MXPA06007172A - Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como ssri. - Google Patents

Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como ssri.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de la anilina de la formula general I y su uso.

Description

DERIVADOS DE 2- (lfí-INDOLILSULFANIL) -BENCILAMINA COMO SSRI CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina y también preferentemente inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y al uso médico de tales compuestos, por ejemplo, en el tratamiento de la depresión y ansiedad, trastornos afectivos, trastornos dolorosos, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) e incontinencia urinaria por estrés.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de los antidepresivos existentes en la actualidad pueden clasificarse en 3 categorías: 1) inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) , 2) bloqueantes de la recaptación del transportador de aminas biogénicas neurotransmisoras [serotonina (5-HT) , norepinefrina (NE) y dopamina (DA) ] , y 3) moduladores, especialmente bloqueantes de uno o más de los receptores de 5-HT y/o NE. Ya que la depresión se asocia con una deficiencia relativa de aminas biogénicas, el uso de bloqueantes del receptor de 5-HT y/o NE (es decir, antagonistas de 5-HT y/o NE) no ha demostrado ser muy exitoso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, y los tratamientos preferidos y más eficaces en la actualidad se basan en el aumento de la neurotransmisión de 5-HT y/o NE mediante el bloqueo de su recaptación en la hendidura sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms" , fundamental and Clinical Pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy" , Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60) . La inhibición de la recaptación de monoaminas para el tratamiento de la depresión se ha estudiado por años, es decir, especialmente las monoaminas serotonina (5-HT) , norepinefrina (NE) y dopamina (DA) . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (de aquí en más llamados ISRS) se han convertido en la primera opción terapéutica en el tratamiento de la depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales debido a que generalmente son eficaces, bien tolerados, y presentan un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos triclclicos clásicos. Los fármacos ISRS son, por ejemplo, fluoxetina, sertralina y paroxetina. No obstante, los estudios clínicos sobre depresión indican que la falta de respuesta a los ISRS conocidos es sustancial, de hasta un 30%. Otro factor, a menudo descuidado en el tratamiento antidepresivo es el cumplimiento terapéutico, que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente para continuar con la farmacoterapia. En primer lugar, existe generalmente un retardo en el efecto terapéutico de los ISRS. Algunas veces los síntomas incluso empeoran en las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es generalmente un efecto colateral común en los ISRS. Si no se da respuesta a estos problemas, es probable que no haya un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos depresión y ansiedad. De acuerdo con esto, existe la necesidad del desarrollo de compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la depresión y otras enfermedades relacionadas con la serotonina. Una estrategia novedosa ha sido el desarrollo de inhibidores duales de la recaptación, por ejemplo, en estudios clínicos sobre la depresión se examina el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina (la norepinefrina se denomina también noradrenalina, NA) de compuestos como la Duloxetina (Wong, "Duloxetine (LY-248686) : an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinión on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) y Venlafaxine (Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients" , Psychopharmacol ogy Bulletin, 1991, 27, 141-144) . Los compuestos que presentan este efecto dual se conocen también como IRSN, "inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina", o IRNS, "inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina" .
Ya que el tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptación de NE reboxetina se ha demostrado que estimula las neuronas de 5-HT y media la liberación de 5-HT en el cerebro (Svensson, T. et al, J. Neural . Transmission, 2004, 111, 127), por lo cual el uso de IRSN podría ser una ventaja sinérgica en el tratamiento de la depresión o la ansiedad. Se observó que el uso de IRSN en estudios clínicos tiene un efecto beneficioso sobre el dolor (por ejemplo, síndrome fibromiálgico, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor en el hombro, cefalea, dolor al despertar y durante las actividades diarias) y especialmente el dolor asociado con la depresión (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003 , 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants : A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316) . También se ha demostrado en estudios clínicos que los IRSN tienen un efecto beneficioso en el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention déficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421) . Además, se ha demostrado que los IRSN son eficaces en el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence" , Journal of Urology. 2003, 170:4, 1259-1263.) Además, Axford L. et al. describen el desarrollo de inhibidores triples de la recaptación de 5-HT, NE y DA para el tratamiento de la depresión. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo [2.2.1. ] heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression" ) . Wellbutrin (bupropión) , que presenta actividad inhibitoria de la recaptación de DA in vi tro e in vivo, muestra eficacia antidepresiva. Otros estudios de combinación indican que el agregado de cierta afinidad por el sitio de recaptación de la DA puede tener algún beneficio clínico (Nelson, J.C.J. Clin . Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin . Psychiatry 1997, 58, 137) . La presente invención proporciona derivados de 2- (1 H-indolilsulfanil) -bencilamina, fórmula 1, los cuales son inhibidores de la recaptación de serotonina. En particular, la invención proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina y de inhibición de la recaptación de norepinefrina. Además, algunos de los compuestos son también inhibidores triples de la recaptación de 5-HT, NE y DA. Los sulfuros de difenilo de la fórmula (XVI) y las variaciones de los mismos se han desarrollado como inhibidores de la recaptación de serotonina y han sido sugeridos para usar en el tratamiento de la depresión, véase ej . , US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al y WO 9312080. EP 402097 describe difenilsulfuros sustituidos con halógenos que se reivindican como inhibidores selectivos de la serotonina para el tratamiento de la depresión. Asimismo, WO 9717325 describe derivados de la N,N-dimetil-2- (ariltio) bencilamina reivindicados como inhibidores selectivos del transporte de serotonina y sugieren su uso como antidepresivos . J. Jilek et al., 1989, Collect . Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338 también describe diversos derivados de sulfuros de difenilo, "fenil-tio-bencilaminas" como antidepresivos. Además, los sulfuros de difenilo se describen también en US 3803143 y se reivindica su utilidad como antidepresivos.
(XVI) Numerosas publicaciones se refieren al uso derivados de sulfuros de difenilo como "radiofármacos" para estudios de imágenes de SERT por SPECT o PET, por ejemplo, "S . Oya et al.
J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723" y "S. Oya et al. J. Med.
Chem . 42, 3, 333-335". P. Emond et al (J. Med. Chem (2002) 45, 1253-1258) y "S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335)" examinan y tratan también los "sulfuros de difenilo" sustituidos como ligandos selectivos de los transportadores de serotonina con respecto a los transportadores de dopamina y norepinefrina (DAT, NET) midiendo las afinidades in vi tro por los transportadores de dopamina, serotonina, y norepinefrina. WO 0066537 describe también ciertos derivados de sulfuros de difenilo reivindicados como más selectivos para los SERT con respecto a los NET y DAT. US 4,018,830 y US 4,055,665 describen "feniltioaralquilaminas" y "2-feniltiobencilaminas" representadas estructuralmente como "Ar1-S-Ar2 en las cuales Ar es un susti tuyente fenil al qui lamina y Ar2 es un anillo homocíclico o heterocíclico sustituido o no susti tuido de 5-6 átomos, tal como un anillo aromático, o un anillo heteroaromático" . Los compuestos se reivindican como útiles para prevenir las "arritmias cardiacas" . K. Sindelar et al., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, por K. Sindelar et al" describe variaciones de compuestos de la fórmula (XVI) en los cuales uno de los anillos está sustituido con un anillo tiofeno que se examina para determinar su selectividad como inhibidor de la recaptación de 5-HT e inhibidor de la recaptación de NA, respectivamente, para usar como antidepresivo . US 6.596.741 B2 y US 6.436.938 Bl y US 6.410.736 Bl describen derivados de biariléter (XVII) de los cuales se informa que inhiben la recaptación de monoaminas, por ejemplo, serotonina, dopamina y/o norepinefrina.
(XVll) Ninguno de los compuestos desarrollados en las referencias anteriores comprende un grupo indol como las indolil-sulfanil bencilaminas de la presente invención.
LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I en la cual el átomo de azufre está unido al indol a través de cualquiera de los anillos carbonados del indol y en la cual R^R13 son los definidos anteriormente; como a la base libre o a una sal del mismo. En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la fórmula I anterior de acuerdo con lo anteriormente descrito así como la base libre o una sal farmacéutica aceptable del mismo para usar como medicamento. Asimismo, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la descripción anterior así como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un método para el tratamiento de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias especificas, fobia social o agorafobia en un organismo animal viviente, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de acuerdo con la descripción anterior así como una base libre o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además al uso de un compuesto de acuerdo con la descripción anterior en un método de tratamiento de trastornos dolorosos, THDA e incontinencia urinaria por estrés. La invención proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo con la descripción anterior así como la base libre o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia. La invención proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo con la descripción anterior para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos dolorosos, THDA e incontinencia urinaria por estrés.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. "Halo" significa halógeno. La expresión "alqu (en/in) ilo de C?.?" significa un grupo alquilo de C?.6, un alquinilo de C2-6 o un alquinilo de C2_ 6 • El término "alquilo de C?_6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, incluyendo, aunque sin limitarse a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2 -propilo y 2-metil-l-propilo. Asimismo, el término "alquilo de C±-X se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, incluyendo, aunque sin limitarse a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. El término "alquinilo de C2-6" designa a los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que comprenden una ligadura doble, incluyendo, aunque sin limitarse a etenilo, propenilo y butenilo. El término "alquinilo de C2_6" designa a los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que comprenden una ligadura triple, incluyendo, aunque sin limitarse a etinilo, propinilo y butinilo . La expresión "cicloalqu (en) ilo de C2.6" significa un grupo cicloalquilo de C3.a o un cicloalquenilo de C3-8. El término "cicloalquilo de C3_8" designa a un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "cicloalquenilo de C3-8" designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y una ligadura doble, incluyendo, aunque sin limitarse a ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo. En la expresión "cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu(en/in) ilo de C?_6" , los términos "cicloalqu (en) ilo de C3.8" y "alqu (en/in) ilo de C?_6" son como se define anteriormente. El término "alqu (en/in) iloxi de C?-6" se refiere a grupos de la fórmula alqu (en/in) ilo de d-g-O-, en los cuales alqu (en/in) ilo de C -6 son como se define anteriormente. Los términos "alqu (en/in) ilcarbonilo de C?-e" , "alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?.6" y "di- (alqu (en/in) ilo de -6) aminocarbonilo" se refieren a grupos de la fórmula alqu (en/in) ilo de Cx-g-CO-, alqu (en/in) ilo de C?-6-NH-CO- y (alqu (en/in) ilo de C?.6) 2-N-CO- , respectivamente, en los cuales alqu (en/in) ilo de C?-S son como se define anteriormente. En las expresiones "alqu (en/in) ilamino de CX-6" , "di- (alquilo de C?_6) amino", "alqu (en/in) iltio de C?-6" , "halo-alqu (en/in) ilo de C?_6" , "halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?.e" , "halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C?.6" , "alqu (en/in) ilsulfonilo de L-S" , y "alqu (en/in) ilsulfañilo de C?.s" etc., los términos "alqu (en/in) ilo de C?_6" y "halo" son como se define anteriormente. La expresión "R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre" se refiere a un sistema anular heterocíclico de un total de 4, 5, 6 ó 7 miembros, tales como, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina. Estos sistemas anulares pueden ser no sustituidos o pueden comprender uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, un máximo de uno a dos sustituyentes, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste ' de halógeno, hidroxi, alquilo de C?,6, alcoxi de C?_s, alquiltio de C?_6/ alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilcarbonilo de C?_6. Los átomos del indol están numerados de acuerdo con las pautas de la Comisión sobre Nomenclatura de Química Orgánica de IUPAC (IUPAC Commision on Nomenclature of Organic Chemistry) (Rigaudy, J. ; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergemon Press, (1979) ISBN 0080223699) . El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente en relación con una enfermedad o trastorno incluye también la prevención en caso que corresponda.
Compuestos de la invención La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I en el cual el átomo de azufre está unido al indol a través de cualquiera de los anillos carbonados del mismo y en el cual - Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6 , cicloalqu (en) ilo de C3_8, y cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu (en/in) ilo de C?_6 o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,- R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_s, amino, alqu (en/in) ilamino de C?-6, di- (alqu (en/in) ilo de C?_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?.6 , aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6) , hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-6, alqu (en/in) iltio de C?.6 r halo-alqu (en/in) ilo de C?-S , halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C?-S y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?~6; y - R13 se selecciona de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-S, cicloalqu (en) ilo de C3-8 y cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu (en/in) ilo de C .6 ; así como la base libre o una sal del mismo; con la condición de que: - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 2 del indol entonces R7 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 3 del indol entonces R12 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 4 del indol entonces R8 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 5 del indol entonces R9 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 6 del indol entonces R10 no existe; y - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 7 del indol entonces R11 no existe. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de Rx-R2 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención así como la base libre y las sales de los mismos: R1-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?_6/ cicloalqu (en) ilo de C3.8 y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?.6 ; Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?_6; Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?_4; R1 es hidrógeno y R2 es metilo; R1 y R2 son metilo; R1 y R2 son hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de Rx-R2 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención así como la base libre y las sales de los mismos: Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6; o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de Rx-R2 están también dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención así como la base libre y las sales de los mismos : R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7, es decir, incluyendo 5 ó 6, miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual el sistema anular no está sustituido; R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7, incluyendo 5 ó 6, miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual el sistema anular comprende uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, un máximo de uno o dos sustituyentes, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C?-5 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro) , alcoxi de C?.6 (por ejemplo, metoxi) , alquiltio de L-S, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilcarbonilo de C?.6 R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de azetidina, pirolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina, en el cual el anillo puede estar insustituido o puede comprender uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, un máximo de uno o dos sustituyentes, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C?_6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), alcoxi de C?_6 (por ejemplo, metoxi) , alquiltio de C?.6 , alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilcarbonilo de Cl-6 • Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R3-R12 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?_6/ cicloalquilo de C3.8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de ¡.-6, alquiloxi de C?_s, alquiltio de C?-6 y trifluorometilo; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, metilo, metoxi, metiltio y trifluorometilo; R3-R12 son hidrógeno; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro y fluoro; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro; por lo menos uno de R3-R12 es fluoro o cloro; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y ciano; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6 ; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?_6, tal como metilo; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu (en/in) iloxi de C?_s, preferentemente alcoxi de C?.6, tal como metoxi; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiltio de C?_6, tal como metiltio; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y trifluorometilo. En la invención existen modalidades en las cuales: un número limitado de R3-R12 son diferentes de hidrógeno, por ejemplo, por lo menos 3, o por lo menos 5 o por lo menos 6 de R3-R12 son hidrógeno; todos de R3-R12 son hidrógeno; solamente 1, 2, 3 ó 4 de R3-R12 es diferente de hidrógeno . En una modalidad de la invención solamente 1, 2 ó 3 de R3-R12 son diferentes de hidrógeno, de preferencia seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, metilo, metoxi, metiltio y trifluorometilo . Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R3-R12 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3- 8, cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu (en/in) ilo de C?.s, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?~s y halo-alqu (en/in) ilo de C?.s; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, 0 halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6 y halo-alqu (en/in) ilo de C?.s; uno de R3-R12 es halógeno, tal como cloro o bromo o yodo o fluoro; uno de R3-R12 es ciano; uno de R3-R12 es alqu (en/in) ilo de C?_6, tal como alquilo de C?_6, por ejemplo, metilo o etilo; uno de R3-R12 es hidroxi; uno de R3-R12 es alqu (en/in) iloxi de C?.s, tal como alquiloxi de Ca_6 por ejemplo, metoxi; uno de R3-R12 es halo-alqu (en/in) ilo de C?-6 tal como halo-alquilo de C?-6, por ejemplo, trifluoro-metilo. En la invención, existen modalidades en las cuales: uno de R3-R12 es diferente de hidrógeno; dos de R3-R12 son diferentes de hidrógeno; tres de R3-R12 son diferentes de hidrógeno; cuatro de R3-R12 son diferentes de hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R3-Rs están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_s, di- (alqu (en/in) ilo de C?-S)amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?-S, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_s, di- (alqu (en) ilaminocarbonilo de C?-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?.e, alqu (en/in) iltio de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?-S, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-S, halo-alqu (en/in) ilsulfa ilo de C?-6 y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6; R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C_6, amino, alquilamino de C?_6, di- (alquilo de C?-S) amino, alquilcarbonilo de C?-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?.s, halo-alquilo de C?_5, halo-alquilsulfonilo de C?_6, halo-alqui1sulfañilo de C?-6 y alquilsulfonilo de C?-6; R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquiloxi de C?-S y alquilo de C?_6; R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metoxi y metilo; R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi y metilo. En la invención, existen modalidades en las cuales un número limitado de R3-R6 son diferentes de hidrógeno, por ejemplo : solamente uno o dos de R3-Rs es diferente de hidrógeno ; tres de R3-R6 son hidrógeno y uno de R3-R6 es halógeno; tres de R3-Rs son hidrógeno y uno de R3-Rs es metilo; R4 es diferente de hidrógeno; R5 es diferente de hidrógeno; R4 es diferente de hidrógeno, por ejemplo, cloro, fluoro, metilo o metoxi, y el resto de R3-Rs es hidrógeno; Rs es diferente de hidrógeno, por ejemplo, cloro, fluoro, metilo o metoxi, y el resto de R3-R6 es hidrógeno; solamente uno de R3-R6 es diferente de hidrógeno y se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo y metoxi ; R3-R6 son hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R3-R6 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o sal de los mismos: R3-Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3_8 y cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-S; R3-Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6; R4 es hidrógeno; R4 es halógeno tal como cloro o fluoro; R4 es alqu (en/in) ilo de C?-6 tal como alquilo de C?-6 por ejemplo, metilo; Rs se selecciona de hidrógeno y halógeno; R5 es hidrógeno; R5 es halógeno tal como cloro; R6 es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R7-R12 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos : R7-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu (en/in) ilo de C?-6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?-S, di- (alqu (en/in) ilo de C_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de. C?_6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en) ilo de C_ s) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de . C?.6, alqu (en/in) iltio de C?_6, halo-alqu (en/in) ilo de Ca-6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C?_6 y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6. En la invención, existen modalidades en las cuales un número limitado de R7-R12 son diferentes de hidrógeno, por ejemplo: solamente uno o dos de R7-R12 son diferentes de hidrógeno; solamente uno de R7-R12 es diferente de hidrógeno y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi; solamente dos de R7-R12 son diferentes de hidrógeno y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o metoxi. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R7-R12 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o sal de los mismos: R7-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?.6, cicloalqu (en) ilo de C3_ 8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6 y halo-alqu (en/in) ilo de C?_g; R7-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-g, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6 y halo-alqu (en/in) ilo de C?-6; R7 se selecciona de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6; R7 es alqu (en/in) ilo de C?.6 tal como alquilo de C?_6; R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?_6, hidroxi y alqu (en/in) iloxi de C?-6; R8 es hidrógeno; R8 es halógeno tal como fluoro, cloro o bromo; R8 es ciano; R8 es alqu (en/in) ilo de C?-6 tal como alquilo de C-6 por ejemplo, metilo; R8 es hidroxi; R8 es alqu (en/in) iloxi de C?_6 tal como alquiloxi de C?-6 por ejemplo, metoxi; R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, hidroxi y alqu (en/in) iloxi de C?_6; R9 es hidrógeno; R9 es halógeno tal como fluoro, cloro, yodo o bromo; R9 es ciano; R9 es alqu (en/in) ilo de C?-6 tal como alquilo de C?-6 por ejemplo, metilo; R9 es hidroxi ; R9 es alqu (en/in) iloxi de C?_6 tal como alquiloxi de C?.6 por ejemplo, metoxi; R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-S, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?.6 y halo-alqu (en/in) ilo de C?_6; Rxo es hidrógeno; R10 es halógeno tal como fluoro, cloro o bromo; R10 es ciano; R10 es alqu (en/in) ilo de C?-6 tal como alquilo de C.g or ejemplo, metilo; R10 es hidroxi; R10 es alqu (en/in) iloxi de C?-6 tal como alquiloxi de C?-6 por ejemplo, metoxi; R10 es halo-alqu (en/in) ilo de C?_6 tal como halo-alquilo de C?_6 por ejemplo, trifluoro-metilo; R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu (en/in) ilo de C?.s y alqu (en/in) iloxi de C?-6; R11 es hidrógeno; R11 es halógeno tal como fluoro o cloro; R1X es alqu (en/in) ilo de C?-S tal como alquilo de C?-6 por ejemplo, metil o etilo; R11 es alqu (en/in) iloxi de C?_6 tal como alquiloxi de C?-6 por ejemplo, metoxi; R12 se selecciona de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?_ R12 es hidrógeno; R12 es alqu (en/in) ilo de C?-5 tal como alquilo de C?.s por ejemplo, metilo. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R7 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos : R7 es hidrógeno; R7 es metilo. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de R13 están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R13 se selecciona de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C -6 R13 es hidrógeno; R13 es alqu (en/in) ilo de C-6 tal como alquilo de C?-6 por ejemplo, metilo. Las modalidades anteriores se refieren a los compuestos de la invención que tienen la fórmula I En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I en el cual el átomo de azufre está unido al indol como se indica a continuación en las fórmulas IA a IF: (ID) (IE) y en las cuales R1-R13 son como se definen en la presente, en particular cuando en la presente *" - R1-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C-6 (por ejemplo, metilo)"4, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C?_6, o'" R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de.4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), cianot, nitro, alqu (en/in) ilo de C?-6 (por ejemplo, alquilo de C?-6, tal como metilo), cicloalqu (en) ilo de C3_8 (por ejemplo, cicloalquilo de C3-8) , cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6 (por ejemplo, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C_6) , amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6 (por ejemplo, alquilamino de C-6) , di- (alqu (en/in) ilo de C-6) amino (por ejemplo, di- (alquilo de C{-6) amino) , alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6 (por ejemplo, alquilcarbonilo de Ca_6) , aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6 (por ejemplo, alquilaminocarbonilo de C_6) , di- (alqu (en) ilo de C?_ 6) aminocarbonilo (por ejemplo, di- (alquilo de C?_ 6) aminocarbonilo) ) , hidroxi, alqu (en/in) iloxi de Ci-e (por ejemplo, alcoxi de C~6; tal como metoxi), alqu (en/in) iltio de C?-6 (por ejemplo, alquiltio de C-6, tal como metiltio) , halo-alqu (en/in) ilo de C_6 (por ejemplo, halo-alquilo de C?_6, tal como trifluorometilo), halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6 (por ejemplo, trifluorometilsulfonilo) , halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C?_6, (por ejemplo, trifluorometilsulfañilo) , *y alqu (en/in) ilsulfonilo de C_6 (por ejemplo, alquilsulfonilo de C?-6) ; - R13 se selecciona de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C_6 (por ejemplo, alquilo de C?_5, tal como metilo) , cicloalqu (en) ilo de C3_8 (por ejemplo, cicloalquilo de C3-8) , y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6 (por ejemplo, cicloalquilo de C3~8-alquilo de C_6) ; así como la base libre o una sal del mismo. Una modalidad preferida se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IA. Cualquiera de las modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula IA con la condición de que R12 no exista en los compuestos de la fórmula general IA. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula IA. Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IB. Cualquiera de las modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula IB con la condición de que R7 no existe en los compuestos de la fórmula general IB. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula IB. Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IC. Cualquiera de las modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula IC con la condición de que R8 no exista en los compuestos de 1.a fórmula general IC. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula IC. Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula ID. Cualquiera de laß modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula ID con la condición de que R9 no exista en los compuestos de la fórmula general ID. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula ID. Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IE. Cualquiera de las modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula IE con la condición de que R10 no exista en los compuestos de la fórmula general IE. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula IE. Una modalidad adicional se refiere a los compuesto^ de la invención que tienen la fórmula IF. Cualquiera de las modalidades anteriores son también modalidades de la fórmula IF con la condición de que R11 no exista en los compuestos de la fórmula general IF. Otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención que no son de la fórmula IF. ^ Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R8-R1:L se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno", ' ciano, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C?_6, amino, alquilamino de C?_6, di- (alquilo de C?_ 6) amino, alquilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?-s, alquiltio de C?_6, halo-alquilo de C?_6, halo-alquilsulfonilo de C?-6, halo-alquilsulfañilo de C?_6, y alquilsulfonilo de C-6,* ís R8-R1:L se seleccionan independientemente de hidrógeno:, halógeno, ciano, metilo, hidroxi, metoxi y trifluorometilo; R8-R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi; R8-R1:L se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi. En la invención, existen modalidades en las cuales un número limitado de R8-Rn son diferentes de hidrógeno, por ejemplo: solamente uno de R8-R11 es diferente de hidrógeno y preferentemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi, mientras que el resto de R8-R1:L son hidrógeno; dos de R8"11 son diferentes de hidrógeno ¿y preferentemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi mientras que dos dé R8-11 son hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención en particular para los compuestos, asi como la base libre o las sales de los mismos: R8 se selecciona del grupo que consiste de halógeno (preferentemente fluoro o cloro) , metilo y metoxi y R7 y R9"11 son hidrógeno; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno (preferentemente fluoro o cloro) , metilo y metoxi y R7, R8 y R10~ tl son hidrógeno. -«,- Para ilustrar adicionalmente la invención, s±:n limitaciones las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, asi como la base libre o las sales de los mismos: solamente uno de R8"11 es diferente de hidrógeno y se selecciona del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), metilo, metoxi, hidroxi y ciano. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, ' las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R8 es hidroxi; R8 es metoxi; R8 es metilo; R8 es ciano; R8 es cloro; R8 es fluoro; en una modalidad preferida, el resto de R8 a R11 son hidrógeno. * Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R9 es fluoro; R9 es cloro; R9 es bromo; R9 es yodo; R9 es metoxi; R9 es metilo; R9 es hidroxi; en una modalidad preferida, el resto de R8 a R11 son hidrógeno. -., Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, asi como la base libre o las sales de los mismos: R10 es fluoro; R10 es cloro; R10 es bromo; R10 es metilo; R10 es ciano; R10 es CF3; R10 es metoxi; en una modalidácl preferida, el resto de R8 a R11 son hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, asi como la base libre o las sales de los mismos: R11 es metilo; R11 es etilo; R11 es metoxi; R11 es cloro; R11 es fluoro; en una modalidad preferida, el resto de R8 a R11 son hidrógeno.
Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades de la fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fluoro y cloro. Para ilustrar adicionalmente la invención, syi limitación, las siguientes modalidades de R13 están dentro de¿L alcance de la invención, en particular para los compuestos, asi como la base libre o las sales de los mismos: R13 es hidrógeno; R13 es alquilo de C-6; R13 es alquilo de C?_; - Una modalidad se refiere a un compuesto de la fórmula IA, en los cuales R13 es hidrógeno o un alquilo de C?_6, por ejemplo, un alquilo de C?_4, tal como metilo y en los cuales R1-R11 son como se definen en la presente. Para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitación, las siguientes modalidades están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos, así como la base libre o las sales de los mismos: el compuesto tiene la fórmula IA en la cual R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de C?_6, preferentemente alquilo de C?- , tal como metilo, R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno, por ejemplo, cloro o fluoro, R7 es hidrógeno o metilo, R8"11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y halógeno, por ejemplo, cloro o fluoro, y R13 es hidrógeno, y en los cuales como máximo uno o dos de R8-R1:L son diferentes de hidrógeno y como máximo uno o dos de R3-R6 son diferentes de hidrógeno. En una modalidad adicional, el compuesto de acuerdo con la invención se selecciona de los siguientes listados: No. de Compuesto Nombre del Compuesto 1 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetilamina 2 [2- (5-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 3 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 4 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 5 [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 6 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 7 Dimetil- [2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 8 [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 9 [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 10 [2- ( 6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 11 [2- ( 6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 12 Dimetil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 13 Dimetil- [2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 14 [2- (4-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 15 Dimetil- [2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 16 Dimetil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 17 [2- (4-Hidroxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 18 [2- ( 6-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 19 [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 20 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil]- dimetilamina 21 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 22 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 23 [2- ( 6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 24 [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 25 Metil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 26 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 27 Metil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 28 [2- (5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metilamina 29 Metil-[2-(5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)- bencil] amina 30 Metil- [2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 31 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 32 [2- (7-Etil-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 33 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 34 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 35 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil]metilamina ^ 36 [2-(5-Metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)- bencil] -metilamina 37 [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 38 [2- (6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 39 Metil- [2- (6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - amina 40 [2-(4,7-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-bencil]- metilamina 41 [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 42 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 43 [2- (5-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 44 [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 45 [5-Cloro-2-(lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 46 Metil- [2- (6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 47 [2- (5-Hidroxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 48 [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 49 [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 50 [2- (5-Yodo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 51 [2- (6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 52 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina 53 Metil- [2- (3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - amina 54 [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro- bencil] -metil-amina 55 [5-Fluoro-2-(3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 56 [5-Fluoro-2- (4-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 57 [2-(4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro~bencil]- metil-amina 58 [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 59 [5-Fluoro-2- (6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil)l=a- bencil] -metil-amina 60 [5-Fluoro-2-(7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 61 [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 62 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -2-metil- lH-indol-4-ol 63 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H- indol-6-ol 64 [5-Fluoro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 65 [5-Fluoro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 66 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 67 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -„ metil-amina 68 [5-Fluoro-2- (6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 69 [5-Fluoro-2- (5-metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 70 - [2- (5-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil]-" metil-amina 71 [5-Fluoro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 72 [2- (6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 73 [5-Fluoro-2- ( 6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina »- 74 [5-Fluoro-2-(6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 75 [5-Fluoro-2-(2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]- metil-amina 76 [5-Fluoro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -. metil-amina 77 [5-Fluoro-2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 78 [5-Fluoro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 79 [5-Fluoro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -" metil-amina 80 [5-Fluoro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfa il) - bencil] -metil-amia 81 [5-Cloro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 82 [5-Cloro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -._ metil-amina 83 [5-Cloro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 84 [5-Cloro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 85 [5-Cloro-2-(4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 86 [5-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 87 [5-Cloro-2- (6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 88 [5-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amia 89 [2- (5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil- bencil] -metil-amina 90 Metil- [5-metil-2-( 4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 91 [2- (7-Etil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 92 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 93 Metil- [5-metil-2-(2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)- bencil] -amina 94 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 95 [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]- metil-amina 96 [2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]~ metil-amina 97 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 98 3- (4-Metil-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol- 6-ol 99 [5-Cloro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 100 [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]- metil-amina 101 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 102 5-Fluoro-3- (2-piperidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 103 5-Fluoro-3- (2-morfolin-4-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 104 5-Fluoro-3- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 105 [4-Cloro-2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 106 [4-Cloro-2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 107 [4-Cloro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 108 [4-Cloro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 109 [4-Cloro-2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -benci.1] - metil-amina 110 [4-Cloro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 111 [4-Cloro-2-( 6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]-., metil-amina 112 [4-Cloro-2- (4-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 113 [4-Cloro-2- (7-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - ' metil-amina 114 [4-Cloro-2- (7-etil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 115 [4-Cloro-2-(5-metoxi-4-metil-lH-indol-3~ilsulfanil)- bencil] -metil-amina . 116 [4-Cloro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 117 [4-Cloro-2- (6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 118 [4-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 119 [4-Cloro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 120 [4-Cloro-2-(5-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; 121 [4-Cloro-2- (6-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 122 [4-Cloro-2- (4-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 123 [4-Cloro-2- (7-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 124 [4-Cloro-2- (lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 125 [4-Cloro-2-(l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]- - metil-amina 126 [4-Cloro-2- (3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 127 [4-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 128 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina 129 [2- (5-Fluoro-4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 130 [2-(4,5-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-bencil]- metil-amina 131 [2- (4, 6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 132 3- (2-Metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol-4-ol 133 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina 134 [2-(5,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-bencil]- metil-amina 135 6-Fluoro-3- (2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H- indol-5-ol 136 [2-(4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]- metil-amina 37 [2- (lH-Indol-5-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 38 [2- (lH-Indol-4-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 39 [2- (lH-Indol-6-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 40 [2- (lH-Indol-7-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina sí como la base libre o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable. Un aspecto no limitante de la invención se refiere a tales compuestos de acuerdo con las modalidades 1-87 que figuran a continuación: 1. Un compuesto representado por las fórmulas generales IA a IF: (IF) en las cuales R1-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6; o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C_6, cicloalqu (en) ilo de C3-s, cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?-6, di- (alqu (en) ilo de C?_ 6) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6, alqu (en/in) iltio de C?_6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C_6 y alqu (en/in) ilsulfonilo de C-6," y - R13 se selecciona de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C-6 cicloalqu (en) ilo de C3-8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6; o una sal del mismo. 2. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8- alqu (en/in) ilo de C?_6; o una sal del mismo. 3. El compuesto de la modalidad 1, en el cual Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_6; o una sal del mismo. -,:> 4. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1 es hidrógeno y R2 es metilo; o una sal del mismo. 5. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1 y R2 son metilo; o una sal del mismo. 6. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1 y R2 son hidrógeno; o una sal del mismo. 7. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o una sal del mismo. 8. El compuesto de la modalidad 1, en el cual R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de azetidina, pirolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina; o una sal del mismo. 9. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-8, en el cual R3~R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-s-alquilo de C-6, amino, alquilamino de C?_ 6, di- (alquilo de C?-6) amino, alquilcarbonilo de C?_e, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, halo-alquilo de C_6, halo-alquilsulfonilo de C?_6, halo-alquilsulfanilo de C?-6, y alquilsulfonilo de C_6; o una sal del mismo. 10. El compuesto de cualquiera de las modalidades ¡-8, en el cual R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C?_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en) ilo de C?_ ß) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6, alqu (en/in) iltio de C?_6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfanilo de C?-6r y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6; o una sal del mismo. 11. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-8, en el cual R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C-¿-8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C?_6, amino, alquilamino de C?_ 6, di- (alquilo de C?_6) amino, alquilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, halo-alquilo de C?_6, halo-alquilsulfonilo de C?-6, halo-alquilsulfanilo de C?_6, y alquilsulfonilo de C?_6; o una sal del mismo. 12. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 8, en el cual R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquiloxi de C?_6 y alquilo de C?_6; o una sal del mismo. 13. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-- 8, en el cual R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metoxi y metilo; o una sal del mismo. 14. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-13, en el cual solamente uno o dos de R3-R6 son diferentes de hidrógeno. 15. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-13, en el cual solamente uno de R3-R6 es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo. 16. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 9, en el cual tres de R3-R6 son hidrógeno y uno de R3-R6 es halógeno; o una sal del mismo. 17. El compuesto de cualquiera de las modalidades .1*— 9, en el cual tres de R3-R6 son hidrógeno y uno de R3-R6 es metilo; o una sal del mismo. 18. El compuesto de cualquiera de las modalidades 15-17, en el cual R4 es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo. 19. El compuesto de cualquiera de las modalidades 15-17, en el cual R5 es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo. 20. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 9, en el cual R3-R6 son hidrógeno; o una sal del mismo. 21. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 20, en el cual R13 es hidrógeno; o una sal del mismo. 22. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-20, en el cual R13 es alquilo de C?_6; o una sal del mismo. 23. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-20, en el cual R13 es metilo; o una sal del mismo. 24. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA; o una sal del mismo . 25. El compuesto de cualquiera de las modalidades X-23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IB; o una sal del mismo. 26. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IC; o una sal del mismo. 27. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23, en el cual el compuesto tiene la fórmula ID; o una sal del mismo. 28. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IE; o una sal del mismo. 29. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IF, o una sal del mismo . 30. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C?_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilq, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en) ilo de C?_ 6) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-5, alqu (en/in) iltio de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfanilo de C?-6 y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6; o una sal del mismo. 31. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3_ 8-alquilo de C-6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de C?~ 6) amino, alquilcarbonilo de C?_5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?_6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?_6, halo-alquilo de C?_-,:, halo-alquilsulfonilo de C?-6, halo-alquilsulfanilo de C?_6, y alquilsulfonilo de C_6; o una sal del mismo. 32. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R7 es hidrógeno; o una sal del mismo. 33. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R7 es metilo.; o una sal del mismo. s 34. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8-R1X se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C-ß) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo., alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en) ilo de C?_ ß) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?_6, alqu (en/in) iltio de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo s),e C-6, y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6; o una sal del mismo. 35. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8-Ru se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C?~ 6, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8-alquilo de C?-6, amino, alquilamino de C?_6, di- (alquilo de C?_6) amino, alquilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C_6, di- (alquilamino de C?_6) carbonilo, hidroxi, alcoxi de C?.;- alquiltio de C_6, halo-alquilo de C?-6, halo-alquilsulfonilo de C?-6, halo-alquilsulfanilo de C?_6, y alquilsulfonilo de C?_6; o una sal del mismo. 36. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8-R1:l se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, hidroxi, metoxi y trifluorometilo; o una sal del mismo. 37. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8-R1:L se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi; o una sal del mismo. 38. El compuesto de cualquiera de las modalidades 34- 36, en el cual solamente uno de R8-Rn es diferente de hidrógeno mientras que el resto de R8-R1:L son hidrógeno; o una sal del mismo. 39. El compuesto de cualquiera de las modalidades 34-36, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y dos de R8"11 son diferentes de hidrógeno y dos de R8"11 son hidrógeno; o una sal del mismo. 40. El compuesto de cualquiera de Las modalidades 1-23 o 30-37, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, y metoxi; o una sal del mismo. 41. El compuesto de la modalidad 40, en el cual R9"11 son hidrógeno; o una sal del mismo. 42. El compuesto de la modalidad 41, en el cual R7 es hidrógeno; o una sal del mismo. 43. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 ó 30-37, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, y metoxi; o una sal del mismo. 44. El compuesto de la modalidad 43, en el cual R8 y R10-11 son hidrógeno; o una sal del mismo. 45. El compuesto de la modalidad 44, en el cual R7 es hidrógeno; o una sal del mismo. 46. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y en el cual R8"11 son hidrógeno; o una sal del mismo. 47. El compuesto de la modalidad 38 ó 39, en el cual el o los sustituyentes de R8-11 que es diferente de hidrógeno es/se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, metilo, metoxi, hidroxi, ciano; o una sal del mismo. 48. El compuesto de la modalidad 1, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA, y - R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o un alquilo de C?-6; - R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y metilo, en el cual como máximo uno o des de R3-R6 son diferentes de hidrógeno; - R7 es hidrógeno o metilo R8"11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo, y metoxi en el cual como máximo uno o dos de R8-R1:1 son diferentes de hidrógeno; - R13 es hidrógeno, o una sal del mismo. 49. El compuesto de la modalidad 1 en el cual el compuesto tiene la fórmula IA, - R1 es hidrógeno y' R2 es metilo; - R3-R6 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 13-20; - R7 es hidrógeno '•"* - R8-R1:L son como se definen en las . reivindicaciones 36-47 - R13 es hidrógeno; o una sal del mismo. 50. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es hidroxi; o una sal del mismo. 51. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es metoxi; o una sal del mismo. 52. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es metilo; o una sal del mismo. 53. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es ciano; o una sal del mismo. ^ 54. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es Cl; o una sal del mismo. 55. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R8 es F; o una sal del mismo. y 56. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es ciano; o una sal del mismo. 57. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es F; o una sal del mismo. * 58. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es Cl; o una sal del mismo. 59. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es Br; o una sal del mismo. 60. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es I; o una sal del mismo. ,5 61. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es metoxi; o una sal del mismo. 62. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es metilo; o una sal del mismo. 63. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R9 es hidroxi; o una sal del mismo . 6 . El compuesto de cualquiera de las modalidades ~ 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es F; o una sal del mismo. 65. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es Cl; o una sal del mismo. 66. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es Br; o una sal del mismo. 67. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es metilo; o una sal del mismo. 68. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual ¿1 compuesto tiene la fórmula IA y R10 es ciano; o una sal del mismo. 69. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es CF3; o una sal del mismo. 70. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 es metoxi; o una sal del mismo. 71. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R11 es metilo; o una sal del mismo. 72. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R11 es etilo; o una sal del mismo. 73. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R11 es metoxi; o una sal del mismo. 74. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R11 es Cl; o una sal del mismo."* 75. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R11 es F; o una sal del mismo. 76. El compuesto de cualquiera de las modalidades 50-75, en el cual el resto de R8 a R11 son hidrógeno; o una sal del mismo. 77. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1-23 o cualquiera de las modalidades 30-33, en el cual el compuesto tiene la fórmula IA y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fluoro y cloro; o una sal del mismo. 78. El compuesto de la modalidad 77, en el cual por lo menos uno de R10 y R11 es hidrógeno; o una sal del mismo. 79. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de: [2- (lJí-Indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetilamina; [2- (5-ciano-l#-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (4-Cloro-lff-indol-3-ilsulfanil) bencil] di etil-amina [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (5-Cloro-lJí-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina Dimetil- [2- (7-metil-lJí-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina [2- (7-Metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (5-Metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- ( 6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- ( 6-Cloro-líT-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina Dimetil- [2- (2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina Dimetil- [2- (6-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina [2- (4-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] di etil-amina Dimetil- [2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina Dimetil- [2- (4-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] • amina Dimetil- [2- (4-hidroxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] amina [2- (6-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (7-Cloro-líT-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina [2- (6-Fluoro-lJ?-indol-3-ilsulfanil) bencil] metil-amina [2- (5-Fluoro-lií-indol-3-ilsulfanil)bencil]metil-amina Metil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina [2- (4-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] metil-amina Metil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina [2- (5-Fluoro-2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina Metil- [2- (5-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina Metil- [2- (7-metil-l/i-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] metil-amina [2- (7-Etil-lfí~indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina [2- (5-Cloro-lií-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina [2- (6-Cloro-l¿f-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina [2- (5-Metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] metilamina [2- (5, 6-Dimetoxi-lfl-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina [2- (d-Bromo-lií-indol-S-ilsulfanil) -bencil] -metilamina Metil- [2- (6-metil-lfl~indol-3-ilsulfanil) -bencil] amina [2-(4,7-Dimetoxi-li?-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metilamina [2- (5-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilaminá [2- (4-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina [2- (5-Bromo-l#-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina [5-Cloro-2- (l.H-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina Metil- [2- (6-trifluorometil-lE-indol-3-ilsulfanil) -bencil] amina; [5-Hidroxi-2- (li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; [2- (7-Cloro-líT-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; [2- (5-Yodo-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; [2- (6-Hidro-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina; [2- (lff-Indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metilamina; [2- (3-metil-lJ?-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - metilamina; [2- (5, 6-Dimetoxi-l#-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro- bencil] -metilamina; [5-Fluoro-2- (3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; * [5-Fluoro-2- (4-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (6-trifluorometil-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (7-metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (4-Bromo-líf-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -2-metií-lH-indol-4-ol; 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H- indol-6-ol; [5-Fluoro-2- (5-fluoro-líí-indol~3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; [5-Fluoro-2- (4-metoxi-lif-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (6-Cloro-líí-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; '-' [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (6-metil-lif-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (5-metoxi-4-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (5-Bromo-li?-indol-3-ilsulfanil) -5*-fluoro-bencil] -. metil-amina; . [5-Fluoro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (6-Bromo-líT-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2-( 6-fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (6-metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; [5-Fluoro-2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; [5-Fluoro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] --., metil-amina; [5-Fluoro-2- (l-metil-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Fluoro-2- (5-fluoro-2-metil-ltf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (5-fluoro-l.H-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (5-metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (l-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (4-metoxi-lIí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (7-metoxi-lE-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- ( 6-fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [5-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-lE-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina; [2- (5-Fluoro-2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-: bencil] -metil-amina; Metil- [5-metil-2- (4-metil-lE-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -amina; [2- (7-Etil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- ( 6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil ) -5-metil-bencil] -metil-amina; Metil- [5-metil-2- (2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -amina; [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- (6-Bromo-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- (6-Fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- (4-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; 3- (4-Metil-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -li?-indol- 6-ol; [5-Cloro-2- (S-metil-lH-indol-S-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (6-Cloro-lií-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - -. metil-amina; 5-Fluoro-3- (2-piperidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) ~1H- indol; 5-Fluoro-3- (2-morfolin-4-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol; 5-Fluoro-3- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol; [4-Cloro-2- (6-metil-lH-indol-3-ilsulf nil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2-(2-metil-líT-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (5-metil-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (7-metil-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (4-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (ß-fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (4-fluoro-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (7-fluoro-17J-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; [4-Cloro-2- (7-etil-17i-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; [4-Cloro-2- (5-metoxi-4-metil-lJ?-indol-3-ilsulfanil) • bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (5-metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (5-cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (6-cloro-lü~indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (4-cloro-lE-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (7-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina; [4-Cloro-2- (l-metil-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (3-metil-li?-indol-2-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [4-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; 2- {5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina; [2- (5-Fluoro-4-metoxi-lJí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (4, 5-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2-(4,6-Difluoro-líf-indol-3-ilsulfanil)-bencil]~ metil-amina; 3- (2-Metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol-4-ol; 2- (6-Fluoro-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina; [2- (5, 6-Difluoro-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; 6-Fluoro-3- (2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H-indol-5-ol; [2- (4-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metil-amina; [2- (li?-Indol-5-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (li?-Indol-4-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; [2- (li?-Indol-6-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; y [2- (li?-Indol-7-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina; o una sal del mismo. 80. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 23, en el cual el compuesto tiene la fórmula IB y R12 es hidrógeno o metilo; o una sal del mismo. 81. Un compuesto de cualquiera de las modalidades 1- 80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar fji un medicamento. 82. El uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos. 83. El uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia. 84. El uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión. 85. Un método para el tratamiento de un trastorno afectivo que comprende administrar una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 86. Un método para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias especificas, fobia social o agorafobia que comprende administrar una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 87. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención comprende las bases libres de los compuestos de la invención. La presente invención comprende además sales de los compuestos de la invención, generalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de adición farmacéuticamente aceptables, sales de metales, de amonio y sales de alquilamonio farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición incluyen sales de ácidos inorgánicos así como también ácidos orgánicos . Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.
Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como también las 8-haloteofilinas, por. ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. -; Asimismo, se consideran farmacéuticamente aceptables las sales de adición con hidratos que los presentes compuestos son capaces de formar. Además, los compuestos de esta invención pueden existir en forma no solvatada así como también solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, para los propósitos de esta invención, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se entiende que cualquier isómero óptico (es decir, enantiómeros o diasterómeros), como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, -y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las formas racémicas pueden resolverse en antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sales diasteroméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto aminado con actividad óptica por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en antípodas ópticas se basa en una cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también por formación de derivados diasteroméricos. También pueden usarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos conocidos por experto en la materia. Estas métodos incluyen los tratados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y Sons, New York (1981) . Asimismo, los compuestos con actividad óptica pueden prepararse a partir de materiales iniciales con actividad óptica. Además, cuando está presente una ligadura doble o un sistema anular totalmente o parcialmente saturado pueden formarse isómeros geométricos en la molécula. Se entiende que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un esqueleto con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. Se entiende que estas también están incluidas en el alcance de la presente invención-!. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas diferentes y sé entiende que cualquiera de las formas tautoméricas que los compuestos son capaces de formar se incluyen en el alcance de la presente invención. La invención comprende también profármacos de los • presentes compuestos, los cuales al administrarse sufren una transformación química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la fórmula general I, IA, IB, IC, IE o IF los cuales se transforman fácilmente in vivo en el compuesto deseado de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF. L'cs procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención comprende también metabolitos activos de los presentes compuestos. Tal como se describió anteriormente, los compuestos de la invención, derivados de 2- (lH-indolilsulfanil) - bencilamina, son inhibidores de la recaptación de serotonina. De acuerdo con esto, una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF (por ejemplo, fórmula IA) así como a la base libre o a una sal de los mismos, en los cuales R1-R13 son los descritos en la presente, y donde los compuestos son inhibidores - de la recaptación de serotonina, es decir, por ejemplo, que tienen una afinidad de unión (IC50) de 5 µM o menos, comúnmente de 1 µM o menos, preferentemente menos de 500nM o menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferentemente determinada por el método descrito en el Ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador . Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF (por ejemplo, fórmula IA) así como a la base libre o sales de los mismos, en los cuales R1-R13 son los descritos en la presente, y donde los compuestos son inhibidores de la recaptación de norepinefrina, es decir, por ejemplo, que tienen una afinidad de unión (IC50) de 5 µM o menos, comúnmente de 1 µM o menos, preferentemente menos de 500nM, menos de 100 nM o menos tíe 50 nM, preferentemente determinada por el método descrito en el Ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador. Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF (por ejemplo, fórmula (IA) ) así como a la base libre o a sales de los mismos, en los cuales R1-R13 son los descritos en la presente, y donde los compuestos son inhibidores de la recaptación de dopamin?*-, es decir, por ejemplo, que tienen una afinidad de unión (IC50) de 5 µM o menos, comúnmente de 1 µM o menos, preferentemente menos de 500nM, menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferentemente determinada por el método descrito en el Ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador. En particular, la invención proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de norepinefrina. De acuerdo con esto, una modalidad preferida se refiere a compuestos de la invención (es decir, los compuestos de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF (por ejemplo, de la fórmula IA) para los cuales R1-R13 son los descritos en la presente) que son inhibidores duales de la recaptación de norepinefrina •'- y serotonina, es decir, compuestos de la invención que son inhibidores de la recaptación de norepinefrina e inhibidores de la recaptación de serotonina, cada uno de los cuales son los definidos anteriormente. En una modalidad, se prefiere que los compuestos de la invención posean el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de norepinefrina descritos anteriormente, que tales compuestos no sean además inhibidores de la recaptación de dopamina. De este modo, esta modalidad se refiere a compuestos de la invención que tienen una afinidad de unión por el transportador de la serotonina que es por lo menos 5, preferentemente por lo menos 10 o aún más preferentemente por lo menos 20 ó 30 veces mayor que la afinidad de unión por el transportador de dopamina, preferentemente determinada por los métodos descritos en el Ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador. En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de l*a recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina. De acuerdo con esto, una modalidad preferida se refiere a compuestos de la invención (es decir, los compuestos de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF (por ejemplo, fórmula IA) para los cuales Rx-R13 son los descritos en la presente) que son inhibidores triples de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina, es decir, compuestos de la invención que al mismo tiempo son inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de dopamina, cada uno de los cuales son los definidos anteriormente .
Uso farmacéutico En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE o IF para usar como medicamento. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención son inhibidores del transportador de serotonina. En particular, se proporcionan compuestos de la invención que son inhibidores duales de los transportadores de serotonina y noradrenalina. Los compuestos de la invención pueden de esta forma ser útiles para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en los cuales están implicadas la serotonina y/o noradrenalina . De acuerdo con esto, en un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para usar como medicamento, es decir, en particular un compuesto representado por la fórmula general I, IA, IB, IC, IE o IF, por ejemplo, la fórmula IA, en la cual Rx-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6,* o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; donde la estructura anular está sustituida o no sustituida como se describe en la presente; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C-6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C?_6, di- (alqu (en) ilo de C?_ 6) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-6, alqu (en/in) iltio de C?_6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilsulfonilo de C_6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo de C?-6, y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6; y - R13 se selecciona de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-S, cicloalqu (en) ilo de C3_8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6; así como la base libre o una sal del mismo; con la condición que: - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 2 del indol por lo tanto R7 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 3 del indol por lo tanto R12 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 4 del indol por lo tanto R8 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 5 del indol por lo tanto R9 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 6 del indol por lo tanto R10 no existe; y - cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 7 del indol por lo tanto R11 no existe. Mediante la expresión un compuesto de la invención se designa a una de las modalidades de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF, en particular la fórmula IA descrita en la presente. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de la invención está presente en una cantidad de alrededor de 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en los cuales es beneficioso un inhibidor de la recaptación de serotonina. El medicamento puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF descritas en la presente. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención asi como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, los cuales es beneficioso el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de norepinefrina. El medicamento puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF descritas en la presente. La presente invención se refiere además al uso de ún compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en los cuales es beneficioso el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina y de recaptación de dopamina. El medicamento puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula I, IA, IB, IC, IE o IF descritas en la presente. Una modalidad adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE o IF para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos dolorosos, TH5A e incontinencia urinaria por estrés. En particular, la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos. A fin de ilustrar extensamente la invención, sin limitaciones, el trastorno afectivo a tratar se selecciona del grupo que consiste en trastornos depresivos y trastornos de ansiedad. Una modalidad adicional se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE o IF para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos depresivos. Comúnmente, el trastorno depresivo a tratar se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, depresión postnatal, distimia y depresión asociada con trastorno bipolar, Alzheimer, psicosis o Parkinson. A fin de ilustrar la invención sin limitaciones, una modalidad de la invención se refiere al tratamiento del trastorno depresivo; otra modalidad se refiere al tratamiento de depresión postnatal; otra modalidad se refiere al tratamiento de distimia; otra modalidad se refiere al tratamiento de depresión asociada con el trastorno bipolar, Alzheimer, psicosis o Parkinson. A fin de ilustrar la invención sin limitaciones, una modalidad de la invención se refiere al tratamiento de depresión asociada con trastorno bipolar; otra modalidad se refiere al tratamiento de depresión asociada con Alzheimer; otra modalidad se refiere al tratamiento de depresión asociada con psicosis; otra modalidad se refiere ál tratamiento de depresión asociada con Parkinson. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos oe ansiedad. Comúnmente, los trastornos de ansiedad a tratar sé seleccionan del grupo que consiste de trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia. En una modalidad adicional la invención se refiere o' además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de ansiedad general. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de ansiedad social. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático. En una modalidad adicional la presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de pánico. En una modalidad adicional la presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de ataques de pánico. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de fobias específicas. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la fobia social. En una modalidad adicional la invención se refiere además al uso de un compuesto de la invención así como a la base libre o a una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la agorafobia. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados del grupo que consiste de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de ?i!n compuesto de la invención así como la base libre o una sal del mismo, es decir, en particular un compuesto representado por la fórmula general I, IA, IB, IC, IE o IF, por ejemplo, la fórmula IA. En una modalidad adicional la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE así como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos dolorosos. A fin de ilustrar la invención sin limitaciones, el trastorno doloroso a tratar se selecciona del grupo que consiste en síndrome fibromiálgico (FMS), dolor generalizado, dolor de espalda, dolor en el hombro, cefalea, así como también dolor al despertar y durante las actividades diarias. A fin de ilustrar la invención sin limitaciones, una modalidad de la invención se refiere al tratamiento del síndrome fibromiálgico; otra modalidad se refiere al tratamiento del dolor generalizado; otra modalidad se refiere al tratamiento del dolor de espalda; otra modalidad se refiere al tratamiento del dolor en el hombro; otra modalidad se refiere al tratamiento de la cefalea; otra modalidad se refiere al tratamiento del dolor en el despertar y durante las actividades diarias.
En una modalidad adicional la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE así como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención. En una modalidad adicional la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE así como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de incontinencia urinaria por estrés.
Composición farmacéutica Los compuestos de la invención así como la base libre o la sal de los mismos pueden administrarse solos o combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables así como también con otros adyuvantes' y excipientes conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tal como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por cualquier ruta adecuada tal como la oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bocal y sublingual) , transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , se prefiere la ruta oral. Se apreciará que la ruta preferida dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el principio activo elegido. Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, comprimidos de disolución oral, polvos y granulos. Si corresponde, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse de modo que proporcionan la liberación controlada del principio activo, tal como liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones - o emulsiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como también polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Las formulaciones inyectables depósito se contemplan también y se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes., parches dérmicos, implantes, etc. En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de la invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene los compuestos en una cantidad de alrededor de 0.01 a 100 mg.
La dosis diaria total está generalmente en el rango de alrededor de 0.05-500 mg. Una forma de dosificación oral usual se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, administrados en una o más dosis, tales como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y forma de administración, el sexo, edad, peso y estado general del sujeto a tratar, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la materia. Las formulaciones pueden presentarse ventajosamente en una forma de dosificación unitaria mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Una forma de unid d de dosificación para administración por vía oral una o más veces por día, tal como 1 a 3 veces por día puede contener desde 0.01 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 500 mg, y de mayor preferencia de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg. En rutas de administración parenterales tales como la • lk" administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, las dosis se encuentran comúnmente en el orden de aproximadamente la mitad de las dosis empleadas para la administración oral. Los compuestos ' de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo es urí'a sal de adición con un ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la invención contiene una base libre, tales sales se preparan en una forma convencional tratando una solución o suspensión de una base libre de la invención con un equivalente químico de un ácido, tal como un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos se mencionaron anteriormente. En la administración parenteral, pueden emplearse soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceites de sésamo o maní. Tales soluciones acuosas deben tamponarse en forma adecuada si es necesario y el diluyente líquido debe volverse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son fáciles de obtener mediante técnicas estándares conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o materiales de relleno inertes, soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquiléteres inferiores de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite . de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Asimismo, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la práctica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o mezclado con una cera. La composición farmacéutica formada combinando el compuesto de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración descritas. La formulación puede presentarse ventajosamente en una forma de dosificación unitaria con métodos conocidos en la práctica farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo, y que puede incluir un excipiente adecuado. Asimismo, las formulaciones existentes para administración oral puedan presentarse en forma de polvo o granulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite. En caso de usar un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede ser comprimida, por ejemplo, colocada en forma de polvo o granulo en una cápsula de gelatina dura o por ejemplo, en forma de un trocisco o comprimido de disolución oral. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero usualmente es de alrededor de 25 mg a aproximadamente 1 g. En caso de usar un vehículo líquido, la preparación puede presentarse en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido estéril inyectable tal como ú??a suspensión o solución acuosa o no acuosa. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden preparase por los métodos convencionales en la práctica. Por ejemplo: los comprimidos pueden prepararse mezclando el principio activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y comprimiendo ulteriormente la mezcla en una máquina comprimidora convencional. Los ejemplos de adyuvantes -'sp diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco'1, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Puede usarse cualquier otro adyuvante o aditivo utilizado comúnmente para tales fines tales como colorantes, saborizantes, conservadores, etc. Siempre que sean compatibles con los principios activos. Las soluciones para inyección pueden prepararse disolviendo el principio activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la práctica, tales como agentes c?e tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc. En un aspecto adicional la presente invención se refiere a un método de preparación de un compuesto de la invención como se describe a continuación.
Métodos de preparación de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención pueden prepararse de la siguiente forma: Método 1 (para compuestos de la fórmula IA) Alquilación de una amina de la fórmula III con un derivado alquilante de la fórmula- II: (II) (ni) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente, y L es un grupo saliente tal como por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato; en el cual el compuesto de la fórmula IA se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 2 (para compuestos de la fórmula IA) Reducción de un derivado amida de la fórmula IV: (IV) en el cual R^R13 son como se definen en la presente; ' en el cual el compuesto de la fórmula IA se aisla como la base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 3 (para compuestos de la fórmula IA, también para compuestos de la fórmula IB cuando R12 ? hidrógeno) Reacción de un indol de la fórmula V con un reactivo de la fórmula VI mediante el uso de un catalizador: (V) (VI) en el cual R^'-R13 son como se definen en la presente; en el cual el compuesto de la fórmula IA o el compuesto de la fórmula IB cuando R12 es ? de hidrógeno se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de n ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 4 (para compuestos de la fórmula IC) Reducción de un derivado amida de la fórmula VII: (VII) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente; en el cual el compuesto de la fórmula IC se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de ?ti ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 5 (para compuestos de la fórmula ID) Reducción de un derivado amida de la fórmula VIII: (vpi) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente;-' en el cual el compuesto de la fórmula ID se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 6 (para compuestos de la fórmula IE) Reducción de un derivado amida de la fórmula IX: (EX) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente; en el cual el compuesto de la fórmula IE se aís.-a como base libre o una sal, tal como una sal de adición de üh ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 7 (por compuestos de la fórmula IF) Reducción de un derivado amida de la fórmula X: (X) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente;' en el cual el compuesto de la fórmula IF se aisla como base libre o una sal tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 8 (para compuestos de la fórmula IB con R 12 hidrógeno) Reducción de un derivado amida de la fórmula XI: (XI) en el cual R1-R13 son como se definen en la presente; en el cual el compuesto de la fórmula IB se aís!?a como base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 9 (para compuestos de la fórmula IC con R hidrógeno) Desprotección de un compuesto de la fórmula XII: (XII) en el cual R1, R3-R13 son como se definen en la presente y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, ter-butil-, alil- o bencil-carbamato) ; en el cual el compuesto de la fórmula IC se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 10 (para compuestos de la fórmula ID con R2 hidrógeno) Desprotección de un compuesto de la fórmula Xlll: (xiii) en el cual R1, R3-R13 son como se definen en la presente y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, ter-butil-, alil-, o bencil-carbamato) ; en el cual el compuesto de la fórmula ID se aisla como base libre o una sal, tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 11 (para compuestos de la fórmula IE con R hidrógeno) Desprotección de un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) en el cual R1, R3-R13 son como se definen en la presente y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, ter-butil-, alil-, o bencil-carbamato) ; en el cual el compuesto de la fórmula IE se aisla como base libre o una sal tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método 12 (para compuestos de la fórmula IF con R2 = hidrógeno) Desprotección de un compuesto de la fórmula XV: (XV) en el cual R , Rs3-R ,13 son como se definen en la presente y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, ter-butil-, alil-, o bencil-carbamato) ; en el cual el compuesto de la fórmula IF se aisla como base libre o una sal tal como una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La alquilación de acuerdo con el método 1 se realiza ventajosamente en un solvente orgánico tal como un alcohol o cetona adecuados en ebullición, preferentemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo.
Alternativamente, la alquilación puede realizarse a una temperatura fija, diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados anteriormente o en dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), preferentemente en presencia de una base. Los derivados de alquilación de la fórmula II pueden derivar de los alcoholes bencílicos correspondientes que a su vez se sintetizan a partir de los ácidos benzoicos correspondientes mediante métodos de reducción usuales, por ejemplo, usando hidruro de litio y aluminio. Los ácidos benzoicos correspondientes pueden sintetizarse mediante métodos análogos a los descritos en por ejemplo," Hamel, P.; Girard, M.; Tsou,' N. N.; J. Heterocicl . Chem . ; 36, 1999, 643-652. Las aminas de la fórmula III están comercialmente disponibles. La reducción de acuerdo con el método 2 se realiza con los métodos usuales que figuran en la bibliografía, es decir, mediante el uso de un agente reductor como el borano-, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula V pueden prepararse por acoplamiento con los ácidos benzoicos correspondientes (sintetizados por métodos análogos a los descritos en por ejemplo, Hamel, P.; Girard, M. ; Tsou, N. N'."; J. Heterocicl . Chem . ; 36, 1999, 643-652 y Hamel, P.; Zajac, N. ; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372- 6377) con una amina de la fórmula III mediante métodos usuales por ejemplo, a través de un cloruro de ácido carboxílico o de esteres activados o mediante el uso de ácidos carboxílicos combinados con un reactivo de acoplamiento tal como por ejemplo, diciclohexil carbodiimida. La reacción del método 3 puede realizarse haciendo reaccionar un N-alquil-2, 3-dihidro-benzo [d] isotiazol de la fórmula VI con un indol de la fórmula V en presencia de un agente activante como por ejemplo, un ácido de Lewis o por ejemplo, un agente oxidante como por ejemplo, N-clorosuccinimida . Los N-alquil-2 , 3-dihidro-benzo [d] isotiazoles de la fórmula VI pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo, Hoffmann, R. W.; Gold ann, S.; Chem . Ber. 111, 1978, 2716-2725 y Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew. Chem . 96, 1984, 220. Los índoles de la fórmula V están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos convencionales como los descritos en trabajes corrientes como por ejemplo, Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie (Methods de Organic Chemistry) , Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart y Organic Reactions, John Wiley -¿& Sons, Inc. New York. •? La reducción de acuerdo con el método 4 se realiza por métodos usuales que figuran en la literatura, es decir, mediante el uso de un agente reductor como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula VII pueden prepararse acoplando las 2-mercapto-benzamidas correspondientes (sintetizadas por reducción de las 2,2'-ditiobenzamidas correspondientes análogas, a las descritas en, por ejemplo, Elworthy, T. R. ; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G.. W.;. Morgans, D. J. ; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem . 40, 1997, 2674-2687) con un 4-halo- o 4-pseudohalo indol mediante métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo, Schopfer, U.; Sclapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-307?, donde "halo" es bromo o yodo, o "pseudohalo" es, por ejemplo, triflato o nonaflato. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula VII, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales en la literatura con grupos protectores usuales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo ter-butoxi-carbonilo. La reducción de acuerdo con el método 5 se realiza mediante métodos usuales que figuran en la literatura, es decir, usando un agente reductor como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula VIII pueden prepararse por acoplamiento de las 2-mercapto-benzamidas correspondientes (sintetizadas por reducción de las 2,2'- ditiobenzamidas correspondientes análogas a las descritas en, por ejemplo, Elworthy, T. R. ; Ford, A. P. D. W. ; Bantle, G. W. ; Morgans, D. J. ; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem . 40, 1997, 2674-2687) con un 5-halo- o 5-?seudohalo indol mediante métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo, Schopfer, U.; Sclapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-307?, donde "halo" es bromo o yodo, o "pseudohalo" es, por ejemplo, triflato o nonaflato. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula VIII, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenilsulfonilo o un grupo ter-butoxi-carbonilo. La reducción de acuerdo con el método 6 se realiza mediante métodos usuales que figuran en la literatura, es decir, usando un agente reductor como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula IX pueden prepararse por acoplamiento de las 2-mercapto-benzamidas correspondientes (sintetizadas por reducción de las 2,2r-ditiobenzamidas correspondientes análogas a las descritas en, por ejemplo, Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W. ; Morgans, David J. ; Ozer, Rachel S . ; et al. J. Med. Chem . 40, 1997, 2674-2687) con un 6-halo- o 6-pseudohalo indol mediante métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo, Schopfer, U.; Sclapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, donde "halo" es bromo o yodo, o "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula IX, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenilsulfonilo o un grupo ter-butoxi-carbonilo. La reducción de acuerdo con el método 7 se realiza mediante métodos usuales que figuran en la literatura, es -decir, usando un agente reductor como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula X pueden prepararse por acoplamiento de las 2-mercapto-benzamida^s correspondientes (sintetizadas por reducción de las 2,2'-ditiobenzamidas correspondientes análogas a las descritas en, por ejemplo, Elworthy, T. R. ; Ford, A. P. D. W. ; Bantle, G. W.; Morgans, D. J. ; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem . 40, 1997, 2674-2687) con un 7-halo- o 7-pseudohalo indol mediante métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo, Schopfer, U.; Sclapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, donde "halo" es bromo o yodo, o "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula X, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenil- sulfonilo o un grupo ter-butoxí-carbonilo. La reducción de acuerdo con el método 8 se realiza mediante métodos usuales que figuran en la literatura, es decir, usando un agente reductor como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula X puedan prepararse por reordenamiento acídico (por ejemplo, tratamiento en una solución de ácido trifluoroacético) de amidas de la fórmula IV, análogo a los métodos descritos en la literatura (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N. ; J. Heterociclic Chem. 36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; J. Org. Chem. 57, 1992; 2694-2699) . La desprotección de acuerdo con el método 9 puede realizarse mediante técnicas convencionales, conocidas por los expertos en la materia y detalladas en el libro Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. La amina protegida puede prepararse eh forma similar a la descrita en la literatura por reacción del éster del ácido (2-mercapto-bencil) -metii-carbámico sustituido en forma apropiada con 4-halo indol o 4-pseudohalo indol sustituidos en forma apropiada, en los cuales "halo" es bromo o yodo, y "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato, de acuerdo con Schopfer, H.; Sclapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula XII, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenilsulfonilo o un grupo ter-butoxi-carbonilo. El éster del ácido (2-mercapto-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada puede prepararse a partir del éster del ácido { 2-bromo-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada o del éster del ácido (2-yodo-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada en una reacción de acoplamiento catalizada con paladio con un trialquilsilano tiol con desililación ulterior con un donante de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (Winn, M. ; et al. J. Med. Chem . 2001, 44, 4393-4403) . La desprotección de acuerdo con el método 10 puede realizarse según se describe en el método 9. La amina protegida puede prepararse a partir del éster del ácido (2-mercapto-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada y del 5-halo indol o 5-pseudohalo indol sustituidos en forma apropiada, en los cuales "halo" es bromo o yodo, y "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato, según se describe en el método 9. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula XIII, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, p6r ejemplo, un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo ter- butoxi-carbonilo . La desprotección de acuerdo con el método 11 puede realizarse según se describe en el método 9. La amina protegida puede prepararse a partir del éster del ácido (2-mercapto-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada y del 6— halo indol o 6-pseudohalo indol sustituidos en forma apropiada, donde "halo" es bromo o yodo, y "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato, según se describe en el método 9. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula XIV, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, pc*r ejemplo, un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo ter-butoxi-carbonilo. La desprotección de acuerdo con el método 12 puede realizarse según se describe en el método 9. La amina protegida puede prepararse a partir del éster del ácido (2-mercapto-bencil) -metil-carbámico sustituido en forma apropiada y del 7-halo indol o 7-pseudohalo indol sustituido en forma apropiada, donde "halo" es bromo o yodo, y "pseudohalo" es por ejemplo, triflato o nonaflato, según se describe en el método 9. Cuando R13 = hidrógeno en la fórmula XV, esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la misma de acuerdo con los procedimientos usuales de la literatura con grupos de protección convencionales, por ejemplo, un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo ter- butoxi-carbonilo. La invención descrita en la presente se ilustra en forma extensa mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS Métodos Generales Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron con un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de iones de fotoionización (APPI) y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones de LC (columna Symmetry C18 de 4.6 x 30 mm con un tamaño de partícula de 3.5 µm) fueron un gradiente de elución lineal con los eluyentes A (agua conteniendo 0.05% de TFA) y B (acetonitrilo conteniendo 5% de agua y 0.035% de TFA). Gradiente (tiempo [min] /%B) : (0.00/10..0) ; (4.00/100.0); (4.10/10.0); (5.00/10.0) con 2 mL/min. La pureza se determinó por integración de las trazas por UV (254 nm) y ELS (SEDERE SEDEX 55 con un baño de enfriamiento Heto CBN 8-30) . LcJs tiempos de retención, Rt, se expresan en minutos. Los espectros de masa se obtuvieron con un método de barrido alternante para dar información acerca del peso molecular. El ion molecular, MH+, se obtuvo con un voltaje de' orificio bajo (5V) y la fragmentación con un voltaje q]e orificio alto (100V) . Se realizó una separación preparativa con LC-MS con el mismo instrumento. Las condiciones de LC (columna Symmetry C18 de 10 x 50 mm) fueron un gradiente de elución lineal con los eluyentes A (agua conteniendo 0.05% de TFA) y B (acetonitrilo conteniendo 5% de agua y 0.035% de TFA): (tiempo [min]/%B): (0.00/20.0); (7.00/100.0); (7.10/20.0); (8.00/20.0) con 5.7 mL/min. La recolección de fracciones se realizó mediante detección por MS de flujo dividido. En la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice de la fórmula Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. En la cromatografía de intercambio iónico se utilizó SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®) , Chrompack cat. No. 220776. Antes de usarlas;,, las columnas SCX se preacondicionaron con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL) .
Ejemplo 1 2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzemida Se disolvió N, ,N' ,N • -tetrametil-2, 2 ' -ditiodibenzamida (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W. ; Bantle, Gary W. ; Morgans, David J. ; Ozer, Rachel S.; et al. J. Med. Chem . 40, 1997, 2674-2687) (12.80 g, 35.5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (200 mL) bajo atmósfera de Ar, y se agregó cloruro de sulfurilo (2.9 mL, 4.84 g, 35.9 mmoles) con cuidado agitando bajo atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y la solución resultante ¿ agregó lentamente (gota a gota) a una solución enfriada con hielo (0°C) de indol (8.4 g, 71.7 mmoles) en DMF seca (180 mL) bajo atmósfera de Ar. Se agitó la mezcla a 0°C bajo atmósfera de Ar durante 2.5 horas y luego se extinguió mediante el agregado de agua (180 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mL) . A la emulsión se le agregó acetato de etilo (250 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (100 mL) . La fase acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron salmuera, se secaron sobre MgS0 y se evaporaron in vacuo hasta obtener un aceite de color naranja oscuro que se cristalizó al dejárselo en reposo. El producto se purificó y aisló por recristalización (acetonitrilo) para dar 5.53 g (26%) de producto cristalino (p.f. 195.6-197.6°C) . A partir de las aguas madres se aisló posteriormente 4.45 g (21%) de producto (p.f. 194.3-196.4°C) . Se prepararon los siguientes compuestos en forma similar: 2- (4-Cloro-líf-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- (4-Fluoro-l#-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -N,N- dimetilbenzamida 2- (5-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -N,N- dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- (7-metil~l£f-indol-3-ilsulfanil) benzamida 2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- ( 6-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- ( 6-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- (2-metil-lJ?-indol-3-ilsulfanil) -benzamida 2- (6-Hidroxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- (7-Metoxi-l#-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- ( 4-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -benzamida N,N-Dimetil-2- (7-nitro-17J-indol-3-ilsulfanil) -benzamida 2- (4-Hidroxi-lií-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2- (4-Ciano-l#-indol-3-ilsulfanil) -N,N- dimetilbenzamida 2- ( 6-Ciano-lfí-indol-3-ilsulfanil) -N,N- dimetilbenzamida 2- (7-Cloro-lJJ-indol-3-ilsulfanil) -N,N- dimetilbenzamida 2- (6-Metoxi-líf-indol-3-ilsulfanil) -N,N- di etilbenzamida N/N-Dimetil-2- (l-metil-lff-indol-3-ilsulfanil) -benzamida 2- (4-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- (6-metil-ltf-indol-3-ilsulfanil) -benzamida Ejemplo 2 2- (lH-lnd l-3-±lst?lfan±l) -N-metllbenzamida Se agregó carbonildiimidazol (11 mmoles) a una solución de ácido 2- (li?-indol-3-ilsulfanil) benzoico (Hamel, P.; Girard, M. ; Tsou, ?. ?.; J. Heterocicl . Chem . 36, 199%, 643-652) (10 mmoles) en THF seco (200 mL) y se calentó a reflujo durante 60 minutos en atmósfera de argón. Se agregó lentamente metilamina (1M en THF; 40 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla in vacuo y se purificó el producto por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente.
Se prepararon los siguientes compuestos en forma similar: 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -N-metilbenzamida 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -N-metilbenzamida 2- (2-Metil-lfí-indol-3-ilsulfanil) -N-metil benzamida * 2- (4-Metil-l#-indol-3-ilsulfanil) -N-metilbenzamida 2- (4-Cloro-lií-indol-3-ilsulfanil) -N-metilbenzamida Ejemplo 3 Éster fcer-butilico del ácido (2-mercapto-beneil) -metil-carbámico Se colocó éster ter-butílico del ácido (2-Yodo-bencil) -metil-carbámico (5.0 g, 14.4 mmoles) en tolueno seco (30 mL) en dos tubos Emrys Optimizer EXP de 20 mL. A cada tubo se le agregó en forma secuencial tris (dibencilidenacetona) dipaladio (66 mg, 0.072 mmol), bis (2-difenilfosfinofenil) éter (78 mg, 0.14 mmoles), triisopropilsilanotiol (1.44 g, 7.56 mmoles) y ter-butóxido- de sodio (900 mg, 9.36 mmoles). Se sellaron los tubos y se sometieron a calentamiento con microondas a 160 °C durante 15 minutos. Después de enfriar la mezcla, se eluyó el producto a través de un tapón de gel de sílice con acetato de etilo-heptano (1:10) para dar 5.2 g (88%) de éster ter-butílico del ácido metil- (2-triisopropilsilanilsulfanil-bencil) -carbámico. Este producto se disolvió en THF (70 mL) y enfrió a 0°C. Se disolvió fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (4.21 g, 13.3 mmoles) en THF (40 mL) agregado gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla sin purificar se vertió sobre un tapón de gel de sílice y se eluyó el producto con acetato de etilo-heptano (1:2) par^a dar 3.2 g (100%) de éster ter-butílico del ácido (2-mercapto- bencil) -metil-carbámico contaminado con trazas de fluoruro de triisopropilsilano .
Ejemplo 4 Compuestos de la invención de la fórmula I Síntesis de 1. [2- ( lH-lndol-3-ilsulf anil) bencil]dimetilamina Se disolvió 2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida (1 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) . Se agregó a la mezcla 3 mL de borano 1 M en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó metanol (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó in vacuo . I^a mezcla se redisolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) , se secó sobre MgS0 anhidro y se evaporó in vacuo. Se cristalizó el producto como una sal de oxalato por disolución en acetona y agregado de un equivalente de ácido oxálico.
Los siguientes compuestos se prepararon en forma similar y los datos analíticos se muestran en la Tabla 1: 2. [2- (5-Ciano-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -dimetilamina 3. [2- (4-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] -dimetilamina 4. [2- (4-Cloro-líf-indol-3-ilsulfanil) bencil] -dimetilamina 5. [2- (5-Fluoro-líf-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 6. [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetíl-amina 7. Dimetil- [2- (7-metil-l.H-indol-3-ilsulfanil) bencil] -amina 8. [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 9. [2- (5-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 10. [2- (6-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 11. [2- (6-Cloro-lif-indol-3-ilsulfanil) bencil]dimetil-amina 12. Dimetil- [2- (2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 13. Dimetil- [2- (6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 14. [2- (4-ciano-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 15. Dimetil- [2- (l-metil-líf-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 16. Dimetil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 17. Dimetil- [2- (4-hidroxi-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 18. [2- (6-ciano-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 19. [2- (7-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 20. [2- (6-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina 21. [2- (4-Metoxi-líf-indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetil-amina Ejemplo 5 Compuestos de la fórmula I Sintesis de ' 22. [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil)bencil] etilamina Se disolvió 2-metil-2, 3-dihidro-benzoisotiazol (VI) (Hoffmann, R. W. ; Goldman, S. Chem . Ber . 111, 1978, 2716-2725) (75 mg, 0.50 mmol) en THF (1 mL) y se agregó a indol (V) (140 mg, 0.60 mmol) bajo atmósfera de Ar. Se agregó ácia'o tricloroacético (90 mg, 0.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 2 mL de NaOH (ac) 1N. La extracción con acetato de etilo (2 x 10 mL) y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo luego acetato de etilo/metanol/trietilamina) produjo 88 mg [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina (67% de rendimiento) .
Los siguientes compuestos se prepararon en forma similar y los datos analíticos se muestran en la Tabla 1 : 23. [2- (6-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 24. [2- (5-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 25. Metil- [2- (4-metil-l#-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 26. [2- (4-Cloro-lE-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 27. Metil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 28. [2- (5-Fluoro-2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 29. Metil- [2- (5-metil-l#-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 30. Metil- [2- (7-metil-lií-indol-3-ilsulfanil)bencil] amina 31. [2- (4-Fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 32. [2- (7-Etil-l/J-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 33. [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 3 . [2- (5-Cloro-l#-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 35. [2- (6-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 36. [2- (5-Metoxi-4-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 37. [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 38. [2- (6-Bromo-lJí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 39. Metil- [2- (6-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] amina 40. [2-(4,7-Dimetoxi-líT-indol-3-ilsulfanil)-bencil]- metilamina 41. [2- (5-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina 42. [2- (4-Metoxi-lií-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 43. [2- (5-Bromo-lJ?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 44. [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 45. [5-Cloro-2- (lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 46. Metil- [2- ( 6-trifluorometil-li?-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 47 [5-Hidroxi-2- (Iíf-indol-3-ilsulfanil) -bencil]metilamina 48 [2- (4-Bromo-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 49 [2- (7-Cloro-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil]metilamina 50 [2- (5-Yodo-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] metilamina 51 [2- (6-Ciano-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] etilamina 52 [2- (lJ?-Indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] metilamina 53 [2- (3-metil-lií-indol-2-ilsulfanil) -bencil] metilamina 54 [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 55. [5-Fluoro-2- (3-metil-líf-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 56. [5-Fluoro-2- (4-fluoro-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 57. [2- (4-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 58. [2- (7-Cloro-l#-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 59. [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lE-indol-3-ilsulfanil)- bencil] -metil-amina 60. [5-Fluoro-2- (7-metoxi-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 61. [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 62. 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -2-metil-lfí- indol-4-ol 63. 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol-6- ol 64. [5-Fluoro-2-(5-fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 65. [5-Fluoro-2- (4-metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 66. [2- ( 6-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 67. [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulf nil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 68. [5-Fluoro-2- (6~metil-lif-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 69. [5-Fluoro-2- (5-metoxi-4-metil-lE-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 70. [2- (5-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 71. [5-Fluoro-2-(5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 72. [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 73. [5-Fluoro-2- (6-fluoro-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 74. [5-Fluoro-2- (6-metoxi-l£f-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 75. [5-Fluoro-2- (2~metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 76. [5-Fluoro-2- (5-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 77. [5-Fluoro-2- (4-metil-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 78. [5-Fluoro-2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 79. [5-Fluoro-2-(l-metil-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil]- metil-amina 80. [5-Fluoro-2- (5-f luoro-2-metil-líf-indol-3-ilsulf anil) - bencil] -metil-amina 81. [5-Cloro-2- (5-f luoro-líf-indol-3-ilsulf anil) -bencil] - metil-amina 82. [5-Cloro-2- (5-metoxi-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina v 83. [5-Cloro-2- (7-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 84. [5-Cloro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 85. [5-Cloro-2- (4-metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 86. [5-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 87. [5-Cloro-2-( 6-fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 88. [5-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 89. [2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil- bencil] -metil-amina 90. Metil- [5-metil-2- ('4-metil-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - amina 91. [2-(7-Etil-lif-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil- amina 92. [2- (6-Metoxi-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 93. Metil- [5-metil-2- (2-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - amina 94. [2-(4-Metoxi-líT-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]- metil-amina 95. [2- (6-Bromo-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina 96. [2- (6-Fluoro-lií-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 97. [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 98. 3- (4-Metil-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -lJ?-indol-6-o^ 99. [5-Cloro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 100. [2- (6-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina 101. [2- (5-Cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina 105. [4-Cloro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 106. [4-Cloro-2-(2-metil-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 107. [4-Cloro-2- (5-metil-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 108. [4-Cloro-2- (7-metil-lJJ-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 109. [4-Cloro-2-(4-metil-lif-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 110. [4-Cloro-2-( 5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina » 111. [4-Cloro-2- (6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 112. [4-Cloro-2- (4-fluoro-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 113. [4-Cloro-2- (7-fluoro-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 114. [4-Cloro-2- (7-etil-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 115. [4-Cloro-2-(5-metoxi-4-metil-líí-indol-3-ilsulfanil)- bencil] -metil-amina 116. [4-Cloro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 117. [4-Cloro-2-(6-metoxi-líT-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 118. [4-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 119. [4-Cloro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 120. [4-Cloro-2- (5-cloro-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 121. [4-Cloro-2-(6-cloro-líí-indol-3-ilsulfa il) -bencil] -metilamina 122. [4-Cloro-2- ( 4-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 123. [4-Cloro-2- (7-cloro-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 124. [4-Cloro-2- (lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 125. [4-Cloro-2-(l-metil-lií-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 126. [4-Cloro-2- (3-metil-liT-indol-2-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 127. [4-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 129. [2- (5-Fluoro-4-metoxi-lJ?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 130. [2- (4, 5-Difluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 131. [2- (4, 6-Difluoro-líí-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 132. 3- (2-Metilaminometil-fenilsulfanil ) -l#-indol-4-ol 134. [2- (5, 6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 135. 6-Fluoro-3- (2-metilaminometil-fenilsulfanil) -líf-indol-5- ol 136. [2- (4-Cloro-líf-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina Ejemplo 6 Compuestos de la fórmula I Síntesis de 102. 5-Fluoro-3- (2-piperidin-l -ilmetil- f nilsulf anil) -IH-indol Se agregó 6 mL de H2S04 conc. a ácido 2,2'-ditiodibenzoico (20 g, 65.3 mmoles) en 150 mL de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante tres días, se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03. El metanol se eliminó in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo para dar 17.8 g de éster del ácido dimetil 2, 2' -ditiodibenzoico (53.2 mmoles, 82%). Se agregó 1.20 mL de cloruro de sulfurilo (15 mmoles) a 5.00 g de éster del ácido dimetil 2,2'-ditiodibenzoico (15 mmoles) en 40 mL de 1, 2-dicloroetano seco bajo atmósfera de Ar a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se agregó a 4.10 g de fluoro-li?-indol (30.3 mmoles) en 50 mL de THF seco bajo atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se extinguió agregando una solución acuosa saturada de NaHC03. Se agregó acetato de etilo, se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. Se aislaron 8.30 g de éster metilico del ácido 2- (5-fluoro-lfí- indol-3-ilsulfanil) -benzoico (27.5 mmoles, 92%) después de una- cromatografía instantánea sobre gel de silice. Se agregó gota a gota 4.15 g de éster metilico del ácido 2- (5-fluoro-lE-indol-3- ilsulfanil) -benzoico (13.8 mmoles) en 50 mL de THF seco a' 0.58g de LiAlH (15.4 mmoles) en 20 mL de éter dietilico seco a 0°C. Se agregaron 150 mL de THF seco y la mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 1 mL de agua y 1 mL de NaOH 2N. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se agregó 2.5 mL de agua y se continuó agitando durante otra hora. Se filtró la mezcla, se secó con MgS04 y concentró in vacuo para dar 3.00 g de 2- (5-fluoro-lff-indol-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol (11.0 mmoles, 80%). Se agregó 0.275 g de p-cloruro de toluensulfonilo (1.44 mmoles) a 0.375 g de 2- (5-fluoro-li?-indol-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol (1.37 mmoles) en 5 mL de THF seco a 0°C. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 0°C y luego se agregó a 2.75 mmoles de piperidina en 10 mL de THF seco y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separaron las dos fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo . Después de la cromatografía instantánea se aisló 5-fluoro-3- (2-piperidip-1-ilmetil-fenilsulfanil) -lií-indol.
Los siguientes compuestos se prepararon en forma similar y los datos analíticos se muestran en la Tabla 1 : 103. 5-Fluoro-3- (2-morfolin-4-ilmetil-fenilsulfanil) -líf-indol 104. 5-Fluoro-3- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol Ejemplo 7 Compuestos de la fórmula I Sintesis de 128. 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina Se agregó 4.50 g de NaBH4 (119 mmoles) en porciones a 7.50 g de bromuro de alilo (62.0 mmoles) y 8.35 g ' de 2,2'-ditiodibenzamida (27.4 mmoles, preparada a partir de ácido 2, 2' -ditiodibenzoico a través de cloruro de ácido 2,2'-ditiodibenzoico) en 80 mL de metanol a 0°C. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó 50 L de HCl 1N y se continuó agitando durante 1 hora. El metanol se eliminó in vacuo. El residuo se extrojo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo para dar 10.0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (51.7 mmoles, 94%). Se agregó 2.1 g de LiAlH (55 mmoles) a 6.0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (31 mmoles) en 50 mL de THF seco a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 4 mL de agua y 3 L de NaOH 2N. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se agregó 9 mL agua y se continuó agitando durante otra hora. Se filtró la mezcla, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo para dar 5.05 g de 2- alilsulfanil-bencilamina (28.2 mmoles, 91%). Se agregó 2.05 g de dicarbonato de di-ter-butilo (9.37 mmoles) a 1.40 g de 2- alilsulfanil-bencilamina (7.81 mmoles) y una cantidad catalítica de N,N-dimetil-4-amino piridina en 20 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 10 mL de ácido cítrico 20% y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla ds reacción con acetato de etilo, se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y SE concentró in vacuo para dar ter-butiléster del ácido (2-alilsulfanil-bencil) -carbámico con rendimiento cuantitativo. Se agregó 0.70g de ?aI0 (3.3 mmoles) en 20 mL de agua a 0.75 g de ter-butiléster del ácido (2-alilsulfonil-bencil) -carbámico (2.7 mmoles) en 20 L de metanol y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y el metanol se eliminó in vacuo . Se extrojo el residuo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. Se redisolvió el residuo en 5 mL de THF y se agregó a 0.50 g de fluoro-li?-indol (3.7 mmoles) y 0.65 g de ácido tricloroacético (4.0 mmoles) en 5 mL de THF' y se agitó durante 16 horas a 50°C. Se agregaron solución acuosa saturada de ?aHC03 y acetato de etilo, se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS0 y se concentró in vacuo. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea y se aislaron 0.157g de tef- butiléster del ácido [2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -carbámico (0.42 mmoles, 16%) después de la recristalización a partir de acetato de etilo/heptano. Se agregó 8 mL de éter dietilico saturado con HCl a 0.157g de ter- butiléster del ácido [2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -carbámico (0.42 mmoles) en 8 mL de metanol y se agitó durante 16 horas. Se neutralizó la reacción NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y concentró in vacuo para dar 0.112 g de 2- (5-fluoro-líf-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina (98%).
El siguiente compuesto se preparó en forma similar y los datos analíticos se muestran en la Tabla 1: 133. 2- (ß-Fluoro-lff-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina Ejemplo 8 Compuestos de la fórmula I Síntesis de [2- (1H- Indol-5-ilsultanil) -bencil] -metil-amina Se colocó ter-butiléster del ácido (2-mercapto-bencil) -metil-carbámico (1.85 g, 7.30 mmoles) en tolueno seco (15 mL) en un tubo Emrys Optimizer EXP de 20 mL. Se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (334 mg, 0.37 mmol), bis (2-difenilfosfinofenil) éter (197 mg, 0.37 mmol), ter-butil-5- bromoindol-1-carboxilato (2.38 g, 8.03 mmoles) y ter-butóxiqo de potasio (860 mg, 7.67 mmoles). Se selló el recipiente de reacción y se lo calentó con microondas a 160°C durante 15 minutos. Después de enfriar la mezcla se la vertió en un tapón de gel de sílice y el producto se eluyó con acetato de etilo- heptano (1:4). Se aislaron 0.67 g (20%) de ter-butiléster del ácido 5-{2-[ ( ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metil] - fenilsulfanil}-indol-l-carboxílico y se les utilizó en el paso próximo sin purificación ulterior. Se agitaron ter-butiléster del ácido 5-{2- [ (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metil] -fenilsulfanil}-indol-l-carboxílico (0.67g, 1.43 mmoles) en metanol (15 mL) y éter dietilico saturado con ácido ciorhidrico (15 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. Se agregó hielo/agua al remanente y solución acuosa de NaOH 28% hasta pH 9. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-trietilamlna (100:4) seguido por acetato de etilo-etanol-trietilamina (100:5:5). Después de evaporar los solventes volátiles, se aislaron 40 mg (10%) de [2- (lH-indol-5-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina.
Los siguientes compuestos se prepararon en forma similar: [2- (líf-Indol-4-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina [2- (lH-Indol-6-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina [2- (li?-Indol-7-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina Tabla 1. Masa molecular medida, tiempo de retención de HPLC medido (Rt, min) y purezas por UV y ELSD (%) .
K Ejemplo 9 Ensayo de unión a transportadores Medidas de recaptación de [3H] -5-HT en sinaptosomas de corteza de rata Se homogeneizaron cerebros enteros de ratas Wistar machos (125-225 g) , excluyendo el cerebelo, en sacarosa 0.32M suplementada con nialamida lmM con un homogeneizador de vidrio/teflón. Se centrifuga el homogenato a 600 x g durante 10 minutos a 4°C. Se descartó el granulo y se centrifugó el sobrenadante a 20.000 x g durante 55 minutos. Se homogeneizó el granulo final (20 segundos) en este tampón de ensayo (0.5 mg de tejido original/pozo) . Los compuestos de ensayo (o tampón) y [3H]-5-HT 10 nM se agregan a placas de 96 pozos y se agitan brevemente. La composición del tampón de ensayo: NaCl 123 mM, KCl 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, MgS04 1.12 mM, Na2HP04 12.66 mM, NaH2P04 2.97 mM, EDTA 0.162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El tampón se oxigenó con 02 95%/C02 5% durante 10 minutos a 37 °C y el pH se ajustó a 7.4. La incubación comienza con el agregado de tejido al volumen de ensayo final de 0.2 mL. Después de 15 minutos de incubación con radioligando a 37 °C, las muestras se filtran directamente en filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (humectados durante 1 hora con polietilenimina 0.1%) bajo vacío y lavados inmediatamente con 3 x 0.2 mL de tampón de ensayo. La recaptación no específica s>s determina utilizando citalopram (concentración final 10 µM)'. Citalopram se incluye como referencia en todas Las experiencias así como también en la curva de dosis-respuesta.
Medidas de recaptación de [3H] noradrenalina en sinaptosomas de corteza de rata Se homogeneizó la corteza fresca de ratas Wistar machos (125-225 g) en sacarosa 0.4M con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogenato se centrifugó a 600 x g durante 10 min a 4°C. Se descarta el granulo y el sobrenadante se centrifuga a 20.000 x g durante 55 minutos. Se homogeneiza el granulo final (20 segundos) en este tampón de ensayo (6 mg de tejido original/mL = 4 mg/pozo) . Los compuestos de ensayo fo tampón) y [3H] -noradrenalina 10 nM se agregan a placas de 96 pozos profundos y se agitan brevemente. Composición del tampón de ensayo: NaCl 123 mM, KCl 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, MgS04 1.12 mM, Na2HP04 12.66 mM, NaH2P04 2.97 mM, EDTA 0.162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El tampón se oxigena con 02 95%/C02 5% durante 10 minutos a 37 °C y el. pH se ajusta a 7.4. La incubación comienza con el agregado de tejido a un volumen Se ensayo final de 1 mL. Después de 15 minutos de incubación con radioligando a 37 °C, las muestras se filtran directamente en filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (humectados durante 1 hora con polietilenimina 0.1%) bajo vacío y se lavan inmediatamente con 3 x 1 mL de tampón de ensayo. La recaptación no específica se determina usando talsupram (concentración final 10 µM) . Duloxetina se incluye como referencia en todas las experiencias así como también en la curva de dosis-respuesta . Los resultados de las experiencias mostraron que los compuestos de la invención examinados inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina con IC50 por debajo de 200 nM.
Mediciones de recaptación de [3H]dopamina en sinaptosomas de rata Preparación de tejido: se sacrifican ratas wistar machos (125-250 g) por decapitación y el núcleo estriado se disecciona rápidamente y se coloca en 40 vol (p/v) de sacarosa 0.40 M enfriada con hielo. Se homogeneiza suavemente el tejido (homogeneizador de vidrio-teflón) y se obtiene la fracción P2 por centrifugación (1000 g, 10 minutos y 40000 g, 20 minutos, 4°C) suspendiéndose en 560 volúmenes de tampón fosfato de Krebs-Ringer modificado, pH 7.4. El tejido 0.25 mg/pozo (140 µl) (tejido original) se mezcla con la suspensión del ensayo. Después de 5 minutos de preincubación se agrega 3H-dopamina 12.5 nM y la mezcla se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. La incubación termina filtrando las muestras bajo vacío a través de filtros Whatman GF/C con un lavado de 1 mL de tampón. Se secan los filtros y se agrega un líquido de centelleo apropiado (Optighase Supermix) . Después de guardar durante 2 horas en la oscuridad, el contenido de radioactividad se determina por recuento de centelleo líquido. La recaptación se obtiene restando la unión no específica y el transporte pasivo medidos en presencia de 100 µM de benzotropina . Para determinar la inhibición de la recaptación se utilizan diez concentraciones de fármacos que cubran 6 decenas. 3H-DA= clorhidrato de 3, 4- (anillo-2, 5, 6-3H) dopamina procedente de New England Nuclear, actividad especifica 30-50 Ci/mmoles. Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068; Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, _6,

Claims (20)

  1. 277-295; Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146- 153.
  2. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula general 1: caracterizado porque el átomo de azufre está unido al indol a través de cualquier anillo carbonado del indol y en el cual R^'-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, -.y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo C-6,' o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, di- (alqu (en/in) ilo de C_6) amino, alqu (en/in) ilcarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alqu (en/in) ilaminocarbonilo de C_6, di- (alqu (en) ilo de C_6) aminocarbonilo, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-.#, alqu (en/in) iltio de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo- alqu (en/in) ilsulfonilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilsulfañilo "d'e C?-6, y alqu (en/in) ilsulfonilo de C?_6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?_6, cicloalqu (en) ilo de C3_8, y cicloalqu (en) ilo de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6; así como la base libre o una sal del mismo; con la condición que: cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 2 del indol por lo tanto R7 no existe; cuando el átomo de azufre está .unido a través del átomo n° 3 del indol por lo tanto R12- no existe; cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° -4 del indol, R8 no existe; cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 5 del indol por lo tanto R9 no existe; cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 6 del indol por lo tanto R10 no existe; y cuando el átomo de azufre está unido a través del átomo n° 7 del indol por i'o tanto R11 no existe. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6," o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o una ligadura doble, opcionalmente el anillo junto con el nitrógeno comprenden un heteroátomo adicional seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre.
  3. 3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?_6, hidroxi, alqu (en/in) iloxo de C?_6 y halo- alqu (en/in) ilo de C?-6.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado porque R3-R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque R7-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C_6 y halqr alqu (en/in) ilo de C-6-
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque R13 se selecciona de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6.
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto se selecciona del siguiente listado de compuestos: No. de Compuesto Nombre del Compuesto 1 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) bencil] dimetilamina 2 [2- (5-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 3 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 4 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil]- dimetilamina 5 [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 6 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 7 Dimetil- [2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] amina 8 [2- (7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) encil] - dimetilamina 9 [2-(5-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]- dimetilamina 10 [2- ( 6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 11 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 12 Dimetil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] • amina 13 Dimetil- [2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 14 [2-(4-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]- dimetilamina 15 Dimetil- [2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 16 Dimetil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 17 [2- (4-Hidroxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 18 [2- ( 6-ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 19 [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 20 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - dimetilamina 21 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) encil] - dimetilamina 22 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) bencil]metilamina 23 [2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 24 [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina 25 Metil- [2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - amina 26 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil]metilamina 27 Metil- [2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil]- 4 amina 28 [2-(5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)- bencil] -metilamina 29 Metil- [2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 30 Metil- [2- (7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 31 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] -metilamina 32 [2- (7-Etil-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil]metilamina "" 33 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)bencil] -metilaminá 34 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 35 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] metilamina 36 [2- (5-Metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metilamina 37 [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 38 [2- (6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 39 Metil- [2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - amina 40 [2- (4, 7-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 41 [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 42 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 43 [2- (5-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 44 [2- ( 7-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) bencil] - metilamina 45 [5-Cloro-2- (lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 46 Metil- [2- (6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] amina 47 [2- (5-Hidroxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metilamina 48 [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 49 [2- (7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 50 [2- (5-Yodo-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]metilamina 51 [2- (6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 52 [2- (lH-Indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -metilamina 53 Metil- [2- (3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - amina 54 [2- (5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro- bencil] -metil-amina 55 [5-Fluoro-2-.(3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 56 [5-Fluoro-2- (4-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 57 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 58 [2-(7-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]- metil-amina 59 [5-Fluoro-2- ( 6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 60 [5-Fluoro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]*- metil-amina 61 [2- (4-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 62 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -2-metil- lH-indol-4-ol 63 3- (4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H- indol-6-ol 64 [5-Fluoro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 65 [5-Fluoro-2- (4-metoxí-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 66 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 67 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 68 [5-Fluoro-2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 69 [5-Fluoro-2- (5-metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 70 [2- (5-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 71 [5-Fluoro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 72 [2- ( 6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-bencil] - metil-amina 73 [5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]- metil-amina 74 [5-Fluoro-2- (6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 75 [5-Fluoro-2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 76 [5-Fluoro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -l metil-amina 77 [5-Fluoro-2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 78 [5-Fluoro-2-(7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 79 [5-Fluoro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 80 [5-Fluoro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amia 81 [5-Cloro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 82 [5-Cloro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 83 [5-Cloro-2-(7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 84 [5-Cloro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 85 [5-Cloro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina * 86 [5-Cloro-2- (7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 87 [5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]-' metil-amina 88 [5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)- bencil] - etil-amia 89 [2- (5-Fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil- bencil] -metil-amina 90 Metil- [5-metil-2-(4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 91 [2- (7-Etil-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 92 [2- (6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 93 Metil- [5-metil-2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 94 [2- (4-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 95 [2- ( 6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfañil) -5-metil-bencil] - metil-amina 96 [2-'(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -<-•- metil-amina 97 [2- (4-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 98 3- (4-Metil-2-metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol- 6-ol 99 [5-Cloro-2- (5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 100 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 101 [2- (5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] -' metil-amina 102 5-Fluoro-3- (2-piperidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 103 5-Fluoro-3- (2-morfolin-4-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 104 5-Fluoro-3- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenilsulfanil) -1H- indol 105 [4-Cloro-2- ( 6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 106 [4-Cloro-2- (2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 107 - [4-Cloro-2-(5-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 108 [4-Cloro-2-(7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 109 [4-Cloro-2- (4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 110 [4-Cloro-2- (5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina * 111 [4-Cloro-2- ( 6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 112 [4-Cloro-2- (4-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]-, metil-amina 113 [4-Cloro-2- (7-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 114 [4-Cloro-2- (7-etil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 115 [4-Cloro-2- (5-metoxi-4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -4 bencil] -metil-amina. 116 [4-Cloro-2- (5-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 117 [4-Cloro-2- ( 6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 118 [4-Cloro-2-(7-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 119 [4-Cloro-2- (4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 120 [4-Cloro-2- (5-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina; 121 [4-Cloro-2- (6-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 122 [4-Cloro-2- (4-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 123 [4-Cloro-2-(7-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil]- metil-amina 124 [4-Cloro-2- (lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 125 [4-Cloro-2- (l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencíl] - metil-amina 126 [4-Cloro-2-(3-metil-lH-indol-2-ilsulfanil) -bencil]- "! metil-amina 127 [4-Cloro-2- (5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 128 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina 129 [2- (5-Fluoro-4-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 130 [2-(4,5-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-bencil]- metil-amina 131 [2- (4, 6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 132 3- (2-Metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol-4-ol 133 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencilamina 134 [2- (5, 6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina 135 6-Fluoró-3- (2-metilaminometil-fenilsulfanil) -1H- indol-5-ol 136 [2- (4-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-bencil] - metil-amina 137 [2- (lH-Indol-5-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 138 [2- (lH-Indol-4-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 139 [2- (lH-Indol-6-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 140 [2- (lH-Indol-7-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina así como la base libre o una sal del mismo.
  8. 8. Composición farmacéutica caracterizada que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y por lo menos un vehículo o diluyen e farmacéuticamente aceptable. '
  9. 9. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, para la inhibición del transportador de serotonina.
  10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado porque la inhibición de la recaptación de serotonina es beneficiosa.
  11. 11. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, para la inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina.
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, caracterizado porque un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina y norepinefrina es beneficioso.
  13. 13. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, para la inhibición de los transportadores de serotonina, noradrenalina y dopamina.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, para el tratamiento de una enfermedad o trastornos caracterizado porque un inhibidor combinado de serotonina, norepinefrina y dopamina es beneficioso.
  15. 15. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 12 y 14, caracterizado porque dicho trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15;, caracterizado porque el trastorno afectivo es un trastorno depresivo tal como trastorno depresivo mayor, depresión postnatal, distimia o depresión asociada con trastorno bipolar, Alzheimer, psicosis o Parkinson.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad tal como trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
  18. 18. Uso de ' conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14, caracterizado porque dicho trastorno o enfermedad' es un trastorno doloroso tal como síndrome fibromiálgico, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor en el hombro, cefalea así como también dolor al despertar y durante las actividades diarias.
  19. 19. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14, caracterizado porque dicho trastorno o enfermedad es trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
  20. 20. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, caracterizado porque tal trastorno o enfermedad es incontinencia urinaria por estrés. . ,.
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