WO1994018182A1

WO1994018182A1 - Morpholine derivative

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Publication number: WO1994018182A1
Application number: PCT/JP1994/000186
Authority: WO
Inventors: Mitsuo Fujii; Takayuki Suzuki; Satoshi Hayashibe; Shin-Ichi Tsukamoto; Shin-Ichi Yatsugi; Tokio Yamaguchi
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1994-02-08
Publication date: 1994-08-18
Also published as: NO953118L; DK0684237T3; KR100302819B1; CN1117729A; ATE187448T1; AU5980094A; EP0684237A4; HU220383B; EP0684237B1; DE69422021T2; NO953118D0; DE69422021D1; US5521180A; HUT72674A; NO305170B1; FI953793A; EP0684237A1; TW397829B; UA41350C2; PT684237E

Description

明細書モルホリン誘導体技術分野

本発明は，抗うつ活性ならびに抗不安活性を有するモルホリン誘導体又はその塩に関する。背景技術

現在，抗うつ作用にセロドニン（以下 5— H Tと称す）が関与していることが報告され [新脳のレセプター，小川紀雄編著，世界保健通信社（ 1 9 9 1等） ] ， 5—H T再取り込み阻害または 5—H T 受容体との作用についての研究がなされている。

抗ぅっ剂としてはアミトリプチリン等の三環系化合物が広く臨床に使用されている。しかし，アミトリプチリンも 5 — H T再取り込み害または 5 - I I T ₂ 受容体拮抗作用を有するものの， 5 一 I I Τ 2 受容休拮抗 ί乍用以外にノルァドレナリン再取り込み阻害作用及び抗コリン作用を有し，非選択的作用も示すため，心血管系への副作用 (例えば心悸亢進等），ロ渴または尿閉等の副作用を引き起こす原因になっていると考えられている。

従つて，選択的に 5— II Τ再取り込み阻害または選択的に 5— Η Τ 9 受容休に作用するものは，副作用の少ない薬剤であることが示唆される。選択的に 5 — I I Τ再取り込み阻害をする薬剤として例えばフルォキセチンが臨床に用いられている力く，その治療過程において不安惹起や不眠等の作用を有することが報告されている（[Phys ician ' s Desk Reference, Medical Economics Company, Oradell, NJ ( 1990) ] . 選択的な 5 _ 11 T ₂受容体拮抗作用を有する薬剤として例えばミ丁ンセリンは，抗うつ薬として知られている。

さに， .;斤年-の種々の研究 [ Cel l Biology to Pharmacology and Therapeutics. , 488 - 504(1990), Psychopathology, 22[suppl 1]22 -36(1989), J. Clin. Psychiatry, 52. 34-38(1991), Psychopharmacol. Bull., 26. 168-71. (1990), Br. J. Pharmacol. , 100. 793-799(1990)] では選択的に 5— HT再取り込み阻害作用かつ選択的に 5 - HT2受容体拮抗作用を併用する化合物が期待されている。

5— HT再取り込み阻害作用かつ 5 - HT₂ 受容体拮抗作用の両作用を有する薬剤として例えばトラゾドンが挙げられる。しかしながら，トラゾドンの 5—HT再取り込み阻害作用は非常に弱く，その抗うつ作用および抗不安作用は 5 - HT₂ 受容体拮抗作用に基づくものであるとの報告力くあり [Marek G. J. et al. , Psychopharmacology, 109,2-11 (1992)],またトラゾドンは上記両作用を示す他に a _{ 受容体親和性を有するためこれに基づく副作用が生じる。

また， 2 — [ [ ( 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリンが特開昭 4 6 — 7 3 3 3号に， 2— [ [ (7 —インデニル）ォキシ] メチル] モルホリンが特開昭 5 2— 8 3 7 7 3号に記載されている。しかしこれらの化合物は，ィンダニルォキシ基又はィンデニルォキシ基に置換基を有しない。発明の開示

本発明は，インダニルォキシ基又はインデニルォキシ基中のベンゼン環に必ずハロゲン原子が置換している点に構造上の特徴を有し，背景技術とは化学構造を全く異にするモルホリン誘導体である。また本発明は選択的 5 _HT再取り込み阻害及び選択的 5 -HT₂ 受容体拮抗作用を併有し，両作用が優れた効果を有するものである。本発明の目的は，下記一般式（ I ) で示される新規モルホリン誘導体又はその塩の提供にある。

本発明の別の目的は，本発明化合物（ I ) 又はその塩を有効成分として含有する選択的 5 - H T再取り込み阻害作用及び選択的 5 - HT9 受容体拮抗作用を併有する医薬かつ本発明化合物（し）又はその塩を製薬上許容される担体とからなる医薬組成物の提供にある。更に本発明には，本発明化合物（ I ) のうち下記一般式（II)で示される化合物又はその塩の発明も包含され，化合物（Π) の提供をも目的とする。

1 ) 一般式（ I )

(式中の記号は以下の意味を示す。

R R3：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基

R²：ハロゲン原子

点線は二重結合を形成することができる。）で示されるモルホリン誘導体又はその塩。

2 ) 一般式（II)

(式中の記号は以下の意味を示す。

R 1， R3：同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基

R2：ハロゲン原子）で示されるモルホリン誘導体又はその塩。本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。本明細書の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基， s e c 一ブチル基， t e r t —ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基. 1 —メチルブチル基， 2 —メチルブチル基， 1， 2 —ジメチルプロピル基，へキシル基，ィソへキシル， 1 ーメチルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 3 ーメチルペンチル基， 1， 1 —ジメチルブチル基， 1， 2 — ジメチルブチル基， 2， 2 —ジメチルブチル基， 1 , 3 — ジメチルブチル基， 2， 3 —ジメチルブチル基， 3 , 3 —ジメチルブチル基， 1 — ェチルブチル基， 2 —ェチルブチル基， 1， 1 , 2— トリメチルプ口ピル基， 1， 2 , 2 — トリメチルプロピル基， 1 ーェチルー 1 一

10 メチルプロピル基， 1 ーェチルー 2 —メチルプロピル基等が挙げられる。

好ましくは，炭素数 1 乃至 3個の低級アルキル基であり，メチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基等である。

「ハロゲン原子」としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子及びョゥ素原子等が挙げられ，好ましくはフッ素原子である。

点線は，ィンダン環内に二重結合を形成することができる。

従って，一般式（ I ) 中

点線の具体例として，例えば

(a) (b) (式中の記号は前記の通りである。）の個々を，

又は化合物（ a ) 及び化合物（ b ) の混合物を示す。

更に本発明化合物はモルホニル基 2位又は置換基の種類によっては，不斉炭素原子に ¾づく光学異性体や幾何異性体等の立体異性体が存在X Nするが，本発明にはこれらの混合物や

m離されたものの全てが包含される。好ましくは，本発明化合物（ I ) 及び（I I ) 又はその塩が左旋性光学異性体のものである。

本発明化合物（ I ) 及び（H ) は酸と塩を形成することができる。かかる塩としては無機酸，例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸， ^酸，リン酸との鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュゥ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クェン酸，酒石酸， D —ジベンゾィル酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることできる力く，好ましくは塩酸塩，シユウ酸塩，フマル酸塩及び D —ジベンゾィル酒石酸塩である。

また，本発明化合物は水和物又は各種溶媒和物や結晶多形を形成することもできる。

(製造法）

本発叨化合物は，次の反応式で示される方法によつて製造することができる力く，本発明の製造法を限定するものではない。

第 1製法、

(III) (IV) (V)

(式中， R ²は前記の意味を示す。 R ¹ は水素原子，低級アルキル基又はケトン基である。 Xはァミノ基の保護基， Yはハロゲン原子，メシルォキシ基又はトシルォキシ基である。）ァミノ基の保護基としては通常用いられる保護基であり，例えばトリチル基，ベンズヒドリル基， p —メトキシベンジル基又は t e r t 一ブチル基等が挙げられ，好ましくはトリチル基である。

上記反応は，反応対応量のモルホリン化合物（I I I ) と，イングノール化合物（I V) とを塩基の存在下不活性溶媒中撹拌しながら室温下乃至加温下で行う力、，あるいはインダノール化合物（I V) をあらかじめナトリウム塩又はカリウム塩とした後，モルホリン化合物（I I I )と不活性溶媒中室温下乃至加温下で行い（第 1工程），常法の脱保護反応，例えば接触還元，液安還元の様な還元反応もしくは酸で処理することによって本発明化合物（V ) を得ることができる（第 2工程）。第 1工程での不活性溶媒としては，ベンゼン，クロ口ホルム，ジメチルホルムアミド（以下 D M Fと称す），ジメチルスルホキシド（以下 D M S Oと称す），エーテル，水，メタノール又はエタノール等が挙げられる。上記第 1工程における塩基としては，水酸化ナトリゥム，水酸化カリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，水素化リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，ブチルリチウム，ポ夕シゥ厶 t e r t —ブトキシド等が挙げられる。また上記第 2ェ程における酸としては，例えば酢酸，トリフルォロ酢酸，トリクロ口酢酸，塩酸，硫酸，臭化水素酸 -酢酸等が用いられる。この脱保護反応は，通常メタノール，エタノール，アセトン等の不活性溶媒中あるいは水中で，室温下乃至加温下（還流下）で行われる。

第 2製法

(X)

(式中 Rl, R2, Y及び点線は前記の意味を示す。）

第一工程

ハロゲノー 4一インダニル（又はィンデニル）グリシジルエーテルの合成法

ハロゲノ一 4—インダニル（又はインデニル）グリシジルエーテル（VIII) の合成はイングノール（又はインデノール）化合物（VI) とプロピレンオキサイド化合物（VII) を水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウムなどの塩基存在下，水，アセトン，ァセト二トリル等の溶媒中， 0度から加熱還流の反応条件で行われる。第二工程

2— [ [ (ハロゲノ一 4一インダニル（又はインデニル））ォキシ] メチル] モルホリンの合成法

2 — [ [ (ハロゲノー 4—インダニル（又はインデニル） ) ォキシ] メチル] モルホリン（X) の合成はハロゲノ一 4—インダニル (又はインデニル）グリシジルエーテル（VIII) とアミノエチル硫酸（IX) を水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの塩基存在下，水一メタノール，水—エタノールなどの混合溶媒中， 0度から加熱還流の反応条件で行われる。

このようにして製造された本発明化合物（X) は，塩酸，フマル酸，コハク酸，臭酸， D—ジベンゾィル，酒石酸等との酸と塩を形成することができる。

第 1製法又は第 2製法において，光学活性なモルホリン化合物

( Π 1 ) 又は光学活性なプロピレンオキサイド化合物（V I I ) を用いた場合は，対応する光学活性な 2 - [ [ (ハロゲノー 4—ィンダニル

(又はインデニル））ォキシ] メチル] モルホリンを得ることができる。

また，第 1乃至第 5製法により得られる化合物は D —ジベンゾィル酒石酸， D—ジ卜ルオイル酒石酸， D —酒石酸などを分割剤として，ァセトニトリル一水，メタノール，ジメチルホルムアミドなどを再結溶媒として用い，再結晶することにより光学純度を上げることができる。

第 3製法

(式中， R l , R ²及び点線は前記の通りである。 R ⁴は前記 R 3中の低級アルキル基を示す。 Zは，ハロゲン原子，ァリールスルホニルォキシ基，低級アルキルスルホニルォキシ基又は硫酸アルキル基を示す。）

上記，ァリールスルホニルォキシ基としては，フヱニルスルホニルォキシ基， p — トルエンスルホニルォキシ基等を，低級アルキルスルホニルォキシ基としては，メチルスルホニルォキシ基，ェチルスルホニルォキシ基又はプロピルスルホニルォキン基等を，硫酸ァルキル基としては，硫酸メチル基，硫酸ェチル基又は硫酸プロピル基等を挙げることができる。

本発明化合物は，常法の N —アルキル化反応により得られる。本 N —アルキル化反応は，未置換ホルモリノ化合物（X ) とその反応対応量のアルキル化剤（X I ) とをアセトン，ァセトニトリル，テトラヒドロフラン（以下 T H Fと称す），エーテル又は D M F等の不活性溶媒中炭酸カリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基存在下室温下乃至加温（又は加熱還流）下行われる。

(別法）

また，本 N —アルキル化反応の別法として以下の方法が挙げられる。

本反応は未置換モルホリノ化合物（X ) 及びその反応対応量の低級アルキルアルデヒド並びに水素化ホウ素ナトリウム，トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナ卜リゥム又はシァノ水素化ホウ素ナトリゥム等の存在下メタノール，エタノール， T H F，ジォキサン等の不活性溶媒中室温下乃至加温下撹拌しながら行われる。上記反応を行う場合，塩酸，酢酸又はギ酸等を添加し，酸性条件下で行うことが好適である。

第 4製法

(式中， R2, X及び点線は前記の通りである。 R3は低級アルキル基を意味する。）

R⁵の低級アルキル基は前記の通りであり，好適にはメチル基，ェチル基である。

本発明インデン化合物（XVII) は，以下の工程を経由して得られる。第一工程

第一工程は常法の還元反応であり，以下の代表的な反応を例示する。

A法：ケトン化合物（XIII) とその反応対応置の還元剤（例えばボラン，ァラン，テトラヒドロホウ素化ナトリウム，テトラヒドロホゥ素化リチウム，テトラヒドロアルミニウムリチウム，トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム，水素化アルミニウムジイソブチル又はシァノ化ホウ素ナトリウム）とを低級アルコール（例えばメタノ一ル，エタノール又はプロパノール等），ジェチルェ一テル， T H F，ベンゼン，トルエン，ジクロロェタン，クロ口ホルム又は水等の不活性溶媒中冷却化乃至加熱還流下でヒドロキシ化合物（XIV) を得る。

B法（接触還元）：ケトン化合物（XI I I ) と金属触媒（例えばラネ— ニッケル，ニッケル又は四酸化二クロ口銅等）とをメタノール又はェ夕ノ一ル等のアルコール中室温乃至加温下撹拌しながら行われる。

C法：ケトン化合物（XI I I ) とその反応対応量の亜ジチオン酸塩（例えば亜ジチオン酸ナトリウム）等を D M F —水， T H F—水，ジォキサン一水，メタノール—水，エタノール水等の混合溶媒中冷却下乃至室温下撹拌しながら行われる。

第二工程

本反応はヒドロキシ化合物（X IV) をメタノール又はエタノール等のアルコール（XV) 中塩酸，酢酸，トリフルォロ酢酸，トリクロ口酢酸，硫酸又は臭化水素酸 -酢酸等の酸性条件下室温下乃至加熱下撹拌しながら行われる。

第三工程

本反応は第二工程で得られるアルコキシ化合物（XVI ) をトルエン，ベンゼン， T H F又は 1 ， 4 —ジォキサン等の不活性溶媒中酸触媒 (例えば塩酸，硫酸，リン酸， p — トルエンスルホン酸又は酢酸等）存在下室温下乃至加熱下撹拌しながら行われる。

以上，第 1乃至第 4製法により得られる 2 — [ [ (ハロゲノー 4 —インデニル）ォキシ] メチル] モルホリン誘導体又は 2 — [ [ (八口ゲノ一 7—インデニル）ォキシ] メチル] モルホリン誘導体は，場合によっては室温で容易に一部が異性化し，両者ほぼ 1 ： 1の混合物となる。

これらの混合物は通常の造塩反応により付加塩とした後，再結晶等の分離方法により分離することができる。第 5製法

(式中， R 2及び Xは前記の通りである。）

本製造法は，ィンダン環 3位にメチル基が置換された本発明化合物（XIX) を得るものである。

第一工程

本反応はケトン化合物（XIII) とその反応対応量のメチル化剤（例えばメチルリチウム，グリニャール試薬，ロゲン化メチル，トリメチルアルミニウム，メチル銅又はジメチル銅等の有機金属試薬）とを T H F, ジェチルエーテル，ベンゼン，トルエン，ジクロロメタン又は 1 , 4—ジォキサン等の無水溶媒中冷却下乃至室温下行われる。

好適な反応は，ケトン化合物（XIII) とその反応対応量のメチルリチウム又は臭化マグネシウムメチルとを T H F又はジェチルェ一テル中冷却下乃至室温下例えば— 7 8 °C乃至 0 °C撹拌しなから行われる。

第二工程（還元反応） A法：第一工程で得られたハイドロキシメチル化合物（XVIII)を常法の接触還元，代表的には金属触媒（例えばパラジウム炭素，ジヒドロキシパラジゥム又は二酸化プラチナ等）存在下低級アルコール (例えばメタノール，エタノール又はプロパノール等）， T H F， 1 , 4—ジォキサン，ジェチェルエーテル，酢酸ェチル，ベンゼン，トルェン又はジクロロメタン等の不活性溶媒中水素雰囲気下冷却下乃至室温下撹拌しながら行われる。

B法：第一工程で得られたヒドロキシメチル化合物（XVIII)とその反応対応量のトリアルキルシラン（例えばトリメチルシラン又はトリエチルシラン等）とを酢酸，トリフルォロ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸あるいはリン酸等の酸存在下，メタノール，エタノール， T H F , ジォキサン，エーテル，ァセトニトリル等の不活性溶媒中氷冷下乃至室温下撹拌しながら行われる。

第 5製法の別法

(式中， R 及び Xは前記の通りである。）

本反応は，ケトン化合物（ΧΙΠ) と Wittig試薬（例えば CH₂PPh₃ 等）とを用い常法の Wittig反応（新実験化学講座 1 4 ( 1 ) ， 224 - 2 3 8 ( 1 9 7 7 ) 丸善株式会社出版）に付すことによりェキソメチレン（XX) とし（第一工程）で得られたェキソメチレン体（XX) を常法の還元すること [Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Ltd. , (1984)] により行われる。産業上の利用可能性

本発明化合物は，極めて選択的に 5 - HTの再取り込みを阻害し，かつ選択的に 5—HT2受容体に対しても拮抗作用を有することから，うつ状態，不安状態，心身症，自律神経失調症あるいは不安愁訴に対する副作用の少ぃ治療剤として，また脳血管障害やアルツハイマー病における周辺症状，すなわち自発性低下，抑うつ気分，不安 ·焦燥感，幻覚，妄想，心気症状，睡眠障害等の治療剤として有用である。また本発明化合物は，抗レセルピン作用，血液粘度改善作用，抗低酸素作用，抗酸化作用を有し，脳循環 · 代謝改善薬，脳機能改善薬としても有用であり，鎮痛剤としても有用である。さらに，本発明化合物は，脳機能障害ゃァルツハイマ —病における痴呆症の改善のためにも用いることができる。

以下，本発明化合物の効果を示した 5 HT再取り込み阻害試験及び 5 - H T₂受容体拮抗試験について詳述する。

1 ) 5—Η Τ再取り込み阻害試験

in vitro 試験

5 - H T再取り込み阻害活性は，試験化合物が 5— HT再取り込み部位への [³H] —シタロプラムの結合をいかに抑制するかで試験した。

D'ainato RJ らが J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242， 364(1987) に記載した方法を用いた。約 1. Ο ηΜの [³Η] —シタロプラムとラット大脳皮質膜標本（約 0. 4 m g蛋白量）および試験化合物を含有した 0. 5 m 1の緩衝液を 25 °Cで 60分間反応させた。その後，吸引濾過法によって結合標識リガンドと遊離標識リガンドを分離した。 5 - H T再取り込み部位への特異的結合量は，全結合から過剰量の非標識フルォキセチン（ 1 0 ^M) を加えて求めた非特異的結合量を差し引いた値とした。試験化合物の評価は，各化合物の I C_C() (特異的結合量を 5 0 %減少させる濃度）を算出し，解離定数（K i 値）に変換して行った。 in vivo 試験

5 — H Tの前駆物質である 1 一 5—ハイドロキシ卜リブトフアンの作用増強を用いて試験した（N謹 yn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 311:185-192, 1980)。体重 3 0〜 4 0 gの雄性 I C R マウスを用いた。試験薬物を腹腔内投与し， 3 0分後に 1 — 5— ハィドロキシトリプ卜ファン 9 0 m gZk gを静脈内投与し， 5分後から 5分間観察した。観察項目は振戦，首振り行動，後肢外転の 3 項目とした。試験薬物の評価は，各行動の発現に要する E D_5Q値を用いて ί亍つた。

2 ) 5 - Η Τ再取り込み阻害選択性試験

試験化合物がシナブトソームにおいて， [³Η] — 5 _ΗΤ， [³Η] —ノルアドレナリンおよび [³Η] — ドパミンの取り込みをいかに抑制するかで試験した。原田と前野が Blochem. Pharmacol. , 28, 2645 (1979) に記載した方法を用いた。ウィスター系雄性ラットを断頭し，大脳皮質及び線条体を取り出し， 5— Η Τおよびノルアドレナリン取り込みには大脳皮質，ドパミン取り込みには線条体のシナプトソーム画分を調整した。各シナプ.トソ一ムを 3 7 °C 3分間インキュベーシヨンし， [³H] — 5— HT， [³H] —ノルアドレナリン及び [³H] — ドパミン（ 1 0— ' M ) をそれぞれ加え，さらに 2分間インキュベーシヨンした後，氷冷（ 0 ）し，反応を停止した。その後ヮットマン C F/Bグラスフィルタ一を用いて濾過し，フィルター上に残った放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一を用いて測定した。非特異的活性は試験薬物を加えず 0 °Cでィンキュベーシヨンした物を使用した。各試験化合物の評価は I c_5Q (各放射性リガンドの取り込み量を 5 0 %減少させる濃度）を算出して行った。

3 ) 5 - H T₀受容体拮抗作用試験（in vitro試験）

試験化合物が [³H] —ケタンセリンの結合をいかに抑制するかで試験した。 Leysen JE らが Mol. Pharmacol. , 21, 301 (1982) に記載した方法を用いた。約 1. Ο η Μの [³Η] —ケ夕ンセリンとラット大脳皮質膜標本（約 0. 2 m g蛋白量）及び試験化合物を含有した全量 0. 5 m l の緩衝液を 2 5 で 3 0分間反応させた。その後，吸引濾過法によって結合標識リガンドを分離した。 5 — H T ₂受容体への特異的結合量は，全結合量から過剰量の非標識メテルゴリン（ 1 0 Μ ) を加えて求めた非特異的結合を差し引いた値とした。試験化合物の評価は，各化合物の I C _5Q値で（特異的結合量を 5 0 %減少させる濃度）を算出し，解離定数（K i値）に変換して行った。 (試験結果)

上記試験より，本発明化合物は in vitro 試験での 5 — H T再取り込み阻害作用及び 5 - H T₂受容体拮抗作用を併有しかつ両作用とも優れた効果を示した。対照化合物は 5 — H T再取り込み阻害作用は有するものの， 5— H T₂受容体拮抗作用は著しく弱い（下表 1参照）。表 1

注）対照化合物 1 ： 2 — [ [ ( 4 —インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン（特開昭 4 6 - 7 3 3 3号に記載の化合物）対照化合物 2 ： 2 - [ [ ( 7 —インデニル）ォキシ] メチル] モルホリン（特開昭 5 2 — 8 3 7 7 3号に記載の化合物）また， 5 — H T再取り込み阻害作用 in vivo 試験において例えば実施例 4の化合物の各行動発現に要する E D_5G値はそれぞれ振戦が 6. 3 m g / k g , 首振り行動が 7. 2mgZk g及び後肢外転が 1 4. 1 m g Z k gであり，強力な 5— H T再取り込み阻害作用を示した。更に選択的 5 - II T再取り込み阻害試験において，例えば実施例 1の化合物の [³H] - 5 -HT, [3H] —ノルアドレナリン及び [3ト1] - ドパミン取り込み阻害作用は I C ₅₀値でそれぞれ 2 2 7 n M， G 7 2 2 n M及び 1 0 0 0 0 η M以上を示し，このことは実施例 1 の化合物の [³H] — 5—H T取り込み阻害作用が [3H] —ノルアドレナリン及び [³H] - ドパミン取り込み阻害作用と比較して約 3 0 倍以上強く， 5 _ H T取り込みに対し選択性を有することを示す。從つて本発明化合物は，非選択的取り込み阻害作用を示す化合物が有する心血管系（例えば心悸亢進等）への副作用ゃロ渴又は尿閉等の副作用を起こさないことが期待される。

本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含冇する製剂は，通常製剂化に川いられる担体ゃ賦形剂，その他の添加物を用いて調製される。

製剂川の担休や賦形剂としては，固体又は液体いずれでも良く，たとえば乳掂，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ぺクチン，アラビアゴム，ォリーブ油，ゴマ油，力カオバタ一，エチレングリコ一ル等やその他常用のものが挙げられる。

投与は錠剂，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剂，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であつてもよい。

投与量は年齢，休重，症状治療効果，投与方法，処理時間等により異なるが, 通常成人ひとり当り， 1 日につき l〜 1 0 00mg，好ましくは 1 0〜 3 0 0 m gの範囲で 1 曰 1回から数回に分け経口投与-される。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ぃ量で十分な場合もある。発明を実施するための最良の形態

以下，実施例により本発明をさらに詳細に説明する力く，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお，実施例で使用する原料化合物の製造例を参考例として説明する。

実施例で得られた化合物の化学構造式は下表 2〜 4に示す。参考例 1

( i ) アミノエチルスルフェイト（ 4 2 3. 6 g , 3. 0 0 m o 1 ) を 7 0 %水酸化ナ卜リゥム水溶液（ 3 6 0 m l ) に溶解し，これに 5 0 °Cにてァリルグリシジルエーテル（6 8. 4 m g, 0. 6 0 m o 1 ) のメタノ一ル溶液（ 4 0 0 m l ) を滴下した。同温にて 1時間撹拌後 7 0 %水酸化ナ卜リゥム水溶液（ 6 0 0 m l ) を加え，同温にて 1 3時間撹拌した。

反応終了後室温にて水を加え，クロ口ホルム（ 6 X 1 0 0 0 m 1 ) で抽出した。抽出液を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液 ( 2 X 2 0 0 m 1 ) で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後，得られた残留物を減圧蒸留に付し， 2— (ァリロキシメチル）モルホリン（7 5.

2 g ) を無色油状物として得た。

理化学的性状

!H-NMR (C DC 13) ； δ ； 2. 6 5 (d d, J = 1 0. 3 H z, J = 1 2. 2 H z , 1 H) ， 2. 7 4 - 2. 9 3 (m, 3 H) , 3.

3 6 - 3. 4 9 (m, 2 H) ， 3. 5 9 - 3. 7 0 (m， 2 H) ,

3. 9 0 ( d d , J = 1 . 9 6 H z , J = 1 1 . 7 H z , 1 H) ，

4. 0 1 (d d， J = 0. 9 6 H z, 5. 8 4 H z , 2 H, 9一 H) ， 5. 1 7 - 5. 2 5 (m， 1 H， 1 1 - H) , 5. 2 8 - 5. 3 0

(m， 1 H, 1 1 一 H) ， 5. 8 6 - 5. 9 6 (m， 1 H, 1 0 — H)

M S ( G C /M S ) ； m/ z 1 5 7 ( M+) .

(ii) 2 — (ァリロキシメチル）モルホリン（ 3 9 . 5 g , 0 . 2 5 m o l ) を 1， 4一ジォキサン（ 5 0 0 m l ) に溶解し，これに室温にてカリウム t e r t —ブトキシド（ 2 8 · 2 g， 0 · 2 5 m o 1 ) を加え 3時間加熱還流した。反応終了後室温にて水を加え，クロ口ホルム（ 3 X 1 0 0 0 m 1 ) で抽出した。抽出液を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0 0 m l ) で洗浄し，硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し粗 2— （ 1—プロべ二口キシメチル）モルホリン（4 0. 0 g) を淡黄色油状物として得た。

理化学的性状

¹ H-NMR (CDC 1₃) ； 5 ； 1 · 58 (d d, J = 1. 80 H z, J = 6. 8 4 H z , 3 H， 1 0— H) ， 2. 7 5 - 2. 9 2 (m， 2 H) ， 3. 4 6 - 4. 1 0 (m， 7 H) ， 4. 4 2 ( d q , J = 1. 7 0 H z , J = 6. 5 7 H z , 1 H) , 5. 9 6 ( d q , J = 1. 7 0 H z , 6. 2 1 H z , 1 H)

MS (G CZMS) ; m/ z 1 5 7 (M⁺)

(dii) 前記粗 2 - ( 1一プロぺニロキシメチル）モルホリン（32.

7 g ) を 2. 0 N塩酸のァセトン—水（ 9 ： 1 ) 混液に溶解し， 4 時間加熱還流した。反応終了後，溶媒を留去し粗アルコール体（4 1.

8 g) を淡黄色油状物として得た。この粗アルコール体（4 1. 8 g) の塩化メチレン溶液（ 3 0 0 m 1 ) に氷冷下トリエチルアミン

( 1 4 5 m l ) を滴下した後，同温にてトリフエニルクロロメタン (4 1. 5 g , 0. 2 08 m o 1 ) を加え 2時間撹拌した。反応終了後反応溶液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（ 1 5 0 m l ) を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後，得られた残留物を塩化メチレン—へキサンより再結晶して 2—ハイドロキシメチルー 4— トリチルモルホリン（4 8. 0 g) を得た。

理化学的性状

I R (K B r ) ； 3 4 5 0 c m- ¹

1H - NMR ( C D C 1 Q) ; o ; 1. 1 2— 1. 90 (m， 2 H) ， 2. 80 - 2. 98 (m, 2 H) , 3. 28 - 3. 56 (m, 3 H) ,

3. 80 - 4. 05 (m， 3 H) ， 7. 06 - 7. 58 (m， 1 5 H, C (C₆H₅) ₃)

M S ( F A B / p o s . ) ； m/ z 3 6 0 [ (M+ 1 ) +] ( i v ) 前記トリチル体（ 15. 0 g) の塩化メチレン溶液（100m l) に氷冷下ピリジン（ 2 0. 3 m l , 0. 2 5 1 m o 1 ) を滴下した後，同温にて p— トルエンスルフォニルクロライド（ 1 5. 9 g ) の塩化メチレン溶液（ 1 0 0 m l ) を滴下し 1 3時間撹拌した。反応終了後氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後得られた残留物を 1 , 2—ジクロロェタンより再結晶して 2— p— トルエンスルフォニロキシメチル一 4— トリチルモルホリン（ 1 4. 0 g ) を得た。

理化学的性状

I R (K B r ) ； 1 7 3 0 c m_l

1H - NMR (C D C 13) ； (5 ； 1 · 34 - 1. 70 (m， 2 H) ，

2. 43 (s, 3H， P h CH₃) ， 2. 75— 2. 94 (m， 2 H) ,

3. 72 - 4. 04 (m， 5 H) , 7. 10-7. 40 (m, 17 H) , 7. 7 0 ( d , J = 2. 1 0 H z , 2 H)

MS (F A B/p o s . ) ； m/ z 5 1 4 [ (M+ 1 ) +] 参考例 2

( i ) 水酸化ナトリウム（ 3. 4 3 g) 水溶液（ 5 0 m l ) 及び塩ィ匕メチレン（60m l ) の混合溶液に室温にてフヱノール（8. 00 g) を加える。次いでテトラプチルアンモニゥムハイドロゲンスルフェ― ト（0. 48 g) を加え 0°Cにてァクリルクロライド（7. 75 g) を滴下し，室温にて 2 0分間撹拌した。反応終了後，有機層を水，飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後得られた 4—フルオロフヱニルァクリレート（ 1 3. 5 g ) を精製することなく次の反応に付す。理化学的性状

!H - NMR (C D C 1₃) ； δ 5. 9 9 ( d d， J = 2. 4 3 a n d 9. 8 1 H z , 1 H) ， 6. 2 8 ( d d , J = 9. 8 1 a n d 1 6. 7 H z , 1 H) , 6. 6 2 ( d d， J = 2. 4 3 a n d 1 6. 7 H z , 1 H) , 7. 08 ( d, J = 5. 94 H z, 4 H)

MS ( G C /M S ) ； m/ z 1 6 6 (M+)

(ii) 4—フルオロフェニルァクリレート（ 1 2. 0 g ) を塩化アルミニゥム（ 3 3. 7 g ) と塩化ナトリウム（ 1 4. 8 g ) の混合物に加え 8 0てで 2時間次いで 1 6 0 で 1時間撹拌した。反応終了後，氷水と濃塩酸を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製しへキサン—酢酸ェチル（9 ： 1 ) 溶出部より 4一フルオロー 7— ハイドロキシ一 1 —インダノン（ 5. 7 5 g ) を淡黄色粉末として得た。

理化学的性状

iH-NMR (C D C 1 Q) ； 6 ； 2. 68 - 2. 82 (m, 2 H) , 3. 0 8 - 3. 2 0 (m, 2 H) ， 6. 7 3 ( d d , J = 3. 0 6 a n d 8. 9 1 H z， l H) ， 7. 1 3 (d， J = 8. 9 1 H z , 1 H) , 8. 7 9 ( s . 1 H)

MS ( G C /M S ) ； m/ z 1 6 6 (M⁺)

(iii) 4—フルオロー 7—ハイド口キシー 1一インダノン（ 1. 0 g) を酢酸（ 1 5 m l ) に溶解し，これに 1 0 %パラジゥム炭素（ 0. 5 g ) を用い水素雰囲気下常圧 1 2時間撹拌した。使用した触媒をセライ卜に通して濾過し，濾液を濃縮し 7—フルオロー 4一インダン（ 0. 7 8 3 g ) を得た。

理化学的性状

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) ； o ； 1. 95— 2. 32 (m， 2 H) , 2. 7 5 - 3. 1 0 (m， 4 H) ， 4. 5 5 ( b r s , 1 H) ， 6. 5 4 ( d d , J = 4. 0 5 a n d 8. 4 6 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( t , J = 8. 4 6 H z , 1 H)

M S ( G C /M S ) ； m/ z 1 5 2 (M⁺)

実施例 1

( i ) 7 _フルオロー 4 —イングノール（ 0. 3 0 g ) を水酸化力リウム（ 0. 1 5 7 g ) 水溶液（ 5 m l ) に溶解させ室温にて 1時間撹拌した。反応後，溶媒を留去し得られた残留物のジメチルホルムァミド溶液（ 2 0 m l ) に 2 — p— トルェンスルフォ二ルォキシメチル— 4 一トリチルモルホリン（ 1 . 6 9 g ) を加え， 1 0 5 てにて 1 2時間撹拌した。反応終了後，氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0 m l ) で洗浄し，硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて分離精製しへキサン一酢酸ェチル（ 9 ： 1 ) 溶出部より 2 - [ [ ( 7 —フルオロー 4 —インダニル）ォキシ] メチル] — 4 — トリチルモルホリン（ 0. 5 4 g ) を得た。

理化学的性状

!H-NMR (C D C 13) ； (5 ； 1 - 4 0 - 2 2 5 (m, 2 H) , 2. 6 0 - 3. 2 0 (m, 6 H) , 3. 7 5 - 4 0 5 (m， 5 H) , 6. 5 0 - 7. 6 5 (m, 1 7 H)

M S ( F A B / p o s . ) m/ z 4 9 4 (M++ 1 )

(ii) 2 — [ [ ( 7 —フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] — 4— トリチルモルホリン（0. 54 g) のメタノ一ル溶液（2 0m l ) に室温にて，濃塩酸（ 1 . 3 0 g， 1 2. 8 mm o l ) のメタノール（ 5 m l ) 溶液を加え 3 0分間撹拌した。反応終了後，飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。溶媒を留去し得られた残留物に飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて分離精製しクロ口ホルム —メタノール—濃アンモニア（ 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) 溶出部より 2 — [ [ ( 7 —フルオロー 4 —インダニル）ォキシ] メチル] モルホ.リン（ 0. 2 3 6 g ) を無色油状物として得た。

理化学的性状

¹ H - NMR (C D C 1 ₃ ) 9 0 - 2. 2 8 (m， 2 H) ,

2. 5 5 - 3. 1 7 (m， 8 H) , 3. 5 0 — 4. 0 4 (m， 5 Η) , 6. 5 6 ( d d , J = 4. 2 3 a n d 8. 5 5 H z , 1 H) ， 6. 7 6 ( t， J = 8. 5 5 H z , 1 H)

M S ( G C /M S ) ; m/ z 2 5 1 (M+ )

上記 2 — [ [ ( 7 —フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリンを塩酸塩とした後，メタノールージェチルエーテル一ィソプロピルエーテルより再結晶を行い白色結晶を得た。

理化学的性状

m p ； 1 6 9 - 1 7 1 °C

iH - NMR (C D C 1₃) δ 2. 0 6 ( q u i n t . ， J = 7. 6 H z , 2 H) ， 2. 7 8 - 3. 0 2 (m， 5 H) , 3. 1 5 — 3. 3 6 (m, 3 H) ， 3. 8 1 ( d t， J = 2. 0 H z a n d 1 0. 0 H z , 1 H) , 3. 9 0 - 4. 2 5 (m， 4 H) , 6. 7 6 ( d d， J = 3. 6 0 a n d 8. 8 0 H z , 1 H) , 6. 9 0 ( t , J = 8. 8 0 H z , 1 H)

M S ( G C /M S ) ； m/ z 2 5 1 (M+)

元素分析値（ C₁₄H₁₈N 0₂F · H C 1 · 0. 2 H2Oとして）

C H N C I F

計算値（％) 57.71 6.71 4.81 12. 17 6.52 実験値（％) 57.77 6.67 4.71 12.44 6.50 実施例 2

( i ) 7 —クロ口— 4 —インダノール（ 0. 3 0 0 g ) を用い実施例 1 の（ i ) と同様の方法により 2 — [ [ ( 7 —クロ口— 4 —インダニル）ォキシ] メチル] — 4一トリチルモルホリン（0. 790 g) を淡黄色粉末として得た。

理化学的性状

2— [ [ ( 7—クロロー 4一インダニル）ォキシ] メチル] 一 4 トリチノレモノレホリン

! H-NMR (CD C I 3) ； (5 ； 1 · 25 - 2. 23 (m, 6 H) , 2. 66 - 3. 1 8 (m， 4 H) , 3. 72 -4. 3 1 (m， 5 Η) , 6. 5 5 (d， J = 9. 00 H z, 1 Η) ， 7. 04 (d, J = 9. 0 0 Η ζ , 1 Η) , 7. 1 2 - 7. 6 5 (m, 1 5 Η)

M S (F AB/p o s . ) ; m/ ζ 5 2 2 [ (M+ 1 ) +] . (ii) 上記 2— [ [ ( 7—クロ口一 4一インダニル）ォキシ] メチル] — 4— 卜リチルモルホリン 0. 5 5 gを用い実施例 1の（ i i ) と同様の方法により 2— [ [ (7—クロ口— 4ーィンダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ·塩酸塩（ 0. 2 5 2 g) を淡黄色油状物として得た。

lH - NMR (C D C 1 Q) ； δ ； 1. 95 - 2. 28 (m, 4 H) , 2. 85 - 3. 1 0 ' (m, 6 H) , 3. 50 -4. 1 5 (m, 5 H) ， 6. 5 9 ( d , J = 8. 64 H z H) 7. 06 ( d， J = 8. 6 4 H z , 1 H)

MS (E I ) ； / z 2 6 7 (M⁺) 26 9 [ (M+ 2 ) +] 実施例 3

7—フルオロー 4—イングノール 7 2 3 に水酸化力リゥム水溶液（水酸化カリウム 7 2. 3 g , 水 1 5 0 m 1 ) を加え，イングノールが溶けるまで攪拌した。そこへ，（R) — (—） —ェピクロルヒドリン 4 0. 8 m l を加え 8時間攪拌した。反応溶液に水 1 1 加え，エーテル 1 1 で 3回抽出した。エーテル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮することにより油状物質を 9 7 g得た。

丁ミノェチル硫酸 6 7 0. 4 gに水酸化力リゥム水溶液（水酸化カリウム 3 1 3. 5 g , 水 1 8 8 m l ) を加え，続いて先に得られたオイルをメタノール 6 0 0 m l に溶かした溶液を加えた。これを 5 0てで 4時間攪拌した後，水酸化カリウム水溶液（水酸化力リウム 6 2 7 g，水 3 8 0 ni 1 ) を加え， 5 0。C 1 8時間攪拌した。反応溶液に水 2 1エーテル 2 1加え，不溶物を濾過した後，濾液をエーテル 2 1 で 3回抽出した。エーテル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，减圧下濃縮することにより，油状物質を 1 1 4 _g得た。

D _ジべンゾィル酒石酸をァセトニトリル 1 1，水 1. 3 1に溶かしこれに加熱還流下，先に得られたオイルをァセトニトリル 0. 5 1 に溶かした溶液を加えた。 1時間加熱還流後，氷浴中で攪拌しながら冷やした。析出してきた塩を濾過し，ァセトニトリルで洗浄した。これを乾燥することにより，光学純度 9 9. 9 % e . e . の (一） - 2 - [ [ ( 7—フルオロー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン . D—ジベンゾィル酒石酸塩を 1 4 0 g得た。

理化学的性状

1H- NMR (DMS O) ； <5 ； 2. 0 9 ( t t , J = 7. 2 H z, 2 H) , 2. 7 6 ( t， J = 7. 6 H z , 2 H) , 2. 8 1 - 2. 94 (m， 6 H) ， 3. 0 9 (d, J = 1 2. 4 H z , 1 H) , 3. 2 1 (d - J = 1 2. 4 H z, 1 H) , 3. 64 - 3. 6 9 (m， 1 H) , 3. 84 - 3. 9 5 (m, 4 H) , 5. 6 5 ( s , 2 H) ， 6. 6 9 (d d， J = 3. 6 H z, J = 8. 8 H z , 1 H) ， 6. 8 9 (d d， J = 8. 8 H z , 1 H) ， 7. 5 1 (d d, J = 7. 2 H z , 4 H) ， 7. 64 (d d, J = 8 H z, 2 H) ， 7. 97 (d， J = 7. 6 H z, 4 H)

MS ( F A B / p o s . ) m/ z ; 2 5 2 (M+ 1 ) +

実施例 4

(-) - 2 - [ [ ( 7—フルオロー 4—インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン · D—ジベンゾィル酒石酸塩 1 0 gに水酸化ナ卜リゥム水溶液（水酸化ナトリウム 4 g , 水 2 0 0 m 1 ) を加え，これを塩化メチレン 2 0 0 m 1 で 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮した。これにフマル酸 1 . 9 1 g と 2 —プロパノール 1 1 0 m 1 を加え，加熱し完全に溶かした。これを氷浴中で冷やし，析出してきた塩を濾過し， 2—プロパノールで洗浄した。これを乾燥することにより，光学純度 9 9 . 9 % e . e . の（一）一 2 — [ [ ( 7 _フルオロー 4 —インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ' フマル酸塩を 5. 0 4 g得た。

理化学的性状

m p ； 1 4 1 - 1 4 2 °C

元素分析値（C₁₈H₂₂N 0₆Fとして）

C H N F

理論値（¾) 58.85 6.04 3.81 5. 17

実験値（¾) 58.85 6.07 3.84 5.23

!H - NMR ( D M S O) δ 2. 0 5 ( t t , J = 7. 6 H z， 2 H) , 2. 7 5 - 2. 8 9 (m, 8 H) ， 3. 0 0 ( d， J = 1 2. 4 H z ， 1 H) , 3. 1 6 ( d , J = 1 2. 4 H z , 1 H) ， 3. 6 3 - 3. 6 9 (m, 1 H) ， 3. 8 8 - 4 . 0 1 (m, 4 H) ， 6. 5 1 ( s， 2 H) , 6. 7 6 ( d d， J = 3. 6 H z , J = 8. 8 H z , 1 H) , 6. 8 9 ( d d， J = 8. 8 H z ， 1 H )

M S ( G C /M S ) ； m/ z 2 5 1 (M) +

実施例 5

(一）一 2 — [ [ ( 7 —フルオロー 4 —インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン . D—ジベンゾィル酒石酸塩 1 0 7 gに水酸化ナトリゥム水溶液（水酸化ナトリウム 2 1 g，水 1 1 ) を加え，これをエーテル 5 0 0 m 1 で 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮した後，エーテル 1 . 2 1 に溶かし 4 N 塩酸—酢酸ェチルを 5 3 m l加えた。析出してきた塩を濾過し，エーテルで洗浄した後，减圧下乾燥することにより，（一） — 2 — [ [ ( 1 —フルオロー 4 —インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン '塩酸塩を 4 7. 8 g得た。

理化学的性状

(一）一 2 — [ [ ( 7 —フルォロ 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ·塩酸塩

m p ； 1 7 0〜 1 7 1 °C

I R (K B r ) ； 1 2 8 4 c m- 1 4 9 2 c m"¹

!H - NMR (DM S O) ; 6 : 2. 0 5 ( t t , J = 7. 6 H z ,

2 H) , 2. 8 0 - 3. 0 0 (m， 8 H) ， 3. 1 9 ( d， J = 1 2. 4 H z , 1 H) , 3. 3 3 ( d , J = 1 2. 4 H z , 1 H) , 3. 8 7 ( t , J = 1 0. 4 H z , 1 H) , 3 9 8 - 4 . 0 4 (m， 3 H) ， 4. 1 3 — 4. 1 5 (m, 1 H) 6. 7 7 ( d d , J =

3. 6 H z , J = 8. 8 H z , 1 H) , 6 9 0 ( d d， J = 8. 8 H z , 1 H)

M S ( G C /M S ) ； m / z 2 5 1 (M) ⁺

元素分析値（ C₁₄H₁₉N 0₂F C 1 · 0. 0 5 H₂0として）

c H N CI F

理論値（¾) 58.25 6.67 4.85 12.28 6.58 実験値（¾) 58.14 6.72 4.84 12.18 6.36

[ a ] f)° = - 3. 0 0

以下，実施例 1 と同様にして実施例 6の化合物を得た。

実施例 6

2 — [ [ ( 6 —フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン . フマル酸塩

原料化合物： 6 —フルオロー 4 —インダノール理化学的性状

m p ； 1 7 3 - 1 7 4 °C

元素分析値（C₁₈H₂₂N 0₆Fとして）

C H N F

理論値（¾ 58.85 6.04 3.81 5.17

実験値（¾) 58.70 5.99 3.77 5.06

M S ( G C /M S ) ； m/ z 2 5 1 (M+)

iH - NMR (DM S O) δ 2. 0 1 ( 2 H, t t , J = 7.

3 2 H z ) , 2. 6 8 - 2. 7 3 ( 3 H, m) , 2. 7 7 - 2. 8 5 ( 3 H, m) , 2. 9 3 ( 1 H， d， J = 1 2. 2 1 H z ) , 3.

0 9 ( 1 H, d， J - 1 1. 7 2 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H, d t , J = 2. 44, 1 1. 7 2 H z ) , 3. 8 5— 3. 88 (2 H， m) , 3. 9 5 - 4. 0 3 ( 2 H, m) ， 6. 5 2 ( 2 H, s ) ， 6. 6 4 ( 2 H， d, J = 1 0. 7 4 H z )

以下，実施例 2と同様にして実施例 7乃至 8の化合物を得た。実施例 7

2 - [ [ ( 7—フルォロ一 1 —メチルー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ·臭化水素酸塩

理化学的性状

M S (m/ z ) : 2 6 5 (M) ⁺

I R (K B r ) c m- 1 : 1 4 9 6 , 1 2 4 6

iH-NMR (DMS 0) 5 : 1. 23 (d, J = 6. 8 H z, 3 H) , 1. 6 2 - 1. 7 0 (m， 1 H) ， 2. 2 2— 2. 3 1 (m， 1 H) 2. 70 - 2. 78 (m， 1 H) , 2. 8 3 - 3. 0 5 (m, 3 H) ， 3. 24 (d, J = 1 2. 4 H z, 1 H) , 3. 33 - 3. 4 1 (m, 2 H) ， 3. 7 3 - 3. 78 (m， 1 H) ， 4. 0 1 - 4. 03 (m，

4 H) , 6. 77 (d d, J = 3. 6 H z， J = 8. 8 H z， 1 H) ， 6. 9 0 ( d d， J = 8. 8 H z， 1 H ) 実施例 8

2 - [ [ ( 7—フルオロー 2—メチルー.4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン . フマル酸塩

理化学的性状

m p 1 4 6 - 1 4 8。C

M S (m/ z ) ： 2 6 5 (M ⁺ - C4H4O4)

- NMR (DM S 0 - d ₆) <5 : 1. 1 8 ( 3 H, d， 7. 3 3 H z ) , 1. 64 - 1. 7 1 ( 1 H, m) ， 2. 20 - 2. 29 ( 1 H, m) ， 2. 6 0 - 2. 8 3 ( 4 H, m) , 2. 8 9 - 2. 9 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 0 ( 1 H, d， 1 2. 2 0 H z ) ， 3. 0 5 - 3. 7 0 ( 5 H, m) ， 3. 7 6 - 3. 8 3 ( 2 H, m) ， 3. 8 8 - 3. 97 ( 2 H， m) ， 6. 5 1 (2 H， s ) , 6. 73 一 6. 7 6 ( 1 H， m) , 6. 8 7 - 6. 9 1 ( 1 H, m) 実施例 9

( i ) 4—フルオロー 7— ヒドロキシ一 1一インダノン及び 2— p - トノレエンスルホニルォキシメチルー 4一トリチルモルホリンとを用いて，実施例 1の U ) と同様にして 2— [ [4— ( 7—フルオロー 3 _ォキシインダニル）ォキシ] メチル] — 4— トリチルモルホリンを得た。

1H - NMR (C DC 13) δ ： 1. 40 - 1. 70 ( 2 H, m) ， 2. 62 - 2. 80 ( 2 H, m) , 3. 03 - 3. 25 ( 2 H, m) ，

3. 2 8 - 3 53 ( 1 H， m) 3. 5 5 - 3. 72 ( 1 H, m) 3. 84 - 4 22 ( 4 H， m) 4 3 1 - 4. 57 ( 1 H, m) 6. 6 8 - 6 7 8 ( 1 H, m) , 7 1 0 - 7. 6 0 ( 1 6 H, m)

M S (m/ z ) : 5 0 7 (M⁺)

(ii) 2 - [ [4一（7—フルオロー 3 ォキソィンダニル）ォキシ] メチル] — 4一トリチルモルホリン（ 507 m g, 1. 00 mm o 1 ) をメタノール（ 3 0 m ）に溶解し，これに水素化ホウ素ナトリウム（ 3 7. 8 m g , 1. 0 0 mm o 1 ) を加え，室温下 1時間撹拌した。反応終了後，析出した無色結晶を濾取し 2— [ [ ( 7—フルオロー 3 — ヒドロキシ一 4—イングニル）ォキシ] メチル] — 4一トリチルモルホリン（ 2 2 0 m g ) を得た。さらに濾液に水を加えた後クロ口ホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去することにより 2— [ [4一（ 7—フルォロ一 3— ヒドロキシ— 4 —インダニル）ォキシ] メチル] 一 4 — トリチルモルホリン（ 2 8 2 m g) を無色結晶として得た。これを先に濾取した結晶を合わせ 2— [ [4 — ( 7—フルオロー 3— ヒドロキシ一 4一インダニル）ォキシ] メチル] — 4— トリチルモルホリン 5 0 2 m g， 0. 9 8 6 mm o 1 ( 9 9 %) をエタノール（ 1 0 0 m l ) に溶解し，濃塩酸（ 3 0 0 m l ) を加えた後， 1時間加熱還流した。次に反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて弱塩基性とした後，エタノールを減圧留去してクロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し， 2— [ [4 - ( 3 —エトキン一 7 —フルオロー 4—インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン（ 2 5 7 m g, 9 3 %) を無色油状物質として得た。

MS (m/ z ) ： 2 9 5 (M + ) ；

iH-NMR (CDC 13) δ 1. 20 (3 H, t， J =7. 1 Hz) , 1. 8 8 ( 1 H， b r , s ) , 2. 1 3 - 2. 2 7 ( 2 H， m) ,

2. 5 0 - 3. 2 5 ( 6 H, m) ， 3. 3 5 - 4. 20 ( 5 H, m) ,

3. 6 0 (2 H， q, J = 7. 1 H z ) , 4. 4 9 - 5. 1 5 ( 1 H, m) , 6. 6 2 ( 1 H， d d , J = 8. 4， 3. 8 H z ) , 6. 8 3 ( 1 H, d d， J = 8. 4 , 8. 4 H z )

(iii) 2— [ [4 - (3—エトキシー 7—フルオロー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン（ 2 3 0 m g， 0. 8 2 4 mm 0 1 ) を 1， 4 —ジォキサン（ 1 5 0 m l ) に溶解し， p— トルエンスルホン酸（ 2 3 1 m g， 1. 6 5 mm o l ) を加え， 1 0 5 °Cで 4時間加熱撹拌した。なおこの時，生成したエタノールを留去するため，冷却管は付けずに反応を行ない濃度を一定に保っため，留去した分の溶媒（ 1， 4 —ジォキサン）は序々に補充した。反応終了後，炭酸水素ナ卜リゥムを加えてから，溶媒を減圧留去し残留物をク口口ホルムに溶解して水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後，溶媒を減圧留去し，残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 0. 1 ) で精製し， 2— [ [ ( 7 一フルオロー 4ーィンデニル）ォキシ] メチル] モルホリン（1 34mg, 0. 5 2 6 mm o 1 , 6 5 %) を淡黄色油状物質とて得た。さらにこれをエーテル一メタノールの混合溶媒に溶かして撹拌しながら，フマル酸（ 3 0 m g， 0. 2 5 9 mm o l ) のメタノ一ル溶液をゆつくりと滴下し 3 0分間撹拌した。析出した無色結晶を濾取することにより 2— [ [ ( 7—フルオロー 4一インデニル）ォキシ] メチル] モルホリン 1/2フマル酸塩と 2— [ [ (4—フルォロ— 7—ィンデニル）ォキシ] メチル] モルホリン 1/2フマル酸塩及び 2— [ [ (4 —フルオロー 7—インデニル）ォキシ] メチル] モルホリン 1/2フマル酸塩の混合物（ 1 1 5 m g， 4 5 % f r o m 2 - [ [ 4 - ( 3—エトキシ一 7 _フルオロー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン）を得た。なお生成物のォレフィンの位置異性体比は 1H— NMRより約 1 ： 1であった。

M S (m/ z ) ： 2 4 9 ( M + - 1/2 C ₄ H ₄0₄) ；

iH-NMR (DMSO-d₆) 5 : 2. 68 - 2. 8 1 (2H， m) ， 2. 9 0 ( 1 H， d， 1 2. 2 H z ) ， 3. 1 0 ( 1 H, d, 1 2. 2 H z ) , 3. 3 8 - 3. 4 1 ( 1 H, m) ， 3. 4 5 - 3. 4 9 ( 1 H, m) , 3. 5 8 - 3. 6 4 ( 1 H， m) ， 3. 8 5 - 3. 88 (2H， m) ， 3. 99 - 4. 08 (2 H， m) ， 6. 50 ( 1 H， s) , 6. 5 9 - 6. 6 6 ( 1 H， m) ， 6. 82 - 7. 0 6 ( 3 H, m) · 元素分析値（C ₁₆H₁₈N 0₄F · 0. 4 H₂0として）

c H N F

理論値（％) 61.13 5.77 4.31 5.79

実験値（％) 61.10 6.02 4.45 6.04.

実施例 1 0

2 - [ [ ( 7—フルオロー 3—ォキソ一 4一インダニル）ォキシ] メチル] 一 4— トリチルモルホリン（3 2 0mg, 0. 6 8 mm 0 1 ) を乾燥 T H F ( 1 0 m l ) に溶解し，アルコール雰囲気下— 7 8 °C で 1. 1 6 Mメチルリチウムのジェチルエーテル溶液（ 3. 27m l , 3. 7 8 mm o 1 ) を加え 2時間撹拌した。反応終了後，室温まで昇温して飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えた。クロ口ホルムで抽出後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。さらに残留物を酢酸ェチル（5 m l ) —酢酸（5 m l ) の混合溶媒に溶解し，パラジウム一炭素（5 0 O mg) を加えて水素雰囲気下，室温で 1 2 時間撹拌した。

反応終了後不溶物を濾過して除き，溶媒を減圧留去した。つぎに残留物に 1 N—水酸化ナ卜リゥム水溶液を加えてク口口ホルムで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1 ) で精製し， 2— [ [ ( 7— フルオロー 3—メチルー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン（ 7 3 m g, 0. 2 8 mm o 1 , 4 4 %) を淡褐色油状物質として得た。さらにこれをエーテル ' メタノールの混合溶媒に溶解して撹拌中に，フマル酸（ 1 5 m g, 0. 1 2 9 mm o 1 ) のメタノ一ル溶液をゆつくりと加えて析出物を濾取し， 2— [ [ ( 7—フルォロー 3 —メチル一 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン - フマル酸塩（ 6 6 m g， 3 3 %, f r o m 2— [ [ ( 7 _フルォ口一 3 —ォキソ _ 4 _インダニル）ォキシ] メチル] — 4 一トリチルモルホリン）を無色結晶として得た。 m p 1 3 3 - 1 3 4 °C , 1 4 3 — 1 4 4。C ;

M S (m/ z ) : 2 6 5 ( M ⁺- 1/2 C 4 H ₄0₄)

l- N M R ( D M S O - d ₆) 6 : 1 . 1 9 ( 3 H . d , 7 , 3 3 H z ) , 1. 6 4 - 1. 7 2 ( 1 H, m) , 2. 1 9 - 2. 2 9 ( 1 H, m) , 2. 6 2 - 3. 0 4 ( 6 H, m ) 3. 3 0 ( 1 H, b s) ， 3. 5 3 - 3. 5 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 3 - 3. 8 8 ( 2 H, m) ， 3. 8 8 - 4. 0 0 ( 2 H, m) , 6. 4 9 ( 1 H， s ) , 6. 7 3 - 6. 7 6 ( 1 H, m) ， 6. 8 9 - 6. 9 1 ( 1 H, m) 元素分析値（C ₁₇H₂₂N 0₄Fとして）

C H N F

理論値（％) 62.99 6.78 4.26 5.63

実験値（％) 63.14 6.86 4.33 5.88

実施例 1 1

2 - [ [ ( 7 —フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン 1 8 0 m gに 3 5 %ホルムアルデヒド水溶液 1 m 1 とギ酸 l m 1 を加え， 8 0 °Cで 7時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し，飽和重曹水 2 0 m l を加え中和した。これをエーテル 2 0 m 1 で 3 回抽出し，エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下濃縮加えた。得られたオイルをエーテル 2 0 m 1 に溶かし，攪拌しながらフマル酸 4 2 m gをメタノール l m l に溶かした溶液を加えた。析出してきた塩を濾過し，エーテルで洗浄した後，乾燥することにより， 4 —メチル一 2 — [ [ ( 7—フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ' フマル酸塩を 1 2 3 m g得た。

m p 1 5 7 — 1 5 9⁰C

元素分析値（C ₁₉H₂₄N 0₆F として）

C H N

理論値（％) 5 9. 6 3 6. 3 4 3. 6 7 実験値（％) 5 9. 6 3 6. 3 1 3. 6 9 実施例 1 2

2 - [ [ ( 7—フルオロー 4 一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン 22 Omgをァセトン 3m 1に溶かし，炭酸力リウ厶 1 2 l mg とヨウ化工チル 7 0 1 を加えた。これを加熱還流しながら 3時間反応させた後，水 2 0 m 1 を加えクロロホルム 2 0 m 1 で 3回抽出した。クロ口ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下濃縮した。得られたオイルをエーテル 2 0 m 1 に溶かし，攪拌しながら 4 N塩酸の酢酸ェチル溶液 2 6 0 1 を加えた。析出してきた塩を濾過し，エーテルで洗浄した後，乾燥することにより， 4—ェチル— 2— [ [ ( 7—フルオロー 4一インダニル）ォキシ] メチル] モルホリン ·塩酸塩を 2 1 4 m g得た。

m p 1 9 9 - 2 0 1 °C

元素分析値（ C ₁₆H₂₃N 0₂F C 1 として）

C H N CI F

理論値（« 60.85 7.34 4.44 11.23 6.02

実験値（！ ¾) 60.44 7.38 4.38 11.22 5.86

(処方例）

本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。

実験例 5の化合物経口剤の処方例

組成 2 0 m g錠実験例 5の化合物 2 0

乳糖 7 3. 1

コンスターチ 1 8. 8

ヒドロキシプロピルセルロース 4

カルボキシメチルセルロースカルシウム 4

ステアリン酸マグネシウム 0 8 合計 1 2 0 (m g ) 実験例 5の化合物 2 0 m g 锭

実験例 5の化合物 1 00 g，乳糖 3 8 5. 5 g，コンスターチ 9 1· 5 gを流動造粒コーティング装置（大川原製作所）を使用して均一に混合した。これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200 g を噴霧して造粒した。乾燥後， 2 0メッシュの篩を通し，これに力ルポキシメチルセルロースカルシウム 2 0 g , ステアリン酸マグネシゥ厶 3 gを加え，ロータリ一打錠機（畑鉄工所）で 7 mm X 8. 4 Rの臼杵を使用して 1錠当り 1 2 O m gの錠剤とした。

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