JPH0853416A - テトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル
基 点線：Ｒ¹とＲ²及び隣接する炭素原子は一体となって４
乃至８員炭化水素環を形成することができる。 Ｒ³：水素原子，ハロゲン原子又は低級アルキル基 Ｒ⁴：水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基 Ｒ⁵：水素原子又はアルキル基）で示されるテトラヒド
ロピリジン誘導体又はその塩。 【効果】 抗うつ活性ならびに抗不安活性を有し，うつ
症等の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，抗うつ活性ならびに抗
不安活性を有するテトラヒドロピリジン誘導体又はその
塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在，抗うつ作用にセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）が関与していることが報告され［新脳のレセプタ
ー，小川紀雄編著，世界保健通信社（１９９１等）］，
５−ＨＴ再取り込み阻害または５−ＨＴ受容体との作用
についての研究がなされている。抗うつ剤としてアミト
リプチリン等の三環系化合物が広く臨床に使用されてい
る。しかし，アミトリプチリンも５−ＨＴ再取り込み阻
害または５−ＨＴ₂受容体拮抗作用を有するものの，５
−ＨＴ₂受容体拮抗作用以外にノルアドレナリン再取り
込み阻害作用及び抗コリン作用を有し，非選択的作用も
示すため，口渇または尿閉等の副作用を引き起こす原因
になっていると考えられている。

【０００３】従って，選択的に５−ＨＴの再取り込み阻
害または選択的に５−ＨＴ₂受容体に作用するものは，
副作用の少ない薬剤であることが示唆される。選択的に
５−ＨＴ再取り込み阻害をする薬剤として例えばフルオ
キセチンが臨床に用いられているが，その治療過程にお
いて不安惹起や不眠等の作用を有することが報告されて
いる (Physician's Desk Reference, Medical Economic
s Company, Oradell,NJ(1990)]。 また，選択的な５−ＨＴ₂受容体拮抗作用を有する薬剤
として，例えばミアンセリンは抗うつ薬として知られて
いる。一方，種々の研究の結果，選択的に５−ＨＴ再取
り込み阻害作用かつ選択的に５−ＨＴ₂受容体拮抗作用
を併用する化合物が抗うつ剤として望ましいと期待され
ている [Cell, Biology to Pharmacology and Therapeu
tics., 488-504(1990), Psychopathology,22[suppl 1]2
2-36(1989), J. Clin.Psychiatry, 52, 34-38(1991), P
sychopharmacol. Bull., 26, 168-171(1990), Br. J. P
harmacol., 100, 793-799(1990)]。 この選択的５−ＨＴ再取り込み阻害作用かつ５−ＨＴ₂
受容体拮抗作用の両作用を有する薬剤はほとんど知られ
ておらず，そのうちトラゾドンが併有するとされてい
る。しかしながら，その５−ＨＴ再取り込み阻害作用は
非常に弱く，両作用を有する薬剤とは言えずその抗うつ
作用および抗不安作用は５−ＨＴ₂受容体拮抗作用に基
づくものであるとの報告があり [Marek G. J. et al.,P
sychopharmacology,109,2-11(1992)]。 また，トラゾド
ンは上記両作用を示す他にα₁受容体親和性を有するた
めこれに基づく副作用が生じることが報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，従来の化合
物とは，化学構造を全く異にし，選択的５−ＨＴ再取り
込み阻害作用を有し，かつ５−ＨＴ₂受容体拮抗作用を
有する医薬殊に抗うつ及び抗不安作用に有用な，副作用
の少い薬剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は一般
式（Ｉ）

【０００６】

【化２】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル
基 点線：Ｒ¹，Ｒ²及び隣接する炭素原子は一体となって４
乃至８員炭化水素環を形成することができる。 Ｒ³：水素原子，ハロゲン原子又は低級アルキル基 Ｒ⁴：水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基 Ｒ⁵：水素原子又は低級アルキル基）で示されるテトラ
ヒドロピリジン誘導体又はその塩である。

【０００７】以下，本発明化合物（Ｉ）につき，詳述す
る。本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書の一般式の定義において特に断らない限り，
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝
状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル基」としては，
具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イ
ソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチ
ル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。好ましくは，炭素数１乃至３個の低級アルキル基で
あり，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基等である。点線は，上記本発明化合物（Ｉ）中Ｒ¹，
Ｒ²及び隣接する炭素原子と一体となって４乃至８員飽
和炭化水素環を形成することを意味する。すなわち，本
発明化合物（Ｉ）は，ビシクロ［４，２，０］オクタ−
１，３，５−トリエン，インダン，１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン，テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン，５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロ−ベンゾシクロオクチンの構造を有する。「ハロゲン
原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子及び
ヨウ素原子が挙げられ，好ましくはフッ素原子である。
「アラルキル基」としては，前記低級アルキル基の任意
の炭素原子にフェニル基，トリル基，ナフチル基等の炭
素環アリール基が置換した基を意味し，具体的にはベン
ジル基，フェネチル基，トリルメチル基，トリチル基等
が挙げられる。

【０００８】本発明化合物（Ｉ）は酸と塩を形成する場
合がある。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素
水素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸や，ギ酸，酢酸プ
ロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，Ｄ
−ジベンゾイル酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスル
ホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸と
の酸付加塩を挙げることができるが，特に好ましくは塩
酸塩及びフマール酸塩である。本発明化合物は，置換基
の種類によっては不斉炭素原子を有し，これに基づく光
学異性体が存在する。本発明は，これらの異性体の分離
されたものあるいは混合物も包含する。さらに，本発明
化合物は水和物及び溶媒和物や結晶多形を形成すること
ができる。 第１製法

【０００９】

【化３】 （式中，Ｘはハロゲン原子，メシルオキシ基，トシルオ
キシ基を意味する。以下同様） 本製造法は，フェノール化合物 (II) とピリジン化合物
(III) を反応させ（第一工程），得られたピリジン化
合物 (IV) をアルキル化反応させてピリジニウム塩 (V
I) を得（第二工程），次にピリジニウム塩 (VI) を還
元反応に付すことにより（第三工程），本発明化合物
(VII) を得るものである。さらに，所望によりＲ⁴を除
去することにより本発明化合物 (VIII) を得るものであ
る。 第一工程：（Ａ法）本工程はフェノール化合物 (II) と
その反応対応量のピリジン化合物 (III) とを塩基（例
えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナトリ
ウム，水素化カリウム，水素化リチウム，炭酸カリウ
ム，ｎ−ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム
等）存在下，氷冷下乃至加温下不活性溶媒（例えばＤＭ
ＳＯ，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），エーテル，テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ），塩化メチレン，クロロホ
ルム等）中攪拌しながら行われる。あるいは，フェノー
ル化合物 (II) を予めナトリウム塩又はカリウム塩とし
た後，反応対応量のピリジン化合物 (III) を用い，Ａ
法と同様に行うことができる。 第二工程：本工程は常法のアルキル化反応である。ピリ
ジン化合物 (IV) とその反応対応量のアルキル化剤
（Ｖ）（例えばハロゲン低級アルキル，メシルオキシ低
級アルキル又はトシルオキシ低級アルキル等）とを不活
性溶媒（例えばアセトン，アセトニトリル，ＴＨＦ，エ
ーテル，ＤＭＦ等）中室温乃至加温（又は加熱環流）下
行われる。 第三工程：本工程は常法の還元反応であるため，代表的
な接触還元法を詳述する。ピリジニウム塩 (VI) を不活
性溶媒（メタノール，エタノール，ＴＨＦ，エーテル又
はジオキサン等）中，金属水素化物（例えば水素化ホウ
素ナトリウム，水素化リチウムアルミニウム等）存在下
室温下で行われる。 第四工程：Ｒ⁴の除去は常法により行われる。例えばク
ロロギ酸エステル（例えばクロロギ酸エチル，クロロギ
酸２−クロロエチル等）アラルキル基の置換反応を行っ
た後，脱アルコキシカルボニル化反応を行うか，接触還
元等の脱アラルキル反応を行えばよい。反応溶媒として
はベンゼン，トルエン，塩化メチレン等が挙げられる。
脱アルコキシカルボニル化反応において塩基（水酸化ナ
トリウム水−エタノール溶媒，水酸化カリウム水−エタ
ノール溶液）を添加するのが有利である。 第２製法

【００１０】

【化４】 （式中，Ｙはアミノ基の保護基を意味する。以下同
様。） アミノ基の保護基としては通常用いられる保護基であ
り，例えばエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリチル
基，ベンズヒドリル基，ｐ−メトキシベンジル基又はｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ，好ましくはトリチル基
である。上記反応は，反応対応量のテトラヒドロピリジ
ン化合物 (IX) と，フェノール化合物 (II) とを塩基の
存在下不活性溶媒中撹拌しながら室温下乃至加温下で行
うか，あるいは化合物 (II) をあらかじめナトリウム塩
又はカリウム塩とした後，化合物 (IX) と不活性溶媒中
室温下乃至加温下で行い（第１工程），常法の脱保護反
応，例えば接触還元，液安還元の様な還元反応もしくは
酸で処理することによって本発明化合物（VIII）を得る
ことができる（第２工程）。第１工程での不活性溶媒と
しては，ベンゼン，クロロホルム，ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと称す），ジメチルスルホキシド（以下
ＤＭＳＯと称す），エーテル，水，メタノール又はエタ
ノール等が挙げられる。上記第１工程における塩基とし
ては，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナト
リウム，水素化カリウム，水素化リチウム，炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，ブチルリチウム，ポタシウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。また上記第２工程に
おける酸としては，例えば酢酸，トリフルオロ酢酸，ト
リクロロ酢酸，塩酸，硫酸，臭化水素酸−酢酸等が用い
られる。この脱保護反応は，通常メタノール，エタノー
ル，アセトン等の不活性溶媒中あるいは水中で，室温下
乃至加温下（還流下）で行われる。 第３製法

【００１１】

【化５】 （式中，Ｚは，ハロゲン原子，アリールスルホニルオキ
シ基，低級アルキルスルホニルオキシ基又は硫酸アルキ
ル基を示す。） 上記，アリールスルホニルオキシ基としては，フェニル
スルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等を，低級アルキルスルホニルオキシ基としては，メチ
ルスルホニルオキシ基，エチルスルホニルオキシ基又は
プロピルスルホニルオキシ基等を，硫酸アルキル基とし
ては，硫酸メチル基，硫酸エチル基又は硫酸プロピル基
等を挙げることができる。本発明化合物は，常法のＮ−
アルキル化反応により得られる。本Ｎ−アルキル化反応
は，未置換テトラヒドロピリジン化合物 (VIII) とその
反応対応量のアルキル化剤 (X) とをアセトン，アセト
ニトリル，テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと称す），
エーテル又はＤＭＦ等の不活性溶媒中炭酸カリウム，水
素化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基存在下室温下
乃至加温（又は加熱還流）下行われる。 （別法）また，本Ｎ−アルキル化反応の別法として以下
の方法が挙げられる。本反応は未置換テトラヒドロピリ
ジン化合物 (VIII) 及びその反応対応量の低級アルキル
アルデヒド並びに水素化ホウ素ナトリウム，トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム等の存在下メタノール，エタノール，ＴＨＦ，
ジオキサン等の不活性溶媒中室温下乃至加温下撹拌しな
がら行われる。上記反応を行う場合，塩酸，酢酸又はギ
酸等を添加し，酸性条件下で行うことが好適である。 （２）還元反応によるアルキル化 本反応は，常法により化合物 (VIII) とその反応対応量
の酸ハライド（例えばアセチルクロライド，プロピオニ
ルクロライド）と氷冷乃至室温下不活性溶媒中攪拌しな
がら反応させアミド化合物とした後，金属水素化（水素
化リチウムアルミニウム等）の存在下還元反応させて行
われる。このようにして製造された本発明化合物は，遊
離のまま，あるいは常法による造塩処理を施し，その塩
として単離・精製される。単離・精製は抽出，濃縮，留
去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。

【００１２】

【発明の効果】本発明化合物は，極めて選択的に５−Ｈ
Ｔの再取り込みを阻害し，かつ選択的に５−ＨＴ₂受容
体に対しても拮抗作用を有することから，うつ状態，不
安状態，不安神経症，心身症，自律神経失調症あるいは
不定愁訴に対する副作用の少い治療剤として，また脳血
管障害やアルツハイマー病における周辺症状，すなわち
自発性低下，抑うつ気分，不安・焦燥感，幻覚・妄想，
心気症状，睡眠障害等の治療剤として有用である。また
本発明化合物は，血液粘度改善作用，抗低酸素作用，抗
酸化作用を有し，脳循環・代謝改善薬，脳機能改善薬と
しても有用であり，鎮痛剤としても有用である。さら
に，本発明化合物は，脳機能障害やアルツハイマー病に
おける痴呆症の改善のためにも用いることができる。以
下，本発明化合物の効果を示した５−ＨＴ再取り込み阻
害試験及び５−ＨＴ₂受容体拮抗試験について詳述す
る。

【００１３】１）５−ＨＴ再取り込み阻害試験 in vitro 試験 ５−ＨＴ再取り込み阻害活性は，試験化合物が５−ＨＴ
再取り込み部位への［³Ｈ］−シタロプラムの結合をい
かに抑制するかで試験した。D'amato RJ らが J. Pharm
acol. Exp. Ther., 242, 364(1987) に記載した方法を
用いた。約１．０ｎＭの［³Ｈ］−シタロプラムとラッ
ト大脳皮質膜標本（約０．４ｍｇ蛋白量）および試験化
合物を含有した０．５ｍｌの緩衝液を２５℃で６０分間
反応させた。その後，吸引濾過法によって結合標識リガ
ンドと遊離標識リガンドを分離した。５−ＨＴ再取り込
み部位への特異的結合量は，全結合から過剰量の非標識
フルオキセチン（１０μＭ）を加えて求めた非特異的結
合量を差し引いた値とした。試験化合物の評価は，各化
合物のＩＣ₅₀（特異的結合量を５０％減少させる濃度）
を算出し，解離定数（Ｋｉ値）に変換して行った。 in vivo 試験 ５−ＨＴの前駆物質であるｌ−５−ハイドロキシトリプ
トファンの作用増強を用いて試験した(Naunyn-Schmiede
berg's Archives of Pharmacology,311:185-192,198
0)。体重３０〜４０ｇの雄性ＩＣＲマウスを用いた。試
験薬物を腹腔内投与し，３０分後に１−５−ハイドロキ
シトリプトファン９０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し，５分
後から５分間観察した。観察項目は振戦，首振り行動，
後肢外転の３項目とした。試験薬物の評価は，各行動の
発現に要するＥＤ₅₀値を用いて行った。

【００１４】２）５−ＨＴ再取り込み阻害選択性試験 試験化合物がシナプトソームにおいて，［³Ｈ］−５−
ＨＴ，［³Ｈ］−ノルアドレナリンおよび［³Ｈ］−ドパ
ミンの取り込みをいかに抑制するかで試験した。原田と
前野が Blochem. Pharmacol., 28, 2645(1979) に記載
した方法を用いた。ウィスター系雄性ラットを断頭し，
大脳皮質及び線条体を取り出し，５−ＨＴおよびノルア
ドレナリン取り込みには大脳皮質，ドパミン取り込みに
は線条体のシナプトソーム画分を調整した。各シナプト
ソームを３７℃３分間インキュベーションし，［³Ｈ］
−５−ＨＴ，［³Ｈ］−ノルアドレナリン及び［³Ｈ］−
ドパミン（１０^−７Ｍ）をそれぞれ加え，さらに２分間
インキュベーションした後，氷冷（０℃）し，反応を停
止した。その後ワットマンＣＦ／Ｂグラスフィルターを
用いて濾過し，フィルター上に残った放射活性を液体シ
ンチレーションカウンターを用いて測定した。非特異的
活性は試験薬物を加えず０℃でインキュベーションした
物を使用した。各試験化合物の評価はＩＣ₅₀（各放射性
リガンドの取り込み量を５０％減少させる濃度）を算出
して行った。

【００１５】３）５−ＨＴ₂受容体拮抗作用試験 (in vi
tro 試験） 試験化合物が［³Ｈ］−ケタンセリンの結合をいかに抑
制するかで試験した。Leysen JE らが Mol. Pharmaco
l., 21,301(1982) に記載した方法を用いた。約１．０
ｎＭの［³Ｈ］−ケタンセリンとラット大脳皮質膜標本
（約０．２ｍｇ蛋白量）及び試験化合物を含有した全量
０．５ｍｌの緩衝液を２５℃で３０分間反応させた。そ
の後，吸引濾過法によって結合標識リガンドを分離し
た。５−ＨＴ₂受容体への特異的結合量は，全結合量か
ら過剰量の非標識メテルゴリン（１０μＭ）を加えて求
めた非特異的結合を差し引いた値とした。試験化合物の
評価は，各化合物のＩＣ₅₀値で（特異的結合量を５０％
減少させる濃度）を算出し，解離定数（Ｋｉ値）に変換
して行った。

【００１６】（試験結果）上記試験より，本発明化合物
は５−ＨＴ再取り込み阻害作用 (in vitro 及びin viv
o) 及び５−ＨＴ₂受容体拮抗作用 (in vitro) を併有し
かつ両作用とも優れた効果を示した。また，選択的５−
ＨＴ再取り込み阻害活性も示した。

【００１７】

【表１】 従って本発明化合物は，非選択的取り込み阻害作用を示
す化合物が有する心血管系（例えば心悸亢進等）への副
作用や口渇又は尿閉等の副作用を起こさないことが期待
される。本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を
有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられ
る担体や賦形剤，その他の添加物を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれで
も良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠
剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経
口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等
による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与
量は年齢，体重，症状，治療効果，投与方法，処理時間
等により異なるが，通常成人一人当り，１日につき１〜
１０００ｍｇ，好ましくは１０〜３００ｍｇの範囲で１
日１回から数回に分け経口投与される。もちろん前記し
たように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投
与量範囲より少い量で十分な場合もある。

【００１８】

【実施例】以下，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００１９】実施例１ （１）７ーフルオロ−４−インダノール３．０４ｇ（２
０ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン・塩酸塩
３．４４ｇ（２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）５０ｍｌに溶解し，アルゴン雰囲気下，こ
れに６０％水素化ナトリウム，１．９２ｇ（４８ｍｍｏ
ｌ）を加え，攪拌した。このとき，発熱による温度上昇
を抑えるため，溶媒が固まらない程度に氷浴で冷却し
た。室温下１時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで
抽出し，水，飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。次いで残留物を酢酸
エチル１００ｍｌに溶解し攪拌中に，４Ｎ−塩酸酢酸エ
チル溶液１０ｍｌを加え，析出物をろ取することによ
り，３−［［（７ーフルオロ−４−インダニル）オキ
シ］メチル］ピリジン・塩酸塩５．５９ｇ（１００％）
を無色結晶として得た。 融点１５９−１６０℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯＣｌＦとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%) 理論値 64.40 5.40 5.01 12.67 6.79 実験値 64.43 5.39 4.97 12.63 6.66 質量分析値（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．
９２（４Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，３．９１Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，８．７９Ｈｚ），７．
９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８８Ｈｚ），
８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，
ｓ）

【００２０】（２）３−［［（７ーフルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］ピリジン・塩酸塩１．４０ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）に１０％水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌを加え，塩化メチレンで抽出後，無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し，溶媒を減圧留去した。得られた油状物を
キシレン５ｍｌに溶解し，臭化ベンジル１．１９ｍｌ
（１０．０ｍｍｏｌ）を加え，１時間加熱還流した。室
温に冷却後，析出物をろ取し，酢酸エチルで洗浄するこ
とにより１−ベンジル−３−［［（７ーフルオロ−４−
インダニル）オキシ］メチル］ピリジニウムブロミド
２．０６ｇ（１００％）を淡褐色結晶として得た。 融点１９１−１９２℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯＢｒＦとして） C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%) 理論値 63.78 5.11 3.38 19.29 4.59 実験値 63.70 5.38 3.35 19.02 4.52 質量分析値（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．
９２（４Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．９１
（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，
３．４２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，８．７９Ｈｚ），７．４４−７．４５（３Ｈ，
ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．２２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，５．８６Ｈｚ），８．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ）

【００２１】（３）１−ベンジル−３−［［（７ーフル
オロ−４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジニウム
ブロミド１．８６ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウム２
０３ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を加え，同温にて，２時
間攪拌した。次いで水を加えた後，反応液を減圧濃縮
し，酢酸エチルで抽出した。水，飽和食塩水で洗浄し，
無水硫酸ナトリウムで乾燥，溶媒を減圧留去した。残留
物をイソプロパノール１０ｍｌ，ジイソプロピルエーテ
ル１０ｍｌの混合溶媒に溶解し，攪拌中に，４Ｎ−塩酸
１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加えた。１時間後，析
出物をろ取し，イソプロパノール：ジイソプロピルエー
テル＝１：１の混合溶媒で洗浄することにより，１−ベ
ンジル−５−［［（７ーフルオロ−４−インダニル）オ
キシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン・塩酸塩８８７ｍｇ（５３％）を無色結晶として得
た。 融点１９３−１９５℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．
４５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（１Ｈ，ｍ），
２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８９
（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｂｒ），
３．４０−３．５０（１Ｈ，ｂｒ），３．５４−３．７
０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．５２（２Ｈ，ｍ），
４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ），６．０５
（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，
３．９１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，８．７９Ｈｚ），７．４２−７．５４（３Ｈ，
ｍ），７．５８−７．７３（２Ｈ，ｍ），１１−１２
（１Ｈ，ｂｒ）

【００２２】実施例２ １−ベンジル−５−［［（７ーフルオロ−４−インダニ
ル）オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン塩酸塩３７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を実施例
１の（２）と同様に処理し脱塩した後，得られた油状物
をトルエン５ｍｌに溶解し，クロロギ酸エチル９５６μ
ｌ（１０．０ｍｍｏｌ）存在下，４時間加熱還流した。
室温に冷却後，水を加え，酢酸エチルで抽出，１０％水
酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で洗浄し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥，溶媒を減圧留去した。さらに残
留物をエタノール：水＝５：１の混合溶媒１２ｍｌに溶
解し，これに水酸化カリウム５６１ｍｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え，１０時間加熱還流した。室温に冷却後，水
を加え，塩化メチレンで抽出，無水硫酸ナトリウムで乾
燥し，溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製し，黄色油状物１６８ｍｇを得た。さら
にこれをイソプロパノール：ジイソプロピルエーテル＝
１：１の混合溶媒１２ｍｌに溶解後，攪拌中に，４Ｎ−
塩酸１，４−ジオキサン溶液２００μｌを加えた。１時
間後，析出物をろ取し，ジイソプロピルエーテルで洗浄
することにより，５−［［（７ーフルオロ−４−インダ
ニル）オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン・塩酸塩１６０ｍｇ（５６％）を無色結晶と
して得た。 融点２１６−２１７℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯＦＣｌとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%) 理論値 63.49 6.75 4.94 12.49 6.69 実験値 63.24 6.75 4.94 12.39 6.66 質量分析値（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），
３．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．６６Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，８．５４
Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）

【００２３】実施例３ （１）３−［［（７ーフルオロ−４−インダニル）オキ
シ］メチル］ピリジン・塩酸塩（５５８ｍｇ，１２．０
ｍｍｏｌ）を実施例１の（２）と同様に処理して脱塩
し，得られた油状物にヨウ化メチル１．１２ｍｌ（１８
ｍｍｏｌ）を加え，室温下２時間攪拌した。次いでこれ
にジエチルエーテルを加え，析出物をろ取し，さらにジ
エチルエーテルで洗浄することにより３−［［（７ーフ
ルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］−１−メチ
ルピリジニウムヨウジド６８１ｍｇ（８８％）を淡黄色
結晶として得た。 融点１６９−１７０℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯＦＩとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ４９．８９ ４．４５ ３．６４ ４．９３ 実験値 ４９．８３ ４．３９ ３．６４ ５．０２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．
９４（４Ｈ，ｍ），４．３９（３Ｈ，ｓ），５．３２
（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，
３．４１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，８．７９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
８２，５．８６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８２Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）

【００２４】（２）３−［［（７ーフルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］−１−メチルピリジニウム・
ヨウジド５７０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）より実施例１
−（３）と同様に行い，５−［［（７ーフルオロ−４−
インダニル）オキシ］メチル］−１−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩，２３１ｍｇ
（５２％）を無色結晶として得た。 融点１６８−１７０℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯＣｌＦ・０．５Ｈ₂Ｏとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%) 理論値 62.64 7.23 4.57 11.56 6.19 実験値 62.63 7.01 4.64 11.96 6.00 質量分析値（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．
４０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），
２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９０（４Ｈ，
ｍ），３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３５−
３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，
ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．８
０（１Ｈ，ｄｄ，８．７８，３．９１Ｈｚ），６．９０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，８．７８Ｈｚ），１０．
７９（１Ｈ，ｂｒ）

【００２５】実施例４ ３−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メ
チル］ピリジン３ｇ，ヨウ化エチル８ｍｌ，水素化ホウ
素ナトリウム３４０ｍｇを用い実施例３と同様の方法で
１−エチル−５−［［（７−フルオロ−４−インダニ
ル）オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン・塩酸塩を１．５８ｇ得た。 融点２０１−２１３℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯＦＣｌとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%) 理論値 65.48 7.43 4.49 11.37 6.09 実験値 65.39 7.43 4.51 11.50 5.97 質量分析値（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ⁺＋１） 赤外線スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１４９０，１２４
８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．０６（２
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３−２．３６（１
Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ），２．８４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｂｒ），３．
６３（１Ｈ，ｂｒ），３．８２−３．８５（１Ｈ，
ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｂ
ｒ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈ
ｚ）

【００２６】実施例５ ３−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メ
チル］ピリジン３ｇ，ヨウ化イソプロピル８ｍｌ，水素
化ホウ素ナトリウム５４０ｍｇを用い実施例３と同様の
方法で５−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキ
シ］メチル］−１−イソプロピル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・フマル酸塩を１．５８ｇ得た。 融点１１６−１１９℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＮＯ₃Ｆ・０．１Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６８．７９ ７．５６ ４．０１ ５．４４ 実験値 ６８．７３ ７．６２ ４．０９ ５．３１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ⁺） 赤外線スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１４９６，１２４
２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０５
（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），２．１７
（２Ｈ，ｂｒ），２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），
２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ
＝５．９，５．９Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），
４．４３（２Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｂｒ），６．
５２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５，４．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５，８．５Ｈｚ）

【００２７】実施例６ （１）７ーフルオロ−４−インダノール１．８７ｇ（１
２．３ｍｍｏｌ）と，３−クロロメチル−２−メチルピ
リジン・塩酸塩２．１９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）より実
施例１−（１）と同様にアルキル化を行い，３−
［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチ
ル］−２−メチルピリジン３．００ｇ（９５％）を黄色
固体として得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．９０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５９（３
Ｈ，ｓ），２．７８−３．１０（４Ｈ，ｍ），１５．０
１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０
１，４．５９Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
０１，８．０１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．１１，４．４１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝７．１１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
４．４１Ｈｚ）

【００２８】（２）３−［［（７ーフルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］−２−メチルピリジン３．０
０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）より実施例１−（２）と同様
に行い，１−ベンジル−３−［［（７ーフルオロ−４−
インダニル）オキシ］メチル］−２−メチルピリジニウ
ムブロミド３．３９ｇ（６８％）を桃白色結晶として得
た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７４（３
Ｈ，ｓ），２．８５−２．９２（４Ｈ，ｍ），５．３５
（２Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），６．９３−６．
９８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），
７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９３，５．５０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５０Ｈｚ）

【００２９】（３）１−ベンジル−３−［［（７ーフル
オロ−４−インダニル）オキシ］メチル］−２−メチル
ピリジニウムブロミド３．３８ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）
より，実施例１−（３）と同様に還元反応を行った後，
塩にすることなく，次に実施例２と同様に脱ベンジル化
反応，造塩を行い，５−［［（７ーフルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］−６−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩２８ｍｇ（１．２
％）を淡褐色結晶として得た。 融点２１９−２２１℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯＣｌＦ・１０．２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６３．７６ ７．１６ ４．６５ 実験値 ６３．８１ ７．０３ ４．７３ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４０（３Ｈ，ｄ，７．３２Ｈｚ），２．０１−
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），
２．７８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５
（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．
９４−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
６．０３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５５，３．６６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５５，８．５５Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂ
ｒ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ）

【００３０】実施例７ （１）４−フルオロ−２−メチルフェノール１．５０ｇ
（１１．９ｍｍｏｌ）より，実施例１−（１）と同様に
アルキル化反応を行い，３−［（４−フルオロ−２−メ
チルフェノキシ）メチル］ピリジン２．５２ｇ（９８
％）を橙色油状物として得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準） δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ）６．
７４−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３７，４．８６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．３７，１．９４，１．９４Ｈｚ），８．５
８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），８．６９（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００３１】（２）３−［（４−フルオロ−２−メチル
フェノキシ）メチル］ピリジン３７０ｍｇ（１．７１ｍ
ｍｏｌ）より実施例１−（２）と同様に行い１−ベンジ
ル−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メ
チル］ピリジニウムブロミド６６３ｍｇ（１００％）を
褐色結晶として得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），
５．９１（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１４（３Ｈ，
ｍ），７．４４−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３−
７．５５（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９３，６．１０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９３Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈ
ｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ）

【００３２】（３）１−ベンジル−３−［（４−フルオ
ロ−２−メチルフェノキシ）メチル］ピリジニウムブロ
ミド６６３ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）より実施例１−
（３）と同様に還元反応を行った後，塩にすることな
く，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製し，１−ベンジル−５−
［（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メチル］−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３５２ｍｇ（６
６％）を淡黄色油状物として得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．３９（２
Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ），
３．０５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），３．６
３（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．７８−
５．９７（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．９７（３Ｈ，
ｍ），７．１６−７．５２（５Ｈ，ｍ）

【００３３】実施例８ １−ベンジル−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェ
ノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン２００ｍｇ（０．６４３ｍｍｏｌ）を１．２−ジク
ロロエタン３ｍｌに溶解し，これに１−クロル炭酸エチ
ル２０８μｌ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え，室温下３０
分間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残留物をメタノール
３ｍｌに溶解し，３０分間加熱還流した。４Ｎ−塩酸
１．４−ジオキサン溶液５００μｌを加えた後，再び溶
媒を減圧留去し，得られた黄色固体をジエチルエーテル
洗浄後，イソプロパノールより再結晶することにより，
５−［（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メチ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩
１２０ｍｇ（７２％）を無色結晶として得た。 融点１５０−１５１℃ 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯＣｌＦとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６０．５８ ６．６５ ５．４３ １３．７６ 実験値 ６０．５１ ６．６７ ５．３６ １３．６１ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．１０−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２
Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０４（１
Ｈ，ｓ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂ
ｒ）

【００３４】実施例９ （１）クロロメチルピリジン４ｇ，２−エチル−４−フ
ルオロフェノール３．７６ｇ，水素化ナトリウム１．１
４ｇを用い実施例１−（１）と同様方法で３−［（２−
エチル−４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン・
塩酸塩を６．４ｇ得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，
ｓ），６．９９−７．０２（３Ｈ，ｍ），８．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ），８．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ） （２）３−［（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）
メチル］ピリジン５．５ｇ，臭化ベンジル２０ｍｌ，水
素化ホウ素ナトリウム１．１ｇを用い実施例１−
（２），（３）と同様な方法で５−［（２−エチル−４
−フルオロフェノキシ）メチル］−１−ベンジル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩を６．１２
ｇ得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３７
（１Ｈ，ｂｒ），２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ），３．１１（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ），３．５５−３．８２
（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．
４８（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ），６．９３
−７．００（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（３Ｈ，
ｍ），７．６４−７．６６（２Ｈ，ｍ）

【００３５】実施例１０ ３−［（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）メチ
ル］−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン５．４ｇ，クロル炭酸エチル４．８ｍｌを用い実
施例２と同様方法で５−［（２−エチル−４−フルオロ
フェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン・塩酸塩３．５８ｇ得た。 融点：１５２−１５４℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯＦＣＩとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ６１．８８ ７．０５ ５．１５ １３．０５ ６．９９ 実験値 ６１．５６ ７．０４ ５．０９ １２．８５ ６．６５ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０４，１
２０２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４
（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．１３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６２（２
Ｈ，ｂｒ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，
ｂｒ），６．９６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）

【００３６】実施例１１ ３−［（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）メチ
ル］ピリジン５５０ｍｇ，ヨウ化メチル３ｍｌ，水素化
ホウ素ナトリウム１１０ｍｇ用い実施例３−（１），
（２）と同様の方法で５−［（２−エチル−４−フルオ
ロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩４５０ｍｇ得た。 融点：１２３−１３５℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯＣＩＦ・０．９Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ５９．６６ ７．６１ ４．６４ １１．７４ ６．２９ 実験値 ５９．６４ ７．４１ ４．６６ １１．５２ ６．１０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０２，１
２０４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３４
−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．１２（１
Ｈ，ｂｒ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ），３．６１−３．
８４． （１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０
４（１Ｈ，ｂｒ），６．９６−７．０２（３Ｈ，ｍ）

【００３７】実施例１２ （１）クロロメチルピリジン５ｇと２−プロピル−４−
フルオロフェノ−ル５．２ｇを用い実施例１と同様の方
法で３−［（２−プロピル−４−フルオロフェノキシ）
メチル］ピリジンを６．２ｇ得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３３（２
Ｈ，ｓ），６．９９−７．０９（３Ｈ，ｍ），８．０６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ），８．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）

【００３８】（２）３−［（２−プロピル−４−フルオ
ロフェノキシ）メチル］ピリジン４ｇ，臭化ベンジル２
０ｍｌ，水酸化ホウ素ナトリウム３７０ｍｇ，クロロ炭
酸エチル３．５ｍｌを用い実施例１−（２），（３），
２と同様の方法で５−［（２−プロピル−４−フルオロ
フェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン・塩酸塩を２．５１ｇ得た。 融点：１０５−１０９℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯＦＣＩとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ６３．０４ ７．４１ ４．９０ １２．４１ ６．６５ 実験値 ６２．９０ ７．３３ ４．８７ １２．３３ ６．１０ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２４９（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０４，１
２２６，１２０４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ），２．３５
（２Ｈ，ｂｒ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．１３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２
Ｈ，ｂｒ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，
ｂｒ），６．９６−７．０１（３Ｈ，ｍ）

【００３９】実施例１３ ３−［（２−プロピル−４−フルオロフェノキシ）メチ
ル］ピリジン２ｇ，ヨウ化メチル１０ｍｌ，水素化ホウ
素ナトリウム３７０ｍｇ用い実施例３−（１），（２）
と同様の方法で５−［（２−プロピル−４−フルオロフ
ェノキシ）メチル］−１−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩を１．８ｇ得た。 融点：１３３−１３６℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯＣＩＦ・１．２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ５９．７９ ７．９６ ４．３５ １１．０３ ５．９１ 実験値 ５９．６７ ７．８５ ４．６２ １１．１５ ５．６７ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２６３（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０２，１
２０４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．５５
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ），２．４３
（２Ｈ，ｂｒ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ），３．６１（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．０４（Ｈ，ｂｒ），
６．９３−７．０１（３Ｈ，ｍ）

【００４０】実施例１４ クロロメチルピリジン３ｇと４−フルオロフェノ−ル
２．２６ｇ，臭化ベンジル１５ｍｌ，水酸化ホウ素ナト
リウム３５７ｍｇ，クロロ炭酸エチル２．２５ｍｌを用
い実施例１及び２と同様の方法で５−［（４−フルオロ
フェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン・フマル酸塩を１．１２ｇ得た。 融点：１３０−１３１℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＮＯ₅Ｆ・０．６Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ５７．５２ ５．７９ ４．１９ ５．６９ 実験値 ５７．８３ ５．６０ ４．１７ ５．５３ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２０７（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５１２，１
２０８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．０４−３．０７（２
Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，
ｓ），５．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．４４（２Ｈ，
ｓ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０９−
７．１３（２Ｈ，ｍ）

【００４１】実施例１５ ３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピリジン１
ｇ，ヨウ化メチル５ｍｌ，水素化ホウ素ナトリウム２２
３ｍｇ用い実施例３と同様の方法で５−［（４−フルオ
ロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン・フマル酸塩１．０７ｍｇ得
た。 融点：１２８−１２９℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＮＯ₅Ｆとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６０．５３ ５．９８ ４．１５ ５．６３ 実験値 ６０．２２ ５．８８ ４．１２ ５．９０ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２２１（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０８，１
２０８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２２（２Ｈ，ｂｒ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
２．７１−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｂ
ｒ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（２
Ｈ，ｍ），６．９８−７．１３（２Ｈ，ｍ）

【００４２】実施例１６ （１）クロロメチルピリジン４ｇと４−インダノ−ル
３．６ｇを用い実施例１−（１）と同様の方法で３−
［［（４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジンを
４．５ｇ得た。 質量分析値（ｍ／ｚ） ２２５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．
８９（４Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈ
ｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈ
ｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，
ｓ） （２）３−［［（４−インダニル）オキシ］メチル］ピ
リジン３ｇ，臭化ベンジル１０ｍｌ，水素化ホウ素ナト
リウム６０４ｍｇ，クロロ炭酸エチル５８０μｌを用い
実施例１−（２），（３），２と同様の方法で５−
［［（４−インダニル）オキシ］メチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩を５３０ｍｇ得
た。 融点：２１３−２１５℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＮＯＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．４４ ７．６６ ５．１６ １３．７ 実験値 ６６．７９ ７．５６ ４．９８ １２．５７ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２３０（Ｍ⁺＋１） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５９２，１
２６８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３３（２
Ｈ，ｂｒ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（２
Ｈ，ｂｒ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ），４．５０（２
Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ）

【００４３】実施例１７ ３−［［（４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジン
１．５ｇ，ヨウ化メチル５ｍｌ，水素化ホウ素ナトリウ
ム３０２ｍｇ用い実施例３と同様の方法で５−［［（４
−インダニル）オキシ］メチル］−１−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩を１．０２
ｇ得た。 融点：１５９−１６１℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＮＯＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．７５ ８．０２ ４．８６ １２．３１ 実験値 ６６．７６ ７．８８ ４．８９ １２．６４ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２４３（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５９０，１
４８０，１４６４，１２６６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．００（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈ
ｚ），２．３７（１Ｈ，ｂｒ），２．５１（１Ｈ，ｂ
ｒ），２．７９−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．０９（１
Ｈ，ｂｒ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，
ｂｒ），３．８３（１Ｈ，ｂｒ），４．０２（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂ
ｒ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ）

【００４４】実施例１８ （１）７−フルオロ−４−インダノ−ル１．５２ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）と４−クロロメチルピリジン・塩酸塩
１．８０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）より実施例１−（１）
と同様にアルキル化反応を行い，４−［［（７−フルオ
ロ−４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジン２．４
５ｇ（１００％）を黄色固体として得た。このうち１０
６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を実施例１−（１）と同様
に行い塩酸塩とすることにより４−［［（７−フルオロ
−４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジン・塩酸塩
９５ｍｇを無色結晶として得た。 融点：１９４−１９６℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯＣｌＦとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ６４．４０ ５．４０ ５．０１ １２．６７ ６．７９ 実験値 ６４．４２ ５．３３ ４．９８ １２．７０ ６．６９ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２４３（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．
００（４Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．８０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８５，３．３６Ｈｚ），６．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８５，８．８５Ｈｚ），７．
９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），８．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）

【００４５】（２）４−［［（７−フルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］ピリジン２．３３ｇ（９．５
９ｍｍｏｌ）より実施例１−（２）と同様に行い，１−
ベンジル−４−［［（７−フルオロ−４−インダニル）
オキシ］メチル］ピリジニウムブロミド３．９９ｇ（１
００％）を淡褐色結晶として得た。 融点：１６１−１６３℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯＦＢｒ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） Ｂｒ（％） 理論値 ６２．４２ ５．２４ ３．３１ ４．４９ １８．８８ 実験値 ６２．３６ ４．９５ ３．４６ ４．０９ １９．３８ 質量分析値（ｍ／ｚ） ３３４（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．
００（４Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），５．８６
（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，
３．９０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
９，８．７９Ｈｚ），７．３８−７．５０（３Ｈ，
ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１．７１
Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，６．３５Ｈｚ），９．１
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）

【００４６】（３）１−ベンジル−４−［［（７−フル
オロ−４−インダニル）オキシ］メチル］ピリジニウム
ブロミド３．９９ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）より実施例１
−（３）と同様に還元した後カラムクロマトグラフィ−
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することによ
り，１−ベンジル−４−［［（７−フルオロ−４−イン
ダニル）オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン２．４９ｇ（７７％）を淡黄色油状物とし
て得た。さらにこの油状物２００ｍｇを常法により塩酸
塩とすることにより，１−ベンジル−４−［［（７−フ
ルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩１８４ｍｇを無
色結晶として得た。 融点：２０６−２０８℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯＣｌＦとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ７０．６７ ６．７４ ３．７５ ９．４８ ５．０８ 実験値 ７０．６５ ６．７０ ３．７１ ９．３３ ５．０６ 質量分析値（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３５（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），２．４５−２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．
０４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．４１
（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．７７（１
Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．
９７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８０，
８．８０Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｓ），７．６１（２
Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ

【００４７】実施例１９ １−ベンジル−４−［［（７−フルオロ−４−インダニ
ル）オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン２．２９ｇ（６．８０ｍｍｏｌ）より実施例２
と同様に行い４−［（７−フルオロ−４−インダニル）
オキシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩１．２６ｇ（６５％）を無色結晶として得
た。 融点：２０７−２０８℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯＣｌＦとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 理論値 ６３．４９ ６．７５ ４．９４ １２．４９ ６．６９ 実験値 ６３．４４ ６．６４ ４．８８ １２．４４ ６．６４ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２４７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２
Ｈ，ｂｒｓ），２．７８−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．
１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ），３．５８（２
Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，
ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，３．６６
Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，８．５
４Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ

【００４８】実施例２０ クロロメチルピリジン塩酸塩１．１ｇと４−クロロ−２
−メチルフェノ−ル１ｇ，水素化ナトリウム６００ｍ
ｇ，ヨウ化メチル２０ｍｌ，水素化ホウ素ナトリム３０
４ｍｇ用い，実施例１，３と同様な方法を用い，５−
［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）メチル］−１
−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩
酸塩を９８４ｍｇ得た。 融点：２０７−２０９℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＮＯＣｌ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５７．９８ ６．６７ ４．８３ ２４．４５ 実験値 ５７．９４ ６．６７ ４．８０ ２４．３４ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２５１（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５００，１
２５４，１１９８核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
₆，ＴＭＳ内部標準） δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｂｒ），
２．５０（１Ｈ，ｂｒ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．
０９（１Ｈ，ｂｒ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ），３．６
４（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ），４．５２
（２Ｈ，ｓ），６．０５（Ｈ，ｂｒ）６．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５，２．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）

【００４９】実施例２１ クロロメチルピリジン塩酸塩１．１ｇ，４−ブロモ−２
−メチルフェノ−ル１．３１ｇ，水素化ナトリウム６０
０ｍｇ，ヨウ化メチル２０ｍｌ，水素化ホウ素ナトリム
３０４ｍｇ用い，実施例１，３と同様な方法を用い，５
−［（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）メチル］−
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩を１．０１ｇ得た。 融点：２０９−２１１℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯＢｒＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｂｒ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５０．５５ ５．７６ ４．２１ ２４．０２ １０．６６ 実験値 ５０．２９ ５．６６ ４．２９ ２８．８２ １０．６５ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２９５（Ｍ⁺），２９７（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１４９８，１
２５４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｂｒ），
２．５０（１Ｈ，ｂｒ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．
１０（１Ｈ，ｂｒ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ），３．６
４（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ），４．５２
（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ）６．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５，２．０Ｈｚ），７．３５（Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）

【００５０】実施例２２ クロロメチルピリジン塩酸塩１．５ｇ，２，４−ジメチ
ルフェノ−ル１．２３ｇ，水素化ナトリウム８５０ｍ
ｇ，ヨウ化メチル２０ｍｌ，水素化ホウ素ナトリム４１
６ｍｇ用い，実施例１，３と同様な方法を用い，５−
［（２，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−１−メチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩を
１．１２ｇ得た。 融点：１３８−１４１℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯＣｌ・０．８３Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６３．７２ ８．４３ ４．９５ １２．５４ 実験値 ６３．７３ ８．１９ ４．９４ １２．４７ 質量分析値（ｍ／ｚ） ２３１（Ｍ⁺） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５０８，１
２５６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），
２．３６（１Ｈ，ｂｒ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ），
２．８１（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３．
３８（１Ｈ，ｂｒ），３．６４（１Ｈ，ｂｒ），３．１
８（１Ｈ，ｂｒ），４．４６（２Ｈ，ｓ）６．０３（１
Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ）

【００５１】

【表２】

【００５２】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢次 真一 茨城県土浦市上高津新町８−10 サンライ ズワカバ302号 (72)発明者 山口 時男 埼玉県浦和市領家６−16−３ シティコア 402号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル
   基 点線：Ｒ¹とＲ²及び隣接する炭素原子は一体となって４
   乃至８員炭化水素環を形成することができる。 Ｒ³：水素原子，ハロゲン原子又は低級アルキル基 Ｒ⁴：水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基 Ｒ⁵：水素原子又は低級アルキル基）で示されるテトラ
   ヒドロピリジン誘導体又はその塩。