminoalkyl. Příklady (heterocyklyl)alkylaminoalkylových skupin zahrnují (pyridin)ethylaminopropyl, (benzofuran)methylaminoisobutyl, (tetrahydropyran)methylaminoethyl apod.

Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat krevní tlak může být demonstrována postupy popsanými v Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) a Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit městnavé selhání srdce může být demonstrována postupem popsaným v Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).

• · ···· · ·· ·· ·· 9 49 4· · « • · · · · • · « · · · » • · · · ·

726 ..... .........

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemii myokardu může být demonstrována postupem popsaným v Watanabe, et al., Nátuře 344 114 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit koronární angínu může být demonstrována postupem popsaným v Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální vasospasmus může být demonstrována postupy popsanými v Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) nebo Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální ischemii může být demonstrována postupem popsaným v Hara et at., European. J. Pharmacol. 197: 7582, (1991).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní selhání ledvin může být demonstrována postupem popsaným v Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit chronické selhání ledvin může být demonstrována postupem popsaným v Benigní, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit žaludeční vředy může být demonstrována postupem popsaným v Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nefrotoxicitu vyvolanou cyklosporinem může být demonstrována postupem popsaným v Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit toxicitu (šok) vyvolanou endotoxinem může být demonstrována postupem popsaným v Takahashi, et al., Clinical. Sci. 79 619 (1990).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována postupem popsaným v Potvin a Varma, Can. J. Physiol. and Pharmacol. 67 1213 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit aterosklerózu v důsledku transplantátu může být demonstrována postupem popsaným v Foegh, et al., Atherosclerosis 78 229-236 (1989).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit aterosklerózu může být demonstrována postupy popsanými v Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).

• · · · • ·

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit lipoproteinové poruchy spojené s LPL může být demonstrována postupem popsaným v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit proliferativní onemocnění může být demonstrována postupy popsanými v Bunchman ET a CA Brookshire,

Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991 ); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferativní onemocnění zahrnují proliferaci hladkého svalstva, systémovou sklerosu, cirrhosu jater, syndrom respirační tísně dospělých, idiopatickou kardiomyopatii, lupus erythematosus, diabetickou retinopatii nebo další retinopatie, psoriasis, skleroderm, hyperplasii prostaty, kardiální hyperplasii, restenosu po poškození tepny nebo jiné patologické stenosy cév.

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní nebo chronickou pulmonální hypertensi může být demonstrována postupem popsaným v Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonální hypertense může být spojena s městnavým selháním srdce, stenosou mitrální chlopně, emfysemem, plicní fibrosou, chronickým obstrukčním onemocněním plic (COPD), syndromem akutní respirační tísně (ARDS), nemocí z výšek, chemickou expozicí, nebo může být idiopatická.

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit agregaci krevních destiček může být demonstrována postupem popsaným v McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nádory může být demonstrována postupem popsaným v Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kardiotoxicitu a poruchy vaskulární permeability zprostředkované IL-2 (a dalšími cytokiny) může být demonstrována postupem popsaným v Klemm et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).

Schopnost sloučenin podle vynálezu ošetřovat nocicepci může být demonstrována postupem popsaným v Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kolitidu může být demonstrována postupem popsaným v Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269).

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemicko-reperfusní poškození při transplantaci ledvin může být demonstrována postupem popsaným v Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201-207).

« 4 • · · ····· , φ φ « ·.···· « φ ·· ···· ···· · ······· ·· ··

Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit angínu, pulmonální hypertensí, Raynaudovu chorobu a migrénu může být demonstrována postupem popsaným v Ferro a Webb (Drugs 1996, 51,12-27).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyseliny. Tyto soli zahrnují, aniž by se na ně omezovaly: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát; benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, ptoluensulfonát a undekanoát. Zásadité dusíkaté skupiny mohou být rovněž kvarternizovány činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, například methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-chlorid, -bromid a -jodid, dialkylsulfáty, jako je dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamyl-sulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl-, lauryl-, myristyla stearyl-chlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako je benzyl- a fenethylbromid a další. Tím se získávají produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.

Příklady kyselin, které mohou být použity k vytvoření farmaceuticky přijatelných adičnich solí, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a takové organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, maleinová, jantarová a citrónová.

Bazické adiční soli mohou být připravovány in šitu během finální izolace a čištění sloučenin vzorce I, nebo zvlášť reakcí karboxylové funkční skupiny s vhodnou bází, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kovového kationtů, nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, kationty na základě alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, hliník apod., stejně jako netoxické amonné, kvartemí amoniové a aminové kationty, zahrnující, aniž by se na ně omezovaly, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod. Další reprezentativní organické aminy, použitelné pro tvorbu adičnich solí, zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin apod.

• · • · • · « ·

729

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro antagonizaci endothelinu u člověka nebo jiného savce. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné (u člověka nebo jiného savce) pro léčení hypertense, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, Raynaudovy choroby, městnavého selhání srdce, myokardiální ischemie, reperfusního poškození, koronární angíny, cerebrální ischemie, cerebrálního vasospasmu, chronického nebo akutního selhání ledvin, žaludeční ulcerace vyvolané nesteroidními protizánětlivými léky, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, fibrotických nebo proliferativních onemocnění včetně proliferace hladkého svalstva, systémové sklerosy, cirrhosy jater, syndromu respirační tísně dospělých, idiopatické kardiomyopatie, lupus erythematosus, diabetické retinopatie nebo jiných retinopatii, psoriasis, sklerodermu, hyperplasie prostaty, kardiální hyperplasie, restenosy po poškození tepen nebo jiných patologických stenos cév, lipoproteinových poruch spojených s LPL, aterosklerosy způsobené transplantací nebo aterosklerosy obecně, agregace krevních destiček, trombosy, nádorů, rakoviny prostaty, kardiotoxicity a poruch permeability v důsledku IL-2 a jiných cytokinů, nocicepce, zejména ošetřování bolesti spojené s rakovinou kostí.

Celkové denní množství, podávaná hostiteli v jedné nebo několika dávkách, může činit například 0,001 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, obvykleji 0,1 až 100 mg/kg pro orální aplikaci nebo 0,01 až 10 mg/kg pro parenterální aplikaci. Přípravky pro jednotlivou dávku mohou obsahovat tato množství nebo jejich podíly, poskytující vcelku denní dávku.

Množství účinné látky, které může být kombinováno s materiálem nosiče pro získání jednotkové dávkové formy, se různí v závislosti na ošetřovaném hostiteli a na konkrétním způsobu podání.

Je však zřejmé, že konkrétní výše dávky pro konkrétního pacienta bude záviset na různých faktorech, zahrnujících účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, výživu, dobu podání, cestu podání, frekvenci vylučování, kombinaci s jinými léčivy a vážnosti konkrétního ošetřovaného onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, sublingválně, pomocí inhalačních sprejů, rektálně nebo lokálně v jednotkových dávkových formulacích obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula podle potřeby. Lokální aplikace může rovněž zahrnovat • 0 • · · ·

730 transdermální aplikaci, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní zařízení. Výraz „parenterální“ zde zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intrasternální injekce nebo infusní metody.

Injekční preparáty, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze, mohou být formulovány známým způsobem s použitím známých dispergačních nebo smáčecích prostředků. Sterilní injekční preparát může mít také formu sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se jako rozpouštědlo nebo suspenzní prostředí běžně používají sterilní netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále nacházejí v injekčních preparátech použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Čípky pro rektální aplikaci léčiva mohou být připravovány míšením léčiva s vhodným nedráždivými excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za běžných teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, a tudíž v rektu tají a uvolňují tak léčivo.

Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách může být účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohou dále obsahovat, jak je běžné, další látky jiné než inertní ředidla, například lubrikační prostředky, jako je stearát hořečnatý.

V případě kapslí a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také tlumící činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připravovány s enterosolventním povlakem.

Kapalné dávkové prostředky pro orální aplikaci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulse, roztoky, suspense, sirupy a tinktury, obsahující v tomto oboru běžně používaná inertní ředidla, jako je voda. Tyto kompozice mohou dále obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčedla, emulgační a suspendační činidla a sladící, ochucovací a parfemovací prostředky.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, liposomy jsou obvykle odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidických látek. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelárními hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být použit jakýkoli netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid, schopný tvořit • ft · · · · • ·

731 liposomy. Kompozice podle vynálezu ve formě liposomů mohou obsahovat kromě sloučeniny podle vynálezu stabilizátory, konzervační přísady, excipienty apod. Přednostní lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), jak přírodní, tak syntetické.

Způsoby vytváření liposomů jsou známy; viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, sv. XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a d.

Reprezentativní dávková forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje:

Sloučenina podle vynálezu Předželatinovaný škrob Mikrokrystalická celulóza Práškový mastek % hmotn.

NF 50 % hmotn. NF 10 % hmotn. USP 5 % hmotn.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako samostatný účinný farmaceutický prostředek, ale mohou být rovněž používány v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními prostředky, nezávisle zvolenými mezi diuretiky, adrenergními blokátory, vasodilatátory, blokátory vápníkového kanálu, inhibitory reninu, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisty angiotensinu II, aktivátory draslíkového kanálu a dalšími kardiovaskulárními prostředky.

Reprezentativní diuretika zahrnují hydrochlorothiazid, chlorothiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzthiazid, ethakrynovou kyselinu, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorthalidon apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní adrenergní blokátory zahrnují fentolamin, fenoxybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní vasodilatátory zahrnují hydralazin, minoxidil, diazoxid, nitroprussid apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní blokátory vápníkového kanálu zahrnují amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, flunarizin, nicardipin, nimodipin, perhexilen, verapamil, gallopamil, nifedipin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní inhibitory reninu zahrnují enalkiren, zankiren, RO 42-5892, PD-134672 apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní antagonisté angiotensinu II zahrnují DUP 753, A-81988 apod.

• · • · · · • · • · » · • ·

732 • · · · · · ·

Reprezentativní inhibitory ACE zahrnují captopril, enalapril, lisinopril apod.

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Reprezentativní aktivátory draslíkového kanálu zahrnují pinacidil apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další reprezentativní kardiovaskulární prostředky zahrnují sympatolytika, jako je methyldopa, klonidin, guanabenz, reserpin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu a kardiovaskulární prostředek mohou být podávány v doporučené maximální klinické dávce nebo v nižších dávkách. Velikost dávek účinných sloučenin v přípravku podle vynálezu se může měnit tak, aby bylo dosaženo požadované terapeutické odpovědi, v závislosti na cestě podáni, vážnosti onemocnění a reaktivitě pacienta. Kombinace může být podávána jako oddělené přípravky nebo jako společná dávková forma obsahující oba prostředky.

Podávají-li se jako kombinace, mohou být terapeutické prostředky formulovány jako oddělené přípravky, které se podávají současně nebo v různých dobách, nebo mohou být podávány jako společný přípravek.

Předchozí text je uveden pouze pro osvětlení vynálezu a není zamýšlen jako jakékoli omezení sloučenin, postupů, přípravků a metod podle vynálezu. Obměny a modifikace, které jsou odborníkovi v daném oboru zřejmé, se považují za spadající do rozsahu a charakteru vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.

• *

Claims (98)

PATENTOVÉ NÁROKY 733

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl,

ΊΊ\ • · · · · • · dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl nebo (xiii)alkylsuIfonylamidoalkyl, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

1) vodík,

1) vodík,

1. Sloučenina vzorce kde

Z je -C(R₁₈)(Ri9)- nebo -C(O)-, kde význam Ri₈ a Rw je nezávisle zvolen z vodíku a nižšího alkylu, n je 0 nebo 1,

R je -(CH₂)m-W, kde m je celé číslo od 0 do 6 a Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHRi7, kde R17 je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(0)NHS(0)₂Ri₆, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri₆, kde R₁₆ má výše uvedený význam,

HO (O)

HO o

734 význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_Cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku,

R₃ je (a) R₄-C(O)-R₅-, R₄-Rsa·. R/j-CfOJ-Rs-NÍRe)-, R₈-S(O)₂-R7— nebo R26-S(O)-R₂7-, kde

R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂₀)-R₈- nebo -R_8aN(R₂o)-R8-, kde význam R₈ a R_8a je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂q je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, • · • · halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-Rg- nebo -Rg_a-ORg-, kde význam Rg a R_9a je nezávisle zvolen z alkylenu,

R_5a je (i) alkylen nebo (ii) alkenylen,

R₇ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂i) -R10nebo -Rioa-N(R₂i) -R10-, kde význam R₁₀ a R_10a je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂₁ je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, význam R4 a R6 je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující (i) (Rii)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující

2) nižší alkyl, • · • ·

745

2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 a Z je -CH₂-.

2) nižší alkyl,

3) halogenalkyl,

3. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1 a Z je -CH₂-.

3) halogenalkyl,

4 9

750 ..... .........

substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy a alkoxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je alkoxykarbonyl nebo R6-S(O)₂-N(R₂i)-R₁₀-, kde Rw je alkylen, Reje nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkyl a R₂i je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.

4) alkoxyalkyl,

4. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)-R5-, R₆-SO₂-R7- nebo R₂6-S(O)-R₂7-, kde R₄, R₅, R₆, R7, R26 a R27 mají v nároku 1 uvedený význam.

4) alkoxyalkyl,

5) halogenalkoxyalkyl,

5. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.

5) halogenalkoxyalkyl,

6 o

H ,K

-v^z

O

-“y~^z

H ,N, 'V^z

H 'l v^z o

-v^z

H ,N.

i I Ύ '^Nr* Λτ^ν^Λ

O , ύ^ν—V^z i r\ • · ♦ · • · • · • · • ·

786 • · · · · ···· ·· ··

-γ⁸-—V^z

I Π , -'i ,

Α„^Χ^Ηγ-λ O >X-v^z

6) alkenyl,

6. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je (Ru)(Ri₂)N- s významem uvedeným v nároku 1 a R5 je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- nebo R₂6-S(O)-R₂₇, kde R₇ je alkylen, R27 je alkylen a R₆ a R₂6 mají v nároku 1 uvedený význam.

6) alkenyl,

7) alkinyl,

7. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)N(R₂o)-R₆- nebo R₆-S(0)₂-N(R₂i)-Rio-, kde Rg a R10 jsou alkylen a R₄, R₆, R₂o a R21 mají v nároku 1 uvedený význam.

7) alkinyl,

8) cykloalkyl,

8. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu nebo R je tetrazolyl nebo R je -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde R-ιθ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, význam R-ι a R₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) ?· ···· * »· ·« ** r · * ···· · » · · • · · · * * · ·

738 * · · · · · !··«·· »· ·« substituovaný a nesubstituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, (v) alkenyl, (vi) heterocyklyl(alkyl), (vii) aryloxyalkyl, (viii) arylalkyl, (ix) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a (x) alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄-C(O)-R5-, kde R₄ je (Ru) (Ri₂)N-, kde Rn a Ri₂ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a arylalkyl a R₅ je alkylen; nebo R₃ je R4C(O)-N(R₂₀)-R₈- nebo R6-S(O)₂-N(R₂i)-Ri₀-, kde R4 je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, R₈ a R10 jsou alkylen a R₂o a R₂₁ jsou nižší alkyl; nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- nebo R26-S(O)-R₂₇, kde R₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, R₇ je alkylen, R₂₆ je nižší alkyl a R₂₇je alkylen.

8) cykloalkyl,

9) cykloalkylalkyl,

9. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-N(R₂₀)-R₈- nebo R₆-S(O)₂-N(R₂i)-R₁₀-, kde R₈ a R10 jsou alkylen, R₂o a R₂i jsou nižší alkyl, R₄ je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Reje nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

9) cykloalkylalkyl,

10) aryl,

10. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R₁₆, kde Ri₆ je nižší

0 0 · · · · • · 0

739 • · alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rh)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl.

10) aryl,

11) heterocyklus,

11. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R-i₆, kde Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) arylalkyl, (iv) aryloxyalkyl, (v) heterocyklus, (vi) heterocyklyl(alkyl), (vii) aryl, (viii) (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl nebo (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R₄ je (Rh)(R₁₂)N-, kde Ru je nižší alkyl a R₁₂ je aryl nebo arylalkyl.

11) heterocyklus,

12) arylalkyl,

12. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R_16i kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je • · • · · · ·· · · · · · ···· ·· · ····· • · · · ······

74U ..... ....... ·· ·· substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₆-S(O)₂-N(R₂₁)-Rw-, kde R₁₀ je alkylen, R₆je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl a R₂i je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

12) arylalkyl,

(13) hydroxyalkyl, (14) alkoxy, (15) aminoalkyl a (16) trialkylaminoalkyl, nebo její soli, vyznačující se tím, že se • · · · • ·

a) katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce

O₂N

778

CO₂E kde E, R-ι a R₂ mají výše uvedený význam,

b) produkt stupně a) se katalyticky hydrogenuje v přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin,

c) produkt stupně b) se epimerizuje pomocí báze a

d) produkt stupně c) se alkyluje sloučeninou vzorce R₃-X, kde X je odstupující skupina a R₃ je má výše uvedený význam.

13) (heterocy klyl)alkyl,

13. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Rw. kde Rw je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl nebo 1,4-benzodioxanyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy a alkoxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je alkoxykarbonyl nebo R₆-S(O)₂-N(R₂i)-Rw-, kde R10 je alkylen, R₆je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkyl a R₂₁ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl.

13) (heterocyklyl)alkyl,

14) hydroxyalkyl,

14. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R₁₆, kde Rwje nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Rn a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

c · · · » · · «

I · · · · «

741

14) hydroxyalkyl,

15) alkoxy,

15. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6, kde R₁₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, Ri je nižší alkyl, alkoxyalkyl nebo alkenyl, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R5-, kde Rs je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, heterocyklus a arylalkyl.

15) alkoxy,

16) aminoalkyl a

16. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Rf je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.

16) aminoalkyl,

17) trialkylaminoalkyl, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (xii) hydroxyalkyl, (xiii) halogenalkyl, (xiv) halogenalkenyl, (xv) halogenalkoxyalkyl, (xvi) halogenalkoxy, (xvii) alkoxyhalogenalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy a • ·

746 (xxi) O kde z je 0 až 5 a R₇a je alkylen,

R₂6 je (i) nižší alkyl, (ii) halogenalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný halogenalkyl a

R₂₇ je alkylen nebo alkenylen,

b) R₂₂-O-C(O)-R₂₃-, kde R₂₂ je chránící skupina karboxylu nebo heterocyklus a

R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₄)-R₂₅-, kde R₂₅ je alkylen a R₂₄ je vodík nebo nižší alkyl,

c) nižší alkyl,

d) alkenyl,

e) alkinyl,

f) cykloalkyl,

g) cykloalkylalkyl,

h) aryl,

i) arylalkyl,

j) aryloxyalkyl,

k) heterocyklus,

l) (heterocyklyl)alkyl,

m) alkoxyalkyl,

n) alkoxyalkoxyalkyl nebo

o) R₁₃-C(O)-CH(R₁₄) -, kde Ri₃ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino a Ru je aryl nebo

R₁₅-C(O) -, kde R15 je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Rf je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxolyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Ru)(Ri2)N-, kde Ru je nižší alkyl a R-i₂ je aryl.

17) trialkylaminoalkyl,

18. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R-ι je substituovaný nebo • « · ···· ···· ·· · ····· • · » · ······ ·· ·· .···

742 ···· · ······· ·· ·· nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3fluor-4-ethoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, a R₃ je R₄-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde Ru je alkyl a R₁₂ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

18) alkylaminoalkyl,

19. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R-ι je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl(alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄-C(O)-Rs-, kde R₅je alkylen a R₄ je (R-n)(Ri2)N-, kde význam Ru a R12 je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

19) dialkylaminoalkyl a

20. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, R-ι je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl(alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo alkylsulfonylamidoalkyl a R₃je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde význam Rn a R12 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus, s podmínkou, že jeden ze symbolů Rn a R₁₂ představuje alkyl.

20) karboxyalkyl, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, • · « «

736 (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (xii) hydroxyalkyl, (xiii) halogenalkyl, (xiv) halogenalkenyl, (xv) halogenalkoxyalkyl, (xvi) halogenalkoxy, (xvii) alkoxyhalogenalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy a (CH2)Y_n (xxi) O kde z je 0 až 5 a R₇a je alkylen,

R₂₆ je (i) nižší alkyl, (ii) halogenalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný halogenalkyl a

R₂₇ je alkylen nebo alkenylen,

b) R₂₂-O-C(O)-R₂₃-, kde R₂₂ je chránící skupina karboxylu nebo heterocyklus a

R₂₃ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₄)-R₂₅-, kde R₂5 je alkylen a R₂₄ je vodík nebo nižší alkyl,

c) nižší alkyl,

d) alkenyl,

e) alkinyl,

f) cykloalkyl,

g) cykloalkylalkyl,

h) aryl,

i) arylalkyl, • ·

737

j) aryloxyalkyl,

k) heterocyklus,

l) (heterocyklyl)alkyl,

m) alkoxyalkyl,

n) alkoxyalkoxyalkyl nebo

o) R₁₃-C(O)-CH(R₁₄) kde R13 je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino a Ru je aryl nebo Ri₅-C(O) -, kde R15 je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

21 ^H o , ,h ^Y sLMsZXZ^N^

21. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:

kde • · • · · · • a

743

Z je -C(Ri₈)(Ri₉)- nebo -C(O)-, kde význam Ri₈ a R₁₉ je nezávisle zvolen z vodíku a nižšího alkylu, n je 0 nebo 1,

R je -(CH₂)m-W, kde m je celé číslo od 0 do 6 a Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde R₁₇ je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂R-i₆, kde R-|₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri₆, kde R₁₆ má výše uvedený význam,

NH • ·

744 (s) (t) ^H , nebo

NHSOzCFj (U)

NHSOzCFj význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku,

R₃ je (a) R₄-C(O)-R₅-, R4^_R5a·. R6-S(O)₂-R7— nebo R₂6-S(O)-R₂7-, kde

R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R₂₀)-R₈- nebo -R_8aN(R₂₀)-R₈-, kde význam R₈ a R_8a je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂₀ je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-R₉- nebo -R_9a-ORg-, kde význam R₉ a R_9a je nezávisle zvolen z alkylenu,

Rsa je (i) alkylen nebo (ii) alkenylen,

R₇ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R₂₁) -R-ionebo -Rio_a-N(R2i) -R10-, kde význam R-io a Ri_Oa je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, význam R₄ a R₆ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující (i) (Rh)(Ri₂)N-, kde význam Rn a R₁₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující

22 ¹ o , bx- γ*

22. Sloučenina podle nároku 21, kde n je -0 a Z je -CH₂-.

23. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 1 a Z je -CH₂-.

» 4

Ί37 ..... ....... *·

24 * o

24. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R4-C(O)-R5-, R₆-SO₂-R7- nebo R₂₆-S(O)-R₂7-, kde R₄, Rs, R6, Rt, R26 a R27 mají v nároku 21 uvedený význam.

25 o ,

---^χ^χ·^Νγ<Ζ.

25. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.

26. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je (Rh)(Ri₂)N- s významem definovaným v nároku 21 a R₅ je alkylen nebo R₃ je R₆-S(O)₂-R₇- nebo R₂₆-S(O)-R₂₇, kde R₇ je alkylen, R₂₇ je alkylen a R₆ a R₂₆ mají v nároku 21 uvedený význam.

27. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH₂- a R₃ je R₄-C(O)N(R₂o)-Re- nebo R₆-S(0)₂-N(R₂i)-Rio-, kde R₈ a R₁₀ jsou alkylen a R₄, R₆, R₂o a R₂i mají v nároku 21 uvedený význam.

28 O ,

A _t (Η₃Ο₂Ν'^^Χ^'^ΝγυΛ 31 o o

28. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu nebo R znamená tetrazolyl nebo R znamená -C(O)-NHS(O₂)Ri6-, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, význam R1 a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný a nesubstituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, (v) alkenyl, (vi) heterocyklyl(alkyl), (vii) aryloxyalkyl, (viii) arylalkyl, (ix) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a (x) alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Ru a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a arylalkyl a R₅ je alkylen, nebo R₃ je R₄-C(O)-N(R₂₀)-R₈- nebo R₆-S(0)₂-N(R₂-i)-Rio-, kde R₄ je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R₈ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, R₈ a R_w je alkylen a R₂o a R₂₁ je nižší alkyl, nebo R₃ je R₈-S(O)₂-R₇- nebo R₂6-S(O)-R₂₇-, kde R₈ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, R₇ je alkylen, R₂6je nižší alkyl a R₂₇ je alkylen.

748

29. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂-Ri6, kde R-ιθ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkylaminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(0)-N(R₂o)-R8- nebo R6-S(0)₂-N(R₂i)-Rio-, kde R₈ a Rw je alkylen, R₂o a R₂₁ je nižší alkyl, R₄ je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

30 O , * B (οηλν,^_νΛ^υ

30. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R₁₆, kde R-ιθ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde význam Ru a R-|₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, • · · ···· ···· • · · ····· • · · · ······ • · ·· ····

749 ..... ...........

halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl.

31. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri6< kde Ri6 je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) arylalkyl, (iv) aryloxyalkyl, (v) heterocyklyl(alkyl), (vi) aryl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R5 je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde Ru je nižší alkyl a Ri₂ je aryl nebo arylalkyl.

32. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri₆, kde R-ιβ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, R1 je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₆-S(0)₂-N(R₂i)-Rio-, kde R₁₀ je alkylen, R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl a R₂i je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.

33 ^Y o

33. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R-i₆, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo aryl, Z je -CH₂-, Ri je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl nebo 1,4-benzodioxanyl, kde • · · 9

34 /^Y (VA (HaCfeN^^x^xx^ > O

U (CHjfeN^xx^x-^Xj^ \J

X~Y

HjN

-_Vz (HaCJzN^x^N^x·/

34. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂Ri₆, kde R-ιθ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde význam Rn a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

35. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)₂R₁₆, kde R₁₆ je nižší alkyl nebo halogenalkyl, Z je -CH₂-, Ri je nižší alkyl, alkoxyalkyl nebo alkenyl, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde význam Rn a R12 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.

36 -~Y

Cí^YC

36. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4• ·

751 ···· · ······· ·· trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R4-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rh)(Ri₂)N-, kde význam Rn a Ri₂ je nezávisle vybrán z nižších alkylů.

37. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rh)(R-i₂)N-, kde Rn je nižší alkyl a Ri₂ je aryl.

38. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3fluor-4-ethoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R₃ je R₆-S(O)₂-N(R₂₁)-R₁₀-, kde Rwje alkylen, R₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl nebo halogenalkoxyalkyl a R₂₁ je nižší alkyl, halogenalkyl nebo alkoxyalkyl.

39 χΆ

Y

o.

χ'Ύ

O •A o

χΑγ

39. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH₂-, Ri je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl(alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo • · · ·

752 • · · · · · · • » · » · · ♦ • · · · · · • * » · · · » • · · · · · ···»·· ·· · · alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄-C(O)-R₅-, kde R₅je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri2)N-, kde význam Rn a R12 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a heterocyklus.

40. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, Z je -CH2-, R1 je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl(alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo alkylsulfonylamidoalkyl a R₃ je R₄-C(O)-Rs-, kde R₅ je alkylen a R₄ je (Rn)(R-i2)N-, kde význam Rn a R12 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus, s podmínkou, že jeden ze symbolů Rn a R-i₂ představuje alkyl.

41. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethylj-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(4-propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(3,4-d ifluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, /rans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)lamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, • · • · · 9 9 4 4 4 · · • · · ··»·· • · · 9 4 9 4 9 9 frans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methylbutansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxy-3-fIuorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,frans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,frans-2-(2-methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina,

754 trans, trans-2-(2-('\ ,3-dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-tetrahydro-2/-/-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans, trans-2-(2,2,4-trimethyl-3-penteny!)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, trans,trans-2-(2-0,3-dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)]aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, írans,řrans-2-(2-(1,3-dioxol-2yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)~1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,írans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2,2-dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, > · · · · · • · · · · • · · ♦ · • · · · · · • · · · • « · »

755 řra/7S,řrans-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndi(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, frans,řrans-2-(2,2-dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3F?,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2R,3R,4S)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3f?,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S_?)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3R,4S)-2-(2,2-dimethylpent-(E)-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, (2S,3/?,4S)-2-((2-methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a (2S,3R,4Sý-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

42. Sloučenina vzorce:

• Λ fl · • flfl • flflfl

756 kde n je O nebo 1, m je O až 6,

W je

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde Ri₇je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde Rw je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri₆,

757 » · · « · význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-Rcc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku;

nebo její sůl.

43. Sloučenina podle nároku 42, kde m je 0 nebo 1;

W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu; nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

44. Sloučenina podle nároku 42, kde n je 0, m je 0, Wje -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný ·· »··* • · nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

45 A

O

45. Sloučenina podle nároku 42 vzorce:

kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde R₁₇ je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy, « · • · · · e ·

759

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂R-i6, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆, význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, • · fl · arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-Rcc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku, nebo její sůl.

46 θY /~Y

ΗνΎ o Α«^_ΝΑ._ν

46. Sloučenina podle nároku 45, kde m je 0 nebo 1;

W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu;

nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer..

47. Sloučenina podle nároku 45, kde n je 0, m je 0, Wje -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R₂ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

48 °Y x^Y

HN^Y O yAx^Ax x^Y

M ^μ^μΑ(

5₄ch₃nY ^Y • ♦ · * • · • · · · ·

787

56^οη*^νΎ

59Υ> Υ οΎ ο

48. V podstatě čistá sloučenina (+)-írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo její sůl nebo ester.

49 Χ'χ'

O

52^hnY x^Y

Cí

X~Y

Y ?-~Ί o

•A •A

50^hnY ^Y o^Y o <χΝ^_ΝΑγ x*^Y «CY

C<Y o

U»xA

49. V podstatě čistá sloučenina (2S,3/?,4S)-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina nebo její sůl nebo ester.

a ·

761

50. Sloučenina vzorce kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

R_5b je alkylen,

Q je odstupující skupina,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde Rvje nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde Ri₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆,

762

OH (u) : a význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(R_bb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Rj a R₂ se liší od vodíku, nebo její sůl.

51. Sloučenina podle nároku 50, kde m je 0 nebo 1, R_5b je alkylen, Q je odstupující skupina, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu;

nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

• >

• · • ·

763 ..... .......

52. Sloučenina podle nároku 50, kde n je 0, m je 0, R_5b je alkylen, Q je odstupující skupina, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl,

53. Sloučenina podle nároku 50 vzorce kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

R_5b je alkylen,

Q je odstupující skupina,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H_2i

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN, • · • · • · · • ·

764

e) -C(O)NHR₁₇, kde Rvje nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde R_w je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)Ri6, (u) • · • · · · · * • · · Μ _ « .· : · :

765 ...............

význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Rt a R₂ se liší od vodíku, nebo její sůl.

54. Sloučenina podle nároku 53, kde m je 0 nebo 1, R_5b je alkylen, Q je odstupující skupina, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu; nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

55. Sloučenina podle nároku 53, kde n je 0, m je 0, R_5b je alkylen, Q je odstupující skupina, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu, a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fIuor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl,

56. Sloučenina vzorce • · w

(CH2)_n

N— R5b NHR₂o_a kde n je O nebo 1, m je 0 až 6,

R_5b je alkylen,

R₂oa je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl,

Wje

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl,

d) -CN,

e) -C(O)NHR₁₇, kde R₁₇ je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂R₁₆, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆, (n) (O)

HO ho • ·

767 (u) ; a význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_ccje alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky R-ι a R₂ se liší od vodíku, nebo její sůl.

57. Sloučenina podle nároku 56, kde m je 0 nebo 1, R₅b je alkylen, R_20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

768 ............

58. Sloučenina podle nároku 56, kde n je 0, m je 0, Rsb je alkylen, R₂o_a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl,

59. Sloučenina podle nároku 56 vzorce kde n je 0 nebo 1, m je 0 až 6,

R_5b je alkylen,

R₂oa je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl,

W je

a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu,

b) -PO₃H₂,

c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, • · • ·

769

d) -CN,

e) -C(0)NHRi7, kde R₁₇ je nižší alkyl,

f) alkylaminokarbonyl,

g) dialkylaminokarbonyl,

h) tetrazolyl,

i) hydroxy,

j) alkoxy,

k) sulfonamido,

l) -C(O)NHS(O)₂Ri₆, kde R₁₆ je nižší alkyl, halogenalkyl, fenyl nebo dialkylamino,

m) -S(O)₂NHC(O)R₁₆, , nebo

770 (u) : a význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-Rcc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku, nebo její sůl.

60. Sloučenina podle nároku 59, kde m je 0 nebo 1, R_5b je alkylen, R_20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, nebo její v podstatě čistý (+) nebo (-)-isomer.

61. Sloučenina podle nároku 58, kde n je 0, m je 0, R₅b je alkylen, R_20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, W je -CO₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, a R-ι je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-terc.butylfenyl,

62 ^Η tí

62. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci účinku endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

63. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci účinku endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21a farmaceuticky přijatelný nosič.

64. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci účinku endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství ('2S,3R,4SJ-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a farmaceuticky přijatelný nosič.

65. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci účinku endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství (2S, 3R, 4S)-2-3-fluor-4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a farmaceuticky přijatelný nosič.

66. Způsob antagonizace účinku endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

67. Způsob antagonizace účinku endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.

68. Způsob antagonizace účinku endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné • ·

772 ............

množství (2S,3R,4S;-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

69. Způsob antagonizace účinku endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (2S,3R,4S)-2-3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2(Npropyl-N-pentansulfonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

70. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, selhání ledvin, rakoviny, kolitidy, reperfusního poškození, angíny, pulmonální hypertense, migrény, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

71. Způsob léčení koronární angíny, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, ulcerace žaludku, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby, hyperplasie prostaty a migrény, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

72. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, selhání ledvin, rakoviny, kolitidy, reperfusního poškození, angíny, pulmonální hypertense, migrény, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.

73. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, selhání ledvin, rakoviny, kolitidy, reperfusního poškození, angíny, pulmonální hypertense, hyperplasie prostaty, migrény, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který « · • · γγβ .*·· . ....··· takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (2S,3R,4S)-2-(2,2dimethylpentyl)-4(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N, N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

74. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, selhání ledvin, rakoviny, kolitidy, reperfusního poškození, anginy, pulmonální hypertense, hyperplasie prostaty, migrény, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (2S,3R,4S)-2-3fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonyl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

75. Způsob léčení koronární anginy, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, ulcerace žaludku, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby, hyperplasie prostaty a migrény, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.

76. Způsob léčení koronární anginy, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, ulcerace žaludku, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby, hyperplasie prostaty a migrény, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny (2S,3R,4SJ-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(nbutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

774 ............

77. Způsob léčení koronární anginy, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, ulcerace žaludku, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby, hyperplasie prostaty a migrény, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny (2S,3R,4S)-2-3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Npentansulfonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny.

78. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními prostředky.

79. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními prostředky.

80. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerosy, vyznačující se tím, že se savci, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny f2S,3F?,4Sý-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)1(N,N-di(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními prostředky.

81. Způsob přípravy sloučeniny vzorce !—NH

775

ČO2E kde E je chránící skupina karboxylu a význam R-ι a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl, nebo její soli, vyznačující se tím, že se a) katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce

R co₂e kde E, R1 a R₂ mají výše uvedený význam, a b) produkt stupně a) se katalyticky hydrogenuje v přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin.

82. Způsob podle nároku 71, v y z n a č u j í c i se t i m , že E je nižší alkyl, R1 je aryl a R₂ je heterocyklus.

83. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.

84. Způsob podle nároku 71, v y z n a č u j í c i se t i m , že E je nižší alkyl, R1 je 4-methoxyfenyl a R₂ je 1,3-benzodioxol-5-yl.

85. Způsob přípravy sloučeniny vzorce, kde E je chránící skupina karboxylu a význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl, nebo její soli, vyznačující se tím, že se

a) katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce kde E, Ri a R₂ mají výše uvedený význam,

b) produkt stupně a) se katalyticky hydrogenuje za přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin a

c) produkt stupně b) se epimerizuje pomocí báze.

86. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, Ri je aryl a R₂ je heterocyklus.

87. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.

88. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, Ri je 4-methoxyfenyl a R₂ je 1,3-benzodioxol-5-yl.

• · ·· ·· • * · <

fl· ··· • ·

777

89. Způsob přípravy sloučeniny vzorce ···· · kde E je chránící skupina karboxylu, význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl a R3 je R₄-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R₄ je (Rn)(Ri₂)N-, kde význam Rn a Ri₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (1) nižší alkyl, (2) halogenalkyl, (3) alkoxyalkyl, (4) halogenalkoxyalkyl, (5) alkenyl, (6) alkinyl, (7) cykloalkyl, (8) cykloalkylalkyl, (9) aryl, (10) heterocyklus, (11) arylalkyl a (12) (heterocyklyl)alkyl;

90. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, Ri je aryl, R₂ je heterocyklus a R₃ je -CH₂C(O)NRnRi₂, kde význam Rn a Ri₂ je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl.

91. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.

92. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, Ri je 4-methoxyfenyl a R₂ je 1,3-benzodioxol-5-yl, R₃ je -CH₂C(O)N(n-Bu)₂ a X je halogen nebo sulfonátová odstupující skupina.

93. Způsob přípravy v podstatě čistého (+)-trans,trans optického izomeru sloučeniny vzorce

NH

R.

CO₂E • ·

779 kde E je nižší alkyl, R-ι je 4-methoxyfenyl a R₂ je 1,3-benzodioxol-5-yl, nebo její soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat směs (+) a (-) enantiomerů sloučeniny vzorce kde E je nižší alkyl, Ri je 4-methoxyfenyl a R₂ je 1,3-benzodioxol-5-yl s kyselinou S(+)-mandlovou a separuje se mandelát (+)-trans,trans optického isomeru.

94. Sloučenina vzorce kde

Z je -C(R₁₈)(Ri₉)- nebo -C(O)-, kde význam R₁₈ a Rw je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl, n je 0 nebo 1;

R je -(CH₂)_m-W, kde m je celé číslo 0 až 6 a Wje (a) -C(O)₂-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxylu, (b) -PO₃H₂, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR-i₇, kde Rn je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,

0) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)₂Ri6, kde R₁₆je nižší alkyl, halogenalkyl, aryl nebo dialkylamino, (m) -S(O)₂NHC(O)Ri6, kde Ri₆ má výše uvedený význam,

780

NH význam Ri a R₂ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R_aa)(Rbb)N-R_cc-, kde R_aa je aryl nebo arylalkyl, • ·

781

R_bb je vodík nebo alkanoyl a R_cc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba zbytky Ri a R₂ se liší od vodíku,

R₃ je (a) R₄-C(O)-R₅-, R₄-C(O)-R5-N(R₈)-, kde

R₅ je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R2o)-Re- nebo -R_8aN(R₂o)-R8-, kde význam R₈ a R_8a je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R₂o je vodík, nižší alkyl, alkenyl, halogenalkyl, alkoxyaikyl, halogenalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-R₉- nebo -R_9a-OR₉-, kde význam R₉ a R_9a je nezávisle zvolen z alkylenu,

R₄ a R₆ jsou (Rh)(R₁₂)N-, kde význam Ru a R12 je nezávisle zvolen ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) nižší alkyl, (3) halogenalkyl, (4) alkoxyaikyl, (5) halogenalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkinyl, (8) cykloalkyl, (9) cykloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocyklus, (12) arylalkyl, (13) (heterocyklyl)alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl, (17) trialkylaminoalkyl, (18) alkylaminoalkyl, (19) dialkylaminoalkyl, (20) karboxyalkyl, (21) (cykloalkyl)aminoalkyl, (22) (cykloalkyl)alkylaminoalkyl, (23) (heterocyklyl)aminoalkyl, a

782 • · · · (24) (heterocyklyl)aminoalkyl, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z Rn a R₁₂ je vybrán ze skupiny zahrnující heterocyklus, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, trialkylaminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboxyalkyl, (cykloalkyl)aminoalkyl, (cykloalkyl)alkylaminoalkyl, (heterocyklyl)aminoalkyl a (heterocyklyl )alkylaminoalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

95. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující

783

R

R

784

785 kde význam R je vybrán ze skupiny zahrnující

-V*

O 'Y^z >r-^Nr^z >

-“—V*

96. Způsob léčení hypertense, městnavého selhání srdce, restenosy po poškození tepny, selhání ledvin, rakoviny, kolitidy, reperfusního poškození, angíny, pulmonální hypertense, migrény, cerebrální nebo myokardiální ischemie, aterosklerosy, koronární angíny, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, ulcerace žaludku, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, endotoxinem vyvolané toxicity, astmatu, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombosy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby, hyperplasie prostaty a migrény, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 94, kde tato sloučenina má napojenou funkční skupinu s nábojem, která snižuje stupeň vazby plasmového proteinu sloučeninou.

97. Způsob zlepšování in vivo účinnosti sloučenin snižováním množství sloučeniny navázané na protein, vyznačující se tím, že se na sloučeninu naváže funkční skupina s nábojem.

98. Způsob podle nároku 97, vyznačující se tím, že funkční skupina má při fyziologickém pH kladný náboj.