PT684237E - Derivado de morfolina - Google Patents

Description

ÊEk- Γ DESCRIÇÃO "DERIVADO DE MORFOLINA"

Esta invenção relaciona-se com compostos de morfolina com actividade antidepressiva e ansiolitica.

Antecedentes da Invenção

Foi descrita a participação da serotonina (daqui em diante designada como 5-HT) na acção antidepressiva [Norio Ogawa (ed.), Shinnonoreseputa, Sekai Hoken Tsushinsha (1991, etc.)]/ e foram efectuados estudos sobre a inibição da absorção de 5-HT ou acção sobre receptores de 5-HT.

Compostos triciclicos tais como Amitriptilina são largamente utilizados clinicamente como antidepressivos. Embora a Amitriptilina apresente actividade inibidora da absorção de 5-HT ou uma actividade antagonista para receptores de 5-HT2, adicionalmente possui uma actividade inibidora da absorção de noradrenalina e uma actividade anticolinérgica e apresenta acção não-selectiva e é portanto considerada como provocando efeitos secundários sobre o sistema cardiovascular (e.g., palpitação), sede, retenção urinária, etc.

Consequentemente, prevê-se que fármacos que inibam selectivamente a reabsorção de 5-HT ou actuem selectivamente sobre receptores de 5-HT2 tenham efeitos secundários reduzidos. Fármacos que inibem selectivamente a reabsorção de 5-HT que foram utilizados clinicamente incluem, por exemplo, a Fluoxetina. Contudo, está descrito que a Fluoxetina induz ansiedade ou insónia no decurso da terapêutica [Physician's Desk Reference, Medicai Economics Company, Oradell, NJ (1990)]. 1

V

Fármacos que antagonizam selectivamente receptores de 5-HT2 incluem, por exemplo, a Mianserina que é conhecida como um antidepressivo. É esperado com ansiedade um composto que possua actividade inibidora selectiva da absorção de 5-HT conjuntamente com actividade antagonista selectiva para receptores de 5-HT2 [Cell Blology to Pharmacology and Therapeutics, 488-504 (1990), Psychopathology, 22 (suppl. 1), 22-36 (1989), J. Clin. Psychiatry, 52, 34-38 (1991), Psychopharmacol. Buli., 26, 168-171 (1990), e Sr. J. Pharmacol., 100, 793-799 (1990)]. Fármacos que têm actividade inibidora da absorção de 5-HT e actividade antagonista para receptores de 5-HT2 incluem, por exemplo, a Trazodona. Contudo, a actividade inibidora da absorção de 5-HT da Trazodona é muito fraca, e está descrito que a actividade antidepressiva e a actividade ansiolitica da Trazodona se baseiam no seu antagonismo para receptores de 5-HT2 [Marek G. J., et al., Psychopharmacology, 109, 2-11 (1992)]. Além disso, além das duas actividades acima a Trazodona também apresenta afinidade para receptores e por isso provoca efeitos secundários neles baseados. 0 JP-A-46-7333 (o termo "JP-A" significa um "pedido de patente Japonesa publicado não examinado") descreve 2 —[[(4 — indanil)oxi]metil]morfolina. O JP-A-52-83773 e JP-A-52-111580 descrevem 2-[[(7-indenil)oxi]metil]morfolina e compostos relacionados como antidepressivos, e a sua produção a partir de intermediários indanilo; a JP-A-55-1133717 descreve isómeros ópticos dos últimos compostos de indenilo.

Descrição da Invenção A presente invenção relaciona-se com compostos de morfolina que são estruturalmente caracterizados por um átomo de halogéneo no anel de benzeno de um grupo indaniloxi e que são 2

portanto muito diferentes em termos de estrutura química dos compostos convencionais.

Os compostos de morfolina da presente invenção apresentam actividade inibidora selectiva da absorção de 5-HT e actividade antagonista selectiva para receptores de 5-HT2, produzindo ambas as actividades efeitos excelentes. A presente invenção proporciona um composto que é um derivado de morfolina de fórmula (I) ou um seu isómero óptico ou geométrico ou um sal de hidrato ou solvato desse derivado ou isómero

(I) em que r! e R2 são iguais ou diferentes e seleccionados de um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo inferior e R2 é um átomo de halogéneo.

Os compostos da presente invenção são descritos adiante em mais pormenor. A não ser que seja indicado o contrário, a terminologia "inferior" tal como utilizada nas definições de fórmulas gerais indica uma cadeia carbonada linear ou ramificada com 1 até 6 átomos de carbono.

Exemplos específicos de "grupo alquilo inferior" são grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2- 3 dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, e l-etil-2-metilpropilo. É preferido um grupo alquilo inferior com 1 até 3 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo. "Átomo de halogéneo" inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo, sendo preferido um átomo de flúor.

Dependendo da posição 2 do grupo morfolino ou do tipo do substituinte, os compostos da presente invenção incluem estereoisómeros tais como isómeros ópticos baseados num carbono assimétrico e isómeros geométricos. A presente invenção inclui todos estes isómeros quer como misturas quer isolados. Dos isómeros são preferidos os isómeros ópticos levorrotatórios.

Os compostos podem ser sais obtidos com ácidos. Esses sais incluem sais de adição de ácido obtidos com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos minerais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e áçido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido D-dibenzoíltartárico, ácido carbónico, ácido picrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, e ácido glutâmico. São preferidos os cloridratos, oxalatos, fumaratos, e D-dibenzoiltartaratos.

Os compostos da presente invenção podem ser hidratos ou vários solvatos or exibir polimorfismo. 4 Γ L-Ci

Processo para a Preparação:

Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos processos seguintes, mas o processo para a preparação dos compostos não se limita a estes.

Processo 1:

em que R2 é como definido acima; R1' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo cetona; X representa um grupo protector de amino; e Y representa um átomo de halogéneo, um grupo mesiloxi ou um grupo tosiloxi. 0 grupo protector de amino é um grupo protector correntemente utilizado e inclui um grupo tritilo, um grupo benzidrilo, um grupo p-metoxibenzilo, e um grupo terc-butilo, sendo preferido um grupo tritilo. A reacção acima é realizada por agitação do composto de morfolina (III) e do composto indanol (IV) numa proporção reaccional correspondente num solvente inerte na presença de uma base à temperatura ambiente ou com aquecimento, ou o composto indanol (IV) é previamente convertido no seu sal de sódio ou de potássio e depois feito reagir com o composto de morfolina (III) num solvente inerte à temperatura ambiente ou com aquecimento (passo 1). 0 grupo protector do produto é liberto de modo usual por, por exemplo, redução (e.g., redução catalítica, redução com amoníaco liquido, etc.) ou tratamento com um ácido, para dar o 5 p U, ^ amoníaco liquido, etc.) ou tratamento com um ácido, para dar o composto (V) da presente invenção (passo 2). 0 solvente inerte a ser utilizado no passo 1 pode ser benzeno, clorofórmio, dimetilformamida (daqui em diante abreviadamente DMF), sulfóxido de dimetilo (daqui em diante abreviadamente DMSO), éter etilico, água, metanol, ou etanol. A base a ser utilizada no passo 1 pode ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de litio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, butil litio, ou terc-butóxido de potássio. 0 ácido a ser utilizado no passo 2 pode ser ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido bromídrico-ácido acético. A reacção para remoção de um grupo protector é geralmente realizada num solvente inerte, tal como metanol, etanol ou acetona, ou em água à temperatura ambiente ou com aquecimento (a refluxo).

Processo 2:

em que r^, R^ e Y são como definidos acima. 6 t r

Passo 1: Sintese de éter halogeno-4-indanil glicidilico O éter halogeno-4-indanil glicidllieo (VIII) pode ser sintetizado por reacção do composto indanol (VI) com o composto óxido de propileno (VII) num solvente, tal como água, acetona ou acetonitrilo, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de potássio, em condições desde 0°C até aquecimento a refluxo.

Passo 2: Sintese de 2-[[halogeno-4-indanil)oxi]metil]morfolina A 2-[[halogeno-4-indanil)oxi]metil]morfolina (X) pode ser sintetizada por reacção do éter halogeno-4-indanil glicidilico (VIII) e o ácido aminoetilsulfúrico (IX) num solvente misto, tal como água-metanol ou água-etanol, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em condições desde 0°C até aquecimento a refluxo. 0 composto (X) da presente invenção assim preparado pode ser convertido num sal com um ácido, tal como ácido cloridrico, ácido fumárico, ácido succlnico, ácido oxálico, ácido D-dibenzoiltartárico, etc.

Nos processos 1 e 2, em que é utilizado o composto de morfolina (III) opticamente activo ou o composto de óxido de propileno (VII) opticamente activo, pode obter-se uma correspondente 2-[[halogeno-4-indanil)oxi]metil]morfolina opticamente activa. O composto obtido pelos processos 1 a 5 pode ser purificado para ter uma pureza óptica acrescida por recristalização utilizando ácido D-dibenzoiltartárico, ácido D-ditoluiltartárico, ácido D-tartárieo, etc. como o agente de resolução e acetonitrilo-água, metanol, dimetilformamida, etc. como um solvente de recristalização. 7

em que r! e r2 são como definidos acima; r4 representa o grupo alquilo inferior de R^; e z representa um átomo de halogéneo, um grupo arilsulfoniloxi, um grupo alquil(inferior)sulfoniloxi ou um grupo alquil sulfato. O grupo arilsulfoniloxi inclui um grupo fenilsulfoniloxi e um grupo p-toluenossulfoniloxi; o grupo alquil(inferior)-sulfoniloxi inclui um grupo metilsulfoniloxi, um grupo etilsulfoniloxi, e um grupo propilsulfoniloxi; e o grupo alquil sulfato inclui um grupo metil sulfato, um grupo etil sulfato, e um grupo propil sulfato.

Os compostos da presente invenção podem ser obtidos através de N-alquilação de modo convencional. A N-alquilação é realizada por reacção do composto morfolino não substituído (X) com uma quantidade reaccional correspondente de um agente alquilante (XI) num solvente inerte, tal como acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (daqui em diante abreviadamente THF), éter etílico ou DMF, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, à temperatura ambiente até à temperatura de aquecimento (ou a refluxo).

Alternativamente, a N-alquilação pode ser realizada por agitação do composto de morfolina não substituído (X) na 8 ν \ presença de uma quantidade reaecional correspondente de um alquil(inferior)aldeido e borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, etc. num solvente inerte, tal como metanol, etanol, THF ou dioxano, à temperatura ambiente ou com aquecimento. Esta reacção é preferencialmente realizada em condições ácidas por adição de ácido clorídrico, ácido acético, ácido fórmico, etc.

Processo 4:

em que R2 e X são como definidos acima; e R5 representa um grupo alquilo inferior. 0 grupo alquilo inferior como R^ é como referido acima e é preferencialmente um grupo metilo ou um grupo etilo.

Passo 1: O Passo 1 baseia-se numa redução convencional. Formas de reacção típicas estão ilustradas adiante. 9

Processo A:

Faz-se reagir o composto cetona (XIII) com uma quantidade reaccional correspondente de um agente redutor (e.g., borano, alano, tetrahidroboronato de sódio, tetrahidroboronato de litio, tetrahidroaluminato de litio, triacetoxiborohidreto de sódio, hidreto de diisobutil alumínio ou cianoboronato de sódio) num solvente inerte, tal como um álcool inferior (e.g., metanol, etanol ou propanol), éter dietílico, THF, benzeno, tolueno, dicloroetano, clorofórmio ou água), cora desde arrefecimento até aquecimento a refluxo para se obter o composto hidroxi (XIV).

Processo B (redução catalítica):

Agita-se o composto cetona (XIII) com um catalisador metálico (e.g., níquel de Raney, níquel ou tetróxido de diclorocobre) num álcool, tal como metanol ou etanol, desde a temperatura ambiente até com aquecimento.

Processo C:

Agita-se o composto cetona (XIII) e uma quantidade reaccional correspondente de um ditionito (e.g., ditionito de sódio) num solvente misto, tal como DMF-água, THF-água, dioxano-água, metanol-água ou etanol-água, com arrefecimento ou à temperatura ambiente.

Passo 2: A reacção é realizada por agitação do composto hidroxi (XIV) no álcool (XV), tal como metanol ou etanol, em condições ácidas com ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido sulfúrico ou ácido bromídrico-ácido acético, à temperatura ambiente ou com " aquecimento. 10 p U,

Passo 3; A reacção é realizada por agitação do composto alcoxi (XVI) obtido no passo 2 num solvente inerte, tal como tolueno, benzeno, THF ou 1,4-dioxano, na presença de um catalisador ácido (e.g., ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido acético) à temperatura ambiente ou com aquecimento. 0 derivado 2-[[(halogeno-4-indanil)oxi]metil]morfolina ou derivado 2-[[(halogeno-7-indanil)oxi]metil]morfolina obtido pelo processo 1 a 4 é nalguns casos isomerizado parcialmente com facilidade à temperatura ambiente para dar uma mistura isomérica aproximadamente 1:1. A mistura pode ser separada nos isómeros por conversão do composto num sal de adição através de uma reacção de formação de sal por separação por, por exemplo, recristalização.

Processo 5:

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V r em que r2 e X são como definidos acima.

Este processo destina-se a obter o composto (XIX) da presente invenção, em que a posição 3 do anel de indano está substituída com um grupo metilo.

Passo 1: A reacção é realizada fazendo reagir o composto cetona (XIII) com uma quantidade reaccional correspondente de um agente metilante, tal como um reagente organometálico (e.g., metil litio, reagente de Grignard, um halogeneto de metilo, trimetil alumínio, metil cobre ou dimetil cobre) num solvente anidro, tal como THF, éter dietílico, benzeno, tolueno, diclorometano ou 1,4-dioxano, com arrefecimento ou à temperatura ambiente.

Num modo de reacção preferido, o composto cetona (XIII) e uma quantidade reaccional correspondente de metil litio ou de brometo de metil magnésio são agitados em THF ou éter dietílico com arrefecimento ou à temperatura ambiente, e.g., desde -78° até 0°C.

Passo 2 (redução):

Processo A: 0 composto hidroximetilo (XVIII) obtido no passo 1 é reduzido cataliticamente de modo convencional. A reacção é realizada tipicamente por agitação do composto (XVIII) num solvente inerte, tal como um álcool inferior (e.g., metanol, etanol ou propanol), THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, acetato de etilo, benzeno, tolueno ou diclorometano, na presença de um catalisador metálico (e.g., platina sobre carvão, dihidroxipaládio ou dióxido de platina) numa atmosfera de hidrogénio com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 12

Processo B 0 composto hidroximetilo (XVIII) obtido no passo 1 e uma quantidade reaccional correspondente de um trialquilsilano (e.g. trimetilsilano ou trietilsilano) são agitados num solvente inerte, tal como metanol, etanol, THF, dioxano, éter dietilico ou acetonitrilo, na presença de um ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido bromldrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, com arrefecimento com gelo ou à temperatura ambiente. (Processo alternativo do Processo 5)

(XIII) (XX) (XIX) em que R2 e X são como definidos acima. A reacção é realizada submetendo o composto cetona (XIII) à reacção de Wittig corrente utilizando um reagente de wittig (e.g., CH2PPh3) de modo convencional [Shin Jikken Kagaku Koza 14(1), 224-238, Maruzen K. K. (1977)] para obter o composto exo-metileno (XX) (passo 1). 0 composto exo-metileno (X) obtido no passo 1 é então reduzido de modo convencional [Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Ltd. (1984)].

Aplicação Industrial

Os compostos da presente invenção inibem a reabsorção de 5-HT com elevada selectividade e também apresentam antagonismo selectivo para receptores de 5-HT2. Consequentemente, os 13 Γ compostos são úteis como agentes terapêuticos para depressão, ansiedade, doenças psicossomáticas, desequilíbrio vegetativo ou petição de ansiedade com efeitos secundários reduzidos e como agentes terapêuticos para participação marginal associada a perturbações cerebrovasculares ou doença de Alzheimer, tal como diminuição da espontaneidade, distimia, ansiedade e impaciência, alucinação e ilusão, hipocondria, perturbações do sono, e outras semelhantes. Além disso, os compostos da presente invenção têm actividade anti-reserpina, acção de melhoramento da viscosidade do sangue, acção anti-hipóxica, e actividade antioxidante e são úteis como agentes para o melhoramento da circulação e metabolismo cerebral ou como agentes para melhoramento da função cerebral, e são também úteis como analgésicos. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o melhoramento da disfunção cerebral ou demência que acompanham a doença de Alzheimer. A seguir estão descritos em pormenor um ensaio de inibição da reabsorção de 5-HT e um ensaio de antagonismo contra receptores 5-HT2 para demonstração dos efeitos dos compostos da presente invenção. 11 Ensaio de Inibição da Reabsorção de 5-HT Ensaio in vitroí A actividade inibidora da reabsorção de 5-HT foi testada examinando o grau de inibição de um composto de teste na ligação de [%]-Citalopram a sítios de reabsorção de 5-HT.

Utilizou-se o método de D'amato R. J., et al. descrito em «7. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 364 (1987). Deixou-se reagir a 25°C durante 60 minutos uma solução tampão (0,5 mL) contendo cerca de 1,0 nM de (¾]-Citalopram, uma preparação de membrana do córtex cerebral de rato (cerca de 0,4 mg de proteína), e um composto de teste. Em seguida, o ligando marcado da forma ligada 14 | L~Cj ^ foi separado do ligando marcado da forma livre por filtração com sucção. A quantidade de ligando ligado não especificamente aos sitios de reabsorção de 5-HT, que foi obtida por adição de excesso de Fluoxetina não-marcada (10 μΜ), foi subtraída da quantidade total do ligando ligado para obter a quantidade do ligando ligado especificamente aos sitios de reabsorção de 5-HT. A IC50 (a concentração que reduz em 50% o ligando ligado especificamente) para cada composto foi calculada e convertida numa constante de dissociação (valor Ki).

Ensaio in vivo: O aumento da acção de L-5-hidroxitriptofano que é um precursor de 5-HT foi testado [Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 311, 185-192 (1980)]. Foram utilizados murganhos ICR machos pesando desde 30 até 40 g. Um composto de teste foi administrado intraperitonealmente, e 30 minutos depois injectou-se intravenosamente 90 mg/kg de L-5-hidroxitriptofano. 5 minutos após a injecção, os animais foram observados durante 5 minutos em termos de tremor, comportamento de sacudir a cabeça, e de abdução do membro posterior. O fármaco de teste foi avaliado a partir de ED50 na manifestação de cada acção.

2) Ensaio de Selectividade na Inibição da Reabsorção de 5-HT

Examinou-se o grau de inibição de um composto de teste sobre a absorção de [3H]-5-HT, [3H]-noradrenalina e [3H]- dopamina em sinaptossomas. Utilizou-se o método de Harada e Maeno descrito em Biochem. Pharmacol., 28, 2645 (1979).

Decapitou-se um rato macho Wistar e removeu-se o córtex cerebral e o corpo estriado. A fracção de sinaptossomas do córtex cerebral foi preparada para absorção de 5-HT e noradrenalina e a do corpo estriado foi preparada para a absorção de dopamina. Cada fracção de sinaptossomas foi incubada a 37qC durante 3 minutos, e adicionou-se a cada fracção respectiva [3H]-5-HT, [3H]-noradrenalina e [3H]-dopamina (10“7 M). Após incubação 15 ρ Ιχ ^^ adicional durante 2 minutos, ο sistema foi arrefecido com gelo (0°C) para parar a reacção. Em seguida, o sistema reaccional foi filtrado através de um filtro de vidro Whatman CF/B, e a radioactividade retida no filtro foi medida com um contador de cintilações liquidas. A actividade não especifica foi obtida por utilização de um sistema reaccional não contendo fármaco de teste e que foi incubado a 0°C. 0 fármaco de teste foi avaliado a partir da IC50 (a concentração à qual é reduzida em 50% a absorção de cada ligando radioactivo). 3) Ensaio de Antagonismo para Receptores de 5-ΗΤ_? (in vitro):

Foi testado o grau de inibição de um composto de teste sobre a ligação de [3H]-cetanserina. Utilizou-se o método de Leysen J. E., et al. descrito em Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982). Deixou-se reagir a 25°C durante 30 minutos uma solução tampão (0,5 mL no total) contendo cerca de 1,0 nM de [3H]-cetanserina, uma preparação de membrana de córtex cerebral de rato (cerca de 0,2 mg de protein), e um composto de teste. Em seguida, o ligando marcado ligado foi separado por filtração com sucção. A quantidade do ligando ligado não especificamente aos receptores de 5-HT2, que foi obtida por adição de excesso de Metergolina não marcada (10 μΜ), foi subtraída da quantidade total do ligando ligado para se obter a quantidade de ligando ligado especificamente aos receptores de 5-HT2· Calculou-se a IC50 (a concentração à qual é reduzida em 50% a quantidade do ligando ligado especificamente) para cada composto e converteu-se numa constante de dissociação (valor Ki). (Resultados dos Ensaios)

Os ensaios acima referidos provaram que os compostos da presente invenção possuem ambos uma actividade inibidora da reabsorção de 5-HT e uma actividade antagonista de receptores 5-HT2 in vitro e ambas as actividades produzem efeitos excelentes. Pelo contrário, os compostos comparativos utilizados mostraram 16 antagonismo muito fraco contra receptores de 5-HT2/ ao mesmo tempo que apresentavam actividade inibidora da reabsorção de 5-HT (ver Tabela 1 a seguir). TABELA 1

Composto de Teste Inibição da Reabsorção de 5-HT (Valor de Ki) Antagonismo para Receptores 5-HT2 (Valor de Ki) Exemplo 4 21, nM 100 nM Exemplo 5 21 nM 100 nM Composto 52 nM 1032 nM Comparativo 1 Composto 22 nM 4675 nM Comparativo 2 Nota: Composto comparativo 1: 2-[[(4-lndanil)oxi]metil]morfolina (o composto descrito em JP-A-46-7333)

Composto comparativo 2: 2-[[(7-indenil)oxi]metilJmorfolina (o composto descrito em JP-A-52-83773)

Além disso, no ensaio in vivo sobre a inibição da reabsorção de 5-HT, a ED50 do composto de, por exemplo, o Exemplo 4 na manifestação de tremor, comportamento de sacudir a cabeça, e de abdução do membro posterior era de 6,3 mg/kg, 7,2 mg/kg e 14,1 mg/kg, respectivamente, indicando uma actividade inibidora poderosa sobre a reabsorção de 5-HT.

No ensaio sobre a inibição selectiva da reabsorção de 5-HT, a IC50 do composto de, por exemplo, o Exemplo 1 na inibição da absorção de [3H]-5-HT, absorção de [3H]-noradrenalina e absorção de [3H]-dopamina era de 227 nM, 6722 nM e 1000 nM ou mais, respectivamente. Estes resultados revelam que a actividade inibidora da absorção de [3H]-5-HT do composto do Exemplo 1 é 17 L-Ci Γ cerca de 30 ou mais vezes do que a actividade inibidora da absorção de [3H]-noradrenalina e do que a actividade inibidora da absorção de [3 H ]-dopamina e, portanto, apresenta selectividade para a absorção de 5-HT.

Em conformidade, prevê-se que os compostos da presente invenção não provoquem os efeitos secundários observados com compostos que têm actividades inibidoras não-selectivas, tais como efeitos secundários sobre o sistema cardiovascular (e.g., palpitação), e outros efeitos secundários tais como sede e retenção urinária.

Preparações contendo pelo menos um dos compostos da presente invenção como um princípio activo podem ser preparadas utilizando suportes, veículos e outros aditivos geralmente utilizados em preparações farmacêuticas.

Os suportes ou veículos a ser utilizados nas preparações podem ser sólidos ou líquidos e incluem lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábica, azeite, óleo de sésamo, manteiga de cacau, etileno glicol e outros para utilização corrente.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente na forma de dosagem de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, líquidos, etc., ou parentericamente na forma de dosagem de injecções para, por exemplo, administração intravenosa ou intramuscular, supositórios ou preparações para administração transdérmica. A dose geralmente varia desde 1 até 1000 mg, preferencialmente 10 a 300 mg, por dia para adultos, geralmente administrada numa dose única ou em doses divididas, mas variando dependendo da idade, peso corporal e estado dos doentes, do efeito terapêutico, da via de administração, do período de tratamento, e outros factores semelhantes. Como é evidente, 18 nalguns casos podem ser suficientes dosagens mais baixas uma vez que a dose pode variar com diversas condições tal como referido acima.

Melhor Forma de Realização da Invenção A presente invenção será agora ilustrada em mais pormenor com referência aos Exemplos, mas deve entender-se que a presente invenção não deve ser encarada como se limitando a eles. A preparação dos compostos de partida utilizados nos Exemplos é explicada por meio dos Exemplos de Referência.

As estruturas químicas dos compostos obtidos nos Exemplos estão ilustradas na Tabela 2. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (i) Dissolveu-se sulfato de aminoetilo (423,6 g, 3,00 mol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio 70% (360 mL), e adicionou-se gota a gota uma solução em metanol (400 mL) de éter alil glicidilico (68,4 mg, 0,60 mol) a 50°C. Após agitação da mistura a essa temperatura durante 1 hora, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 70% (600 mL), seguida por agitação à mesma temperatura durante 13 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com clorofórmio (6 x 1000 mL). 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 200 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido por evaporação, e o resíduo foi sujeito a destilação a pressão reduzida para dar 2-(aliloximetil)morfolina (75,2 g) como uma substância oleosa incolor. 19

Propriedades fisico-quimicas: 1H-RMN (CDCI3) ô: 2,65 (dd, J=10,3 Hz, J=12,2 Hz, 1H), 2,74-2,93 (m, 3H), 3,36-3,49 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,90 (dd, J=l,96 Hz, J=ll,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=0,96 Hz, 5,84 Hz, 2H, 9-H), 5,17-5,25 (m, 1H, 11-H), 5,28-5,30 (m, 1H, 11-H), 5,86-5,96 (m, 1H, 10—H) MS (GC/MS): m/z 157 (M+) (ii) Dissolveu-se 2-(aliloximetil)morfolina (39,5 g, 0,25 mol) em 1,4-dioxano (500 mL), e adicionou-se terc-butóxido de potássio (28,2 g, 0,25 mol) à solução à temperatura ambiente, seguida por aquecimento a refluxo durante 3 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi extraída com clorofórmio (3 x 1000 mL). 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1000 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para dar 2-(l-propeniloximetil)morfolina crua (40,0 g) como uma substância oleosa amarela pálida.

Propriedades físico-químicas: !h-RMN (CDCI3) ô: 1,58 (dd, J=l,80 Hz, J=6,84 Hz, 3Η, 10-H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,46-4,10 (m, 7H), 4,42 (qd, J=l,70 Hz, J=6,57 Hz, 1H), 5,96 (qd, J=l,70 Hz, 6,21 Hz, 1H) MS (GC/MS): m/z 157 (M+) (iii) Dissolveu-se 2-(l-propeniloximetil)morfolina bruta (32,7 g) em solvente misto acetona-água (9:1) contendo ácido clorídrico 2,0 N, seguida por aquecimento a refluxo durante 4 horas. Depois de completada a reacção, o solvente foi evaporado para dar um composto álcool bruto (41,8 g) como uma substância oleosa amarela pálida. Adicionou-se trietilamina (145 mL) gota a gota a uma solução em cloreto de metileno (300 mL) do composto álcool bruto (41,8 g) com arrefecimento com gelo, e adicionou-se trifenilclorometano (41,5 g, 0,208 mol) à mesma temperatura, 20

seguido de agitação durante 2 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, o solvente evaporado, e o resíduo recristalizado de cloreto de metileno-hexano para dar 2-hidroxi-4-tritilmorfolina (48,0 g).

Propriedades físico-químicas: IV (KBr): 3450 cm"1 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,12-1,90 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,28-3,56 (m, 3H), 3,80-4,05 (m, 3H), 7,06-7,58 (m, 15H, C(C6H5)3) MS (FAB/pos.): m/z 360 [(M+l)+] (iv) Adicionou-se piridina (20,3 mL, 0,251 mol) gota a gota a uma solução em cloreto de metileno (100 mL) do composto de tritilo (15,0 g) com arrefecimento com gelo, e adicionou-se gota a gota uma solução em cloreto de metileno (100 mL) de cloreto de p-toluenossulfonilo (15,9 g) à mesma temperatura, seguida por agitação durante 13 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio com arrefecimento com gelo, seguida por extracção com clorofórmio. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de 1,2-dicloroetano para dar 2-p-toluenossulfoniloximetil-4-tritilmorfolina (14,0 g).

Propriedades físico-químicas: IV (KBr): 1730 cm-1 Í-H-RMN (CDCI3) δ: 1,34-1,70 (m, 2.H) , 2,43 (s, 3H, PhCH3), 2,75-2,94 (m, 2H), 3,72-4,04 (m, 5H), 7,10-7,40 (m, 17H), 7,70 (d, J=2,10 Hz, 2H) MS (FAB/pos.): m/z 514 [(M+l)+] 21 Γ L-Cj ^ EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 (i) Adicionou-se fenol (8,00 g) a uma solução mista de uma solução aquosa (50 mL) de hidróxido de sódio (3,43 g) e cloreto de metileno (60 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (0,48 g), e adicionou-se gota a gota a 0°C cloreto acrílico (7,75 g), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois de completada a reacção, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido por evaporação para dar acrilato de 4-fluorofenilo (13,5 g), que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação. Propriedades fisico-químicas: 1H-RMN (CDCI3) ô: 5,99 (dd, J=2,43 e 9,81 Hz, 1H), 6,28 (dd, J=9,81 e 16,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=2,43. e 16,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=5,94 Hz, 4H) MS (GC/MS): m/z 166 (M+) (ii) Adicionou-se acrilato de 4-fluorofenilo (12,0 g) a uma mistura de cloreto de alumínio (33,7 g) e cloreto de sódio (14,8 g), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas e depois a 160°C durante 1 hora. Depois de completada a reacção, adicionou-se água gelada e ácido clorídrico concentrado, e a mistura reaccional foi extraída com clorofórmio. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel. Do eluído de hexano-acetato de etilo (9:1), obteve-se 4-fluoro-7-hidroxi-l-indanona (5,75 g) como um pó amarelo pálido.

Propriedades físico-químicas: iH-RMN (CDCI3) ô: 2,68-2,82 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 6,73 (dd, J=3,06 e 8,91 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,91 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H) 22

V

MS (GC/MS): m/z 166 (M+) (iii) Dissolveu-se 4-fluoro-7-hidroxi-l-indanona (1,0 g) em ácido acético (15 mL) e a solução foi agitada com 10% de paládio sobre carvão (0,5 g) numa atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica durante 12 horas. 0 catalisador usado foi removido por filtração utilizando Celite, e o filtrado foi concentrado para dar 7-fluoro-4-indanol (0,783 g).

Propriedades físico-químicas: 1H-RMN (CDCI3) δϊ 1,95-2,32 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 4H), 4,55 (s largo, 1H), 6,54 (dd, J=4,05 e 8,46 Hz, 1H), 8,46 (t, J=8,46 Hz, 1H) MS (GC/MS): m/z 152 (M+) EXEMPLO 1 (i) Dissolveu-se 7-fluoro-4-indanol (0,30 g) numa solução aquosa (5 mL) de hidróxido de potássio (0,157 g), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção., o solvente foi evaporado. Adicionou-se 2-p-tolueno-sulfoniloximetil-4-tritilmorfolina (1,69 g) a uma solução em dimetilformamida (20 mL) do resíduo resultante, seguida por agitação a 105°C durante 12 horas. Depois de completada a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio com arrefecimento com gelo, e a mistura reaccional foi extraída com clorofórmio. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por evaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. Do eluído de hexano-acetato de etilo (9:1), obteve-se 2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]-4-tritil-morfolina (0,54 g).

Propriedades físico-químicas: l-H-RMN (CDCI3) δ: 1,40-2,25 (m, 2H), 2,60-3,20 (m, 6H), 3,75-4,05 (m, 5H), 6,50-7,65 (m, 17H) 23 MS (FAB/pos.)·· m/z 494 (M++l) (ii) A 20 mL de uma solução metanólica de 0,54 g de 2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]-4-tritilmorfolina adicionou-se uma solução metanólica (5 mL) de ácido clorídrico concentrado (1,30 g, 12,8 mmol) à temperatura ambiente, seguida por agitação durante 30 minutos. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. 0 solvente foi evaporado, e adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para dar 2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina (0,236 g) como uma substância oleosa incolor do eluído de clorofórmio-metanol-amoníaco concentrado (10:1:0,1).

Propriedades físico-químicas: ifí-RMN (CDC13) Ô: 1,90-2,28 (m, 2H), 2,55-3,17 (m, 8H), 3,50-4,04 (m, 5H), 6,56 (dd, J=4,23 e 8,55 Hz, 1H), 6,76 (t, J=8,55 Hz, 1H) MS (GC/MS): m/z 251 (M+) A 2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina obtida acima foi convertida num cloridrato, que foi recristalizado de metanol-éter dietílico-éter isopropílico para dar cristais brancos.

Propriedades físico-químicas: p. f. : 169-171°C l-H-RMN (CDCI3 ) δ: 2,06 (quint., 3=1,6 Hz, 2H), 2,78-3,02 (m, 5H), 3,15-3,36 (m, 3H), 3,81 (td, 3=2,Q> Hz e 10,0 Hz, 1H), 3,90-4,25 (m, 4H), 6,76 (dd, J=3,60 e 8,80 Hz, 1H), 6,90 (t, J=8,80 Hx, iH) MS (GC/MS): m/z 251 (M+) 24

Análise elementar para Ci4Hi8NO2F.HC1.0,2H2O: C H N Cl F Calcd. (%): 57,71 6,71 4,81 12,17 6,52 Encontrada(%): 57,77 6,67 4,71 12,44 6,50 EXEMPLO 2 (i) Do mesmo modo que no Exemplo l-(i), excepto que utilizando 7-cloro-4-indanol (0,300 g), obteve-se 2-[[(7-cloro-4-indanil)oxi]metil]-4-tritilmorfolina (0,790 g) como um pó amarelo pálido.

Propriedades fisico-quimicas de 2-[[(-7-cloro-4-indanil)oxi]-metil]-4-tritilmorfolina: Í-H-RMN (CDCI3) ô: 1,25-2,23 (m, 6H), 2,66-3,18 (m, 4H), 3,72-4,31 (m, 5H), 6,55 (d, J=9,00 Hz, 1H), 7,04 (d, J=9,00 Hz, 1H), 7,12-7,65 (m, 15H) MS (FAB/pos.): m/z 522 [(M+l)+] (ii) Do mesmo modo que no Exemplo l-(ii), excepto que utilizando 2-[[(7-cloro-4-indanil)oxi]metil]-4-tritilmorfolina (0,55 g), obteve-se cloridrato de 2-[[(7-cloro-4- indanil)oxi]metil]morfolina (0,252 g) como uma substância oleosa amarela pálida.

Propriedades fisico-quimicas: 1H-RMN (CDCI3) ô: 1,95-2,28 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,50-4,15 (m, 5H), 6,59 (d, J=8,64 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,64 Hz, 1H) MS (ΈΙ): m/z 267 (M+), 269 [(M+2)+] EXEMPLO 3 A 72,3 g de 7-fluoro-4-indanol adicionou-sé uma solução aquosa de hidróxido de potássio (hidróxido de potássio: 72,3 g; água: 150 mL), seguida por agitação até o indanol se dissolver. À solução adicionou-se 40,8 mL de (R)-(-)-epicloridrina, seguida 25 p U, ^^ por agitação durante 8 horas. À mistura reaccional adicionou-se 1 L de água, e a mistura foi extraída com três porções de 1 L de éter etílico. A solução de éter etílico foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a pressão reduzida para dar 97 g de uma substância oleosa. A 670,4 g de ácido aminoetilsulfúrico adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (hidróxido de potássio: 313,5 g; água: 188 mL), e subsequentemente adicionou-se a substância oleosa acima obtida dissolvida em 600 mL de metanol. A mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas, e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (hidróxido de potássio: 627 g; água: 380 mL), seguida por agitação adicional a 50°C durante 18 horas. À mistura reaccional adicionou-se 2 L de água e 2 L de éter etílico. Qualquer matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi extraído com três porções de 2 L de éter etílico. A solução de éter etílico foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a pressão reduzida para dar 114 g de uma substância oleosa.

Dissolveu-se ácido D-dibenzoíltartárico num solvente misto de 1 L de acetonitrilo e 1,3 L de água, e adicionou-se a substância oleosa acima obtida dissolvida em 0,5 L de acetonitrilo com aquecimento a refluxo. Após aquecimento a refluxo durante 1 hora, a mistura reaccional foi arrefecida enquanto se agitava num banho de gelo. 0 sal precipitado foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo, e seco para dar 140 g de D-dibenzoíltartarato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina com pureza óptica de 99,9% e.e. Propriedades físico-químicas: 1H-RMN (DMSO) ô: 2,09 (tt, J=7,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,81-2,94 (m, 6H), 3,09 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,21 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 6,69 (dd, J=3,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,2 Hz, 4H), 7,64 (dd, J=8 Hz, 2H), 7,97 (d, J=7,6 Hz, 4H) 26

V Γ MS (FAB/pos.): m/z 252 (M+l)+ EXEMPLO 4 A 10 g de D-dibenzoiltartarato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (hidróxido de sódio: 4 g; água: 200 mL), e a mistura foi extraída com três porções de 200 mL de cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se 1,91 g de ácido fumárico e 110 mL de 2-propanol, e a mistura foi aquecida até dissolução completa. A solução foi arrefecida num banho de gelo, e o sal precipitado foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol, e seco para dar 5,04 g de fumarato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina com uma pureza óptica de 99,9% e.e.

Propriedades físico-químicas: p.f.: 141-142°C

Análise elementar.para CisH22n06F: C H N F Calcd. (%): 58 ,85 6,04 3,81 5,17 Encontrada(%) : 58 ,85 6,07 3,84 5,23 Í-H-RMN (DMSO) ô: 2,05 ( tt, J=7 ,6 Hz, 2H), 2,75- 2,89 (m, 8H), 3,00 (d, J=12,4 Hz, 1H) , 3,16 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,63 -3,69 (m, 1H), 3, 88-4 ,01 (m, 4H), 6, 51 (s, 2H), 6,76 (dd, J=3,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,8 Hz, 1H) MS (GC/MS): m/z 251 (M)+ EXEMPLO 5 A 107 g de D-dibenzoíltartarato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (hidróxido de sódio: 21 g; água: 1 L), e a mistura foi extraída com três porções de 500 mL de éter etílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, 27

V r L-Cj concentrada a pressão reduzida, e dissolvida em 1,2 L de éter etilico. À solução adicionou-se 53 mL de ácido clorídrico 4 N-acetato de etilo. 0 sal precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter etílico e seco a pressão reduzida para dar 47,8 g de cloridrato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]-morfolina.

Propriedades físico-químicas de cloridrato de (-)-2-[[(7-fluoro- 4-indanil)oxi]metil]-morfolina:

p.f.s 170-171°C IV (KBr): 1284 Cm-1, 1492 cm-1 iH-RMN (DMSO) ô: 2,05 (tt, J=7,6 Hz, 2H), 2,80-3,00 (m, 8H), 3,19 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,33 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,98-4,04 (m, 3H), 4,13-4,15 (m, 1H), 6,77 (dd, J=3,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,8 Hz, 1H) MS (GC/MS): m/z 251 (M) +

Análise elementar para Ci4Hi9N02FC1.0,05H20: C H N Cl F Calcd. (%): 58,25 6,67 4,85 12,28 6,58 Encontrada(%): [a]d20 = -3,00 58,14 6,72 4,84 12,18 6,36 0 composto do Exemplo 6 foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1. EXEMPLO 6

Fumarato de 2-[[(6-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina Composto de partida: 6-fluoro-4-indanol Propriedades físico-químicas: p.f.: 173-174°C

Análise elementar para C18H22NO6F: C H N F Calcd. (%): 58,85 6,04 3,81 5,17 Encontrada(%): 58,70 5,99 3,77 5,06 MS (GC/MS): m/z 251 (M+) 28 P Ρ*—

Comprimidos contendo cada 20 mg do composto do Exemplo 5: O composto do Exemplo 5 (100 g), lactose (385,5 g), e amido de milho (91,5 g) foram misturados uniformemente utilizando um aparelho de revestimento e granulação de leito fluidizado (fabricado por Ohkawara Seisakusho), e atomizado com uma solução aquosa 10% de hidroxipropilcelulose (200 g) para granulação. Após secagem, os grânulos foram passados através de um peneiro de 20 "mesh", combinados com carboximetilcelulose (20 g) e estearato de magnésio (3 g), e transformados em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa (fabricada por Hata Tekkosho) utilizando um punção (7 mm x 8,4 R) para produzir comprimidos cada um pesando 120 mg. 33 Γ - u κ TABELA 2

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Lisboa, 28 de Janeiro de 2000 auhnte oficial da propriudadi·: industrial Y v-ι IVr 36

Claims (8)

1. j— L-Ci REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um derivado de morfolina de fórmula (I) ou um seu isómero óptico ou geométrico ou um sal ou hidrato ou solvato desse derivado ou isómero

   em que R* e R3 são iguais ou diferentes e seleccionados de um átomo de hidrogénio e grupos C1-C6 alquilo e R2 é um átomo de halogéneo.
2. 2. Composto levorrotatório de acordo com a reivindicação 1.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que R2 é F.
4. 4. 2-[[(7-Fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1.
5. 5. (—)—2 —[[(7-Fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1.
6. 6. Fumarato de (-)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]-morfolina de acordo com a reivindicação 1. 1
7. 7. Cloridrato de < —)— 2—[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metilJ-morfolina de acordo com a reivindicação 1.
8. 8. Fármaco tendo antagonismo para receptores de 5-HT2 e actividade inibidora da reabsorção de 5-HT que compreende como princípio activo um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7. Composição farmacêutica compreendendo um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 28 de Janeiro de.2000 aGF.NTE oficial da propriedade industrial

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